NO312676B1 - Azabisyklisk substituerte tiadiazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater oganvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter - Google Patents

Azabisyklisk substituerte tiadiazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater oganvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO312676B1
NO312676B1 NO19953491A NO953491A NO312676B1 NO 312676 B1 NO312676 B1 NO 312676B1 NO 19953491 A NO19953491 A NO 19953491A NO 953491 A NO953491 A NO 953491A NO 312676 B1 NO312676 B1 NO 312676B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiadiazol
azabicyclo
compound
octane
exo
Prior art date
Application number
NO19953491A
Other languages
English (en)
Other versions
NO953491D0 (no
NO953491L (no
Inventor
Per Sauerberg
Preben H Olesen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO953491D0 publication Critical patent/NO953491D0/no
Publication of NO953491L publication Critical patent/NO953491L/no
Publication of NO312676B1 publication Critical patent/NO312676B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører. terapeutisk aktive, azabisykliske forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasytiske. preparater som omfatter forbindelsene.De nye forbindelsene kan anvendes som. stimuleringsmidler for den kognitive. funksjon i forhjernen og hippocampus. hos pattedyr, og spesielt ved behandlingen av Alzheimers sykdom, alvorlige. smertefulle tilstander av glaukom. De. nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen. er heterosykliske forbindelser med. formel (I). hvor X er oksygen eller svovel; G er valgt fra en av de følgende azabisykliske ringer (II) eller (III). hvor tiadiazol- eller oksadiazolringen kan være bundet til hvilket som helst karbonatom i den azabisykliske ring; Rog R2 kan være til stede i hvilken som helst stilling, inkludert bindingspunktet i tiadiazol- eller oksadiazol-.ringen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutisk aktive, azabisykliske forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter.
De nye forbindelsene kan anvendes som stimuleringsmidler for den kognitive funksjon i forhjernen og hippocampus hos pattedyr, og spesielt ved behandling av Alzheimers sykdom.
På grunn av den generelt forbedrede helsesituasjon i den vestlige verden er aldersrelaterte sykdommer nå mye mer vanlige enn tidligere, og vil sannsynligvis bli enda mer vanlige i fremtiden.
Ett av de aldersrelaterte symptomer er en reduksjon av de kognitive funksjoner. Dette symptomet er spesielt uttalt ved den patofysiologiske sykdom som er kjent som Alzheimers sykdom. Denne sykdommen er kombinert med, og også sannsynligvis forårsaket av, en opptil 90 % nedbrytning av de muskarine, cholinerge neuroner i nucleus basalis, som er en del av substantia innominata. Disse neuronene strekker seg frem til den prefrontale hjernebark og hippocampus, og har en generell stimulerende effekt på de kognitive funksjoner i forhjernen samt i hippocampus, nemlig læring, assosiasjon, konsolidasjon og gjenkjennelse.
Det er et karakteriserende trekk ved Alzheimers sykdom at selv om de cholinerge neuroner degenererer, så eksisterer fortsatt de postsynaptiske muskarine reseptorer i forhjernen og hippocampus. Derfor er muskarine, cholinerge agonister nyttige ved behandlingen av Alzheimers sykdom og til forbedring av de kognitive funksjoner hos eldre mennesker.
Det er velkjent at arecolin (metyl-1-metyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat) er en slik cholinerg agonist.
Arecolin har imidlertid en svært kort biologisk halveringstid og liten
evne til å skille mellom sentrale og perifere muskarine effekter. Dessuten er arecolin en ganske toksisk forbindelse.
I EP-A-0307142 beskrives en klasse av tiadiazoler som er substituert på ett av ringkarbonatomene med et ikke-aromatisk azasyklisk eller azabisyklisk ringsystem, og substituert på det andre ringkarbonatomet med en substituent med lav lipofilisitet, eller en hydrokarbonsubstituent, som er muskarine agonister og derfor kan anvendes ved behandlingen av neurologiske og mentale sykdommer og alvorlige smertefulle tilstander.
Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe nye muskarine,
cholinerge forbindelser.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er heterosykliske forbindelser med formel I
hvor
X er svovel;
R er -OR<4>, -SR<4>, -SOR<4> eller -S02R<4>, hvor R<4> er rettkjedet eller forgrenet CM5-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-i5-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-i5-alkynyl, hvor hver enkelt er substituert med ett -CF3, fenyl eller fenoksy, hvor fenyl eller fenoksy er substituert med -CF3 eller - OCF3;
eller
R er -OR<5>Y eller -SR<5>Y, hvor R<5> er rettkjedet eller forgrenet CM5-alkyl,
rettkjedet eller forgrenet C2-i5-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2.\ 5-alkynyl, og Y er en heterosyklisk gruppe med 5 eller 6 medlemmer som inneholder 1-4 N-, O- eller S-atomer, eller en kombinasjon derav, hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert på karbon- eller nitrogen-atomene med rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkyl, fenyl eller benzyl, eller hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med
en fenylgruppe; og
G er valgt fra én av de følgende azabisykliske ringer
hvor tiadiazolringen kan være bundet til hvilket som helst karbonatom i den azabisykliske ring; R og R kan være til stede i hvilken som helst stilling, inkludert bindingspunktet i tiadiazolringen, og er uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci_5-alkyl, halogen;
R<3> erH
n er 0, 1 eller 2; m er 0, 1 eller 2; p er 0, 1 eller 2; q er 1 eller 2; og — er en enkelt- eller dobbeltbinding; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempler på slike salter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, sitrat, laktat, tartrat, oksalat, eller et lignende farmasøytisk akseptabelt, uorganisk eller organisk syreaddisjonssalt.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er også nyttige analgetiske midler og derfor anvendbare ved behandlingen av alvorlige smertefulle tilstander.
Dessuten er forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen nyttige ved behandlingen av glaukom.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser, kjennetegnet ved at:
a) en forbindelse med formel II
hvor G har betydningen definert ovenfor, >-N er ^NH eller >=N og R6 er H, OH eller 0-( CrCi0)alkyl, omsettes med S2C12, hvorved det dannes en forbindelse med formel III
hvor G har den ovenfor angitte betydning, idet etterfølgende fortrengning av Cl med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er S, eller
b) en forbindelse med formel IV
hvor G har den ovenfor angitte betydning og R er ( Ci-Ci0-)alkyl, amino, halogen,
( Ci-Cio)alkoksy eller ( Ci-Cio)alkyltio, dehydratiseres til en forbindelse med formel
V
hvor G og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
c) når R7 i formel V er amino, kan aminogruppen erstattes med klor ved hjelp av kjente fremgangsmåter, og etterfølgende fortrengning av Cl med en passende
nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er 0, eller
d) en forbindelse med formel VI
hvor G, R<4> og X har de ovenfor angitte betydninger, oksideres ved hjelp av
standardfremgangsmåter til en forbindelse med formel VII
og etterfølgende fortrengning av -SO7-R<4> med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I.
Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter hver av de
stereoisomere former av forbindelsen med formel I samt racematene.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen
kan illustreres ved å bestemme deres evne til å inhibere den spesifikke binding av H-oksotremorin-M (<3>H-okso), Birdsdall, N.J.M., Hulme, E.C. og Burgen, A.S.V. (1980), "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", Proe. Roy. Soc., London (serie B), 207,1.
<3>H-okso merker muskarinreseptor i CNS (med en preferanse for agonistområder i reseptorene). Tre forskjellige steder merkes ved hjelp av 3H-okso.
Disse stedene har affinitet på henholdsvis 1,8, 20 og 3000 nM. Ved å anvende de foreliggende forsøksbetingelser bestemmes bare stedene med høy og middels affinitet.
Inhibitoreffektene til forbindelser på <3>H-oksobinding gjenspeiler affiniteten for muskarine acetylcholinreseptorer.
Alle fremstillinger utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Nyuttatt hjernebark (0,1-1 g) fra Wistar-rotter av hannkjønn (150-250 g) homogeniseres i 5-10 s i 10 ml 20 mM Hepes, pH: 7,4. Pelleten vaskes tre ganger med buffer. I hvert trinn homogeniseres pelleten som før i 2 x 10 ml buffer og sentrifugeres i 10 minutter ved 40 000 x g.
Sluttpelleten homogeniseres i 20 mM Hepes, pH: 7,4 (100 ml pr. gram av opprinnelig vev) og brukes for bindingsanalyse. Aliquoter på 0,5 ml tilsettes 25 fil testoppløsning og 25 /ti <3>H-oksotremorin (1,0 nM sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 30 minutter ved 25 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes in triplo ved å bruke arecolin (1 /xg/ml sluttkonsentrasjon) som teststoff. Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald buffer og helles direkte over på Whatman GF/C-glassfiberfiltre under sug og vaskes øyeblikkelig to ganger med 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er totalbinding minus ikke-spesifikk binding.
Teststoffer oppløses i 10 ml vann (om nødvendig oppvarmet på et dampbad i mindre enn 5 minutter) ved en konsentrasjon på 2,2 mg/ml. 25-75 % inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av IC50.
Testverdien vil bli angitt som IC50 (konsentrasjonen (ng/ml) av teststoff et som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-okso ved 50 %).
IC50 = (konsentrasjon av tilført teststoff)
hvor Co er spesifikk binding i kontrollanalyser og Cx er den spesifikke binding i testanalysen. (Beregningene forutsetter normalmassevirkningskinetikk.)
Testresultatene oppnådd ved å teste noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den følgende tabell 1.
Forsøksrapport
Metoder
Fremstilling av isolert perfundert rottelever
Sprague-Dawley-hannrotter med kroppsvekter på 240-270 g (Møllegården, Lille Skensved, Danmark) ble brukt til protein- og hemoglobinfrie enkeltpasseringsleverperfunderinger ved 37 °C under anvendelse av Krebs-Henseleit biokarbonatbuffer. De kirurgiske fremgangsmåtene var som tidligere beskrevet (Sies, 1978), idet den eneste modifikasjonen var at levrene ble oppbevert in situ gjennom forsøket. Levrene ble perfundert ved å anvende et MXII perfunderingsapparat (MX International, CO, USA) betjent i enkeltpasseringsinnstillingen. For å sikre tilstrekkelig oksygentilførsel ble Krebs-Henseleit-buffer kontinuerlig gasset med 02 (95 %) og C02 (5 %), og strømningen ble regulert til ca 3,5 ml/minutt/g lever. Levedyktighet ble fastlagt ved hjelp av portal-trykksmålinger, gallestrømning og synlig utseende av leveren. Etter en hvileperiode på 20 minutter etter at perfunderingen var etablert, ble forsøkene startet ved å tilknytte en inn-sprøytningspumpe (Harvard Apparatus, MA, USA) til portalveneinnløpet. En standard-oppløsning av en testforbindelse i saltoppløsning ble sprøytet inn, slik at det ble oppnådd innløpskonsentrasjoner på 15 \ xM. Det ble tatt prøver av ufiøpsperfusat hvert 2. minutt (0 til 20 minutter etter innsprøytingsstart for testforbindelse) eller hvert
5. minutt (etter 20 minutter) under forsøket. Det hepatiske ekstraksjonsforhold ble beregnet i henhold til den følgende ligning:
hvor Qnniap er konsentrasjonen i portal venen og Cutiøp er perfusatkonsentrasjonen som forlater leveren.
Den prosentvise biologiske tilgjengelighet for utgangsforbindelsen i portalvenen ble beregnet i henhold til den følgende ligning: f = (1-EH) x 100.
Analyse av testforbindelse i perfusatet
Konsentrasjonen av testforbindelsen i perfusatet ble bestemt ved å anvende revers-fase-HPLC bestående av en 420 HPLC-pumpe, en 430 UV-detektor og et 450 datasystem, alle levert av Kontron Instruments (Rotkreuz, Sveits). Testforbindelsen ble skilt fra metabolittene på en Sperisorb fenyl-kolonne (250 x 4,6 mm, 5 uM partikler) fra Mikrolab (Århus, Danmark) under anvendelse av en mobilfase bestående av acetonitril - 30 mM tetrametylammoniumhydroksid regulert til pH 3,0 med perklorsyre (40:60 volum/volum). Strømningshastigheten var 1,0 ml/minutt og kolonnetemperaturen ble holdt ved 35 °C. 50 ul perfusat ble injisert uten rensing. Det eluerende materiale ble påvist ved 295 nm. Konsentrasjonen av testforbindelse ble beregnet ved å anvende eksterne standarder for testforbindelse i Krebs-Henseleit-buffer. Påvisningsgrensen var ca 0,1 uM.
IP-hydrolyse i A9 L-celler klonet med den genetiske mrmuskarinreseptoren
A9 L-celler transfektert med human- og rotte-mrmuskairnreseptorer (Dorje et al., 1991; Jones et al., 1988), ble dyrket til sammenflytning i 75-ml kolber inneholdende Dulbeccos modifiserte essensielle medium. Cellene ble formerket med 1 jiCi/ml myo(2-[<3>H]inositol (Amersham Inc., 16,3 Ci/mmol) i 48 timer før analysering. På analysedagen ble cellene løsnet ved å anvende en 30-sekunders eksponering for 0,25 % trypsin i 1 mM EDTA. Cellene ble samlet opp ved sentrifugering (300 x g i 5 minutter) og på nytt oppslemmet i oksygenert HEPES-buffer inneholdende 10 mM LiCl (NaCl 142 mM, KC1 5,6 mM, CaCl2 2,2 mM, MgCl2 1 mM, NaHC03 3,6 mM, D-glukose 5,6 mM og Na<+-> HEPES 30 mM, pH 7,4). Cellene ble inkubert ved 37 °C i 45 minutter i nærvær av varierende konsentrasjoner av testforbindelser. Total IP-hydrolyse ble bestemt ved å anvende metoden til Schoepp og Johnsen (1988). Data er uttrykt som prosentandelen av total [ H]IP akkumulert i nærvær av 100 uM carbachol-stimulering. Halvmaksimale verdier (EC5o) ble bestemt ut fra gjennomsnittet (± S.D.) av syv punktkurver bestemt ut fra tre separate forsøk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig bærer eller fortynner, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser-inger derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, eller kapsler fylt med slike, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrasjon eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og endoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike endoseformer kan inneholde en hvilken som helst egnet, effektiv muskarin, cholinerg agonistisk mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg av den aktive bestanddel eller, mer generelt, 1-100 mg pr. tablett, er følgelig egnede representative endoseformer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan således anvendes for formuleringen av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrasjon til pattedyr, inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Konvensjonelle eksipienser er slike farmasøytisk akseptable, organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon som ikke reagerer skadelig med de aktive forbindelsene.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, penta-erytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende som ikke reagerer skadelig med de aktive forbindelsene.
For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksyetoksylert ricinusolje. Ampuller er bekvemme endoseformer. Tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller binder eller lignende, hvor bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse, og/eller potetstivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes i tilfeller hvor det kan brukes en søtet bærer.
Generelt dispenseres forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen i enhetsform omfattende 1-100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. endose.
Doseringen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er 1-100 mg/dag, fortrinnsvis 10-70 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletterings-teknikker, inneholder:
På grunn av den høye muskarine, cholinerge reseptoragonistaktivitet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen svært anvendbare ved behandlingen av symptomer relatert til en reduksjon av de kognitive funksjoner i hjernen til pattedyr når de administreres i en effektiv mengde for stimulering av de kognitive funksjoner i forhjernen og hippocampus. Den viktige stimulerende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter både aktivitet mot den patofysiologiske sykdom, Alzheimers sykdom, samt mot normal degenerasjon av hjernefunksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger stimulering av de kognitive funksjoner i forhjernen og hippocampus, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måten, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv forhjeme- og hippocampusstimulerende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv til forbedring av den kognitive funksjon hos pattedyr på grunn av deres muskarine, cholinerge reseptoragonistaktivitet. Egnede doseringsområder er 1-100 mg daglig, 10-100 mg daglig og spesielt 30-70 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige ad-ministrasjonsmåte, form som det administreres i, indikasjonen som administrasjonen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet nærmere under henvisning til de følgende eksempler: Eksempel 1
Ekso- 3-( 3- metvltio- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisyklo|" 2. 2. 11heptanoksalat
Til en oppløsning av ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (215 mg, 1,0 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og metyljodid (0,42 g, 3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. 1 N saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt, og det ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Vannoppløsningen ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton i 180 mg utbytte (forbindelse 1). Smp. 133-139 °C.
Eksempel 2
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av etyljodid: ekso-3-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.1 ]heptanoksalat fra etyljodid og ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 2). Smp. 156-157 °C,
ekso-3-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.1]-heptanoksalat fra ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 3). Smp. 200-201 °C.
Eksempel 3
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan og de passende alkylhalogenider: endo-3-(3-(2-fenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.1]-heptanoksalat fra 2-fenoksyetylbromid og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 4). Smp. 127-130 °C;
endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.1 ]-heptanoksalat fra l-klor-(3-(2-tienyl)propan og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 5). Smp. 123-126 °C;
endo-3-(3-(2-fenyltio)etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]-heptanoksalat fra l-klor-2-(fenyltio)etan og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 6). Smp. 143-145 °C;
endo-3-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.1 ]-heptanoksalat fra endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 7). Smp. 165-167 °C.
Eksempel 4
Ekso- 6-( 3- metvltio- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- 1 - azabisyklof 3. 2. 1 ] oktanoksalat
Til en oppløsning av ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (229 mg, 1,0 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og metyljodid
(0,42 g, 3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. 1 N saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton i 200 mg utbytte (forbindelse 8). Smp. 141-142 °C.
Eksempel 5
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 4 under anvendelse av de passende alkylhalogenider.
ekso-6-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-bromheptan (forbindelse 9). Smp. 111-112 °C;
ekso-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-4-metylpentan (forbindelse 10). Smp. 128-130 °C;
ekso-6-(3-isopentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan fra ekso-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan og 1 -brom-3-metylbutan (forbindelse 11). Smp. 130-132 °C;
ekso-6-(3-(4-cyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-4-cyanbutan (forbindelse 12). Smp. 148-150 °C;
ekso-6-(3-cyanmetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og kloracetonitril (forbindelse 13). Smp. 141-142 °C;
ekso-6-(3-(2-cyanetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-2-cyanetan (forbindelse 14). Smp. 151-152 °C;
ekso-6-(3-(3-cyanpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-3-cyanpropan (forbindelse 15). Smp. 114-115 °C;
ekso-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 16). Smp. 198-199 °C;
ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-3-fenylpropan (forbindelse 17). Smp. 149-150 °C;
ekso-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-2-fenoksyetan (forbindelse 18). Smp. 137-144 °C;
ekso-6-(3-benzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og benzylklorid (forbindelse 19). Smp. 153-155 °C.
Eksempel 6
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 4 ved å omsette endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]oktan med de passende alkylhalogenider: endo-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 Joktanoksalat fra endo-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-2-fenoksyetan (forbindelse 20). Smp. 150-155 °C;
endo-6-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og metyljodid (forbindelse 21). Smp. 150-151 °C;
endo-6-(3-isopentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-3-metylbutan (forbindelse 22). Smp. 118-120 °C;
endo-6-(3-isoheksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-4-metylpentan (forbindelse 23). Smp. 110-112 °C;
endo-6-(3-benzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og benzylklorid (forbindelse 24). Smp. 110-112 °C;
endo-6-(3-cyanmetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og kloracetonitril (forbindelse 25). Smp. 158-59 °C;
endo-6-(3-(2-cyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-2-cyanetan (forbindelse 26). Smp. 160-161 °C;
endo-6-(3-(3-cyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-3-cyanpropan (forbindelse 27). Smp. 119-120 °C;
endo-6-(3-(4-cyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-brom-4-cyanbutan (forbindelse 28). Smp. 150-151 °C.
Eksempel 7
4- klor- 3-( 3- butoksv- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisyklo[ 3. 3. 1 ]- non- 3- en- oksalat
Til en oppløsning av natrium (0,23 g, 10 mmol) i n-butanol (10 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.3.1 ]non-3-en (PCT/DK91/00236) (0,274 g, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 4 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og vannfasen ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert fra aceton/eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 200 mg utbytte (forbindelse 29). Smp. 104-107 °C.
Eksempel 8
4- klor- 3-( 3- heksvloksv- 1. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisyklor3. 3. 11non- 3- en- hydroklorid
Forbindelsen ble laget som beskrevet i eksempel 7 ved å omsette 4-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en med 1-heksanol. Den frie base ble krystallisert som hydrokloridet fra eter (forbindelse 30). Smp. 100-101 °C.
Eksempel 9
3-( 3- butoksv- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisvklo[ 3. 3. 1 ] non- 3- en- oksalat
Til en oppløsning av 4-klor-3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (0,63 g, 2,0 mmol) i abs. etanol (20 ml) ble trietylamin (3 ml) og maursyre (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C under nitrogen. Ved denne temperaturen ble palladium-på-karbon (0,5 g, 5 %) tilsatt i én porsjon. Etter 15 minutter ble nok en porsjon av palladium-på-karbon (0,25 g, 5 %) tilsatt. Den siste tilsetningen av palladium-på-karbon ble gjentatt to ganger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i vann som var gjort basisk med kaliumkarbonat, og det ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Eterekstraktene ble tørket og inndampet. Den urensede forbindelse ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH (9:1)), hvorved man fikk 80 mg fri base. Tittelforbindelsen ble krystallisert med oksalsyre fra aceton/eter i 80 mg utbytte (forbindelse 31). Smp. 150-151 °C.
Eksempel 10
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 9: 3-(3-metoksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.3.1 ]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-metoksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabisyklo[3.3.1 ]non-3-en (forbindelse 32). Smp. 200-201 °C;
3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (forbindelse 33). Smp. 166-167 °C;
3-(3-heksyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.3.1 ]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-heksyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.3.1 ]non-3-en (forbindelse 34). Smp. 100-101 °C.
Eksempel 11
3-( 3- isopentvltio- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- vlV1 - azabisvklor2. 2. 2] oktanfumarat
En oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan (PCT/DK91/00236) (420 mg, 1,83 mmol),
natriumhydrogensulfidmonohydrat (245 mg, 3,70 mmol) og kaliumkarbonat (780 mg, 5,64 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En oppløsning av l-brom-3-metylbutan (420 mg, 2,75 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den kombinerte ekstrakt ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (8:2:0,5 %)), hvorved man får den frie base av det ønskede produkt i 400 mg utbytte. Krystallisasjon av resten med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 370 mg utbytte (forbindelse 35). Smp. 130-132 °C.
De følgende forbindelser ble laget som beskrevet ovenfor under anvendelse av de angitte alkylhalogenider i stedet for l-brom-3-metylbutan: 3-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]-oktanfumarat (forbindelse 38), ved å anvende /3-bromfenetol. Smp. 135-137 °C;
3-(3-cyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 39), ved å anvende kloracetonitril. Smp. 188-189 °C;
3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]-oktanfumarat (forbindelse 40), ved å anvende l-klor-3-(2-tienyl)propan. Smp. 134-136 °C;
3-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 42), ved å anvende brommetan. Smp. 185-187 °C;
3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]-oktanoksalat (forbindelse 43), ved å anvende N-(2-brometyl)ftalimid. Smp. 160-
161 °C;
3-(3-(2-metoksyetyltio)-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 44), ved å anvende 2-metoksyetylbromid. Smp. 124-125 °C;
3-(3-(2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 45), ved å anvende 2-(l,3-dioksalan-2-yl)etylbromid. Smp. 151-153 °C;
3-(3-(4-pyridylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 46), ved å anvende 4-(klormetyl)pyridin. Smp. 155-157 °C;
3-(3-syklopropylmetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 47), ved å anvende syklopropylmetylbromid. Smp. 217-218 °C.
Eksempel 12
3-( 3- n- metvltetrazol- 5- vltio) butvltio- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisvklor2. 2. 21oktanoksalat
En oppløsning av 3-(3-(4-klorbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (forbindelse 41) (3,0 g, 9,5 mmol), kaliumkarbonat (10 g, 72 mmol) og l-metyl-5-merkaptotetrazol (5,0 g, 43 mmol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. 1 N saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble kastet. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N natriumhydroksid og så ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble krystallisert med oksalsyre fra aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 420 mg utbytte (forbindelse 49). Smp. 78-80 °C.
De følgende forbindelser ble laget som beskrevet ovenfor ved å bruke det angitte merkaptoderivat i stedet for l-metyl-5-merkaptotetrazol: 3-(3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 50) ved å anvende 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tiadiazol. Smp. 104-105 °C;
3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 51) ved å anvende 2-merkaptobenzotiazol. Smp. 51-53 °C.
Eksempel 13
3-( 3-( 4- etvlbenzvloksy)- l, 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- l- azabisvklor2. 2. 21oktanoksalat
Til en oppløsning av 4-etylbenzylalkohol (1,63 g, 12 mmol) i tørt THF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50 % dispersjon i mineralolje) (50 mg, 12 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og så ble en oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (920 mg, 4 mmol) i THF tilsatt dråpe vis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. 1 N saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble kastet. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N natriumhydroksid og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (8:2:0,5 %)). Krystallisasjon med oksalsyre fra aceton ga tittelforbindelsen i 180 mg utbytte (forbindelse 52). Smp. 100-102 °C.
Eksempel 14
Den følgende forbindelse ble laget som beskrevet i eksempel 13 under anvendelse av 3-(2-tienyl)-l-propanol i stedet for 4-etylbenzylalkohol: 3-(3-(3-(2-tienyl)propoksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]-oktanfumarat (forbindelse 53). Smp. 117-121 °C.
Eksempel 15
(+)- ekso- 6-( 3- butvltio- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- vn- 1 - azabisvklor3. 2. 1 loktan-(+)- L- tartrat
Til en oppløsning av (±)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (PCT/DK91/00236) (28,3 g, 0,1 mol) i en l:l-blanding av etanol og etylacetat (2,165 1, 50 ml/g) ble (+)-L-vinsyre (15,0 g, 0,1 mol) tilsatt, og blandingen ble varmet opp inntil det ble erholdt en klar oppløsning. Etter avkjøling ved 4 °C over natten ble de utfelte krystaller frafiltrert, hvorved man fikk 19,5 g råmateriale anriket med (-)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktan-(+)-L-tartrat. Modervæsken ble inndampet ved redusert trykk, hvorved man fikk 23,8 g råmateriale anriket med (+)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat. Dette materialet ble oppløst i en l:l-blanding av etanol/etylacetat (1,19 1, 50 ml/g) og varmet opp ved koking under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ved 4 °C over natten ble de utfelte krystaller frafiltrert. Modervæsken ble inndampet og rekrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (50 ml/g).
Tittelforbindelsen krystalliserte til slutt fra oppløsningsmiddelblandingen av etanol og etylacetat (50 ml/g) i 4,97 g utbytte (forbindelse 54). Smp. 128-129 °C. [a]D = +28,9°
(fri base, MeOH).
Eksempel 16
(-)- ekso- 6-( 3- butvltio- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- vlV 1 - azabisvkloB . 2. 1 loktan-(- VD- tartrat
Denne forbindelsen ble laget på nøyaktig den samme måten som beskrevet i eksempel 15 under anvendelse av (-)-D-vinsyre (forbindelse 55). Smp. 128-130 °C. [a]D = -27,5° (fri base, MeOH).
Eksempel 17
(+ Vekso- 6- f3- propvltio- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- vlV 1 - azabisvkloD . 2. 1 loktan- C+ VL- tartrat
Til en oppløsning av (±)-ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (PCT/DK91/00236) (4,50 g, 17,6 mmol) i vann/etanol (20:80, 180 ml) ble det tilsatt (+)-L-vinsyre (2,64 g, 17,6 mmol). Eter (90 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt ved 4 °C over natten. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering to ganger fra etanol/vann/eter (10:40:50) ga tittelforbindelsen i 1,5 g utbytte (forbindelse 56). Smp. 163- 165 °C. [a]D = +4,4° (fri base, MeOH).
Eksempel 18 (-)- ekso- 6-( 3- propvltio- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisyklo[ 3. 2. 1 ] oktan-(-)- D- tartrat Denne forbindelsen ble laget på nøyaktig den samme måten som beskrevet i eksempel 17 under anvendelse av (-)-D-vinsyre (forbindelse 57). Smp.
5 164-165 °C. [a]D = -4,2° (fri base, MeOH).
Eksempel 19
Ekso- 6-( 3- butvlsulfonyl- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- 1 - azabisvklor3. 2. 1 " joktanoksalat
En sur oppløsning av 6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-
d [3.2.1]oktan (PCT/DK91/00236) (2,5 g, 0,0088 mmol) i H20 (20 ml + 9 ml 1 N HC1)
ble avkjølt i et isvannbad etter hvert som okson (8 g, 0,13 mol) i H20 (40 ml) ble tilsatt dråpevis. Avkjøling ble fjernet, og etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt og pH regulert til 9. Blandingen ble ekstrahert
med CHC13 (3 x 30 ml), ekstraktene tørket og oppløsningsmidlet fordampet. Resten
5 ble oppslemmet i EtOAc (100 ml) og ekstrahert med mettet, vandig K2C03 (15 ml), saltoppløsning, oppløsningsmidlet tørket og inndampet, hvorved man fikk en gul olje (2,6 g). Oksalatsaltet krystalliserte fra EtOAc. Smp. 107-108 °C (forbindelse 58).
Analyse: C13H21,N302S2-C2H204, C,H,N:
Teori: C 44,43; H 5,72; N 10,36
0 Funnet: C 44,67; H 5,70; N 10,38.
Ekso- 6-( 3-( 2, 2, 3, 3, 4 A4- heptafluorbutvloksv)- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- vD- 1 - azabisyklo-[ 3. 2. l] oktanoksalat
En suspensjon av NaH (0,11 g 60 % NaH i olje, 0,0028 mol) i THF (15 5 ml) ble avkjølt til 11 °C etter hvert som 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol (0,56 g, 0,0074 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter at gassutviklingen stanset ble det tilsatt en oppløsning av den frie base (forbindelse 58) (0,8 g, 0,00254 mol) i THF (25 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 35-45 °C i 1 1/4 time og deretter omrørt ved
omgivelsestemperatur over natten og så varmet opp til koking under til-
0 bakeløpskjøling i 4 timer. En annen oppløsning av natriumheptafluorbutoksid (0,0028
mol) fremstilt som ovenfor ble tilsatt, og oppløsningen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med H20 (10 ml), fortynnet med eter og ekstrahert med 1 N HC1 (2x10 ml). Syreekstraktene ble
gjort basiske og ekstrahert med EtOAc (3x25 ml). De organiske ekstraktene ble
5 tørket, oppløsningsmidlet avdampet og resten renset ved hjelp av radialkromatografi (2,5 % EtOH-0,25 % NH4OH-CHCl3), hvorved man fikk en gul olje (0,48 g). Oksalatsaltet krystalliserte fra EtOAc, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (forbindelse 59). Smp. 115-116 °C.
Analyse: Ci3H14F7N3OS-C2H204, C,H,N:
Teori: C 37,27; H 3,34; N 8,69
Funnet: C 37,55; H 3,49; N 8,80.
De følgende forbindelser ble laget på den samme måte som beskrevet ovenfor under anvendelse av den angitte alkohol i stedet for 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol: ekso-6-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 60) ved å anvende metanol. Smp. 143-145 °C;
ekso-6-(3-etoksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat (forbindelse 61) ved å anvende etanol. Smp. 90-92 °C;
ekso-6-(3-propoksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat (forbindelse 62) ved å anvende propanol. Smp. 152-154 °C;
ekso-6-(3-pentyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 64) ved å anvende pentanol. Smp. 109-110 °C;
ekso-6-(3-heksyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 65) ved å anvende heksanol. Smp. 109-111 °C;
ekso-6-(3-isoheksyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktandioksalat (forbindelse 66) ved å anvende isoheksanol. Smp. 94-96 °C;
ekso-6-(2-butynyloksy-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 67) ved å anvende 2-butyn-l-ol. Smp. 119-121 °C.
Eksempel 20
Ekso- 6-( 3-( 3-( 2- tienvlV 1 - propvltioV 1. 2. 5- tiadiazol- 4- vl> 1 - azabisvklor3. 2. 11-oktanoksalat
En oppløsning av 6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktan (blanding av ekso- og endoisomerer (200 mg, 0,9 mmol)) i DMF (10 ml) ble avkjølt til 5 °C, hvoretter kaliumkarbonat (180 mg, 1,3 mmol) og natriumhydrosulfid-monohydrat (71 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 1 time ble så kaliumkarbonat (120 mg, 0,9 mmol) og en oppløsning av 3-(2-tienyl)-l-klorpropan (154 mg, 1,0 mmol) i DMF (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann, og så ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04 og så inndampet. Resten ble renset ved radialkromatografi under eluering med 1 % NH4OH/10 % EtOH i CHC13. Eksoisomeren ble isolert og oksalatsaltet laget, slik at man fikk 29 mg av tittelforbindelsen (forbindelse 68). Smp. 157-160 °C.
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte under anvendelse av det passende utgangsmaterialet: ekso-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 69) ved å anvende 4-fluorbenzylbromid. Smp. 152,5-
153,5 °C;
ekso-6-(3-(4-klorbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 7069) ved å anvende 4-klorbenzylbromid. Smp. 168-170
°C;
ekso-6-(3-(4-metylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 71) ved å anvende 4-metylbenzylbromid. Smp. 176,5-
178 °C;
ekso-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 72) ved å anvende 4-trifluormetoksybenzylbromid. Smp. 175-176,5 °C;
ekso-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 73) ved å anvende 4-tiokarbamylbenzylbromid. Smp. 125 °C dek.;
ekso-6-(3-(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 74) ved å anvende 4-metylsulfonylbenzylbromid. Smp. 125 °C dek.;
ekso-6-(3-(5,5,5-trifluorpentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 75) ved å anvende 5,5,5-trifluorpentylbromid. Smp. 125-127 °C;
ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 76) ved å anvende 3,3,3-trifluorpropylbromid. Smp. 93-96 °C.
Endo- e- O- C 3 -( 2- tienvlV 1 - propyltioV 1. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisvklor3. 2. 11-oktanoksalat
Endoisomeren ble isolert fra den ovenfor nevnte rest på samme måte som beskrevet for eksoisomeren (forbindelse 77). Smp. 125-128 °C.
Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 78) ble laget på samme måte som beskrevet ovenfor under anvendelse av 4,4,4-trifluor-l-brombutan i stedet for 3-(2-tienyl)-l-klorpropan. Smp. 75-78 °C.
Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-1 -heksyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 79) ble laget som beskrevet ovenfor under anvendelse av 6,6,6-trifluor-l-bromheksan i stedet for 3-(2-tienyl)-l-klorpropan. Smp. 130-133
endo-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 80) under anvendelse av 4-tri-fluormetoksybenzylbromid. Smp. 150-152,5 °C;
endo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 81) under anvendelse av 4-metylbenzylbromid. Smp. 158-161 °C;
endo-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 82) under anvendelse av 4-fluorbenzylbromid. Smp. 146-150 °C;
ekso-6-(3-syklopropylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra syklopropylmetylbromid (forbindelse 83). Smp. 200-201 °C;
ekso-6-(3-(2-(l ,3-dioksalan-2-yl)-etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-2-(dioksalanyl)etan (forbindelse 84). Smp. 147-149 °C;
ekso-6-(3 -(4-metoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 4-metoksybenzylklorid (forbindelse 85). Smp. 170-171 °C;
ekso-6-(3-(2-metoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra l-brom-2-metoksyetan (forbindelse 86). Smp. 142-144 °C;
ekso-6-(3-(3-hydroksypropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-3-hydroksypropan (forbindelse 87). Smp. 115-116 °C;
ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 4,4,4-trifluor-l-brombutan (forbindelse 88). Smp. 132-134 °C;
endo-6-(3-syklopropylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra syklopropylmetylbromid (forbindelse 89). Smp. 152-154 °C;
endo-6-(3-(4-metoksybenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 4-metoksybenzylklorid (forbindelse 90). Smp. 155-158 °C;
endo-6-(3-(2-metoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra l-brom-2-metoksyetan (forbindelse 91). Smp. 108-112 °C;
endo-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 4-trifluormetylbenzylklorid (forbindelse 92). Smp. 154-
156 °C;
5-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra 5-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 145). Smp. 136-138 °C.
Eksempel 21
(+)- ekso- 6-( 3- butvlsulfonyl- 1, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisyklo[ 3. 2. 1 ] oktanoksalat
En oppløsning av (+)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktantartrat (forbindelse 54) (4,4 g, 10,1 mmol) i vann ble behandlet med mettet, vandig NaHC03 til den ble basisk og så ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04 og så inndampet. Resten ble tatt opp i 1 N HC1 (vandig) og vann (23 ml) og avkjølt til 0 °C. En oppløsning av okson (9,2 g, 15,0 mmol) i vann (45 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, som så ble omrørt over natten ved romtemperatur. pH-verdien til reaksjonsblandingen ble regulert til 9, og så ble den ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04 og så inndampet, hvorved man fikk 3,9 g fri base. Krystallisasjon med oksalsyre ga tittelforbindelsen (forbindelse 93). Smp. 147-
151 °C.
De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte under anvendelse av det passende utgangsmaterialet: (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 94). Smp. 160-162 °C; (-)-ekso-(5S,6S)-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 95). Smp. 160-162 °C;
ekso-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 96). Smp. 201-201 °C.
Eksempel 22
(+ Vekso- 6-( 3-( 4 A4- trifluor- 1 - butvltio)- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1 - azabisvklor3. 2. 11-oktanoksalat
En oppløsning av (+)-ekso-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 93) (1,3 g, 4,1 mmol) i DMF (20 ml) ble varmet opp til 40 °C, hvoretter Na2S-9 H20 (1,2 g, 5,0 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i 3 timer, hvoretter l-brom-4,4,4-trifluorbutan i DMF (5 ml) ble tilsatt. Det ble omrørt ved 100 °C i 1 time og så ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i varm, og så ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04 og så inndampet. Resten ble renset ved radialkromatografi under eluering med 2 % NH4OH/20 % EtOH i CHC13. Oksalatsaltet ble laget, slik at man fikk 545 mg av tittelforbindelsen (forbindelse 97). Smp. 147-151 °C.
Eksempel 23
3-( l, 2, 5- tiadiazol- 3- vl)- l- azabisvklor2. 2. 21oktanfumarat
Til en oppløsning av 1-butantiol (2,2 ml, 20 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50 % suspensjon i mineralolje, 960 mg, 20 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter en oppløsning av 3-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (830 mg, 3,6 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (80:20:0,5)). Krystallisasjon med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 70 mg utbytte (forbindelse 98). Smp. 177-179 °C.
Eksempel 24
(- V1 - azabisvklo[ 3. 2. 1] oktan- 6- on-(+)- kamfersulfonat
Til en oppløsning av (±)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on (124 g, 1 mol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av (+)-kamfersulfonsyre (232 g, 1,0 mol) i 200 ml etanol. Blandingen ble varmet opp til 70 °C og sakte avkjølt i løpet av 2 timer til 5 °C. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med kald etanol (3 x 40 ml). Råforbindelsen ble krystallisert fra etanol (150 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen i 57,3 g utbytte. Smp. 267-268 °C (dekomp.). [a]D = +48°
(vann).
Eksempel 25
(+ V1 - azabisvklo|" 3. 2. 1 loktan- 6- on-(-)- kamfersulfonat
Denne forbindelsen ble laget ved å bruke (±)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on og (-)-kamfersulfonsyre. Smp. 267-268 °C (dekomp.). [ a] D = +48° (vann).
Eksempel 26
A. (-)- etvl-( 1 - azabis yklo[ 3. 2. 1 "| oktan- 6- yliden) cvanacetathydroklorid
(+)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on-(-)-kamfersulfonat (61,8 g, 135,0 mmol) og trietylamin (20,4 g, 202 mmol) og etylcyanacetat (61,8 g, 547 mmol) ble blandet, og det ble omrørt ved romtemperatur i 6 dager. Toluen (120 ml) og vann (120 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH-verdien ble regulert til 2 med konsentrert saltsyre. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med toluen (30 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (20 ml). De kombinerte vannfaser ble regulert til pH = 9,4 med NH3 (25 % i vann), og det ble ekstrahert med toluen (lx 120 ml, 1 x 60 ml). De kombinerte toluenekstrakter ble inndampet. Resten ble oppløst i etanol (120 ml), og konsentrert saltsyre (16 ml) ble tilsatt. Tittelforbindelsen utfeltes i 22 g utbytte. Etter inndamping av modervæsken og krystallisasjon fra etanol (40 ml) ble det isolert ytterligere 14,6 g av tittelforbindelsen.
B. Ekso- og endo- 6- klor- 6-( 3- klor- l, 2, 5- tiadiazol- 4- vlVl- azabisyklo[ 3. 2. 11-oktan-(+)- L- tartrat
(-)-etyl-(l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)cyanacetat (220 g, 1 mol) ble oppløst i abs. etanol (500 ml). Palladium-på-karbon (10 g, 5 %) ble tilsatt og
blandingen behandlet med hydrogen i et Parr-risteapparat ved 20 psi i 10 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til et sluttvolum på 400 ml. Denne oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning av natrium (25,3 g, 1,1 mol) i etanol (200 ml). Isoamylnitritt (183,3 g, 1,56 mol) ble tilsatt ved 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og det ble omrørt ved denne temperaturen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4 °C og fikk stå ved 4 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet ved redusert trykk, toluen (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble på nytt inndampet. Resten ble oppløst i DMF (300 ml) og sakte tilsatt til en blanding av svovelmonoklorid (466 g, 3,5 mol) i DMF (140 ml) ved 0-5 °C. Temperaturen ble sakte økt til 20 °C i løpet av 3 timer, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (750 ml) ble forsiktig tilsatt. pH-verdien ble regulert til 4 ved tilsetning av natriumhydrok-sidoppløsning (36 % NaOH). Blandingen ble filtrert ved 70 °C, avkjølt og gjort basisk med natriumhydroksid. Vannfasen ble ekstrahert med toluen (900 ml + 400 ml). De organiske fasene ble inndampet. Resten ble oppløst i etanol (670 ml), og (+)-L-vinsyre (117 g, 0,8 mol) ble tilsatt. De utfelte krystaller ble filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 270 g utbytte. C. Ekso- 6-( 3- klor- l, 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- l- azabisvklo[ 3. 2. 11oktan og endo- 6- ( 3- klor- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- l - azabisyklo|" 3. 2. 1 "| oktanhvdroklorid 6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (121 g, 0,6 mol) oppløst i etanol (1,5 1) ble behandlet med Raney-nikkel (20 ml, 50 %) og hydrogen ved atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert og etanolen avdampet ved redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra etanol (400 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen i 115,8 g utbytte. D. (+ >ekso- 6-( 3- butvltio- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- yl V1 - azabisvklor3. 2. 1 loktan- (+)- L- tartrat
Ved å starte fra en blanding av ekso- og endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan beskrevet i eksempel 26C, ble klorinet substituert med butyltio. En l:9-blanding av ekso- og endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (10 g, 35 mmol) ble oppløst i toluen (40 ml) og behandlet med kalium-tert.-butoksid (0,5 g) ved koking under tilbakeløpskjøling i 1 time. Toluenoppløsningen ble vasket med vann (15 ml), tørket og inndampet. Resten krystalliserte med (+)-L-vinsyre, hvorved man fikk den optisk rene tittelforbindelse i 12,5 g utbytte (forbindelse 54). Smp. 128-129 °C.
Eksempel 27
Ved å bruke oppløst ekso- og endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (eksempel 26) erholdt fra oppløst (-)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on (eksempel 24) eller (+)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on (eksempel 23) ble de følgende forbindelser syntetisert under anvendelse av de passende alkylhalogenider og ved å separere ekso- og endoforbindelser ved hjelp av kolonnekromatografi: (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 103) under anvendelse av 4-cyanbenzylbromid. Smp. 196-197 °C; (-)-ekso-(5S,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 104) under anvendelse av 4-cyanbenzylbromid. Smp. 195-196 °C; (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-isoheksyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat (forbindelse 106) under anvendelse av isoheksylbromid. Smp. 152-153 °C; (-)-ekso-6-(3-isoheksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 107) under anvendelse av isoheksylbromid. Smp. 118-122 - °C; (+)-endo-6-(3-isoheksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktan-(+)-tartrat (forbindelse 108) under anvendelse av isoheksylbromid. Smp. 102-103 °C; (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktan-(-)-D-tartrat (forbindelse 109) under anvendelse av 4,4,4-trifluorbutylbromid. Smp. 94-96 °C; (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 - azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat (forbindelse 110) under anvendelse av 4,4,4-trifluorbutylbromid. Smp. 94-96 °C; (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 111) under anvendelse av 4-cyanbenzylbromid. Smp. 167-172 °C; (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 112) under anvendelse av 4-cyanbenzylbromid. Smp. 168-172 °C; (+)-endo-6-(3-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 113) under anvendelse av propylbromid. Smp. 64-65 °C; (+)-ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanhydroklorid (forbindelse 114) under anvendelse av 3,3,3-trifluorpropylbromid. Smp. 199-202 °C; (+)-endo-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 115) under anvendelse av 3-(2-tienyl)propylklorid. Smp. 135-139 °C; (-)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 116) under anvendelse av 4,4,4-trifluorbutylbrormd. Smp. 153-154 °C; (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanhydroklorid (forbindelse 117) under anvendelse av 3,3,3-trifluorpropylbromid. Smp. 170-174 °C; (+)-ekso-6-(3 -metyltio-1,2,5 -tiadiazol-4-yl) -1 -azabisyklo [3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 118). Smp. 144-145 °C; (+)-endo-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 119). Smp. 120-124 °C; (+)-ekso-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 120). Smp. 128-129 °C; (+)-ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 121). Smp. 149-150 °C; (-)-ekso-6-(3 -metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 122). Smp. 144-145 °C; (-)-ekso-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1 ]-oktanoksalat (forbindelse 123). Smp. 120-123 °C; (-)-ekso-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo [3.2.1 ]-oktanoksalat (forbindelse 124). Smp. 132-134 °C; (-)-ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 125). Smp. 149-150 °C; (+)-endo-6-(3-metyltio-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1 ]-oktanoksalat (forbindelse 126). Smp. 138-139 °C; (+)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 127). Smp. 87-89 °C; (+)-endo-6-(3-pentyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]-oktanoksalat (forbindelse 128). Smp. 65-70 °C; (+)-endo-6-(3-heksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 129). Smp. 89-90 °C; (-)-endo-6-(3-metyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 130). Smp. 137-140 °C; (-)-endo-6-(3-etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 131). Smp. 107-110 °C; (-)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 132). Smp. 85-90 °C; (-)-endo-6-(3-heksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat (forbindelse 133). Smp. 132-134 °C;
(+)-ekso-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-trifluormetylbenzylklorid (forbindelse 134). Smp. 172-174 °C;
(+)-ekso-6-(3-(4-nitrobenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 4-nitrobenzylklorid (forbindelse 135). Smp. 173-174 °C;
(+)-ekso-6-(3-(2-hydroksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat fra 2-hydroksy-l-kloretan (forbindelse 136). Smp. 179-181 °C.
I eksemplene ovenfor er optisk rotasjon målt på den frie base.
Eksempel 28
De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 27: endo-2-metyl-6-(3-propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktan (forbindelse 137). Smp. 123-124 °C;
endo-8-metyl-6-(3-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat fra endo-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1]-oktan (forbindelse 138). Smp. 172-175 °C;
ekso-2-metyl-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan (forbindelse 139). Smp. 155-156 °C;
ekso-8-metyl-6-(3-propyltio-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan (forbindelse 140). Smp. 144-146 °C;
ekso-2-metyl-6-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 Oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan (forbindelse 141). Smp. 160-164 °C;
ekso-8-metyl-6-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2. l]oktan (forbindelse 142). Smp. 143-147 °C;
ekso-2-metyl-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan (forbindelse 143). Smp. 128-131 °C;
ekso-8-metyl-6-(3-heksyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 ]oktan (forbindelse 144). Smp. 140-142 °C.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor X er svovel; R er -OR<4>, -SR<4>, -SOR<4> eller -S02R<4>, hvor R<4> er rettkjedet eller forgrenet Ci.i5-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C2.i5-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2.i5-alkynyl, hvor hver enkelt er substituert med ett -CF3, fenyl eller fenoksy, hvor fenyl eller fenoksy er substituert med -CF3 eller -OCF3; eller R er -OR<5>Y eller -SR<5>Y, hvor R5 er rettkjedet eller forgrenet CM5-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C2_i5-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-15-alkynyl, og Y er en heterosyklisk gruppe med 5 eller 6 medlemmer som inneholder 1-4 N-, O- eller S-atomer, eller en kombinasjon derav, hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert på karbon- eller nitrogenatomene med rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkyl, fenyl eller benzyl, eller hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med en fenylgruppe; og G er valgt fra én av de følgende azabisykliske ringer hvor tiadiazolringen kan være bundet til hvilket som helst karbonatom i den azabisykliske ring; R og R kan være til stede i hvilken som helst stilling, inkludert bindingspunktet i tiadiazolringen, og er uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci.5-alkyl substituert med halogen; R<3> er H; n er 0, 1 eller 2; m er 0, 1 eller 2; p er 0, 1 eller 2; q er 1 eller 2; og - er en enkelt- eller dobbeltbinding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende: ekso-6-(3-(3 -(2-tienyl)-1 -propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1 -propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; endo-6-(3-(6,6,6-tirfluor-1 -heksyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; (+)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluor-1 -butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 joktan; endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[2.2.1]heptan; 3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]-oktan; 3-(3-(3-(2-tienyl)propoksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]-oktan; 3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-l ,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]-oktan; 3-(3-(2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2] oktan; 3-(3-(4-pyridylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]oktan; ekso-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo[3.2.1 joktan; ekso-6-(3-(5,5,5-trifluorpentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; endo-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo [3.2.1 ] oktan; (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2. l]oktan; (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 - azabisyklo[3.2.1 ]oktan; (+)-ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; (+)-ekso-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan; (-)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan; ekso-6-(3-(2-(l,3-dioksalan-2-yl)-etyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2. ljoktan; ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; endo-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo-[3.2.1]oktan; (+)-ekso-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 -azabisyklo [3.2.1] oktan; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor G har den ovenfor definerte betydning, >^N er >~NH eller >=N og R6 er H, OH eller 0-(Ci-Cio)alkyl, omsettes med S2CI2, hvorved det fås en forbindelse med formel III hvor G har den ovenfor definerte betydning, idet etterfølgende fortrengning av Cl med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er S, eller b) en forbindelse med formel IV hvor G har den ovenfor definerte betydning og R7 er (CrCio)alkyl, amino, halogen, (CrCio)alkoksy eller (Ci-Cio)alkyltio, dehydratiseres, hvorved det fås en forbindelse med formel V (V) hvor G og R<7> har de ovenfor definerte betydninger, eller c) når R<7> i formel V er amino, kan aminogruppen substitueres med klor ved hjelp av kjente fremgangsmåter, og etterfølgende fortrengning av Cl med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er O, eller d) en forbindelse med formel VI hvor G, R4 og X har de ovenfor definerte betydninger, oksideres ved hjelp av standardfremgangsmåter, hvorved det fås en forbindelse med formel VII og etterfølgende fortrengning av -S02-R<4> med en passende nukleofil, hvorved det fås en forbindelse med formel I.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er i form av en oral doseringsenhet eller en parenteral doseringsenhet.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at doseringsenheten omfatter fra 1 til 100 mg av en forbindelse ifølge krav 1.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for stimulering av de kognitive funksjoner i forhjernen og hippocampus.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av Alzheimers sykdom.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av glaukom.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for tilveiebringelse av en analgetisk effekt.
NO19953491A 1993-03-05 1995-09-05 Azabisyklisk substituerte tiadiazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater oganvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter NO312676B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/026,943 US5418240A (en) 1990-08-21 1993-03-05 Heterocyclic compounds and their preparation and use
PCT/DK1994/000092 WO1994020496A1 (en) 1993-03-05 1994-03-04 Heterocyclic compounds and their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO953491D0 NO953491D0 (no) 1995-09-05
NO953491L NO953491L (no) 1995-09-05
NO312676B1 true NO312676B1 (no) 2002-06-17

Family

ID=21834696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19953491A NO312676B1 (no) 1993-03-05 1995-09-05 Azabisyklisk substituerte tiadiazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater oganvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5418240A (no)
EP (1) EP0687266B1 (no)
JP (1) JP3411923B2 (no)
KR (1) KR100344329B1 (no)
CN (1) CN1046722C (no)
AT (1) ATE173257T1 (no)
AU (1) AU694415B2 (no)
CZ (1) CZ290639B6 (no)
DE (1) DE69414554T2 (no)
DK (1) DK0687266T3 (no)
ES (1) ES2126099T3 (no)
FI (1) FI954130A (no)
HU (1) HUT72443A (no)
IL (1) IL108865A (no)
NO (1) NO312676B1 (no)
NZ (1) NZ262372A (no)
PH (1) PH31394A (no)
SK (1) SK281005B6 (no)
TW (1) TW350846B (no)
WO (1) WO1994020496A1 (no)
ZA (1) ZA941542B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
MX9300875A (es) 1992-02-20 1993-08-31 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos.
US5663182A (en) * 1993-08-19 1997-09-02 Bymaster; Franklin Porter Antipsychotic method
US6281232B1 (en) 1993-08-19 2001-08-28 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
US6265419B1 (en) * 1993-12-21 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
NZ336596A (en) * 1993-08-19 2001-02-23 Novo Nordisk As Oxa or thia-diazole substituted azabicyclic ring compounds for treating schizophreniform diseases
GB9409705D0 (en) * 1994-05-14 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
AU7125096A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
TR199800628T2 (xx) * 1995-10-13 1998-07-21 Neurosearch A/S 8-Azabisiklo$3.2.1]okt-2-en t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�.
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
WO1997020561A1 (en) * 1995-12-07 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU1093797A (en) * 1996-01-04 1997-08-01 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US5914338A (en) * 1996-04-02 1999-06-22 Novo Nordisk Heterocyclic compounds and their preparation and use
AU2991397A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
JP2000513712A (ja) * 1996-04-24 2000-10-17 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 複素環化合物およびその調製およびその使用
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
EP1009403A4 (en) * 1997-04-11 2002-08-28 Lilly Co Eli METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
JP2002503224A (ja) * 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US6015813A (en) * 1997-04-22 2000-01-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
AU6919398A (en) * 1997-04-22 1998-11-13 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2291157A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing heterocyclic compounds
EP1098883A4 (en) * 1997-05-29 2001-11-14 Lilly Co Eli USEFUL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
AU8656101A (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Univ Georgetown 2-3-disubstituted quinuclidines as modulators of monoamine transporters and therapeutic and diagnostic methods based thereon
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
SK110195A3 (en) 1996-10-02
NZ262372A (en) 1997-07-27
EP0687266B1 (en) 1998-11-11
JP3411923B2 (ja) 2003-06-03
EP0687266A1 (en) 1995-12-20
HUT72443A (en) 1996-04-29
KR960701049A (ko) 1996-02-24
AU6202794A (en) 1994-09-26
HU9502588D0 (en) 1995-11-28
FI954130A0 (fi) 1995-09-04
CN1046722C (zh) 1999-11-24
NO953491D0 (no) 1995-09-05
IL108865A0 (en) 1994-06-24
CZ225195A3 (en) 1996-04-17
ATE173257T1 (de) 1998-11-15
TW350846B (en) 1999-01-21
JPH08507499A (ja) 1996-08-13
DE69414554T2 (de) 1999-06-17
IL108865A (en) 2000-07-16
KR100344329B1 (ko) 2002-11-30
SK281005B6 (sk) 2000-10-09
US5418240A (en) 1995-05-23
ES2126099T3 (es) 1999-03-16
FI954130A (fi) 1995-10-27
ZA941542B (en) 1995-09-04
AU694415B2 (en) 1998-07-23
WO1994020496A1 (en) 1994-09-15
DK0687266T3 (da) 1999-07-26
CZ290639B6 (cs) 2002-09-11
PH31394A (en) 1998-10-29
CN1121349A (zh) 1996-04-24
NO953491L (no) 1995-09-05
DE69414554D1 (de) 1998-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312676B1 (no) Azabisyklisk substituerte tiadiazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater oganvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
KR100247121B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물과 그의 제조방법 및 용도
EP0544714B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
AU3642995A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
CA2169838C (en) Antipsychotic method
AU2009352490B2 (en) 1, 2-dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-HT 4 receptor ligands
US5578602A (en) Certain 1-azabicyclo[3.3.1]nonene derivatives and their pharmacological uses
US5641791A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2157579C (en) Heterocyclic compounds, their use and preparation
US6265419B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
US6271229B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
AU697529C (en) Antipsychotic method
WO1996014316A1 (en) A method of treating urinary bladder dysfunctions

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees