KR100344329B1 - 아자비사이클릭화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적으로 활성인 아자비사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규한 화합물은 포유동물의 전뇌 및 해마의 인식작용 자극제로서, 특히 알츠하이머병, 녹내장의 중증상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 신규한 화합물은 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물이다.
상기식에서
X는 산소 또는 황이고;
G는 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환이 아자비사이클릭 환의 어떠한 탄소원자에 결합될 수 있는
일반식(II) 또는 일반식
의 아자비사이클릭 환중 하나로부혀 선택되고;
R1및 R2는 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환의 부착점을 포함한, 어떠한 위치에도 존재할 수 있다.

Description

아자비사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료학적으로 활성인 아자비사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
신규한 화합물은 포유동물의 전뇌 및 해마(hippocampus)의 인식 기능의 자극제로서 유용하고, 특히 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
서구 사회에서 일반적으로 개선된 건강 상태 때문에, 노인성 관련 질환은 과거보다도 현재에 훨씬 보편적이며 미래에는 더욱 보편적으로 될 것이다.
노인성 관련 증상 중의 하나는 인식 기능의 저하이다. 이러한 증상은 특히 알츠하이머병으로 알려진 병리생리학적 질병에서 현저하다. 이러한 질병은 무명질(substantia innominata)의 일부분인, 하올리브 핵(nucleus basalis)중 무스카린 콜린성 뉴론(muscarinic cholinergic neuron)의 90%에 이르는 퇴화와 연관되어 있거나, 이에 의해 야기되었을 가능성이 가장 크다. 뉴론은 전두엽 피질 및 해마에 투사하여 해마 뿐만아니라 전뇌의 인식 기능, 즉 학습, 연관, 통합 및 인지에 대한 일반적인 자극 효과를 가진다.
비록 콜린성 뉴론이 퇴화되었을지라도, 전뇌 및 해마에서 스냅스후 무스카린성 수용기는 여전히 존재하는 것이 알츠하이머병의 특징이다. 그러므로, 무스카린콜린성 작용제는 알츠하이머병의 치료 및 노인 환자의 인식 기능을 개선시키는 데 유용하다.
아레콜린(메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트)이 상기 콜린성 작용제로 공지되어 있다.
그러나, 아레콜린의 생물학적 반감기는 매우 짧고 중추 및 말초 무스카린성 효과 사이에 있어 차이가 작다 더우기 아레콜린은 다소 독성 화합물이다.
유럽 공개특허공보 제0307142호에는 환 탄소원자중 하나가 방향족이 아닌 아자사이클릭 또는 아자비사이클릭 환 시스템으로 치환되고, 다른 환 탄소원자가 지방친화성이 낮은 치환체 또는 탄화수소 치환체로 치환된, 무스카린성 작용제로서 신경병 및 정신병 및 중증의 통증 상태를 치료하는 데 유용한 일종의 티아디아졸을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 신규한 무스카린 콜린성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
R은 수소, 아미노, 할로겐, -CHO, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4[여기서, R4는 각각 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 페닐 또는 페녹시(여기시, 페닐 또는 페녹시는 할로겐, -CF3, -CN, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, -OCF3, -CONH2또는 CSNH2로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-15-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알키닐이다], C3-7-사이클로알킬, C4-8-(사이클로알킬알킬), -Z-C3-7-사이클로알킬, -Z-C4-8-(사이클로알킬알킬)(여기서, Z는 산소 또는 황이다)이거나,
R은 각각 할로겐, -CN, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, -OCF3, -CONH2또는 -CSNH2로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질옥시카르보닐이거나,
R은 -OR5Y, -SR5Y, -OR5ZY, -SR5ZY, -0-R4-Z-R5또는 -S-R4-Z-R5[여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같고, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-15-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알키닐이고, Y는 1 내지 4개의 N, O 또는 S 원자(들) 또는 이들의 조합을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소원자(들)가 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 페닐 또는 벤질로 임의로 치환되거나 페닐 그룹과 임의로 융합된다)이다]이고;
G는또는의 아자비사이클릭 환(여기서, 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환은 아자비사이클릭 환의 임의의 탄소원자에 결합될 수 있고, R1및 R2는 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환의 결합점을 포함하는 어떠한 위치에라도 존재할 수 있고, 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알키닐, 직쇄 또는 측쇄 C1-10-알콕시, -OH로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, -OH, 할로겐, -NH2또는 카복시이고, R3은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알키닐이고, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1 또는 2이고, q는 1 또는 2이고,는 단일결합 또는 이중 결합이다)이다.
이러한 염의 예는 염산염, 브롬화수소, 황산염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트과 같은 무기 또는 유기산 부가염, 또는 유사한 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 진통제로서 유용하므로 중증의 통증 상태를 치료하는 데 유용하다.
더우기, 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한
a) 일반식(II)의 화합물을 S2Cl2와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한 후, Cl을 적절한 친핵체로 대체하여, X가 S인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
b) 일반식(IV)의 화합물을 탈수시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하거나,
c) 일반식(V)의 R7이 아미노인 경우, 아미노 그룹을 공지된 방법으로 클로로로 치환시킨 후, Cl을 적절한 친핵체로 대체시켜, X가 O인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
d) 일반식(VI)의 화합물을 표준방법으로 산화시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한 후, -SO2-R4를 적절한 친핵체로 대체시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법을 포함하는, 위에서 언급한 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
G, R4및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R6은 H, OH 또는 O-알킬이고,
R7은 알킬, 아미노, 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이다.
본 발명은 라세미체 뿐만 아니라 일반식(I)의 각각의 입체이성체로 확장되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은3H-옥소트레모린-M(3H-옥소)의 특이 결합 억제 능력을 측정함으로써 설명할 수 있다[참조 : Birdsdall N. J. M., Hulme E. C., 및 Burgen A. S. V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207, 1].
3H-옥소로 CNS의 무스카린성 수용기(수용기의 작용제 영역을 선호함)를 표지한다. 3개의 다른 위치가3H-옥소로 표지된다. 상기 위치의 친화성은 각각 1.8, 20 및 3000nM이다. 현존하는 실험 조건을 사용하여 고친화성 위치 및 중간 친화성 위치만을 측정 한다.
화합물의3H-옥소 결합 억제 효과는 무스카린성 아세틸콜린 수용기에 대한 친화성을 반영 한다.
다른 지시가 없는 한 모든 제조는 0 내지 4℃에서 수행한다. 숫컷 위스타(Wistar) 랫트(150-250g)로부터 방금 채취한 피질(0.1 내지 1g)을 10ml의 20mM 헤페스(Hepes; pH 7.4) 속에서 울트라-투락스 균질기(Ultra-Turrax Homogenizer)로 5 내지 10초 동안 균질화한다. 균질물을 10ml의 완충액으로 세정하고, 합한 현탁액을 40,000xg에서 15분 동안 원심분리한다. 펠렛을 완충액으로 3회 세척한다. 각 단계에서 펠렛을 상기와 같이 10ml의 완충액 속에시 2회 균질화하고, 40,000xg에서 10분 동안 원심분리한다.
최종 펠렛을 pH가 7.4인 20mM 헤페스 속에서 균질화하고(100ml/원조직 g), 결합 검정을 위해 사용한다. 0.5ml의 분취량을 25㎕의 시험 용액과 25㎕의3H-옥소트레모린(최종 농도, 1.0nM)에 가하고 혼합하여 25℃에서 30분간 항온처리한다. 비특이 결합은 시험 물질로서 아레콜린(최종 농도 1㎍/ml)을 사용하여 3회 측정한다. 항온처리후 샘플을 5ml의 빙냉 완충액에 가하고 흡입하에 와트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터상으로 직접 부어 넣은 즉시, 5ml의 빙냉 완충액으로 2회 세척한다. 필터상에서 방사능의 양을 통상적인 액체 신틸레이션 계수기(liguid scintillation counting)로 측정한다. 특이 결합은 전체 결합에서 비특이 결합을 뺀 값이다.
시험 물질을 10ml의 물(경우에 따라 5분 미만 동안 스팀 욕상에서 가열함)에 용해시켜 농도가 2.2mg/ml로 되도록 한다. 특이 결합의 25 내지 75% 억제가 IC50의계산전에 수득되어야 한다.
시험값은 IC50[3H-옥소의 특이 결합을 50% 억제하는 시험 물질의 농도(ng/ml)]로 나타낸다.
IC50= (사용된 시험 물질 농도)
위의 식에서,
CO는 대조군 검정에서의 특이 결합이고,
CX는 시험 검정에서의 특이 결합이다(계산치는 정상적인 질량-작용 역학을 내포한다).
본 발명의 시험 화합물을 시험하여 수득한 시험 결과를 표 1에 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태로서, 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량의 형태 속에 도입시킬 수 있고, 이와 같은 형태는 모두 경구 투여용으로서 정제 또는 충전 캅셀제와 같은 고체 형태 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서제또는 이들로 충전된 캅슐제와 같은 액체 형태로 사용되거나, 직장 투여용의 좌제 형태로 사용되거나, 비경구 투여(피하 주입 포함)용으로서의 멸균 주입액 형태로 사용된다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량 형태는 부가 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들의 부재하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여량 형태는 사용되도록 정해진 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 무스카린 콜린성 작용제 활성 성분을 함유한다. 따라서, 정제 1개당 10mg의 활성 성분, 또는 좀더 많게는 1 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 적당한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 생약 조제술의 통상적인 방법에 따라, 사람을 포함한 포유동물에 대한 경구 및 비경구 투여용 약제학적 제제를 제형화하는 데 사용될 수 있다.
통상적인 부형제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 비경구용 또는 장용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시 에톡시화 피마자유, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약제학적 제제는, 필요한 경우, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액 및/또는 착색 물질 등과 멸균 혼합시킬 수 있다.
비경구용으로 특히 적합한 것은 주사 액제 또는 현탁제, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 피마자유 중에 용해된 활성 성분과의 수성 액제이다. 앰플제는 편리한 단위 투여량 형태이다. 정제, 당의제 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등이 포함된 캅셀제가 특히 경구용으로 적합하고, 이때 담체는 바람직하게는 락토즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다. 시럽, 엘릭서제 등이 사용될 경우 감미된 비히클이 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체중에 1 내지 100mg을 함유하는 단위 형태 중에 분산시킨다.
본 발명에 따르는 화합물의 용량은 약물로서 환자(예 : 사람)에게 투여될 때 1 내지 100mg/일, 바람직하게는 10 내지 70mg/일이다.
통상적인 타정화 기술로 제조될 수 있는 통상적인 정제는 5.0mg의 활성 화합물 67.8mg Ph. Eur의 락토줌(lactosum), 31.4mg의 아비셀(Avicel?), 1.0mg의 앰버라이트(Amberlite?), 0.25mg Ph.Eur.의 마그네시 스테아라스(Magnesii stearas)를 포함한다.
고 무스카린 콜린성 수용기 작용제의 활성 때문에, 본 발명의 화합물은, 전뇌 및 해마의 인식 기능의 자극 유효량으로 투여될 때, 포유동물 뇌의 인식 기능저하와 연관된 증상의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 자극 활성은 뇌 기능의 정상적인 퇴화 뿐만 아니라, 병리생리학적 질병, 알츠하이머병 모두에 대한 활성을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전뇌 및 해마의 자극 유효량 및 궁극적으로는, 무스카린 콜린성 수용기 작용제 활성으로 인한 포유동물의 인식 기능의 개선 유효량으로, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염(예: 어떠한 경우에 산과 함께 용액중 유리 염기를 증발 건조시키는, 보통의 또는 통상적인 방식으로 제조되는 브롬화수소, 염산염 또는 황산염)의 형태로서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 동시에 또는 함께, 특히 및 바람직하게는 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물 형태로서, 경구, 직장 또는 비경구(피하) 경로로, 전뇌 및 해마의 인식 기능의 자극이 필요한 실험 대상, 즉 사람을 포함한 살아있는 동물체에 투여할 수 있다. 적합한 용량의 범위는 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여 상태, 관련 대상 및 관련 대상의 체중 및 주치의 또는 수의의 경험과 선호도에 따라, 1 내지 100mg/일, 10 내지 100mg/일, 특히 30 내지 70mg/일이다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 더욱 상세히 기재될 것이다.
실시예 1
엑소-3-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트
황화수소나트륨 1수화물(230mg, 3.0mmol)을 DMF(20ml) 속의 엑소-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(215mg, 1.0mmnol)의 용액에 가한다. 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)과 메틸 요오다이드(0.42g, 3mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 1N 염산 용액(100ml)을 가하고, 에테르(2×50ml)로 추출한다. 수용액을 28% NH3용액으로 염기성화하고 에테르(3×75ml)로 추출한다. 합한 에테르상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 180mg의 수득량으로 아세론으로부터 옥살레이트 염으로서 결정화한다(화합물 1). 융점 133 내지 139℃.
실시예 2
다음 화합물은 에틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 1에서 기술한 방식과 정확히 동일하게 제조한다:
에틸 요오다이드와 엑소-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 엑소-3-(3-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 2). 융점 155 내지 157℃.
엑소-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄과 4-시아노벤질클로라이드로부터 엑소-3-(3-(4-시아노벤질티오)-1,3,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 3). 융점 200 내지 201℃.
실시예 3
다음 화합물을 실시예 1에서 기술한 방식과 정확히 동일하게 엔도 3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄과 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여 제조한다.
2-페녹시에틸브로마이드와 엔도 3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 엔도-3-(3-(2-페녹시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 4). 융점 127 내지 130℃.
1-클로로-3-(2-티에닐)프로판과 엔도-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 엔도-3-(3-(2-티에닐)프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 5). 융점 123 내지 126℃.
1-클로로-2-(페닐티오)에탄과 엔도-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 엔도-3-(3-(2-페닐티오)에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 6). 융점 143 내지 145℃.
엔도-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄과 4-시아노벤질클로라이드로부터 엔도-3-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 옥살레이트(화합물 7). 융점 165 내지 167℃.
실시예 4
엑소-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레트 DMF(20ml) 속의 엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(229mg, 1.0mmol)의 용액에 황화수소나트륨 1수화물(230mg, 3.0mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)과 메틸 요오다이드(0.42g, 3mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 1N 염산 용액(100ml)을 가하여 이 혼합물을 에테르(2×50ml)로 추출한다. 수용액을 28% NH3용액으로 염기성화하고 에테르(3×75ml)로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조 및 증발시킨다. 잔사를 옥살레이트 염으로서 아세톤으로부터 200mg의 수득량으로 결정화한다(화합물 8). 융점 141 내지 142℃.
실시예 5
다음 화합물을 실시예 4에 기술한 방식과 일치하는 방식으로 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여 제조한다;
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모헵탄으로부터 엑소-6-(3-헵틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 9). 융점 111 내지 112℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-4-메틸펜탄으로부터 엑소-6-(3-이소헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 10). 융점 128 내지 130℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 엑소-6-(3-이소펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 11). 융점 130 내지 132℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-4-시아노부탄으로부터 엑소-6-(3-(4-시아노부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 12). 융점 148 내지 150℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 클로로아세토니트릴로부터 엑소-6-(3-시아노메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 13). 융점 141 내지 142℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-2-시아노에탄으로부터 엑소-6-(3-(2-시아노에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 14). 융점 151 내지 152℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-3-시아노프로판으로부터 엑소-6-(3-(3-시아노프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 15). 융점 114 내지 115℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 4-시아노벤질클로라이드로부터 엑소-6-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 16). 융점 198 내지 199℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-3-페닐프로판으로부터 엑소-6-(3-(3-페닐프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 17). 융점 149 내지 150℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-2-페녹시에탄으로부터 엑소-6-(3-(2-페녹시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 18). 융점 137 내지 144℃.
엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 벤질클로라이드로부터 엑소-6-(3-벤질티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 19). 융점 153 내지 155℃
실시예 6
다음 화합물을 엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 적절한 알킬 할로겐화물을 반응시킴으로써 실시예 4에서 기술한 방식과 정확히 동일하게 제조한다.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-2-페녹시에탄으로부터 엔도-6-(3-(2-페녹시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 20). 융점 150 내지 155℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 메틸 요오다이드로부터 엔도-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 21). 융점 150 내지 151℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 엔도-6-(3-이소펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 22). 융점 118 내지 120℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-4-메틸펜탄으로부터 엔도-6-(3-이소헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 23). 융점 110 내지 112℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 벤질클로라이드로부터 엔도-6-(3-벤질티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 24). 융점 110 내지 112℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과클로로아세토니트릴로부터 엔도-6-(3-시아노메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 25). 융점 158 내지 159℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-2-시아노에탄으로부터 엔도-6-(3-(2-시아노에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 26). 융점 160 내지 161℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-3-시아노프로판으로부터 엔도-6-(3-(3-시아노프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 27). 융점 119 내지 120℃.
엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 1-브로모-4-시아노부탄으로부터 엔도-6-(3-(4-시아노부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 28). 융점 150 내지 151℃.
실시예 7
4-클로로-3-(3-부톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔 옥살레이트
4-클로로-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔(PCT/DK91/00236)(0.274g, 1mmol)을 n-부탄올(10ml) 속의 나트륨(0.23g, 10mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 물(100ml)을 가하고 수상을 에테르(3×50ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 아세톤/에테르로부터 결정화하여200mg의 수득량으로 표제 화합물을 수득한다(화합물 29). 융점 104 내지 107℃
실시예 8
4-클로로-3-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로(3,3,1)논-3-엔 염산염
당해 화합물은 4-클로로-3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔과 1-헥산올을 반응시킴으로써 실시예 7에서 기재한 바와 같이 제조한다. 유리 염기를 에테르로부터 염산염으로서 결정화한다(화합물 30). 융점 100 내지 101℃.
실시예 9
3-(3-부톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔 옥살레이트
무수 에탄올(20ml) 속의 4-클로로-3-(3-부톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔(0.63g, 2.0mmol)의 용액에 트리에틸 아민(3ml)과 포름산(1ml)을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 80℃로 가열한다. 상기 온도에서 탄소상 팔라듐(0.5g, 5%)을 한번에 가한다. 15분 후, 탄소상 팔라듐(0.25g, 5%)을 추가로 가한다. 탄소상 팔라듐의 마지막 첨가를 두번 반복한다. 냉각 후, 반응혼합물을 여과하고 증발시킨다. 잔사를 탄산칼륨으로 염기성화시킨 물에 용해시키고 에테르(3×75ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피[용출제 : CH2Cl2/MeOH(9:1)]로 정제하여 80mg의 유리염기를수득한다. 표제 화합물을 아세톤/에테르로부터 80mg의 수득량으로 옥살산으로 결정화한다(화합물 31). 융점 150 내지 151℃.
실시예 10
다음 화합물을 실시예 9에서 기재한 방식과 정확히 동일하게 제조한다.
4-클로로-3-(3-메톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔으로부터 3-(3-메톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔 옥살레이트(화합물 32). 융점 200 내지 201℃.
4-클로로-3-(3-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔으로부터 3-(3-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔 옥살레이트(화합물 33). 융점 166 내지 167℃.
4-클로로-3-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔으로부터 3-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.3.1]논-3-엔 옥살레이트(화합물 34). 융점 100 내지 101℃.
실시예 11
3-(3-이소펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
DMF(20ml) 속의 3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(PCT/DK91/00236)(420mg, 1.83mmol), 황화수소나트륨 1수화물(245mg, 3.70mmol) 및 탄산칼륨(780mg, 5.64mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. DMF(5ml) 속의 1-브로모-3-메틸부탄(420mg, 2.7mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물(20ml)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH(8:2:0.5%)]로 정제하여 400mg의 수득량으로 목적 생성물의 유리염기를 수득한다. 이소프로판올/에테르로부터 푸마르산으로 잔사를 결정화하여 표제 화합물을 370mg의 수득량으로 수득한다(화합물 35). 융점 130 내지 132℃.
다음 화합물을 1-브로모-3-메틸부탄 대신에 지시된 알킬 할로겐화물을 사용하여 위에서 기재한 바와 같이 제조한다:
2-브로모부탄올 사용하여, 3-(3-(1-메틸프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트(화합물 36),
1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여, 3-(3-이소부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트(화합물 37),
β-브로모페네톨을 사용하여, 3-(3-(2-패녹시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트(화합물 38), 융점 135 내지 137℃.
클로로아세토니트릴을 사용하여, 3-(3-시아노메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 39), 융점 188 내지 189℃.
1-클로로-3-(2-티에닐)프로판을 사용하여, 3-(3-(3-(2-티에닐)프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트(화합물 40), 융점 134 내지 136℃.
1-브로모-4-클로로부탄을 사용하여, 3-(3-(4-클로로부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 41).
브로모메탄을 사용하여, 3-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 42), 융점 185 내지 187℃.
N-(2-브로모에틸)프탈이미드를 사용하여, 3-(3-(N-(2-에틸티오)프탈이미드)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 43), 융점 160 내지 161℃.
2-메톡시에틸브로마이드를 사용하여, 3-(3-(2-메톡시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 44), 융점 124 내지 125℃.
2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸브로마이드를 사용하여, 3-(3-(2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 45), 융점 151 내지 153℃.
4-(클로로메틸)피리딘을 사용하여, 3-(3-(4-피리딜메틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 46), 융점 155 내지 157℃.
사이클로프로필메틸브로마이드를 사용하여, 3-(3-사이클로프로필메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 47), 융점 217 내지 218℃.
4-플루오로벤질브로마이드를 사용하여, 3-(4-플루오로벤질티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 48).
실시예 12
3-(3-(1-메틸테트라졸-5-일티오)부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트
DMF(50ml) 속의 3-(3-(4-클로로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(화합물 41)(3.0g, 9.5mmol), 탄산칼륨(10g, 72mmol) 및 1-메틸-5-머캅토테트라졸(5.0g, 43mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반한다. 1N 염산을 반응물에 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 버린다. 반응혼합물을 4N 수산화나트륨으로 염기성화시키고 에테르(3×150ml)핀 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 옥살산으로 결정화하여 420mg의 수득량으로 표제 화합물을 수득한다(화합물 49). 융점 78 내지 80℃.
다음 화합물을 1-메틸-5-머캅토레트라졸 대신에 지시된 머캅토 유도체를 사용하여 위에서 기재한 바와 같이 제조한다:
2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸을 사용하여, 3-(3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오)부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 50). 융점 104 내지 105℃.
2-머캅토벤조티아졸을 사용하여, 3-(3-(4-(2-벤조티아졸릴)티오)부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트(화합물 51). 융점 51 내지 53℃.
실시예 13
3-(3-(4-에틸벤질옥시)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 옥살레이트
무수 THF(20ml) 속의 4-에틸벤질 알콜(1.63g, 12mmol)의 용액에 수소화나트륨(무기 오일 속의 50% 분산액)(50mg, 12mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, THF 속의 3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(920mg, 4mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 1N염산을 반응 혼합물에 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 상을 버린다. 반응 혼합물을 4N 수산화나트륨으로 염기성화하고 에테르(3×200ml)로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH(8:2:0.5%)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산으로 결정화하여 180mg의 수득량으로 표제 화합물을 수득한다(화합물 52). 융점 100 내지 102℃.
실시예 14
다음 화합물을 4-에틸벤질 알콜 대신에 3-(2-티에닐)-1-프로판올을 사용하여 실시예 13에서 기재한 바와 같이 제조한다:
3-(3-(3-(2-티에닐)프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트(화합물 53), 융점 117 내지 121℃.
실시예 15
(+)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+)L-타르트레이트
애탄올과 에틸아세테이트의 1:1 혼합물(2.165ℓ, 50ml/g) 속의 (±) 엑소 6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(PCT/DK91/00236)(28.3g, 0.1mol)의 용액에 (+)L-타르타르산(15.0g, 0.1mol)을 가하고, 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 가열한다. 4℃에서 밤새 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 (-)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+)L-타르트레이트가 풍부한 19.5g의 조 물질을 수득한다. 모액을 감압하에 증발시켜 (+)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+)L-타르트레이트가 풍부한 조 물질을 23.8g 수득한다. 당해 물질을 에탄올/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물(1.19ℓ, 50ml/g)에 용해시키고 가열 환류시킨다. 4℃에서 밤새 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과한다. 모액을 증발시키고 에탄올/에틸 아세테이트 혼합물(50ml/g)로부터 재결정화한다. 마지막으로 표제 화합물을 에탄올/에틸 아세테이트 용매 혼합물(50ml/g)로부터 4.97g의 수득량으로 결정화한다(화합물 54). 융점 128 내지 129℃, [α]D=+28.9˚ (유리 염기, MeOH)
실시예 16
(-)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (-) D-타르트레이트
당해 화합물을 (-) D-타르타르산을 사용하여 실시예 15에서 기재한 방식과 정확히 동일하게 제조한다(화합물 55). 융점 128 내지 130℃. [α]D=-27.5˚ (유리염기, MeOH)
실시예 17
(+)-엑소-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트
물/에탄올(20:80, 180ml) 속의 (±)-엑소-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(PCT/DK91/00236)(4.50g, 17.6mmol)의 용액에 (+) L-타르타르산(2.64g, 17.6nmol)을 가한다. 에테르(90ml)를 가하고 혼합물을 4℃에서 밤새 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 에탄올/물/에테르(10:40:50)로부터 2회 재결정화하여 표제 화합물을 1.5g의 수득량으로 수득한다(화합물 56). 융점 163 내지 165℃. [α]D=+4.4˚ (유리 염기, MeOH)
실시예 18
(-)-엑소-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (-) D-타르트레이트
당해 화합물을 (-) D-타르타르산을 사용하여 실시예 17에서 기재한 방식과 정확히 동일하게 제조한다(화합물 57). 융점 164 내지 165℃. [α]D=-4.2˚ (유리염기, MeOH)
실시예 19
엑소-6-(3-부틸설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트
H2O(20ml+9ml 1N HCl) 속의 엑소 6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(PCT/DK91/00236)(2.5g, 0.0088mol)의 산성 용액을 H2O(40ml) 속의 옥손(8g, 0.13mol)을 적가하면서 빙수욕 속에서 냉각시킨다. 냉각을 멈추고 밤새 교반한 후, 반응물을 다시 냉각시키고 pH를 9로 조정한다. 당해 혼합물을 CHCl3(3×30ml)로 추출하고 추출물을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 EtOAc(100ml) 속에 현탁시키고 포화 수성 K2CO3(15ml) 및 염수로 추출하고 용매를 건조시키고 증발시켜 황색 오일(2.6g)을 수득한다. 옥살레이트 염을 EtOAc로부터 결정화한다. 융점 107 내지 108℃(화합물 58).
엑소-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸옥시)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트
THF(15ml) 속의 NaH(오일 속의 60% NaH, 0.11g, 0.0028mol)의 현탁액을2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄올(0.56g, 0.0074mol)을 적가하면서 11℃로 냉각시킨다. 기체 증발이 멈춘 후, THF(25ml) 속의 (화합물 58)의 유리 염기(0.8g, 0.00254mol)의 용액을 가하고 반응물을 1.25시간 동안 35 내지 45℃로 가온시키고 밤새 주위온도에서 교반한 후 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 위와 같이 제조된 나트륨 헵타플루오로부톡사이드(0.0028mol)의 또 다른 용액을 가하고 용액을 1시간 가열하여 환류시킨다. 반응물을 H2O(10ml)로 처리하고, 에테르로 희석시키고, 1N HCl(2×10ml)로 추출한다. 산 추출물을 염기성화하고 EtOAc(3×25ml)로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 라디알 크로마토그래피(2.5% EtOH-0.25% NH4CHCl3)로 정제하여 황색 오일(0.48g)을 수득한다. 옥살레이트 염을 EtOAc로부터 결정화하여 백색 고체를 수득한다(화합물 59). 융점 115 내지 116℃.
다음 화합물을 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄올 대신 지시된 알콜을 사용하여 위에서 기재한 방식과 동일하게 제조한다.
메탄올을 사용하여, 엑소-6-(3-메톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 60). 융점 143 내지 145℃.
에탄올을 사용하여, 엑소-6-(3-에톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 61). 융점 90 내지 92℃.
프로판올을 사용하는, 엑소-6-(3-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 62). 융점 1522 내지 154℃.
부탄올을 사용하여, 엑소-6-(3-부톡시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 63).
펜탄올을 사용하여, 엑소-6-(3-펜틸옥시-1,2,5--티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 64). 융점 109 내지 110℃.
헥산올을 사용하여, 엑소-6-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 65). 융점 109 내지 111℃.
이소헥산올을 사용하여, 엑소-6-(3-이소헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 디옥살레이트(화합물 66). 융점 94 내지 96℃.
2-부틴-1-올을 사용하여, 엑소-6-(3-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 67). 융점 119 내지 121℃.
실시예 20
엑소-6-(3-(3-(2-티에닐)-1-프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트
DMF(10ml) 속의 6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄[엑소 이성체와 엔도 이성체와의 혼합물(200mg, 0.9mmol)]의 용액을 5℃로 냉각시키고탄산칼륨(180mg, 1.3mmol)과 황화수소나트륨 1수화물(71mg, 1.0mmol)을 반응물에 가한다. 1시간 동안 교반하고, 탄산칼륨(120mg, 0.9mmol) 및 DMF(5ml) 속의 3-(2-티에닐)-1-클로로프로판(154mg, 1.0mmol)의 용액을 반응물에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3×75ml)로 추출한다. 유기상을 NaCl/Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 CHCl3속의 1% NH4OH/10% EtOH로 용출시키는 라디알 크로마토그래피로 정제한다. 엑소 이성체를 분리하고 옥살레이트 염을 29mg 수득한다(화합물 68). 융점 157 내at 160℃.
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 정확히 동일한 방식으로 제조한다:
4-플루오로벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-플루오로벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 69). 융점 152.5 내지 153.5℃.
4-클로로벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-클로로벤질티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 70). 융점 168 내지 170℃
4-메틸벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 71). 융점 176.5 내지 178℃.
4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-트리플루오로메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 72). 융점 175 내지 176.5℃.
4-티오카바밀벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-티오카바밀벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 73). 융점 125℃ 분해.
4-메틸설포닐벤질브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(4-메틸설포닐벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 74). 융점 125℃ 분해.
5,5,5-트리플루오로펜틸브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(5,5,5-트리플루오로펜틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 75). 융점 125 내지 127℃.
3,3,3-트리플루오로프로필브로마이드를 사용하여, 엑소-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 76). 융점 93 내지 96℃.
엔도-6-(3-(3-(2-티에닐-1-프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트
엔도 이성체를 엑소 이성체에 대해 기재한 방식과 동일한 방식으로 위의 잔사로부터 분리한다(화합물 77). 융점 125 내지 128℃.
엔도-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 78)를 3-(2-티에닐)-1-클로로프로판 대신4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄올 사용하여 위에서 기재한 방식과 동일한 방식으로 제조한다. 융점 75 내지 78℃.
엔도-6-(3-(6,6,6-트리플루오로-1-헥실티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 79)를 3-(2-티에닐)-1-클로로프로판 대신에 6,6,6-트리플루오로-1-브로모헥산을 사용하여 위에서 기재한 바와 같이 제조한다. 융점 130 내지 133℃.
4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드를 사용하여, 엔도-6-(3-(4-트리플루오로메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 80). 융점 150 내지 152.5℃.
4-메틸벤질브로마이드를 사용하여, 엔도-6-(3-(4-메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 81). 융점 158 내지 161℃.
4-플루오로벤질브로마이드를 사용하여, 엔도-6-(3-(4-플루오로벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 82). 융점 146 내지 150℃.
사이클로프로필메틸브로마이드로부터 엑소-6-(3-사이클로프로필메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 83). 융점 200 내지 201℃.
1-브로모-2-(디옥살라닐)에탄으로부터 엑소-6-(3-(2-(1,3-디옥살란-2-일)-에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물84). 융점 147 내지 149℃.
4-메톡시벤질클로라이드로부터 엑소-6-(3-(4-메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 85). 융점 170 내지 171℃.
1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 엑소-6-(3-(2-메톡시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 86). 융점 142 내지 144℃.
1-브로모-3-하이드록시프로판으로부터 엑소-6-(3-(3-하이드록시프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 87). 융점 115 내지 116℃.
4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄으로부터 엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 88). 융점 132 내지 134℃.
사이클로프로필메틸브로마이드로부터 엔도-6-(3-사이클로프로필메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 89). 융점 152 내지 154℃.
4-메톡시벤질클로라이드로부터 엔도-6-(3-(4-메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 90). 융점 155 내지 158℃.
1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 엔도-6-(3-(2-메톡시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 91). 융점 108 내지 112℃.
4-트리플루오로메틸벤질클로라이드로부터 엔도-6-(3-(4-트리플루오로메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 92). 융점 154 내지 156℃.
5-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 4-시아노벤질클로라이드로부터 5-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 145). 융점 136 내지 138℃.
실시예 21
(+)-엑소-6-(3-부틸설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄 옥살레이트
물 속의 (+)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 타르트레이트(화합물 54)(4.4g, 10.1mmol)의 용액을 염기성이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3로 처리한 후, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 유기상을 NaC1/Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 1N HCl(수성) 및 물(23ml)에 용해 시키고 0℃로 냉각시킨다. 물(45ml) 속의 옥손(9.2g, 15.0mmol)의 용액을 반응물에 적가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응물의 pH를 9로 조정한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 NaCl/Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜 3.9g의 유리 염기를 수득한다. 옥살산으로 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다(화합물 93). 융점 147 내지 151℃.
다음 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 정확히 동일한 방식으로 제조한다.
(+)-엑소-(5R,6R)-6-(3-프로필설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 94). 융점 160 내지 162℃.
(-)-엑소-(5S,6S)-6-(3-프로필설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 95). 융점 160 내지 162℃
엑소-6-(3-프로필설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 96). 융점 201 내지 203℃.
실시예 22
(+)-엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트
DMF(20ml) 속의 (+)-엑소-6-(3-부틸설포닐-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 93)(1.3g, 4.1mmol)의 용액을 40℃로 가온시키고, Na2Sㆍ9H2O(1.2g, 5.0mmol)를 반응물에 가한다. 반응물을 3시간 동안 100℃로 가열한 후, DMF(5ml) 속의 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄을 가한다. 100℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물에 부어 넣은 후, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 유기상을 NaCl/NaSO4로 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 CHCl3속의 2% NH4OH/20% EtOH로 용출시키는 라디알 크로마토그래피로 정제한다.옥살레이트 염을 545mg 수득한다(화합물 97). 융점 147 내지 151℃.
실시예 23
3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
THF(50ml) 속의 1-부탄티올(2.2ml, 20mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(무기 오일 속의 50% 현탁액, 960mg, 20mmol)을 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, THF(25ml) 속의 3-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(830mg, 3.6mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조, 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH(80:20:0.5)]로 정제한다. 이소프로판올/에테르로부터 푸마르산으로 결정화하여 70mg의 수득량으로 표제 화합물을 수득한다(화합물 98). 융점 177 내지 179℃.
실시예 24
(-) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온 (+)캄포르설포네이트
애탄올(100ml) 속의 (±) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온(124g, 1mol)의 용액에 에탄올 200ml 속의 (+) 캄포르설폰산(232g, 1.0mol)의 용액을 가한다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간에 걸쳐 5℃로 서서히 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 찬 에탄올(3×40ml)로 세척한다. 조 화합물을 에탄올(150ml)로부터 결정화시켜 57.3g의 수득량으로 표제 화합물을 수득한다 융점 267 내지 268℃(분해). [α]D=+48˚ (물)
실시예 25
(+) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온 (-) 캄포르설포네이트
당해 화합물을 (±) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온과 (-) 캄포르설폰산을 사용하여 제조한다. 융점 267 내지 268℃(분해). [α]D=-48˚ (물)
실시예 26
A. (-) 에틸 (1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-일리덴)시아노아세테이트 염산염
(+) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온 (-)캄포르설포네이트(61.8g, 135.0mmol), 트리에틸아민(20.4g, 202mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(61.8g, 547mmol)를 혼합하고 실온에서 6일 동안 교반한다. 톨루엔(120ml) 및 물(120ml)을 반응 혼합물에 가하고 pH를 진한 염산으로 2로 조정한다. 상을 분리하고 수상을 톨루엔(30ml)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20ml)로 세척한다. 합한 수상을 NH3(물 속의 25%)로 pH를 9.4로 조정하고 톨루엔(1×120ml, 1×60ml)으로 추출한다. 합한 톨루엔 추출물을 증발시킨다. 잔사를 에탄올(120ml)에 용해시키고 진한 염산(16ml)를 가한다. 표제 화합물이 229의 수득량으로 침전된다. 모액을 증발시키고 에탄올(40ml)로부터 결정화시켜 14.6g의 표제 화합물을 추가로 분리한다.
B. 엑소- 및 엔도-6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트
(-) 에틸 (1-아자비 사이클로[3.2.1]옥탄-6-일리덴)시아노아세테이트(220g, 1mol)를 무수 에탄올(500ml)에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(10g, 5%)을 가하고 혼합물을 10시간 동안 20psi에서 파르 진탕기 속에서 수소로 처리한다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 최종 용적이 400ml로 되도록 한다. 용액을 에탄올(200ml)속의 나트륨(25.3g, 1.1mol) 용액에 가한다. 이소아밀니트라이트(183.3g, 1.56mmol)를 0 내지 5℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고 4℃에서 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(300ml)을 가하고 혼합물을 다시 증발시킨다. 잔사를 DMF(300ml)에 용해시키고 0 내지 5℃에서 DMF(140ml) 속의 일염화황(466g, 3.5mol)의 혼합물에 서서히 가한다. 온도를 3시간에 걸쳐 서서히 20℃로 상승시키고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(750ml)을 조심스럽게 가한다. 수산화나트륨 용액(36% NaOH)을 가하여 PH를 4로 조정한다. 혼합물을 70℃에서 여과하고, 냉각시킨 다음, 수산화나트륨으로 염기성화시킨다. 수상을 톨루엔(900ml+400ml)으로 추출한다. 유기상을 증발시킨다. 잔사를 에탄올(670ml)에 용해시키고 (+) L-타르타르산(117g, 0.8mol)을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 표제 화합물을 270g 수득한다.
다음 화합물을 정확하게 동일한 방법으로 제조한다.
2-메틸-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온을 출발 물질로 하는 2-메틸-6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄.
8-메틸-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온을 출발 물질로 하는 8-메틸-6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄.
C. 엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3,2.1]옥탄 및 엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 염산염
에탄올(1.5ℓ)에 용해된 6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(121g, 0.6mol)을 대기압에서 라니 니켈(20ml, 50%) 및 수소로 처리한다. 촉매를 여과하고 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올(400ml)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 115.8g 수득한다.
다음 화합물을 정확하게 동일한 방법으로 제조한다:
엑소/엔도-2-메틸-6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3,2,1]옥탄을 출발 물질로 하는 엑소-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 99) 및 엔도-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 100).
엑소/엔도-8-메틸-6-클로로-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 출발 물질로 하는 엑소-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 101) 및 엔도-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(화합물 102).
D. (+)-엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트
실시예 26C에 기재된 엑소-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 혼합물을 출발 물질로 하여, 염소를 부틸티오로 치환시킨다. 엑소-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 엔도-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(10g, 35mmol)의 1:9 혼합물을 톨루엔(40ml)에 용해시키고 1시간 동안 환류하에 칼륨 3급 부톡사이드(0.5g)로 처리한다. 톨루엔 용액을 물(15ml)로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 (+) L-타르타르산으로 결정화시켜 광학적으로 순수한 표제 화합물을 12.5g 수득한다(화합물 54). 융점 128 내지 129℃.
실시예 27
분할된 (-)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온(실시예 24) 또는 (+) 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-온(실시예 23)으로부터 수득한 분할된 엑소- 및 엔도-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(실시예 26)을 사용하고, 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여 다음 화합물을 합성하고 컬럼 크로마토그래피로 엑소 화합물과 엔도 화합물을 분리한다:
4-시아노벤질브로마이드를 사용하여, (+)-엑소-(5R,6R)-6-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 103). 융점 196 내지 197℃.
4-시아노벤질브로마이드를 사용하여, (-)-엑소-(5S,6S)-6-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 104). 융점 195 내지 196℃
프로필브로마이드를 사용하여, (-)-엔도-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+)- L-타르트레이트(화합물 105).
이소헥실브로마이드를 사용하여, (+)-엑소-(5R,6R)-6-(3-이소헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트(화합물 106). 융점 152 내지 153℃.
이소헥실브로마이드를 사용하여, (-)-엑소-6-(3-이소헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 107). 융점 118 내지 122℃.
이소헥실브로마이드를 사용하여, (+)-엔도-6-(3-이소헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트(화합물 108). 융점 102 내지 103℃.
4,4,4-트리플루오로부틸브로마이드를 사용하여, (-)-엔도-(5R,6R)-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (-) D-타르트레이트(화합물 109). 융점 94 내지 96℃.
4,4,4-트리플루오로부틸브로마이드를 사용하여, (+)-엔도-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (+) L-타르트레이트(화합물 110). 융점 94 내지 96℃.
4-시아노벤질브로마이드를 사용하여, (-)-엔도-(5S,6R)-6-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 111). 융점 167 내지 172℃.
4-시아노벤질브로마이드를 사용하여, (+)-엔도-(5R,6S)-6-(3-(4-시아노벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 112). 융점 168 내지 172℃.
프로필브로마이드를 사용하여, (+)-엔도-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 113). 융점 64 내지 65℃.
3,3,3-트리 플루오로프로필브로마이드를 사용하여, (+)-엑소-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 염산염(화합물 114). 융점 199 내지 202℃.
3-(2-티에닐)프로필클로라이드를 사용하여, (+)-엑소-6-(3-(3-(2-티에닐)프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 115). 융점 135 내지 139℃.
4,4,4-트리플루오로부틸브로마이드를 사용하여, (-)-엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 116). 융점 153 내지 154℃.
3,3,3-트리플루오로프로필브로마이드를 사용하여, (+)-엔도-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 염산염(화합물 117). 융점 170 내지 174℃.
(+)-엑소-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 118). 융점 144 내지 145℃.
(+)-엑소-6-(3-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 119). 융점 120 내지 124℃.
(+)-엑소-6-(3-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 120). 융점 128 내지 129℃.
(+)-엑소-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 121). 융점 149 내지 150℃.
(-)-엑소-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 122). 융점 144 내지 145℃.
(-)-엑소-6-(3-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 123). 융점 120 내지 123℃.
(-)-엑소-6-(3-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 124). 융점 132 내지 134℃.
(-)-엑소-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 125). 융점 149 내지 150℃.
(+)-엔도-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 126). 융점 138 내지 139℃.
(+)-엔도-6-(3-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 127). 융점 87 내지 89℃
(+)-엔도-6-(3-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 128). 융점 65 내지 70℃.
(+)-엔도-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 129). 융점 89 내지 90℃.
(-)-엔도-6-(3-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 130). 융점 137 내지 140℃.
(-)-엔도-6-(3-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 131). 융점 107 내지 110℃.
(-)-엔도-6-(3-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 132). 융점 85 내지 90℃.
(-)-엔도-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 133). 융점 132 내지 134℃.
4-트리플루오로메틸벤질클로라이드로부터 (L)-엑소-6-(3-(4-트리플루오로메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 134). 융점 172 내지 174℃.
4-니트로벤질클로라이드로부터 (+)-엑소-6-(3-(4-니트로벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 135). 융점 173 내지 174℃.
2-하이드록시-1-클로로에탄으로부터 (+)-엑소-6-(3-(2-하이드록시에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 136). 융점 179 내지 181℃.
위의 실시예에서 광 회전은 유리 염기에 대해 측정한다.
실시예 28
실시예 27에서 기재한 방법과 정확히 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:
엔도-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엔도-2-메틸-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 137). 융점 123 내지 124℃.
엔도-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엔도-8-메틸-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 138). 융점 172 내지 175℃.
엑소-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-2-메틸-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 139). 융점 155 내지 156℃.
엑소-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-8-메틸-6-(3-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 140). 융점 144 내지 146℃.
엑소-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-2-메틸-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 141). 융점 160 내지 164℃.
엑소-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-8-메틸-6-(3-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 142). 융점 143 내지 147℃.
엑소-2-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-2-메틸-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 143). 융점 128 내지 131℃.
엑소-8-메틸-6-(3-클로로-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 엑소-8-메틸-6-(3-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 옥살레이트(화합물 144). 융점 140 내지 142℃.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황이고,
    R은 -OR4, -SR4, -SOR4또는 -SO2R4[여기서, R4는 각각 하나 이상의 -CF3, 페닐 또는 페녹시(여기서, 페닐 또는 페녹시는 -CF3또는 -OCF3로 치환된다)로 치환된 직쇄 또는 C1-15-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알키닐이다]이거나, -OR5Y 또는 -SR5Y[여기서, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-15-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-25-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-15-알키닐이고, Y는 1 내지 4개의 N, O 또는 S 원자(들) 또는 이들의 조합을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소원자(들)가 치환되지 않거나 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 페닐 또는 벤질로 치환되거나 융합되지 않거나 페닐 그룹과 융합된다)이다]이고,
    G는또는의
    아자비사이클릭 환(여기서, 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환은 아자비사이클릭 환의 임의의 탄소원자에 결합될 수 있고, R1및 R2는 티아디아졸 또는 옥사디아졸 환의 결합점을 포함한 어떠한 위치에라도 존재할 수 있으며, 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알키닐, 직쇄 또는 측쇄 C1-10-알콕시, -OH로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, -OH, 할로겐, -NH2또는 카복시이고, R3은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알케닐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-5-알키닐이고, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1 또는 2이고, q는 1 또는 2이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    엑소-6-(3-(3-(2-티에닐)-1-프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-6-(3-(3-(2-티에닐)-1-프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-6-(3-(6,6,6-트리플루오로-1-헥실티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (+)-엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-3-(3-(2-티에닐)프로필티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄;
    3-(3-(3-(2-티에닐)프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
    3-(3-(3-(2-티에닐)프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
    3-(3-(N-(2-에틸티오)프탈이미드)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
    3-(3-(2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
    3-(3-(4-피리딜메틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
    엑소-6-(3-(4-트리플루오로메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엑소-6-(3-(5,5,5-트리플루오로펜틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엑소-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-6-(3-(4-트리플루오로메톡시벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (-)-엔도-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (+)-엔도-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (+)-엑소-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (+)-엑소-6-(3-(3-(2-티에닐)프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (-)-엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (+)-엔도-6-(3-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엑소-6-(3-(2-(1,3-디옥살란-2-일)-에틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엑소-6-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;
    엔도-6-(3-(4-트리플루오로메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 및
    (+)-엑소-6-(3-(4-트리플루오로메틸벤질티오)-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. a) 일반식(II)의 화합물을 S2Cl2와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한 후, Cl을 적절한 친핵체로 대체하여, X가 S인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
    b) 일반식(IV)의 화합물을 탈수시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하거나,
    c) 일반식(V)의 R7이 아미노인 경우, 아미노 그룹을 공지된 방법으로 클로로로 치환시킨 후, Cl을 적절한 친핵체로 대체시켜, X가 O인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
    d) 일반식(VI)의 화합물을 표준방법으로 산화시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한 후, -SO2-R4를 적절한 친핵체로 대체시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서,
    G, R, R4및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R6은 H, OH 또는 O-알킬이고,
    R7은 알킬, 아미노, 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이다.
  4. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는, 전뇌 및 해마의 인식 기능 자극 효과를 갖는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 경구 용량 단위 또는 비경구 용량 단위 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 용량 단위가 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 약 1 내지 약 100mg 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 녹내장 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는, 진통 효과를 제공하는 약제학적 조성물.
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