JP3100160B2

JP3100160B2 - 複素環式化合物、その調製方法およびその用途

Info

Publication number: JP3100160B2
Application number: JP03513857A
Authority: JP
Inventors: ペルソーエルベルク; プレベンエイチオルセン
Original assignee: ノヴォノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 2000-10-16
Anticipated expiration: 2015-10-16
Also published as: NO301883B1; ES2124707T3; HU9300464D0; ZA916581B; HU221433B; HUT66863A; EP0544779B1; ATE174027T1; US5260314A; NO930601L; KR100247121B1; GR3029289T3; IL99165A0; DE69130570D1; SK283219B6; SK12793A3; DK198590D0; AU662105B2; PT98736B; DE69130570T2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、治療上の活性のあるアザ環式（azacycli
c）化合物、その調製方法、および該化合物を含む薬剤
組成物に関する。これらの新規化合物は、哺乳動物の前
脳および海馬の認識機能の刺激剤として、特に、アルツ
ハイマー病の治療において有用である。

西世界における一般的に改善された保健状況により、
高齢者関連疾病は、過去よりも現在においてはるかに普
通になっており、将来はもっと普通になるであろう。

高齢者関連症候群の１つは、認識機能の低下である。
この症候は、アルツハイマー病として知られている病態
生理学上の病気において特に顕著である。この病気は、
無名質の１部である下オリブ核のムスカリンコリン性神
経単位（ニューロン）の90％までの退化に合併し、ま
た、それに殆ど起因しているようである。これらの神経
単位は、前頭葉前方皮質と海馬に突出し、前脳および海
馬の認識機能、即ち、学習、連想、硬着および認識に一
般的な刺激作用を有する。

アルツハイマー病の特徴は、コリン性神経単位は退化
するけれども、前脳および海馬内のシナプシス後方のム
スカリンレセプターは依然として存在することである。
従って、ムスカリンコリン性アゴニストが、アルツハイ
マー病の治療および高齢者の認識機能の改善において有
用である。

アレコリン（メチル−１−メチル1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート）がそのようなア
ゴニストであることは、周知である。

しかしながら、アレコリンは、極めて短い生物学的半
減期並びに中枢ムスカリン効果と末梢ムスカリン効果間
の小さな差を有する。さらにまた、アレコリンは、むし
ろ毒性の化合物である。

EP−Ａ−0307142号は、１個の環状炭素原子上で非芳
香系のアザ環式またはアザ二環式（azabicyclic）環状
系で置換し、かつ他の環状炭素原子上で低親油性の置換
物または炭化水素置換物で置換した１群のチアジアゾー
ル類を開示しており、これらの化合物は、ムスカリンア
ゴニストであり、従って、神経病、精神病および重篤な
苦痛状態の治療に有用である。

本発明の目的は、新規なムスカリンコリン性化合物を
提供することである。

本発明の新規化合物は、下記の式Ｉを有する複素環式
化合物、その薬学上許容し得る酸との塩、またはそのプ
ロドラッグ（prodrug）である：〔式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；Ｇは、下記の群：（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール環は、
任意の位置に結合させ得； R¹およびR²は、オキサジアゾールまたはチアジアゾール
環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水
素、−OH、ハロゲン、−NH₂、カルボキシ、線状または
枝分かれのC₁〜C₅アルキル、線状または枝分かれのC₂〜
C₅アルケニル、線状または枝分かれのC₂〜C₅アルキニ
ル、線状または枝分かれのC₁〜C₁₀アルコキシ、または
−OHで置換した線状または枝分かれのC₁〜C₅アルキルで
あり； R³は、水素、線状または枝分かれのC₁〜C₅アルキル、線
状または枝分かれのC₂〜C₅アルケニル、または線状また
は枝分かれのC₂〜C₅アルキニルであり；ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であ
る。

である）からなるアザビシクロ環状系から選ばれ；Ｒは、水素、ハロゲン、−CN、−CHO、−OH、−OR⁴、
−SR⁴、−NH₂、−NHR⁴、−NR⁴R⁵、−NO₂、−SOR⁴、−SO
₂R⁴、−COR⁴、−CO₂R⁴、−CONH₂、−CONHR⁴、−CONR
⁴R⁵、−CH＝NOR⁴、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾ
イル基、ベンジル基、またはハロゲン、−CN、C₁〜C₄ア
ルキルもしくはC₁〜C₄アルコキシで任意に置換し得るベ
ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、
Ｒは、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する５員ま
たは６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは
芳香系である組合せ、Ｙで置換したR⁴、またはＹで置換
したXR⁴（式中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）
であり;R⁴およびR⁵は、個々に、線状または枝分かれのC
₁〜C₁₅アルキル、線状または枝分かれのC₂〜C₁₅アルケ
ニル、線状または枝分かれのC₂〜C₁₅アルキニル、フェ
ニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロ
ゲン、−CN、C₁〜C₄アルキルもしくはC₁〜C₄アルコキシ
で任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基であ
り；あるいは、R⁴およびR⁵は、個々に、１〜３個のＮ、
ＯまたはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基ま
たはその飽和、部分飽和もしくは芳香系である組合せで
ある。〕薬学上許容し得る塩の例には、塩酸塩、臭素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、くえん酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような有機または無機
の酸付加塩、または同様な薬学上許容し得る無機または
有機の酸付加塩がある。

また、本発明の化合物は、有用な鎮痛剤でもあり、従
って、重篤な苦痛状態の治療において有用である。

さらにまた、本発明の化合物は、緑内障の治療におい
ても有用である。

本発明は、また、上述の化合物の調製方法にも関し、
以下の手順を含むことを特徴とする：ａ）下記の式II: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し；またはであり;R⁶は、Ｈ、OHまたはＯ−アルキルである）の化合物をS₂Cl₂と反応させて式III: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有する）の化合物を調製し、その後の適当な求核体によるClの置
換によってＸがＳである式Ｉの化合物を得るか；ｂ）式IV: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し;R⁷は、アル
キル、アミノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチ
オである）の化合物を脱水して下記の式V: （ＧおよびR⁷は、前記で定義した意味を有する）の化合物を調製し；または、ｃ）式ＶのR⁷がアミノであ
る場合、そのアミノ基を公知の手順によりクロロで置換
し得、そして、その後の適当な求核体によるClの置換に
よってＸがＯである式Ｉの化合物を得る。

本発明の化合物の薬理特性は、これらの化合物の³H−
オキソトレモリン−Ｍ（³H−Oxo）の特異的結合を抑制
する能力を測定することにより示し得る〔Birdssall N.
J.M.,Hulme E.C.,and Burgen A.S.V.（1980）．“The C
haracter of Muscarinic Receptors in Different Regi
ons of the Rat Brain".Proc.Roy.Soc.London（Series
B）207,1.〕。

³H−Oxoは、CNS内のムスカリンレセプターを標識する
（各レセプターのアゴニストドメインに優先して）。３
つの異なる部位を、³H−Oxoで標識する。これらの部位
は、それぞれ、1.8、20および3000nMの親和性（アフィ
ニティー）を有する。本実験条件を用いて、高および中
親和性部位のみを測定する。

³H−Oxo結合に対する各化合物の抑制効果は、ムスカ
リンアセチルコリンレセプターへの親和性を反映する。

すべての調製は、特に断らないかぎり、０〜４℃で行
う。雄のウィスターラット（150〜250g）からの新鮮な
皮質（0.1〜1g）を、10mlの20mM Hepes（pH:7.4）中
で、ウルトラ−トラックス（Ultra−turrax）ホモジナ
イザーにより５〜10秒間均質化する。ホモジナイザーを
10mlの緩衝液で濯ぎ、集めた懸濁液を40,000×ｇで15分
間遠心する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各階段
において、ペレットを、２×20mlの緩衝液中で上述のよ
うにして均質化し、40,000×ｇで10分間遠心する。

最終ペレットを、20mM Hepes（pH:7.4）中で均質化
して（原組織1g当たり100ml）、結合性アッセイに用い
る。0.5mlのアリコートを25μｌの試験溶液と25μｌの³
H−オクソトレモリンに加え（1.0nM、最終濃度）、混合
し、25℃で30分間インキュベートする。非特異結合を、
試験物質としてアレコリン（１μl/ml、最終濃度）を用
いてトリプリケート中で測定する。インキュベーション
後、各サンプルを5mlの氷冷緩衝液に加え、吸引下にワ
ットマンGF/Cガラス繊維フィルター上に直接注ぎ、5ml
の氷冷緩衝液で２回洗浄する。各フィルター上の放射能
活性量を、通常の液体シンチレーション計数により測定
する。特異結合は、総結合量−非特異結合量である。

各試験物質を、2.2mg/mlの濃度で10mlの水に溶解させ
る（必要に応じて、スチーム浴で５分以内で加熱す
る）。特異結合の25〜75％抑制がIC₅₀の算出前に得られ
なければならない。

試験値は、IC₅₀〔³H−Oxoの特異結合を50％まで抑制
する試験物質の濃度（ng/ml）〕として表す。

IC₅₀＝（試験物質濃度）×1/（C_O/C_X−１）ng/ml （式中、C_Oは対照アッセイのの特異結合であり、C_Xは試
験アッセイの特異結合である）。（計算は、正常な質量
作用力学を想定する）。

本発明の幾つかの化合物を試験することによって得ら
れた試験結果は、以下の表１から明らかであろう。

本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体または
希釈剤と共に、必要ならば、その薬学上許容し得る酸付
加塩の形で、薬剤組成物およびその単位投与形にするこ
とができ、そのような形状においては、錠剤または充填
カプセルのような固形体、または溶液、懸濁液、乳化
液、エリクシルまたはこれらを詰めたカプセルのような
液体（いずれも、経口投与用）として；直腸投与用の座
薬の形で；あるいは、非経口（皮下のような）投与用の
滅菌注入性溶液の形で使用し得る。そのような薬剤組成
物およびその単位投与形は、他の活性化合物または原薬
を含有させまたは含有させないで、通常の成分を通常の
割合で含み、そのような単位投与形は、使用すべき決ま
った投与日量に合った任意の適切な有効ムスカリンコリ
ン性アゴニスト量の活性成分を含有し得る。従って、10
mgもっと広範囲には１〜100mgの活性成分を含有する錠
剤が適切な代表的な単位投与形である。

即ち、本発明の化合物は、ガレヌス薬学の通常の方法
に従って、例えば、ヒトのような哺乳動物への経口およ
び非経口用製薬の調合に使用し得る。

通常の賦形剤は、活性物質と有害に反応しない非経口
または腸溶投与に適するそのような薬学上許容し得る有
機または無機担体物質である。

そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひま
し油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセライ
ドおよびジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビ
ニルピロリドンである。

製薬調合物は、滅菌し、必要に応じて、活性化合物と
有害に反応しない助剤、乳化剤、浸透圧調節用の塩、緩
衝液および／または着色物質等を混合し得る。

非経口投与においては、注射可能な溶液または懸濁
液、特に、ポリヒドロキシ化ひまし油に溶解させた活性
化合物を含む水溶液がとりわけ適する。

アンプルは、有利な単位投与形である。

タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダー
等（担体は好ましくはラクトースおよび／またはコーン
スターチおよび／またはポテトスターチである）を含む
錠剤、ドラジェまたはカプセルは、経口投与に特に適す
る。シロップ、エリキシル等は、甘味化ベヒクルを用い
得る場合に使用し得る。

一般的に、本発明の化合物は、単位投与当たり薬学上
許容し得る担体中に１〜100mgを含む単位投与形で消費
する。

本発明による化合物の投与量は、患者例えばヒトに薬
物として投与する場合、１〜100mg/日好ましくは10〜70
mg/日である。

通常の錠剤化法によって調製し得る典型的な錠剤は、
次の諸成分を含有する：活性化合物 5.0mg ラクトース 67.8mg Ph.Eur. アビセル（Avicel、登録商標） 31.4mg アンバーライト（Amberlite、登録商標） 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur. 高ムスカリンコリンレセプターアゴニスト活性故に、
本発明の化合物は、前脳および海馬の認識機能を刺激す
る有効量で投与した場合、哺乳動物の脳の認識機能の低
下に関連する症候の治療において極めて有用である。本
発明の化合物の重要な刺激活性には、病態生理学上の疾
患、アルツハイマー病に対する活性および通常の脳機能
の退化に対する活性の両方の活性がある。従って、本発
明の化合物は、前脳および海馬の認識機能を刺激する必
要のある対象体、例えば、ヒトのような動物生体に、必
要に応じてその薬学上許容し得る酸付加塩の形（塩酸
塩、臭素酸塩または硫酸塩のような；何れの場合も、通
常の方法、例えば、酸を一緒に含む溶液中の遊離塩基の
蒸発乾固によって調製する）で、通常薬学上許容し得る
担体または希釈剤と併用して、同時にまたは一緒に、特
にあるいは好ましくはその製薬組成物の形で、経口、腸
溶または非経口（皮下のような）のいずれかのルート
で、前脳および海馬有効刺激量で、特に、本化合物のム
スカリンコリンレセプターアゴニスト活性による哺乳動
物の認識機能の改善に有効な量で投与し得る。適切な投
与量範囲は、１〜100mg/日、10〜100mg/日、好ましく
は、30〜70mg/日であるが、通常は、正確な投与方式、
投与形、投与が指示される指示書、対象体および対象体
の体重、携わる医師または獣医の推奨および経験に依存
する。以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明
する：実施例１ A.エチル（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−
イリデン）シアノアセテートトルエン（400ml）中の３−キヌクリドン（75g、0.6
モル）、酢酸アンモニウム（2.3g、30mモル）、酢酸
（3.75ml）およびエチルシアノアセテート（67.8g、0.6
モル）の溶液を、水セパレーターで18時間還流させた。
水（100ml）とNaOHを加え、混合物をエーテルで数回抽
出した。有機相を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー〔溶出液:EtOAc/MeOH（2:1）〕で精製し
て、73gの標題化合物を得た。

B.エチル（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−
イル）シアノアセテート無水エタノール（１リットル）中のエチル（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イリデン）シアノア
セテート（73g、0.33モル）の溶液を10％パラジウム−
木炭（10g）と水素でパールシェーカー内で20psi（1.4k
g/cm²）で５時間処理した。濾過し蒸発させて、所望の
生成物を68gの収量で得た。

C.（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イル）
ヒドロキシイミノアセトニトリルエチル（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−
イル）シアノアセテート（10g、45mモル）を、無水エタ
ノール（60ml）中のナトリウム（1.04g45mモル）の溶液
に加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、イソアミルニ
トリル（7.9ml、60mモル）を加えた。反応混合物を60℃
で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、標題の粗
生成物を得、これを、さらに精製することなく用いた。

D.3−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
オキサレート DMF（60ml）中の粗（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−３−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（最
大、45mモル）の溶液に、DMF（20ml）中のS₂Cl₂（10.85
ml、135mモル）の溶液を０℃で加えた。添加後、反応混
合物を室温で48時間攪拌した。水と50％NaOHを氷冷した
反応混合物に加え、エーテルで抽出した。集めた有機相
を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
〔溶出液:EtOAc/MeOH（2:1）〕で精製して、1.04gの収
量で標題化合物の遊離塩基を得た。アセトンから蓚酸に
より結晶化させて、分析上純粋な生成物（化合物１）を
得た:M.P.137〜139℃。

実施例２３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンオキサレートエタノール（25ml）中の３−クロロ−３−（３−クロ
ロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン（250mg、0.95mモル）の溶液
を、蟻酸（750μｌ、20mモル）、トリエチルアミン（4.
2ml、30mモル）および10％パラジウム−木炭とで60℃で
18時間処理した。濾過し蒸発させた後、水とK₂CO₃を残
留物に加え、エーテルで抽出した。乾燥エーテル相を蒸
発させ、カラムクロマトグラフィー〔溶出液:EtOAc/MeO
H（2:1）〕で精製した。アセトンから蓚酸塩として結晶
化させて、標題の化合物を150mgの収量で得た（化合物
２）:M.P.241〜242℃。

実施例３３−メトキシ−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンオキサレートと３−（３−メトキシ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタンオキサレートメタノール（20ml）中の３−クロロ−３−（３−クロ
ロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン（500mg、1.9mモル）とナトリ
ウムエトキシド（20mモル）との溶液を、60℃で48時間
攪拌した。水を反応混合物に加え、エーテルで抽出し
た。集めた有機相を乾燥蒸発させた。２つの生成物を、
カラムクロマトグラフィー〔溶出液:EtOAc/MeOH（2:
1）〕で分離した。ジメトキシ生成物のアセトンからの
蓚酸塩としての結晶化により、200mgを得た（化合物
３）:M.P.113〜117℃。モノメトキシ蓚酸塩は、60mgの
収量で単離した（化合物４）:M.P.143〜145℃。

実施例４３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−エ
ンオキサレート、３−ヘキシロキシ−（３−ヘキシロ
キシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンオキサレートおよび３−
（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンオキサレート 50％水素化ナトリウム分散物（960mg、20mモル）を、
１−ヘキサノール中に溶解させ、３−クロロ−３−（３
−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（500mg、1.9mモル）を
加えた。反応混合物を90℃で18時間攪拌し、蒸発させ
た。残留物を水に溶解させ、エーテルで抽出した。乾燥
エーテル相を蒸発させ、各生成物をカラムクロマトグラ
フィー〔溶出液:EtOAc/MeOH（2:1）〕で分離した。第１
の画分は、脱離生成物を含んでおり、これを、蓚酸によ
る結晶化後、70mgの収量で収集した（化合物５）:M.P.1
35〜137℃。

次の画分は、ジヘキシロキシ同類体を含んでおり、蓚
酸塩として、70mgを得た（化合物６）:M.P.84〜85℃。

最後の画分は、ヒドロキシ−ヘキシロキシ化合物を10
0mgの收率で蓚酸塩として得た（化合物七）:M.P.145〜1
47℃。

実施例５３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオキサレ
ート３−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（15.2g、66mモル）を、エタノール（500ml）中で30p
si（2.11kg/cm²）で10％パラジウム−木炭の存在下に48
時間水素添加し、濾過し蒸発させた後、所望生成物の塩
酸塩を定量的収量で得た。メタノール／アセトン／エー
テルから蓚酸により結晶化させて、標題化合物を得た
（化合物８）:M.P.207〜209℃。

実施例６３−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマレー
トナトリウム（200mg、8.7mモル）をエタノール（30m
l）に溶解させ、３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（300mg、1.3mモル）を加えた。反応混合物を60℃で1
8時間攪拌した。水を加え、反応混合物をエーテルで抽
出した。乾燥させ濾過したエーテル抽出物を蒸発させて
遊離塩基を得た。イソプロパノール／エーテルからフマ
ル酸塩として結晶化させて、標題化合物を210mgの収量
で得た（化合物９）:M.P.128〜131℃。

実施例７以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例
６に記載したのと正確に同じ方法で調製した：３−（３−プロポキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマ
レート（化合物10）:M.P.64〜67℃。

３−（３−ブトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオキサ
レート（化合物11）:M.P.159〜160℃。

実施例８３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマ
レート 50％水素化ナトリウム分散物（230mg、5mモル）を、
１−ヘキサノール（25ml）中に溶解させ、３−（３−ク
ロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン（250mg、1.1mモル）を加え
た。反応混合物を80℃で８時間、室温で18時間攪拌し
た。蒸発させた後、水を残留物に加え、エーテルで抽出
した。合わせたエーテル相を乾燥させ蒸発させた。イソ
プロパノール／エーテルからフマル酸により結晶化させ
て、標題化合物を220mgの収量で得た（化合物11）:M.P.
108〜109℃。

以下の各化合物は、１−ヘキサノールの代わりに適切
なアルコールを用いて上記と正確に同じ方法で調製し
た：３−（３−（６−ヘキシロキシ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンフマレート（化合物48）:M.P.107〜110℃。

３−（３−（３−ヘキシロキシ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンフマレート（化合物49）:M.P.135.5〜137.5℃。

３−（３−ペンチロキシ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオ
キサレート（化合物50）:M.P.102〜104℃。

３−（３−イソペンチロキシ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
オキサレート（化合物51）:M.P.135.5〜137.5℃。

実施例９３−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマ
レート DMF（20ml）中の３−（３−クロロ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンオキサレート（500mg、1.56mモル）、ナトリウムハ
イドロゲンスルフィド一水和物（463mg、6.25mモル）お
よび炭酸カリウム（1.38g、10mモル）の溶液を室温で１
時間攪拌した。１−フェニルブロマイド（755mg、5mモ
ル）を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。1Nの
HClを加え、混合物をエーテルで１回抽出した。50％NaO
Hを水性相に加え、エーテルで抽出した。エーテル相を
乾燥蒸発させた。イソプロパノール／エーテルからフマ
ル酸により結晶化させて、標題化合物を380mgの収量で
得た（化合物12）:M.P.138〜139℃。

実施例10 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用い
て実施例９に記載したのと正確に同じ方法で調製した：３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマ
レート（化合物13）:M.P.85〜87℃。

３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフ
マレート（化合物14）:M.P.183〜139℃。

３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタンフマレート（化合物44）:M.P.123〜124
℃。

３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタンオキサレート（化合物45）:M.P.200℃
（分解）。

３−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオキ
サレート（化合物52）:M.P.194〜195℃。

３−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオ
キサレート（化合物53）:M.P.206.5〜208℃。

３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフ
マレート（化合物54）:M.P.130〜132℃。

実施例11 A.エチル（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−
イリデン）シアノアセテートトルエン（500ml）中の１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン−６−オン（41.25g、0.33モル）、酢酸（2m
l）、酢酸アンモニウム（125g）およびエチルシアノア
セテート（37g、0.33モル）の溶液を、デェーン−スタ
ーク（Dean−STARK）水セパレーターで40時間レフラッ
クスさせた。トルエン相を３×200mlの5M塩酸溶液で抽
出した。水相を28％水酸化ナトリウム溶液で塩基化し、
エーテルで抽出した（４×200ml）。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH（9:1）〕で精製し
て、41gの標題化合物を得た。

B.エチル（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−
イル）シアノアセテート無水エタノール（500ml）中のエチル（１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン−６−イリデン）シアノアセテ
ート（41g、0.19モル）の溶液を10％パラジウム−木炭
（5g）と水素でパールシェーカー内で30psi（2.11kg/cm
²）で５時間処理した。濾過と蒸発により、標題生成物
を36gの収量で得た。

C.（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−イル）
ヒドロキシイミノアセトニトリル無水エタノール（100ml）中のエチル（１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン−６−イル）シアノアセテート
（36g、0.16モル）を、無水アルコール（100ml）中のナ
トリウム（4g、0.21モル）の溶液に加えた。イソアミル
ニトリル（25ml、0.19モル）を0.5時間で加え、混合物
を50℃に４時間攪拌した。反応混合物の蒸発により、標
題化合物の粗ナトリウム塩を得、これをさらに精製する
ことなく用いた。

D.6−クロロ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン DMF（150ml）中の粗（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン−６−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル
（最大、0.16モル）の溶液を、DMF（100ml）中のS₂Cl₂
（50ml、0.68mモル）の溶液に０℃で１時間に亘って加
えた。反応混合物を、一夜攪拌し、氷水（500ml）を加
えた。混合物を濾過し、フィルターケーキを1MのHCl
（３×200ml）で洗浄した。水溶液をエーテル（２×100
ml）で抽出し、次いで、28％水酸化アンモニウム溶液で
塩基化し、エーテル（４×200ml）で抽出した。最後の
抽出からの集めたエーテル抽出物を乾燥蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH
（9:1）〕で精製して、11gの収量で標題化合物をエンド
およびエクソ形の混合物としてえた。

実施例12 次の化合物は、１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オンから出発し、実施例11に記載したのと正確に
方法で調製した：３−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン。

実施例13 エクソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンオ
キサレートおよびエンド−６−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンオキサレート無水エタノール（100ml）中のエンド／エクソ−６−
クロロ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（1.3
g、5mモル）の溶液を、パールシェーカー内で20psi（1.
41kg/cm²）で10％パラジウム−炭素（300g）で４時間処
理した。溶液を濾過し蒸発させた。残留物を、カラムク
ロマトグラフィーにより、CH₂Cl₂/MeOH/TEA（9:1:0.2
5）で精製した。第１画分は、エクソ化合物を含んでお
り、アセトン中での蓚酸による結晶化後、150mgの収量
で集めた（化合物15）:M.P.148〜149℃。次の画分は、
エンド化合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による
結晶化後、600mgの収量で集めた（化合物16）:M.P.195
〜197℃。

実施例14 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート DMF（10ml）中のエンド−６−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（229mg、1.0mモル）の溶液に、ナトリウム
ハイドロゲンスルフィド一水和物（230mg、3.1mモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カ
リウム（1.38g、10mモル）と１−ヘキシルブロマイド
（335mg、2.5mモル）を加え、混合物を１時間攪拌し
た。1NのHCl溶液を加え、混合物をエーテル（２×50m
l）で抽出した。水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、塩化
メチレン（３×100ml）で抽出した。塩化メチレン相を
乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH（9:1）〕で精製した。アセトン
から蓚酸により純塩基を結晶化させて、100mgの収量で
標題の化合物を得た（化合物17）:M.P.137〜139℃。

実施例15 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用い
て実施例14に記載したのと正確に同じ方法で調製した：エンド−６−（３−（５−ヘキシルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンオキサレート（化合物18）:M.P.113〜114
℃。

エンド−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート（化合物24）:M.P.123〜124℃。

エンド−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート（化合物25）:M.P.150〜151℃。

エンド−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンオキサレート（化合物26）:M.P.137〜138℃。

エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタンオキサレート（化合物27）:M.P.
127〜129℃。

エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタンオキサレート（化合物28）:M.P.15
9〜161℃。

エンド−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンオキサレート（化合物57）:M.P.132〜134℃。

実施例16 エクソ−６−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレートおよびエンド−６−（３−エトキシ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタンオキサレート無水エタノール（20ml）中のナトリウム（230mg、10m
モル）溶液に、エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（229mg、1mモル）を加えた。反応混合物を
50℃に12時間加熱し、蒸発させた。水（100ml）を加
え、混合物を塩化メチレン（４×50ml）で抽出した。有
機相を乾燥蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラ
フィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH/TEA（9:1:0.25）〕により
精製した。第１画分は、エクソ化合物を含んでおり、ア
セトン中での蓚酸による結晶化後、50mgの収量で集めた
（化合物19）:M.P.110〜112℃。次の画分は、エンド化
合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による結晶化
後、20mgの収量で集めた（化合物20）:M.P.127〜129
℃。

実施例17 エクソ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンオ
キサレートおよびエンド−３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタンオキサレート無水エタノール（100ml）中のエクソ／エンド−３−
クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（0.5
g、2mモル）の溶液を、パールシェーカー内で20psi（1.
41kg/cm²）で10％パラジウム−炭素で４時間処理した。
溶液を濾過し蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグ
ラフィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH（9:1）〕で精製した。
第１画分は、エクソ化合物を含んでおり、これを、アセ
トン／エーテルからの蓚酸による結晶化後、50mgの収量
で集めた（化合物21）:M.P.138〜140℃。次の画分は、
エンド化合物を含んでおり、アセトンからの蓚酸による
結晶化後、450mgの収量で集めた（化合物22）:M.P.118
〜121℃。

実施例18 エンド−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
オキサレート無水エタノール（20ml）中のナトリウム（110mg、5m
モル）溶液に、エンド−３−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン（110mg、0.5mモル）を加えた。反応混合物
を還流下に60時間加熱し、蒸発させた。水（50ml）を加
え、混合物を塩化メチレン（４×50ml）で抽出した。有
機相を乾燥蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラ
フィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH（9:1）〕により精製し
た。アセトン／エーテルから蓚酸により遊離塩基を結晶
化させて、40mgの収量で標題化合物を得た（化合物2
3）:M.P.104〜106℃。

実施例19 エクソ−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート DMF（20ml）中のエクソ−６−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（229mg、1.0mモル）の溶液に、ナトリウム
ハイドロゲンスルフィド一水和物（230mg、3.1mモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カ
リウム（1.38g、10mモル）と１−ヘキシルブロマイド
（335mg、2.5mモル）を加え、混合物を１時間攪拌し
た。1NのHCl溶液を加え、混合物をエーテル（２×50m
l）で抽出した。水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、エー
テル（２×50ml）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸発さ
せた。残留物を、アセトン／エーテルから蓚酸塩として
200mgの収量で結晶化させた（化合物29）:M.P.118〜119
℃。

実施例20 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用い
て実施例19に記載したのと正確に同じ方法で調製した：エクソ−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート（化合物30）:M.P.143〜145℃。

エクソ−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンオキサレート（化合物31）:M.P.117〜118℃。

エクソ−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンオキサレート（化合物32）:M.P.156〜160℃。

エクソ−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンオキサレート（化合物58）:M.P.173〜174℃。

実施例21 エンド−３−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ンフマレート DMF（20ml）中のエンド−３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン（215mg、1.0mモル）の溶液に、ナトリウム
ハイドロゲンスルフィド一水和物（230mg、3.0mモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カ
リウム（1.38g、10mモル）と１−フェニルブロマイド
（0.45g、3mモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。1
Mの塩酸溶液（100ml）を加え、混合物をエーテル（２×
50ml）で抽出した。水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、
エーテル（３×75ml）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸
発させた。残留物をMeOH/エーテルからフマル酸塩とし
て250mgの収量で結晶化させた（化合物33）:M.P.120〜1
22℃。

実施例22 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用い
て実施例21に記載したのと正確に同じ方法で調製した：エンド−３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タンフマレート（化合物34）:M.P.127〜129℃。

エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタンオキサレート（化合物35）:M.P.
119〜120℃。

エンド−３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ンフマレート（化合物36）:M.P.106〜108℃。

エンド−３−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タンオキサレート（化合物37）:M.P.169〜170℃。

実施例23 エクソ−３−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ンオキサレート DMF（20ml）中のエクソ−３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン（215mg、1.0mモル）の溶液に、ナトリウム
ハイドロゲンスルフィド一水和物（230mg、3.0mモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カ
リウム（1.38g、10mモル）と１−フェニルブロマイド
（0.45g、3mモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。1
Mの塩酸溶液（100ml）を加え、混合物をエーテル（２×
50ml）で抽出した。水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、
エーテル（３×75ml）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸
発させた。残留物をMeOH/エーテルから蓚酸塩として250
mgの収量で結晶化させた（化合物38）:M.P.120〜122
℃。

実施例22 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用い
て実施例23に記載したのと正確に同じ方法で調製した：エクソ−３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タンオキサレート（化合物39）:M.P.102〜103℃。

エクソ−３−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タンオキサレート（化合物40）:M.P.132〜133℃。

エクソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタンオキサレート（化合物41）:M.P.
126〜127℃。

エクソ−３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ンオキサレート（化合物42）:M.P.188〜189℃。

実施例25 A.8−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン乾燥CH₂Cl₂（150ml）中の乾燥DMF（45g、0.6mモル）
の溶液に、POCl₃（75g、0.5モル）を０〜10℃で加え
た。乾燥CH₂Cl₂（60ml）中に溶解させた８−エトキシカ
ルボニル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−
オンを加えた。反応混合物を、室温で一夜攪拌し、次い
で、氷水（1,000ml）に加えた。各相を分離し、水相をC
H₂Cl₂（２×200ml）で抽出した。合わせたCH₂Cl₂抽出物
を飽和NaHCO₃溶液と水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて
70gの標題化合物を得、これをさらに精製することなく
次の工程で用いた。

B.8−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−ク
ロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンシアン化カリウム（8.5g、0.13モル）と塩化アンモニ
ウム（6.4g、0.12モル）を、最低量の水に溶解させた。
DMF（25ml）に溶解させた８−エトキシカルボニル−３
−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクト−２−エン（23g、0.1モル）を加えた。反応混合
物を室温で３日間攪拌し、次いで、5Nの塩酸液（200m
l）に加えた。水性相をエーテル（３×75ml）で抽出
し、次いで、28％NH₃溶液で塩基化し、エーテル（４×1
00ml）で抽出した。最後の抽出からのエーテル相を乾燥
蒸発させ、DMF（50ml）に溶解させた。この溶液をDMF
（50ml）中の一塩化硫黄（16.8g、0.12モル）に加え
た。反応混合物を、室温で一夜攪拌し、次いで、氷水に
注いだ。水相をエーテル（３×100ml）で抽出した。合
わせたエーテル相を乾燥蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出液:CH₂Cl₂）で精製した。油状
物として収量3.2g。

実施例26 ３−クロロ−２−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エンオキサレート無水エタノール（50ml）中のナトリウム（230mg、10m
モル）の溶液に、８−エトキシカルボニル−３−クロロ
−２−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン（6
70mg、2mモル）を加えた。反応混合物を還流下に一夜加
熱し、蒸発させ、濃HCl（40ml）を加えた。反応混合物
を還流下に４日間加熱し、蒸発させ、28％NH₃溶液で塩
基化した。水溶液をエーテル（３×75ml）で抽出した。
集めたエーテル抽出物を乾燥蒸発させた。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔溶出液:CH₂Cl₂/MeOH（9:1）〕
で精製した。アセトン中で蓚酸により遊離の塩基を結晶
化させて、標題化合物を110mgの収量で得た（化合物4
3）:M.P.178〜180℃。

実施例27 ３−クロロ−２−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
２−エンオキサレート乾燥トルエン（50ml）中の８−エトキシカルボニル−
３−クロロ−２−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
２−エン（1.7g、5mモル）の溶液に、AlCl₃（2.6g、20m
モル）を加えた。反応混合物をゆっくり80℃に加熱し、
この温度に10分間保った。室温に冷却後、反応混合物を
氷上に注ぎ、50％NaOH溶液で塩基化した。水相をCH₂Cl₂
（３×100ml）で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO₄で
乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトンから蓚酸塩と
して結晶化させて標題化合物を得た。収量1.6g（化合物
47）。M.P.194〜195℃。

実施例28 以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例
16に記載したのと正確に同じ方法で調製した：エクソ−６−（３−ペンチロキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンオキサレート（化合物59）:M.P.122〜123℃。

エンド−６−（３−ペンチロキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕ヘプ
タンオキサレート（化合物60）:M.P.124〜125℃。

実施例29 A.4−クロロ−３−ホルミル−１−アザビシクロ〔3.3.
1〕ノン−２−エン DMF（50ml、068モル）に、POCl₃（50ml、0.54モル）
を０℃で１時間で加えた。１−アザビシクロ〔3.3.1〕
ノナン−４−オンヒドロクロリド（17.5、0.1モル）
を１回で加え、反応混合物を100℃に１時間加熱した。
冷却後、反応混合物を氷（1000g）上に注ぎ、反応混合
物を炭酸カリウムで中和した。水相をエーテル（５×20
0ml）で抽出した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液:CH₂Cl
₂/CH₃OH（9:1）〕で精製して、17gの標題化合物を得
た。

B.4−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３
−エンオキサレート水（100ml）中の蓚酸（9.0g、100mモル）の溶液に、
４−クロロ−３−ホルミル−１−アザビシクロ〔3.3.
1〕ノン−２−エン（17.0g、95mモル）を加えた。最低
量の水に溶解させたシアン化カリウム（6.8g、10mモ
ル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌
した。沈殿した結晶を濾過し、水/EtOH（4:1、120ml）
に懸濁させた。塩化アンモニウム6.0g、100mモル）と水
酸化アンモニウム（水10ml中28％）を加え、反応混合物
を市地温で一夜攪拌させた。水相を塩化メチレン（５×
100ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残留物をDMF（50ml）に溶解させ、D
MF（30ml）中の一塩化硫黄（20ml、250mモル）の溶液に
滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次
いで、砕氷（500g）を加えた。沈殿した硫黄を濾別し、
濾物を1Mの塩酸溶液（２×100ml）で洗浄し、集めた水
相をアンモニア（水中28％）で塩基化し、エーテル（４
×200ml）で抽出した。集めた有機相を乾燥蒸発させ
た。残留物をアセトン／エーテルから蓚酸塩として結晶
化させて標題化合物を得た。収量10.8g（化合物61）。
M.P.149〜150℃。

実施例30 ４−クロロ−３−（３−プロピロキシ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノ
ン−３−エンオキサレートｎ−プロパノール（20ml）中のナトリウム（0.23g、1
0mモル）溶液に、４−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.3.1〕ノン−２−オン（0.274g、1mモル）を加え
た。反応混合物を60℃に２時間加熱した。塩酸（1M、10
0ml）を加え、水相をエーテル（２×50ml）で抽出し
た。水相を固形炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３
×75ml）で抽出した。集めたエーテル抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトン／エ
ーテルから蓚酸塩として結晶化させて標題化合物を得
た。収量180mg（化合物62）。M.P.122〜123℃。

実施例31 以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例
30に記載したのと正確に同じ方法で調製した：４−クロロ−３−（３−ペンチロキシ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕
ノン−３−エンオキサレート（化合物63）:M.P.114〜
115℃。

４−クロロ−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン
−３−エンオキサレート（化合物64）:M.P.103〜104
℃。

実施例32 ４−クロロ−３−（1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−エンオ
キサレートイソプロパノール（40ml）中のナトリウム（0.092g、
4mモル）溶液に、ｎ−ブチルメルカプタン（270ml、3m
モル）を加えた。イソプロパノール（10ml）中に溶解さ
せた４−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン
−３−エン（0.82g、3mモル）を加え、反応混合物を室
温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、塩酸（1M、
100ml）を加えた。水相をエーテル（２×50ml）で抽出
し、固形炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３×75m
l）で抽出した。有機相を乾燥させ蒸発させた。残留物
を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）
で精製し、アセトンから蓚酸により結晶化させて標題化
合物を得た。収量250mg（化合物65）。M.P.175〜177
℃。

実施例33 （−）３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
（＋）Ｌ−タートレートエタノール（50ml）中の（±）３−ブチルチオ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（化合物13の遊離塩基、実施例10）
（5.5g、19.43mモル）の溶液に、水（10ml）中の（＋）
Ｌ−酒石酸（2.9g、19.4mモル）の溶液を加えた。エー
テル（約200ml）を溶液に加えて僅かに不透明な溶液を
得た。標題化合物を一夜沈殿させ、結晶を濾過により集
めた（3.05g）。エタノール（20ml）とエーテルからの
２回の再結晶化により、純粋な（−）鏡像異性体（1.90
g）を得た（化合物55）。m.p.106〜108℃；〔α〕（遊
離塩基）＝−15.80゜（Ｃ＝4.05MeOH）。

実施例34 （＋）３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
（−）Ｄ−タートレート（＋）Ｌ−酒石酸を含む結晶化からの母液（実施例3
3）を蒸発させ、残留物を水中50％NaOHで処理し、エー
テルで抽出した。集めたエーテル相を乾燥蒸発させて標
題化合物の粗遊離塩基（2.9g、10.2mモル）を得た。残
留物をエタノール（15ml）に溶解させ、水（4ml）中の
（−）Ｄ−酒石酸（1.54g、10.2mモル）の溶液を加え
た。エーテルを溶液に加え、標題化合物を一夜沈殿させ
た。結晶を濾過により集め、エタノール／エーテルから
の再結晶化を２回行って純粋な（＋）鏡像異性体（1.90
g）を得た（化合物56）。m.p.106〜108℃；〔α〕（遊
離塩基）＝＋14.94゜（Ｃ＝MeOH中4.09）。

実施例35 ３−（３−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンフマレー
トメタノール（50ml）中の粗（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノアセトニト
リル（実施例1C）（10g、最大29mモル）の溶液に、ヒド
ロキシアミンのメタノール溶液〔NH₂OH、メタノール（6
0ml）中のHCl（4.2g、60mモル）およびメタノール（60m
l）中のナトリウム（1.38g、60mモル）から調製〕を加
えた。反応混合物を40℃で18時間攪拌し、蒸発させて粗
アミドオキシム誘導体を得た。残留物を過剰のPOCl₃で4
5℃で18時間処理した。水と水酸化ナトリウムとを加え
てアルカリ性pHを得、得られた水性混合物をクロロホル
ムで抽出した。集めた有機相を乾燥蒸発させて標題化合
物の遊離塩基を固形物として得た（収量570mg）。MS:
M⁺:194。イソプロパノールからフマル酸塩として結晶化
させて、標題化合物（110mg）を得た（化合物66）。m.
p.60〜75℃。

実施例36 A.5−カルボキシアルデヒド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンテトラヒドロフラン（100ml）中の１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシカルボキシアミド（4.0g、17.4mモル）の
溶液に、DIBAL（26ml、26mモル）の１モル溶液を−65℃
で滴下して加えた。反応混合物の温度を30分間で０℃に
上げ、次いで、−65℃に冷却した。希塩酸（75ml、5N）
を冷反応混合物に加え、テトラヒドロフランを真空蒸発
させた。水性残留物を一夜室温で攪拌し、次いで、蒸発
させた。水と炭酸カリウムを残留物に加え、塩化メチレ
ン（３×300ml）で抽出した。集めた塩化メチレン相を
乾燥蒸発させて標題化合物を油状物として得た。収量2.
75g。

B.2−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−５−イル）アセトニトリル水（20ml）中のシアン化カリウム（1.43g、22mモル）
の溶液に、５−カルボキシアルデヒド−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン（2.75g、19.8mモル）を０〜10℃
で30分間で加えた。酢酸（1.26ml、22mモル）を反応混
合物に５〜10℃で30分間で加えた。反応混合物を室温で
さらに18時間攪拌し、５℃に冷却した。希水酸化ナトリ
ウムを加えてアルカリ性pHを得、次いで、塩化メチレン
（３×200ml）で抽出した。集めた有機相を蒸発させ、
残留物を水（10ml）と25％アンモニア水（5ml）中の塩
化アンモニウム（3.8g、72mモル）の溶液で処理した。
反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、塩化メチレ
ンで抽出した。集めた有機相を乾燥蒸発させて標題の化
合物を得た。収量1.67g。

C.5−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンオキサレ
ート２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
ト−５−イル）アセトニトリル（1.67g、10mモル）をDM
F（10ml）に溶解させ、DMF（10ml）中の一塩化硫黄（2.
57ml、30mモル）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応
混合物を室温で18時間攪拌し、０℃に冷却し、そこで、
水（40ml）と希水酸化カリウムとをゆっくり加えた。ア
ルカリ性反応混合物をエーテル（３×300ml）で抽出
し、合わせたエーテル相を乾燥蒸発させた。残留物（85
0mg）をアセトン／メタノールから蓚酸で結晶化させて
標題化合物を得た。収量710mg（化合物67）。m.p.137.5
〜139.5℃。

実施例37 ５−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンオキ
サレートナトリウムヒドロサルファイド一水和物（326mg、4.4
mモル）を、DMF（20ml）中の５−（３−クロロ−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタンオキサレート（350mg、1.1mモル）の溶
液に室温で加え、反応混合物を30分間攪拌した。炭酸カ
リウム（1.24g、9mモル）と１−ブロモヘキサン（561μ
ｌ、4mモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。水
（50ml）を反応混合物に加え、水性相をエーテル（３×
200ml）で抽出した。合わせたエーテル相を乾燥蒸発さ
せて標題化合物の粗遊離塩基（220mg）を得た。残留物
をアセトンから蓚酸塩として結晶化させて標題化合物を
得た。収量200mg（化合物68）。m.p.67〜69℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 451/02 Ｃ０７Ｄ 451/02 453/02 453/02 453/06 453/06 471/08 471/08 487/08 487/08 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 417/04 C07D 451/02 C07D 453/02 C07D 453/06 C07D 471/08 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉの化合物、またはその薬学上許容
し得る酸との塩。式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；Ｇは、下記の群：（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール環は、
任意の位置に結合させ得;R¹およびR²は、オキサジアゾ
ールまたはチアジアゾール環の結合点を含む任意の位置
に存在し得、個々に、水素、−OH、ハロゲン、−NH₂、
カルボキシ、線状または枝分かれのC₁〜C₅アルキル、線
状または枝分かれのC₂〜C₅アルケニル、線状または枝分
かれのC₂〜C₅アルキニル、線状または枝分かれのC₁〜C
₁₀アルコキシ、または−OHで置換した線状または枝分か
れのC₁〜C₅アルキルであり； R₃は、水素、線状または枝分かれのC₁〜C₅アルキル、線
状または枝分かれのC₂〜C₅アルケニル、または線状また
は枝分かれのC2〜C5アルキニルであり；ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であ
り；である。）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒは、水素、ハロゲン、−CN、−CHO、−OH、−OR⁴、−
SR⁴、−NH²、−NHR⁴、−NR⁴R⁵、−NO₂、−SOR⁴、−SO₂R
⁴、−COR⁴、−CO₂R⁴、−CONH₂、−CONHR⁴、−CONR⁴R⁵、
−CH＝NOR⁴、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル
基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベン
ジルオキシカルボニル基はハロゲン、−CN、C₁〜C₄アル
キルもしくはC₁〜C₄アルコキシで置換されていてもよ
い。）、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子またはそれらの
組み合わせを含有する飽和、部分飽和もしくは芳香系で
ある５員または６員の複素環基、−R⁴Y、又は−XR⁴Y
（式中、Ｘは前記で定義した意味を有し、Ｙは水素、ハ
ロゲン、−CN、−CHO、−OH、−OR⁴、−SR⁴、−NH²、−
NHR⁴、−NR⁴R⁵、−NO₂、−SOR⁴、−SO₂R⁴、−COR⁴、−C
O₂R⁴、−CONH₂、−CONHR⁴、−CONR⁴R⁵、−CH＝NOR⁴、フ
ェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、
又はベンジルオキシカルボニル基（該ベンジルオキシカ
ルボニル基はハロゲン、−CN、C₁〜C₄アルキルもしくは
C₁〜C₄アルコキシで置換されていてもよい）を表す。）
であり；上記式中、R⁴およびR⁵は、個々に、線状または
枝分かれのC₁〜C₁₅アルキル、線状または枝分かれのC₂
〜C₁₅アルケニル、線状または枝分かれのC₂〜C₁₅アルキ
ニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、
ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジルオキシカルボ
ニル基はハロゲン、−CN、C₁〜C₄アルキルもしくはC₁〜
C₄アルコキシで置換されていてもよい。）、あるいは１
〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子またはそれらの組み合わせ
を含有する飽和、部分飽和もしくは芳香系である５員ま
たは６員の複素環基である。〕
【請求項２】下記の群から選ばれた請求項１記載の化合
物、または薬学上許容し得る酸との塩：３−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン；３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン；３−メトキシ−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン；３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−エン；３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−エ
ン；３−ヘキシロキシ−３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン；３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン；３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−プロポキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ブトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ペンチルプロピルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン；３−（３−（４−シアノベンチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン；エクソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン；エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン；エンド−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン；エンド−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン；エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン；エクソ−６−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン；エンド−６−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン；エクソ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン；エンド−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン；エンド−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン；エクソ−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エクソ−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エクソ−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エクソ−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−３−（３−ペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン；エンド−３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；エンド−３−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；エクソ−３−（３−ペンチルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン；エクソ−３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；エクソ−３−（３−プロピルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン；エクソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン；エクソ−３−（３−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；３−クロロ−２−（３−エトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エン；３−（３−ヘキシロキシ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−（５−ヘキシセニルオキシ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン；３−（３−（３−ヘキセニルオキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン；３−（３−ペンチルオキシ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−イソペンチルオキシ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン；３−（３−エチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−ヘプチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；エンド−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エクソ−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン；エンド−３−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン；３−クロロ−２−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−８−−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エン；エクソ−６−（３−ペンチルオキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン；エンド−６−（３−ペンチルオキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン；（−）３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；（＋）３−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；３−（３−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン；５−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン；５−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン。
【請求項３】下記の群から選ばれる化合物、またはその
薬学上許容し得る酸との塩：４−クロロ−３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３
−エン；４−クロロ−３−（３−プロピルロキシ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕
ノン−３−エン；４−クロロ−３−（３−ペンチロキシ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノ
ン−３−エン；４−クロロ−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−
３−エン；４−クロロ−３−（1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−エン。
【請求項４】下記の式II: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し；であり； R⁶は、Ｈ、OHまたはＯ−アルキルである）の化合物をS₂Cl₂と反応させて式III: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有する）の化合物を調製し、その後の適当な求核体によるClの置
換によってＸがＳである式Ｉの化合物を得ることを特徴
とする請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項５】式IV: （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し;R⁷は、アル
キル、アミノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチ
オである）の化合物を脱水して下記の式V: （ＧおよびR⁷は、前記で定義した意味を有する）の化合物を調製し、または、式ＶのR⁷がアミノである場
合、そのアミノ基を公知の手順によりクロロで置換して
もよく、そして、その後の適当な求核体によるClの置換
によってＸがＯである式Ｉの化合物を得ることを特徴と
する請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項６】請求項１に記載の式Ｉの化合物、請求項３
の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる酸との塩を、
薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに含む
前脳及び海馬の認識機能の刺激用薬剤組成物。
【請求項７】請求項１に記載の式Ｉの化合物、請求項３
の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる酸との塩を、
薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに含む
アルツハイマー病治療用薬剤組成物。
【請求項８】請求項１に記載の式Ｉの化合物、請求項３
の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる酸との塩を、
薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに含む
緑内障治療用薬剤組成物。
【請求項９】請求項１に記載の式Ｉの化合物、請求項３
の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる酸との塩を、
薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに含む
鎮痛用組成物。
【請求項１０】経口投薬単位服用量又は非経口投薬単位
服用量の形の、請求項６〜請求項９のいずれか１項に記
載の組成物。
【請求項１１】前記単位服用量が約１〜約100mgの式Ｉ
の化合物、請求項３の化合物又はそれらの薬学的に許容
しうる酸との塩を含む請求項６〜請求項10のいずれか１
項に記載の組成物。
【請求項１２】経口投薬の形で投薬される請求項６〜請
求項９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】非経口投薬の形で投薬される請求項６〜
請求項９のいずれか１項に記載の組成物。