KR19990071976A - 통증 치료용 조성물 - Google Patents

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KR19990071976A
KR19990071976A KR1019980704267A KR19980704267A KR19990071976A KR 19990071976 A KR19990071976 A KR 19990071976A KR 1019980704267 A KR1019980704267 A KR 1019980704267A KR 19980704267 A KR19980704267 A KR 19980704267A KR 19990071976 A KR19990071976 A KR 19990071976A
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찰스 에이치. 밋치
할란 이. 섀논
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 선택된 무스카린 화합물 및 비스테로이드계 소염제, 아세트아미노펜, 오피오이드 및 알파-아드레날린 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 화합물을 포함하는 조성물 및 이 조성물을 사용하는 통증을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

통증 치료용 조성물
본 발명은 통증 치료용 화합물의 배합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 진통 활성을 제공하는 화합물의 치료학적 배합물에 관한 것이다.
감소된 투여량으로 통증을 완화시킬 수 있는 가능성을 제공함으로써 보다 높은 투여량으로 인해 초래되곤 하는 예상되는 부작용과 독성을 감소시킬 수 있는 잇점을 제공하기 때문에 보다 큰 활성을 갖는 진통성 배합물의 효과가 꾸준히 요구되고 있다. 특히 상승적인 복합 효과를 갖는 것이 요구되고 있다. 이러한 조성물이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 조성물은 당기술에 독립적으로 알려진 조성물들을 사용하는 의외의 상승적인 효과를 갖는 통증 치료법을 제공한다. 본 발명의 조성물의 상승 효과는 조성물 중의 각각의 화합물을 보다 적은 양으로 사용하는 통증 치료 수단을 제공함으로써 보다 바람직한 부작용 특성을 갖는 치료법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I 내지 XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 1 종 이상의 상승 작용 진통제를 약 1 대 약 1000의 상기 화합물 대 상승 작용 진통제의 중량비로 포함하는 통증 치료에 유용한 조성물을 제공한다.
(상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
(상기 식에서,
R5는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
(상기 식에서,
R12는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
NO2, 또는
OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
(상기 식에서,
R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
(상기 식에서,
R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
(상기 식에서,
R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
(상기 식에서,
R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
(이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
(이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
(이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
(상기 식에서,
R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
X'는 탄소 또는 질소이고;
...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
(상기 식에서,
R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
n'은 1 또는 2의 정수이다);
(상기 식에서,
X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
(상기 식에서,
R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
(상기 식에서,
R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
R68과 함게 하기 고리
(이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
(이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
(상기 식에서,
Z는 하기 헤테로시클릭기
(이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
(이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
-C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
(상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
(이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
(상기 식에서,
R75는
(이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
본 발명은 하기 화학식 I 내지 XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 1 종 이상의 상승 작용 진통제를 약 1 대 약 1000의 상기 화합물 대 상승 작용 진통제의 중량비로 포함하는 통증 치료에 유용한 조성물을 포함하는 진통제 조성물을 통증 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
(상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
<화학식 II>
(상기 식에서,
R5는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
<화학식 III>
(상기 식에서,
R12는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
NO2, 또는
OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
<화학식 IV>
(상기 식에서,
R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
<화학식 V>
(상기 식에서,
R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
<화학식 VI>
(상기 식에서,
R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
<화학식 VII>
(상기 식에서,
R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
(이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
(이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
(이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
<화학식 VIII>
(상기 식에서,
R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
X'는 탄소 또는 질소이고;
...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
<화학식 IX>
(상기 식에서,
R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
n'은 1 또는 2의 정수이다);
<화학식 X>
(상기 식에서,
X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
<화학식 XI>
(상기 식에서,
R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
<화학식 XII>
(상기 식에서,
R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
R68과 함게 하기 고리
(이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
(이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
<화학식 XIII>
(상기 식에서,
Z는 하기 헤테로시클릭기
(이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
(이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
-C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
<화학식 XIV>
(상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
(이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
<화학식 XV>
(상기 식에서,
R75는
(이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
앞서 지적한 바와 같이 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 공지되어 있다. 이 화합물, 이화합물의 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 약학 제제는 미국 특허 제 4,923,880호, 5,110,828호, 5,041,436호, 5,278,170호, 7,177,084호, 4,992,436호, 5,260,293호, 4,996,201호, 5,066,662호, 5,066,665호, 5,066,663호, 4,988,688호, 5,106,853호, 5,192,765호, 5,041,455호, 5,043,345호, 5,260,314호, 5,310,911호, 5,106,851호, 5,068,237호, 5,318,978호, 5,242,927호, 5,300,516호, 5,089,505호, 5,302,595호, 5,219,871호, 5,096,890호, 5,164,386호, 5,164,514호, 5,157,160호, 5,217,975호 및 5,081,130호에 교시되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체 및 순수한 부분입체이성질체, 순수한 에난티오머 및 라세미 형태를 사용하는 것도 포함함을 이해해야한다.
본원에 사용된 용어 "상승 작용 진통성" 및 "상승 작용 진통제"는 비스테로이드계 소염제(NSAIDS), 아세트아미노펜, 알파-아드레날린 화합물 및 오피오이드로 이루어진 군을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "선택된 무스카린 화합물" 및 "선택된 무스카린 화합물들"은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
(상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
<화학식 II>
(상기 식에서,
R5는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
<화학식 III>
(상기 식에서,
R12는
(이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
(이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
NO2, 또는
OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
<화학식 IV>
(상기 식에서,
R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
<화학식 V>
(상기 식에서,
R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
<화학식 VI>
(상기 식에서,
R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
<화학식 VII>
(상기 식에서,
R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
(이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
(이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
(이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
<화학식 VIII>
(상기 식에서,
R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
X'는 탄소 또는 질소이고;
...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
<화학식 IX>
(상기 식에서,
R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
n'은 1 또는 2의 정수이다);
<화학식 X>
(상기 식에서,
X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
<화학식 XI>
(상기 식에서,
R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
<화학식 XII>
(상기 식에서,
R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
(이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
R68과 함게 하기 고리
(이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
(이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
(이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
(이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
<화학식 XIII>
(상기 식에서,
Z는 하기 헤테로시클릭기
(이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
(이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
-C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
<화학식 XIV>
(상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
(이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
<화학식 XV>
(상기 식에서,
R75는
(이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
용어 "낮은 친지질성"은 수소, 할로겐, -CF3, -OR25, -NR25R26, -NHOR25, -NHNH2, -CN, COR8또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미하며, 이때, R25는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R26은 수소, 알킬 또는 -COCH3이고, R27은 -OR25또는 -NR25R26이다.
아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템은 유일한 헤테로 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하는 비방향족성 고리 시스템이다. 고리 시스템은 4 내지 10 개의 고리 원자를 함유하는 것이 적합하고, 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 고리 시스템은 닫힌 구조 내에 3 급 아미노 질소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 비시클릭 시스템은 융합되거나 나선형이거나 브릿징될 수 있다. 질소 원자는 비시클릭 시스템의 브릿지 헤드에 위치하는 것이 바람직하다. 이러한 헤테로 원자의 예로는 미국 특허 5,260,293(본원에 참고 문헌으로 인용됨)의 칼럼 2-3에 기재되어 있다.
용어 "'927 아자시클릭 또는 '927 아자비시클릭"은 유일한 헤테로 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하는 비방향족성 고리 시스템을 나타낸다. 적합한 고리는 4 내지 10 개의 고리 원자를 함유한다. 바람직한 것은 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 것이다. 비시클릭 시스템은 융합되거나, 나선형이거나 브릿징될 수 있다. 이러한 헤테로 원자의 예로는 미국 특허 5,242,927(본원에 참고 문헌으로 인용됨) 칼럼 2에 기재된 비시클릭 헤테로 원자를 포함한다. 가장 바람직한 '927 아자시클릭 또는 '927 아자비시클릭 시스템에는 피롤리딘, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘 또는 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 고리(이들은 메틸 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있음)가 포함된다. 특히 바람직한 '927 '927 아자비시클릭 고리는 임의의 유효한 원자가 수소, 메틸 또는 히드록시로 치환된 퀴누클리딘이다.
생체 내에서 본원에 청구된 통증 치료 용 화합물 상의 아미노 기로 전환될 수 있는 기들은 사람 또는 동물에게 그 화합물을 투여하고, 종래의 분석 기법에 의해 사람 또는 동물의 소변 내에 아미노 치환체를 갖는 대응 화합물이 존재하는지를 검색하여 확인할 수 있다. 이러한 기의 예로는 생체 내에서 아미노기로 가수분해가능한, 아미도, 우레탄 치환체와 같은 기가 포함된다. 특히 -NHQ(이때, Q는 CHO, COR33또는 CO2R33의 기(이때, R33은 임의로 치환된 탄화수소 기를 나타냄)이다. 용어 탄화수소 기는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는, 적합하게는 10 개 이하의 탄소 원자를 갖는, 편리하게는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 적합한 탄화수소 기는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 아릴 및 아릴C1-6알킬를 포함한다.
적합한 R34기는 하기 기를 포함한다.
(상기 식에서, 점선은 임의의 화학 결합을 나타내고, R41및 R42는 벤젠 고리에 대합 결합 점을 포함하여, 임의의 위치에 존재할 수 있고, 독립적으로 수소, C1-4알킬, F, Br, Cl, C1-4알콕시, 히드록시, 카르복시 또는 C1-4알킬옥시카르보닐을 나타내거나, 또는 R41및 R42는 함께 카르보닐을 나타낸다). 질소 원자는 수소 또는 C1-4알킬에 의해 치환될 수 있다.
용어 "페닐-C1-C4알킬"은 페닐 기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 바람직한 페닐-알킬기는 벤질, 1- 및 2-페닐에틸, 1-, 2- 및 3-페닐아프로필 및 1-메틸-1-페닐에틸을 포함한다. 페닐 기는 지적된 치환체로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로 시클릭 기를 형성한다"는 것은 다른 헤테로 원자, 예를 들면, S 또는 O를 임의로 함유하는 헤테로 시클릭 기를 형성함을 의미한다. 그러한 기로는 피페리딜, 피페라지닐, 몰포릴리닐 및 피롤리디닐이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 지적된 수의 탄소 원자를 갖는 기를 나타내지만, 수가 명시되지 않을 경우에는 C1-6알킬을 나타낸다. 알킬은 명시되지 않았다면, 선형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로겐"은 클로로, 브로모 및 플루오로 치환체를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 공지된 의미를 나타내지만, 만일 탄소 원자의 수가 명시되지 않았다면, C2-10알키닐을 나타낸다. 알키닐 기는 명시되지 않았다면, 선형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알콕시"는 명시되지 않았다면, C1-4알콕시를 나타낸다.
본원에서 용어 "진통 용량"은 통증에 민감하거나 통증으로 고통받는 사람을 투여 후에 예방하거나 치료하는데 필수적인 화합물의 양을 나타낸다. 활성 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과를 보인다. 예를 들면, 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.005 내지 약 500 ㎎/체중 ㎏의 범위 내일 것이다. 성인 치료의 경우, 1회 또는 분할 투여 용량은 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏ 범위 내가 바람직하다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 전문의가 치료 상태를 비롯한 관련 상황, 투여 화합물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 및 환자 증후의 심도 및 투여 경로를 고려하여 결정하며, 상기 투여 용량은 본 발명의 범위를 어떤 양식으로도 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 초조증에 걸리기 쉽거나 그로 고생하는 사람에게 경구 투여하는 것이 바람직하지만, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 근육내 정맥내 경로와 같은 다양한 다른 경로로 투여할 수도 있다. 상기 제제는 당업계에 공지된 제제화 기술을 사용하여 지연되거나 제어된 방출을 제공하도록 조작할 수 있다.
본원에서 용어 "NSAIDS"는 당업자에게 인정된 비스테로이드계 소염제를 나타낸다. 예를 들면, 머크 매뉴얼(제 16 판, Merck Research Laboratories (1990)) pp 1308-1309)에 널리 공지된 NSAIDS의 예가 기재되어 있다. 이 용어에는 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 톨메틴, 술린닥, 메크로페나메이트, 케오프로펜, 피록시캄, 플루르비프로펜 및 디클로페낙이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 NSAIDS는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. 다른 바람직한 NSAIDS는 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 톨메틴, 술린닥, 메크로페나메이트, 케오프로펜, 피록시캄, 플루르비프로펜 및 디클로페낙을 포함한다. 특히 바람직한 NSAIDS는 아스피린 및 이부프로펜을 포함한다. 살리실레이트는 아세틸살리실산, 나트륨 아세틸살리실산, 칼슘 아세틸살리실산, 살리실산 및 나트륨 살리실레이트를 포함할 수 있다. 특별히 바람직한 NSAID 이부프로펜이다.
본원에서 용어 "아세트아미노펜"은 업계에서 인정된 의미를 가지며, N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 및 4'-히드록시아세트아닐리드를 나타낸다. 화합물은 미국 특허 제 2,998,450호에 청구되어 있고 당업자에게 공지되어 있다.
본원에서 용어 "중추 알파-아드레날린 활성 화합물"은 중추 알파-아드레날린 수용체 활성을 갖는 화합물을 나타낸다. 가장 바람직한 중추 알파-아드레날린 활성 화합물은 화학명 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-이미다졸린을 갖는 클로니딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
클로니딘은 고혈압 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(Physicians' Desk Reference, 45th Ed. (1991) p. 673을 참조).
본원에서 용어 "오피오이드"는 오피오이드 진통제 및 길항제를 나타내며, 천연 오피오이드 진통제, 합성 오피오이드 진통제, 오피오이드 길항제 및 오피오이드 작동-길항제를 포함한다. 바람직한 오피오이드 화합물은 몰핀, 코데인, 메페리딘, 메타돈, 프로폭시펜, 레볼파놀, 히드로몰폰, 옥시몰폰, 옥시코돈, 브롬톤 칵테일, 날록손, 날트렉손, 펜타조신, 부톨파놀, 나부핀 및 부프레놀핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 오피오이드 화합물은 코데인, 나부핀, 날록손 및 날트렉손으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 오피오이드 화합물은 몰핀, 코데인, 메페리딘, 메타돈, 프로폭시펜, 레볼파놀, 히드로몰폰, 옥시몰폰, 옥시코돈, 브롬톤 칵테일, 날록손, 날트렉손, 펜타조신, 부톨파놀, 나부핀 및 부프레놀핀이다.
특별히 바람직한 오피오이드 화합물은 히드로몰폰, 히드로코돈, 메페리돈, 부프레놀핀, 부톨페놀, 날부핀, 펜타조신, 옥시몰핀, 옥시코돈, 레볼파놀, 펜타닐 및 알파프로딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 오피오이드 화합물은 프로폭시펜, 메타돈, 몰핀, 히드로코돈, 히드로몰핀 및 코데인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특별히 바람직한 오피오이드 화합물은 몰핀 및 코데인으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "1 종 이상"은 가장 바람직하게는 1을 나타내지만, 2, 3 또는 그 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명자들은 무스카린 콜린 활성을 갖는 일군의 화합물이 비스테로이드계 소염제와 배합하여 사용할 때 통증 치료에 특히 유용할 수 있음을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명은 구체적으로 공지된 화합물(집합적으로 본원에서는 "선택된 무스카린 화합물"로 부름)을 NSAIDS와 배합하여 사용하여 상승 작용 효과를 제공하는 사람의 통증 치료 방법을 제공한다. 선택된 무스카린 화합물은 무스카린 콜린 수용체에서의 활성을 근거로 활성화되는 것으로 생각되지만, 본 발명은 작용 메카니즘을 어떠한 방식으로 제한하지는 않는다.
문헌들과 당업자들에게 많은 NSAIDS가 공지되어 있다.
본 발명자들은 무스카린 콜린 활성을 갖는 일군의 화합물이 아세트아미노펜과 배합하여 사용할 때 통증 치료에 특히 유용할 수 있음을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명은 명시된 무스카린 화합물을 아세트아미노펜과 배합하여 사용하여 상승 작용 효과를 제공하는 사람의 통증 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 무스카린 콜린 활성을 갖는 일군의 화합물이 중추 알파-아드레날린 활성 화합물과 배합하여 사용할 때 통증 치료에 특히 유용할 수 있음을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명은 명시된 무스카린 화합물을 중추 알파-아드레날린 활성 화합물과 배합하여 사용하여 상승 작용 효과를 제공하는 사람의 통증 치료 방법을 제공한다.
아스피린과 코데인 또는 다른 진통제의 경구용 배합물은 사람에게 있어서 추가 상승 작용 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, pp 325-358을 참조).
본 발명은 또한 1 종 이상의 선택된 무스카린 화합물을 본 발명의 조성물과 함께 1 회 사용하여 원하는 진통 효과를 제공할 수 있음을 제시한다.
본 발명의 조성물 중에서, 선택된 무스카린 화합물과 NSAIDS는 화합물 대 NSAIDS의 중량비가 약 1:1000이 되도록 배합한다.
바람직한 조성물은 화합물 대 NSAIDS의 중량비가 약 1:100인 것이다. 특별히 바람직한 비율은 약 1:30이다. 더욱 바람직한 중량비는 약 1:10일 수 있다. 가장 바람직한 비율은 약 1:3일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 선택된 무스카린 화합물과 아세트아미노펜은 선택된 무스카린 화합물 대 아세트아미노펜의 중량비가 약 1:1000이도록 배합한다.
바람직한 조성물은 선택된 무스카린 화합물 대 아세트아미노펜의 중량비가 약 1:100인 것이다. 특별히 바람직한 비율은 약 1:30이다. 더욱 바람직한 중량비는 약 1:10일 수 있다. 가장 바람직한 비율은 약 1:3일 수 있다.
선택된 무스카린 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과를 보이지만, 가능한 한 낮은 용량을 투여하는 것이 바람직하다. 조성물 내 존재하는 NSAIDS의 양은 선택된 무스카린 화합물의 용량에 대한 비율이 상기 기재한 바와 같도록 조정한다. 조성물 내 존재하는 아세트아미노펜의 양은 선택된 무스카린 화합물의 용량에 대한 비율이 상기 기재한 바와 같도록 조정한다.
본 발명의 조성물에서, 선택된 무스카린 화합물과 오피오이드 화합물은 선택된 무스카린 화합물 대 오피오이드 화합물의 중량비가 약 1:1000이도록 배합한다.
바람직한 조성물은 선택된 무스카린 화합물 대 오피오이드 화합물의 중량비가 약 1:100인 것이다. 특별히 바람직한 비율은 약 1:30이다. 더욱 바람직한 중량비는 약 1:10일 수 있다. 가장 바람직한 비율은 약 1:3일 수 있다.
조성물 내 존재하는 오피오이드 화합물의 양은 선택된 무스카린 화합물의 용량에 대한 비율이 상기 기재한 바와 같도록 조정한다.
그러나, 본원에 청구된 조성물 각각에 있어서, 실질적으로 투여되는 선택된 무스카린 화합물이 양은 전문의가 치료 상태를 비롯한 관련 상황, 투여 화합물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 및 환자 증후의 심도 및 투여 경로를 고려하여 결정하며, 상기 투여 용량은 본 발명의 범위를 어떤 양식으로도 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 초조증에 걸리기 쉽거나 그로 고생하는 사람에게 경구 투여하는 것이 바람직하지만, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 근육내 정맥내 경로와 같은 다양한 다른 경로로 투여할 수도 있다. 상기 제제는 당업계에 공지된 제제화 기술을 사용하여 지연되거나 제어된 방출을 제공하도록 조작할 수 있다.
본원에 청구된 조성물을 함유하는 경피 투여용 제제는 약 3일 내지 7일 동안 효과량의 활성 물질을 전달하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 관절염 또는 암 통증과 같은 만성 통증의 경우에는 약 3 일 내지 약 2 주의 경피 투여 전달이 바람직하다. 이와 다르게는 약 1 일 내지 약 3 일 동안 효과량의 청구된 조성물을 경피로 전달하는 것이 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다"는 신체적 및(또는) 정신적 상태의 예방 또는 신체적 및(또는) 정신적 상태의 특징적 증후가 나타나거나 진행된 후 전개된 신체적 및(또는) 정신적 상태의 개선 또는 저하를 포함한다.
본 발명에 사용된 선택된 무스카린 화합물은 사람에서 GABA/벤조디아제핀, 5HT1A 또는 D1 수용체 시스템을 통해 작용하는 것으로 생각되지 않는다. 오히려, 진통제로서 본 발명의 선택된 무스카린 화합물의 활성은 무스카린 콜린 수용체의 변형에 근거한 것으로 믿어진다. 그러나, 본 발명의 화합물이 작용하는 메카니즘 반드시 상기 지적된 메카니즘은 아니며 본 발명은 어떠한 작업 양식에도 제한되지 않는다.
제약학적으로 허용되는 염의 예로는 무기 및 유기 산 부가 생성염, 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트 또는 유사한 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 부가 생성염을 포함하며, 당업자에게 공지되어 있는 Journal of Pharmaceutical ScienceU, 66, 2 (1977)에 기재된 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
투여 경로는 활성 화합물을 적합하거나 원하는 작용 부위에 효과적으로 전달하는 모든 경로, 예컨데, 경구 또는 비경구(직장내, 경피, 축적질내, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내) 투여일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
투여 용량은 물론 특정 시약의 약물역학적 특성 및 투여 양식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 동시 진행주인 치료의 종류, 치료의 빈도 및 원하는 효과와 같은 공지된 요소에 따라 변한다. 통상적으로 1일 사용량은 1일 투여 용량에 활성 성분이 체중 ㎏ 당 약 0.2 내지 약 100 ㎎의 선택된 무스카린 화합물과 약 0.6 내지 200 ㎎의 NSAIDS를 투여되도록 정할 수 있다.
내복 투여에 적합한 조성물은 단위 유닛 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 이들 제약학적 조성물에서, 활서 성분은 통상적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 95 중량%의 양으로 존재한다.
아세토아미노펜을 함유하는 조성물의 경우, 1 일 사용량은 1일 투여 용량에 활성 성분이 ㎏ 당 약 0.2 내지 약 500 ㎎의 선택된 무스카린 화합물과 약 0.6 내지 200 ㎎의 아세트아미노펜이 투여되도록 정할 수 있다.
일반적인 조성물은 담체일 수 있는 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 배합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 사세제, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내 포장된 선택된 무스카린 화합물과 1 종 이상의 NSAIDS를 포함한다. 조성물을 제조할 때는 제약학적 조성물을 제조하는 통상적인 기술을 사용한다. 예를 들면, 활성 화합물을 통상적으로 담체와 혼합하거나 담체로 희석하거나 또는 앰플, 캡슐, 사세, 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체 내 포장한다. 담체가 희석제로 작용하는 경우에는 고체, 반고체 또는 비히클, 부형제 또는 활성 화합물을 위한 매질로 작용하는 액체일 수 있다. 활성 화합물은 예를 들면, 사세로 과립 고체 용기 상에 흡수될 수 있다. 적합한 담체의 예는 물, 염용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 카스톨유, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이다. 제제는 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 활성 성분이 투여된 후 신속하게 또는 지속적으로 또는 지연되어 방출되도록 제제화될 수 있다.
대개의 조성물은 담체일 수 있는 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 배합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 사세제, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내 포장된 선택된 무스카린 화합물과 아세트아미노펜을 포함한다. 조성물을 제조할 때는 상기 기재한 바와 같이 제약학적 조성물을 제조하는 통상적인 기술을 사용할 수 있다.
바람직한 조성물은 선택된 무스카린 화합물 대 중추 알파-아드레날린 활성 화합물의 중량비가 약 1:100인 것이다. 특별히 바람직한 비율은 약 1:30이다. 더욱 바람직한 중량비는 약 1:10일 수 있다. 가장 바람직한 비율은 약 1:3일 수 있다.
선택된 무스카린 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과를 보이지만, 가능한 한 낮은 용량을 투여하는 것이 바람직하다. 조성물 내 존재하는 중추 알파 아드레날린 활성 화합물의 양은 선택된 무스카린 화합물의 용량에 대한 비율이 상기 기재한 바와 같도록 조정한다.
통상적으로 1 일 사용량은 1일 투여 용량에 활성 성분이 ㎏ 당 약 0.2 내지 약 500 ㎎의 선택된 무스카린 화합물과 약 0.6 내지 200 ㎎의 중추 아드레날린 활성 화합물이 투여되도록 정할 수 있다.
일반적인 조성물은 담체일 수 있는 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 배합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 사세제, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내 포장된 선택된 무스카린 화합물과 1 종 이상의 중추 알파-아드레날린 활성 화합물을 포함한다. 조성물을 제조할 때는 제약학적 조성물을 제조하는 통상적인 기술을 사용할 수 있다.
제약학적 제제는 멸균하고 원하면, 활성 성분과 유해한 반응을 하지 않는 보조제, 에멀션화제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 및(또는) 착색 물질등과 혼합할 수 있다.
비경구 투여에 특히 적합한 것은 주사 용액 또는 현탁제이며, 폴리히드록실화 카스톨유 내 용해된 활성 화합물을 갖는 수용액이 바람직하다.
탈크 및(또는) 탄수화물 담체 도는 결합제 등을 갖는 정제, 드래그제 또는 캡슐이 경구 투여에 특히 적합하다. 바람직한 정제, 드래그제 또는 캡슐용 담체는 락토즈, 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분을 포함한다. 감미된 비히클을 사용할 수 있는 경우에는 시럽 또는 엘릭서를 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 단위 투여량 당 제약학적으로 허용되는 담체 내 약 0.1 내지 300 ㎎으로 분산되어 있다.
본 발명의 조성물은 동물에 투여하는데 적합할 수 있다. 이러한 동물에는 가금류 예를 들면, 가축, 실험실 동물 애완 동물 및 야생 동물과 같은 비가금류이 포함된다. 보다 바람직한 동물은 척추동물이다. 본 발명의 조성물은 사람에 투여하는 것이 가장 바람직하다. 동물은 가금류 또는 사람인 것이 특별히 바람직하다. 가장 바람직한 동물은 사람이다. 가금류 동물의 경우, 본 발명의 조성물은 먹이 첨가물로 투여될 수 있다.
하기 모델 및 분석은 본원에 청구된 조성물의 효과를 예시하는데 유용하다.
통증 인지 통증 모델
아세트산 유발 통증:
사람의 진통 작용과 양호한 관계에 있는 여러 종류의 진통제의 진통 활성을 검색하고 비교하기 위한 표준 절차는 쥐의 아세트산 유발 통증의 예방법이다. 쥐에게 청구된 조성물을 다양한 용량으로 피하 투여하고 지정된 관찰 기간 5 분 전에 아세트산(0.5% 용액 10 ㎖/㎏)을 복강내 주입하였다. 평가를 위해, "통증"은 아세트산을 투여받은 후 관찰 시작 5 분 동안 전신 스트레칭 또는 복부 수축으로 나타내었다. 통증 행위의 억제는 진통 활성의 지표이다.
하우브리치 디. 알.(Haubrich, D. R.), 워드, 에스.제이.(Ward, S.J.), 베이즈만, 이.(Baizman, E.), 벨, 엠.알,(Bell, M.R.), 브래드포드, 제이.(Bradford, J.), 페라리, 알.(Ferrari, R.), 밀러, 엠.(Miller, M.), 페론, 엠.(Perrone, M.), 피얼슨, 에이.케이.(Pierson, A.K.), 셀렌스, 제이.케이.(Saelens, J.K.) 및 루팅거, 디.(Luttinger, D.): Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent The Journal of Pharmacology and Experimenal Therapeutics 255 (1990) 511-522 참조.
신경 장해 통증 모델
좌골 신경 결찰 모델:
쥐를 마취시키고 신경 결찰 절차를 실시한다. 통상의 좌골 신경을 노출하고, 둘레에 약 1 ㎜의 간격을 두고 4개의 끈을 느슨하게 묵는다. 수술 후 1일 내지 10주에 통증 인지 검사를 실시한다. 투명한 유리 바닥을 갖는 방에 쥐를 두고 바닥의 아래로부터 복사열원을 시술한 발의 평면에 쏘아 발의 유해한 열에 대한 반응을 결정하였다. 뒷발을 뒤로 빼는 경향이 증가하는 것이 진통 활성을 나타낸다. 일반적으로 무해한 기계적 자극에 대한 반응은 스크린 바닥을 갖는 방에 쥐를 두고 뒷발의 평면을 구부리는데 필요한 힘으로 계산된 등급이 매겨진 본 프레이 털로 자극하여 결정한다. 좌골 신경 결찰을 시술한 쥐는 시술하지 않은 쥐보다 기계적 자극에 발의 반사적인 후진으로 반응한다. 정상적인 무해한 자극에 대한 반응을 알로다이니아(allodynia)로 칭한다. 발을 후진시키는데 필요한 기계적 힘이 증가하는 것은 항알로다이니아 활성을 나타낸다.
베네트, 지.제이.(Bennett, G.J.) 및 시에, 와이.케이.(Xie, Y.K.)의 A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 33 (1988) 87-107 참조. 리. 와이.더블유.(Lee, Y.W.), 샤플란, 에스.알.(Chaplan, S.R.) 및 약쉬, 티.엘.(Yaksh, T.L.)의 Systemic and supraspinal, but not spinal, opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model. Neuroci lett 186 (1995) 111-114 참조.
포르말린 발 검사:
쥐를 마취시키고, 자발적인 운동이 없을 때, 쥐에게 30 게이지 바늘을 사용하여 5% 모르말린 용액 50 ㎕를 뒷발의 등쪽 표면에 피하 주사한다. 그리고나서 쥐를 관찰용 개방 플라스틱유리 방에 개별적으로 두고 1 내지 2 분 의 최대 간격을 두고 동물들이 자발적인 활동 및 정상의 근육 기능을 통해 마취로부터 깨어나는 것이 관찰된다. 10 내지 60 분 동안 1 내지 2 분, 5 내지 6 분 5 분의 간격을 두고 1 분 동안 움찔하는 것을 센다. 통증 행동의 억제가 진통 활성을 나타낸다.
말름버그, 에이.비.(Malmberg, A.B.) 및 약쉬, 티.엘.의 Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263 (1992) 136-146 참조.
염증성 통증 모델
브루얼 효모 유발 통각 과민증(란달-셀리토(Randall-Selitto) 검사):
쥐의 통증 인지 역치값을 결정하기 위해 유고 바실 진통 계측기(Ugo Basile Analgesy Meter)의 모터 구동 중량을 사용하여 증가되는 압력을 발에 가한다. 쥐는 기구를 잡아당기지 않거나, 몸부림치거나 소리를 내어 압력에 반응한다. 통각 과민증은 0.9% 식염수 내 브루얼 효모 1%의 현탁액 0.1 ㎖를 뒷발의 바닥 평면에 주사하여 유발한다. 본 발명의 조성물은 브루얼 효모 주사 후 여러 시점(0 내지 4 시간)에서 투여하고 시간을 바꾸가면서 염증이 생긴 발의 압력 역치값을 다시 결정한다. 동작 반응을 유발하는 압력의 증가가 진통 활성을 나타낸다.
하우브리치 디. 알, 워드, 에스.제이., 베이즈만, 이., 벨, 엠.알, 브래드포드, 제이., 페라리, 알., 밀러, 엠., 페론, 엠., 피얼슨, 에이.케이., 셀렌스, 제이.케이. 및 루팅거, 디.(Luttinger, D.): Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent The Journal of Pharmacology and Experimenal Therapeutics 255 (1990) 511-522 참조.
실용성 검사 방법
본 발명의 조성물의 의외의 개선된 진통 활성은 쥐에서 처음 실시한 검사로 입증된다. 숫컷 쥐를 16 내지 22 시간 동안 금식시키고 체중을 재었다. 검사 시점에 체중이 약 18 내지 22 g인 쥐를 하기 조사에 사용한다. 모든 쥐에레 본 발명의 조성물의 현탁액을 경구 경로로 차례로 투여한다. 투여량은 관찰자에게는 알리지 않은 코드를 사용하여 코드화한다.
활성 성분과 약 2% Tween 80 (R), 약물학적 분산제를 함유하고 100% 폴리소르베이트 80 및 1 중량% Methocel(R) MC 분말을 함유한 수성 비히클 약 40 ㎖와 혼합하여 검사 조성물의 저장 현탁액을 제조한다. 혼합물을 초음파 시스템을 사용하여 약 10 내지 약 15 초 동안 초음파처리한다. 모든 투여 현탁액은 Methocel/Tween 80으로 저장 현탁액을 희석하여 제조한다. 모든 현탁액은 제조 2 시간 내에 사용한다.
쥐 통증 검사
사람 진통 활성과 좋은 상화 관계가 있는 여러 종류의 진통 화합물의 진통 활성을 검색하고 비교하기 위해 승인된 기준은 쥐에서의 페닐-p-벤조퀴논 유발 통증이다. [에이치. 블룸버그(H. Blumberg) 등, Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 118,763-766 (1965)]
여러 투여량의 선택된 무스카린 화합물, 조성물 또는 비히클로 처리한 쥐에게 지정된 관찰 기간 5 분 전에 페닐-p-벤조퀴논의 표준 시술 투여량으로 복강내 주사한다. 페닐-p-벤조퀴논은 물 내 에탄올 약 5 부피%의 용액 약 0.1 ㎎/㎖으로 제조한다. 통증 투여량은 약 0.25 ㎖/10 g의 부피에서 1.25 ㎎/㎏을 주사한다. 평가를 위해 "통증"은 페닐-p-벤조퀴논 투여 후 관찰 시작 약 5 분 동안 전신 스트레칭 또는 복부 수축으로 나타낸다.
모든 ED50 값 및 이들의 95% 신뢰 한계는 승인된 수치적 방법을 사용하여 결정한다. 예를 들면, 더블유.에프. 톰슨(W.F. Thompson), Bacteriological Rev., 11 115-145 (1947)을 참조. 쥐에서 페닐-p-벤조퀴논 유발 통증에 대한 투여량의 상호작용은 로우에 이소볼로그램으로 결정한다(에스. 로우에(S. Loewe), Pharm. Rev. 9, 237-242 (1957) 참조).
선택된 무스카린 화합물(단독)과 본원에 청구된 상승 작용 진통제의 ED50 투여랴을 연결하는 실선은 "ED50 첨가선"을 나타내며, 이는 단순한 첨가라면 선택된 무스카린 화합물과 종래의 진통제 배합물에 대한 ED50의 예상된 위치가 그들의 합친 효과를 서술해야한다. ED50 첨가선에 대한 95% 신뢰도 범위는 점선 위와 ED50 첨가선 아래 사이의 면적으로 나타난다.
로우에 이소볼릭 원리에 따르면, 진통 효과가 단순히 서로의 합이면, 각각의 고정된 투여 비율의 선택된 무스카린 화합물과 상승 작용 진통성 성분의 ED50의 예상된 위치는 ED50 첨가선 내에 있거나 또는 겹친 영역에 있을 것이다. ED50 첨가선 아래에 확실히 위치하는 배합 ED50은 의외로 개선된 진통 활성을 나타내고 선 위에 위치한 배합 ED50은 의외로 감소된 진통 효과를 나타낸다.
이러한 의외의 개선된 또는 저하된 활성의 의의를 정립하기 위한 방법은 표준 수학적 기술을 사용하여 관찰된 ED50에 가장 잘 맞는 다공칭 회귀 선을 계산하는 것이다.
위와 같은 실험에 의하면, 선택된 무스카린 화합물 및 1 종 이상의 상승 작용 진통제로 이루어진 조성물이 통계학적으로 뛰어난 상승 작용 진통효과를 제공함이 입증된다.
통증 치료에 사용하기 바람직한 화합물로는 (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
특히 바람직한 화합물로는 화학식 XIII, XIV 및 XV의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 예로는 3-[2-(6-히드록시피라진)일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-(2-피라지닐)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 6-(2-피라지닐)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 6-(2-피라지닐)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-올, 3-플루오로-3-(2-피라지닐)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 1-메틸-3-(-피라지닐)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-[2-(3-메틸피라진)일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-올, 3-[2-(3,6-디메틸피라진)일]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-[2-(6-알릴옥시피라진)일]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-[2-(6-클로로피라진)일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 3-[5-(3-옥타닐옥시카르보닐아미노-1,2,4-옥사디아졸)-일]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-[5-(3-시클로헥실카르보닐아미노-1,2,3-옥사디아졸)-일]퀴누클리딘, 3-[5-(3-(1-(3-n-펜틸옥시카르보닐)-1-에톡시카르보닐아미노)-1,2,4-옥사디아졸)-일]퀴누클리딘, 3-[5-(3-옥타노일아미노-1,2,4-옥사디아졸)-일]퀴누클리딘, 3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 4-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 4-에틸-3[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, N-[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-2-부티닐]-N,N-디메틸우레아, N-[4-1-피롤리디닐)-2-부티닐]-우레아, 5-아세틸-1-아자비시클로[3.1.1]-헵탄, 1-아자비시클로[3.1.1]헵-5-일카르복스알데히드, 3-(2-메틸테트라졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-아자비시클로-[2.2.2]-옥탄, 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 포함되며 이에 제한되지는 않는다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I 내지 XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 1 종 이상의 상승 작용 진통제를 약 1 대 약 1000의 상기 화합물 대 상승 작용 진통제의 중량비로 포함하는 통증 치료를 위한 조성물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
    R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    R5는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R12는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    NO2, 또는
    OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
    R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
    <화학식 VI>
    (상기 식에서,
    R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
    <화학식 VII>
    (상기 식에서,
    R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
    (이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
    (이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
    R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
    (이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
    R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
    R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서,
    R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
    X'는 탄소 또는 질소이고;
    ...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
    <화학식 IX>
    (상기 식에서,
    R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
    n'은 1 또는 2의 정수이다);
    <화학식 X>
    (상기 식에서,
    X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
    R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
    <화학식 XI>
    (상기 식에서,
    R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
    R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
    R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    <화학식 XII>
    (상기 식에서,
    R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
    C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
    R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
    R68과 함게 하기 고리
    (이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
    R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
    R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
    (이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
    <화학식 XIII>
    (상기 식에서,
    Z는 하기 헤테로시클릭기
    (이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
    (이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
    -C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
    <화학식 XIV>
    (상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
    (이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
    <화학식 XV>
    (상기 식에서,
    R75는
    (이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
    R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
    R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 비스테로이드계 소염제인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 비스테로이드계 소염제가 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 톨메틴, 술린닥, 메크로페나메이트, 케오프로펜, 피록시캄, 플루르비프로펜 및 디클로페낙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 비스테로이드계 소염제가 이부프로펜인 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 오피오이드인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 오피오이드가 몰핀, 코데인, 메페리딘, 메타돈, 프로폭시펜, 레볼파놀, 히드로몰폰, 옥시몰폰, 옥시코돈, 브롬톤 칵테일, 날록손, 날트렉손, 펜타조신, 부톨파놀, 나부핀 및 부프레놀핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, 오피오이드가 히드로몰폰, 히드로코돈, 메페리돈, 부프레놀핀, 부톨페놀, 날부핀, 펜타조신, 옥시몰핀, 옥시코돈, 레볼파놀, 펜타닐 및 알파프로딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 오피오이드가 프로폭시펜, 메타돈, 히드로코돈, 히드로몰핀 및 코데인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 아세트아미노펜인 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 알파-아드레날린 화합물인 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  22. 하기 화학식 I 내지 XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 1 종 이상의 상승 작용 진통제를 약 1 대 약 1000의 상기 화합물 대 상승 작용 진통제의 중량비로 포함하는 조성물을 진통 용량으로 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
    R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    R5는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R12는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    NO2, 또는
    OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
    R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
    <화학식 VI>
    (상기 식에서,
    R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
    <화학식 VII>
    (상기 식에서,
    R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
    (이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
    (이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
    R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
    (이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
    R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
    R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서,
    R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
    X'는 탄소 또는 질소이고;
    ...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
    <화학식 IX>
    (상기 식에서,
    R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
    n'은 1 또는 2의 정수이다);
    <화학식 X>
    (상기 식에서,
    X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
    R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
    <화학식 XI>
    (상기 식에서,
    R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
    R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
    R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    <화학식 XII>
    (상기 식에서,
    R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
    C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
    R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
    R68과 함게 하기 고리
    (이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
    R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
    R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
    (이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
    <화학식 XIII>
    (상기 식에서,
    Z는 하기 헤테로시클릭기
    (이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
    (이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
    -C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
    <화학식 XIV>
    (상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
    (이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
    <화학식 XV>
    (상기 식에서,
    R75는
    (이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
    R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
    R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
  23. 제 22 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 비스테로이드계 소염제인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 비스테로이드계 소염제가 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 톨메틴, 술린닥, 메크로페나메이트, 케오프로펜, 피록시캄, 플루르비프로펜 및 디클로페낙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 비스테로이드계 소염제가 이부프로펜인 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 오피오이드인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 오피오이드가 몰핀, 코데인, 메페리딘, 메타돈, 프로폭시펜, 레볼파놀, 히드로몰폰, 옥시몰폰, 옥시코돈, 브롬톤 칵테일, 날록손, 날트렉손, 펜타조신, 부톨파놀, 나부핀 및 부프레놀핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, 오피오이드가 히드로몰폰, 히드로코돈, 메페리돈, 부프레놀핀, 부톨페놀, 날부핀, 펜타조신, 옥시몰핀, 옥시코돈, 레볼파놀, 펜타닐 및 알파프로딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, 오피오이드가 프로폭시펜, 메타돈, 히드로코돈, 히드로몰핀 및 코데인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 22 항에 있어서, 화합물이 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  35. 제 22 항에 있어서, 화합물이 화학식 XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제 22 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 아세트아미노펜인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  39. 제 22항에 있어서, 상승 작용 진통제가 알파-아드레날린 화합물인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 화합물이 화학식 IV, V, VIII, IX, XIII, XIV 및 XV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 화합물이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 시클로프로필 케톤, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일 시클로프로필 케톤, 3-옥소-3-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)프로피오니트릴, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-N-메톡시카르복스아미드, 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-N-메톡시카르복스아미드, (메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴, 옥스이미노-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이데시아노아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 통증 치료에 있어서의 치료학적 용도의 약제 제조를 위한 하기 화학식 I 내지 XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 화합물, (3R,4R)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 1 종 이상의 상승 작용 진통제를 약 1 대 약 1000의 상기 화합물 대 상승 작용 진통제의 중량비로 포함하는 조성물의 용도.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)이고,
    R2는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐(이들은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 플루오로, 히드록시 또는 페닐(이 페닐은 플루오로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있는 분지쇄 또는 비분지쇄이다);
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐(이 페닐은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 페닐-C1-C4알킬(이때, 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있음)을 나타낸다);
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    R5는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R6은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R7및 R8은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    OR9(이때, R9는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR10또는 S(O)R11(이때, R10및 R11은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R6'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R6'은 R6에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R12는
    (이때, 벤젠 고리 상의 임의의 위치의 R13은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    (이때, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, 수소, 선형 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로 원자를 함유하는 탄소상 헤테로시클릭기를 형성함), 또는
    NO2, 또는
    OR12'(이때, R12'는 수소, 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 또는 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타냄), 또는
    SR16또는 S(O)R17(이때, R16및 R17은 선형, 분지 또는 시클릭 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐을 나타냄), 또는
    R13'으로 임의로 치환된 나프틸(이때, R13'은 R13에 대해 상기 정의한 바와 같음)을 나타낸다);
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    R18, R19및 R20중 하나는 질소를 나타내고, 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내고, 이들 고리 탄소 원자 중 하나는 비방향족 아자시클릭 또는 아자비시클릭 고리 시스템으로 나타내어지는 R24치환체로 치환되고, 나머지 고리 탄소 원자들은 각각 친지질성이 낮거나 최대 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소인 R21, R22또는 R23치환체로 독립적으로 치환된다);
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    R28, R29또는 R30중 하나는 산소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 질소 원자를 나타내고, 점폐곡선은 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 핵을 형성하도록 방향족성(2개의 이중 결합)을 나타내고;
    R31은 비방향족성 '927아자시클릭 또는 '927아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R32는 생체 내에서 아미노기로 전환될 수 있는 치환체를 나타낸다);
    <화학식 VI>
    (상기 식에서,
    R34는 비방향족성 비융합성 1-아자비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
    R35, R36및 R37은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CF3, -OR38, -NR38R39, -NHOR38, -NHNH2, -CN, COR40또는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포하 탄화수소기를 나타내며(이때, R38은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R39는 수소, C1-C6알킬 또는 -COCH3이고, R40은 OH, -OR38, NHR39또는 -NR38R39를 나타냄), 단 R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 또는 탄화수소기가 아니고, 또는 R35및 R36또는 R37은 함께 C1-C6알킬렌디옥시 고리를 형성한다);
    <화학식 VII>
    (상기 식에서,
    R43은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬,
    (이때, n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R47및 R48은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시임), 또는 C1-C4알콕시, 또는
    (이때, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 황임)이고;
    R44는 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6알킬, 또는
    (이때, n, R47및 R48은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고;
    R45및 R46은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(dlEo, 치환체는C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나, 또는
    R45및 R46은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, R49는 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐이고, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R50은 수소 또는 C1-C6알킬임)를 형성한다);
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서,
    R51은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R52는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    n'은 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
    X'는 탄소 또는 질소이고;
    ...은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ...이 이중 결합을 나타내는 경우 X'는 질소이고 ...이 단일 결합을 나타내는 경우 X'는 CH2이다);
    <화학식 IX>
    (상기 식에서,
    R53은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 4개임)이고;
    n'은 1 또는 2의 정수이다);
    <화학식 X>
    (상기 식에서,
    X는 산소, 황 또는 -N-R62(이때, R62는 수소 또는 C1-C10알킬임)이고;
    R58은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59, R60및 R61은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐 또는 아릴이고;
    ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 단 ---이 이중 결합을 나타내는 경우 R59및 R60은 존재하지 않는다);
    <화학식 XI>
    (상기 식에서,
    R63, R64및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개임)이고;
    R66은 수소, 히드록시 또는 C1-C10알콕시이고;
    R67은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    <화학식 XII>
    (상기 식에서,
    R69는 수소이고, R68은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나, 또는
    C68및 C69는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리
    (이때, n'은 0 또는 1 내지 8의 정수이고, R73은 수소, C1-C10알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 또는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C2-C10알키닐임)를 형성하고;
    R70은 수소, C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
    R68과 함게 하기 고리
    (이때, n은 1 내지 3의 정수이고, R69는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고;
    R71및 R72는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알케닐, C3-C20알키닐, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C3-C20알키닐, C3-C8시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐(이때, 치환체는 C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸임)이거나; 또는
    R71및 R72는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 고리들
    (이때, n' 및 R73은 상기 정의한 바와 같음),
    (이때, X는 상기 정의한 바와 같음), 또는
    (이때, R74는 수소 또는 C1-C6알킬임)을 형성한다);
    <화학식 XIII>
    (상기 식에서,
    Z는 하기 헤테로시클릭기
    (이때, Q는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 3 개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, 임의의 고리 탄소 원자는 R1기에 의해 임의로 치환됨), 또는
    (이때, A1, A2및 A3은 5-원 방향족 고리를 형성하고, A1은 산소 또는 황이고, A2및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 질소 또는 CR3이거나, 또는 A2는 산소 또는 황이고, A1및 A3중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 CR3이고, 여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR4, SR4, N(R4)2, NHCOR4, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHOR4, NHNH2, NO2, COR4, COR5, 시클로프로필, C2-C5직쇄 알케닐, C2-C5직쇄 알키닐 또는 C1-C5직쇄 알킬(이들 기는 OR4, N(R4)2, SR4, CO2R4, CON(R4)2또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 말단이 임의로 치환됨)이고, 여기서, R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고, R5는 OR4, NH2또는 NHR4임), 또는
    -C(R7)=NR6기(이때, R6은 OR8(이때, R8은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR9(이때, R9는 수소 또는 R8임), NHR10또는 NR11R12(이때, R10, R11및 R12는 독립적으로 C1-C2알킬이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 단, R6이 OCOR9또는 NHR10일 경우, R7은 C1-C4알킬임)이다);
    <화학식 XIV>
    (상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 Z를 나타내고, Z'는 하기 기
    (이때, Q'는 5-원 방향족 고리를 형성하는 3-원 이가 잔기를 나타내고, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의의 아미노 질소는 C1-C2알킬, 시클로프로필 또는 프로파르길기로 치환되고, r은 2 또는 3의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2의 정수를 나타내고, t는 0을 나타내고, 단 Y가 수소인 경우 s는 1임)를 나타낸다);
    <화학식 XV>
    (상기 식에서,
    R75는
    (이때, p 및 q 각각은 독립적으로 2 내지 4의 정수를 나타내고, r은 2 내지 4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1임)를 나타내고;
    R76은 OR78기(이때, R78은 C1-C4알케닐, C2-C4알키닐임), OCOR79기(이때, R79는 수소 또는 R78임), 또는 NHR80기 또는 NR81R82기(이때, R80, R81및 R82는 독립적으로 C1-C2알킬임)이고;
    R77은 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, R76이 OCOR79기 또는 NHR80기일 경우, R77은 C1-C4알킬이다).
  43. 제 42 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 오피오이드인 용도.
  44. 제 42 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 아세트아미노펜인 용도.
  45. 제 42 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 비스테로이드계 소염제인 용도.
  46. 제 42 항에 있어서, 상승 작용 진통제가 알파-아드레날린 화합물인 용도.
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