CZ174698A3

CZ174698A3 - Léčivo pro léčbu bolesti

Info

Publication number: CZ174698A3
Application number: CZ981746A
Authority: CZ
Inventors: Charles Howard Mitch; Harlan Edgar Shannon
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 1998-10-14
Also published as: EP0871445A1; NO982562D0; AU705031B2; NZ324988A; AU1279197A; CN1208349A; EA199800533A1; CA2238815A1; EP0871445A4; KR19990071976A; PL327137A1; WO1997020561A1; JP2000501709A; NO982562L; IL124419A0

Description

- 1 LÉČIVO PRO LÉČBU BOLESTI

Předložený vynález se týká způsobu používání kombinace sloučenin pro léčení bolesti.

Tento vynález se týká terapeutické kombinace sloučenin majících analgetický účinek.

Po aktivitnější kombinaci analgetického účinku je stále poptávka, protože nabízí atraktivní možnost úlevy bolesti zmenšenými dávkami; nízké dávky jednotlivých komponent snižují vedlejší účinky a toxicitu. Je žádoucí, aby účinek jednotlivých komponent byl vzájemně působící (synergický). Takové léčivo je předmětem předloženého vynálezu.

Léčivo podle tohoto vynálezu zajišťuje překvapující účinnou synergickou léčbu bolesti za využití sloučenin nezávisle v tomto oboru známých. Synergický účinek předkládaného léčiva zajišťuje léčbu bolesti při použití nižších dávek jednotlivých sloučenin v kompozici a tím zajišťuje léčení s výhodnějším profilem vedlejších účinků.

Předložený vynález poskytuje léčivo vhodné pro léčení bolesti a podle vynálezu obsahuje sloučeninu vybíranou ze skupiny sestávající z látky I obecného vzorce:

i

I

-2kde R¹ je vodík, Ci-C₆ alkyl nebo fenyl-^ -C₄ alkyl, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C_rC₄ alkylem nebo CrC₄ alkoxylem;

R² je Ci-C₆ alkyl, C₃-C₆ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl rozvětvený nebo nerozvětvený s připojenými 1 - 6 uhlíkovými atomy, a tato skupina může být alternativně substituována fluorem, hydroxylem nebo felylem, substituovaným alternativně fluorem, trifluormethylem, nižším alkylem, hydroxylem nebo nižším alkoxylem;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, Ců-Cg alkyl, ϋ₃-Οθ cykloalkyl, fenyl alternativně substituovaný halogenem, trifluormethylem, Ci -C₄ alkylem, hydroxylem, nebo Ci-C₄alkoxylem nebo fenyl-Ci -C₄ alkylem, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C,-C₄ alkylem nebo Ci-C₄ alkoxylem; obecného vzorce II,

ve kterém R⁵ představuje radikál

ve kterém R⁶ v kterékoliv poloze na benzenovém kruhu představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický C^Cg alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál

ve kterém R⁷ a R⁸ mohou být identické nebo různé, a to vodík, lineární Ců-Cg alkyl, C₂-Cg alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo nebo společně s vazbou na dusíkový atom vytváří uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další • ·

-3heteroatom, nebo radikál OR⁹ , kde R⁹ představuje vodík, rozvětvený nebo cyklický CrC₈ alkyl,

C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁰ nebo S(O)R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R⁵ je naftyl alternativně substituovaný R⁶', kde R⁶' je definován výše u R⁶;

z látky obecného vzorce III, kde R¹² představuje radikál

ve kterém R¹³ na benzenovém kruhu, v kterékoliv poloze představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál

R¹⁴ ve kterém R¹⁴ a R¹⁵ mohou být identické nebo různé a představují vodík, lineární C_rC₈ alkyl, C₂ -C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo tvoří společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další heteroatom nebo radikál nebo NO₂, nebo OR¹²', kde.R¹²' představuje vodík, lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁶ nebo S(O)R¹⁷, u kterých R¹⁶ a R¹⁷ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický CrC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R¹² představuje naftyl, alternativně substituovaný R¹³', kde R¹³ je

-4definován výše u R¹³;

z látky obecného vzorce IV,

1Λ IQ 9Π kde jeden z R , R a R představuje dusík a zbývající představují uhlíkové atomy substituované na jeden z uhlíkových atomů kruhu je substituován substituentem R²⁴představovaným nearomatickým azacyklickým nebo azabicyklickým systémem kruhu a nezávisle každý z dalších atomů uhlíků kruhu je substituován substituenty R²³, R²¹ nebo R²² s malou lipofilitou nebo uhlovodíkem majícím nejvýše 20 uhlíkových atomů;

z látky obecného vzorce V,

kde jeden z R²⁸, R²⁹ nebo R³⁰ je kyslíkový atom a další dva jsou dusíkové atomy a kde čárkovaný kruh představuje aromaticitu (dvě dvojné vazby) tvoříc tak 1,3,4oxadiazolové nebo 1,2,4-oxadiazolové jádro. R³¹ představuje nearomatický '927 azacyklický nebo '927 azabicyklický kruh a R³² představuje substituent, který je in vivo převeditelný na aminoskupinu;

z látky obecného vzorce VI,

-5kde R³⁴ představuje nearomatický, nekondenzovaný 1-azabicyklický kruhový systém a

R³⁵, R³⁶ a R³⁷ nezávisle na sobě představují vodík, F, Cl, Br, -CF3, -OR³⁸, -NR³⁸R³⁹, NHOR³⁸, -NHNH2, -CN, COR⁴⁰ či substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu zajišťující, aby nejméně jeden z R³⁵, R³⁶ a R³⁷ byl jiný než vodík nebo uhlovodíková skupina, nebo aby R³⁵ a R³⁶nebo R³⁷ společně vytvořily C1.6 alkylendioxy kruh, kde R³⁸ je C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl, R³⁹ je vodík, Cí-Cs alkyl nebo -COCH3 a R⁴⁰ představuje OH, -OR³⁸, NHR³⁹ nebo -NR³⁸R³⁹; .

z látky obecného vzorce VII,

X

II

R⁴³O-C-N-CH₂-CsC-CH₂-N-R⁴⁶

I

R⁴⁴ R⁴⁵

VII kde R⁴³ je alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy,

-6kde n je nula nebo celé číslo od jedné do osmi a R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, alkyl s jedním až třemi uhlíkovými atomy nebo alkoxyl s jedním až třemi uhlíkovými atomy nebo alkoxyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy nebo

kde

R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše,

X je kyslík nebo síra;

R⁴⁴je alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomys alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem o jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, nebo

kde n, R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše; R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou nezávisle na sobě vodík, • to ♦ to

-7alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedno! až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním. až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, R⁴⁵ nebo R⁴⁶ substituovanými nitroskupinou nebo nebo trifluorométhylem, které společně s atomem dusíku na který jsou vázány vytvoří kruh popsaný takto

kde R⁴⁹ je vodík, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a n podle definice uvedené výše,

R⁴⁹ je dále • · · · · · • · · · 9 · 9 9 99

9 9 99 9 999

9 9 9 9 9 9 999 99

9 9 9 9 9 99

9999 99 99 9999 kde X je uvedeno vpředu nebo

-8Γ~\

-Ň X

kde R⁵⁰ je vodík nebo alkyl s jedním áž šesti uhlíkovými atomy; z látky obecného vzorce Vlil,

kde R⁵¹ je vybrán ze skupiny tvořené • · • Φ φφ φφ φφ • · φ · · φφ φ · φ · φ • φ φ φ φφ φ φ φφ φ · φ φ φφ ·· φφφ · φ ·· φφφ φ φφφ • ΦΦ φφφφ φφ φφ ·· ··

R⁵² je vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy nebo aryl. Symbol n je nula nebo celé číslo jedna nebo dvě. X' je uhlík nebo dusík a ... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že pokud ... představuje dvojnou vazbu, je X' dusík a pokud ... představuje jednoduchou vazbu, X' je CH₂;

z látky obecného vzorce IX,

kde se R⁵³ vybírá ze skupiny sestávající z

H i ch₃

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny tvořené ze CrC₁₀alkylů nebo alkoxylů C1-C10 , halogenu nebo trifluormethylu; n'je celé číslo jedna nebo dvě;

z látky obecného vzorce X,

kde X je kyslík, síra nebo -N-R⁶², kde R⁶² je vodík nebo alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy; R⁵⁸ je vybrán ze skupiny sestávající z

CΩ CA o 4

R , R a R jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy nebo aryl;

představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že pokud -— představuje dvojnou vazbu, chybí R⁵⁷ a R⁶⁰;l z látky obecného vzorce XI,

kde R⁶³, R⁶⁴ a R⁶⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxylu, thioalkoxylu, halogenu a trifluormethylu; R⁶⁶ je vodík, hydroxyl nebo alkoxyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy; a R⁶⁷ je vybrán ze skupiny sestávající z

N H

nebo z látky obecného vzorce XII,

- 13 XII kde

R⁶⁹ je vodík a R⁶⁷ je vodík, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkoyými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁶⁸ a R⁶⁹ jsou společně vázány s dusíkovým atomem, s kterým vytvoří kruh charakterizovaný

kde n'je nula nebo celé číslo od jedné do osmi a R⁷³ je vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, nebo alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy,, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy,

R⁷⁰je vodík, ·*· alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁷⁰ společně s R⁶⁸ vytvoří kruh popsaný jako

O

II

R⁶⁹—N---C-----N

I ¹

I——----------(CH 2) n kde n je celé číslo od jedné do třech a R⁶⁸ je podle definice uvedené výše R⁷¹ a R⁷² jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, nitroskupinou nebo trifluormethylem, z radikálů R³ a R⁴, které

- 15společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány tvoří kruh popsaný jako

kde n'a R⁷³ jsou definovány výše, kde X je definováno výše nebo — Ň N-R w

kde R⁷⁴ je vodík nebo alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy; z látky obecného vzorce XIII, kde

je heterocyklická skupina • · • ·

- 16kde Q představuje tříčlenný dvouvazný zbytek uzavírající pětičlenný aromatický kruh a sestává z jednoho nebo dvou hetreroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry nebo ze třech dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku, který je substituován C1.2 alkylem, cyklopropylem nebo propargylem a jakýmkoliv kruhem uhlíkových atomů, které jsou alternativně substituovány skupinou R-i; nebo skupinou

ve které Α-ι, A₂ a A₃ uzavírají pětičlenný aromatický kruh a A1 je kyslík nebo síra, buď A₂ nebo A₃ je CR₂ a další je dusík nebo CR₃ nebo A₂ je kyslík nebo síra a buď A, nebo A₃ jsou CR₂ a další je CR₃ ; a R_1f R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, halogenem, CN, OR₄, SR₄, N(R₄)₂, NHCOR4, NHCOOCHa, NHCOOC₂H₅, NHOR₄, NHNH₂, NO_2> COR₄, COR₅, cyklopropylem, C₂.₅přímým řetězcem alkenylu, C2-5 přímým řetězcem alkynylu nebo C^ přímým řetězcem alkylu alternativně ukončeným substituentem OR₄, N(R₄)₂, SR₄, CO2R4, CON(R₄)2, nebo jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, ve kterých je v každém R₄ nezávisle na sobě vodík, nebo Ci_₃ alkyl a R₅ je OR₄, NH₂ nebo NHR₄, nebo ve kterých Z je skupinou -C(R₇)=NR₆, ve ktreré R₆ je skupina OR₈, ve které R₈je Ci-₄alkyl, C2-4 alkenyl, C₂-4 alkynyl, skupinou OCORg, kde R₉ je vodík nebo R₈nebo skupinou NHR₁₀ nebo NR11R12 ve které R₁₀, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě Cj.2 alkyl a R₇ je vodík nebo C1.4 alkyl, s výjimkou, kdy R₈ je skupina • 4 • 4 • · · 4 · • · · ··

- 17OCORg nebo NHR₁₀; R₇ je Ci-4 alkyl

kde buď X nebo Y představuje vodík a další představuje Z, a Z'je skupina

ve které Q'představuje tříčlenný dvojvazný zbytek uzavírající pětičlenný aromatický kruh a sestává ze dvou nebo tří dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku substituovaného Ci_₂ alkylem, cyklopropylem nebo propargylem, index r představuje celé číslo 2 nebo 3, index s představuje celé číslo 1 nebo 2 a index t představuje 0 s výjimkou, kdy Y je vodík a s je 1;

z látky obecného vzorce XV,

kde R⁷⁵ představuje

-18(CH₂)_P ( }

nebo kde jak p tak q nezávisle na sobě představují celá čísla od 2 do 4, r představuje celá čísla od 2 do 4, s představuje 1 nebo 2 a t představuje 0 nebo 1,

R je skupina OR , ve které R je C1.4 alkenyl, C₂.₄ alkynyl, skupina OCOR⁷⁹, ve které R⁷⁹ je vodík nebo R⁷⁸ , nebo skupina NHR⁸⁰ nebo NR⁸¹, R⁸², kde R⁸⁰, R⁸¹ a R⁸² jsou nezávisle na sobě Ci_2 alkyl; a R⁷⁷ je vodík nebo Cv4 alkyl, s výhradou, kdy R⁷⁶ je skupina OCOR⁷⁹ nebo skupina NHR⁸⁰. R⁷⁷ je alkyl;

a z látky (3R,4R)-3-(cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyklo[2.2.1j heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solil nebo solvátů a jednoho nebo více vzájemně působících analgetik [Synergistic Analgesics] v hmotnostním poměru sloučeniny ku vzájemně působícímu analgetiku od 1 do 1000.

Léčení bolesti podle vynálezu spočívá v podávání analgetického léčiva pacientovi v případě jeho potřeby, přičemž léčivo obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny skládající se z;

• · • ····

- 19z látky obecného vzorce I,

kde R¹ je vodík, C1-C6 alkyl nebo fenyl-Ci -C₄ alkyl, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C_rC₄ alkylem nebo CrC₄ alkoxylem;

R² je Ci-C₆ alkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl rozvětvený nebo nerozvětvený s připojenými 1 - 6 uhlíkovými atomy, a tato skupina může být alternativně substituována fluorem, hydroxylem nebo felylem, substituovaným alternativně fluorem, trifluormethylem, nižším alkylem, hydroxylem nebo nižším alkoxylem;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, C1-C6 alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl, fenyl alternativně substituovaný halogenem, trifluormethylem, C1 -C₄ alkylem, hydroxylem, nebo C_rC₄alkoxylem nebo fenyl-Ců -C₄ alkylem, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, Ci-C₄ alkylem nebo Ci-C₄ alkoxylem;

látky obecného vzorce II, ve kterém R*' představuje radikál

ve kterém R⁶ v kterékoliv poloze na benzenovém kruhu představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický CrC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál

• · • ····

-20R⁷

I

N-R⁸, ve kterém R⁷ a R⁸ mohou být identické nebo různé, a to vodík, lineární Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl nebo C2-C8 alkynyl nebo společně s vazbou na dusíkový atom vytváří uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další heteroatom, nebo radikál OR⁹ , kde R⁹ představuje vodík, rozvětvený nebo cyklický Ci-C8 alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁰ nebo S(O)R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický C_rC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R je naftyl alternativně substituovaný R kde R ' je definován výše u R ;

z látky obecného vzorce III,

III kde R¹² představuje radikál

ve kterém R¹³ na benzenovém kruhu, v kterékoliv poloze představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál r’⁴

N „15 ~~R ^s ve kterém R¹⁴ a R¹⁵, které mohou být identické nebo různé, a představují vodík, lineární Ct-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo tvoří společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující • · • ···· ···· • · ·· •· ·· • · ·* • · ·· ·*·· ···· • ·· •·· ··· ·· • ·· ····

-21 další heteroatom nebo radikál nebo NO₂, nebo OR¹²', kde R¹²' představuje vodík, nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁶ nebo S(O)R¹⁷, u kterých R¹⁶ a R¹⁷ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický C-i-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R¹² představuje naftyl, alternativně substituovaný R¹³ ', kde R¹³ je definován výše u R¹³;

z látky obecného vzorce IV, lineární, rozvětvený

13”

kde jeden z R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ představuje dusík a zbývající představují uhlíkové atomy substituované na jednom z uhlíkových atomů kruhu je substituován substituentem R²⁴ představovaným nearomatickým azacyklickým nebo azabicyklickým systémem kruhu a nezávisle každý z dalších atomů uhlíků kruhu je substituován substituenty R²³, R²¹ nebo R²² s malou lipofilitou nebo uhlovodíkem majícím nejvýše 20 uhlíkových atomů;

z látky obecného vzorce V,

kde jeden z R²⁸, R²⁹ nebo R³⁰ je kyslíkový atom a další dva jsou dusíkové atomy a kde čárkovaný kruh představuje aromaticitu (dvě dvojné vazby) tvoříc tak 1,3,4oxadiazolové nebo 1,2,4-oxadiazolové jádro. R³¹ představuje nearomatický ‘927 azacyklický nebo '927 azabicyklický kruh a R³² představuje substituent, který je in • ···· vivo převeditelný na aminoskupinu;

z látky obecného vzorce VI,

·· ·· ·* ·· ·*<· ···· • ··· · · · · • · · · · · ·«· · · • · · · · ♦ · ·· ♦· ·· ♦♦

t kde R³⁴ představuje nearomatický, nekondenzovaný 1-azabicyklický kruhový systém a

R³⁵, R³⁶ a R³⁷ nezávisle na sobě představují vodík, F, Cl, Br, -CF3, -OR³⁸, -NR³⁸R³⁹, NHOR³⁸, -NHNH2, -CN, COR⁴⁰ či substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu zajišťující, aby nejméně jeden z R³⁵, R³⁶ a R³⁷ byl jiný než vodík nebo uhlovodíková skupina, nebo aby R³⁵ a R³⁶nebo R³⁷ společně vytvořily Ci-6 alkylendioxy kruh, kde R³⁸ je Cí-Ce alkyl, C2-Ce alkenyl nebo C2-C6 aíkynyl, R³⁹ je vodík, Ci-C6 alkyl nebo -COCH₃ a R⁴⁰ představuje OH, -OR³⁸, NHR³⁹ nebo -NR³⁸R³⁹;

z látky obecného vzorce VII,

VII |J-F

R⁴⁵ kde R⁴³ je alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, • · • · • ···· ···· • · · ·· · · ·· • ·· · · 9 9 9 99 9 9 · · 9 9 9 9 9

kde n je nula nebo celé číslo od jedné do osmi a R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, alkyl s jedním až třemi uhlíkovými atomy nebo alkoxyl s jedním až třemi uhlíkovými atomy nebo alkoxyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy nebo

kde

R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše,

X je kyslík nebo síra;

R⁴⁴je alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomys alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem o jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, nebo • φ • · φ · φ · · · · φ · φφφ φ φφφ • · · ·· ·· φφφφ φ • ···· · φ ·

kde η, R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše;

R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jednoí až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, R⁴⁵ nebo R⁴⁶ substituovanými nitroskupinou nebo nebo trifluoromethylem, které společně s atomem dusíku na který jsou vázány vytvoří kruh popsaný takto

kde R⁴⁹ je vodík, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až

-25čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a n podle definice uvedené výše,

R⁴⁹ je dále — Ň X

V-/

kde X je uvedeno vpředu nebo
	/ — Ň	^X-R⁵⁰ /

kde R⁵⁰ je vodík nebo alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy; z látky obecného vzorce Vlil,

kde R⁵¹ je vybrán ze skupiny tvořené

VIII

z látky obecného vzorce IX, • · · · · ·· · · · · ··· · · ·· · · ·· · • · · · ·· · · «φ • · · · φ φ φ · φφφφ β • · φφφφ φφφ ··· ···· φφ φφ ·φ ··

(CH₂) n-R⁵³ kde se R⁵³ vybírá ze skupiny sestávající z

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny tvořené z Ch-Cio alkylů nebo alkoxylů C1-C10 , halogenu nebo trifluormethylu; n'je celé číslo jedna nebo dvě;

kde X je kyslík, sira nebo -N-R⁶², kde R⁶² je vodík nebo alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy; R⁵⁸ je vybrán ze skupiny sestávající z • ·

R⁵⁹, R⁶⁰ a R⁶¹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy nebo aryl;

-— představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že pokud — představuje dvojnou vazbu, chybí R⁵⁷ a R⁶⁰;

z látky obecného vzorce XI,

Λ Λ rt J C kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxylu, thioalkoxylu, halogenu a trifluormethylu; R⁶⁶ je vodík, hydroxyl nebo alkoxyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy; a R⁶⁷ je vybrán ze skupiny sestávající z

N H

• · · · • · • ·«

9 9

9 • « · · nebo zlátky obecného vzorce XII,

-30• · · · ♦

9 999

9 99 9

99 9

99 99 9 99 9

XII kde

R⁶⁹ je vodík a R⁶⁷ je vodík, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, • alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁶⁸ a R⁶⁹ jsou společně vázány s dusíkovým atomem, s kterým vytvoří kruh charakterizovaný nebo nebo nebo

Kde n je nula nebo celé číslo od jedné do osmi a R⁷³ je vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, nebo alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy,, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy,

R⁷⁰ je vodík, • ♦

-31 alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁷⁰ společně s R⁶⁸ vytvoří kruh popsaný jako

O _£o H R⁶⁹ _N----_c------_N

I ¹—----------(CH 2) n kde n je celé číslo od jedné do třech a R⁶⁸ je podle definice uvedené výše R⁷¹ a R⁷² jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, fenyl, • ·

-32fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, nitroskupinou nebo trifluormethylem, z radikálů R³ a R⁴ , které společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány tvoří kruh popsaný jako

kde n'a R⁷³ jsou definovány výše,

Λλ — Ň O w

kde X je definováno výše nebo

kde R⁷⁴ je vodík nebo alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy; z látky obecného vzorce XIII,

kde Z je heterocyklická skupina

kde Q představuje tříčlenný dvouvazný zbytek uzavírající pětičlěnný aromatický kruh a sestává z jednoho nebo dvou hetreroatomů vybíraných z kyslíku, dusíku a síry nebo ze třech dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku, který je substituován C|.₂ alkylem, cyklopropylem nebo propargylem a jakýmkoliv kruhem uhlíkových atomů, které jsou alternativně substituovány skupinou Ri ; nebo skupinou

ve které A-j, A₂ a A3 uzavírají pětičlěnný aromatický kruh a A1 je kyslík nebo síra, buď A₂ nebo A₃ je CR₂ a další je dusík nebo CR3 nebo A₂ je kyslík nebo síra a buď A1 nebo A3 jsou CR₂ a další je CR3. R1, R₂ a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, halogenem, CN, OR₄, SR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHCOOCH3, NHCOOC₂H₅, NHOR₄, NHNH₂, NO₂, COR_4i COR5, cyklopropylem, C₂.₅přímým řetězcem alkenylu, C₂.₅ přímým řetězcem alkynylu nebo C^s přímým řetězcem alkylu alternativně ukončeným substituentem OR₄, N(R₄)₂, SR₄, CO₂R₄, CON(R₄)₂, nebo jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, ve kterých je v každém R₄ nezávisle na sobě vodík, nebo C1.3 alkyl a R₅ je OR₄, NH₂ nebo NHR₄, nebo ve kterých Z je skupinou -C(R₇)=NR₈, ve ktreré R₆ je skupina OR₈, ve které R₈ je Ci.₄alkyl, C_{2 4} alkenyl, C₂.₄ alkynyl, skupinou OCORg, kde R_g je vodík nebo R₈nebo skupinou NHR_t0 nebo NRnR₁₂ ve které R10, R11 a R₁₂ jsou nezávisle na sobě Ci_₂ alkyl a R₇ je vodík nebo C-|.₄ alkyl, s výjimkou, kdy R₆ je skupina • · • ·

-34OCORg nebo NHR₁₀. R7 je C-m alkyl

kde buď X nebo Y představuje vodík a další představuje Z; Z'je skupina

ve které Q'představuje tříčlenný dvojvazný zbytek uzavírající pětičlenný aromatický kruh a sestává ze dvou nebo tří dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku substituovaného C_b2 alkylem, cyklopropylem nebo propargylem, index r představuje celé číslo 2 nebo 3, index s představuje celé číslo 1 nebo 2 a index t představuje 0 s výjimkou, kdy Y je vodík a s je 1;

z látky obecného vzorce XV,

kde R⁷⁵ představuje

XV • ·· ·· 99 9999

9 9 9 ·9 9 9 9 9· • 9 9 9 99 9 999

9 9 9 9 9 9 9 999 ··

9 9 9 9 9 9 99

999 9999 99 ·· ··99

-35(ch₂) _p ( Ί

R⁷⁶ je skupina OR⁷⁸, ve které R⁷⁸ je C 1_4 alkenyl, C2.4 alkynyl, skupina OCOR⁷⁹, ve které R⁷⁹ je vodík nebo R⁷⁸ , nebo skupina NHR⁸⁰ nebo NR⁸¹, R⁸², kde R⁸⁰, R⁸¹ a R⁸² jsou nezávisle na sobě alkyl; a R⁷⁷ je vodík nebo Ci_4 alkyl, s výhradou, kdy R⁷⁶ je skupina OCOR⁷⁹ nebo skupina NHR⁸⁰ R⁷⁷ je alkyl, a z látky (3R,4R)-3-(cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů a jednoho nebo více vzájemně působících analgetik [Synergistic Analgesics] v hmotnostním poměru sloučeniny ku vzájemně působícímu analgetiku od 1 do 1000.

Výše uvedené sloučeniny použité k léčbě podle vynálezu jsou známy. Sloučeniny, způsoby přípravy sloučenin rovněž tak jako farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny jsou popsány v patentech USA č. 4,923,880, 5,110,828, 5,041,436, 5,278,170, 7,177,084, 4,992,436, 5,260,293, 4,996,201, 5,066,662, 5,066,665, 5,066,663, 4,988,688, 5,106,853, 5,192,765, 5,041,455, 5,043,345, ·· *

-365,260,314, 5,310,911, 5,106,851, 5,068,237, 5,318,978, 5,242,927, 5,300,516, 5,089,505, 5,302,595, 5,219,871, 5,096,890, 5,164,386, 5,164,514, 5,157,160, 5,217,975 a 5,081,130.

Vynález rozšiřuje použití každé ze stereoisomerní formy sloučenin rovněž tak jako diastereoizomerních, čistých enanciomerních a racemických forem jmenovaných sloučenin.

Pod použitými termíny „Synergické analgetikum“ (Synergistic Analgesic“) a „Synergická analgetika“ (Synergistic Análgesics“), se rozumí skupina sestávající z nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDS), acetaminofenu, alfa-adrenergických [andrenergic] sloučenin a opiátů.

Pod použitými termíny „Vybraná muskarinová sloučenina“ („Selected Muscarinic Compound“) a „Vybrané muskarinové sloučeniny“ („Selected Muscarinic Compounds“) se rozumí sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z látky obecného vzorce I,

kde R¹ je vodík, CrC6 alkyl nebo fenyl-Ci -C4 alkyl, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C1-C4 alkylem nebo C1-C4 alkoxylem; R² je Ci-C6 alkyl, C₃-C₆ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl rozvětvený nebo nerozvětvený s připojenými 1 - 6 uhlíkovými atomy, a tato skupina může být alternativně substituována fluorem, hydroxylem nebo felylem, substituovaným alternativně fluorem, trifluormethylem, nižším alkylem, hydroxylem nebo nižším alkoxylem;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, Cí-Ce alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl, fenyl alternativně substituovaný halogenem, trifluormethylem, C1 -C₄ alkylem, hydroxylem, nebo C1-C4 alkoxylem nebo fenyl-C-ι -C₄ alkylem, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C1-C4 alkylem nebo C1-C4 alkoxylem;

• ·· ♦ · ·· ·· ·· »·«· ·♦·♦ ···· • · · · ·· · · ♦· • 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9· 99 99

-37látky obecného vzorce II,

ve kterém R⁵ představuje radikál

ve kterém R⁶ v kterékoliv poloze na benzenovém kruhu představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický CrCe alkyl, Ο₂-Ο₈ alkenyl nebo C2-C8 alkynyl nebo radikál

R⁷ <r· ve kterém R⁷ a R⁸ mohou být identické nebo různé, a to vodík, lineární Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl nebo C2-C8 alkynyl nebo společně s vazbou na dusíkový atom vytváří uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další heteroatom, nebo radikál OR⁹ , kde R⁹ představuje vodík, rozvětvený nebo cyklický Ci-C8 alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁰ nebo S(O)R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R⁵ je naftyl alternativně substituovaný R⁶', kde R⁶' je definován výše u R⁶;

z látky obecného vzorce III,

kde R¹² představuje radikál ·· «· • · · · • · ·· • ·· · · · • · · ·· ·· ·

R¹⁴

N'__R.₅ ve kterém R¹⁴ a R¹⁵, které mohou být identické nebo různé, a představují vodík, lineární Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo tvoří společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další heteroatom nebo radikál nebo NO_2l nebo OR¹²', kde R¹²' představuje vodík, lineární, rozvětvený nebo cyklický C_rC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁶ nebo S(O)R¹⁷, u kterých R¹⁶ a R¹⁷ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R¹² představuje naftyl, alternativně substituovaný R¹³', kde R¹³ je definován výše u R¹³;

z látky obecného vzorce IV,

kde jeden z R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ představuje dusík a zbývající představují uhlíkové atomy substituované na jeden z uhlíkových atomů kruhu je substituován substituentem R²⁴představovaným nearomatickým azacyklickým nebo azabicyklickým systémem kruhu φφφ φφφφ φφφφ φ··· φφφφ φφφφ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φ*

-39a nezávisle každý z dalších atomů uhlíků kruhu je substituovám substituenty R²³, R²¹ nebo R²² s malou lipofilitou nebo uhlovodíkem majícím nejvýše 20 uhlíkových atomů;

z látky obecného vzorce V,

kde jeden z R²⁸, R²⁹ nebo R³⁰ je kyslíkový atom a další dva jsou dusíkové atomy a kde čárkovaný kruh představuje aromaticitu (dvě dvojné vazby) tvoříc tak 1,3,4oxadiazolové nebo 1,2,4-oxadiazolové jádro; R³¹ představuje nearomatický '927 azacyklický nebo '927 azabicyklický kruh a R³² představuje substituent, který je in vivo převeditelný na aminoskupinu; ;

z látky obecného vzorce VI,

kde R³⁴ představuje nearomatický, nekondenzovaný 1-azabicyklický kruhový systém a

R³⁵, R³⁶ a R³⁷ nezávisle na sobě představují vodík, F, Cl, Br, -CF3, -OR³⁸, -NR³⁸R³⁹, NHOR³⁸, -NHNH2, -CN, COR⁴⁰ či substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu zajišťující, aby nejméně jeden z R³⁵, R³⁶ a R³⁷ byl jiný než vodík nebo uhlovodíková skupina, nebo aby R³⁵ a R³⁶nebo R³⁷ společně vytvořily Cve alkylendioxy kruh, kde R³⁸ je CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl, R³⁹ je vodík, C1-C6 alkyl nebo -COCH3 a R⁴⁰ představuje OH, -OR³⁸, NHR³⁹

-NR³⁸R³⁹;

nebo z látky obecného vzorce VII,

-40VII kde R⁴³ je alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy alkyl s jedním až šesti uhlíkovýni atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkenyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy alkynyl se dvěma až šesti uhlíkovými atomy substituovanými hydrohylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy,

kde R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše;

-41 X je kyslík nebo síra,

kde n, R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou definovány výše;

r45 _g r⁴⁶ j_{sou nez}ávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jednoí až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, • 4 ··

4 4

44

-42fenyl, fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, substituovanými hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, R⁴⁵ nebo R⁴⁶ substituovanými nitroskupinou nebo nebo trifluoromethylem, které společně s atomem dusíku na který jsou vázány vytvoří kruh popsaný takto

CH₂ kde-R⁴⁹ je vodík, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech, alkyl o jednom až deseti uhlíkových atomech substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, alkenyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a n podle definice uvedené výše,

R⁴⁹ je dále kde X je uvedeno vpředu nebo kde R⁵⁰ je vodík nebo alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy;

-43 z látky obecného vzorce Vlil,

• · ·	··	··	··	♦ ·
• · · ·	•	• · ·	• ·	• ·
• ·	•	• ··	• ·	·♦
Φ ·	• ♦	• · ·	• ···	• ♦
• ·	•	• ♦ ·	•	• ·
«·· ····	··	·«	··	··

kde R⁵¹ vybírá ze skupiny sestávající z • 00

0 0 • · • · • ♦ • 00 0000

0· ·

000

00· ·

00· ·« ·<

00

0 00

000 • 000 00

0 0 *0 0*

Η

CQ

R je vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy nebo aryl. Symbol n je nula nebo celé číslo jedna nebo dvě. X' je uhlík nebo dusík a ... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že pokud ... představuje dvojnou vazbu, je X' dusík a pokud ... představuje jednoduchou vazbu, X' je CH₂;

z látky obecného vzorce IX, • * • · <·· · · · · • ·· ·· ·· ···· ·

-45 (CH₂)n-R⁵³

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny tvořené z C_rCio alkylů nebo alkoxylů C1-C10 , halogenu nebo trifluormethylu; n'je celé číslo jedna nebo dvě;

z látky obecného vzorce X,

kde X je kyslík, síra nebo -N-R⁶², kde R⁶² je vodík nebo alkyl s jedním až deseti

CQ uhlíkovými atomy; R je vybrán ze skupiny sestávající z • · ·· · · ·· • · · · · · ·· • · ·· 9 · · C · · · · • · ···· ·· ······· ·· · · · · ·9

—- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tím, že pokud — představuje dvojnou vazbu, chybí R⁵⁷ a R⁶⁰;

z látky obecného vzorce XI, • ·

64 65 kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, alkynyl se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxylu, thioalkoxylu, halogenu a trifluormethylu; R⁶⁶je vodík, hydroxyl nebo alkoxyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy; a R je vybrán ze skupiny sestávající z

ch₃

N

H

N I ch₃

-48nebo z látky obecného vzorce XII, o

₆₈ II

XII nebo kde

R⁶⁹je vodík a R⁶⁷ je vodík, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁶⁸ a R⁶⁹ jsou společně vázány s dusíkovým atomem, s kterým vytvoří kruh charakterizovaný nebo nebo

R⁷⁰ je vodík, • * • · ···· · · • · ♦ · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ······· · · · · · · ··

-49alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy nebo R⁷⁰ společně s R⁶⁸ vytvoří kruh popsaný jako o

r69--_N---_._c-------n-------------------(CH 2 ) n kde n je celé číslo od jedné do třech a R⁶⁸ je podle definice uvedené výše

R⁷¹ a R⁷² jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkenyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy, alkynyl se třemi až dvaceti uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, cykloalkyl se třemi až osmi uhlíkovými atomy, fenyl, • « fenyl substituovaný alkylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy substituovaný hydroxylem nebo alkoxylem alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxylem s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, chlorem, bromem, hydroxylem, nitroskupinou nebo trifluormethylem, z radikálů R³ a R⁴, které společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány tvoří kruh popsaný jako

kde n'a R⁷³ jsou definovány výše,

	/
	— Ň \	0 /
kde X je definováno výše nebo
	Γ — N v	₇₄ • N-R⁷⁴ /

kde Z je heterocyklická skupina • ·

-51 kde Q představuje tříčlenný dvouvazný zbytek uzavírající pětičlenný aromatický kruh a sestává z jednoho nebo dvou hetreroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry nebo ze třech dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku, který je substituován C1.2 alkylem, cyklopropylem nebo propargylem a jakýmkoliv kruhem uhlíkových atomů, které jsou alternativně substituovány skupinou R< nebo skupinou

ve které A-ι, A₂ a A₃ uzavírají pětičlenný aromatický kruh a A1 je kyslík nebo síra, buď A₂ nebo A₃ je CR₂ a další je dusík nebo CR₃ nebo A₂ je kyslík nebo síra a buď Αϊ nebo A₃ jsou CR₂ a další je CR₃; a R1, R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny tvořené vodíkem halogenem, CN, OR₄, SR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHCOOCH₃, NHCOOC₂H5, NHOR4, NHNH₂, NO2, COR₄₁ COR5, cyklopropylem, C2-5 přímým řetězcem alkenylu, C2.5 přímým řetězcem alkynylu nebo C1.5 přímým řetězcem alkylu alternativně ukončeným substituentem OR₄, N(R₄)₂, SR₄, CO₂R₄, CON(R₄)₂, nebo jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, ve kterých je v každém R₄ nezávisle na sobě vodík, nebo Ci_₃ alkyl a R5 je OR₄, NH₂ nebo NHR₄, nebo ve kterých Z je skupinou -C(R7)=NR₆, ve ktreré R₆ je skupina OR₈, ve které R₈ je Ci_₄alkyl, C₂-₄alkenyl, C₂.₄ alkynyl, skupinou OCORg, kde R_g je vodík nebo R₈ nebo skupinou NHR10 nebo NR11R12 ve které R₁₀, R11 a R₁₂ jsou nezávisle na sobě Ci.₂ alkyl a R₇ je vodík nebo Ci.₄ alkyl, s výjimkou, kdy ^R6 je skupina ·· φφ ·· Φ· ·· φ φ φφφφ φφφφ • φ φφ ·· φφ φφφφ · φφ φφφφ · · · φφφ φφφφ φφ φφ ·· ·*

-52OCORg nebo NHR₁₀. R7 je C1.4 alkyl

kde buď X nebo Y představuje vodík a další představuje Z; a Z'je skupina

ve které Q'představuje tříčlenný dvojvažný zbytek uzavírající pětičlenný aromatický kruh a sestává ze dvou nebo tří dusíkových atomů, jakéhokoliv aminického dusíku substituovaného Ci_₂ alkylem, cyklopropylem nebo propargylem, index r představuje celé číslo 2 nebo 3, index s představuje celé číslo 1 nebo 2 a index t představuje O s výjimkou, kdy Y je vodík a s je 1;

z látky obecného vzorce XV,

kde R⁷⁵ představuje toto ·· ·· ·· ·· • · · to to · · ♦ · · • ···· · · ♦♦ • ·» ·· · · ·· · · · • · · · · · · · • ···· to· ·· ·· ··

R⁷⁶ je skupina OR⁷⁸, ve které R⁷⁸ je alkenyl, C2.4 alkynyl, skupina OCOR⁷⁹, ve které R⁷⁹ je vodík nebo Ř⁷⁸ , nebo skupina NHR⁸⁰ nebo NR⁸¹, R⁸², kde R⁸⁰, R⁸¹ a R⁸² jsou nezávisle na sobě Cv2 alkyl; a R⁷⁷ je vodík nebo C^₄ alkyl, s výhradou, kdy R⁷⁶ je skupina OCOR⁷⁹ nebo skupina NHR⁸⁰. R⁷⁷ je alkyl;

a z látky (3R,4R)-3-(cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Termínem „málo lipofilní“ („Low lipophilicity“) se rozumí vodík, halogen, -CF₃, -OR²⁵, NR²⁵R²⁶, -NHOR²⁵, -NHNH2, -CN, COR⁸ nebo substituovaná či nesubstituovaná, nasycená či nenasycená uhlovodíková skupina, ve které R²⁵ je vodík, Ci.6 alkyl, C₂.₆alkenyl nebo, C₂.₆ alkynyl. R²⁶ je vodík, alkyl nebo -COCH₃ a R²⁷ představuje -OR²⁵nebo -NR²⁵N²⁶.

Termín azacyklický nebo azabicyklický kruh značí nearomatický kruh obsahující jeden dusíkový atom jako jediný heteroatom. Podobně kruh obsahuje od 4 do 10 atomů kruhu, nejlépe 5 až 8 atomů v kruhu. Nejlépe je, pokud kruh ve své mřížkové • ·

-54struktuře obsahuje atom terciárního aminického dusíku. Bicyklický systém může být kondenzovaný, spiro nebo můstkový. Nejvhodnějši je, pokud je dusíkový atom v poloze rozvětvení bicyklického systému. Příklady takových heteroatomů jsou bicyklické heteroatomy popsané v US patentu 5,260,293 ve sloupci 2 až 3, vloženého odkazu.

Termín „‘927 azacyklický nebo '927azabicyklický“ odpovídá nearomatickému kruhu obsahujícímu jeden dusíkový atom jako centrální heteroatom. Vhodné jsou kruhy se 4 až 10 atomy v kruhu. Přednost se dává kruhům s 5 až 8 atomy. Bicyklické systémy mohou být kondenzované, spiro nebo můstkové. Příklady takových heteroatomů jsou bicyklické heteroatomy popsané v.US patentu 5,242,927, ve sloupci 2, vloženého odkazu. Nejvhodnější jsou '927 azabicyklické nebo ‘927 azacyklické systémy do nichž patří pyrrolidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, chinuklidin nebo 1azabicyklo[2.2.1]heptanový kruh, alternativně substituovaný methylem nebo hydroxylem. Mezi zvláště preferované s ‘927 azabicyklickým kruhem patří chinuklidin, který je substituovaný vodíkem, methylem nebo hydroxylem na kterémkoliv přístupném atomu.

Skupiny, které lze ve zde nárokované sloučenině pro léčbu bolesti převést na aminoskupinu in vivo, mohou být zjišťovány podáváním této sloučeniny člověku nebo zvířeti a jejich detekováním běžnými analytickými technikami v moči člověka nebo zvířete na odpovídající sloučeninu s aminickým substituentem. Příkladem skupin, které jsou hydrolyzovatelné in vivo na aminoskupinu, jsou amido a uretanové substituenty. Zvláště skupiny o vzorci -NH.Q, kde Q představuje CHO, COR³³ nebo CO2R³³ a R³³, představují alternativně substituovanou uhlovodíkovou skupinu. Termín uhlovodíková skupina zahrnuje skupiny mající až 20 uhlíkových atomů,vhodné jsou do 10 a obvyklé do 8 uhlíkových atomů. Vhodnými uhlovodíkovými skupinami jsou C^e alkyl, C2-8 alkenyl, C₂-8 alkynyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyl C1.6 alkyl, aryl a aryl Ci.₆ alkyl.

Vhodnými skupinami R³⁴ jsou tyto:

kde čárkovaná křivka představuje alternativní chemickou vazbu a R⁴¹ a R⁴² mohou být v kterékoliv poloze včetně místa připojeni na benzenový kruh a nezávisle na sobě mohou být představovány vodíkem, Ci_4alkylem, F, Br, Cl, C1_4alkoxylem, hydroxylem, karboxylem nebo Ci.4alkyloxykarbonylem nebo R⁴¹ a R⁴² mohou společně představovat karbonyl. Dusíkový atom může být substituován vodíkem nebo Cb4alkylem.

Termín „fenyl-Ci-C₄“ popisuje alkylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou. Přednost mají fenyl-alkyl skupiny včetně benzylu, 1- a 2-fenylethylu, 1-, 2-, 3-fenylpropylu a 1-methyl-1-fenylethylu. Fenylová skupina může být alternativně substituována 1-3 nezávisle na sobě vybranými jmenovanými substituenty.

Termín „tvoří společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány heterocyklický radikál“ znamená, že heterocyklický radikál alternativně obsahuje další heteroatom, například S nebo O. Takové skupiny zahrnují, ale tím se neomezuji, na piperidyl, piperazin, morfolinyl a pyrrolidinyl.

Termín „alkyl“ je označen počtem s označením počtu uhlíkových atomů. Pokud není jejich počet specifikován, odkazuje tento termín na Ci^ alkyl. Alkyl může být lineární nebo rozvětvený, pokud není určeno jinak.

• 000 0

0 00 0· ·· • 0· · · Φ· ·

000 0 00· • 0 0 0 0· 00 0 · ·

0 0 0 0 0 ·

0« «0 ·· · ·

-56Termín „halogen“ značí chlor, brom a fluor substituenty.

Termín „alkynyl“ má svůj vlastní význam. Pokud není stanoven počet uhlíkových atomů, odkazuje na C₂.w alkynyl. Pokud není určeno jinak, alkynylová skupina může být lineární nebo rozvětvená.

Termín „alkoxyl“ odkazuje na Ci,₄ alkoxyl, pokud není jinak určeno.

Termín „analgetická dávka“ tak, jak je zde použito, představuje množství sloučeniny nutné k prevenci nebo léčbě pocitu bolesti u člověka nebo zabránění bolesti po podání tomuto člověku. Aktivní látky jsou účinné v širokém dávkovém rozsahu. Například denní dávky se budou běžně pohybovat v rozsahu asi od 0,005 do 500 mg.kg’¹ tělesné hmotnosti. Při léčení dospělých lidí jsou vhodné jednorázové nebo dělené dávky asi 0,05 až 100 mg.kg'¹. Je však nutno chápat, že množství sloučeniny skutečně podané musí být stanoveno lékařem podle odpovídajících okolností včetně stavu, jaký má být léčen, podle zvolené podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce každého pacienta, závažnosti pacientových symptomů a zvoleného způsobu podávání a tudíž výše uvedené rozpětí dávek není v žádném případě omezujícím rozsahem tohoto vynálezu. Zatímco se u předkládaných sloučenin dává přednost orálnímu podávání léčenému člověku nebo trpícímu stresem, mohou být sloučeniny podávány také dalšími rozličnými způsoby jako transdermálně, parenterálně, subkutálně, intranasálně, intramuskulárně a intravenosně. Lze navrhnout takové směsi, které při použití technik v oboru známých umožňují zpožděné nebo řízené uvolňování.

Termín „NSAIDS“ tak, jak je zde použit, představuje nesteroidni protizánětlivé léčivo, které jako takové může identifikovat zkušený lékař. Například Měrek Manual, 16th φ φφ φφ φφ ♦· «· φφφφ φφφφ · ♦ ♦ ♦ • φφφφ· φ 4 ·φ • · · · φφ * · φ··φ ♦ φφ φφφφ ·φφ • φφ φφφφ φφ φ· ·· ··

-57Edition, Měrek Research Laboratories (1990 ), str. 1308-1309 [Příručka Měrek 16.vydání], podává dobře známé příklady NSAIDS. Termín je určen pro salicyláty jako je aspirin, indomethacin, ibuprofen, naxoprofen, fenoprofen.tolmetin, sulindac, meclofenamát, keoprofen, piroxicam, fluorbiprofen a diclofenac, kterýmižto však není omezen rozsah. Přednost se dává takovým NSAIDS, jako jsou aspirin, ibuprofen a naproxen. Alternativně se upřednostňuje indomethacin, ibuprofen, naxoprofen, fenoprofen, tolmetin, sulindac, meclofenamát, keoprofen, piroxicam, fluorbiprofen a diclofenac. Obzvláště se dává přednost takovým NSAIDS, jako je aspirin a ibuprofen. Ze salicylátů to může být kyselina acetylsalicylová, sodná sůl kyseliny acetylsalicylové, vápenaná sůl kyseliny acetylsalicylové, kyselina salicylová a sodná sůl kyseliny salicylové. Přednost se dává zvláště ibuprofenu.

Termínem „acetaminofen“ tak, jak je zde použit, musí být míněn obecně přijímaný termín, který odpovídá N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu a 4’-hydroxyacetanilidu. Sloučenina je nárokována v US patentu č.2,998,450 a je zkušeným lékařům známa.

Termín „centrální alfaadrenergické aktivní sloučeniny“ [„centrál alpha-adrenergic active compounds] tak, jak je zde použit, představuje sloučeninu s centrální alfaadrenergickou receptorovou aktivitou. Zvláště výhodnou centrálně alfaadrenergickou aktivní sloučeninou je klonidin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s chemickým názvem 2-(2,6-dichlorfenylamino)-2-imidazolin.

Klonidin je znám jako vhodný pro léčení hypertenze. Viz Physiciaďs Desk Reference, 45th Ed. (1991), str.673.

Termín „opiát“ tak, jak je zde použit představuje opiové analgetikum a antagonisty včetně přírodních opiových analgetik, syntetických opiových analgetik, opiových synergik - antagonistů. Přednost se dává opiovým sloučeninám vybíraným ze skupiny sestávající z morfinu, kodeinu, meperidinu, methadonu, propoxyfenu, levorfanolu, hydromorfonu, oxymorfonu, oxykodonu, bromptonovy směsi, naloxonu, naltrexonu, • · · · φ φφ φφ φφ φφ

Φ Φ* Φ Φ · 9 Φ Φ υ φφ 9 · φ·

Φ ♦ · · Φ · ΦΦ· · Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦ φφ ·Φ Φ Φ

- 58 pentazocinu, butorfanolu, nabufinu a buprenorfinu. Spíše se dává přednost opiovým sloučeninám vybíraným ze skupiny sestávající z kodeinu, nabufinu, naloxonu a naltrexonu.

Opiové sloučeniny, kterým se dává přednost jsou morfin, kodein, meperidin, methadon, propoxyfen, levorfanol, hydromorfon, oxymorfon, oxykodon, bromptonova směs, naloxon, naltrexon, pentazocin, butorfanol, nabufin a buprenorfin.

Opiové sloučeniny, kterým se především dává přednost se vybírají ze skupiny sestávající z hydromorfonu, hydrokodonu, meperidonu, buprenorfinu, butorfenolu, nalbufinu, pentazocinu, oxymorfinu, oxykodonu, levorfanolu, fentanylu a alfaprodinu.

Opiové sloučeniny, kterým se zvjáště dává přednost se vybírají ze skupiny sestávající z propoxyxenu, methadonu, morfinu, hydrokodonu, hydromorfinu a kodeinu. Opiové sloučeniny, kterým se především zvláště dává přednost se vybírají ze skupiny sestávající morfinu a kodeinu.

Fráze „jeden nebo více“ [one or more] tak, jak se zde používá většinou dává přednost jednomu. Přesto lze použít dva, tři nebo více.

Zjistili jsme, že skupina sloučenin mající muskarinovou cholinergickou aktivitu může být zvláště vhodná pro léčbu bolesti pokud se použije v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými činidly (NSAIDS).

Způsob léčby bolestí lidí podle vynálezu spočívá v použití specifikovaných známých sloučenin (společně zde označovaných „vybrané muskarinové sloučeniny“) v kombinaci s NSAIDS, které jejich účinek synergizují. Předpokládá se, že vybrané muskarinové sloučeniny jsou aktivní na základě aktivity muskarinových cholinergických receptoru. Přesto se předložený vynález tímto mechanizmem účinku neomezuje.

V literatuře i zkušeným odborníkům je známo mnoho NSAIDS.

• «· 99 99 ♦···

9 9 9 9 9 9 9 99· • 9 99999999 • · · 9 9 9 9 · 999 9· • · 9 9 9 9 9 9·

999 9999 99 99 9·99

-59Zjistili jsme, že skupina látek s muskarinovou cholinergickou aktivitou může být zvláště vhodná pro léčbu bolesti při použití v kombinaci s acetaminofenem. Vynález poskytuje způsob léčby bolesti lidí za použití specifikovaných vybraných muskarinových sloučenin v kombinaci s acetaminofenem, čímž zajišťuje synergický účinek.

Dále jsme zjistili, ža skupina sloučenin majících muskarinovou cholinergickou aktivitu může být zvláště vhodná pro léčbu bolesti při použití v kombinaci s centrálními alfaadrenergickými aktivními sloučeninami. Vynález poskytuje způsob léčby bolesti lidí za použití specifikovaných vybraných muskarinových sloučenin v kombinaci s s centrálními alfaadrenergickými aktivními sloučeninami, čímž zajišťuje synergický účinek.

Je známo, že orální kombinace aspirinu s kodeinem nebo dalšími narkotickými analgetiky způsobují u člověka dodatečný analgetický účinek. Pharmaceutical Basis of Therapeutics [Farmaceutické základy terapie], 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, str 325-358.

Podle vynálezu se dále předvídá, že k dosažení požadovaného analgetického účinku může léčivo obsahovat jednu nebo více vybraných muskarinových sloučenin současně.

V léčivu podle tohoto vynálezu se vybraná muskarinová sloučenina a sloučenina NSAIDS kombinují v hmotnostním poměru sloučeniny ku NSAIDS od 1 do 1000.

Přednost se dává léčivu s hmotnostním poměrem sloučeniny ku NSAIDS od 1 do 100. Zvlášť výhodné léčivo má tento poměr 1 ku 30. Další výhodný poměr může být od 1 do 10. Nejvýhodnější je poměr od 1 do 3.

V léčivu podle tohoto vynálezu se kombinují vybraná muskarinová sloučenina a acetaminofen v hmotnostním poměru vybrané muskarinové sloučeniny ku acetaminofenu od 1 do 1000.

φ φφ φφ φφ φφ ·♦ φφφφ φφφφ φφφφ φ · φ φ φφ φ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ ·· ·♦

-60Přednost se dává léčivu s hmotnostním poměrem vybrané muskarinové sloučeniny ku acetaminofenu od 1 do 100. Zvlášť výhodné léčivo má tento poměr 1 ku 30. Další výhodný poměr může být od 1 do 10. Nakonec se dává přednost poměru od 1 do 3. Vybrané muskarinové sloučeniny jsou účinné v širokém rozsahu dávkování. Přesto se doporučuje podávat dávky tak malé, jak to je jen možné. Množství NSAIDS dané do léčiva se nastaví podle popisu uvedeného výše v poměru k dávce vybrané muskarinové sloučeniny. Množství acetaminofenu daného do léčiva se nastaví podle popisu uvedeného výše v poměru k dávce vybrané muskarinové sloučeniny.

V léčivu podle tohoto vynálezu se kombinuje vybraná muskarinová sloučenina a jedna nebo více opivých sloučenin, v hmotnostním poměru vybrané muskarinové sloučeniny ku opiové sloučenině od 1 do 1000.

Přednost se dává léčivu s hmotnostním poměrem vybrané muskarinové sloučeniny ku opiové sloučenině od 1 do 100. Zvlášť výhodné léčivo má tento poměr 1 ku 30. Další výhodný poměr může být od 1 do 10. Nakonec se dává přednost poměru od 1 do 3. · >

Množství opiové sloučeniny dané do léčiva se nastaví podle popisu uvedeného výše v poměru k dávce vybrané muskarinové sloučeniny.

Přesto se rozumí, že u každého léčiva, zde nárokovaného musí skutečně podávané množství vybrané muskarinové sloučeniny stanovit lékař podle odpovídajících okolností včetně stavu, který má být léčen, zvolené muskarinové sloučeniny, která se podává, věku, závažnosti pacientových syndromů a zvoleného způsobu podávání, a

99

9 9

9 99

9 9

9 9 9

99 ·· • · ♦

····

99

9 9

9 99

99

9999

-61 tudíž výše uvedené dávky nejsou nikterak omezující pro rozsah vynálezu. Zatímco se dává přednost podávat lidem citlivým nebo trpícím na bolesti uváděné sloučeniny orálně, lze je také podávat rozličnými dalšími způsoby jako transdermálně, parenterálně, subkutálně, intranasálně, intramuskulárně a intravenozně. Lze navrhnout takové složení, aby se zajistilo zpožděné nebo řízené uvolňování podle technik přípravy složení léku v oboru známých.

Transdermální složení obsahující léčivo zde nárokované přednostně přivádí aktivní látku v účinném množství od asi tří do asi sedmi dnů. Pro chronickou bolest jako je arthritida nebo nádorové bolesti se doporučuje transdermální podávání od asi tří až do dvou týdnů. Alternativně se dává přednost podávání nárokovaného léčiva transdermálně v účinném množství od asi jednoho do tří dnů.

Termín „léčba“ [treating] tak, jak je zde použit zahrnuje profylaxi fyzického a/nebo mentálního stavu nebo zlepšení nebo eliminaci vyvinutého fyzického a/nebo mentálního stavu pokud už jednou nastal nebo zmírnění charakteristických symptomů takového stavu. ;

Předpokládá se, že vybrané muskarinové sloučeniny použité ve vynálezu nepůsobí přes GABA/benzodiazepin, 5HT1A nebo D1 receptorový systém člověka. Spíše se předpokládá, že uváděné vybrané muskarinové sloučeniny jako analgetická činidla působí na základě modulace muskarinových cholinergických receptorů. Mechanismus, kterým uváděné sloučeniny působí není nezbytně mechanismem označovaným supra a předložený vynález žádným způsobem neomezuje.

Příklady farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických a organických kyselin jako jsou chloridy, bromidy, sírany, fosforečnany, octany, fumaráty,

-62 jablečnany, citráty, mléčnany, vinany, šťavelany nebo podobné farmaceuticky přijatelné další sole anorganických nebo organických kyselin včetně farmaceuticky přijatelných solí uváděných v Journal of Science, 66_x 2, (1977), známých zkušeným odborníkům. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tvořit solváty s normálními nízkomolekulárními rozpouštědly způsoby známými zkušeným odborníkům.

Způsobem podávání, který účinně přenáší aktivní látku na patřičné nebo požadované místo účinku, může být cesta orální nebo parenterální, např. rektální, transdermální, depotní, subkutální, intravenozní, intramuskulární nebo intranasální. Přednost se dává orální cestě.

Podávané dávky se ovšem mění v závislosti na známých faktorech jako je farmakodynamická charakteristika příslušného činidla a jeho režim, cesta podávání, věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, druh souběžné léčby, četnost léčebných pochodů a požadovaný účinek. Obvyklá denní dávka má být taková, aby obsah aktivní složky vybrané muskaronové sloučeniny v denní dávce byl od asi 0,2 mg.kg'¹ do asi 100 mg.kg’¹ tělesné hmotnosti a NSAIDS od asi 0,6 do 100 mg.kg’¹.

Léčivo vhodné pro vnitřní podávání obsahuje od asi půl (0,5) miligramu do asi 600 miligramů aktivní složky na jednotku. V tomto farmaceutickém léčivu bude aktivní složka obyčejně přítomna v množství od asi 0,5% do asi 95% hmotnosti vztaženo na celkovou hmotnost léčiva.

Pro léčiva obsahující acetaminofen bude obvykle denní dávka podávána tak, aby byla aktivní složka vybrané muskarinové sloučeniny v denní dávce od asi 0,2 mg.kg'¹do ♦ ·

-63 asi 500 mg.kg'¹ tělesné hmotnosti a acetaminofenu od asi 0,6 mg.kg'¹ do asi 200 mg.kg’¹.

Typické léčivo obsahuje vybranou muskarinovou sloučeninu a jednu nebo více NSAIDS spojené farmaceuticky přijatelnou látkou, která může být nosičem nebo ředidlem nebo se může ředit nosičem nebo být nosičem uzavřena, což může být forma kapsle, sáček, papírový nebo jiný zásobníček. Při výrobě léčiva lze použít konvenční technologie pro přípravu farmaceutických léčiv. Aktivní látka se například obvykle mísí s nosičem, nebo nosičem ředí, nebo se nechá nosičem uzavřít, což může být formou ampule, kapsle, sáčku, papírovým nebo jiným zásobníčkem. Pokud nosič slouží jako ředicí prostředek, může to být pevná, polotuhá nebo kapalná látka, která je vehikulem nebo prostředím pro aktivní látku. Aktivní látka může být adsorbována na pevný granulát, například v sáčku. Některými příklady vhodných nosičů jsou voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylované ricinové oleje , želatina, laktosa, amylosa, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, mastné kyseliny monoglyceridů a diglyceridů, estery pentaerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon. Léčivo může také obsahovat zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzni činidla, ochranné látky, sladidla a příchutě. Složení léčiva podle vynálezu může být upravováno tak, aby zajistilo rychlé, udržovací nebo zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi způsobem dobře známým odborníkům.

Typické léčivo obsahuje vybranou muskarinovou sloučeninu a acetaminofen spojené farmaceuticky přijatelnou látkou, kterou může být nosič nebo ředidlo nebo může být ředěná ·· • · · to ·· · · ·· • ······· ··· · · ·· · · · · · · · ·«· ···· ·· ·· ·· ··

-64nosičem nebo být nosičem uzavřena, což může být forma kapsle, sáček, papírový nebo jiný zásobníček. Při výrobě léčiva lze použít konvenční technologie pro přípravu farmaceutických léčiv tak, jak to je popsáno výše.

Přednost se dává léčivu s hmotnostním poměrem vybrané muskarinové sloučeniny ku alfaandrenergické aktivní sloučenině od 1 do 100. Zvlášť výhodné léčivo má tento poměr 1 ku 30. Další výhodný poměr může být od 1 do 10. Nakonec se dává přednost poměru od 1 do 3.

Vybrané muskarinové sloučeniny jsou účinné v širokém rozsahu dávkování. Přesto 4 se doporučuje podávat dávky tak malé, jak to je jen možné. Množství centrální alfaandrenergické sloučeniny dané do léčiva se nastaví podle popisu uvedeného * výše v poměru k dávce vybrané muskarinové sloučeniny.

Obvyklá denní dávka má být taková, aby obsah aktivní složky vybrané muskarinové sloučeniny v denní dávce byl od asi 0,2 mg.kg'¹ do asi 500 mg.kg'¹ tělesné hmotnosti a centrální alfaandrenergické sloučeniny od asi 0,6 do 200 mg.kg'¹.

Typické léčivo obsahuje vybranou muskarinovou sloučeninu a jeden nebo více centrálních alfaadrenergických aktivních látek spojených farmaceuticky přijatelnou látkou, kterou může být nosič nebo ředidlo nebo se může ředit nosičem nebo být nosičem uzavřena, což může být forma kapsle, sáček, papírový nebo jiný zásobníček. Při výrobě léčiva lze použít konvenční technologie pro přípravu farmaceutických léčiv.

Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány a míšeny podle potřeby s takovými pomocnými činidly, emulgátory, solemi ovlivňujícími osmotický tlak, ústojnými roztoky a/nebo barvicími látkami a podobně, které nereagují nevhodně s aktivní sloučeninou.

• ·* »· ·· ··_ ·· »··* ···· ···· • · ···· · · · · ·· · · · · ··· ······· · · ·· · · **

-65Pro parenterální aplikace jsou zvláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze a zvláště vhodné jsou vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Tablety, dražé nebo kapsle, které mají talkový a/nebo sacharidový nosič nebo pojidlo nebo podobně, jsou zvláště vhodné pro orální aplikaci. Pro tablety, dražé nebo kapsle se dává přednost nosičům z laktozy, obilného škrobu a/nebo bramborového škrobu. Syrup nebo elixír lze použit v případech, kdy se využívá jako sladká transportní látka.

Obecně léčiva podle tohoto vynálezu se dělí do jednotlivých dávek obsahujících na farmaceuticky přijatelném nosiči asi 0,1 až asi 300 mg v jednotkové dávce.

Léčivo podle tohoto vynálezu může být vhodné pro podávání zvířatům. Mezi tato zvířata patři domácí zvířata, například skot a živý inventář, domácí mazlíčci a ostatní divoká zvířata. Dává se spíše přednost obratlovcům. Nejvíce se upřednostňuje podávání léčiva podle tohoto vynálezu savcům. Přednostně se používá u domácích zvířat a lidí. Vůbec nejvhodnějším savcem je člověk. Pro účely použití pro domácí zvířata se léčivo podle tohoto vynálezu podává jako přídavek do potravy.

Pro ilustraci účinků léčiva zde nárokovaného jsou uvedeny následující modely a zkoušky.

Model aktivované bolesti [nociceptive]:

Bolest - kroucení [writhing] navozená kyselinou octovou: Normovaným postupem pro detekci a porovnávání analgetických účinků různých tříd analgetických léků pro které je vhodné porovnání s analgetickými účinky na člověka je navození bolesti • ·· ·· ···· ·· ···· ········

Λ 9 · · ·· 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 999 9·

9 9 9 9 9 9 99 ··· ···· ·· ··«· *·

- 66 kyselinou octovou u myší. Myším jsou subkutálně podány rozdílné dávky nárokovaného léčiva, které jsou injikovány intraperitoneálně s kyselinou octovou (0,5% roztok, 10 ml.kg'¹) 5 minut před stanovenou dobou pozorování. Pro vyhodnocení se „kroucení“ [writhe] projeví natažením celého těla nebo stahem břicha během sledované doby počínaje 5 minutou po vstříknutí kyseliny octové. Utlumení tohoto chování je potvrzením analgetického účinku.

Viz Haubrich, D.R., Ward, S.J., Baizman, E., Bell, M.R., Bradford, J., Ferrari, R., Miller, M., Perrone, M., Pierson, A.K., Saelens, J.K. a Luttinger, D.: Pharmacology of pravadoline: A new analgesic agent. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 255, (1990), 511-522.

Neuropatický model bolesti:

Model podvázání ischiatického nervu: Krysy dostanou anestezi a provede se podvázání ischiatického nervu. Odkryje se ischiatický nerv a těsně se podváže na čtyřech místech vzdálených od sebe kolem 1 mm. Testování aktivace se provede mezi jedním dnem a.10 týdny po zákroku. Odezva na teplo se stanoví tak, že se krysy umístí do komůrky se dnem z čirého skla a na sledované místo na chodidle nohy se zamíří zářivý zdroj tepla umístěný pod dnem. Zvětšená reakční doba odtažení zadní tlapky představuje analgetickou aktivitu. Odezva na normálně neškodné mechanické podráždění se stanovuje umístěním krys do komůrky s přepážkovým dnem a stimulací chodidlové části zadní tlapky tlakem Freyovými vlákny [Frey hairs] kalibrovanými v gramech a zjišťováním síly potřebné k jejich ohnutí. Krysy s podvázaným ischiatickým nervem oproti nepodvázaným reagují na nižší tlak mechanické stimulace reflexivním odtažením nohy.Tato odezva na stimulaci, která je normálně bezvýznamná se nazývá allodynie. Zvyšování mechanické sily potřebné k odtaženi nohy představuje antiallodynickou aktivitu.

-67Viz Bennett, G.J. a Xie, Y.-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33 (1988) 87-107.

Viz také Lee, Y.-W., Chaplan, S.R. a Yaksh, T.L.: Systemic and supraspinal, but not spinal, opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model. Neuroci

Lett 186 (1995) 111-114.

Formalinová zkouška na tlapce: Krysy dostanou anestezi a v okamžiku, kdy nastane ztráta spontánního pohybu se jim subkutálně vstříkne do dorsální části zadní tlapky 50 μΙ 5% roztoku formalinu při použiti jehly č.30. Potom se krysy umístí jednotlivě do otevřené plexi komůrky k pozorování a během maximálně 1 až 2 minut se u nich projeví zotavení z anesteze spontánní aktivitou a normální motorickou funkcí. Kvantifikace výsledku se provede počítáním spontánního cukání a potřepávání injikovanou tlapkou. Počítá se vždy po dobu jedné minuty v období od 1. do 2. a od 5. do 6. minuty a po dobu 5 minut v období od 10. do 60. minuty. Inhibice bolestivosti představuje analgetickouu aktivitu.

Viz Malmberg, A.B. a Yaksh, T.L.: Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat. The Journal of Pharmacology and Experimental Ťherapeutics 263 (1992) 136-146.

Model zánětlivé bolesti:

Přecitlivělost (hyperalgesie) působená pivovarskými kvasnicemi (Zkouška Randall-Selitto): K dosaženi aktivačního prahu u krys se postupně zvyšuje tlak na tlapku motorem poháněným závažím zařízení Ugo Basile Analgesy Meter. Krysy na tlak reagují buď snahou osvobodit se ze zařízení nebo hlasově. Přecitlivělost se navodí vstřiknutím 0,1 ml 1% suspenze pivovarských kvasnic v 0,9 % solném roztoku do chodidla zadní tlapky. Léčivo podle tohoto vynálezu se podává v různém časovém období (0 - 4 hod.) po vstříknutí pivovarských kvasnic a v různých časových intervalech se sleduje práh • ·

• · ·· ·· · · · • · · ·· ··

-68citlivosti na tlak na zanícenou tlapku. Zvyšováni tlaku , které způsobí odezvu v chování představuje analgetickou aktivitu.

Viz Haubrich, D.R., Ward, S.J., Baizman, E., Bell, M.R., Bradford, J., Ferrari, R., Miller, M., Perrone, M., Pierson, A.K., Saelens, J.K. a Luttinger, D.: Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutocs 255 (1990) 511-522.

Funkční zkoušky

Neobvyklé zvýšení analgetické aktivity léčiva podle vynálezu je prokázáno zkouškami původně provedenými na myších. Myší samci se nekrmí po dobu 16-22 hodin a zváží se. Pro následující studii se použijí myši, které mají v době zkoušky hmotnost 18-22 gramů. Všechny myši se postupně nadávkují orální cestou suspenzí léčiva podle tohoto vynálezu. Dávky se zakódují tak, aby pozorovatel tento kód neznal.

Zásobní roztok suspenze zkoumaného léčiva se připraví smísením aktivní látky s asi 40 ml vodného vehicula obsahujícího asi 2 % farmakologickou disperzní látku Tween 80 (R) , 100% polysorbát 80 a 1% hmotn. práškového Methocelu (R) MC a 100 % methylcelulosu v destilované vodě. Směs se míchá ultrazvukem po dobu asi 10 až 15 sekund v ultrazvukovém mísícím zařízení. Všechny dávky suspenzí se připraví ředěním zásobní suspenze Methocel/Tween 80. Všechny suspenze se použijí během dvou hodin od přípravy.

Zkouška bolestivosti fwríthingl na myších

Uznávaná zkouška pro stanovení a porovnávání analgetické aktivity různých tříd analgetických léčiv, které jsou v dobré shodě s lidskou analgetickou aktivitou je zabránění bolestivosti působené myším fenyl-p-benzochinonem. [H.BIumberg et al. Proč. Soc. Exp. biol. Med., 118, 763-766 (1965) ].

• ·

-69Myšim zkoumaným různými dávkami vybraných muskarinových sloučenin, léčivem nebo vehiculem se vstříkne intraperitonálně normalizovaná dávka fenyl-pbenzochinonu 5 minut před pozorovacím obdobím. Fenyl-p-benzochinon se připraví jako roztok asi 0,1 mg.ml'¹ v 5 % obj. ethanolickém vodném roztoku. Bolestivá [writhing] dávka 1,25 mg.kg’¹ se injikuje do objemu asi 0,25 ml.10g’¹. Pro hodnocení bolesti [„writhe“] indikované natažením celého těla nebo stahem břicha během sledovaného období začíná pět minut po dávce fenyl-p-benzochinonu.

Za použití početních metod se stanoví všechny hodnoty ED50 a jejich meze spolehlivosti. Například viz W.F.Thompson, Bacteriological Rev., 11, 115-145 (1947). Interakce dávek na bolest [writhing] způsobenou fenyl-p-benzochinonem u myši se znázorní isobologramem podle Loewa (S.Loewe, Pharm. Rev., 9, 237-242 (1957).

Plná čára spojující dávky ED50 vybrané muskarinové sloučeniny (samotné) a synergického analgetika zde nárokovaného (samotné) představuje „aditivní křivku ED50“, která znázorňuje očekávané umístění ED50 pro vybranou muskarinovou sloučeninu a klasickou analgetickou kombinaci, pokud mohla jednoduchá aditivita popsat jejich kombinovaný účinek. Obor 95 % spolehlivosti aditivní křivky ED50 je znázorněn plochou mezi čárkovanou křivkou nad a pod aditivní křivkou ED50.

Podle Loewovy isobolické teorie - pokud je vzájemně analgetický účinek jednoduše navzájem aditivní - pak očekávané umístění ED50 vybrané muskarinové sloučeniny a synergické analgetické složky jakéhokoliv pevného poměru dávek musí být uvnitř nebo se krýt s oblastí aditivní křivky ED50. Kombinace ED50 značně níže než aditivní křivka ED50 představuje neočekávaně zvýšený analgetický účinek a kombinace ED50 umístěná nad křivkou představuje neočekávaně zmenšený analgetický účinek.

φ* φφ φφ ·· φ · · · · · ·· • φφφ · φ φ · φ ·· φ · ΦΦΦ· · ΦΦΦ· · ·· φφ φ φ ····

- 70 Jedním ze způsobů stanovení významnosti takového neočekávaného zvýšení nebo snížení účinku je výpočet polynomické regresní křivky k pozorované ED50 za použití standardních matematických postupů.

Tyto pokusy ukazují, že léčivo skládající se z vybrané muskarinové sloučeniny a jednoho nebo více synergických analgetik podává statisticky významný synergický analgetický účinek.

Sloučeniny, kterým se dává přednost při použití pro léčbu bolesti jsou:

(3R,4R)-3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyklo [2.2.1] heptan a sloučeniny obecného vzorce IV, V, Vlil, IX, XIII, XIV a XV, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Zvláště se dává přednost těmto sloučeninám :

sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV.

Příklady sloučenin, kterým se dává přednost, avšak tímto výčtem není jejich výběr omezen, jsou:

3-[2-(6-hydroxypyrazin)yl]-1-azabicyklo [2.2.2] oktan,

3-(2-pyrazinyl)-1- azabicyklo [2.2.2] heptan,

6-(2-pyrazinyl)-1- azabicyklo [3.2.1] oktan,

6-(2-pyrazinyl)-1- azabicyklo [3.2.1] oktan-6-ol,

3-fluor-3-(2- pyrazinyl)-1- azabicyklo [2.2.1] heptan,

-methyl-3-(2-pyrazinyl)-pyrrolidin,

3-[2-(3-methylpyrazin)yl] 1- azabicyklo [2.2.2] oktan-3-ol, 3-[2-(3,6-dimethylpyrazin)yl] 1- azabicyklo [2.2.1] heptan, 3-[2-(6-allyloxypyrazin)yl] 1- azabicyklo [2.2.1] heptan,.

3-[2-(6-methoxypyrazin)yl] 1- azabicyklo [2.2.2] oktan,

3-[2-(6-chlorpyrazin)yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 3-[5-(3-oktanyloxykarbonylamino-1,2,4-oxadiazol)yl] 1- azabicyklo [2.2.1] heptan, 3-[5-(3-cyklohexylkarbonylamino-1,2,3-oxadiazol)yl] chinuklidin,

3-[5-(3-(1-n-pentyloxykarbonyl)-1-ethoxykarbonylamino)-1,2,4-oxadiazol)ylchinuklidin, 3-[5-(3-oktylamino-1,2,4-oxadiazol)yl] chinuklidin,

3- [(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on,

4- methyl-3-[(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on,

4-ethyl-3-[(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on,

-Ί\ N-[4-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-butynyl]-N,N-dimethylmočovina, Ν-[4-1 -pyrrolidinyl)-2-butynyl]-močovina,

5-acetyl-1 -azabicyklo[3.1.1 jheptan,

1-azabicyklo[3.1. 1]hept-5-ylkarboxaldehyd,

3-(2-methyltetražol-5-yl)-1-azabicyklo[2.2.1 jheptan,

3-(2-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyklo[2.2.1 jheptan a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Claims

Patentové nároky

1. Léčivo pro léčbu bolesti vyznačující se tím, že obsahuje analgetickou dávku sloučeniny vybrané ze skupiny látek sestávající z látky obecného vzorce I:

kde R¹ je vodík, CrC₆ alkyl nebo fenyl-C! -C₄ alkyl, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, Cí-C₄ alkylem nebo CrC₄ alkoxylem;

R² je Ci-C₆ alkyl, C₃-C6 alkenyl, C₃-C₆ alkynyl rozvětvený nebo nerozvětvený s připojenými 1 - 6 uhlíkovými atomy, a tato skupina může být alternativně substituována fluorem, hydroxylem nebo felylem, substituovaným alternativně fluorem, trifluormethylem, nižším alkylem, hydroxylem nebo nižším alkoxylem;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-C₆ alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl, fenyl alternativně substituovaný halogenem, trifluormethylem, C1 -C₄ alkylem, hydroxylem, nebo Cí-C₄alkoxylem nebo fenyl-Ci -C₄ alkylem, ve kterém může být fenylová skupina substituována halogenem, C_rC₄ alkylem nebo C-|-C₄ alkoxylem;

látky obecného vzorce II, ve kterém R⁵ představuje radikál ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ·«· · · · · • · · toto ·· ···« · • to··· ··· ····· ·· ·· ·· ·· ve kterém R⁶ v kterékoliv poloze na benzenovém kruhu představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál

R⁷ ve kterém R⁷ a R⁸ mohou být identické nebo různé, a to vodík, lineární Ci-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl nebo C2-C8 alkynyl nebo společně s vazbou na dusíkový atom vytváří uhlíkový heterocyklický radikál alternativně obsahující další heteroatom, nebo radikál OR⁹ , kde R⁹ představuje vodík, rozvětvený nebo cyklický C-i-C8 alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo aryl obsahující až 14 uhlíkových atomů, nebo radikál SR¹⁰ nebo S(O)R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ představují lineární, rozvětvený nebo cyklický C-i-Ce alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl, nebo R⁵ je naftyl alternativně substituovaný R⁶', kde R⁶' je definován výše u R⁶;

z látky obecného vzorce III, kde R¹² představuje radikál ve kterém R¹³ na benzenovém kruhu, v kterékoliv poloze představuje lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci-C₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl nebo radikál