【発明の詳細な説明】
膀胱機能不全の治療方法
発明の背景
本発明は、膀胱の感覚的異常性、たとえば切迫尿失禁、尿意頻数、尿意促迫、
夜間多尿及び間質性膀胱数、又は収縮性機能不全の治療のためにコリン作用性ア
ゴニストを用いる新規の方法を提供する。
低部尿路の機能は、尿の貯蔵と定期的な放出である。尿貯蔵の無能性は尿失禁
と呼ばれている。臨床的に認識される２種の形の失禁、すなわちストレス性尿失
禁及び切迫尿失禁が存在する。ストレス性尿失禁は、高められた腹部圧力（すな
わちストレス）の期間の尿道括約筋不全に起因する尿の損失として定義され、そ
して切迫尿失禁は、排尿の尿意促迫の感覚に伴う膀胱平滑筋過活性によるもので
ある。尿の損失を伴なわない膀胱過活性はまた、多数の患者集団に関して臨床的
に有意な問題でもある、尿意頻数、尿意促迫及び夜間多尿症を導びく。尿意促迫
はまた、膀胱から発生する骨盤の苦痛を伴なう。この状態は間質性膀胱炎と呼ば
れる。膀胱反射亢進、尿意促迫及び間質性膀胱炎は、膀胱の感覚的神経支配、特
に、有害として感じられるそれらの感覚に依存する。
ムスカリン株コリン作用性アンタゴニスト（すなわち抗−コリン作用剤、たと
えばオキシブチニン）又は鎮痙剤（たとえばフラボキセイト）を包含する現在処
方されている医薬は、排尿の遠心性又は運動成分に影響を与えることによって膀
胱収縮を抑制するが、しかし膀胱機能不全の感覚的成分には影響を与えないし又
は悪化せしめもしない。膀胱の収縮する能力を抑制することによって、それらの
化合物は、膀胱が完全に空になることを防ぎ、そして従って、膀胱感染の形成の
助けとなる実質的な残尿を引き起こす。さらに、それらの薬物は膀胱機能の感覚
的肢節に影響を与えないので、それらは間質性膀胱炎のような病状に対して効果
的ではない。しばしば、それらの後者の患者は彼らの膀胱の苦痛の処理のために
膀胱の切除を求める。従って、膀胱の収縮能力を抑制し、そして膀胱から有害な
感覚的入力を減じる薬物が、膀胱機能不全を処理するために有用であると思われ
る。
本発明者は、膀胱機能不全を治療するためにこれまで考慮されたことがない新
規種類のムスカリン様剤を発見した。
発明の要約
本発明の方法は、下記一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｘは酸素又は硫黄であり；
Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、−CHO，−NO2，−R4，−Y，−NHCO−R4，−OR4
，−SR4，−SOR4，−SO2R4，Ｃ3-10−シクロアルキル、C4-10−シクロアルケニ
ル、C4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Z1−C3-10−シクロアルキル、 −
Z1−C4-10−シクロアルケニル、−Z1−C4-10−（シクロアルキルアルキル）、−
Z1−C4-10−（シクロアルケニルアルキル）、−Z1−C4-10−（メチレンシクロア
ルキルアルキル）、−NH−R4，−NR4R5，−NH−OR4，−CH＝NOR4、フェニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、フェノ
キシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インデニルであり、ここ
で個々の芳香族基はハロゲン、−NO2，−CN，Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコ
キシ、−OCF3，−CONH2，−CSNH2、フェノキシ又はフェニルにより任意に置換さ
れ；又は
Ｒは−Z1−R6−Z2−R5，−Z1−R6−Z2−R7-Z3−R5，−Z1−CO-R5，−Z1−R6−CO
−R5，−Z1−R6−CO2−R5，−Z1−R6−O2C−R5，−Z1−R6−CONH−R5，−Z1−R6
−NHCO−R5，−Z1−R6−Y，−Z1−R6−Z2−Ｙであり、ここで前記Ｚ1，Ｚ2及び
Ｚ3は独立して、酸素又は硫黄であり、そして前記Ｒ4及びＲ5は独立して、直鎖
又は枝分れ鎖のＣ1-15−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-15−アルケニル、直
鎖又は枝分れ鎖のＣ2-15−アルキニルであり、ここで個々は１又は複数のハロゲ
ン、Ｃ1-6−アルコキシ、−CF3，−CN，−COOH，−OH，−NH2，Ｃ1-6−アルキル
エステル、−SH，−NHR4，−NR4R5、フェニル又はフェノキシにより任意に置換
され、ここで前記個々の芳香族基はハロゲン、−NO2，−CN，Ｃ1-4−アルキル、
Ｃ1-4−アルコキシ、−OCF3，−CONH2，−CSNH2、フェニル又はフェノキシによ
り任意に置換され、そしてＲ6及びＲ7は独立して、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-10−
アルキレン、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-10−アルケニレン、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-10
−アルキニレンであり、ここで個々は１又は複数のハロゲン、−CF3，−CN
，−COOH，−OH，−NH2，Ｃ1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR4，−NR4R5、
フェニル又はフェノキシにより任意に置換され、そしてＹは１〜４個のＮ，Ｏ、
又はＳ原子又はそれらの組合せを含む５又は６員の複素環式基であり、前記複素
環式基は炭素又は窒素原子で、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-6−アルキル、フェニル
又はベンジルにより任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素環式基におけ
る炭素原子がカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基がフェニル基
と任意に融合され；そして
Ｇは下記アザ二環式の環の１つから選択され：
ここで前記チアジアゾール又はオキサジアゾール環がアザ二環式の環のいづれか
の炭素原子で結合され；Ｒ1及びＲ2はチアジアゾール又はオキサジアゾールの結
合の点を包含するいづれかの位置で存在することができ、そして独立して、水素
、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-5−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-5−アルケニル
、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-5−アルキニル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-10−アルコ
キシ、−OHにより置換された直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-5−アルキル、−OH、ハロ
ゲン、−NH2又はカルボキシであり；Ｒ3はＨ、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1-5−アル
キル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-5−アルケニル又は直鎖又は枝分れ鎖のＣ2-5−ア
ルキニルであり；ｎは０，１又は２であり；ｍは０，１又は２であり；ｐは０，
１又は２であり；ｑは１又は２であり；そして…は単結合又は二重結合である〕
で表わされる化合物；又は医薬的に許容できるその塩の有効量を、膀胱機能不全
を有する患者に投与することを含んで成る。
そのような塩の例は、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、蓚酸塩、又は医薬的に許容できる類似する無機又は有機酸付加塩を包含し
、そして引用により本明細
書に組込まれるJournal of Pharmaceutical Science，66，21（1977）に列挙さ
れる医薬的に許容できる塩を包含する。
特に好ましい塩は、酒石酸塩及び塩酸塩である。
本明細書で使用される場合、用語“患者”とは、膀胱機能不全の処理から利益
を得ることができるいづれかの哺乳類を包含する。その用語は特に、ヒト患者を
言及するが、しかしそれだけに限定されない。
現請求の範囲の方法に使用されるチアジアゾール及びオキサジアゾール化合物
は、PCT/DK91/00236に開示され、そして請求されている。チアジアゾール及びオ
キサジアゾール誘導体は、初老期及び老年期痴呆の処理に有用なコリン作用法ム
スカリン様剤であることが知られいてる。それらの化合物は、アルツハイマー病
、緑内障及び苦痛の状態の処理のために有用であると思われている。他の開示は
、チアジアゾール化合物が臨床学的発現がコリン作用性の欠損による病気の処理
のために有用であることを示唆する（ヨーロッパ特許出願第307142号）。そのよ
うな病気は、ハンチンドン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、及
びツレット症候群を包含する。
この方法の化合物は、アトロピン、すなわち中枢活性ムスカリン様アンタゴニ
ストにより逆転される膀胱−肛門反射活性の投与量−依存性阻害を示す。
さらに、この方法の化合物は、神経受容体への結合の程度を測定することが企
画される多くのインビトロ結合アッセイにおいて活性の好ましいプロフィールを
有することが見出されている。
それらの化合物は、3Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ結合アッセイにおいて１μＭ
以下のIC50レベルを有し、これはそれらの化合物がムスカリン様受容体親和性を
有することを示唆する。
酢酸−誘発された膀胱−肛門反射試験において観察されるプロフィールのよう
に、インビトロ受容体結合アッセイにおける活性のプロフィールは、それらの化
合物が膀胱機能障害の処理において効果的であることを示す。方法
本発明の方法の化合物の試験に使用される内臓侵害受容性のモデルは、酢酸−
誘発性膀胱−肛門反射である。このモデルは、侵害受容性刺激として膀胱中への
希釈酢酸溶液の注入を利用し、そして測定される一次応答として肛門括約筋から
の筋電計(EMG)活性の上昇を記録する。肛門括約筋EMG活性は、２つの成分、すな
わち１）ムスカリン様アンタゴニストに対して敏感である小さな、長い持続期間
の作用電位（約50ｍ秒）、及び２）神経筋肉ブロッキング剤に対して敏感である
大きな、短い持続期間の作用電位（約２ｍ秒）（すなわちニコチン株受容体によ
り介在される）から構成される。それらの成分は、それぞれ直腸の縦方向平滑筋
活性及び外部肛門括約筋の横紋筋活性を示し、そして別々の出版物に詳細に記載
されている（Muhlhauser参照文献）。それは、１）膀胱活性に関連し、２）膀胱
中への酢酸の注入により高められ、そして３）膀胱−肛門反射を示す横紋の肛門
括約筋活性である。膀胱−肛門反射活性における酢酸誘発性上昇は、95％の動物
において２時間以上、維持される。
酢酸誘発された膀胱−肛門反射モデルにおいて、ウレタンにより麻酔されたラ
ットの膀胱中に、連続注入膀胱内圧測定図記録のためにドームを通してカニュー
レ挿入した。EMG電極を、それぞれ肛門及び尿道括約筋活性を記録するために肛
門及び尿管周囲筋肉中に挿入した。膀胱又は尿道中への0.5％酢酸の注入は、膀
胱収縮活性及び尿道括約筋活性の適度な上昇、及び肛門括約筋活性の著しい上昇
（すなわち、膀胱−肛門反射の上昇）をもたらした。オキソトレモ
リン（１〜30μｇ／kg，iv）、中枢活性コリン作用性アゴニスト、及び試験化合
物（0.01〜1.0mg／kg，iv）は、アトロピン(0.3〜１mg／kg）、すなわち中枢活
性ムスカリン様アンタゴニストにより逆転される膀胱−肛門反射活性の投与量依
存性阻害を生成した（対照の10％まで）。スコポラミンメチルブロミド（１〜30
μｇ／kg）、すなわち末梢制限法ムスカリン様アンタゴニストは、膀胱−肛門反
射のコリン作用性アゴニスト介在の阻害のブロックに関して無能であった。これ
は、VA反射のオキソトレモリン誘発性阻害及び試験化合物のその阻害が中枢神経
的に介在されたことを示す。さらに、アトロピン（30μｇ／kg〜１mg／kg）及び
オキシブチニン（１〜３mg／kg、膀胱機能不全のために臨床的に使用されるムス
カリン様アンタゴニスト）が単独で投与される場合、膀胱−肛門反射活性は強い
が、しかし過渡的な上昇が記録された。これは、内因性アセチルコリンが持続性
ムスカリン様機構を通して膀胱−肛門反射を部分的に抑制することを示した。こ
の指摘は、中枢神経活性コリンエステラーゼインヒビター、すなわちフィゾスチ
グマ（しかし、末梢神経制限性コリンエステラーゼインヒビター、すなわちネオ
スチグミンではない）がまた、投与量依存性アトロピン−感受性態様でVA反射を
も抑制した発見により支持された。それらの研究は、持続性活性の内因性コリン
作用性ムスカリン様システムが、低部尿路から生じる内臓の苦痛の抑制に役割を
演じることを示唆する。
実験
雌のSprague-Dawleyラット（200〜300ｇ）を、手術の間、１％イソフルランに
より補充された1.4ｇ／kgのウレタンにより麻酔をかけた(0.7ｇのi.p.投与及び0
.7ｇのs.c.投与)。膀胱を腹部切開により暴露し、そして膀胱のドームを通して
挿入される22ゲージ針に結合されるPE60管によりカニューレ挿入した。膀胱を通
してのパ
ース−ストリング縫合（５−０絹糸）が針を適所に維持した。カニューレを、そ
れぞれ膀胱の充填及び圧力測定を可能にするために三方ストップコックを通して
注入ポンプ（Harvard Apparatns，Natick MA）及び圧力変換機（Statham Gould
，Cleveland，OH）に連結した。腹部切開を、プラスチック製ラップにより被覆
した。小さな切開を会陰部に行ない、尿道周囲筋肉中にEMG電極の配置を可能に
した。EMG電極をまた、肛門の筋肉組織中に配置した。EMG電極を、10及び3000HZ
で設定された低い及び高い通過フィルターを有するプレ増幅器(Grass p511，Qui
ncey，MA)に連結した。EMG電位を、波形識別能力を有する示差振幅ディクリミネ
ーター／速度計量器(RADIII，Winston Electronics，Millbrae，CA)に連結され
るオシロスコープ(Gould 1602，Cleveland，OH)上に示した。頸動脈中に挿入さ
れたカテーテルを圧力変換器（Statham Gould，Cleveland，OH）に連結し、動脈
圧を記録し、これを用いて、心拍計量器(Biotach，Gould，Cleveland，OH)を作
動させた。カテーテルを気管中に挿入し、人工呼吸を可能にし、そして呼吸され
たCO2をモニターした(Sensor Medics，Anaheim，CA)、EMG電位、速度計量器出力
、膀胱及び動脈圧、心拍及び呼吸されたCO2測定値をフィジオグラフ（Gould，TA
4000，Cleveland，OH）上に記録し、そして８チャンネルのデジタルオーディオ
テープレコーダー（SONY PC-108M，Tokyo，Japan）上に記録した。
肛門及び尿道活性の対照レベルを確立した後、化合物を静脈内投与した。オキ
ソトレモリンセスキフマレート（Sigma Chemicals，St．Louis，MO）、アトロピ
ンスルフェート(RBI，Natick，MO)、ヒノスクロポラミンメチルブロミド(RBI)、
塩基フリーフィゾスチグマ(Sigma Chemicals)、ネオスチグマブロミド(Sigma)及
び試験化合物をすべて、生理食塩水に溶解した。
ムスカリン様受容体に対する化合物の親和性を、非選択性アゴニストリガンド
、すなわち3Ｈ−オキソトレモリン−Ｈを用いて決定した。Birdsdall N.J.M.，H
ulme E.C.，and Burgen A.S.V.，“The Character of Muscarinic Receptors in
Different Regions of the Rat Brain”，207 Proc ．Ruy．Soc．１（London，S
eries B，1980）を参照のこと。このアッセイの結果は下記表１に示される。個
々の化合物を、次の方法を用いてムスカリン様受容体に対する化合物の親和性を
決定するために試験した。
インビトロ結合のために、それぞれ約100〜約150ｇの体重の雄のSpragne-Dawl
ey(Harlan Spragne-Dawley，Indianapolis，IN)ラットを、断頭により殺害した
。すぐに脳を取り出し、そして大脳皮質を脳から切り離した。大脳皮質を、10体
積の0.32Ｍスクロース中で均質化し、そして約1000×ｇで約10分間、均質化した
。上清液を約12,000×ｇで約10分間、遠心分離し、そしてその得られるペレット
を、20mMのトリス−Cl(pH7.4)に再懸濁した。その再懸濁されたペレットを、約5
0,000×ｇで約10分間、再び遠心分離した。その得られるホモジネートを約25℃
で約10分間、プレインキュベートし、そして約50,000×ｇで約10分間、再び遠心
分離した。そのペレットを、緩衝液３ml当たりペレット１ｇで再懸濁し、そして
使用するまで、約−80℃で凍結した。
ムスカリン様受容体への3Ｈ−オキソトレモリン−Ｍの結合の阻害を、１mMのM
ncl2を含む、20nMのトリス−Cl(pH7.4)の合計体積約１ml中で、例の化合物、３n
Mの3Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（約87Ci／ｍモル、New England Nuclear，Bosto
n MA）、及び約100μｇの皮質膜タンパク質である、約10mgの湿量に等しい大脳
皮質膜を混合することによって決定した。前記ホモジネート混合物を約25℃で約
15分間インキュベートし、そして次に、そのホモジネートを真
空下でガラスフィルター(Whatman，GF/C)に通した。フィルターを約２mlの冷ト
リス−Cl緩衝液により３度洗浄し、そして約10mlのシンチレーション流体（Read
y Proteint，Beckman，Fullerfon，CA）を含むシンチレーションバイアルに置い
た。フィルター上に取られた放射能を、液体シンチレーション分光測定により決
定した。非特異的結合を、１μＭのアトロピンを用いて決定した。特異的結合50
％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度（IC50）を、標準化されたコンピュ
ーターアシストの計算を用いて決定した（DeLean，A.など、Am ．J．Physiol．23
5，(1978)）。
本発明のいくつかの化合物により得られる試験結果は、次の表１から明らかに
なるであろう。
この方法に使用される化合物は広い投与量範囲にわたって効果的である。たと
えば、成人の処理においては、１日当たり0.05〜約１00mg、好ましくは約0.1〜
約100mgの投与量が使用され得る。最とも好ましい投与量は１日当たり約10mg〜
約70mgである。膀胱機能不全を有する患者のための養生法の選択においては、約
30〜約70mg／
日の投与量で開始することが必要であり、そしてその病状が制御下にある場合、
投与量は１日当たり約１〜約10mgほどの低さである。正確な投与量は、投与の形
式、投与される形、処理される患者、及び処理される患者の体重、及び医者又は
獣医の好み及び経験に依存するであろう。
投与路は、活性化合物を作用の適切な又は所望する部位に効果的に輸送するい
づれかの経路、たとえば経口又は非経口路、たとえば直腸、経皮、皮下、静脈、
尿管内、筋肉内又は鼻腔内、又は軟膏路であり得、そして経口路が好ましい。
典型的な組成物は、医薬的に許容できるキャリヤーと共に、式Ｉの化合物又は
医薬的に許容できるその酸付加塩を含む。組成物の製造においては、医薬組成物
の調製のための従来の技法が使用され得る。たとえば活性化合物は通常、キャリ
ヤと共に混合され、又はキャリヤーにより希釈され、又はアンプル、カプセル、
サッシュ、紙、又は他の容器の形で存在することができるキャリヤー内に封入さ
れるであろう。キャリヤーが希釈剤として作用する場合、それは活性化合物のた
めにビークル、賦形剤又は媒体として作用する、固体、半固体又は液体材料であ
り得る。活性化合物は、顆粒状固体容器上に、たとえばサッシュに吸着され得る
。適切なキャリヤーのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレン
グリコール、ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、ラクトー
ス、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
医薬製剤は、減菌され、そして所望には、助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与え
るための塩、緩衝液及び／又は着色物質、及び活性化
合物と有害的に反応しないものと共に混合され得る。
非経口投与のためには、特に注射溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシ
ル化されたヒマシ油に溶解された活性化合物を含む水溶液が適切である。
タルク及び／又は炭水化物キャリヤー又は結合剤、又は同様のものを有する錠
剤、糖剤又はカプセルが経口投与のために特に適切である。錠剤、糖剤又はカプ
セルのための好ましい糖剤は、ラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトス
ターチを包含する。シロップ又はエリキシルは、甘味ビークルが使用され得る場
合に使用され得る。
一般的に、化合物は、単位投与量当たり約１〜約100mgを医薬的に許容できる
キャリヤーに含んで成る単位形で分散される。
この方法への使用のために適切な典型的な錠剤は、従来の錠剤形成技法により
調製され、そして下記成分を含むことができる：
この方法に使用される化合物は、通常知られている化学方法により調製され得
る。ほとんどの化合物は、引用により本明細書に組込まれるPCT/DK91/00236号に
教授される方法を用いて調製され得る。次の記載は、この方法に使用される化合
物の調製のための可能な合成路を例示するものである。
前記化合物は、
ａ）下記式（II）：
で表わされる化合物とS2Cl2とを反応し、下記式（III）：
〔式中、Ｇは上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し；続
いて、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物を得るためには、適切な求核基によりClを
置換し、又は
ｂ）下記式（IV）：
〔式中、Ｇは上記で定義された意味を有し、そしてＲ7はアルキル、アミノ、ハ
ロゲン、アルコキシ又はアルキルチオである〕で表わされる化合物を脱水し、下
記式（Ｖ）：
〔式中、Ｇ及びＲ7は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形
成し、又は
ｃ）式（Ｖ）におけるＲ7ザアミノである場合、そのアミノ基は既知の方法に
よりクロロにより置換され得、そして続いて、Ｘが０である式（Ｉ）の化合物を
得るためには、適切な求核基によりClを置換し、又は
ｄ）下記式（VI）：
〔式中、Ｇ，Ｒ4及びＸは上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物
を標準方法により酸化し、下記式（VII）：
で表わされる化合物を形成し、そして続いて、式（Ｉ）の化合物を形成するため
に適切な求核基により-SO2-R4を置換することによって調製され得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体形及びラセミ体に及ぶことが
理解されるべきである。
次の例は、本発明の方法に使用される化合物の調製をより特定して記載するも
のである。それらの例はいづれかの手段で本発明を制限するものではない。実施例１ Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イリジン）シアノ アセテート
トルエン(400ml)中、３−キヌクリドン（75ｇ，0.6モル）、酢酸アンモニウム
(2.3ｇ，30ｍモル)、酢酸（3.75ml）及びエチルシアノアセテート（67.8ｇ，0.6
モル）の溶液を、水分離器により18時間、還流した。水(100ml)及びNaOHを添加
し、そしてその混合物をエーテルにより数回、抽出した。有機相を乾燥せしめ、
そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/MeOH(２：
１))により精製し、標記化合物73ｇを得た。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）シアノアセ テート
無水エタノール（１ｌ）中、エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−３−イリデン）シアノアセテート（73ｇ，0.33モル）の溶液を、20psiで５
時間、Parrシェーカーにおいて木炭上10％パラジウム及び水素により処理した。
濾過及び蒸発により、所望する生成物68ｇを得た。Ｃ．（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル
エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）シアノアセテ
ート（10ｇ，45ｍモル）を、無水エタノール（60ml）中、ナトリウム（1.04ｇ，
45ｍモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で15分間、撹拌し、そしてイソ
アミルニトリット(7.9ml，60ｍモル)を添加した。その反応混合物を60℃で18時
間、撹拌した。反応混合物の蒸発により、粗標記化合物を得、これをさらなる精
製を伴わないで使用した。Ｄ．３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート
DMF(60ml)中、粗（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）ヒ
ドロキシイミノアセトニトリル（最大45ｍモル）の溶液に、DMF(20ml)中、S2Cl2
（10.85ml，135ｍモル）の溶液を０℃でゆっくり添加した。添加の後、その反応
混合物を室温で48時間、撹拌した。水及び50％ NaOHを氷冷却された反応混合物
に添加し、そしてエーテルにより抽出した。組合されたエーテル相を乾燥せしめ
、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/MeOH(２
：１))により精製し、標記化合物の遊離塩基1.04ｇを得た。アセトンからの蓚酸
による結晶化は、分析的に純粋な生成物（化合物１）を付与した。M.p.＝137〜1
39℃。
実施例２３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート
エタノール（25ml）中、３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(250mg，0.95
ｍモル)の溶液を、蟻酸(750μｌ、20ｍモル）、トリエチルアミン（4.2ml，30ｍ
モル）及び木炭上10％パラジウムにより60℃で18時間、処理した。濾過及び蒸発
の後、水及びK2CO3を残留物に添加し、そしてエーテルにより抽出した。乾燥さ
れたエーテル相を蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液：EtOAc/Me
OH（２：１）により精製した。アセトンからのオキサレートとしての結晶化は標
記化合物150mgを付与した。M.p.＝241〜242℃。実施例３ ３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート及び３− （３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔２．２．２〕オクタ−２−エンオキサレート
メタノール（20ml）中、３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（500mg，1.9
ｍモル）及びナトリウムメトキシド（20ｍモル）の溶液を60℃で48時間、撹拌し
た。水をその反応混合物に添加し、そしてエーテルにより抽出した。組合された
有機相を乾燥し、そして蒸発した。２つの生成物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液：EtOAc/MeOH(２：１))により分離した。アセトンからのオキサレートと
してのジメトキシ生成物の結晶化は、化合物３(200mg)を付与した。M.p.＝113〜
117℃。モノメトキシオキサレートを60mgの収量で単離した（化合物４）。M.p.
＝143〜145℃。実施例４ ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エンオキサレート、３−ヘキシルオキシ −３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート及び３−（３−ヘキシルオキ シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート
50％水素化ナトリウム分散液(960mg，20ｍモル)を１−ヘキサノールに溶解し
、そして３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(500mg，1.9ｍモル）を添加し
た。その反応混合物を90℃で18時間、撹拌し、そして蒸発した。残留物を水に溶
解し、そして
エーテルにより抽出した。乾燥されたエーテル相を蒸発し、そして生成物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/MeOH(２：１))により分離した。最初の画
分は、排除された生成物を含み、蓚酸による結晶化の後、それを70mgの収量で集
めた（化合物５）。M.p.＝135〜137℃。
次の画分はジヘキシルオキシ類似体を含み、これをオキサレート塩（化合物６
）として70mgの収量で付与した。M.p.＝84〜85℃。
その次の画分は、オキサレート塩（化合物７）として100mgの収量でヒドロキ
シ−ヘキシルオキシ化合物を付与した。M.p.＝145〜147℃。実施例５ ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート
木炭上10％パラジウム(2.0ｇ)の存在下で30psiでのエタノール(500ml)中、３
−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（15.2ｇ，66ｍモル）の48時間の水素化は
、濾過及び蒸発の後、所望する生成物の塩酸塩を量多な収量で付与した。メタノ
ール／アセトン／エーテルからの蓚酸によるサンプルの結晶化は、標記化合物（
化合物８）を生成した。M.p.＝207〜209℃。実施例６ ３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンフマレート
ナトリウム（200mg，8.7ｍモル）をエタノール（30ml）に溶解し、そして３−
（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
２．２．２〕オクタン（300mg，1.3ｍモル）を添加した。その反応混合物を60℃
で18時間、撹拌した。水を
添加し、そしてその反応混合物をエーテルにより抽出した。乾燥され、そして濾
過されたエーテル抽出物を蒸発し、遊離塩基を付与した。イソプロパノール／エ
ーテルからのフマレート塩としての結晶化は、標記化合物を210mgの収量で付与
した（化合物９）。M.p.＝128〜131℃。実施例７
次の化合物を、適切なアルコールを用いて、例６に記載されるのと正確に同じ
態様で製造した：
３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物10）。M.p.＝64〜67℃。
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物46）。M.p.＝159〜160℃。実施例８ ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート
水素化ナトリウム(230mg，５ｍモル)の50％分散液を１−ヘキサノール（25ml
）に溶解し、そして３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（250mg，1.1ｍモル）を添加した
。その反応混合物を80℃で８時間、及び室温で18時間、撹拌した。蒸発の後、水
をその残留物に添加し、そしてエーテルにより抽出した。組合されたエーテル相
を乾燥し、そして蒸発した。イソプロパノール／エーテルからのフマル酸による
結晶化は、標記化合物を220mlの収量で付与した（化合物11）。M.p.＝108〜109
℃。
次の化合物を、１−ヘキサノールの代わりに適切なアルコールを
用いて正確に同じ態様で製造した：
３−（３−（５−ヘキサニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート、M.p.＝107〜110℃
（化合物48）。
３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート、M.p.＝135.5〜137
.5℃（化合物49）。
３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート、M.p.＝102〜104℃（化合物
50）。
３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート、M.p.＝135.5〜137.5℃
（化合物51）。実施例９ ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート
DMF(20ml)中、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（500mg，1.56ｍモル
）、硫化水素ナトリウム−水和物(463ml，6.25ｍモル）及び炭酸カリウム（1.38
ｇ，10ｍモル）の溶液を室温で10時間、撹拌した。１−ペンチルブロミド(755mg
，５ｍモル)を添加し、そしてその反応混合物を室温で18時間、撹拌した。１Ｎ
のHClを添加し、そしてその混合物をエーテルにより１度、抽出した。50％のNaO
Hを水性相に添加し、そしてエーテルにより抽出した。エーテル相を乾燥し、そ
して蒸発した。イソプロパノール／エーテルからの蟻酸による残留物の結晶化は
、標記化合物を380mgの収量で付与した（化合物12）。M.p.＝138〜139℃。実施例10
次の化合物を、適切なアルキルハロゲン化物を用いて、例９に記載されるのと
正確に同じ態様で製造した：
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物13）。M.p.＝85〜87℃。
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物14）。M.p.＝138〜139℃
。
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物44）。
M.p.＝123〜124℃。
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物45）。
M.p.＝200℃（分解）。
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物52）。M.p.＝194〜195℃
。
３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物53）。M.p.＝206.5〜2
08℃（分解）。
３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物54）。M.p.＝130〜132℃
。実施例11 Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン）シアノ アセテート
トルエン(500ml)中、１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン(41
.25ｇ,0.33ml)、酢酸（２ml）、酢酸アンモニウム（1.25ｇ）及びエチルシアノ
アセテート（37ｇ，0.33モル）の溶液を、Dean-Stark水分離器により40時間、還
流した。トルエン相を、３×200mlの５ＭのHCl溶液により抽出した。水相を28％
水酸化アンモニウム溶液により塩基性化し、そしてエーテル（４×200ml）によ
り抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発した。残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2／MeOH(９：１))により精製し、
標記化合物41ｇを付与した。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）シアノアセ テート
無水エタノール(500ml)中、エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−６−イリデン）シアノアセテート（41ｇ，0.19モル）の溶液を、Parrシェー
カーにおいて、炭素上10％パラジウム（５ｇ）及び水素により30psiで５時間、
処理した。濾過及び蒸発により、標記化合物36ｇを得た。Ｃ．（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル
無水エタノール(100ml)中、エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−６−イル）シアノアセテート（36ｇ，0.16モル）を、無水エタノール(100ml
)中、ナトリウム（４ｇ，0.21モル）の溶液に添加した。イソアミルニトリット
（25ml，0.19モル）を0.5時間にわたって添加し、そしてその混合物を50℃で４
時間、加熱した。その反応混合物の蒸発は標記化合物の粗ナトリウム塩を付与し
、これをさらなる精製を伴わないで使用した。Ｄ．６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
DMF（150ml）中、粗（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）
ヒドロキシイミノアセトニトリル（最大0.16モル）の溶液を、DMF（100ml）中、
S2Cl2(50ml，0.68モル)の溶液に０℃で１時間にわたって添加した。その反応混
合物を一晩、撹拌し、そして氷水(500ml)を添加した。その混合物を濾過し、そ
してフィルターケークを１ＭのHCl(３×100ml)により洗浄した。その水溶液をエ
ーテル（２×200ml）により抽出し、次に28％水酸化アンモニウム溶液により塩
基性化し、そしてエーテル（４×200ml）により抽出した。最後の抽出からの組
合されたエーテル抽出物を乾燥せしめ、そして蒸発した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液：：CH2Cl2／MeOH(９：１))により精製し、エンド及びエキ
ソ形の混合物として標記化合物11ｇを得た。実施例12
次の化合物を、１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オンから出発
して、例11に記載されるのと正確に同じ態様で製造した：
３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン。実施例13 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びエンド−６−（３−クロロ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート
無水エタノール(100ml)中、エンド／エキソ−６−クロロ−６−（３−クロロ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン(1.3ｇ，５ｍモル)の溶液を、Parrシェーカーにおいて、炭素上10％パ
ラジウム(300mg)により2
0psiで４時間、処理した。その溶液を濾過し、そして蒸発した。残留物を、CH2C
l2／MeOH/TEA(９：１：0.25)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した
。最初の画分はエキソ化合物を含み、アセトンからの蓚酸による結晶化の後、そ
れを150mgの収量で集めた（化合物15）。M.p.＝148〜149℃。次の画分はエンド
化合物を含み、アセトンからの蓚酸による結晶化の後、それを600mgの収量で集
めた（化合物16）。M.p.＝195〜197℃。実施例14 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
DMF(10ml)中、エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（229mg，1.0ｍモル）の溶
液に、ナトリウム水素スルフィド−水和物（230mg，3.1ｍモル）を添加した。そ
の反応混合物を室温で１時間、撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10ｍモル）及
び１−ヘキシルブロミド（335mg，2.5ｍモル）を添加し、そしてその混合物を１
時間、撹拌した。１ＮのHCl溶液を添加し、そしてその混合物をエーテル（２×5
0ml）により抽出した。その水溶液を28％ NH3溶液により塩基性化し、そして塩
化メチレン(３×100ml)により抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
離液：CH2Cl2／MeOH(９：１))により精製した。アセトンからの蓚酸による純粋
な塩基の結晶化は、標記化合物100mgを付与した（化合物17）。M.p.＝137〜139
℃。実施例15
次の化合物を、適切なアルキルブロミドを用いて、例14に記載されるのと正確
に同じ態様で製造した：
エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物18
）。M.p.＝113〜114℃。
エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物24）。M.p.＝12
3〜124℃。
エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物25）。M.p.＝15
0〜151℃。
エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物26）。M.p.＝
137〜138℃。
エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化
合物27）。M.p.＝127〜129℃。
エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合
物28）。M.p.＝159〜161℃。
エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物57）。M.p.＝
132〜134℃。実施例16 エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート及びエンド−６−（３−エト キシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタンオキサレート
無水エタノール（20ml）中、ナトリウム(230mg，10ｍモル)の溶
液に、エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(229mg，１ｍモル)を添加した。その
反応混合物を50℃で12時間、加熱し、そして蒸発した。水(100ml)を添加し、そ
してその混合物を塩化メチレン（４×50ml）により抽出した。有機相を乾燥し、
そして蒸発した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2／MeOH
／TEA，９：１：0.25）により精製した。最初の画分はエキソ化合物を含み、こ
れを、アセトンからの蓚酸による結晶化の後、50mgの収量で集めた（化合物19）
。M.p.＝110〜112℃。次の画分はエンド化合物を含み、これを、アセトンからの
蓚酸による結晶化の後、20mgの収量で集めた（化合物20）。M.p.＝127〜129℃。実施例17 エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート及びエンド−３−（３−クロロ −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕 ヘプタンオキサレート
無水エタノール(100ml)中、エンド／エキソ−３−クロロ−３−（３−クロロ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン(0.5ｇ，２ｍモル)の溶液を、Parrシェーカーにおいて炭素上10％パラ
ジウムにより、20psiで４時間、処理した。その溶液を濾過し、そして蒸発した
。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2／MeOH(９：１))により精
製した。最初の画分はエキソ化合物を含み、これをアセトン／エーテルからの蓚
酸による結晶化の後、50mgの収量で集めた（化合物21）。M.p.＝138〜140℃。次
の画分はエンド化合物を含み、これを、アセトンからの蓚酸による結晶化の後、
450mgの収量で集めた（化合物22）。M.p.＝118〜121℃。実施例18 エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート
メタノール（20ml）中、ナトリウム(110ml，５ｍモル)の溶液に、エンド−３
−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン（110mg，0.5ｍモル）を添加した。その反応混合物を60
時間、加熱還流し、そして蒸発した。水（50ml）を添加し、そしてその混合物を
塩化メチレン（４×50ml）により抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2／MeOH，９：１）により精
製した。アセトン／エーテルからの蓚酸による遊離塩基の結晶化は、標記化合物
を40mgの収量で付与した（化合物23）。M.p.＝104〜106℃。実施例19 エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
DMF(10ml)中、エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（229mg，1.0ｍモル）の溶
液に、ナトリウム水素スルフィド−水和物（230mg，3.0ｍモル）を添加した。そ
の反応混合物を室温で１時間、撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10ｍモル）及
び１−ヘキシルブロミド（335mg，2.5ｍモル）を添加し、そしてその混合物を１
時間、撹拌した。１ＮのHCl溶液を添加し、そしてその混合物をエーテル（２×5
0ml）により抽出した。その水溶液を28％ NH3溶液により塩基性化し、そしてエ
ーテル（２×50ml）により抽出した。エーテル相を乾燥し、そして蒸発した。残
留物をアセトン／エーテル
からオキサレート塩として200mgの収量で結晶化した（化合物29）。M.p.＝118〜
119℃。実施例20
次の化合物を、適切なアルキルブロミドを用いて、例19に記載されるのと正確
に同じ態様で製造した：
エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物30）。M.p.＝14
3〜145℃。
エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物31）。M.p.＝
117〜118℃。
エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物32）。M.p.＝15
9〜160℃。
エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物58）。M.p.＝
173〜174℃。実施例21 エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプタンフマレート
DMF(20ml)中、エンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ペンタン（215mg，1.0ｍモル）の溶
液に、ナトリウム水素スルフィド−水和物（230mg，3.0ｍモル）を添加した。そ
の反応混合物を室温で１時間、撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10ｍモル）及
び１−ペンチルブロミド（0.45mg，３ｍモル）を添加し、そしてその混合物を１
時間、撹拌した。１Ｍの塩酸溶液(100ml)を添加し、そしてその混
合物をエーテル（２×50ml）により抽出した。その水溶液を28％ NH3溶液により
塩基性化し、そしてエーテル（３×75ml）により抽出した。エーテル相を乾燥し
、そして蒸発した。残留物を、MeOH／エーテルからフマレート塩として250mgの
収量で結晶化した（化合物33）。M.p.＝120〜122℃。実施例22
次の化合物を、適切なアルキルブロミドを用いて、例21に記載さ５６れるのと
正確に同じ態様で製造した：
エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート（化合物34）。M.p.＝12
7〜129℃。
エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化
合物35）。M.p.＝119〜120℃。
エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート（化合物36）。M.p.＝106
〜108℃。
エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート（化合物37）。M.p.＝16
9〜170℃。実施例23 エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート
DMF(20ml)中、エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕ヘプタン（215mg，1.0ｍモル）の溶
液に、ナトリウム水素スルフィド−水和
物（230mg，3.0ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した
。炭酸カリウム（1.38ｇ，10ｍモル）及び１−ペンチルブロミド（0.45ｇ，３ｍ
モル）を添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。１Ｍの塩酸溶液(100ml
)を添加し、そしてその混合物をエーテル（２×50ml）により抽出した。その水
溶液を28％ NH3−溶液により塩基性化し、そしてエーテル（３×75ml）により抽
出した。エーテル相を乾燥し、そして蒸発した。残留物をMeOH／エーテルからオ
キサレート塩として250mgの収量で結晶化した（化合物38）。M.p.＝120〜122℃
。実施例24
次の化合物を、適切なアルキルブロミドを用いて、例23に記載されるのと正確
に同じ態様で製造した：
エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化合物39）。M.p.＝
102〜103℃。
エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化合物40）。M.p.＝
132〜133℃。
エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化
合物41）。M.p.＝126〜127℃。
エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化合物42）。M.p.＝18
8〜189℃。実施例25 Ａ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクト−２−エン
無水CH2Cl2(150ml)中、無水DMF(45ｇ，0.6モル)の溶液に、POCl3(75ｇ，0.5モ
ル)を、０〜10℃で添加した。無水ClH2Cl2（60ml）に溶解された８−エトキシカ
ルボニル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オン（57ｇ，0.29モ
ル）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に氷水(1,000ml)を
添加した。相を分離し、そして水相をCH2Cl2（２×200ml）により抽出した。組
合されたCH2Cl2抽出物を飽和NaHCO3溶液及び水により洗浄し、乾燥せしめ、そし
て蒸発し、標記化合物70ｇを得、これをさらなる精製を伴わないで次の段階に用
いた。Ｂ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン
シアン化カリウム(8.5ｇ，0.13モル)及び塩化アンモニウム(6.4ｇ，0.12モル)
を最少量の水に溶解した。DMF(25ml)に溶解された８−エトキシカルボニル−３
−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン（
23ｇ，0.1モル）を添加した。その反応混合物を室温で３日間、撹拌し、次に５
Ｎの塩酸溶液(200ml)に添加した。水性相をエーテル（３×75ml）により抽出し
、次に28％ NH3溶液により塩基性化し、そしてエーテル（４×100ml）により抽
出した。最後の抽出からのエーテル相を乾燥し、蒸発し、そしてDMF(50ml)に溶
解した。この溶液を、DMF(50ml)中、一塩化硫黄（16.8ｇ，0.12モル）に添加し
た。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして氷水中に注いだ。水相をエー
テル（３×100ml）により抽出した。組合されたエーテル相を乾燥し、そして蒸
発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2）により精製した
。油状物として3.2ｇの収量を得た。実施例26
３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エンオキサレート
無水エタノール（50ml）中、ナトリウム(230mg，10ｍモル)の溶液に、８−エ
トキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン(670mg，２
ｍモル)を添加した。その反応混合物を、一晩、加熱還流し、蒸発し、そして濃H
Cl(40ml)を添加した。その反応混合物を４日間、加熱還流し、蒸発し、そして28
％ NH3溶液により塩基性化した。その水溶液をエーテル（３×75ml）により抽出
した。組合されたエーテル抽出物を乾燥し、そして蒸発した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2／MeOH，９：１）により精製した。アセトン
からの蓚酸による遊離塩基の結晶化は、標記化合物を110mgの収量が付与した（
化合物43）。M.p.＝178〜180℃。実施例27 ３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エンオキサレート
無水トルエン（50ml）中、８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−
クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタ−２−エン(1.7g，５ｍモル)の溶液に、AlCl3（2.6ｇ，20mモル）
を添加した。その反応混合物を80℃にゆっくり加熱し、そしてこの温度で10分間
、維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を氷上に注ぎ、そして50％ NaO
H溶液により塩基性化した。その水溶液をCH2Cl2（３×100ml）により抽出した。
組合された有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そし
て蒸発した。残留物をアセトンからオキサレート塩として結晶化し、標記化合物
を1.6ｇの収量で得た（化合物47）。M.p.＝194〜19５℃。実施例28
次の化合物を、適切なアルコールを用いて、例16に記載されるのと正確に同じ
態様で製造した：
エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物59）。M.p.
＝122〜123℃。
エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物60）。M.p.
＝124〜125℃。実施理29 Ａ．４−クロロ−３−ホルミル−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エ ン
DMF(50ml，0.68モル)に、POCl3(50ml，0.54モル)を０℃で１時間にわたってゆ
っくり添加した。１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−４−オン塩酸塩（17
.5ｇ，0.1モル）を１回で添加し、そしてその反応混合物を100℃で１時間、加熱
した。冷却の後、反応混合物を氷（1000ｇ）上に注ぎ、そしてその反応混合物を
炭酸カリウムにより中和した。その水相をエーテル（５×200ml）により抽出し
た。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液：CH2Cl2／CH3OH(９：１))により精製し、標記化合物17ｇを得た
。Ｂ．４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
水(100ml)中、蓚酸(9.0ｇ，100mモル)の溶液に、４−クロロ−３−ホルミル−
１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エン（17.0ｇ，95ｍモル）を添加し
た。最少量の水に溶解されたシアン化カリウム(6.8ｇ，10ｍモル)を滴下した。
その反応混合物を室温で２時間、撹拌した。沈殿された結晶を濾過し、そして水
／EtOH（４：１，120ml）に懸濁した。塩化アンモニウム(6.0ｇ，100ｍモル)及
び水酸化アンモニウム（水10ml中、28％）を添加し、そしてその反応混合物を室
温で一晩撹拌した。水相を塩化メチレン（５×100ml）により抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残留物をDMF(50ml)に溶解し
、そしてDMF(30ml)中、一塩化硫黄（20ml，250ｍモル）の溶液に０℃で滴下した
。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に粉砕された氷(500ｇ)を添加した
。沈殿された硫黄を濾過し、そして濾過を１Ｍの塩酸溶液（２×100ml）により
洗浄し、組合された水相をアンモニア（水中、28％）により塩基性化し、そして
エーテル（４×200ml）により抽出した。組合された有機相を乾燥し、そして蒸
発した。残留物をアセトン／エーテルからオキサレート塩として結晶化し、標記
化合物を10.8gを得た（化合物61）。M.p.＝149〜150℃。実施例30 ４−クロロ−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
ｎ−プロパノール（10ml）中、ナトリウム（0.23ｇ，10ｍモル）の溶液に、４
−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン(0.274ｇ，１ｍモル)を添加した。
その反応混合物を60℃で２時間、加熱した。塩酸（１Ｍ，100ml）を添加し、そ
して水相をエ
ーテル（２×50ml）により抽出した。水相を固体炭酸カリウムにより塩基性化し
、そしてエーテル（３×75ml）により抽出した。組合されたエーテル抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残留物をアセトン／エーテルから
オキサレート塩として結晶化し、標記化合物180mgを得た（化合物62）。M.p.＝1
22〜123℃。実施例31
次の化合物を、適切なアルコールを用いて、例30に記載されるのと正確に同じ
態様で製造した：
４−クロロ−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート（化合物
63）。M.p.＝114〜115℃。
４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート（化合物64），
M.p.＝103〜104℃。実施例32 ４−クロロ−３−（１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
イソプロパノール（40ml）中、ナトリウム(0.092ｇ，４ｍモル)の溶液に、ｎ
−ブチルメルカプタン(270ml，３ｍモル)を添加した。イソプロパノール（10ml
）に溶解された４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン（0.82g，３ｍモ
ル）を添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物
を蒸発し、そして酢酸（１Ｍ，100ml）を添加した。水相をエーテル（２×50ml
）により抽出し、固体炭酸カリウムにより塩基性化し、そしてエーテル（３×75
ml）により抽出した。有機相を乾燥し、
そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）に
より精製し、そして遊離塩基をアセトンから蓚酸により結晶化し、標記化合物を
250mgの収量で得た（化合物65）。M.p.＝175〜177℃。実施例33 （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
エタノール（50mg）中、３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（化合物Ｂ．例10の遊
離塩基）（5.5ｇ，19.43mモル）の溶液に、水（10mg）中、（＋）Ｌ−酒石酸(2.
9ｇ，19.4mモル)の溶液を添加した。エーテル（約200ml）を前記溶液に添加し、
わずかに透明な溶液を得た。標記化合物を一晩、沈殿せしめ、そして結晶を濾過
により集めた（3.05ｇ）。エタノール（20ml）及びエーテルからの２度の再結晶
化は、純粋な（−）鏡像異性体（1.90ｇ）を付与した（化合物55）。M.p.＝106
〜108℃。〔α〕（遊離塩基）＝−15.80°(Ｃ＝4.05 MeOH)。実施例34 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート
（＋）Ｌ−酒石酸による結晶化からの母液（例33）を蒸発し、そして残留物を
水中、50％ NaOHにより処理し、そしてエーテルにより抽出した。組合されたエ
ーテル相を乾燥せしめ、そして蒸発し、標記化合物の粗遊離塩基(2.9g，10.2ｍ
モル)を得た。その残留物をエタノール（15ml）に溶解し、そして水（４ml）中
、（−）Ｄ−
酒石酸（1.54ｇ，10.2ｍモル）の溶液を添加した。エーテルを前記溶液に添加し
、そして標記化合物を一晩、沈殿せしめた。結晶を濾過により集め、そしてエタ
ノール／エーテルからの２度の再結晶化は、純粋な（＋）鏡像異性体（1.90ｇ）
を付与した（化合物56）。M.p.＝106〜108℃。〔α〕（遊離塩基）＝＋14.94°
（Ｃ＝MeOHにおいて4.09）。実施例35 ３−（３−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンフマレート
メタノール（50ml）中、粗（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−
イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（10ｇ，最大29ｍモル）（例１Ｃ）の溶
液に、メタノール（60ml）中、ヒドロキシルアミン（NH2OH，HClから調製された
）（4.2ｇ，60ｍモル）のメタノール溶液及びメタノール（60ml）中、ナトリウ
ム（1.38ｇ，60ｍモル）の溶液を添加した。その反応混合物を40℃で18時間、撹
拌し、そして蒸発し、粗アミドオキシム誘導体を得た。残留物を過剰のPOCl3に
より45℃で18時間、処理した。水及び水酸化ナトリウムを添加し、アルカリ性pH
を得る、そして水性混合物をクロロホルムにより抽出した。組合された有機相を
乾燥し、そして蒸発し、固体として標記化合物の遊離塩基を得た(収量570mg)。
イソプロパノールからのフマレート塩としての結晶化は標記化合物(110mg)を付
与した（化合物66）。M.p.＝60〜75℃。実施例36 Ａ．５−カルボキサルデヒド−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
テトラヒドロフラン(100ml)中、１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−５
−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド(4
.0ｇ，17.4ｍモル)の溶液に、DIBAL(26ml，26ｍモル)の１Ｍ溶液を−65℃で滴下
した。反応混合物の温度を、30分間にわたって０℃に上昇せしめ、そして次に−
65℃に冷却した。水性塩酸（75ml，５Ｎ）を前記反応混合物に添加し、そしてテ
トラヒドロフランを真空下で蒸発した。水性残留物を室温で一晩、撹拌し、そし
て次に、蒸発した。水及び炭酸カリウムを前記残留物に添加し、そして塩化メチ
レン（３×300ml）により抽出した。組合された塩化メチレン相を乾燥し、そし
て蒸発し、油状物として標記化合物を275ｇの収量で得た。Ｂ．２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−５−イル）ア セトニトリル
水（20ml）中、シアン化カリウム（1.43ｇ，22ｍモル）の溶液に、５−カルボ
キサルデヒド−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（2.75ｇ，19.8ｍモル
）を０〜10℃で30分間にわたって添加した。酢酸（1.26ml，22mモル）を前記反
応混合物に５〜10℃で30分間にわたって添加した。その反応混合物を室温でさら
に18時間、撹拌し、そして５℃に冷却した。水性水酸化ナトリウムを添加し、ア
ルカリ性pHを得、そして次に、塩化メチレン（３×200ml）により抽出した。組
合された有機相を蒸発し、そして残留物を水（10ml）中、塩化アンモニウム(3.8
ｇ，72ｍモル)の溶液及び25％水性アンモニア（５ml）により処理した。その反
応混合物を室温で18時間、撹拌し、そして次に、塩化メチレンにより抽出した。
組合された有機相を乾燥し、そして蒸発し、標記化合物1.67ｇを得た。Ｃ．５−（３−クロロ−１，２，６−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−５−イル）アセ
トニトリル（1.67ｇ，10ｍモル）を、DMF(10ml)に溶
解し、そしてDMF(10ml)中、一塩化硫黄（2.57ml，30ｍモル）の溶液を０℃で滴
下した。その反応混合物を室温で18時間、撹拌し、そして０℃に冷却し、その後
、水（40ml）及び水性水酸化カリウムをゆっくり添加した。そのアルカリ性反応
混合物をエーテル（３×300ml）により抽出し、そして組合されたエーテル相を
乾燥し、そして蒸発した。残留物(850mg)を、アセトン／メタノールから蓚酸に
より結晶化し、標記化合物710mgを得た（化合物67）。M.p.＝137.5〜139.5℃。実施例37 ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
ナトリウム水素スルフィド−水和物（326mg，4.4ｍモル）を、DMF(20ml)中、
５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（350mg，1.1ｍモル）の溶液に室温で添
加し、そしてその反応混合物を30分間、撹拌した。炭酸カリウム（1.24ｇ，９ｍ
モル）及び１−ブロモヘキサン（561μｌ，４ｍモル）を添加し、そしてその反
応混合物を３時間、撹拌した。水（50ml）を前記反応混合物に添加し、そして水
性相をエーテル（３×200ml）により抽出した。組合されたエーテル相を乾燥し
、そして蒸発し、標記化合物の粗遊離塩基を得た(220mg)。その残留物をアセト
ンからオキサレート塩として結晶化し、標記化合物を200mgの収量で得た（化合
物68）。M.p.＝67〜69℃。実施例38 エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート
DMF(20ml)中、エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（215mg，1.0
ｍモル）の溶液に、ナトリウム水素スルフィド−水和物（230mg，3.0ｍモル）を
添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，
10ｍモル）及び沃化メチル（0.42ｇ，３ｍモル）を添加し、そしてその混合物を
室温で0.5時間、撹拌した。１Ｎの塩酸溶液(100ml)を添加し、そしてエーテル（
２×50ml）により抽出した。その水溶液を28％ NH3溶液により塩基性化し、そし
てエーテル（３×75ml）により抽出した。組合されたエーテル相を乾燥し、そし
て蒸発した。残留物をアセトンからオキサレートとして180mgの収量で結晶化し
た（化合物69）。M.p.＝133〜139℃。実施例39
次の化合物を、沃化エチルを用いて、例38に記載されるのと正確に同じ態様で
製造した：
沃化エチル及びエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンからのエキソ−３−（３−
エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタンオキサレート（化合物70）。M.p.＝156〜157℃。
エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及び４−シアノベンジルクロリドからのエ
キソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート(化合物173
)。M.p.＝200〜201℃。実施例40
次の化合物を、エンド３−（３−クロロ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及び適切なアル
キルハロゲン化物を用いて、例38に記載されるのと正確に同じ態様で製造した：
２−フェノキシエチルブロミド及びエンド３−（３−クロロ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンからのエ
ンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート（化合物
71）、M.p.＝127〜130℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパン及びエンド−３−（３−クロロ−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタンからのエンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサ
レート（化合物72）、M.p.＝123〜125℃。
１−クロロ−２−（フェニルチオ）エタン及びエンド−３−（３−クロロ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タンからのエンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサ
レート（化合物73）、M.p.＝143〜145℃。実施例41 エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
DMF(20ml)中、エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（229mg，1.0ｍモル）の溶
液に、ナトリウム水素スルフィド−水和
物（230mg，3.0ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した
。炭酸カリウム（1.38ｇ，10ｍモル）及び沃化メチル（0.42ｇ，３ｍモル）を添
加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。１Ｎの塩酸溶液(100ml)を添加し
、そしてその混合物をエーテル（２×50ml）により抽出した。その水溶液を28％
NH3溶液により塩基性化し、そしてエーテル（３×75ml）により抽出した。組合
されたエーテル相を乾燥せしめ、そして蒸発した。残留物をアセトンからオキサ
レート塩として200mgの収量で結晶化した（化合物74）。M.p.＝141〜142℃。実施例42
次の化合物を、適切なアルキルハロゲン化物を用いて、例41に記載されるのと
正確に同じ態様で製造した：
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモヘプタンからのエキソ−６
−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物75）、M.p.＝111〜112℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−メチルペンタンから
のエキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物76）、M.
p.＝128〜13０℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからの
エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタン（化合物77）、M.p.＝130〜132℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノブタンからの
エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物78
）、M.p.＝148〜150℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからのエキソ−
６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物79）、M.p.＝141〜1
42℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−シアノエタンからの
エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物80
）、M.p.＝151〜152℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンから
のエキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合
物81）、M.p.＝114〜115℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドからのエ
キソ−６−（３−（４−シアノベンジル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタンオキサレート（化合物82）、M.p.＝198〜199℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−フェニルプロパンか
らのエキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（
化合物83）、M.p.＝149〜150℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンか
らのエキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(
化合物133)、M.p.＝137〜144℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び塩化ベンジルからのエキソ−６−（３
−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物134)、M.p.＝153〜155℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからのエ
キソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物223
)、M.p.＝107〜110℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び３−シアノベンジルブロ
ミドからのエキソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレー
ト(化合物224)、M.p.＝154〜156℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−トリフルオロメチルベンジルブロ
ミドからのエキソ−６−（３−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンオキサレート(化合物225)、M.p.＝135〜138℃。
エキソ−６−Ｏ−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び３−トリフルオロメチルベンジルブロミ
ドからのエキソ−６−（３−（３−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
オキサレート(化合物226)、M.p.＝152〜155℃。実施例43
次の化合物を、エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンと適切なアルキルハロゲン
化物とを反応せしめることによって、例41に記載されるのと正確に同じ態様で製
造した：
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンか
らのエンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（
化合物84）、
M.p.＝150〜155℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び沃化メチルからのエンド−６−（３−
メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート（化合物85）、M.p.＝150〜151℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからの
エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物86）、M.p.
＝118〜120℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−メチルペンタンから
のエンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物87）、M.
p.＝110〜112℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び塩化ベンジルからのエンド−６−（３
−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物88）、M.p.＝110〜112℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからのエンド−
６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタンオキサレート（化合物89）、M.p.＝158〜159℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−シアノエタンからの
エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物90）
、M.p.＝160〜161℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンから
のエンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合
物91）、M.p.＝119〜120℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノブタンからの
エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物92
）、M.p.＝150〜151℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからのエ
ンド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物227
)、M.p.＝210〜211℃。実施例44 ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
ｎ−ブタノール（10mg）中、ナトリウム（0.23ｇ，10ｍモル）の溶液に、４−
クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン（化合物61）（0.274ｇ，１ｍモル）
を添加した。その反応混合物を60℃で４時間、加熱した。水（100ml）を添加し
、そして水相をエーテル（３×50ml）により抽出した。組合されたエーテル抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残留物をアセトン／エーテ
ルから結晶化し、標記化合物200mgを得た（化合物93）。
M.p.＝104〜107℃。実施例45 ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン塩酸塩
前記化合物を、４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンと１−ヘキサノ
ールとを反応せしめることによって、例44に記載されるようにして製造した。遊
離塩基を、エーテルから塩酸塩として結晶化した（化合物94）。M.p.＝100〜101
℃。実施例46 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
無水エタノール（20ml）中、４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン
（0.63ｇ，2.0ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（３ml）及び蟻酸（１ml）
を添加した。この反応混合
物を窒素下で80℃に加熱した。この温度で、炭素上パラジウム(0.5ｇ，５％)の
一部を添加した。15分後、炭素上パラジウム（0.25ｇ，５％）の他の部分を添加
した。炭素上パラジウムの最後の添加を２度くり返した。冷却の後、その反応混
合物を濾過し、そして蒸発した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムにより塩基
性化し、そしてエーテル（３×75ml）により抽出した。エーテル抽出物を乾燥し
、そして蒸発した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2／MeO
H(９：１))により精製し、80mgの遊離塩基を得た。標記化合物を、アセトン／エ
ーテルから蓚酸により収量80mgで結晶化した（化合物95）。M.p.＝150〜151℃。実施例47
次の化合物を、例46に記載されるのと正確に同じ態様で調製した：
４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンからの３−（３−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−３−エンオキサレート（化合物96）、M.p.＝200〜201℃。
４−クロロ−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンからの３−（３−プロポキ
シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１
〕ノン−３−エンオキサレート（化合物97）、M.p.＝166〜167℃。
４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンからの３−（３−ヘキ
シルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．３．１〕ノン−３−エン
オキサレート（化合物98）、M.p.＝100〜101℃。実施例48 ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート
DMF(20ml)中、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（化合物８）（420mg，1.83ｍモル
）、ナトリウム水素スルフィド−水和物(245mg，3.70ｍモル)及び炭酸カリウム(
780mg，5.64ｍモル)の溶液を、室温で２時間、撹拌した。DMF(５ml)中、１−ブ
ロモ−３−メチルブタン(420mg，2.75ｍモル)の溶液を添加し、そしてその反応
混合物を室温で３時間、撹拌した。水（20ml）を添加し、そしてその混合物を酢
酸エチル（３×100ml）により抽出した。組合された抽出物をブラインにより洗
浄し、乾燥せしめ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液：CH2Cl2：MeOH：NH4OH(８：２：0.5％))により精製し、所望
する生成物の遊離塩基を400mgの収量で得た。イソプロパノール／エーテルから
のフマル酸による前記残留物の結晶化は、標記化合物を370mgの収量で付与した
（化合物99）。M.p.＝130〜132℃。
次の化合物を、１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりにアルキルハロゲン化
物を用いて、上記のようにして製造した：
２−ブロモブタンを用いての３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
フマレート(化合物100)。
１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いての３−（３−イソブチルチオ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ンフマレート(化合物101)。
β−ブロモフェネトールを用いての３−（３−（２−フェノキシ
エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
２．２．２〕オクタンフマレート(化合物102)、M.p.＝135〜137℃。
クロロアセトニトリルを用いての３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサ
レート(化合物103)、M.p.＝188〜189℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンを用いての３−（３−（３−（２
−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート(化合物104)、M.p.＝134〜136
℃。
１−ブロモ−４−クロロブタンを用いての３−（３−（４−クロロブチルチオ
）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタン(化合物105)。
ブロモメタンを用いての３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート(化合物1
31)、M.p.＝185〜187℃。
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを用いての３−（３−（Ｎ−（２−エ
チルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート(化合物135)、M.p.＝160〜161
℃。
２−メトキシエチルブロミドを用いての３−（３−（２−メトキシエチルチオ
）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタンオキサレート(化合物136)、M.p.＝124〜125℃。
２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルブロミドを用いての３−（３
−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタンオキサレート(化合物137)、M.p.＝151〜153℃。
４−（クロロメチル）ピリジンを用いての３−（３−（４−ピリジルメチルチ
オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタンオキサレート(化合物138)、M.p.＝155〜157℃。
クロロプロピルメチルブロミドを用いての３−（３−シクロプロピルメチルチ
オ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタンオキサレート(化合物139)、M.p.＝217〜218℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用いての３−（４−フルオロベンジルチオ−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタンオキサレート(化合物140)。
１−ブロモ−２−ヒドロキシブタンからの３−（３−（２−ヒドロキシブチル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタンオキサレート(化合物214)、M.p.＝180〜182℃。
１−ブロモ−２−ブタノンからの３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
オキサレート(化合物215)、M.p.＝197〜198℃。
１−ヒドロキシメチル−３−フェノキシベンゼンからの３−（３−（３−フェ
ノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート(化合物216)、M.p.＝117〜120℃
。
１−ブロモ−４−カルボキシブタンからの３−（３−（４−カル
ボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩(化合物217)、M.p.＝122〜124℃。
１−ブロモ−３−ヒドロキシブタンからの３−（３−（３−ヒドロキシブチル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタンオキサレート(化合物218)、M.p.＝140〜141℃。
１−ブロモ−４−ヒドロキシブタンからの３−（３−（４−ヒドロキシブチル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタンオキサレート(化合物219)、M.p.＝160〜161℃。実施例49 ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキ サレート
DMF(50ml)中、３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(化合物105)(3.
0ｇ，9.5ｍモル)、炭酸カリウム（10ｇ，72ｍモル）及び１−メチル−５−メル
カプトテトラゾール(5.0ｇ，43ｍモル)の溶液を、室温で３日間、撹拌した。１
Ｎの塩酸を添加し、そしてその混合物をエーテルにより抽出した。エーテル相を
排出した。反応混合物を４Ｎの水酸化ナトリウムにより塩基性にし、そして次に
、エーテル（３×150ml）により抽出した。組合されたエーテル相を乾燥せしめ(
MgSO4)、そして蒸発した。残留物をアセトンから蓚酸により結晶化し、標記化合
物を420mgの収量で得た(化合物106)。M.p.＝78〜80℃。
次の化合物を、１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの代わ
りにメルカプト誘導体を用いて上記のようにして製造した：
２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用いての３−（
３−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチルチア−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タンオキサレート(化合物107)、M.p.＝104〜105℃。
２−メルカプトベンゾチアゾールを用いての３−（３−（４−（２−ベンゾチ
アゾイル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート(化合物108)、M.p.＝51〜53
℃。実施例50 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート
無水THF(20ml)中、４−エチルベンジルアルコール（1.63ｇ，12ｍモル）の溶
液に、水素化ナトリウム(鉱油における50％分散液)(50mg，12ｍモル)を０℃で添
加した。その反応混合物を１時間、撹拌し、次にTHF中、３−（３−クロロ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン（920mg，４ｍモル）の溶液を滴下した。その反応混合物を３時間、撹拌し
た。１Ｎの塩酸を添加し、そしてエーテルにより抽出した。エーテル相を排出し
た。反応混合物を、４Ｎの水酸化ナトリウムにより塩基性にし、そしてエーテル
（３×200ml）により抽出した。組合されたエーテル相を乾燥せしめ、そして蒸
発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2：MeOH：NH4OH(８
：２：0.5％）により精製した。アセトンからの蓚酸による結晶化は、標記化合
物を180mlの収量で付与した(化合物109)。M.p.＝100〜102℃。実施例51
次の化合物を、４−エチルベンジルアルコールの代わりに３−（２−チエニル
）−１−プロパノールを用いて例50に記載のようにして製造した：
３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート(化合物110)、M
.p.＝117〜121℃。実施例52 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
エタノール及び酢酸エチルの１：１混合物(2.165ｌ，50ml／ｇ)中、（±）エ
キソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物30)(28.3ｇ，0.1モル)の溶液に、（
±）Ｌ−酒石酸（15.0ｇ，0.1モル）を添加し、そしてその混合物を、透明な溶
液になるまで加熱した。４℃で一晩、冷却した後、沈殿された結晶を濾過し、（
−）エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレートに富む粗材料
19.5ｇを得た。母液を減圧下で蒸発し、（＋）エキソ６−（３−ブチルチオ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン（＋）Ｌ−タルトレートに富む粗材料23.8ｇを得た。この材料をエタノール
／酢酸エチルの１：１混合物（1.19ｌ，50ml／ｇ）に溶解し、そして還流下で加
熱した。４℃での一晩の冷却の後、沈殿された結晶を濾過した。母液を蒸発し、
そしてエタノール／酢酸エチルの混合物（50ml／ｇ）から再結晶化した。標記化
合物は、最終的に、エタ
ノール／酢酸エチル溶媒混合物（50ml／ｇ）から4.97ｇの収量で結晶化した(化
合物111)。M.p.＝128〜129℃。〔α〕D＝＋28.9°（オキサレート塩、MeOH）。
〔α〕D＝−3.71°（遊離塩基、MeOH）。実施例53 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート
この化合物を、（−）Ｄ−酒石酸を用いて例52に記載されるのと正確に同じ態
様で製造した(化合物112)。M.p.＝128〜130℃。〔α〕D＝−27.5°（オキサレー
ト塩、MeOH）。〔α〕D＝＋3.75°（遊離塩基、MeOH）。実施例54 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
水／エタノール（20：80，180ml）中、（±）−エキソ−６−（３−プロピル
チオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン(化合物58)(4.50ｇ，17.6ｍモル)の溶液に、（＋）Ｌ−酒石酸（2.
64ｇ，17.6ｍモル）を添加した。エーテル（90ml）を添加し、そしてその混合物
を４℃で一晩、冷却した。沈殿された結晶を濾過により集めた。エタノール／水
／エーテル（10：40：50）からの２度の再結晶化は、標記化合物を1.5ｇの収量
で付与した(化合物113)。M.p.＝163〜165℃。〔α〕D＝＋4.4°（遊離塩基、MeO
H）。実施例55 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−タル トレート
この化合物を、（−）Ｄ−酒石酸を用いて、例54に記載されるのと正確に同じ
態様で製造した(化合物114)。M.p.＝164〜165℃。〔α〕D＝−4.2°（遊離塩基
、MeOH）。実施例56 エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
水(20ml，９mlの１ＮのHCl)中、エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合
物30)(25ｇ，0.0088モル)の酸性溶液を、水（40ml）中、オキソン（８ｇ，0.13
モル）を滴下しながら、氷−水槽において冷却した。冷却を止め、そして一晩の
撹拌の後、その反応物を再び冷却し、そしてpHを９に調節した。その混合物をCH
Cl3(３×30ml)により抽出し、抽出物を乾燥し、そして溶媒を蒸発した。残留物
をEtOAc（100ml）に懸濁し、そして飽和水性K2CO3(15ml)により抽出し、ブライ
ンにより洗浄し、溶媒を乾燥し、そして蒸発し、黄色の油状物(2.6ｇ)を得た。
オキサレート塩は、EtOAcから結晶化した(化合物115)。M.p.＝107〜108℃。
C13H21N3O2S2−C2H2O4のCHN分析：
理論値：Ｃ，44.43；Ｈ，5.72；Ｎ，10.36
実測値：Ｃ，44.67；Ｈ，5.70；Ｎ，10.38エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキ シ）１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタンオキサレート
THF(15ml)中、NaH(油中、60％ NaH 0.11ｇ，0.0028モル)の懸
濁液を、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノール（0.56ｇ，0.
0074モル）を滴下しながら、11℃に冷却した。気体発生が止まった後、THF(25ml
)中、(化合物115)(0.8ｇ，0.00254モル)の遊離塩基の溶液を添加し、そしてその
反応を35〜45℃に1.25時間にわたって暖め、続いて、周囲温度で一晩撹拌し、そ
して次に、４時間、加熱還流した。上記のようにして調製されたナトリウムヘプ
タフルオロブトキシド（0.0028モル）のもう１つの溶液を添加し、そしてその溶
液を１時間、加熱還流した。その反応を水（10ml）により処理し、エーテルによ
り希釈し、そして１ＮのHCl(２×10ml)により抽出した。酸抽出物を塩基性にし
、そしてEtOAc(３×25ml)により抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し
、そして残留物をラジアルクロマトグラフィー(2.5％EtOH−0.25％NH4OH−CHCl3
)により精製し、黄色の油状物（0.48ｇ）を得た。オキサレート塩はEtOAcから結
晶化し、白色の固体を付与する(化合物116)。M.p.＝115〜116℃。
C13H14F7N3OS−C2H2O4のCHN分析：
理論値：Ｃ，37.27；Ｈ，3.34；Ｎ，8.69
実測値：Ｃ，37.55；Ｈ，3.49；Ｎ，8.80
次の化合物を、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノールの代
わりに示されるアルコールを用いて、上記と同じ態様で製造した：
メタノールを用いてのエキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化
合物117)、M.p.＝143〜145℃。
エタノールを用いてのエキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化
合物118)、M.p.＝90〜92℃。
プロパノールを用いてのエキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
(化合物119)、M.p.＝152〜154℃。
ブタノールを用いてのエキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化
合物120)。
ペンタノールを用いてのエキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレ
ート(化合物121)、M.p.＝109〜110℃。
ヘキサノールを用いてのエキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレ
ート(化合物122)、M.p.＝109〜111℃。
イソヘキサノールを用いてのエキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
ジオキサレート(化合物123)、M.p.＝94〜96℃。
２−ブチン−１−オールを用いてのエキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ
）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタンオキサレート(化合物124)、M.p.＝119〜121℃。実施例57 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート
DMF(10ml)中、６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（エキソ−及びエンド
−異性体の混合物、200mg，0.9ｍモル）の溶液を５℃に冷却し、その後、炭酸カ
リウム（180mg，1.3ｍモル）及びナトリウム水素スルフィド−水和物（71mg，1.
0ｍモル）を添加した。１時間、撹拌し、次に炭酸カリウム（120mg，0.9ｍモル
）、及びDMF(５ml)中、３−（２−チエニル）−１−クロロプロパン（154mg，1.
0ｍモル）の溶液を前記反応物に添加し、そして室温で１時間、撹拌した。その
反応を水により急冷し、次に酢酸エチル（３×75ml）により抽出した。有機相を
NaCl／Na2SO4上で乾燥せしめ、そして蒸発した。残留物をラジアルクロマトグラ
フィー(溶離液：CHCl3中、１％ NH4OH／10％ EtOH)により精製した。エキソ−異
性体を単離し、そしてオキサレート塩を製造し、標記化合物29mgを得た(化合物1
25)。M.p.＝157〜160℃。
次の化合物を、適切な出発材料を用いて、正確に同じ態様で製造した：
４−フルオロベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（４−フルオロ
ベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物141)、M.p.＝152.5〜153.5℃。
４−クロロベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（４−クロロベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタンオキサレート(化合物142)、M.p.＝168〜170℃。
４−メチルベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（４−メチルベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート(化合物143)、M.p.＝176.5〜178℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（
４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物144)、M
.p.＝175〜176.5℃。
４−チオカルバミルベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（４−チ
オカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物145)、M.p.＝125℃（
分解）。
４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（４−
メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物146)、M.p.＝125
℃（分解）。
５，５，５−トリフルオロペンチルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（
５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物147)、M
.p.＝125〜127℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用いてのエキソ−６−（３−（
３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物148)、M
.p.＝93〜96℃。エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート
エンド−異性体を、エキソ−異性体について記載されるのと同じ態様で上記残
留物から単離した(化合物126)。M.p.＝125〜128℃。
エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クタンオキサレート(化合物127)を、３−（２−チエニル）−１−クロロプロパ
ンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンを用いて上記と同じ
態様で製造した。M.p.＝75〜78℃。
エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンオキサレート(化合物128)を、３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの
代わりに６，６，６−トリフルオロ−１−ブロモヘキサンを用いて上記と同じ態
様で製造した。M.p.＝130〜133℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いてのエンド−６−（３−（
４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物149)，M
.p.＝150〜152.5℃。
４−メチルベンジルブロミドを用いてのエンド−６−（３−（４−メチルベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート(化合物150)，M.p.＝158〜161℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用いてのエンド−６−（３−（４−フルオロ
ベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物151)，M.p.＝146〜150℃。
シクロプロピルメチルブロミドからのエキソ−６−（３−シクロプロピルメチ
ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタンオキサレート(化合物175)，M.p.＝200〜201℃。
１−ブロモ−２−（ジオキサラニル）エタンからのエキソ−６−（３−（２−
（１，３−ジオキサラン−２−イル）−エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化
合物176)，M.p.＝147〜149℃。
４−メトキシベンジルクロリドからのエキソ−６−（３−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート(化合物177)，M.p.＝170〜171℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンからのエキソ−６−（３−（２−メトキシエ
チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート(化合物178)，M.p.＝142〜144℃。
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパンからのエキソ−６−（３−（３−ヒドロ
キシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物179)，M.p.＝115〜116℃。
４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンからのエキソ−６−（３−４，
４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物180)，M.p.＝1
32〜134℃。
シクロプロピルメチルブロミドからのエンド−６−（３−シクロプロピルメチ
ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタンオキサレート(化合物181)，M.p.＝152〜154℃。
４−メトキシベンジルクロリドからのエンド−６−（３−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物212)，M.p.
＝155〜158℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンからのエンド−６−（３−（２−メトキシエ
チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタンオキサレート(化合物182)，M.p.＝108〜112℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドからのエキソ−６−（３−（４−ト
リフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物183)，M.p.＝154
〜156℃。
５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドからの５−（３−
（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物172)、M.p.＝136〜13
8℃。実施例58 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート
水中、（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンタルトレート(化合物1
11)(4.4ｇ，10.1ｍモル)の溶液を、塩基性になるまで、飽和水性NaHCO3により処
理し、次に酢酸エチル（３×100ml）により抽出した。有機相をNaCl／Na2SO4上
で乾燥し、そして蒸発した。残留物を１ＮのHCl(水性)及び水（23ml）に取り、
そして０℃に冷却した。水（45ml）中、オキソン(9.2ｇ，15.0ｍモル)の溶液を
添加し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物のpH
を９に調節し、次にクロロホルムにより抽出した。有機相をNaCl／Na2SO4上で乾
燥せしめ、次に蒸発し、3.9ｇの遊離塩基を得た。蓚酸による結晶化が、標記化
合物を付与した(化合物129)。M.p.＝147〜151℃。
次の化合物を、適切な出発材料を用いて、正確に同じ態様で製造した：
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合
物152)、M.p.＝160〜162℃。
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合
物153)、M.p.＝160〜162℃。
エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物184)、M
.p.＝201〜203℃。
（＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレートからの（＋）３−（３−ブ
チルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタンオキサレート(化合物220)、M.p.＝121〜122℃。実施例59 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタンオキサレート
DMF(20ml)中、（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合
物129)(1.3ｇ，4.1ｍモル)の溶液を40
℃に暖め、その後、Na2S−9H2O（1.2ｇ，5.0ｍモル）を添加した。その反応混合
物を100℃に３時間、加熱し、その後、DMF(５ml)中、１−ブロモ−４，４，４−
トリフルオロブタンを添加した。100℃で１時間、次に室温で一晩、、撹拌した
。反応物を水中に注ぎ、次に酢酸エチル（３×100ml）により抽出した。有機相
をNaCl／Na2SO4上で乾燥し、次に蒸発した。残留物をラジアルクロマトグラフィ
ー（溶離液：CHCl3中、２％ NH4OH／20％ EtOH)により精製した。オキサレート
塩を製造し、標記化合物545mgを得た(化合物130)。M.p.＝147〜151℃。
同じ態様で、次の化合物を調製した：
（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ブタノンか
ら出発して、（＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート(
化合物221)、M.p.＝189〜191℃。
（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ヒドロキシ
ブタンから出発して、（＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオ
キサレート(化合物222)。実施例60 ３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタンフマレート
THF(50ml)中、１−ブタンチオール(2.2ml，20ｍモル)の溶液に、水素化ナトリ
ウム（鉱油において50％懸濁液、960mg，20ｍモル
）を０℃で添加した。その反応物を１時間、撹拌し、その後、THF(25ml)中、３
−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（830mg，3.6ｍモル）の溶液を添加した。その反応混合
物を室温で２時間、撹拌した。水を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルによ
り抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発し、そして残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：CH2Cl2：MeOH：NH4OH(80：20：0.5)）により精製した。イソ
プロパノール／エーテルからのムマル酸による結晶化は、標記化合物を70mgの収
量で付与した(化合物132)。M.p.＝177〜179℃。実施例61 （５Ｓ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（＋）樟脳スル ホネート
エタノール(100ml)中、（＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６
−オン(124ｇ，１ｍモル)の溶液に、エタノール200ml中、（＋）樟脳スルホン酸
(232ｇ，1.0モル)の溶液を添加した。その混合物を70℃に加熱し、そして５℃に
２時間にわたってゆっくりと冷却した。沈殿された結晶を濾過により集め、そし
て冷エタノール（３×40ml）により洗浄した。粗化合物をエタノール(150ml)か
ら結晶化し、標記化合物を57.3ｇの収量で得た。M.p.＝267〜268℃（分解）。〔
α〕D＝＋48°（水）。実施例62 （５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）樟脳スル ホネート
この化合物を、（±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン及
び（−）樟脳スルホン酸を用いて、例１に記載されるのと正確に同じ態様で製造
した。M.p.＝267〜268℃（分解）。〔
α〕D＝−48°（水）。実施例63 Ａ．（５Ｓ）−エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデ ン）シアノアセテート塩酸塩
（５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）樟脳ス
ルホネート（61.8ｇ，135.0ｍモル）、トリエチルアミン（20.4ｇ，202ｍモル）
及びエチルシアノアセテート（61.8ｇ，547ｍモル）を混合し、そして室温で６
日間、撹拌した。トルエン(120ml)及び水(120ml)を添加し、そしてpHを濃塩酸に
より２に調節した。相を分離し、そして水相をトルエン（30ml）により抽出した
。組合された有機相を水（20ml）により洗浄した。組合された水相をNH3(水中、
25％)によりpH＝9.4に調節し、そしてトルエン（１×120ml，１×60ml）により
抽出した。組合されたトルエン抽出物を蒸発した。残留物をエタノール(120ml)
に溶解し、そして濃塩酸（16mｌ）を添加した。標記化合物が22ｇの収量で沈殿
した。母液の蒸発及びエタノール（40ml）からの結晶化に基づいて、さらに標記
化合物14.6ｇを単離した。Ｂ．エキソ−及びエンド−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タ ルトレート
（５Ｓ）−エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン
）シアノアセテート（220ｇ，１モル）を無水エタノール(500ml)に溶解した。炭
素上パラジウム（10ｇ，５％）を添加し、そしてその混合物をParrシェーカーに
おいて20psiで10時間、水素により処理した。触媒を濾過し、そして溶液を蒸発
し、400mlの最終体積にした。この溶液を、エタノール(200ml)中、ナトリウム（
25.3ｇ，1.1モル）の溶液に添加した。イソアミルニトリル(183
.3ｇ，1.56モル)を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温に暖め、そして
この温度で６時間、撹拌した。その反応混合物を４℃に冷却し、そして４℃で一
晩、放置した。この反応混合物を減圧下で蒸発し、トルエン(300ml)を添加し、
そしてその混合物を再び蒸発した。残留物をDMF（300ml）に溶解し、そしてDMF
（140ml）中、一塩化硫黄(466ｇ，3.5モル)の混合物に０〜５℃でゆっくりと添
加した。温度を３時間にわたって20℃にゆっくり上昇せしめ、そしてその反応混
合物を室温で一晩、撹拌した。水(750ml)を注意して添加した。pHを水酸化ナト
リウム溶液（36％ NaOH）の添加により４に調節した。その混合物を70℃で濾過
し、冷却し、そして水酸化ナトリウムにより塩基性にした。水相をトルエン(900
ml＋400ml)により抽出した。有機相を蒸発した。残留物をエタノール(670ml)に
溶解し、そして（＋）Ｌ−酒石酸(117ｇ，0.8モル)を添加した。沈殿された結晶
を濾過し、標記化合物を270ｇの収量で得た。
次の化合物を正確に同じ態様で調製した：
２−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから出発し
ての２−メチル−６−クロロ−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。
８−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから出発し
ての８−メチル−６−クロロ−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。Ｃ．（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３ −クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン塩酸塩
エタノール(1.5ｌ)に溶解された６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(121
ｇ，0.6モル)を、Ranegニッケル（20ml，50％）及び水素により大気圧下で処理
した。触媒を濾過し、そしてエタノールを減圧下で蒸発した。残留物をエタノー
ル(400ml)から再結晶化し、標記化合物を115.8ｇの収量で得た。
次の化合物を、正確に同じ態様で製造した：
エクソ／エンド−２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから出
発しての、エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物169)及びエ
ンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物170)。
エクソ／エンド−８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから出
発しての、エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物171)及びエ
ンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物213)。Ｄ．（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
例63Ｃに記載される（５Ｓ，６Ｓ）−及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタンの混合物から出発して、塩素を
例14に記載されるようにしてブチルチオにより置換した。（５Ｓ，６Ｓ）−及び
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンの１：９混合物（10ｇ，35ｍモ
ル）を、トルエン（40ml）に溶解し、そしてカリウム第三ブトキシド(0.5ｇ)に
より還流下で１時間、処理した。トルエン溶液を水（15ml）により洗浄し、そし
て蒸発した。残留物を（＋）Ｌ−酒石酸により結晶化し、光学的に純粋な標記化
合物を12.5gの収量で得た(化合物111)。M.p.＝128〜129℃。実施例64
分割された（５Ｓ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（
例61）又は（５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（例
62）から得られた６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（例61，62及び63）の（５Ｓ，６Ｓ
），（５Ｒ，６Ｒ），（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）鏡像異性体を用いて、
次の化合物を、適切なアルキルハロゲン化物を用い、そしてエキソ−及びエンド
−化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離することにより合成した：
４−シアノベンジルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シ
アノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物154)、M.p.＝196〜197℃。
４−シアノベンジルブロミドを用いての（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シ
アノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物155)、M.p.＝195〜196℃。
プロピルブロミドを用いての（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン（＋）Ｌ−タルトレート(化合物156)。
イソヘキシルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチ
オ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート(化合物157)、M.p.＝152〜153℃。
イソヘキシルブロミドを用いての（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチ
オ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタンオキサレート(化合物158)、M.p.＝118〜122℃。
イソヘキシルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチ
オ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート(化合物159)、M.p.＝102〜103℃。
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用いての（５Ｓ，６Ｒ）−６−（
３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート
(化合物160)、M.p.＝94〜95℃。
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（
３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
(化合物161)、M.p.＝94〜96℃。
４−シアノベンジルブロミドを用いての（５Ｓ，６Ｒ）−６−（
３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物162)、M.p.＝167
〜172℃。
４−シアノベンジルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シ
アノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物163)、M.p.＝168〜172℃。
プロピルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンオキサレート(化合物164)、M.p.＝64〜65℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｒ）−６−
（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン塩酸塩(化合物165)
、M.p.＝199〜202℃。
３−（２−チエニル）プロピルクロリドを用いての（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３
−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物166)、M
.p.＝135〜139℃。
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｒ）−６−（
３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物167
)、M.p.＝153〜154℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用いての（５Ｒ，６Ｓ）−６−
（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン塩酸塩(化合物168)
、M.p.＝170〜174℃。
（＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物185)、M
.p.＝144〜145℃。
（＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物186)、M
.p.＝120〜124℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物187)
、M.p.＝128〜129℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物188)
、M.p.＝149〜150℃。
（−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物189)、M
.p.＝144〜145℃。
（−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物190)、M
.p.＝120〜123℃。
（−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物191)
、M.p.＝132〜134℃。
（−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物192)
、M.p.＝149〜150℃。
（＋）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物193)、M
.p.＝138〜139℃。
（＋）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物194)、M
.p.＝87〜89℃。
（＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物195)
、M.p.＝65〜70℃。
（＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物196)
、M.p.＝89〜90℃。
（−）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物197)、M
.p.＝137〜140℃。
（−）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物198)、M
.p.＝107〜110℃。
（−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物199)
、M.p.＝85〜90℃。
（−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物200)
、M.p.＝132〜134℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドからの（＋）−エキソ−６−（３−
（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物201)、M
.p.＝172〜174℃。
４−ニトロベンジルクロリドからの（＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロ
ベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物202)、M
.p.＝173〜174℃。
２−ヒドロキシ−１−クロロエタンからの（＋）−エキソ−６−（３−（２−
ヒドロキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物203)、M.p.＝179〜181℃
。
１−ブロモ−２−プロパノンを用いての（＋）−エキソ−６−（３−（２−プ
ロパノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物228)、M.p.＝151〜154℃。
１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパンを用いての（＋）−エキソ−６−（３−
（２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物229)、M.p.＝179
〜180℃。
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いての（＋）−エキソ−６−（３−（
３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物230)、M.p.＝135〜13
6℃。
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いての（−）−エキソ−６−（３−（
３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物231)、M.p.＝135〜13
6℃。
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いての（＋）−エンド−６−（３−（
３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物232)、M.p.＝110〜11
3℃。
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いての（−）−エンド−
６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物233)、M
.p.＝100〜106℃。
１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用いての（＋）−エキ
ソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(
化合物234)。
１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用いての（−）−エキ
ソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(
化合物235)、M.p.＝132〜137℃。
１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用いての（＋）−エン
ド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(
化合物236)。
１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用いての（−）−エン
ド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(
化合物237)、M.p.＝144〜147℃。
上記例においては、旋光性が遊離塩基に対して測定される。実施例65
次の化合物を、例64に記載されるのと正確に同じ態様で調製した：
エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンか
らのエンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合
物204)、M.p.＝123〜124℃。
エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエンド−８−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物205)、M.p.＝172〜175℃
。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−２−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物206)、M.p.＝155〜156℃
。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−８−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物207)、M.p.＝144〜146℃
。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−２−メチル−
６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物208)、M.p.＝160〜164℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−８−メチル−
６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オク
タンオキサレート(化合物209)、M.p.＝143〜147℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−２−メチル−
６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物210)、M.p.＝128〜131℃
。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからのエキソ−８−メチル−
６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物211)、M.p.＝140〜142℃
。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ゾール，カール ビー.
アメリカ合衆国，インディアナ 46033,
カーメル，ジェニングス ドライブ 4959