SK281005B6 - Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281005B6
SK281005B6 SK1101-95A SK110195A SK281005B6 SK 281005 B6 SK281005 B6 SK 281005B6 SK 110195 A SK110195 A SK 110195A SK 281005 B6 SK281005 B6 SK 281005B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
thiadiazol
octane
exo
compound
Prior art date
Application number
SK1101-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK110195A3 (en
Inventor
Per Sauerberg
Preben H. Olesen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of SK110195A3 publication Critical patent/SK110195A3/sk
Publication of SK281005B6 publication Critical patent/SK281005B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Terapeuticky aktívne azabicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom význam jednotlivých substituentov je definovaný v nároku 1. Farmaceutická kompozícia obsahuje azabicyklickú zlúčeninu spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom alebo riedidlom a je vo forme orálnej alebo parenterálnej dávkovej jednotky. Dávková jednotka obsahuje 1 až 100 mg azabicyklickej zlúčeniny alebo soli spolu s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Tieto zlúčeniny sa samostatne, alebo ako súčasti farmaceutickej kompozície používajú na prípravu liečiva na stimulovanie kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hipokampe a na liečenie Alzheimerovej choroby, glaukómu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka terapeuticky aktívnych azabicyklických zlúčenín, farmaceutickej kompozície s ich obsahom a použitia týchto azabicyklických zlúčenín ako stimulátorov kognitivnych funkcií predného mozgu a hipokampu pri cicavcoch. Tieto zlúčeniny sú zvlášť vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby.
Doterajší stav techniky
Vzhľadom na všeobecne sa zlepšujúci zdravotný stav ľudí, žijúcich v západnom svete, dochádza k tomu, že v súčasnosti sú oveľa viac rozšírené choroby vyplývajúce z vysokého veku, ako tomu bolo v minulosti, pričom v budúcnosti možno očakávať, že počet týchto chorôb bude ešte vyšší.
Jedným z týchto symptómov vyplývajúcich z vysokého veku je oslabenie kognitivnych (poznávacích) funkcií. Tento symptóm je zvlášť známy pri patofyziologickom ochorení označovanom ako Alzheimerova choroba. Pri tejto chorobe dochádza až k 90 % degradácii muskarinových cholinergných neurónov v nucleus basalis, ktorý je súčasťou substancie innominata. Tieto neuróny prenikajú do kortexu pred čelným lalokom mozgu (perfrontálny kortex) a hipokampu a majú všeobecne stimulačný účinok na kognitívne funkcie predného mozgu a rovnako tak aj hyppocampu, zvlášť čo sa týka schopnosti učiť sa, tvoriť asociácie, upevňovať vedomosti a schopnosť poznávania.
Pre Alzheimerovu chorobu je charakteristické, že keď degenerujú cholinergné neuróny, postsynaptické muskarinové receptory v prednom mozgu a hyppocampe stále existujú. Z uvedeného vyplýva, že muskarinové cholinergné agonisty sú vhodné na liečbu Alzheimerovej choroby a na zlepšovanie kognitivnych funkcií u starších ľudí.
Je veľmi dobre známe, že arecolin (metylester kyseliny l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylovej) je takýmto cholinergným agonistom.
Tento arecolin má však veľmi krátky biologický polčas a malú schopnosť oddelenia centrálnych a periférnych muskarinových účinkov. Okrem toho je potrebné uviesť, že arecolin predstavuje značne toxickú látku.
V európskej patentovej prihláške EP A 307 142 sa uvádza skupina tiazolových zlúčenín, ktoré sú substituované na jednom z uhlíkových atómov v kruhu, nearomatickým azacyklickým alebo azabicyklickým kruhovým systémom a ďalej sú substituované na ďalšom uhlíkovom atóme v kruhu substituentom s malou lipofilitou alebo uhľovodíkovým substituentom, ktoré predstavujú muskarinové agonisty a z tohto dôvodu sú uvedené zlúčeniny vhodné na liečenie neurologických a mentálnych chorôb a stavov s prenikavou bolesťou.
Podstata vynálezu
Cieľom uvedeného vynálezu je vyvinúť nové muskarinové cholinergné zlúčeniny.
Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu predstavujú heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
X je kyslík alebo síra,
R je -OR4, -SR4, SOR4 alebo -SO2R4, kde R4 znamená priamy alebo rozvetvený C|.|5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.i5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2-is-alkinyl, pričom každý z nich je substituovaný jedným alebo viacerými skupinami -CF3, fenylskupinou alebo fenoxyskupinou, kde fenylskupina alebo fenoxyskupina je substituovaná -CF3 alebo -OCF3 alebo R znamená -ORSY alebo -SR5Y, kde R5 znamená priamy alebo rozvetvený C3.i5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.i s-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2-is-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2.i5-alkinyl a Y znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy N, 0 alebo S, alebo ich kombinácie, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná na atóme, atómoch uhlíka alebo dusíka priamou alebo rozvetvenou C|.16-alkylskupmou, fenylskupinou alebo benzylskupinou alebo heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s fenylskupinou,
G je vybrané z azabicyklických kruhových systémov
kde tiadiazolový alebo oxadiazolový kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka azabicyklického kruhu, R1 a R2 môžu byť prítomné v ktorejkoľvek polohe, zahŕňajúcej aj miesto pripojenia tiadiazolového alebo oxadiazolového kruhu, pričom tieto substituenty nezávisle predstavujú atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený Ci.5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkinyl, priamy alebo rozvetvený Cp^-alkoxy, priamy alebo rozvetvený C|.5-alkyl, substituovaný -OH, halogénom, -NH2 alebo karboxyskupinou,
R3 znamená H, priamy alebo rozvetvený C|.5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-akinyl, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 0,1 alebo 2, p znamená 0,1 alebo 2, q znamená 1 alebo 2, -----znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a ich farmaceutický použiteľné soli. Azabicyklické zlúčeniny zahŕňajú: Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-l-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktán;
SK 281005 Β6
Endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-l-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-y])-l-azabicyklo[3.2.1]-oktán;
Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktán;
Endo-6-(3-(6,6,6-trifluo-l -hexyltio)-1,2,5 -ti adi azol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2. l]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluoro-1 -butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktán;
Endo-3-(3-(2-tienyl)-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2. l]-heptán;
3-(3-(3-(2-Tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(3-(2-Tienyl)propoxy )-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(N-(2-Etyltio)ftalimid)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(2-( 1,3-Dioxalan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(4-Pyridylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktán;
Exo-6-(3-(4-trifluorometoxybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
Exo-6-(3-(5,5,5-trifluoropentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Exo-6-(3-(3-3,3-trifluoropentyltio)-1,2,5-tiadiazo 1-4-y 1)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Endo-6-(3-(4-trifluorometoxybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]-oktán;
(-)Endo(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
(+)Endo(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluoropropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-propyltio)-1,2,5-tiadiazo 1-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
(-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]-oktán;
(+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluoropropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Exo-6-(3-(2-( 1,3-dioxalan-2-yl)-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
Endo-6-(3-(4-trifluorometylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.2.1] -oktán;
(+)-Exo-6-(3-(4-trifluorometylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]-oktán alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podstatou vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje azabicyklickú zlúčeninu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom a ktorá je vo forme orálnej alebo parenterálnej dávkovej jednotky. Dávková jednotka obsahuje 1 až 100 mg azabicyklickej zlúčeniny alebo soli spolu s farmaceutický vhodnou kyselinou.
Tieto zlúčeniny samostatné, alebo ako súčasti farmaceutickej kompozície sa používajú na prípravu liečiva na stimulovanie kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hipokampe a na liečenie Alzheimerovej choroby, glaukómu.
Ako príklad takýchto solí je možno uviesť anorganické alebo organické adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát alebo podobné iné farmaceutický prijateľné adičné soli od anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú rovnako vhodné ako analgetické činidlá a z tohto dôvodu je možné ich použiť na liečbu prenikavých bolestivých stavov.
Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú vhodné na liečbu glaukómu (zeleného očného zákalu).
Do rozsahu uvedeného vynálezu patrí rovnako spôsob prípravy uvedených zlúčenín, ktorý obsahuje:
(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom má G rovnaký význam ako bolo uvedené, >--N znamená >-NH alebo >=N a R6 znamená H, OH alebo O-alkyl, s S2CI2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
v ktorom G má rovnaký význam ako bolo uvedené, keď potom nasleduje nahradenie C1 vhodnou nukleofilnou skupinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená S, alebo (b) dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
v ktorej G má rovnaký význam ako bolo uvedené a R7 znamená alkylskupinu, aminoskupinu, halogén, alkoxiskupinu alebo alkyltioskupinu, za vzniku zlúčeniny všeobec
M, v ktorom majú G a R7 rovnaký význam, ako bolo uvedené, alebo (c) v prípade že R7 v zlúčenine všeobecného vzorca (V) predstavuje aminoskupinu, potom táto aminoskupina môže byť substituovaná chlórom známymi spôsobmi, pričom následnou substitúciou C1 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka alebo (d) oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
SK 281005 Β6 kde G, R4 a X majú význam uvedený, štandardnými postupmi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil)
a následnou substitúciou -SO2R4 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Za samozrejmé sa predpokladá, že do rozsahu uvedeného vynálezu, patria všetky stereoizoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a rovnako tak aj racemáty.
Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa uvedeného vynálezu je možné ilustrovať analýzou ich schopnosti inhibovať špecifickú väzbu 3H-oxotremorinu-M (3H-Oxo), pozri Birdsdall N. J. M., Hulme E. C. a Burgen A. S. V. (1980) „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain“ Proc. Roy. Soc. London (Šerieš B), 207, 1.
Pomocou 3H-Oxo sa označia muskarínové receptory v CNS (s preferenciou pre domény agonistov v receptoroch). Týmto 3H-Oxo sú označené tri rôzne miesta. Tieto miesta majú afinitu 1, 8, 20 a 3000 nm. Pri použití uvedených experimentálnych podmienok sa analyzujú len miesta s vysokou a strednou afinitou.
Inhibičné účinky zlúčeniu na 5H-Oxo väzby ukazujú na afinitu muskarinových acetylcholínových receptorov.
Všetky prípravky sa pripravia pri teplote v rozsahu od 0 do 4 °C, keď nie je výslovne uvedené inak. Čerstvý kortex (0,1 - 1 g) od samcov potkanov Wistar (o hmotnosti 150 - 250 g) sa homogenizuje počas 5 až 10 sekúnd v 10 ml 20 mM Hepes o pH 7,4 s použitím homogenizátora UltraTurrax. Tento homogenzátor sa potom opláchne 10 ml pufru a spojená suspenzia sa odstredí počas 15 minút pri 40 000 x g. Získaný pelet sa trikrát premyje pufrom. V každom stupni sa tento pelet homogenizuje rovnakým spôsobom ako je uvedené 2 x 10 ml pufru a potom nasleduje odstredenie po dobu 10 minút pri 40 000 x g.
Výsledný pelet sa potom homogenizuje v 20 mM Hepes s pH 7,4 ( 100 ml na gram pôvodného tkaniva) a použije sa na test pre väzbu. Do alikvotných podielov 0,5 ml sa pridá 25 μΐ testovaného roztoku a 25 μΐ 3H-oxotremorinu (výsledná koncentrácia 1,0 nM) a po premiešaní sa tento podiel inkubuje počas 30 minút pri teplote 25 °C. Nešpecifická väzba sa určuje trikrát pri použití arecolínu (výsledná koncentrácia 1 kg/ml) ako testovacej látky. Po inkubácii vzoriek sa pridá 5 ml pufru ochladeného na Tade a tento podiel sa priamo naleje na filter zo sklenených vlákien Whatman GF/C, pričom filtrácia prebieha podtlakom a okamžite sa filter premyje dvakrát 5 ml pufru chladeného na ľade. Stupeň rádioaktivity na filtri sa stanoví pomocou bežnej kvapalnej scintilačnej metódy. Špecifická väzba jc hodnota celkovej väzby po odpočítaní nešpecifickej väzby.
Testované látky sa rozpustia v 10 ml vody (v prípade potreby zahriatej v parnom kúpeli menej ako 5 minút) na koncentráciu 2,2 mg/ml. Pred vyhodnotením IC50 je nutné dosiahnuť 25 až 75 % inhibíciu špecifickej väzby.
Vyhodnotenie testu sa uvádza v hodnotách IC50 (čo je koncentrácia testovanej látky v ng/ml, ktorá inhibuje špecifickú väzbu 3H-Oxo o 50 %.
x--------------ng/ml co
(......D c«
IC50 = (aplikovaná koncentrácia testovanej látky)
Co znamená špecifickú väzbu v kontrolnom teste a Cx špecifickú väzbu testovanej vzorky (predpokladá sa normálne kinetické pôsobenie hmoty).
Výsledky získané pri .testovaní niekoľkých vybraných zlúčenín, podľa uvedeného vynálezu, sú uvedené v nasledovnej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina č. Inhlbíaia oio-viriab in vitro (ng/al)
8 0 45
9 0.96
10 2.6
11 0.89
12 0,30
13 0.50
14 0.30
15 0.40
16 0.40
17 0.43
20 13.0
21 7. 2
22 3,5
23 10,0
24 6,1
25 12,0
26 3,3
27 5,2
28 1,5
29 9. 0
30 12, 0
31 1.7
32 0,3
34 1.0
36 0.82
37 0,75
38 1.52
39 0.92
40 0.85
49 0.9
50 0.3
51 16.0
52 4.0
53 1.1
54 0.32
55 0,19
5« 0.26
57 0.15
58 0,50
59 1,4
60 2,0
61 0.35
62 0,30
63 0, 28
64 0,32
65 0.67
66 0.47
97 0,60
42 0,96
98 0.96
18 0,45
19 0,47
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu spoločne s bežne používanými pomocnými látkami, nosičmi alebo riedidlami (sú prípadne podľa potreby zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu vo forme farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami) tvoria farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy a ako také je ich možné použiť ako pevné prostriedky, ako napríklad tablety alebo plnené kapsule alebo ako kvapalné prostriedky, ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo je možné ich použiť vo forme kapsúl plnených rovnakými uvedenými prostriedkami, pričom všetky tieto prostriedky je možné aplikovať orálnym spôsobom, ďalej to môžu byť prostriedky vo forme čapíkov pre rektálnu aplikáciu alebo prostriedky vo forme sterilných roztokov pre injekcie pre parenterálne (vrátane subkutánneho) aplikovanie. Tieto farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy týchto zlúčenín môžu obsahovať bežne používané zložky v bežne používaných podieloch, pričom je možné tieto prostriedky kombinovať prípadne s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo zložkami a tieto jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať ľubovoľné vhodné účinné muskarinové cholinergné agonisty v množstve, ktoré je v rozsahu uvažovanej použitej dennej dávky. Ako príklad vhodnej reprezentatívnej dennej dávkovej formy je možno uviesť tablety s obsahom 10 mg účinnej látky alebo podľa širšieho prevedenia 1 až 10 mg účinnej látky na jednu tabletu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť týmto spôsobom použité na prípravu farmaceutických .prípravkov, určených napríklad pre orálnu alebo parenterálnu aplikáciu cicavcom, vrátane ľudí, čo je možné realizovať bežnými farmaceutickými metódami.
Bežne používané excipienty pre tieto účely sú farmaceutický prijateľné organické alebo anorganické nosiče, ktoré sú vhodné na parenterálnu alebo vnútornú aplikáciu, ktoré nereagujú nevhodným spôsobom s účinnými zlúčeninami.
Ako príklad týchto nosičov je možno uviesť vodu, soľné roztoky, alkoholy, polyetylénglykoly, polyhydroxietoxilovaný ricínový olej, želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, talok, kyselinu kremičitú, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroximetylcelulózu a polyvinylpyrolidon.
Farmaceutické prostriedky môžu byť sterilizované a môžu sa podľa potreby miešať s pomocnými činidlami, emulgátormi, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi a/alebo farbiacimi látkami a podobnými ďalšími látkami, ktoré nereagujú nepriaznivo s účinnými zlúčeninami.
V prípade parenterálneho podania sú predovšetkým výhodné roztoky alebo suspenzie pre injekcie, vo vhodnom prevedení vodné roztoky, obsahujúce účinnú zlúčeninu rozpustenú v polyhydroxilovanom ricínovom oleji. Bežne používanou jednotkovou dávkovacou formou sú ampulky. Pre orálnu aplikáciu sú zvlášť vhodné tablety, dražé alebo kapsuly, ktoré obsahujú talok a/alebo sacharidový nosič alebo pojivo alebo podobne, vo výhodnom prevedení sa používa ako nosič laktóza a/alebo kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob. V prípade, keď sa použije sladké vehikulum, je možné aplikovať sirupy, elixíry alebo podobne.
Obvykle sú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu formulované do jednotkovej dávkovacej formy, obsahujúcej 1 až 100 mg tejto účinnej látky spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom na jednotkovú dávkovaciu formu:
Dávka zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa pohybuje v rozsahu od 1 do 100 mg/deň, vo výhodnom prevedení v rozsahu od 10 do 70 mg/deň, v prípade, že sa táto látka podáva ako liečivo pacientom, napríklad ľudom. Obvyklá tableta pripravovaná bežnou tabletovacou technikou obsahuje:
aktívnu zlúčeninu 5,0 mg
laktózu 67,8 mg Ph. Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlit 1,0 mg
stearát horečnatý 0,25 mg Ph. Eur.
Vzhľadom na vysokú aktivitu agonistov muskarinových cholinergných receptorov sú zlúčeniny podľa vynálezu mimoriadne vhodné na liečbu symptómov, súvisiacich s oslabením kognitívnych funkcií mozgu u cicavcov, keď sa tieto zlúčeniny podávajú v množstve určenom na stimuláciu týchto kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hippocampe. Veľmi dôležitá je stimulačná aktivita zlúčenín podľa uvedeného vynálezu, čo sa týka aktivity vo vzťahu k fyziologickému ochoreniu, Alzheimerovej chorobe, tak aj vo vzťahu k normálnej degenerácii funkcie mozgu. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je teda možné podávať danému subjektu, to znamená živým zvieratám, vrátane ľudom, u ktorých je nutné stimulovať kognitívne funkcie predného mozgu a hippocampu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, odvodených od týchto zlúčenín (ako je napríklad hydrobromid, hydrochlorid alebo sulfát, ktoré sú v každom jednotlivom prípade pripravované obvyklým, bežne používaným spôsobom, ako je napríklad odparovanie voľnej zásady v roztoku s kyselinou do sucha) obvykle súčasne, simultánne alebo spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo radikálom, zvlášť je výhodná forma farmaceutického prípravku, obsahujúceho danú účinnú látku, a to orálnym, rektálnym alebo parenterálnym spôsobom (vrátane subkutánneho podávania), v účinnom množstve stimulujúcom predný mozog a hippocampus, v každom prípade v množstve, ktoré je účinné z hľadiska dosiahnutia zlepšenia kognitivnej funkcie u cicavcov vzhľadom na agnostickú aktivitu týchto zlúčenín na muskarinové cholinergne receptory. Vhodná denná dávka týchto zlúčenín sa pohybuje v rozsahu od 1 do 100 miligramov, výhodne v rozsahu od 10 do 100 miligramov denne a zvlášť výhodne v rozsahu od 30 do 70 miligramov denne, čo závisí obyčajne od spôsobu podania, od podávanej formy, od indikácie, na základe ktorej sa aplikácia používa, na subjekte, ktorému sa daná látka podáva a na telesnej hmotnosti tohto subjektu, pričom vhodné dávky určí na základe svojich skúseností príslušný odborný lekár alebo veterinár.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu a postupy ich prípravy budú v ďalšom ilustrované za pomoci konkrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Oxalát exo-3-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1]-heptánu
Do roztoku exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptánu (215 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá monohydrát hydrogensulfídu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a metyljodid (0,42 g, 3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 0.5 hodiny. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlórovodíkovej (100 ml) a extrahuje sa éterom (2 x x 50 ml). Vodný roztok sa alkalizuje 28 % amoniakom a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Spojené éterové fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa kryštalizuje ako oxalát z acetónu v 180 mg výťažku (zlúčenina 1). Teplota topenia: 133 - 139 °C.
Príklad 2
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použil ctyljodid:
Oxalát exo-3-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [2.2.1]-heptánu z etyljodidu a exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2. l]-heptánu (zlúčenina 2). Teplota topenia: 156- 157 °C.
Oxalát exo-3-(3-(4-kyanbenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-I-azabicyklo[2.2.1]-heptánu z exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicykIo[2.2.1]-heptánu a 4-kyanbenzylchIoridu (zlúčenina 3).
Teplota topenia: 200 - 201 °C.
Príklad 3
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použil exo-3-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2. l]-heptán a vhodný alkylhalogenid.
Oxalát endo-3-(3-(2-fenoxietyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1]-heptánu z 2-fenoxietylbromidu a endo-3-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1 ]-heptánu (zlúčenina 4).
Teplota topenia: 127 - 130 °C.
Oxalát endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptánu z l-chlór-3-(2-tienyl)propánu a endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptánu (zlúčenina 5).
Teplota topenia: 123 - 126 °C.
Oxalát endo-3-(3-(2-fenyltio)etyltio-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.1]-heptánu z l-chlór-2-(fenyltio)etánu a endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptánu (zlúčenina 6).
Teplota topenia: 143 - 145 °C.
Oxalát endo-3-(3-(4-kyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1.]-heptánu, z endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-heptánu a 4-kyanbenzylchloridu (zlúčenina 7).
Teplota topenia: 165- 167 °C.
Príklad 4
Oxalát exo-6-(3 -metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Do roztoku exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (229 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá monohydrát hydrogensulfídu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a metyljodid (0,42 g, 3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 0,5 hodiny. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje sa éterom (2 x x 50 ml). Vodný roztok sa alkalizuje 28 % amoniakom a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Spojené éterové fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa kryštalizuje ako oxalát z acetónu v 200 mg výťažku (zlúčenina 8). Teplota topenia: 141 -142 °C.
Príklad 5
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 4 s tým rozdielom, že sa použil vhodný alkylhalogenid:
Oxalát exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a 1-brómheptánu (zlúčenina 9). Teplota topenia: 111 -112 °C.
Oxalát exo-6-(3-izohexyltio-1,2,5-ti adiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-4-metylpentanu (zlúčenina 10).
Teplota topenia: 128 - 130 °C.
Oxalát exo-6-(3-izopentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-3-metylbutanu (zlúčenina 11).
Teplota topenia: 130 - 132 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-kyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-4-kyanbutanu (zlúčenina 12).
Teplota topenia: 148 - 150 °C.
Oxalát exo-6-(3-kyanmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a chlóracetonitrilu (zlúčenina 13).
Teplota topenia: 141 -142 °C.
Oxalát exo-6-(3-kyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-2-kyanetanu (zlúčenina 14).
Teplota topenia: 151 -152 °C.
Oxalát exo-6-(3-kyanpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-3-kyanpropanu (zlúčenina 15).
Teplota topenia: 114 - 115 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-kyanobenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yI)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a 4-kyanbenzylchloridu (zlúčenina 16).
Teplota topenia: 198- 199 °C.
Oxalát exo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.l]-oktánu a l-bróm-3-fenylpropanu (zlúčenina 17).
Teplota topenia: 149- 150 °C.
Oxalát exo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a 1-bróm-2-fenoxietanu (zlúčenina 18).
SK 281005 Β6
Teplota topenia: 137 - 144 °C.
Oxalát exo-6-(3-benzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yI)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a benzylchloridu (zlúčenina 19).
Teplota topenia: 153 - 155 °C.
Príklad 6
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 4, reakciou endo-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo [3.2.1] -oktánu s vhodným alkylhalogenidom:
Oxalát endo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-2-fenoxietanu (zlúčenina 20).
Teplota topenia: 150 - 155 °C.
Oxalát endo-6-(3-(2-metyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a metyljodidu (zlúčenina 21).
Teplota topenia; 150 -151 °C.
Oxalát endo-6-(3-izopentyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-3-metylbutanu (zlúčenina 22).
Teplota topenia: 118-120 °C.
Oxalát endo-6-(3-izohexyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2. l]oktánuzendo-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-4-metylpentanu (zlúčenina 23).
Teplota topenia: 110- 112°C.
Oxalát endo-6-(3-benzyltio-1,2,5-ti adiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a benzylchloridu (zlúčenina 24).
Teplota topenia: 110- 112°C.
Oxalát endo-6-(3-kyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a chlóracetonitrilu (zlúčenina 25).
Teplota topenia: 158- 159°C.
Oxalát endo-6-(3-(2-kyanetyltio)-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-2-kyanetanu (zlúčenina 26).
Teplota topenia: 160- 161°C.
Oxalát endo-6-(3-(3-kyanpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]-oktánu a l-bróm-3-kyanpropanu (zlúčenina 27).
Teplota topenia: 119- 120°C.
Oxalát endo-6-(3-(4-kyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a l-bróm-4-kyanbutanu (zlúčenina 28).
Teplota topenia: 150- 151°C.
Príklad 7
Oxalát 4-chlór-3-(3-butoxi-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.3.1] non-3-enu
Do roztoku sodíka (0,23 g, 10 mmol) v n-butanole (10 ml) sa pridá 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-en (PCT/DK 91/00236) (0,274 g, mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml). Spojené éterové extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi acetón a éter a získa sa zlúčenina ako je uvedené v názve v 200 mg výťažku (zlúčenina 29).
Teplota topenia: 104- 107 °C.
Príklad 8.
Hydrochlorid 4-chlór-3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 7, reakciou s 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu s 1-hexanolom. Voľná báza kryštalizuje ako hydrochlorid z éteru (zlúčenina 30). Teplota topenia 100 -101 °C.
Príklad 9
Oxalát 3-(3-butoxi-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [3.3.1] non-3-enu
Do roztoku 4-chlór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu (0,63 g, 2.0 mmol) v absolútnom etanole sa pridá trietylamín (3 ml) a kyselina mravčia (1 ml). Reakčná zmes sa zahrieva v atmosfére dusíka na 80 °C. Pri tejto teplote sa pridá palladium na aktívnom uhlí (0,5 g, 5 %) v jednej dávke. Po 15 minútach sa pridá ďalšia časť paládia na aktívnom uhlí (0,25 g, 5 %). Posledné pridanie paládia na aktívnom uhli sa opakuje dvakrát Po ochladení sa reakčná zmes filtruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, alkalizuje sa uhličitanom draselným a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Éterové extrakty sa sušia a odparia. Surová zlúčenina sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2Cl2/MeOH (9 : 1)), pričom sa získa 80 mg voľnej bázy. Zlúčenina uvedená v názve sa kryštalizuje s kyselinou šťaveľovou zo zmesi acetónu a éteru v 80 mg výťažku (zlúčenina 31).
Teplota topenia: 150-151 °C.
Príklad 10
Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 9, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Oxalát 3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo- [3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu (zlúčenina 32).
Teplota topenia 200 - 201 °C.
Oxalát 3-(3-propyloxi-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu (zlúčenina 33).
Teplota topenia 166 - 167 °C.
Oxalát 3-(3-hexyloxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu (zlúčenina 34).
Teplota topenia 100 -101 °C.
Príklad 11
Fumarát 3-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu
Roztok 3-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [2.2.2] -oktánu (PCT/DR 91/00236) (420 mg, 1,83 mmol), monohydrátu hydrogensulfidu sodného (245 mg,
3,70 mmol) a uhličitanu draselného (780 mg, 5,64 mmol) v DMF (20 ml) sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa pridá roztok 3-bróm-3-metylbutanu (420 mg, 2,75 mmol) v DMF a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojený extrakt sa premyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : : NH4OH (8:2: 0,5 %) a získa sa voľná báza žiadaného produktu v 400 g výťažku. Kryštalizáciu zvyšku s kyselinou filmárovou zo zmesi izopropanolu a éteru sa získa zlúčenina uvedená v názve v 370 g výťažku (zlúčenina 35). Teplota topenia: 130 - 132 °C.'
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené opísaným postupom pri použití príslušného alkylhalogénu, namiesto 1-bróm-3-metylbutánu:
Fumarát 3-(3-( l-metylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 36) s použitím 2-brómbutanu. Fumarát 3-(3-izobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 37) s použitím 1 -bróm-2-metylpropanu.
Fumarát 3-(3-(2-fenoxietyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 38) s použitím 8-brómfenetolu.
Teplota topenia: 135- 137 °C.
Oxalát 3-(3-kyanmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 39) s použitím chlóracetonitrilu.
Teplota topenia: 188- 189 °C.
Fumarát 3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 40) s použitím 1-chlór-3-(2-tienyl)propánu.
Teplota topenia: 134 - 136 °C. 3-(3-(4-chlórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 41) s použitím l-bróm-4-chlórbutanu.
Oxalát 3-(3-metyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [2.2.2]-oktánu (zlúčenina 42) s použitím β-brómmetanu. Teplota topenia: 185- 187 °C.
Oxalát 3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 43) s použitím N-(2-brómmetyl)ftalimidu.
Teplota topenia: 160-161 °C.
Oxalát 3-(3-(2-metoxietyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 44) s použitím 2-metoxietylbromidu.
Teplota topenia: 124 - 125 °C.
Oxalát 3-(3-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)etyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 45) s použitím 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylbromidu.
Teplota topenia: 151 -153 °C.
Oxalát 3-(3-(4-pyridylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 46) s použitím 4-(chlórmetyl)pyridínu.
Teplota topenia: 155- 157 °C.
Oxalát 3-(3-cyklopropylmetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 47) s použitím cyklopropylmetylbromidu.
Teplota topenia: 217 - 218 °C.
Oxalát 3-(4-fluórbenzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 48) s použitím 4-fluórbenzylbromidu.
Príklad 12
Oxalát 3-(3-(l-metyltetrazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu
Roztok 3 -(3-(4-chlórbutyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 41) (3,0 g, 9,5 mmol), uhličitanu draselného (10 g, 72 mmol) a l-metyl-5-merkaptotetrazolu (5,0 g, 43 mmol) v DMF (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Potom sa pridá 1 N kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa odoberie. Reakčná zmes sa alkalizuje 4 N hydroxidom sodným a potom sa extrahuje éterom (3 x 150 ml). Spojené, éterové extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa kryštalizuje s kyselinou šťaveľovou z acetónu a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 420 mg výťažku (zlúčenina 49).
Teplota topenia: 78 - 80 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené opísaným postupom s použitím príslušného merkaptoderivátu, namiesto 1-mety 1-5-merkaptotetrazolu:
Oxalát 3-(3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 50) s použitím 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazolu.
Teplota topenia: 104 - 105 °C.
Oxalát 3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 51) s použitím 2-merkaptobenzotiazolu.
Teplota topenia: 51-53 °C.
Príklad 13
Oxalát3-(3-(4-etylbenzyoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu
Do roztoku 4-etylbenzylalkoholu (1.63 g, 12 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridá pri 0 “C hydrid sodný (50 % disperzia v minerálnom oleji) ( 50 mg, 12 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa po kvapkách pridá roztok 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (920 mg, 4 mmol) v THF. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a do reakčnej zmesi sa pridá kyselina chlorovodíková a potom sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa oddelí. Reakčná zmes sa zalkalizuje 4 N hydroxidom sodným a extrahuje sa éterom (3 x 200 ml). Spojené éterové fázy sa sušia a odparia. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : NH4OH (8:2: 0,5 % ). Kryštalizáciou s kyselinou šťaveľovou z acetónu sa získa zlúčenina uvedená v názve v 180 mg výťažku (zlúčenina 52). Teplota topenia: 100 - 102 °C.
Príklad 14
Nasledujúca zlúčenina bola pripravená postupom, opísaným v príklade 13, s použitím 3-(2-tienyl)-l-propanolu namiesto 4-etylbenzylalkoholu:
Oxalát 3-(3-(3-(2-tienyl)propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (zlúčenina 53).
Teplota topenia: 117 -121 °C.
Príklad 15 (+) L-tartarát (+)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu
Do roztoku (±) exo 6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (PCT/DR 91/00236) (28,3 g, 0,1 mol) v zmesi etanolu a etylacetátu 1 : 1 (2,165 1, 50 ml/g) sa pridá (+) L-kyselina vínna (15,0 g, 0,1 mol) a zmes sa zahrieva až sa získa číry roztok. Zmes sa potom ochladí na 4 °C a cez noc vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, pričom sa získa 19,5 g surového materiálu obohateného (+)
SK 281005 Β6
L-tartarát (-) exo 6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánom. Materský lúh sa odpari a pri zníženom tlaku sa získa 23,8 g surového materiálu obohateného (+) L-tartarát (+) exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánom. Tento materiál sa rozpustí v zmesi etanol a etylacetát 1 : 1 (1.19 1, 50 ml/g) a zahrieva sa pod refluxom. Po ochladení na 4 °C sa cez noc vyzrážajú kryštály, ktoré sa odfiltrujú. Materský lúh sa odparí a rekryštalizuje sa zo zmesi etanol a etylacetát (50 ml/g). Zlúčenina uvedená v názve sa nakoniec kryštalizuje zo zmesi etanol a etylacetát (50 ml/g) vo výťažku 4,97 g (zlúčenina 54).
Teplota topenia: 128- 129 °C.
[a]D= +28,9° (voľná báza, MeOH).
Príklad 16 (-) D-tartarát (-)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1 ]-oktánu
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v príklade 15, s použitím (-) D-kyseliny vínnej (zlúčenina 55).
Teplota topenia: 128 - 130 °C.
[a]D = -27,5° (voľná báza, MeOH).
Príklad 17 (+) L-tartarát (+)-exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Do roztoku (±)-exo 6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (PCT/DK 91/00236) (4,50 g, 17,6 mmol) v zmesi vody a etanolu (20 : 80, 180 ml) sa pridá (+) L-kyselina vínna (2,64 g, 17,6 mmol). Potom sa pridá éter (90 ml) a zmes sa chladí cez noc pri teplote 4 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Potom sa 2 x rekryštalizuje zo zmesi etanolu, vody a éteru (10 : 40 : 50) , pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve v 1.5 g výťažku (zlúčenina 56).
Teplota topenia: 163 - 165 °C.
[a]D = + 4,4° (voľná báza, MeOH).
Príklad 18 (-) D-tartarát (-)-exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v príklade 17, s použitím (-) D-kyseliny vínnej (zlúčenina 57).
Teplota topenia: 164- 165 °C.
[a]D = -4,2° (voľná báza, MeOH).
Príklad 19
Oxalát exo-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Kyslý roztok exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tigdiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (PCT/DR 91/00236) (2,5 g, 0,0088 mol) vo vode (20 ml + 9 ml 1 N HC1) sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridáva oxon (8,0 g, 0,13 mol) vo vode. Ľadový kúpeľ sa odstráni, reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa opäť ochladí a pH sa upraví na hodnotu 9. Zmes sa extrahuje CHC13 (3 x 30 ml), extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v
EtOAc (100 ml) a extrahuje sa nasýteným vodným K2CO3 (15 ml) a solankou. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa žltý olej (2,6 g). Oxalát kryštalizuje z EtOAc (zlúčenina 58).
Teplota topenia: 107 - 108 °C,. Analýza: C|3H2|N3O2S2-C2H2O4, C,H,N: Vypočítané: C 44,43, H 5,72, N 10,36
Zistené: C 44,67, H 5,70, N 10,38.
Oxalát exo-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutyloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktánu
Suspenzia NaH (0,11 g, 60 % NaH v oleji, 0,0028 mol) v THF (15 ml) sa ochladí na teplotu 11 °C a po kvapkách sa pridá 2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutanol (0,56 g, 0,0074 mol). Po ukončení tvorby plynu sa pridá roztok voľnej bázy (zlúčenina 58) (0,8 g, 0,00254 mol) v THF (25 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 35 - 45 °C počas 1,25 hodiny, potom sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa zahrieva pod spätným chladičom 4 hodiny. Pridá sa ďalší roztok heptafluórbutoxidu sodného (0,0028 mol), ktorý sa pripravil opísaným spôsobom a roztok sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml), zriedi sa éterom a extrahuje sa 1 N HC1 (2 x 10 ml). Kyslé extrakty sa alkalizujú a extrahujú EtOAc (3 x 25 ml). Organické extrakty sa sušia, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou (2,5 % EtOH 0,25 % NH4OH-CHC13), pričom sa získa žltý olej (0,48 g). Oxalátova soľ kryštalizuje z EtOAc a získa sa biela pevná látka (zlúčenina 59). Teplota topenia: 115 -116 °C.
Analýza: C13H14F7N3OS-C2H2O4, C,H,N:
Vypočítané: C 37,27, H 3,34, N 8,69 Zistené: C 37,55, H 3,49, N 8,80
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým postupom ako je uvedené, s použitím príslušného alkoholu namiesto 2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutanolu: Oxalát exo-6-(3-metoxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktánu (zlúčenina 60) s použitím metanolu.
Teplota topenia: 143 - 145 °C.
Oxalát exo-6-(3-etoxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.2.1]-oktánu (zlúčeninaól) s použitím etanolu.
Teplota topenia: 90 - 92 °C.
Oxalát exo-6-(3-propoxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 62) s použitím propanolu. Teplota topenia: 152- 154 °C.
Oxalát exo-6-(3-butoxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2. l]-oktánu (zlúčenina 63) s použitím butanolu.
Oxalát exo-6-(3-pentyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 64) s použitím pentanolu. Teplota topenia: 109 -110 °C.
Oxalát exo-6-(3-hexyloxi-1,2,5-tiadiazo 1-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 65) s použitím hexanolu. Teplota topenia: 109 -111 °C.
Dioxalát exo-6-(3-izohexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 66) s použitím izohexanolu. Teplota topenia: 94 - 96 °C.
Oxalát exo-6-(3-(2-butynyloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 67) s použitím 2-butin-l-olu. Teplota topenia: 119 -121 °C.
Príklad 20
Oxalát exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-l-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2. l]-oktánu
SK 281005 Β6
Roztok 6-(3 -chlór-1,2,5-tiadi azol-4-y 1)-1 -azabicyklo- [3.2.1]-oktánu (zmes exo- a endo- izomérov (200 mg, 0,9 mmol) v DMF (10 ml) sa ochladí na 5 °C a pridá sa uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a monohydrát hydrogensulfidu sodného (71 mg, 1,0 mmol). Mieša sa 1 hodinu a potom sa k reakčnej zmesi pridá uhličitan draselný (120 mg, 0,9 mmol) a roztok 3-(2-tienyl)-l-chlórpropanu (154 mg, 1,0 mmol) v DMF (5 ml) a ďalej sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí vodou a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml). Organická fáza sa suší nad NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou s použitím 1 % HN4OH/10 % EtOH v CHC13 ako elučné činidlo. Exo- izomér sa izoluje a získa sa požadovaná zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 29 mg (zlúčenina 68).
Teplota topenia: 157 - 160 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom s použitím vhodných, východiskových látok: Oxalát exo-6-(3-(4-fluórbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 69) s použitím 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 152.5 - 153.5 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-chlórbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 70) s použitím 4-chlórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 168 - 170 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 71) s použitím metylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 176,5 - 178 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 72) s použitím 4-trifluórmetoxibenzylbromidu.
Teplota topenia: 175 - 176 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 73) s použitím 4-tiokarbamylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 125 °C, rozklad.
Oxalát exo-6-(3 -(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 74) s použitím 4-metylsulfonylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 125 °C, rozklad.
Oxalát exo-6-(3-(5,5,5-trifluórpentyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 75) s použitím
5,5,5-trifluórpentylbromidu.
Teplota topenia: 125 - 127 °C.
Oxalát exo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 76) s použitím 3,3,3-trifluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 93 - 96 °C.
Oxalát endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-l-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Endo- izomér sa izoluje z uvedeného zvyšku rovnakým spôsobom ako je uvedené pre exo- izomér (zlúčenina 77). Teplota topenia: 125 - 128 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 78) sa pripraví rovnakým spôsobom ako jc uvedené, použije sa však 4,4,4-trifluór-l-brómbutan namiesto 3-(2-tienyl)-l-chlórpropanu. Teplota topenia: 75 - 78 °C.
Oxalát endo-6-(3-(6,6,6-trifluór-1 -hexyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 79) sa pripraví rovnakým spôsobom ako je uvedené, použije sa však 6,6,6-trifluór-l-brómhexan namiesto 3-(2-tienyl)-l-chlórpropanu.
Teplota topenia: 130- 133 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 80) sa pripraví s použitím 4-trifluórmetoxibenzylbromidú.
Teplota topenia: 150- 152,5 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 81) sa pripraví s použitím 4-metylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 158- 161 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 82) sa pripraví s použitím 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 146- 150 °C.
Oxalát exo-6-(3-cyklopropylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z cyklopropylmctylbenzylbromidu (zlúčenina 83).
Teplota topenia: 200 - 201 “C.
Oxalát exo-6-(3-(2-(l,3-dioxolan-2-yl)-etyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 1-bróm-2-(dioxalanyl)etánu (zlúčenina 84).
Teplota topenia: 147 - 149 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-metoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 4-metoxibenzylchloridu (zlúčenina 85).
Teplota topenia: 170- 171 °C.
Oxalát exo-6-(3-(2-mctoxíetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z l-bróm-2-metoxietanu (zlúčenina 86).
Teplota topenia: 142 - 144 °C.
Oxalát exo-6-(3-(3-hydroxipropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z l-bróm-3-hydroxipropanu (zlúčenina 87).
Teplota topenia: 115 -116 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 4,4,4-trifluór-1-brómbutanu (zlúčenina 88).
Teplota topenia: 132- 134 °C.
Oxalátendo-6-(3-cyklopropylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z cyklopropylmetylbromidu (zlúčenina 89).
Teplota topenia: 152 - 154 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-metoxibenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 4-metoxibenzylchloridu (zlúčenina 90).
Teplota topenia: 155 - 158 °C.
Oxalát endo-6-(3-(2-metoxietyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z l-bróm-2-metoxietanu (zlúčenina 91).
Teplota topenia: 108-112 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórmetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 4-trifluórmetylbenzylchloridu (zlúčenina 92).
Teplota topenia: 154- 156 °C.
Oxalát 5-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu sa pripraví z 5-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a 4-kyanbenzylchloridu (zlúčenina 145).
Teplota topenia: 136 - 138 °C.
Príklad 21
Oxalát (+)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu
Roztok tartarátu (+)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 54) (4,4 g, 10,1 mmol) vo vode sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaCO3 do zásaditej reakcie a potom sa extrahuje etyl
SK 281005 Β6 acetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do 1 N HCl(aq) a vody (23 ml) a ochladí sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridá roztok oxonu (9,2 g, 15,0 mmol) vo vode (45 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa upraví pH reakčnej zmesi na 9 a extrahuje sa chloroformom. Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a po odparení sa ziska 3,9 g voľnej bázy. Kryštalizáciou s kyselinou šťaveľovou sa získa zlúčenina uvedená v názve (zlúčenina 93). Teplota topenia: 147 -151 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom s použitím vhodných východiskových látok:
Oxalát (+)-exo(5R,6R)-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 94).
Teplota topenia: 160- 162 °C.
Oxalát (+)-exo(5S,6S)-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 95).
Teplota topenia: 160- 162 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu (zlúčenina 96).
Teplota topenia: 201 - 203 °C.
Príklad 22
Oxalát (+)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluór-1 -butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu
Roztok (+)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1]-oktánu (zlúčenina 93) (1,3 g, 4,1 mmol) v DMF (20 ml) sa zahreje na teplotu 40 °C a potom sa pridá do reakčnej zmesi Ňa2S x 9 H20 (1,2 g, 5,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín á potom sa pridá l-bróm-4,4,4-trifluôrbutan v DMF (5 ml). Mieša sa pri 100 °C počas 1 hodiny a potom cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do vody a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou s použitím elučného činidla 2 % NH4OH/20 % EtOH v CHClj. Získa sa 545 mg zlúčeniny uvedenej v názve (zlúčenina 97). Teplota topenia: 147 -151 °C.
Príklad 23
Fumarát 3-(l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu
Do roztoku 1-butantiolu (2,2 ml, 20 mmol) v THF (50 ml) sa pridá hydrid sodný (50 % suspenzia v minerálnom oleji, 960 mg, 20 mmol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá roztok 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu (830 mg, 3,6 mmol) v THF (25 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a odparí a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : : NH4OH (80 : 20 : 0,5)). Kryštalizáciou s kyselinou filmárovou zo zmesi izopropanolu a éteru sa získa zlúčenina, uvedená v názve v 70 mg výťažku (zlúčenina 98). Teplota topenia: 177 - 179 °C.
Príklad 24 (-) l-azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-on (+) karfosulfonát
Do roztoku (+) 1 azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-onu (124 g, 1 mol) v etanole (100 ml) sa pridá roztok (+) kyseliny kar fosulfónovej (232 g, 1,0 mol) v 200 ml etanolu. Zmes sa zahreje na 70 °C a potom sa pomaly ochladí v priebehu 2 hodín na 5 °C.
Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú chladným etanolom (3 x 40 ml). Surová zlúčenina sa kryštalizuje z etanolu (150 ml) a získa sa zlúčenina, uvedená v názve v 57,3 g výťažku. Teplota topenia: 267 - 268 °C (rozklad) [a]D = 48° (voda)
Príklad 25 (+) l-azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-on (-) karfosulfonát
Táto zlúčenina sa pripraví s použitím (±) 1-azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-onu a (-) karfosulfónovej kyseliny. Teplota topenia: 267 - 268 °C (rozklad) [a]D =-48° (voda).
Príklad 26
A) Hydrochlorid (-) etyl (l-azabicyklo[3.2.2]-oktán-6-yli· den)kyanacetátu (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktán-6-on (-) karfosulfonát (61,8 g, 135,0 mmol) a trietylamín (20,4 g, 202 mmol) a etylkyanacetát (61,8 g, 547 mmol) sa zmiešajú a potom sa miešajú pri izbovej teplote 6 dni. Potom sa pridá do reakčnej zmesi toluén (120 ml) a voda (120 ml) a pH zmesi sa pomocou koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej upraví na hodnotu 2. Oddelia sa fázy a vodná fáza sa extrahuje toluénom (30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (20 ml). V spojených vodných fázach sa upraví pomocout
NH3 (25 % vodný roztok) pH na hodnotu 9.4 a potom sa·» extrahuje toluénom (1 x 120 ml, 1 x 60 ml). Spojené toluénové extrakty sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanofe1 (120 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíkovú (16 ml). Zlúčenina uvedená v názve sa vyzráža v 22 g výťažku. Po odparení materského lúhu a po kryštalizácii z etanolu (40 ml) sa získa ďalších 14.6 g zlúčeniny, uvedenej v názve.
B) (+) L-tartarát exo- a endo-6-chlór-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktánu (-) Etyl (l-azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-yliden)kyanacetát (220 g, 1 mol) sa rozpustí v absolútnom etanole. Pridá sa palladium na aktívnom uhlí (10 g, 5 %) a zmes sa hydrogenuje v Parrovej trepačke pri 1,406 kg/cm2 počas 10 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí na výsledný objem 400 ml. Tento roztok sa pridá do roztoku sodíka (25,3 g, 1,1 mol) v etanole (200 ml). Pri 0 - 5 °C sa pridá izoamylnitril (183,3 g, 1,56 mol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu a pri tejto teplote sa mieša 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 4 °C a pri tejto teplote sa nechá cez noc. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa toluén (300 ml) a zmes sa opäť odparí. Zvyšok sa rozpustí v DMF (300 ml) a pri teplote 0 - 5 °C sa pomaly pridá do zmesi chloridu sírneho (466 g, 3,5 mol) v DMF (140 ml). Teplota sa v priebehu 3 hodín zvýši na 20 °C a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pridá sa opatrne voda (750 ml) a pH zmesi sa upraví pridaním roztoku hydroxidu sodného (36 % NaOH) na hodnotu 4. Zmes sa filtruje pri 70 °C, ochladí sa a alkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa extrahuje toluénom (900 ml + + 400 ml). Organické fázy sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (670 ml) a pridá sa kyselina (+) L-vínna (117 g,
SK 281005 Β6
0,8 mol). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a získa sa zlúčenina, uvedená v názve v 270 g výťažku.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým postupom:
2-metyl-6-chlór-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1[-oktán z 2-metyl-l-aza-bicyklo[3.2.1]-oktán-6-onu. 8-metyl-6-chlór-6-(3-chlúr-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktán z 8-metyl-l-aza-bicyklo[3.2.1[-oktán-6-onu.
C) Hydrochlorid exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu a endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[3.2. l]-oktánu.
6-chlór-6-(3-chlór-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.2.1]-oktán (121 g, 0,6 mol) rozpustený v etanole sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku za prítomnosti Raneyovho niklu (20 ml, 50 %). Katalyzátor sa odfiltruje a etanol sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nekryštalizuje z etanolu (400 ml) a získa sa tak zlúčenina uvedená v názve v 115,8 g výťažku.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým postupom: Exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadíazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktán (zlúčenina 99) a endo-2-metyl-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)· 1 -azabicyklo[3.2. l]-oktán (zlúčenina 100) z exo/endo 2-metyl-6-chlór-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 [-oktánu.
Exo-8-metyl-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo- [3.2.1]-oktán (zlúčenina 101) a endo-8-metyl-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1] -oktán (zlúčenina 102) z exo/endo 8-metyl-6-chlór-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu.
D) (+) L tartarát (+)(-)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu
Vychádza sa zo zmesi exo- a endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu opísanej v príklade 26C, kde chlór bol nahradený skupinou butyltio. Zmes exo- a endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (10 g, 35 mmol) v pomere 1 : 9 sa rozpustí v toluéne (40 ml) a zahrieva sa pod spätným chladičom s terciálnym butoxidom (0,5 g) počas 1 hodiny. Toluénový roztok sa premyje vodou (15 ml), suší sa a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje s kyselinou (+) L-vínnou a získa sa opticky čistá zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 12,5 g. (zlúčenina 54).
Teplota topenia: 128- 129 °C.
Príklad 27
Pri použití rozpusteného exo- a endo-6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (príklad 26) získaného z rozpusteného (-)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktán-6-onu (príklad 24) alebo (+)-l-azábicyklo[3.2.1]-oktán-6-onu (príklad 23) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny, pričom sa použijú vhodné alkylhaiogenidy a oddelenie exo- a endo- zlúčenín sa urobí pomocou stĺpcovej chromatografie: Oxalát(+)-exo-(5R,6R)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1j-oktánu (zlúčenina 103) s použitím 4-kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 196- 197 °C. Oxalát(-)-exo-(5S,6S)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 104) s použitím 4-kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 195 - 196 °C.
(+) L-tartarát (-)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 [-oktánu (zlúčenina 105) s použitím propylbromidu.
(+) L-tartarát (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 106) s použitím izohexylbromidu.
Teplota topenia: 152- 153 °C
Oxalát (-)-exo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1[-oktánu (zlúčenina 107) s použitím izohexylbromidu. '
Teplota topenia: 118-122 °C,.
(+) L-tartarát (+)-endo-6-(3-izohexyltio-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 108) s použitím izohexylbromidu.
Teplota topenia: 102 - 103 °C.
(-) D-tartarát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-triíluórbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 109) s použitím 4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 94 - 96 °C.
(+) L-tartarát (+)-endo-(5R;6S)-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. l]-oktánu (zlúčenina 110) s použitím 4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 94 - 96 °C.
Oxalát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 111) s použitím 4-kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 167 - 172 °C.
Oxalát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 112) s použitím 4-kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 168 - 172 °C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1[-oktánu (zlúčenina 113) s použitím propylbromidu. Teplota topenia: 64 - 65 °C.
Hydrochlorid(+)-exo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 114) s použitím 3,3,3-trifluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 135 - 139 °Č.
Oxalát(+)-exo-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 115) s použitím 3-(2-tienyl)propylchloridu.
Teplota topenia: 199 - 202 °C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 116) s použitím 4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 153 - 154 °C.
Hydrochlorid (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicykío[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 117) s použitím 3,3,3-trifluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 170- 174 °C.
Oxalát(+)-exo-6-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 [-oktánu (zlúčenina 118).
Teplota topenia: 144 - 145 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 119).
Teplota topenia: 120- 124 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 120).
Teplota topenia: 128- 129 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-hexyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 [-oktánu (zlúčenina 121).
Teplota topenia: 149 - 150 °C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1[-oktánu (zlúčenina 122).
Teplota topenia: 144- 145 °C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 123).
SK 281005 Β6
Teplota topenia: 120- 123 °C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 124).
Teplota topenia: 132 - 134 °C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 125).
Teplota topenia: 149- 150 °C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 126).
Teplota topenia: 138- 139 °C.
Oxalát(+)-endo-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 127).
Teplota topenia: 87 - 89 °C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 128).
Teplota topenia: 65 - 70 °C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-hexyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo [3.2.1 [-oktánu (zlúčenina 129).
Teplota topenia; 89 - 90 °C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadíazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 130).
Teplota topenia: 137 - 140 °C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 131).
Teplota topenia: 107 - 110°C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 132).
Teplota topenia: 85 - 90 °C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-hexyItio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina 133).
Teplota topenia: 132 - 134 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-trifluórmetylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z 4-trifluórmetylbenzylchloridu (zlúčenina 134).
Teplota topenia: 172 - 174 °C.
Oxalát(+)-exo-6-(3-(4-nitrobenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z 4-nitrobenzylchloridu (zlúčenina 135).
Teplota topenia: 173 - 174 °C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-(2-hydroxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z 2-hydroxi-l-chlóretanu (zlúčenina 136).
Teplota topenia: 179 -191 °C.
V uvedených príkladoch je optická aktivita meraná vo voľnej báze.
Príklad 28
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým spôsobom, ako bolo uvedené v príklade 27:
Oxalát endo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-2-metyl-6-(3-chlór-l,-
2.5- tiadiazol-4-yl)-1 -azabicykio[3.2. l]-oktánu (zlúčenina
137) .
Teplota topenia: 123- 124 °C.
Oxalát endo-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z endo-8-metyl-6-(3-chlór-1,-
2.5- tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina
138) .
Teplota topenia: 172 - 175 °C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,-
2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina
139) .
Teplota topenia: 155 - 156 °C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-8-metyl-6-(3-chlór-l,-
2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina
140) .
Teplota topenia: 144 - 146 °C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-buty Itio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,-
2.5- tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktánu (zlúčenina
141) .
Teplota topenia: 160 - 164 °C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo [3.2.1 [-oktánu z exo-8-metyl-6-(3-chlór-l,-
2.5- tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktánu (zlúčenina
142) .
Teplota topenia: 143 - 147 °C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-hexyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1]-oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,-
2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 [-oktánu (zlúčenina
143) .
Teplota topenia: 128 -131 °C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]-oktán u zexo-8-metyl-6-(3-chlór-l,-
2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktánu (zlúčenina
144) .
Teplota topenia: 144- 146 °C.

Claims (9)

1. Azabicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
X je kyslík alebo síra,
R je -OR4, -SR4, SOR4 alebo -SO2R4, kde R4 znamená priamy alebo rozvetvený CMj-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.15-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C^u-alkinyl, pričom každý z nich je substituovaný jedným alebo viacerými skupinami -CF3, fenylskupinou alebo fenoxyskupinou, kde fenylskupina alebo fenoxyskupina je substituovaná -CF3 alebo -OCF3 alebo R, znamená -OR5Y alebo -SR5Y, kde R5 znamená priamy alebo rozvetvený C1.15-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.l5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_is-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2.isalkinyl a Y znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy N, O alebo S alebo ich kombinácie, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná na atóme, atómoch uhlíka alebo dusíka priamou alebo rozvetvenou C|.i6-alkylskupinou, fenylsku-pinou alebo benzylskupinou alebo heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s fenylskupinou,
G je vybrané z azabicyklických kruhových systémov alebo kde tiadiazolový alebo oxadiazolový kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka azabicyklického kruhu, R1 a R2 môžu byť prítomné v ktorejkoľvek polohe, zahŕňajúcej aj miesto pripojenia tiadiazolového alebo oxadiazolového kruhu, pričom tieto substituenty nezávisle predstavujú atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený C|.5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkinyl, priamy alebo rozvetvený C,.|O-alkoxy, priamy alebo rozvetvený Ci-5-alkyl substituovaný -OH, halogénom, -NH2 alebo karboxyskupinou,
R3 znamená H, priamy alebo rozvetvený C|.5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2.5-akinyl, n znamená 0,1 alebo 2, m znamená 0, 1 alebo 2, p znamená 0, 1 alebo 2, q znamená 1 alebo 2, — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a ich farmaceutický použiteľné soli.
2. Azabicyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré zahŕňajú
Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1 -propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[3.2. l]-oktán;
Endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-l-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo [3.2.1] -oktán;
Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabicyklo[3.2. l]-oktán;
Endo-6-(3-(6,6,6-trifluo-1 -hexyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluoro-1 -butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]-oktán;
Endo-3-(3-(2-tienyl)-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2. l]-heptán;
3-(3-(3-(2-Tienyl)propyltio)-l,2,5-tíadiazol-4-yl)-l-azabicykio[2.2.2]-oktán;
3-(3-(3-(2-Tienyl)propoxy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(N-(2-Etyltio)ftalimid)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(2-( 1,3-Dioxalan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktán;
3-(3-(4-Pyridylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktán;
Exo-6-(3-(4-trifluorometoxybenzyltio)-l,2,5-tiadiazoI-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
Exo-6-(3-(5,5,5-trifluoropentyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
Exo-6-(3-(3 -3,3-trifluoropenty 1 ti o)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Endo-6-(3-(4-trifluorometoxybenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
(-)-Endo(5S, 6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
(+)-Endo(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluoropropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
(+)-Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
(-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]-oktán;
(+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluoropropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2.1]-oktán;
Exo-6-(3-(2-(l,3-dioxalan-2-yl)-etyltio-l,2,5-tiadíazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorobutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo-[3.2. l]-oktán;
Endo-6-(3-(4-trifluorometylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ] -oktán;
(+)-Exo-6-(3-(4-trifluorometylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabicyklo-[3.2.1 ]-oktán;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje azabicyklickú zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, v y značujúca sa tým, že je vo forme orálnej alebo parenteráinej dávkovej jednotky.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 3 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že dávková jednotka obsahuje 1 až 100 mg azabicyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej soli spolu s farmaceutický vhodnou kyselinou.
6. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na stimulovanie kognitívnych funkcii v prednom mozgu a hipokampe.
7. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby.
8. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na liečenie glaukómu.
9. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva s analgetickým účinkom.
SK1101-95A 1993-03-05 1994-03-04 Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK281005B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/026,943 US5418240A (en) 1990-08-21 1993-03-05 Heterocyclic compounds and their preparation and use
PCT/DK1994/000092 WO1994020496A1 (en) 1993-03-05 1994-03-04 Heterocyclic compounds and their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK110195A3 SK110195A3 (en) 1996-10-02
SK281005B6 true SK281005B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=21834696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1101-95A SK281005B6 (sk) 1993-03-05 1994-03-04 Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5418240A (sk)
EP (1) EP0687266B1 (sk)
JP (1) JP3411923B2 (sk)
KR (1) KR100344329B1 (sk)
CN (1) CN1046722C (sk)
AT (1) ATE173257T1 (sk)
AU (1) AU694415B2 (sk)
CZ (1) CZ290639B6 (sk)
DE (1) DE69414554T2 (sk)
DK (1) DK0687266T3 (sk)
ES (1) ES2126099T3 (sk)
FI (1) FI954130A (sk)
HU (1) HUT72443A (sk)
IL (1) IL108865A (sk)
NO (1) NO312676B1 (sk)
NZ (1) NZ262372A (sk)
PH (1) PH31394A (sk)
SK (1) SK281005B6 (sk)
TW (1) TW350846B (sk)
WO (1) WO1994020496A1 (sk)
ZA (1) ZA941542B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
MX9300875A (es) 1992-02-20 1993-08-31 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos.
US6265419B1 (en) 1993-12-21 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5663182A (en) * 1993-08-19 1997-09-02 Bymaster; Franklin Porter Antipsychotic method
US6271229B1 (en) 1993-08-19 2001-08-07 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
PT714394E (pt) * 1993-08-19 2001-12-28 Novo Nordisk As Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol
GB9409705D0 (en) * 1994-05-14 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
WO1997011073A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
JP3462505B2 (ja) * 1995-10-13 2003-11-05 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用
US5998434A (en) * 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
KR19990071976A (ko) * 1995-12-07 1999-09-27 피터 지. 스트링거 통증 치료용 조성물
WO1997025043A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US5914338A (en) * 1996-04-02 1999-06-22 Novo Nordisk Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0900204A4 (en) * 1996-04-23 2001-03-21 Lilly Co Eli HETEROCYCLIC CONNECTIONS
CA2252563A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
JP2001520653A (ja) * 1997-04-11 2001-10-30 エリ リリー アンド カンパニー 精神分裂病の治療法
AU6966998A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
US6015813A (en) * 1997-04-22 2000-01-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
ATE299504T1 (de) * 1997-04-22 2005-07-15 Novo Nordisk As Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre anwendung
WO1998054179A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing heterocyclic compounds
WO1998054151A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing heterocyclic compounds
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
WO2002015906A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Georgetown University 2-3-disubstituted quinuclidines as modulators of monoamine transporters and therapeutic and diagnostic methods based thereon
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08507499A (ja) 1996-08-13
IL108865A (en) 2000-07-16
WO1994020496A1 (en) 1994-09-15
AU6202794A (en) 1994-09-26
KR960701049A (ko) 1996-02-24
CZ290639B6 (cs) 2002-09-11
DK0687266T3 (da) 1999-07-26
CN1046722C (zh) 1999-11-24
NO953491L (no) 1995-09-05
ZA941542B (en) 1995-09-04
IL108865A0 (en) 1994-06-24
HU9502588D0 (en) 1995-11-28
ES2126099T3 (es) 1999-03-16
KR100344329B1 (ko) 2002-11-30
NO312676B1 (no) 2002-06-17
HUT72443A (en) 1996-04-29
FI954130A0 (fi) 1995-09-04
NO953491D0 (no) 1995-09-05
PH31394A (en) 1998-10-29
EP0687266B1 (en) 1998-11-11
JP3411923B2 (ja) 2003-06-03
DE69414554T2 (de) 1999-06-17
CZ225195A3 (en) 1996-04-17
NZ262372A (en) 1997-07-27
SK110195A3 (en) 1996-10-02
AU694415B2 (en) 1998-07-23
TW350846B (en) 1999-01-21
DE69414554D1 (de) 1998-12-17
CN1121349A (zh) 1996-04-24
US5418240A (en) 1995-05-23
EP0687266A1 (en) 1995-12-20
FI954130A (fi) 1995-10-27
ATE173257T1 (de) 1998-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281005B6 (sk) Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
EP0544779B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
AU672190B2 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
IE73873B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0714394B1 (en) Antipsychotic method with thiadiazole and oxadiazole derivatives
US5527813A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5641791A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2157579C (en) Heterocyclic compounds, their use and preparation
US6265419B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
US6271229B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5182283A (en) Heterocyclic compounds their preparation and use