HU211861A9 - Heterocyclic compounds and their preparation and use - Google Patents
Heterocyclic compounds and their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- HU211861A9 HU211861A9 HU95P/P00608P HU9500608P HU211861A9 HU 211861 A9 HU211861 A9 HU 211861A9 HU 9500608 P HU9500608 P HU 9500608P HU 211861 A9 HU211861 A9 HU 211861A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azabicyclo
- thiadiazol
- octane
- compound
- endo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenoxy, benzoyl Chemical group 0.000 claims description 56
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- KPKPATRJMXVDFB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(3-chloro-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1(Cl)C(CC2)CCN2C1 KPKPATRJMXVDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- YPKJBZLHKQPDGL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 YPKJBZLHKQPDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OMMVENYKIUNJOR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en-3-yl)-4-hexoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CN2CCC1CC2 OMMVENYKIUNJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBXKQDRKUIAAIL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en-3-yl)-4-methoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound COC1=NSN=C1C1=CN2CCC1CC2 XBXKQDRKUIAAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVAVYRNWONVTRG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-phenylpropylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCCC1=CC=CC=C1 SVAVYRNWONVTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDQPNPWAZMGKGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-butoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 YDQPNPWAZMGKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPSLIXDSEYRXTI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-hexoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 HPSLIXDSEYRXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWMZXCMXHFDDJT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-hexylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 GWMZXCMXHFDDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LESMWVRPUVIAAY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-pentoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 LESMWVRPUVIAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDOZZJILEBPZAT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-pentylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 JDOZZJILEBPZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDHAUECRXULZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-propoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 CDHAUECRXULZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXPLIMFCWLLUFG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-propylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 ZXPLIMFCWLLUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSJCOWYUZOZAMG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCOC1=NSN=C1C1=C(Cl)CC2NC1CC2 MSJCOWYUZOZAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXMLNNNSHOBKKY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(O)C1=NSN=C1Cl IXMLNNNSHOBKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPQLCXWABVQWHK-UHFFFAOYSA-N 3-hexoxy-4-(3-hexoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1(OCCCCCC)C(CC2)CCN2C1 KPQLCXWABVQWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WADLNDXQJLEGQO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 Chemical compound ClC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 WADLNDXQJLEGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 7
- WJHZOWPRNOSKTK-UHFFFAOYSA-N octane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCCC WJHZOWPRNOSKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NQYKOGPMIBDYAS-UHFFFAOYSA-N heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCC NQYKOGPMIBDYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTYXSVWHVHZAFK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 CTYXSVWHVHZAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N non-3-ene Chemical compound CCCCCC=CCC YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;octane Chemical compound CCCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYPDOYHAZFTIR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-one Chemical compound C1C2C(=O)CN1CCC2 WFYPDOYHAZFTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIYNILTIIRSBK-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2C(=O)CCN1C2 FPIYNILTIIRSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJDJJWREWKOGH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-hydroxyiminoacetonitrile Chemical compound C1CC2C(C(C#N)=NO)CN1CC2 CHJDJJWREWKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITRYSBNNAPVCR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-2-hydroxyiminoacetonitrile Chemical compound C1C2C(C(C#N)=NO)CN1CCC2 LITRYSBNNAPVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical group O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- XESMERCPCQXGAI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetonitrile Chemical compound ON=CC#N XESMERCPCQXGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOUVOLMAOCXBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en-3-yl)-4-hexoxy-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CN2CCC1CC2 IFOUVOLMAOCXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQGAEBMPBWBNX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-methylbutoxy)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)CCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 AEQGAEBMPBWBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUDJUHIIUIODD-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-phenylpropylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCCC1=CC=CC=C1 ZZUDJUHIIUIODD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LHSJRNNMHIOKOS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-butoxy-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 LHSJRNNMHIOKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHXZGRUEKQIPN-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 UFHXZGRUEKQIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERHJRXBHVVTFR-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-hex-3-enoxy-1,2,5-thiadiazole (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCC=CCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 HERHJRXBHVVTFR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NWYZTZOLUGEREF-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-hexylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 NWYZTZOLUGEREF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- YISPTUWZWLWUDB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-pentoxy-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 YISPTUWZWLWUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJSRNIBHLRQMG-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-propoxy-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCOC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 AYJSRNIBHLRQMG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GAFIPYPWJFGQIR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-propylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 GAFIPYPWJFGQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYOATCBDWTPLX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=NSN=C1C1(CCC2)CN2CC1 ZOYOATCBDWTPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXWIEBXGQZOAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-4-hexylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCSC1=NSN=C1C1(CCC2)CN2CC1 IIXWIEBXGQZOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARJUPXVUWWSBW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCOC1=NSN=C1C1=C(Cl)CC2NC1CC2 DARJUPXVUWWSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VLRYGMHWINOAEZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=NSN=C1C1=C(Cl)CC2NC1CC2 VLRYGMHWINOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- OUWFQHPQHUCYRP-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CC=CCCCCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CC=CCCCCC OUWFQHPQHUCYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F Chemical compound ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000004030 azacyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LZNORTUAWKRVHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-cyanoacetate Chemical compound C1CC2C(C(C#N)C(=O)OCC)CN1CC2 LZNORTUAWKRVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCZZMYKSMOYBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylidene)-2-cyanoacetate Chemical compound C1CC2C(=C(C#N)C(=O)OCC)CN1CC2 WRCZZMYKSMOYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJBQHIYFDSPDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-ylidene)-2-cyanoacetate Chemical compound C1C2C(=C(C#N)C(=O)OCC)CN1CCC2 XDJBQHIYFDSPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCLZTACFYDZMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-4-(4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(CC=2Cl)CCC1C=2C1=NSN=C1Cl CGCLZTACFYDZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- CVSWUEXZWSBDMC-UHFFFAOYSA-N non-2-ene Chemical compound CCCCCC[CH]C=C CVSWUEXZWSBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000004057 substantia innominata Anatomy 0.000 description 1
- LPSWFOCTMJQJIS-UHFFFAOYSA-N sulfanium;hydroxide Chemical compound [OH-].[SH3+] LPSWFOCTMJQJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Heterociklusos vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
A találmány terápiásán hatásos azaciklusos vegyületekre, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az új vegyületek emlősöknél az előagy és a hippocampus kognitív funkciói stimulálására és különösen az Alzheimer-kór kezelésére alkalmasak.
Tekintettel a nyugati világban általában javuló egészségügyi helyzetre az idős korral összefüggő megbetegedések jóval gyakoribbakká váltak, mint a múltban, és a jövőben gyakoriságuk feltételezhetően tovább fog növekedni.
Az idős korral összefüggő szimptómák egyike a kognitív funkciók csökkentése. Ez a szimptóma különösen egyértelműen jelentkezik az Alzheimer-kórként ismert patofiziológiai megbetegedésnél. Ez a megbetegedés összefügg azzal, illetve nagy valószínűséggel azáltal következik be. hogy a substantia innominata részét képező nucleus basalis vonatkozásában a muszkarin kolinergikus neuronok legfeljebb 90%-a degenerálódik Ezek a neuronok a prefrontális cortexhez és a hippocampushoz kapcsolódnak és általános serkentő hatást fejtenek ki az előagy és a hippocampus kognitív funkcióira. azaz a tanulásra, felismerésre, képzettársításra és megerősítésre.
Az Alzheimer-kór egyik jellemzője, hogy bár a kolinergikus neuronok degenerálódnak, az előagyban és a hippocampusban a posztszinaptikus muszkarin receptorok még megmaradnak. így a muszkarin kolinergikus agonisták felhasználhatók az Alzheimer-kór kezelésére és idősebbeknél a kognitív funkciók javítására.
Jól ismert, hogy az arecoline (metil 1 -metil-1.2,5,6tetrahidiOpiridin-3-karboxilát) ilyen kolinergikus agonista.
Az arecoline biológiai félideje azonban igen rövid, és csak csekély mértékben különítődik el a centrális muszkann-hatás, illetve a perifériális muszkarin-hatás. Az arecoline továbbá meglehetősen toxikus vegyület.
A 0307142 számú európai közrebocsátási iratban olyan liadiazol-származékokat ismertetnek, amelyeknél a gyűrűbeli szénatomok egyike nem-aromás azaciklusos vagy azabiciklusos gyűrűrendszerrel. míg egy másik gyűrűbeli szénatom kis lipofilitású szubsztituenssel vagy szénhidrogén szubsztituenssel van szubsztiluálva. Ezek a vegyületek muszkarin agonisták és ezért felhasználhatók neurológiai és mentális megbetegedések és súlyos fájdalommal járó tünetek kezelésére.
A találmány egyik célja új muszkarin kolinergikus hatású vegyületek megtalálására.
A találmány szerinti új vegyületek az (I) képletű heterociklusos vegyületek - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése H. halogén. -CN. -OH. -NH,. -NHR4,
-NR4R5. -CO,R4. -C0NH,, -CONHR4. CONR4R5, -CHO. -OR4, -SR4, -NO,, -SOR5. SO,R5. -COR5 vagy -CH=NOR5 képletű csoport, vagy halogénatommal, cianocsoportlal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztiluáll fenil-. fenoxi-, benzoil-. benzil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport. továbbá R4 jelentése olyan fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált. 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. amely fenilcsoport maga is adott esetben halogénatommal vagy ciano-. 1—4 szénatomos alkil- vagy J-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, továbbá R4 jelentése 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport vagy halogénatommal vagy ciano-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi-, benzoil- vagy benziloxi-karbonilcsoport, vagy 5- vagy 6-tagú. egy, kettő vagy három oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy aromás heterociklusos csoport lehet, és R5 jelentése olyan fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált. 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. amely fenilcsoport maga is adott esetben halogénatommal vagy ciano-. 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá R5 jelenthet 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportot. 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoportot vagy halogénatommal vagy ciano-. 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-. fenoxi-. benz.oil- vagy benzil-oxikarbonilcsoportot. vagy 5vagy 6-tagú. egy. kettő vagy három oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy aromás heterociklusos csoportot:
G jelentése (1). (2) vagy (9) képletű azabiciklusos gyűrűrendszer, amelyeknél az oxadiazol- vagy tiadiazolgyűrű az azabiciklusos gyűrű bármelyik szénatomjához kapcsolódhat;
R1 és R2 bármelyik helyzetben lehet és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, amino-. karboxil-, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-. 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó alkinil-. 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelentenek;
R·’ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó alkinilcsoport:
n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 úgy. hogy ha n és p értéke 0, akkor Cp és Cn kötést jelent; ha n és p értéke 1, akkor Cp és C„ -CH2csoportot jelent, amely szubsztituálva lehet R1 és/vagy R2 helyettesítővel, és a (3) képletű csoportban a pontozott vonal egyszeres vagy kettős kötésre utal - vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy prodrugjaik.
Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen és szerves savakkal képzett sókat. így például
HU 211 861 A9 hidrokloridokat. hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat. acetátokat. fumarátokat, maleátokat, citrátokat. laktátokat, tartarátokat, oxalátokat vagy hasonló, gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sókat.
A találmány szerinti vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk is van és így felhasználhatók erős fájdalommal együttjáró tünetek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek továbbá glaukóma kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány továbbá a fentiekben említett vegyületek előállítására szolgáló módszerekre is vonatkozik, amelyek szerint
a) valamely (II) képletű vegyületet - a képletben G jelentése a korábban megadott, a (6) képlelű csoport jelentése (7) vagy (8) képletű csoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy alkoxicsoport - dikén-dikloriddal reagáltatunk egy (III) képletű vegyület - a képletben G jelentése a korábban megadott - előállítására; a klóratom egy alkalmas nukleofil reagenssel ezt követően végrehajtott helyettesítési reakciója X helyén kénatomol tartalmazó (I) képletű vegyületet ad, vagy
b) valamely (IV) képletű vegyületet - a képletben G jelentése a korábban megadott és R7 jelentése halogénatom vagy alkil-. amino-. alkoxi- vagy alkil-tiocsoport - dchidratálunk egy (V) képletű vegyület - a képletben G és R7 jelentése a korábban megadott előállításúra, vagy
c) ha az (V) képletben R7 jelentése aminocsoport, az aminocsoportot ismert módon klóratommal helyettesítjük. majd a klóratomon egy alkalmas nukleofil reagenssel helyettesítési reakciót hajtunk végre X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) képletű vegyület előállítására.
Hangsúlyozzuk, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az (I) képletű vegyületek sztereoizomer formáira, mind a racemátokra.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait bemutathatjuk úgy. hogy meghatározzuk a ’H-oxo-tremorine-M (’H-Oxo) specifikus kötése vonatkozásában kifejtett gátló hatásukat a Birdsdall. N.J.M.. Hulme. E.C. és Burgen, A.S.V. által a Proc. Roy. Soc. London (B sorozat) 207, 1 (1980) szakirodalmi helyen a „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain” cím alatt megjelentetett cikkben ismertetett módon.
A ’H-Oxo jelzi a központi idegrendszerben a muszkarin receptorokat (a receptorokban az agonista domének vonatkozásában preferenciát mutatva). A -’H-Oxo három különböző helyet jelez. Ezek a helyek 1,8 nM, 20 nM, illetve 3000 nM affinitást mutatnak. A következőkben ismertetett kísérleti körülmények alkalmazása esetén csak a nagy és közepes afftnitású helyek kerülnek meghatározásra.
A vegyületeknek a ’H-Oxo kötésére kifejtett gátló hatása jelzi a muszkarin acetil-kolin receptorok vonatkozásában kifejtett affinitásukat.
Az összes műveletet 0 ’C és 4 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, hacsak másképpen nem jelezzük.
150-250 g testtömegű hím Wistar patkányokból vett. 0,1-1 g tömegű friss cortex-et homogenizálunk 5-10 másodpercen ál 10 ml 20 millimolos Hepes-oldatban (pH-értéke 7,4) Ultra-Turrax homogenizátort használva. A homogenizátort 10 ml említett pufferoldattal átöblítjük, majd az egyesített szuszpenziói 15 percen át 40 000 x g értékben centrifugáljuk. A kapott pelletet háromszor pufferrel mossuk. Mindegyik mosási műveletnél a pelletet 10-10 ml pufferrel kétszer homogenizáljuk. majd 10 percen át 40 000 x g értéken centrifugáljuk.
Végül az így kapott pelletet 20 millimolos Hepesoldatban (pH-értéke: 7,4) homogenizáljuk, az eredeti szövet 1 g-nyi mennyiségére vonatkoztatva 100 ml pufferoldatot használva. Az így kapott homogenizátumot használjuk fel a kötési vizsgálatban. 0,5 ml-es aliquotokat adunk 25 μΐ kísérleti oldal és 25 μ ’H-Oxotremorine-oldat (végső koncentrációja 1,0 nM) elegyéhez, majd összekeverés után 25 °C-on 30 percen át inkubálást végzünk. A nem-specifikus kötést háromszoros ismétlésben határozzuk meg. kísérleti anyagként 1 pg/ml végső koncentrációban arecoline-t használva. Miután az inkubálási mintákhoz 5 ml jéghideg puffért adtunk, a kapott elegyeket közvetlenül leszívás alatt Whatman GF/C jelzésű üvegszűrőkre öntjük, majd azonnal 5-5 ml jéghideg pufferrel kétszer mossuk. A szűrőkön a radioaktivitást meghatározzuk hagyományos folyadékszcintillációs számlálással. A specifikus kötés a teljes kötés és a nem-specifikus kötés különbségével egyenlő.
A kísérleti anyagokat 2,2 mg/ml koncentrációban 10 ml vízben oldjuk fel (ha szükséges, legfeljebb 5 percen át vízfürdőn melegítést végzünk). Az IC50 kiszámítását megelőzően a specifikus kötés vonatkozásában 25-75%-os gátlást kell elérni.
A kísérleti értékeket a kísérleti vegyület mg/ml egységben kifejezett IC50-értékeként adjuk meg, azaz olyan értékként, amely a ’H-Oxo specifikus kötését 50%-kal gátolja.
IC50 = (az alkalmazott kísérleti vegyület koncentrációja) .
ahol Co a kontroll kísérletekben a specifikus kötés és Cx a kísérletben a specifikus kötés. (A számításoknál feltételezésre kerül, hogy a tömeg és a hatás között normális kinetika van.)
Néhány találmány szerinti vegyület vizsgálata során kapott eredményeket adunk meg a következő 1. táblázatban.
I. táblázat
A vegyület sorszáma | OXO KÖTÉS in vitro gátlása (ng/ml) |
1. | 156 |
2. | 270 |
3. | 208 |
HU 211 861 A9
A vegyület sorszáma | OXO KÖTÉS in vitro gátlása (ng/ml) |
50. | i·0 |
51. | 0,89 |
52. | 0.61 |
53. | 0,3 |
54. | 3.1 |
55. | 0,43 |
56. | 0,14 |
57. | 4.6 |
62. | I.9 |
63. | 8.2 |
64. | 8,2 |
65. | 9,6 |
67. | 0.43 |
68. | 0.69 |
A találmány szerinti vegyületek - kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában - gyógyászati készítményekké alakíthatók szokásos adalék-, hordozó- vagy hígítóanyagokkal; az ilyen gyógyászati készítményekre, illetve egységdózisokra példaképpen megemlíthetünk szilárd készítményeket. így például tablettákat vagy töltött kapszulákat, valamint folyékony készítményeket. így például oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, elixíreket vagy ezek valamelyikével töltött kapszulákat, mind ezeket orális felhasználás céljából; továbbá kúpokat rektális felhasználás céljából és steril injektálható oldatokat parenterális (beleértve a szubkutánl) felhasználás céljából. Az ilyen gyógyászati készítmények és dózisegységeik hagyományos komponenseket tartalmazhatnak szokásos mennyiségekben, adott esetben további hatóanyagokkal együtt, és az ilyen dózisegységek a hatóanyagból a napi felhasználandó dózismennyiséggel összhangban álló. hatékony muszkarin kolinergikus hatást biztosító menynyiséget tartalmaznak. így a 20 mg. illetve általában 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták ilyen reprezentatív dózisegységek.
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosíthatók, amelyek emlősöknek, beleértve az embert is. orálisan és parenterálisan adhatók be a galenikus készítmények alkalmazásánál jól ismert módszerekkel.
Hagyományos segédanyagok az olyan gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen eredetű hordozóanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy enterális felhasználásra, ugyanakkor nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal.
Az ilyen hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, polictoxilezett törökvörösolajat, zselatint, laktózt. amilózt, magnézium-sztearátot. ralkumot, kovasavat. zsírsav-monogliceridet és -digliceridet. a
HU 211 861 A9 pentaeritrit zsírsavakkal alkotott észtereit, hidroximetil-cellulózt és polivinil-pirrolidont.
A gyógyászati készítmények sterilizálva, illetve kívánt esetben további adalékanyagokkal, emulgeálószerekkel. az ozmotikus nyomás beállítására alkalmas sókkal, pufferekkel és/vagy színezékekkel, stb. lehetnek összekeverve, mely anyagok nem léphetnek hátrányos reakcióba a hatóanyagokkal.
Parenterális beadás céljára különösen alkalmasak az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen a polietoxilezett török-vörösolajban oldott hatóanyag vizes oldatai.
Az ampullák célszerűen felhasználható dózisegységek.
A talkumot és/vagy szénhidrát típusú hordozóvagy kötőanyagot tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák - a hordozóanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő különösen alkalmasak orális beadásra. Szirupot vagy elixírt alkalmazhatunk például olyan esetekben, ahol édesített hordozóanyag használandó.
Általában a találmány szerinti vegyületeket dózisegységenként 1-10 mg mennyiségben hasznosíthatjuk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa 1100 mg. előnyösen 10-70 mg. amikor hatóanyagként betegnek, például embereknek kerülnek beadásra.
Hagyományos tabletlázási módszerekkel előállítható jellegzetes tabletta összetétele a következő:
hatóanyag 5.0 mg laktóz 67,8 mg (európai gyógyszerkönyvi minó'ségű)
Avicel 31,4 mg
Amberlite 1,0 mg magnézium-sztearát 0,25 mg (európai gyógyszerkönyvi minőségű)
Tekintettel nagy muszkarin kolinergikus receptor agonista hatásukra a találmány szerinti vegyületek kiválóan hasznosíthatók emlősöknél az agy kognitív funkciói csökkenésével kapcsolatos szimptómák kezelésére, ha olyan mennyiségben hasznosítjuk ezeket a vegyületeket, amelyek alkalmasak az előagy és a hippocampus kognitív funkcióinak stimulálására. A találmány szerinti vegyületek fontos stimuláló hatása jelentkezik mind az Alzheimer-kór elleni hatásként, mind az agy funkciónak szokásos degenerálódása ellen. A találmány szerinti vegyületek így tehát beadhatók élőlényeknek, beleérve az embert, az előagy és a hippocampus kognitív funkcióinak serkentése céljából, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható és ismert módon előállítható savaddíciós só (például hidrogénbromid. hidrogén-klorid vagy szulfát; ezek például úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázist a megfelelő savval alkotott oldatban szárazra pároljuk) formájában, rendszerint egymásután, egyidejűleg vagy együtt gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal. különösen ezekkel alkotott gyógyászati készítmények formájában, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (beleértve a szubkután beadást is), az előagy és a hippocampus stimulálására elegendő mennyiségben, de mindenképpen legalább olyan mennyiségben, amely képes az emlősöknél a kognitív funkciót javítani muszkarin kolinergikus receptor agonista hatásra tekintettel. Az alkalmas dózistartomány napi 1100 mg, előnyösen 10-100 mg, különösen előnyösen 30-70 mg, a beadás konkrét módjától, a gyógyászati készítmény formájától, a kezelendő tünettől, az adott beteg szimptómáitól és testtömegétől függően, de mindenképpen az orvos vagy állatorvos által meghatározott módon.
A találmányt részletesebben közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A lépés
Etil (l-aza-biciklol2.2.2]oktán-3-ilidén)-cianoacetát g (0,6 mól) 3-kinuklidon 2,3 g (30 mmol) ammónium-acetát, 3.75 ml ecetsav és 67,8 g (0,6 moh etil ciano-acetát 400 ml toluollal készült oldatát vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd 100 ml vizet és nátriumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Eluálószerként etil-acetát és metanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 73 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B lépés
Etil (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-ciano-acetdt g (0.33 mól) etil (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3ilidén)-ciano-acetát 1 1 vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, majd ezt követően Parr-féle berendezésben hidrogénezést végzünk l,4xl05 Pa nyomáson 5 órán át. Szűrés, majd bepárlás után a lépés címadó vegyületét kapjuk 68 g mennyiségben.
C lépés (l-aza-biciklol2.2.2Joktán-3-iI)-hidroxi-imino-acetonitril
1,04 g (45 mmol) fémnálrium 60 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 g (45 mmol) etil (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-ciano-acetátoi. majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 11 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 7,9 ml (60 mmol) izoamil-nitritet, majd ezután 60 C-on 18 órán át keverést végzünk. A reakcióelegy bepárlásakor a nyers célvegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben használunk.
HU 211 861 A9
D lépés
3-Klór-3-< 3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2joktán-oxalát
Ners l-aza-biciklo[2,2.2]oktán-3-il)-hidroxi-iminoacetonitril (legfeljebb 45 mmol) 60 ml dimetil-formamiddal készüli oldatához 0 °C-on lassan hozzáadjuk 10.85 ml (135 mmol) dikén-diklorid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. majd jeges fürdőben lehűtjük, ezután pedig vizet és 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,04 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezután acetonból oxálsavval kristályosítási végzünk, amikor az analitikai tisztaságú terméket (1. vegyület) kapjuk, amelynek olvadásponttá 137139 C
2. példa
3-(3-Któr- l,2,5-tiadiazal-4-it)-3-hidmxi-I -aza-biciklal 2.2.2 Joktán-oxalár
250 mg (0.95 mmol) 3-klór-3-(3-klór-l,2.5-tiadiazol-4-il)-1-aza-biciklo|2.2.2]oktán 25 ml etanollal készüli oldatához hozzáadunk 75 μΐ (20 mmol) hangyasavat, 4.2 ml (30 mmol) trietil-amint és 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós paládium-katalizálort, majd az így kapott reakcióelegyet 60 'C-on tartjuk 18 órán át. Szűrés és bepárlás után a maradékhoz vizet és kálium-karbonátot adunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az egyesített éteres fázisokat bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként etil-acetát és metanol 2 : I lérfogatarányú elegyét használva. Az oxalátsó acetonból végzett kristályosítása útján a cím szerinti vegyületet (2. vegyület) kapjuk 150 mg mennyiségben. Olvadáspontja 241-242 'C.
3. példa
3-Metoxi-3-( 3-nietoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -azabiciklo/2.2.21 oktán-oxalát és 3-(3-ntetoxi-1.2,5-tiadiazol-3-il)-Taza-biciklo[2.2.2jokt-2-én oxalát 500 mg (1.9 mmol) 3-klór-3-(3-klór-1,2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo(2,2,2]oktán és 20 mmol nátrium-metilát 20 ml metanollal készült oldatát 60 ’Con 48 órán át keverjük, majd vizet adagolunk és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk A két terméket oszlopkromatográfiásan választjuk el. eluálószerként etil-acetát és metanol 2: 1 térfogatarányú elegyét használva. A dimetoxi-terméket oxalátsóként acetonból kristályosítjuk, 200 mg mennyiségben a 3. vegyületet kapva, amelynek olvadáspontja 113-117 ‘C. A monomctoxi-oxalátot (4.
vegyület) 60 mg mennyiségben különíthetjük el, olvadáspontja 143-145 C.
4. példa
3-/3-( Hexil-oxi )-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2jokt-2-én-oxalát, 3-(hexil-oxi)-3-13-hexiloxi )-1.2.5-tiadiazol-4-il J-l-aza-biciklo[ 2.2.2 [oktán-oxalát és 3-[3-(hexil-oxi)-l,2.5-liadiazol-4-ill3-hidroxi-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát 960 mg (20 mmol) 50 tömeg%-os nátrium-hidriddiszperziót l-hexanolban feloldunk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 500 mg (1,9 mmol) 3-klór-3-(3klór-1,2,5-t iadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2,2,2]oktánt.
Az így kapott reakcióelegyet ezután 90 C-on 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk. majd a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás szeparálásnak vetjük alá, eluálószerkéni etil-acetát és metanol 2: 1 térfogatarányú elegyét használva Az első frakciók tartalmazzák az eliminált terméket, amely oxálsavból végzett kristályosítás után 70 g-os hozamban különíthető el 5. vegyületként. olvadáspontja 135-137 C.
A következő frakciók tartalmazzák a dihexil-oxianalógot (6. vegyület), amely oxalátsó formájában 70 mg mennyiségben különíthető el, olvadáspontja 8485 C.
Az ezután következő frakciók adják a hidroxi-hexil-oxi-származékot (7. vegyület) 100 mg mennyiségben oxalátsó tormájában, amelynek olvadáspontja 145-147 C.
5. példa
3-(3-Klór-1.2.5-liadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.2 joktán-oxalár
15.2 g (66 mmol) 3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol4-il)-1-aza-biciklo[2,2.2]oktán 500 ml etanollal készült oldatát 2.0 g lü tömeg% szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2.lxlO5 Pa nyomáson 48 órán át hidrogénezzük, majd az előállítani kívánt terméknek megfelelő hidrokloridsót kvantitatív hozammal elkülönítjük. Ebből egy mintát oxálsavval kristályosítunk metanol, aceton és deilil-éter elegyéből, amikor a cím szerinti vegyületet (8. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 207-209 C
6. példa
3-(3-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[ 2.2.2 ]oktán-funiarát
200 mg (8.7 ntmol) fémnátrium 30 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 300 mg (1,3 mmol) 3(3-klór-1.2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktánt, majd az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szűrjük, majd bepároljuk, a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapva. Izopropanol és
HU 211 861 A9 dietil-éter elegyéből fumarátsóként való kristályosítás útján 210 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (9. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 128-131 °C.
7. példa
A 6. példában ismertetett módon eljárva megfelelő alkoholokból a következő vegyületek állíthatók elő: 3-(3-propoxi-1.2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-fumarát (10. vegyület). olvadáspontja 64-67 ’C; és
3-(3-butoxi-l,2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-oxalát (46. vegyület). olvadáspontja 159-160’C.
8. példa
3-[3-(Hexil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-]-aza-biciklo[ 2.2.2 Joktán-fumarát ml 1-hexanolban feloldunk 230 mg (5 mmol) 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót. majd a kapott oldathoz 250 mg (1.1 mmol) 3-(3-klór-1.2.5-tiadiazol-4-il)-laza-bicíklo[2.2.2]oktánt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 8 órán át. majd szobahőmérsékeleten 18 órán át keverjük, ezt követően bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék fumársavval izopropanol és dietiléter elegyéből végzett kristályosításakor a cím szerinti vegyületet (11. vegyület) kapjuk 220 mg mennyiségben. Olvadáspontja 108-109 C.
Ugyanilyen módon 1-hexanol helyett megfelelő alkoholokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
3-(3-[5-hexenil-oxi )-l .2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo|2.2.2)oklán-fumarát. olvadáspontja 107-110 ’C (48. vegyület);
3-[3-(3-hexenil-oxi)-1,2.5-tiadiazol-4-il]- 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát. olvadáspontja 135,5137.5 C (49 vegyület);
3-[3-(pentil-oxi )-1.2,5-tiadiazol-4-il]-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát. olvadáspontja 102-104 ’C (50. vegyület); és
3-[ 3-(i zopentil -oxi)-1,2.5-tiadi azol-4-il ]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát. olvadáspontja 135,5137.5 ’C (51. vegyület).
9. példa
3-[3-(3-( Pattit-tio )-I,2,5-tradiazol-4-il}-l-aza-biciklo[ 2.2.2 Joktán-fumarát
500 mg (1,56 mmol) 3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát, 463 mg (6,25 mmol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrát és 1,38 g (10 mmol) kálium-karbonát 20 ml dietil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 755 mg (5 mmol) l-pentil-bromidot adunk az oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. majd 1 N sósavoldatot adagolunk. Ezt követően dietil-éterrel egyszer extrahálást végzünk, majd a vizes fázishoz 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és ismételten dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az éteres fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradék fumársavval izopropanol és deitil-éter elegyéből való kristályosításakor a cím szerinti vegyületet (12. vegyület) kapjuk 380 mg mennyiségben. Olvadáspontja 138-139 “C.
10. példa
Pontosan a 9. példában ismertetett módon eljárva megfelelő alkil-bromidokból a következő vegyületek állíthatók elő:
3-[3-(butil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát, olvadáspontja 85-87 ’C (13. vegyület)',
3-[3-(hexil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát, olvadáspontja 138-139 ’C (14. vegyület);
3-[3-(3-feniI-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -azabiciklo[2.2.2]oktán-fumarát. olvadáspontja 123—
124 °C (44. vegyület):
3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo|2.2.2]oktán-oxalát. olvadáspontja 200 ’C (bomlik). (45, vegyület);
3-[3-(etil-tio)-1.2.5-tiadiazol-4-il]- l-aza-biciklo[2.2.2loklán-oxalát, olvadáspontja 194-195 ’C (52. vegyület);
3-[3-(propil-tio)-1,2.5-tiadiazol-4-il]-1 -azaz-biciklo[2.2.2joktán-oxalát. olvadáspontja 206,5-208 ’C (53. vegyület);
3-[3-(hepti!-lio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát. olvadáspontja 130-132 ’C (54. vegyület).
11. példa
A lépés
Etil (l-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-6-ilidén)-cianoacetát
41.25 g (0,33 mól) l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on, 2 ml ecetsav, 1,25 g ammónium-acetát és 37 g (0.33 mmol) etil ciano-acetát 500 ml toluollal készült oldatát DeanStark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán forraljuk, majd a toluolos fázist elválasztjuk, ezt követően pedig 200-200 ml 5 molos vizes sósavoldattal háromszor extraháljuk. A kapott vizes fázist ezután 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. majd 200200 ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográftás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9 ; 1 térfogatarányú elegyél használva. így 41 ° mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
β. lépés
Etil (l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán-6-il)-ciano-acetái g (0,19 mól) etil (1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-67
HU 211 861 A9 ilidén)-ciano-acetát 500 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, majd Parr-féle berendezésben 2,lxlO5 Pa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük Szűrés és bepárlás után a lépés címadó vegyületét kapjuk 36 g mennyiségben.
C. lépés (I-aza-biciklo[3.2,1 ]oktán-6-il)-hidroxi-imino-acetonitril g <0,21 mól) fémnátrium 100 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadjuk 36 g (0.16 mól) etil (l-aza-biciklo[3.2. l]oktán-6-il)-ciano-acetát
100 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd félóra leforgása alatt 25 ml (0,19 mól) izoamil-nítritet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 50 'C-on 4 órán át melegítjük, majd bepároljuk. A lépés címadó vegyületének ekkor kapott nyers nátriumsóját további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk.
I) lépés
6-klór-6-l 3-klái-1.2.5-tiadiazvl-4-il ι-1 -azíi-bicikIoj3.2.l loktán
C-on 50 ml (0.68 mól) díkén-diklorid 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 óra leforgása alati hozzáadjuk nyers (l-aza-bicik)o[3.2.1 ]oktán-6-il)hidroxi-imino-acetonitril (legfeljebb 0.16 mól) 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, és ezután 500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet szűrjük. majd a szűrőlepényt 100-100 ml 1 molos sósavoldattal háromszor extraháljuk. A szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük, majd 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ezután 28%-os vizes atninónium-hidroxid-oldattal lúgosítást végzünk, majd ezt követően 200200 ml dietil-éterrel négyszer extrahálunk. Az utóbbi extrahálásnál kapott éteres extraktumokat egyesítjük, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként nietilén-klorid és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 11 g mennyiségben az endo- és az exo-formák elegyeként.
12. példa
All. példában ismereten módon járunk el, kiindulási anyagként l-aza-biciklo[2.2.1]heplán-3-ont használva. így a következő vegyületet kapjuk;
3-klór-3-(3-klór-1,2.5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo 12.2.1 Jhektán.
13. példa
Exo-6-(3-klór-!.2.5-tiadiazol-4-il)-J-aza-bicikío/3.2.1 Joktán és endo 6-(3-kiór-1.2,5-tiadiazol-4II )-l-aza-biciklo/3.2.1 loktán-oxalát
1,3 g (5 mmol) endo/exo-6-klór-6-(3-klór-l,2.5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán 100 ml vízmentes etanollal készült oldatát 300 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 1.4xl05 Pa nyomáson Parr-féle berendezésben 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, metanol és trietil-amin 9:1: 0,25 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakció tartalmazza az exovegyületet (15. vegyület), amely acetonban oxálsavval végzett kristályosítás után 150 mg mennyiségben különíthető el. olvadáspontja 148-149 ’C. A következő frakciók tartalmazzák az endo-vegyületet (16. vegyület), amely acetonban oxálsavval végzett kristályosítás után 600 mg mennyiségben különíthető el, olvadáspontja 195-197 ’C.
14. példa
Endo-6-/3-1 hexil-lio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-}-azabiciklo/3. 2.1 loktán-oxalát
229 mg (I mmol) endo-6-(3-k!ór-1,2.5-tiadiazol4-11)-1 -aza-blciklo[3.2.1 joktán 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3.1 mmol) nálrium-hidrogén-szulfi(-monohidrátot. majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán ál keverjük. Ezt követően 1.35 g (10 mmol) kálium-karbonátot és 335 mg (2.5 mmol) I-hexil-bromidol adagolunk, majd 1 órán át keverési végzünk. Ezután IN sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist ezután 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. majd 100— 100 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített metilén-kloridos fázist megszáríljuk. majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerkénl metilénklorid és metanol 9 : 1 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta bázis acetonban oxálsavval végzett kristályosításakor 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (17. vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 137-139 ’C.
15. példa
A 14. példában ismertetett módon megfelelő alkilbromidokal használva állíthatók elő a következő vegyületek:
endo-6-|3-(5-hexenil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj-1 aza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát. olvadáspontja 113-114 ’C (18. vegyület);
endo-6-[3-(butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát, olvadáspontja 123-124 ’C (24. vegyület);
endo-6-|3-(etil-tio)-1,2.5-tiadiazol-4-ilj-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát, olvadáspontja 150-151 ’C (25. vegyület);
enco-6-[3-(pentil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj- 1-aza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát. olvadáspontja 137-138 ’C (26. vegyület);
endo-6-(3-(3-fenil-propil-tio)-1.2,5-tiadiazol-4-iljl8
HU 211 861 A9 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát, olvadáspontja 127129 ’C (27. vegyület);
endo-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-1,2,5-tiadi azol-4-i I ] 1 aza-biciklof 3.2.. 1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 159—
161 ’C, (28. vegyület); és endo-6-[3-(propil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-bictklo[3.2.1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 132-134 ’C, (57. vegyület).
16. példa
Exo-6-(3-etoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-aza-biciklo!3.2.1 joktán-oxalát és endo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklol3.2.1 joktán-oxalát 230 mg (10 mmol) fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 229 mg (1 mmol) endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktánt. majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on tartjuk 12 órán át és ezután bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként melilén-klorid, metanol és trietil-amin 9:1: 0,25 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciók tartalmazzák az exo-vegyületet (19. vegyület). amelyet acetonban oxálsavval végzett kristályosítása után 50 mg mennyiségben különítjük el. olvadáspontja 110-112’C. A következő' frakciók tartalmazzák az endo-vegyületet (20. vegyüld). amely acetonban oxálsavval végzett kristályosításkor 20 mg mennyiségben különíthető el, olvadáspontja 127-129 ’C.
17. példa
Exo-3-( 3-klót -1,2.5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo/2.2.1 jheptán-oxalát és endo-3-(3-klór-J,2,5-liadiazol-4-il)-]-aza-biciklo/ 2.2. J jheptán-oxalát 0.5 g (2 mmol) endo/exo-3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán 100 ml vízmentes etanollal készült oldalát 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében Parrféle berendezésben 1.4x)05 Pa nyomáson 4 órán ál hidrogénezzük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciók tartalmazzák az exo-vegyületet (21. vegyület), amely aceton és dietil-éter elegyében oxálsavval végzett kristályosításakor 50 mg mennyiségben különíthető el, olvadáspontja 138-140 ’C. A következő frakciók tartalmazzák az endo-vegyületet (22. vegyület), amely acetonban oxálsavval végzett kristályosításakor 450 mg mennyiségben különíthető el, olvadáspontja 118— 121 ’C.
18. példa
Endo-3-(3-nietoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo/2.2.1 Jheptán-oxalát
110 mg (5 mmol) fémnátrium 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 110 mg (0.5 mmol) endo-3-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1 ] heptánt. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 órán ál forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A szabad bázis aceton és dietil-éter elegyében oxálsavval végzett kristályosításakor 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (23. vegyület) kapjuk, olvadáspontja 104-106 ’C.
19. példa
Exo-6-l3-( hexil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il/-4-il)-laza-biciklo!3.2.1 joktán-oxalát.
229 mg (1,0 mmol) exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 mmol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot. majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,38 g (10 mmol) kálium-karbonátot és 335 mg (2.5 mmol) 1-hexil-bromidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően IN sósavoldatot adunk hozzá, majd 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk. A vizes fázist 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 50-50 ml dietiléterrel kétszer extrahálást végzünk. Az utóbb kapott extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és deitil-éter elegyében oxálsavval végzett kristályosításakor 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (29. vegyület) kapjuk, olvadáspontja 118119’C.
20. példa
A 19. példában ismertetett módon megfelelő alkilbromidokai használva állíthatók elő a következő vegyületek:
exo-6-[3-(butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 143-145 ’C (30. vegyület);
exo-6-[3-(pentil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 117-118 ’C (31. vegyület);
exo-6-[3-(etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 159-160 ‘C (32. vegyület; és exo-6-[3-(propil-tio)-l ,2,5-ti adiazol-4-il]-1 -aza-foiciklo[3.2.1 Joktán-oxalát, olvadáspontja 173-174 ’C (58. vegyület).
21. példa
Endo-3-/3-(pentil-tiol-l .2.5-tiadiazol-4-i!]-l -azabicikloj 2.2.1 /heptán-fumarát
I
HU 211 861 A9
215 mg (1,0 mmol) endo 6-(3-klór-l,2,5-tiadiazo)-4-il)-l-aza-bicikloJ3.2. ljoktán 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 mmol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán ál keverjük. Ezután 1.38 g (10 mmol) kálium-karbonátot és 0,45 g (3 mmol) 1 -pentil-bromidot adagolunk, majd ezt követően 1 órán ál keverést végzünk. 100 ml 1 molos sósavoldat adagolása után a reakcióelegyet 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 75-75 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az utóbb kapott éteres fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék metanol és dietil-éter elegyében fumársavval végzett kristályosításakor 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (33. vegyület) kapjuk, olvadáspontja 120-122 ’C.
22. példa
A következő vegyületek a 21. példában ismertetett módon állíthatók elő. megfelelő alkil-brormdokat használva:
endo-3-13-( hexil-tio)-1.2.5-t iadiazol-4-il ]-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptán-fumarát. olvadáspontja 127—
129 'C (34. vegyület);
endo-3-[3-(fenil-propil-tio)-1.2,5-tiadiazol-4-ilJ-l-azabiciklo[2.2.1 Jheptán-oxalát. olvadáspontja 119120 ‘C (35. vegyület);
endo-3-J3-(butil-tio)-1.2.5-tiadiazol-4-il]- 1-aza-biciklo[2.2. IJheptán-fumarál. olvadáspontja 106—
108 °C (36. vegyület); és endo-3-[3-(propil-tio)- 1.2.5-tiadiazol-4-il]-I-aza-biciklo|2.2. I Jheptán-oxalát. olvadáspontja 169-170 ’C (37. vegyület).
23. példa
Exo-3-[3-(pen!Íl-tio )-1.2,5-tiadíazol-4-il 1-1 -aza-bicikloj2.2.1 /heptán-oxalát
215 mg (1,0 mmol) exo-3-(3-klór- 1.2.5-tiadiazol4-il)-1-aza-biciklo[2.2.1 Jheptán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3.0 mmol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot. majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően 1.38 g (10 mmol) kálium-karbonátot és 0,45 g (3 mmol) l-pentil-bromidot adagolunk, ezután pedig 1 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez 100 ml 1 molos sósavoldat adagolása után 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd a vizes fázist 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 7575 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az utóbb kapott extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék metanol és dietil-éter elegyéből oxálsavval végzett kristályosításakor a cím szerinti vegyületet (38. vegyület) kapjuk 250 mg mennyiségben. olvadáspontja 120-122 ’C.
24, példa
A 23. példában ismertetett módon megfelelő alkilbromidokat használva állíthatók elő a következő vegyületek:
exo-3-[3-(hexil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]- 1-aza-biciklo[2.2.1 Jheptán-oxalát, olvadáspontja 102-103 ‘C (39. vegyület);
exo-3-[3-(propil-tio)-1,2.5-tiadiazol-3-ilJ-1 -aza-biciklo[2.2.1 Jheptán-oxalát, olvadáspontja 132-133 ’C (40. vegyület);
exo-3-[3-(fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-lazabiciklo[2.2.1 Jheptán-oxalát, olvadáspontja 126127 °C (41. vegyület); és exo-3-[3-(butil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[2.2.1 Jheptán-oxalát, olvadáspontja 188189 ’C (42. vegyület).
25. példa
A lépés
8-(Etoxi-karbanil)-3-klór-2-fonnil-8-aza-bicikloj 3.2.1 ]oki-2-én g (0.6 mól) vízmentes dimetil-formamid 150 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 75 g (0.5 mól) foszfor-oxid-trikloridot 0-10 ’Con. majd ezután a keverékhez 57 g (0.29 mól) 8-(etoxikarbonil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-on 60 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 200200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesílett metilén-kloridos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. majd vízzel mossuk, szárítjuk cs bepároljuk. Ekkor 70 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.
B lépés
8-(Etoxi-kai-bonil)-3-klói-2-(3-klór-1.2.5-tiadiazol4-il)-8-aza-bicikloI 3.2.1 lokt-2-én
Minimális mennyiségű vízben feloldunk 8.5 g 0,13 mól) kálium-cianidot és 6,4 g (0,12 mól) ammónium-kloridot, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 23 g (0,1 mól) 8-(etoxi-karbonil)-3-klőr-2-formil-8aza-biciklo[3.2.1 ]okt-2-én 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd 200 ml 5 N vizes sósavoldathoz hozzáadjuk. A vizes fázist ezután 75-75 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül 100-100 ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az utóbbi extraháláskor kapott éteres fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 16,8 g (0.12 mól) kén-monoklorid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához.
HU 211 861 A9
Az ekkor kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. majd az egyesílett éteres fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 3.2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületél kapjuk olajként.
26. példa
3-kIór-2-(3-etoxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1 Iokt-2-én-oxalát
2.30 mg (10 mól) fémnátrium 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 670 mg (2 mmol) 8-(etoxi-karbonil)-3-klór-2-(3-klór-1,2,5tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-2-énl. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz 40 ml tömény sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot ezután 75-75 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként metilén-klorid és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A szabad bázis acetonban oxálsavval végzett kristályosításakor 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (43. vegyület) kapjuk, olvadáspontja 178-180 C.
27. példa
3-Klór-2-( 3-klör-l ,2.5-úadiazol-4-il)-8-aza-bicíklo[3.2.1 ]okt-2-én-oxalá1
1.7 g (5 mmol) 8-(etoxi-karbonil)-3-klór-2-(3klór-1,2.5-iiadiazol-4-il )-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-2én 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 2.6 g (20 mmol) alumínium-trikloridot. majd az így kapott reakcióelegyet lassan 80 °C-ra felmelegítjük és ezen a hőfokon tartjuk 10 percen át. Szobahőmérsékletre való visszahűtése után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően 100— 100 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból oxálsavval kristályosítjuk, 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet (47. vegyület) kapva. Olvadáspontja 194-195 C.
28. példa
A 16. példában ismertetett módon állíthatók elő megfelelő alkoholokból kiindulva a következő vegyületek:
exo-6-[3-(pentil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-bi ciklo[3.2. l]oktán-oxalát, olvadáspontja 122-123 C (59. vegyület); és endo-6-[3-(pentil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-b iciklo[3.2.1]oktán-oxalát, olvadáspontja 124-125 C (60. vegyület).
29. példa
A lépés
4-Klór-3-formi!-] -aza-biciklo[3.3.l ]-non-2-én
C-on 50 ml (0,68 mól) dimetil-formamidhoz lassan. 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 50 ml (0,54 mól) foszfor-oxid-trikloridot, majd ezt követően egyetlen adagban 17,5 g (0,5 mól) 1-aza-biciklo[3.3.1Jnonán-4-on-hidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 100 C-on tartjuk 1 órán át, majd lehűtjük és 1000 g jégre öntjük. Az ekkor kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd 200200 ml dietil-éterrel ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként metilén-klorid és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 17 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
B lépés
4-Klór-3-( 3-klór-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1 j-nan-3-én-oxalát
9,0 g (100 mmol) oxálsav 100 ml vízzel készüli oldatához hozzáadunk 17,0 g (95 mmol) 4-klór-3formil-l-aza-biciklo[3.3.1]non-2-ént, majd ezt követően cseppenként beadagoljuk 6,8 g (10 mmol) kálium-cianid minimális mennyiségű vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, ezt követően pedig víz és etanol 4 ; 1 térfogatarányú elegyéből 120 ml-ben szuszpenzáljuk. A szuszpenzióhoz 6,0 g (100 mmol) ammóniumkloridot és 10 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxidoldatot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a vizes fázist 100-100 ml metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 20 ml (250 mmol) kénmonoklorid 30 ml dimetil-formamiddal készüli oldatához 0 C-on. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 500 g tört jégre öntjük. A kivált ként kiszűrjük, majd a szűrletet 100100 ml 1 molos vizes sósavoldattal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200200 ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesílett szerves fázisokat megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből oxálsavval kristályosítjuk, 10,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét (61. vegyület) kapva. Olvadáspontja 149-150 C.
HU 211 861 A9
30. példa
4-Klríi-3-l3-(pi'opil-oxi)-1.2,5-tiadiazol-4-ilj-laza-biciklol 3.3.1 ]non-3-én-oxalát
0,23 g (10 mmol) fémnátrium 10 ml n-propanollal készült oldatához hozzáadunk 0,274 (1 mmol) 4-klór-3(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3ént. Az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 2 órán át keverjük. majd 100 ml 1 molos sósavoldatot adunk hozzá. A vizes fázist ezután 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. majd szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és 75-75 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oxalátsóként kristályosítjuk aceton és dietil-éter elegyéből. így 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (62. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 122-123 ’C.
31. példa
A következő vegyületek a 30. példában ismertetett módon állíthatók elő megfelelő alkoholokból:
4-kJór-3-[3-(pentil-oxi)-l.2.5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo|3.3.1]non-3-én-oxalál. olvadáspontja 114115 ’C (63. vegyület): és
4-klór-3-(3-meloxi-l .2.5-liadiazol-4-il )-l -aza-bici klo[3.3.1 ]non-3-én-oxalát. olvadáspontja 103-104 ’C (64 vegyület).
32. példa
4-K Ιόι-3-i), 2,5-1 iadiazol-4-il)-l -aza-bici kIoj3.3.1 Ιιιοιι-3-én-oxalút
0.092 g (4 mmol) fémnátrium 40 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 270 ml (3 mmol) n-butil-merkaptánt. majd 0,82 g (3 mmol) 4-klór-3(3-klór-1.2.5-liadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3. l.l]non -3-én 10 ml izopropanollal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároijuk és a maradékhoz 100 ml 1 molos vizes sósavoldatot adunk. A vizes fázist ezután 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és ezután 75-75 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az utóbbi extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott szabad bázist acetonból oxálsavval kristályosítjuk, amikor 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (65. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 175-177 ‘C.
33. példa (-)-3-13-<Butil-tio )-1.2.5-liadiazol-4-il ]-!-a;.a-biciklol 2.2.2 Joktán-l+)-L-tartarát
5.5 g (19.43 mmol), a 10. példában ismertetett módon előállított 13. vegyületnek megfelelő szabad bázis, azaz (+) 3-[3-(butil-tio)-1,2.5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[2.2.2]oktán 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,9 g (19.4 mmol) (±)-R-borkősav 10 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott oldathoz közel 200 ml dietil-étert adunk, amikor enyhén zavaros elegyel kapunk. A cím szerinti vegyület 1 éjszakán való állás után kicsapódik, majd szűréssel a kristályok elkülöníthetők. 20 ml etanol és dietil-éter elegyéből kétszer végzett átkristályosítás után 1,90 g mennyiségben a tiszta (-)-enantiomert (55. vegyület kapjuk. Olvadáspontja 106-108 ’C. A megfelelő szabad bázis fajlagos forgatóképessége [aj = -15,80 (e = 4,05%, metanol),
34. példa t+)-3-[3-(Butil-tio)-],2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklol 2.2.2Joktán -(-)-D-tarlarát A 33. példában a (+)-L-borkősavval végzett kristályosításkor kapott anyalúgot bepároljuk, majd a maradékhoz 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és ezután dietil-éterrel többször exlrahálást végzünk. Az egyesített éteres fázist megszárítjuk. majd bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő nyers szabad bázist kapjuk 2,9 g (10.2 mól) mennyiségben. Ezt a maradékot feloldjuk 15 ml etanolban. majd hozzáadjuk 1.54 g 00.2 mmol) (-)-D-borkősav 4 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyhez dietil-étert adunk. A cím szerinti vegyület 1 éjszakán át való állás után kicsapódik. A kapott kristályokat kiszűrjük, majd etanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 1.90 g mennyiségben a tiszta ( + )-enantiomerl (56. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 106108 ’C. A megfelelő szabad bázis fajlagos forgatóképessége [a = +14.94’ (c = 4.09%. metanol).
35. példa
3-(3-Ainino-J. 2.5-oxadiazol-4-il)-1 -aza-biciklol 2.2.2 jokián-fionarár g (maximum 29 mmol), a 1. példa C lépésében ismertetett módon előállított nyers (I-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il j-hidroxi-imino-acetonitril 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 4.2 g (60 mmol) hidroxilamin-hidrokloridből és 1.38 g (60 mmol) fémnátriumból 60 ml metanollal készült metanolos hidroxil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 40 ’C-on 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott nyers amidoxím-származékhoz ezután fölöslegben vett foszfor-oxid-trikloridot adunk, majd 45 ’C-on 18 órán át melegítést végzünk. Ezután a lúgos pH beállítása céljából vizet és nátrium-hidroxidot adagolunk, majd a vizes reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves extraktumot megszárítjuk, majd bepároljuk, Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk szilárd anyagként 570 mg mennyiségben. Tömegspektruma: M4 = 194. Izopropanolból fumársavval végzett kristályosítás útján 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (66. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 6075 ’C.
HU 211 861 A9
36. példa
A lépés
5-Karboxaldehido-l-aza-bicik!ol3.2.1 Joktán
4,0 g (17.5 mmol) 1-aza-biciklo[3.2.1 Jokt-5-il-Nmetil-N-metoxi-karboxamid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -65 °C-on cseppenként hozzáadunk 26 ml (26 mmol) 1 molos DIBAL-oldatot, majd ezután az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc leforgása alatt 0 ‘C-ra felmelegedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután visszahűtjük -65 ’C-ra, majd 75 ml 5 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a vizes maradékot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékhoz vizet és káliumkarbonátot adunk, majd 300-300 mi metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk Az egyesített metilénkloridos fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 2.75 g mennyiségben olaj formájában.
B lépés
2-Amino-2-l J-aza-biciklo{3.2.1 }okt-5-il)-acetonitril
1.43 g (22 mmol) kálium-cianid 20 ml vízzel készüli oldatához hozzáadunk 2.75 g (19.8 mmol) 5-karboxaldehido-l-aza-biciklo|3.2.1]oktánt 30 perc leforgása alatt 0-10 °C-on. majd ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 30 perc leforgása alatt 1.26 ml (22 mmol) ecetsavat adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 5 ‘C-ra lehűtjük. A lúgos pH biztosítása céljából ezután vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a maradékhoz 3.8 g (72 mmol) ammónium-klorid 10 ml vízzel készült oldalát, és 5 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk. majd bepároljuk. így 1,67 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C lépés
5-1 3-Klór-1,2,5-líadiazol-4-il)-1 -aza-bicikloj 3.2.1 loktán-oxalát ’C-on 1,67 g (10 mmol) 2-amino-2-(l-aza-biciklo[3.2.l]okt-5-il)-acetonitril 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2.57 ml (30 mmol) kén-monoklorid 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután 0 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően 40 ml vizet és vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá lassan, majd a lúgos reakcióelegyet 300-300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot megszárítjuk. majd bepároljuk. A 850 mg tömegű maradékot acélon és metanol elegyéből oxálsavval kristályosítjuk, amikor 710 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét (67. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 137,6-139,5 ’C.
37. példa
5-[3-(Hexil-tio)-I-2,5-tiadÍazol-4-i!]-l-aza-biciklo/3.2.1 joktán-oxalál
350 mg (1,1 mmol) 5-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)l-aza-biciklo[3.2.1 loktán-oxalát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 326 mg (4,4 mmol) nátrium-hidroszulfid-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,24 g (9 mmol) kálium-karbonátot és 561 μΙ (4 mmol) 1-bróm-hexáni adunk. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített éteres fázisokat megszárítjuk és bepároljuk. Ekkor 220 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő nyers szabad bázist kapjuk. Ezt azután acetonból oxálsavval kristályosítjuk, amikor 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet (68. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 67-69 ’C.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) képletű vegyület - a képletbenX jelentése oxigén- vagy kénatom;R jelentése H, halogén. -CN. -OH, -NH-,. -ΜΛ4.-NR4R5, -CO2R4, -CONH2, -CONHR4, CONR4R5. -CHO. -OR4. -SR4, -NO2. -SOR5. SO2R\ -COR5, vagy -CH=NOR5 képletű csoport, vagy halogénatommal, cianocsoporttal. 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-. fenoxi-. benzoil-. benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá R4 jelentése olyan fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált. 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fenilcsoport maga is adott esetben halogénatommal vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, továbbá RJ jelentése 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport vagy halogénatommal vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi-, benzoil- vagy benziloxi-karbonicsoport, vagy 5- vagy 6-tagú, egy. kettő vagy három oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy aromás heterociklusos csoport lehet, és R5 jelentése olyan fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fenilcsoport maga is adott esetben halogénatommal vagy ciano-. 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituál13HU 211 861 A9 va lehet, továbbá R5 jelenthet 2-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportot, 2-15 szénalomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoportot vagy halogénatommal vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénalomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi-, benzoil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoportot, vagy 5vagy 6-tagú, egy, kettő vagy három oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy aromás heterociklusos csoportot,G jelentése (1), (2) vagy (9) képletű azabiciklusos gyűrűrendszer, amelyeknél az oxadiazol- vagy tiadiazolgyűrű az azabiciklusos gyűrű bármelyik szénatomjához kapcsolódhat;R1 és R2 bármelyik helyzetben lehel és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, amino-. karboxil-, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazú láncú alkenil-. 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó alkinil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált. 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelentenek.R·’ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-. 2-5 szénalomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó alkinilcsoport;n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 úgy. hogy ha n és p értéke 0, akkor Cp és C„ kötést jelent; ha n és p értéke 1. akkor Cp és C„ -CH;- csoportot jelent, amelv szubsztituálva lehel R1 és/vagy R2 helyettesítővei. és a (3i képletű csoportban a pontozott vonal egyszeres vagy kettős kötésre utal vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrugja.
- 2. Az I. igénypont szerinti vegyületek közül a következők valamelyike:
- 3-klór-3-(3-klór-1.2.5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-(3-klór-l ,2.5-liadi azol-4-il )-3-hidroxi- 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-metoxi-3-(3-metoxi-1,2.5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo(2.2.2]oktán;3-(3-metoxi-1.2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-2-én;3-[3-(hexil-oxi )-1,2,5-tiadiazol-4-ilj- 1-aza-biciklo[2.2.2] okt-2-én;3-( hexil-oxi )-3-[ 3-(hexi 1-oxi)-1,2,5-ti adiazol-4-il] 1 aza-bíciklo[2.2.2]oktán;3-[ 3-(hexi l-oxi)-1.2,5-1 iadi azol-4-il] - 3-hidroxi-1 azabiciklo[2.2.2]oktán;3-l(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-(3-etoxi-1.2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-(3-propoxi-1.2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;3-(3-butoxi-l .2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bicíklo[2.2.2] oktán;3-[3-(pentil-tio)- l.2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán:3-[3-(bulil-tio)- l.2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[3-(hexil-tio)- 1.2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[3-(3-fenil-propi I-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-iIJ- 1-azabicikloj 2.2.21oktán;3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj-laza-biciklo[2.2.2]oktán;exo-6-(3-(klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;endo-6-(3-klór-l ,2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán;endo-6-[3-(hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabicikiof3.2.1 joktán;endo-6-[3-(5-hexenil-tio)- l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-bi ciklo[3.2.1 joktán;endo-6-[3-butil-tio)-1,2.5-tiadiazol-4-ilJ-1 -aza-biciklof3.2.1 Joktán;endo-6-[ 3-(e ti 1-lio)-1,2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 joktán;endo-6-|3-(pentil-tio)-1.2.5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1 joktán;endo-6-[3-(3-fenil-propil-tío)-l ,2.5-tiadiazol-4ilj-1aza-biciklo[3.2.1 loktán:endo-6-[3-(4-ciano-benziJ-lio)-1.2,5-tiadiazol-4il]-l aza-biciklo[3.2.1 joktán;exo-6-(3-etoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-bicikl o[3.2.1 joktán;endo-6-(3-etoxi-1,2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 joktán;cxo-3-(3-klór-1.2.5-tiadi azol-5-il)-1-aza-bicikl Cili.2.1 jheptán;endo-3-(3-klór-1,2.5-tiadiazol-4-ilj-1 -aza-biciklo[2,2.1 jheptán;endo-3-(3-metoxi-l ,2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1 jheptán;exo-6-[3-(hexil-tio)-l .2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 joktán:exo-6-[3-( buti 1-1 ίο)-1.2.5-tiadiazol-4-il j-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;exo-6-[3-(pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj-l-aza-biciklof3.2.1 joktán;exo-6-[3-(etil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 joktán;e ndo-3-[3-( pen t il-t io)-1,2,5-tiadiazol-4-i I ]-1 -azabiciklo[2.21 jheptán;endo-3-[3-(3-fenil-propil-tio)-1.2,5-tiadiazol-4-il]laza-biciklo[2.2.1 jheptán; endo-3-[3-(butil-tio)-1.2.5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo(2.2.1 jheptán;endo-3-[3-(propil-tio)-l,2.5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[2.2.1 jheptán;exo-3-[3-(pentil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán;e xo-3-[3-(hexil-tio )-1.2,5-tiadiazol-4-il[-1-aza-biciklo[2.2.1 jheptán;cxo-3-[3-(propi I-1 io)-1 -2,5-tiadiazol-4-il ]- i -aza-biciklo[2.2.1 jheptán;exo-3-[3-<3-fcnil-propil-tíci)-1,2,5-tiadiazol-4-il] 1 -az.a biciklo[2.2.1 jheptán;HU 211 861 A9 exo-3-[3-(butil-tio)-l .2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.1 [heptán;3-klór-2-(3-etoxi-1.2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-2-én;3-[3-(hexil-oxi )-1,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[3-(5-hexenil-oxi)-1,2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2|oktán;3-[3-(3-hexenil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il[- 1-aza-biciklo|2.2.2]oktán;3-[3-(pentil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-I-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[ 3-(i zopentil-oxi)-1.2.5-tiad iazol-5-il ]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[3-(etil-tio>-1,2,5-tiadiazol-4-il[-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-[3-(propil-tio)-l ,2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-( 3 - f hept il - ti ο)-1,2.5-tiad iazol-4-il [-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;endo-6-[3-(propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[ 3.2.1 Joklán;exo-6-[3-(propil-lio)-1.2.5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 [oktán;endo-3-|3-(hexil-tio)- l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.1 ]heptán;3-klór-2-(3-klór-1.2.5-iiadiazol-4-il )-8-aza-biciklo[3.2. lJokt-2-én;exo-6-(3-pentil-oxi-l.2.5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[ 3.2.1 [okián:endo-6-(3-pentil-oxi-1,2.5-tiadiazol-4-iI)-l-aza-biciklo|3.2.1 [oktán;I - )-3-[3-( butil-tio )-l .2.5-tiadiazol-4-il]-]-aza-bici klo| 2.2.2]oktán;(+)-3-13-(butil-tio)-1.2,5-ti adiazol-4-il J-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;3-(3-amino-1,2.5-tiadiazol-4-il )-l -aza-biciklo[2.2.2[oktán;5-(3-klór-1.2.5-tiadi azol-4-i 1)-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktár és5-[ 3-(hexi l-t io)-1.2.5-ti adiazol-4-i I ]-1 -aza-biciklo[3.2.1 [oktán vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrugja.3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikének előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) képletű vegyületet - a képletben G jelentése az 1. igénypontban megadott, a (6) képletű csoport jelentése (7) vagy (8) képletű csoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy alkoxicsoport -dikén-dikloriddal reagáltatunk egy (III) képletű vegyület - a képletben G jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására; a klóratom egy alkalmas nukleofil reagenssel ezt követően végrehajtott helyettesítési reakciója X helyén kénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületet ad, vagyb) valamely (IV) képletű vegyületet - a képletben G jelentése az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése halogénalom vagy alkil-, amino-, alkoxi- vagy alkil-tiocsoport - dehidratálunk egy (V) képletű vegyület - a képletben G és R7 jelentése a korábban megadott - előállítására, vagyc) ha az (V) képletben R7 jelentése aminocsoport, az aminocsoportot ismert módon klóratommal helyettesítjük, majd a klóratomon egy alkalmas nukleofil reagenssel helyettesítési reakciót hajtunk végre X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületet előállítására.
- 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 5. Gyógyászati készítmény, amely alkalmas emlősök, beleértve az embert, előagya és hippocampusa kognitív funkcióinak stimulálására és az Alzheimer-kór vagy glaukóma kezelésére vagy fájdalomcsillapító hatás kifejtésére, azzal jellemezve, hogy egy adott mennyiségben egy, az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális dózisegység vagy parenterális dózisegység formájában.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy a dózisegység 1-100 mg (1) képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható savval együtt.
- 8. Eljárás az előagy és hippocampus kognitív funkcióinak stimulálására. azzal jellemezve, hogy ilyen stimulálást igénylő, embertől eltérő egyednek hatásos mennyiségben egy. az 1. igénypont szerinti (1) képletű vegyületet adunk be gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 9. Eljárás Alzheimer-kór kezelésére ilyen kezelést igénylő, embertől eltérő egyednél. azzal jellemezve. hogy az egyednek hatásos mennyiségben egy. az 1. igénypont szerinti (1) képletű vegyületet adunk be gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 10. Eljárás glaukóma kezelésére, azzal jellemezve. hogy ilyen kezelést igénylő, embertől eltérő egyednek hatásos mennyiségben egy, az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet adunk be gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 11. Eljárás fájdalomcsillapító hatás kifejtésére, azzal jellemezve, hogy ilyen kezelést igénylő, embertől eltérő egyednek hatásos mennyiségben egy. az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet adunk be gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
- 12. A8.,9., 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt orális gyógyászati készítmény formájában adjuk be.
- 13. A8.,9„ 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt parenterális gyógyászati készítmény formájában adjuk be.
- 14. Az 1. igénypont szerinti és különösen ebben a leírásban azonosított vegyület az 1-37. példák bármelyikére való hivatkozással.
- 15. A 3. igénypont szerinti és különösen ebben aIHU 211 861 A9 leírásban ismerteteti eljárás az 1-37. példák bármelyikére való hivatkozással.
- 16. Egy (1) képletű vegyület ha a 3. vagy 15. igénypont szerinti eljárással került előállításra.
- 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve. hogy egy. a 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyü letet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordo· zó- vagy hígítóanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK198590A DK198590D0 (da) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211861A9 true HU211861A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=8109272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300464A HU221433B (en) | 1990-08-21 | 1991-08-20 | Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HU95P/P00608P HU211861A9 (en) | 1990-08-21 | 1995-06-29 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300464A HU221433B (en) | 1990-08-21 | 1991-08-20 | Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5260314A (hu) |
EP (1) | EP0544779B1 (hu) |
JP (1) | JP3100160B2 (hu) |
KR (1) | KR100247121B1 (hu) |
AT (1) | ATE174027T1 (hu) |
AU (1) | AU662105B2 (hu) |
CA (1) | CA2089769C (hu) |
CZ (1) | CZ282606B6 (hu) |
DE (1) | DE69130570T2 (hu) |
DK (2) | DK198590D0 (hu) |
ES (1) | ES2124707T3 (hu) |
FI (1) | FI930747A (hu) |
GR (1) | GR3029289T3 (hu) |
HU (2) | HU221433B (hu) |
IE (1) | IE912960A1 (hu) |
IL (1) | IL99165A (hu) |
NO (1) | NO301883B1 (hu) |
NZ (1) | NZ239450A (hu) |
PT (1) | PT98736B (hu) |
SG (1) | SG68567A1 (hu) |
SK (1) | SK283219B6 (hu) |
WO (1) | WO1992003433A1 (hu) |
ZA (1) | ZA916581B (hu) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5527813A (en) * | 1990-08-21 | 1996-06-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
WO1993014089A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
MX9300875A (es) * | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
US5554626A (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Substituted heterocyclic compounds as dopamine-reuptake inhibitors |
AU671163B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
AU672644B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-10-10 | Neurosearch A/S | Aryl substituted heterocyclic compounds |
AU672052B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-19 | Neurosearch A/S | Antidepressant and antiparkinsonian compounds |
US6271229B1 (en) | 1993-08-19 | 2001-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
PT714394E (pt) * | 1993-08-19 | 2001-12-28 | Novo Nordisk As | Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol |
US5663182A (en) * | 1993-08-19 | 1997-09-02 | Bymaster; Franklin Porter | Antipsychotic method |
US6265419B1 (en) | 1993-12-21 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5929247A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5726193A (en) * | 1994-10-31 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5484794A (en) * | 1994-11-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
TW390883B (en) * | 1994-11-21 | 2000-05-21 | Novo Nordisk As | Azacyclic or azabicyclic compounds for treating diseases in the central nervous system, their preparation and pharmaceutical composition thereof |
TW304167B (hu) * | 1995-01-30 | 1997-05-01 | Lilly Co Eli | |
PE17897A1 (es) * | 1995-02-17 | 1997-06-12 | Lilly Co Eli | Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano |
AU4712696A (en) * | 1995-02-17 | 1996-09-04 | Novo Nordisk A/S | The use of heterocyclic compounds |
US6040442A (en) * | 1995-06-01 | 2000-03-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers |
US5767280A (en) * | 1995-06-01 | 1998-06-16 | Eli Lilly And Company | Process for making heterocyclic compounds |
JP3462505B2 (ja) * | 1995-10-13 | 2003-11-05 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン誘導体、それらの製造及び使用 |
US5852037A (en) * | 1995-11-13 | 1998-12-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5889019A (en) * | 1995-11-29 | 1999-03-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
JP2000501097A (ja) * | 1995-11-29 | 2000-02-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 |
AU1128297A (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
WO1997020556A1 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
AU1093797A (en) * | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating hypercholesterolemia and related disorders |
CA2248153A1 (en) | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5914338A (en) * | 1996-04-02 | 1999-06-22 | Novo Nordisk | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
JP2000509045A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 複素環式化合物 |
JP2000509046A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロサイクリック化合物群 |
JP2000509044A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロサイクリック化合物群 |
EP0900204A4 (en) * | 1996-04-23 | 2001-03-21 | Lilly Co Eli | HETEROCYCLIC CONNECTIONS |
AU2568597A (en) * | 1996-04-24 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5834458A (en) * | 1996-10-09 | 1998-11-10 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
GB9805557D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Merck Sharp & Dohme | A combination of therapeutic agents |
JP2004532899A (ja) * | 2001-07-06 | 2004-10-28 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規化合物、その製造方法及びその使用方法 |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
KR20090064418A (ko) * | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
GB8717446D0 (en) * | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
NZ225999A (en) * | 1987-09-10 | 1992-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0322182A3 (en) * | 1987-12-22 | 1992-01-02 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
-
1990
- 1990-08-21 DK DK198590A patent/DK198590D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-08-12 IL IL99165A patent/IL99165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 US US07/744,160 patent/US5260314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 NZ NZ239450A patent/NZ239450A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 SG SG1996005511A patent/SG68567A1/en unknown
- 1991-08-20 KR KR1019930700496A patent/KR100247121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 ZA ZA916581A patent/ZA916581B/xx unknown
- 1991-08-20 AT AT91915629T patent/ATE174027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 EP EP91915629A patent/EP0544779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 DK DK91915629T patent/DK0544779T3/da active
- 1991-08-20 CZ CS93244A patent/CZ282606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 CA CA002089769A patent/CA2089769C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 DE DE69130570T patent/DE69130570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 WO PCT/DK1991/000236 patent/WO1992003433A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-20 HU HU9300464A patent/HU221433B/hu unknown
- 1991-08-20 ES ES91915629T patent/ES2124707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 AU AU84036/91A patent/AU662105B2/en not_active Ceased
- 1991-08-20 SK SK127-93A patent/SK283219B6/sk unknown
- 1991-08-20 JP JP03513857A patent/JP3100160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-21 IE IE296091A patent/IE912960A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-21 PT PT98736A patent/PT98736B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 NO NO930601A patent/NO301883B1/no unknown
- 1993-02-19 FI FI930747A patent/FI930747A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00608P patent/HU211861A9/hu unknown
-
1999
- 1999-02-03 GR GR990400369T patent/GR3029289T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211861A9 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
EP0687266B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US5686463A (en) | Oxadiazoles useful in the treatment of senile dementia | |
US5328924A (en) | Heterocyclic compounds and their use | |
EP0628041B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 | |
JPH11508540A (ja) | 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
US5527813A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US5574043A (en) | Certain [1,2,5-thiadiazol-4-yl]-1-azabicyclo [3.2.1]octane derivatives and their pharmaceutical uses | |
US5182283A (en) | Heterocyclic compounds their preparation and use |