JP2000509046A

JP2000509046A - ヘテロサイクリック化合物群

Info

Publication number: JP2000509046A
Application number: JP9538276A
Authority: JP
Inventors: メリット，リーンダー; リール，ジョン・ケイ; サイモン，リチャード・エル; ホワイトシット，セリア・エイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2000-07-18
Also published as: ATE221066T1; EP0900218B1; EP0900218A4; WO1997040044A1; ES2180998T3; US6117883A; CA2250873A1; DE69714247D1; DE69714247T2; EP0900218A1; AU3055397A; DK0900218T3

Abstract

(57)【要約】本発明はムスカリンレセプターの調節に有用なヘテロサイクリック化合物群を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ヘテロサイクリック化合物群本発明は、ムスカリンレセプターにおいて驚くべき強さを有する、治療的に活性なヘテロサイクリック化合物に関するものである。この新規化合物は、哺乳類前脳および海馬の認識機能の刺激物質として有用である。西側諸国において健康状態が全体的に改善されたため、現在では高齢化関連疾患がかつてよりずっと一般的になっており、未来においてはおそらくさらにずっと一般的になるであろう。高齢化関連症状の１つは認識機能の減退である。この症状は特にアルツハイマー疾患として知られる病理生理学的疾患において顕著である。この疾患は無名質の一部である基底神経節におけるムスカリンコリン作動性ニューロンの９０％までの退化と結びつき、これによって引き起こされている可能性が高い。これらのニューロンは前頭葉前部皮質および海馬に突き出しており、前脳および海馬の認識機能、すなわち学習、連想、整理および認識を全体的に刺激する効果を有する。コリン作動性ニューロンは退化しているが、前脳および海馬のシナプス後ムスカリンレセプターはまだ存在しているのがアルツハイマー疾患の特徴である。それゆえ、ムスカリンコリン作動性アゴニストはアルツハイマー疾患を処置し、その進行を停止させ、そして高齢者の認識機能を改善するのに有用である。また、ムスカリンコリン作動性レセプターにおいて活性な化合物群は有用な鎮痛薬でもあり、したがって猛烈な痛みの症状の処置に有用である。さらに、ムスカリンコリン作動性レセプタ活性化合物は緑内障、精神異常、不安、躁病、双極性障害、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害の処置に有用である。したがって、ムスカリンコリン作動性活性を有する新規化合物が望まれている。ムスカリンコリン作動性レセプター活性化合物にはムスカリンコリン作動性レセプターの望ましくない調節に起因する副作用を付随するものもあり、例えばそのような望ましくない調節により過剰流涎症および胃腸の不調が引き起こされることもある。それゆえ、最も望ましいムスカリンコリン作動性化合物は高い活性を有し、同時に、過剰流涎症の発生率が低いなどの好ましい副作用プロファイルを有するものである。シクロプロパンメトキシ置換分を有する、特許請求している化合物は、Ｍ₁アゴニストとして驚くほど強く、好ましい副作用プロファイルを有するものである。本発明は式Ｉ：［ここにＲは水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ₃およびＲ⁴からなる群から選択され；Ｒ⁴はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルおよびＣ_2-6−アルキニルからなる群から選択され、これらの各々はハロゲン、−ＣＦ₃および−ＣＮからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され：Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_1-10アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、非置換フェニルおよびＲ^6'がいずれかの位置に置換しているフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分によって置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ^6'は水素、Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され; ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または２重結合である］で示される化合物群を提供する。Ｍ−１レセプター活性化合物としての驚くべき強さおよび好ましい副作用プロファイルを有する新規ムスカリンコリン作動性化合物を提供することは本発明の１つの目的である。本発明は各々の立体異性体型の本発明化合物並びに純粋なジアステレオマー、純粋な光学異性体およびラセミ型の本発明化合物にまで及ぶことが理解されよう。本明細書中に用いる用語「処置」は肉体および／または精神状態の予防、または肉体および／または精神状態が確立した際の、その生じた肉体および／または精神状態の改善もしくは除去、またはそのような状態の特徴的症状の緩解を含む。本明細書中で用いる用語「ムスカリンコリン作動性レセプターとの相互作用」は、ムスカリンコリン作動性レセプターを遮断し、あるいはこのレセプターを調節する化合物を含む。この用語は、化合物がムスカリンコリン作動性レセプターにおいてアゴニスト、部分的アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして働く場合に観察される作用を含む。本明細書中に用いる用語「ｈ⁺」はアルコキシド金属を意味する。本明細書中に用いる「アルコキシド金属」はアルコキシド形成に適当な金属を意味する。このようなアルコキシド金属はＬｉ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、Ｃｓ⁺およびＣａ⁺⁺を含むが、これらに限定されない。特に好ましいアルコキシド金属はＬｉ⁺Ｋ⁺およびＮａ⁺ などである。本明細書中に用いる用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。本明細書中に用いる用語「から選択される１つまたはそれ以上」は１〜３個の置換分から、を表すのがより好ましい。この用語は１〜２個の置換分から、を表すのがさらに好ましい。本明細書中に用いる用語「Ｃ₁−Ｃ_n'アルキル」（ここにｎ’は２〜６であり得る）は、１から指定した数の炭素原子を有する分岐鎖状または直鎖状アルキル基を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ −プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書中に用いる用語「Ｃ₂−Ｃ_n'アルケニル」（ここにｎ’は３〜６であり得る）は、２から指定した数の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン系不飽和分岐鎖状または直鎖状基を表す。このような基の例には１−プロペニル、２−プロペニル、（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃ ）、ヘキセニル、ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル」は２から５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する不飽和分岐鎖状または直鎖状基を表す。このような基の例には１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが含まれるがこれらに限定されない。用語「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」（ここに、ｎ＝４〜８である）はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」は５から８個の炭素原子を有するオレフィン系不飽和環を表す。このような基にはシクロヘキシル−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシル−１，４−ジエニル、シクロヘプチル−１，４−ジエニル、シクロオクチル−１，３，５−トリエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に用いる用語「カルボキシ」は当業者に理解される一般的な意味を有する置換分を表し、ここにその結合点はこの基の炭素または酸素原子を介していることがある。本明細書中に用いる用語「アリール」は芳香族炭化水素から１つの原子を取り除くことによって誘導される有機ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。アリールはＣ₆−Ｃ₁₀アリール（ここに、このアリール環系はいかなるアルキル置換分を含んでもよく、６〜１０の炭素原子を含む）、例えばフェニル、３，３−ジメチルフェニル、ナフチルなどを意味するのが最も好ましい。このアリールラジカルは１または２個のＣ₁−Ｃ₆直鎖状または分岐鎖状アルキルで置換されていてもよい。用語「アリール（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」はアルキル基を介して親部分に結合しているアリール基を表す。用語「５員ヘテロサイクル」は１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクル（例えばチオフェン、ピロール、フラン）；第１，２位または第１，３位に２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクル（例えばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾ−ル、チアゾールプリン）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクル（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）を含むが、これらに限定されない。製薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような無機もしくは有機酸の付加塩または類似の製薬的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩が含まれ、さらに当業者に既知のJournal of PharmaceuticalS cience，66，2（1977）に表記されている製薬的に許容される塩が含まれる。また当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物と標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成させることができる。本発明の化合物は反応式Ｉに例示の化学工程を用いて製造することができる。例示した工程の出発物質は市販されており、あるいは当業者に既知の方法を用いて製造できる。反応式Ｉ中に用いたｈ⁺およびＧは前記定義のとおりである。反応式Ｉ中に用いた用語「Ｈａｌ」はＣｌ、ＢｒおよびＲ⁹ＳＯ₂を表す。Ｒ⁹はＣ_1-8直鎖状または分岐鎖状アルキルまたはアリールである。Ｒ’は水素、アミノ、ハロゲン、アルキル、アミノなどである。反応式Ｉ中に用いたＲ^4"は式：で示される基である。反応式Ｉの工程に好ましい酸化試薬にはオキソンおよび過ヨウ素酸ナトリウムが含まれる。オキソンは反応式Ｉの工程に特に好ましい酸化試薬である。本発明が提供する化合物を製造するための別の工程アプローチが存在し得ることは、当業者であれば認識するところであろう。例えば、引用によりそのすべてが本明細書中に包含されている米国特許番号第５，０４３，３４５号参照。本発明の中間体の一部は反応式IVに例示の工程を用いて製造できる。反応式IV 式IVにおいて、Ｒ⁸はＬｉ、ＮａまたはＫであり；Ｓｉはシリルを意味し；Ｒ¹ ⁰ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ^15'は独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して、水素、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²ＳｉおよびＲ¹³Ｒ¹⁴Ｒ^15'Ｓｉからなる群から選択される。Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、 −ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12 −（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ_3-10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ_4-12 −（シクロアルキルアルキル）（ここに、Ｒ⁴はＣ_1-15− アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルであり、これらのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシ（ここに、フェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂ で置換されていることもある）で置換されていることもある）からなる群から選択され；あるいは、Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらのそれぞれがハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、− ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂で置換されていることもあり；あるいは、Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴ または−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴（ここに、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ⁵はＣ_1-15 −アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルであり、Ｙは５または６員ヘテロサイクリック基である）であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子といっしょになって４から６員環を形成することもあり；Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ⁵はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15-アルケニル、Ｃ_2- ₁₅ −アルキニルであり、Ｙは５または６員ヘテロサイクリック基である。例えば、Ｒ⁸Ｎ［（Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｓｉ）（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ^15'Ｓｉ）はリチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウムビス（エチルジメチルシリル）アミド、カリウムビス（１−プロピルエチルメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−フェニルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリ−フェニルメチルシリル）アミド、カリウムビス（２−ブチル−２−プロピルメチルシリル）アミド、リチウム（トリ−２−プロピルシリル）（２−ブチルジエチルシリル）アミド、ナトリウム（トリメチルシリル）（トリフェニルシリル）アミド、カリウム（ジメチルフェニルシリル）（エチルジメチルシリル）アミドなどであり得るが、これらに限定されない。化合物１０から化合物１１を製造するのに反応式IIIの工程を用いる場合、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ水素であるのが最も好ましい。中間体１０は標準ニトロソ化手法を用いて、ニトロソ化できる。好ましいニトロソ化試薬は亜硝酸イソアミルであるが、他の既知のニトロソ化試薬も使用できる。反応式II Iにおいて、用語「Ｃｕ（Ｂｒ，Ｉ）」は臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）を表す。臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）試薬が反応式IIIに例示した工程の生成物の置換を促すことは当業者であれば認識するところであろう。本発明の化合物の一部は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下でヒドロキシアルキルアミン（Ｇ−ＯＨ）（ここに、Ｇは前記定義の意味を有する）を用い、反応式Ｖに例示の１，２，５−チアジアゾイルオキシアルキルアミンを得る工程によって製造するのがより好ましいことがある。反応式Ｖ反応式IV中に用いたＲ’は式：から選択される。用語「Ｇ」は上記定義のとおりである。Ｒ^1'はフェニル、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニルおよび（ＮＲ^2'）₃からなる群から選択され、Ｒ２’およびＲ３’は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニルおよびハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択される。反応式IVの工程はＧのヒドロキシル基を持った炭素の立体化学を逆にする方法を提供するため、特に有利である。反応式VIに例示したもう１つの新規工程は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、３，４−ジヒドロキシ−１，２，５ −チアジアゾールをＧ−ＯＨ（ここに、Ｇは上記定義のとおりである）と連続反応させ、単離されていないヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールエーテルＩ ”を得、次いでリン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、Ｉ”をＲ⁴ＯＨ（ここにＲ⁴は前記定義のとおりである）と反応させ、ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な３，４−ジヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールのジエーテルを得ることを含む。（Org．Prep ．&Procedures 1969，1，255−258参照）。反応式VIに例示した置換分は前記定義のとおりである。反応式VI 一方、上記のようにアルコールの添加順序を逆にし、単離されていないヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールエーテルIIを得、次いでこれを同じ最終ムスカリン活性化合物に変換することができる。反応式VIIIに例示されている本発明のもう１つの工程は、両極性非プロトン性溶媒の存在または不存在下に、３−ハロ−４−アルキルチオ−１，２，５−チアジアゾールを水性水酸化アルキル金属で処理することによって３−ヒドロキシ− ４−アルキルチオ−１，２，５−チアジアゾールを合成することである。この反応式では、Ｈａｌは前記定義の意味を有し、Ｍはアルコキシド金属である。反応式VIII Ｒ^rはである。化合物（１１）は１，２，５−チアジアゾール化合物の製造に有用な中間体である。中間体１１が、反応式Ｉ、IIおよびIIIの工程で例示した１，２，５−チアジアゾール化合物の製造に有用であることは当業者であれば認識するところであろう。Ｇ置換分が保護基によって保護された第２級窒素を含む場合、その保護基は当業者に既知の標準的方法を用いて除去することができる。特に好ましい保護基はカルバミン酸塩（エステル）である。保護基に関する特に有用な参考文献はGree ne,Protecting Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons，New York， 1981）である。反応物の濃度は重要ではない。当業者は、望ましい反応速度および生成収量を得るために反応物の濃度を変えることができる。記載の工程を実行するための時問の長さは重要ではない。化学では常にそうなのであるが、反応速度は温度および製造するその化合物のような種々の要因に依存する。一連の反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、および核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）のような方法を用いて追跡し、反応の完全性の程度を検出する。実施者はこの工程を用い、反応時間を延長することによって最大収量を得ることができる。一方、実施者は、経済的な完全性の程度に達した時点で反応を打ち切ることにより、最大の生産高を求めることもできる。以下の工程の各ステップの生成物が油状物である場合は、標準的方法によって単離できる。このような方法には、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどが含まれる。本明細書中に用いる「ムスカリンコリン作動性系（システム）の機能不全」は当業者に受け入れられている意味を有する。例えば、この用語は緑内障、精神異常、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかんおよび胃腸運動障害のような症状を表すが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。他のこのような症状にはアルツハイマー疾患および失禁がある。本発明の化合物の薬理学的性質は、これらが³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ −Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害する能力を求めることによって示すことができる。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，およびBurgen A.S.V．（1980）．“The Char acter of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”.Pr oc．Roy．Soc．London（Series B）207，１。 ³Ｈ−Ｏｘｏは、ＣＮＳのムスカリンレセプターを（レセプターのアゴニストドメインに対して選択的に）ラベルする。３つの異なる部位が³Ｈ−Ｏｘｏによってラベルされる。これらの部位は、それぞれ１．８、２０および３０００ｎＭのアフィニティーを有する。本実験条件を用いて、この高アフィニティーおよび中アフィニティーの部位のみを決定する。 ³Ｈ−ｏｘｏ結合に対する本発明化合物の阻害効果はムスカリンアセチルコリンレセプターに対するアフィニティーを反映する。特に断らない限り、製造はすべて０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）を２０ｎＭヘペスｐＨ：７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーでホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液１０ｍＬですすぎ、懸濁液を集め、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。このペレットを、緩衝液２×１０ｍＬ中で前記のように徐々にホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬ量に試験溶液２５μＬおよび³Ｈ−オキソトレモリン（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２５℃ で３０分間混合およびインキュベートする。試験物質としてアレコリン（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、このサンプルに氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射能量を通常の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全結合」−「非特異的結合」とする。試験物質を（必要ならば５分以下の間、スチームバスで加熱して）水１０ｍＬに濃度２．２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ₅₀を計算する前に、特異的結合の２５〜７５％阻害を得なければならない。試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ｏｘｏの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。ＩＣ₅₀＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭここに、Ｃ_oはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。さらに本発明化合物の薬理的性質は、³ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、［Ｎ−メチル-³Ｈ］）がラット大脳皮質膜に結合するのを阻害する能力を求めることによっても示すことができる。ピレンゼピンはムスカリンレセプターのサブタイプに選択的に結合する。このタイプは、「ピレンゼピン感受性部位」とするのがより適切であろうが、歴史的に「Ｍ₁−部位」と呼ばれる。ピレンゼピンはＭ₁−部位に選択的であるが、Ｍ₂ −部位とも相互作用する。特に断らない限り、製造はすべて０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１９）を２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーでホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液２×１０ｍＬですすぎ、懸濁液を集め、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。このペレットを、緩衝液３×１０ｍＬ中で前記のように徐々にホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬに試験溶液２０μＬおよび³ＨＰＲＺ（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２０℃で６０分間混合およびインキュベートする。試験物質としてアトロピン（最終濃度１，μｇ／ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、このサンプルに氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射能量を通常の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全結合」−「非特異的結合」とする。試験物質を水１０ｍＬに濃度０．２２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ₅₀を計算する前に、特異的結合の２５〜７５％阻害を得なければならない。試験値はＩＣ₅₀（³ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。ＩＣ₅₀＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭここに、Ｃ_oはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。Ａ９Ｌ−ｍ１細胞におけるホスホイノシトール加水分解の刺激：Ａ９−Ｌ−ｍ１細胞をダルベッコ修正必須培地を含む７５ｍＬフラスコ中にてコンフルエンスになるまで培養した。アッセイ前の４８時間、細胞を１μＣｉ／ｍＬミオ［２−３Ｈ］イノシトール（Amersham lnc、１６．３Ｃｉ／mmol）でプレラベルした。アッセイ当日、細胞を１ｍＭＥＤＴＡ中の０．２５％トリプシンに対して３０秒暴露することにより分離した。この細胞を遠心（２００×ｇ、５分間）によって集め、１０ｍＭＬｉＣｌ、１４２ｍＭＮａＣｌ、５．６ｍＭＫＣｌ、２．２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、３．６ｍＭＮａＨＣＯ₃、５．６ｍＭＤ−グルコースおよび３０ｍＭヘペスナトリウムを含む、酸素を送り込んだヘペス緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁した。種々の濃度の薬物の存在下、細胞を３７Ｃで４５分間インキュベートした。氷冷１０ｍＭＬｉＣｌ３ｍＬを加えて反応を終了させ、超音波破砕し、２０，０００×ｇで遠心した。得られた上清をギ酸塩（エステル）形態のAccell QMA陰イオン交換SEP−PAKカートリッジ（ Waters Associates，Milford，MA）上にデカンテーションした。このカートリッジを水１０ｍＬ、次いで５ｍＭホウ酸ナトリウム１０ｍＬで洗浄した。［３Ｈ］ＰＩを０．１ギ酸アンモニウム／０．０１ｍＭギ酸／５ｍＭホウ酸ナトリウム４ｍＬで計測するためのシンチレーションバイアル中へ直接溶出した。データは１ｍＭカルバコールの存在下で刺激された総［３Ｈ］ＰＩパーセントとして表す。半最大値（ＥＣ₅₀）は４パラメータロジスティックモデルを用いた７点曲線の平均から求めた。さらに、唾液分泌に対する薬理活性および傾向は以下の方法を用いて求めることができる。マウスの唾液分泌：体重２０〜３０ｇのマウスを唾液分泌試験に用いた。５グループのマウスに、蒸留水に溶解した１０ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物を注入した。３０分後、唾液分泌および震顫を尺度０、１または２で評点した。ここに、０＝効果なし、１＝穏やかな唾液分泌または震顫、２＝著しい唾液分泌または震顫である。平均評点が１であった化合物は１より低い評点となるまで、１／２対数少ない投与量で試験した。評点が１となった最も少ない化合物投与量を、最少有効投与量（ＭＥＤ）で表した。表Ｉはさらにいくつかの特許請求している式Ｉの化合物を示す。表Ｉ本発明の化合物は幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の処置では、一日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの投与量を用いることができる。最も好ましい投与量は一日当たり約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇである。ムスカリンコリン作動性系の機能不全によって生じた中枢神経系の疾患を患った患者の処置方法の選択において、一日当たり約２０〜約７０ｍｇの投与量で始め、症状が調節下にある場合に投与量を一日当たり約０．１〜約１０ｍｇぐらいまで減らすことがしばしば必要となることがある。的確な投与量は投与様式、投与剤型、処置対象および処置対象の体重、担当の医師または薬を処方する介護人の選択および経験に依存するであろう。投与経路は、活性化合物を適当なあるいは所望の作用部位へ効率的に輸送する、経口、非経口、例えば直腸、経皮、脂肪貯留槽内、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内のようないかなる経路でもよいが、経口経路が好ましい。代表的な組成物には、担体または希釈剤であり、あるいは担体で希釈され、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形であり得る担体中に包含される、製薬的に許容される賦形剤を伴う式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその酸付加塩が含まれる。組成物を製造するには、通常の医薬組成剤の製造技術を用いることができる。例えば、活性化合物を通常、担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはアンプル、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態の担体中に含ませる。担体が希釈剤として働く場合は、これは活性な化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として働く、固形、半固形、液状物質であり得る。活性な化合物は顆粒状固形容器、例えばサシエ中に含ませることができる。いくつかの適当な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンがある。また製剤は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含んでいてもよい。本発明の製剤は当業者に周知の方法を用いて、患者に投与後、活性成分が敏速に、持続してあるいは遅延して放出されるように製剤化することができる。医薬製造物を滅菌し、所望ならば助剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝液および／または着色料など（これらは活性化合物と有害に反応しない）と混合できる。非経口投与には、注射溶液剤または懸濁剤、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性成分の水溶液が特に適切である。経口投与には、タルクおよび／またはカルボヒドレート担体または結合剤をなどを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が特に適切である。錠剤、糖衣錠またはカプセル剤に好ましい担体にはラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。甘味ビヒクルを用いることができる場合は、シロップ剤またはエリキシル剤を用いることができる。概して、化合物は単位投与量当たり、製薬的に許容される担体中、約０．１〜約１００ｍｇを含む単位剤型で投与される。本発明の化合物は動物に対して投与するのにふさわしいものとすることができる。そのような動物には家畜動物、例えば家畜、実験動物および家庭のペット、および非家畜動物、例えば野生生物の両方が含まれる。動物は脊椎動物であるのがより好ましい。本発明の化合物を哺乳類に投与するのが最も好ましい。動物は家畜哺乳類またはヒトであるのが特に好ましい。最も好ましい哺乳類はヒトである。上記目的のため、本発明の化合物はえさ添加物として投与することができる。本発明の実施をより完全に示すため、以下に実施例を挙げる。これらの実施例は本発明を単に例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。製剤例１本発明の方法で用いるのに適当な、代表的錠剤は、通常の技術を用いて製造でき、以下のものを含むことができる。製剤例２ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を用いて製造する：上記成分を混合し、２１０．１ｍｇ量を各ゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例３投与量５ｍＬあたり薬物１ｍｇを含有する各懸濁剤を以下のように製造する：薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と混合し、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分な水を加え、必要な量とする。本発明の中間体および工程は有益なムスカリンレセプター活性を有する化合物の製造に有用である。本発明の化合物はそのような有用なムスカリンレセプター活性を有する。本発明の範囲内のある化合物およびある状態が好ましい。以下の表に表記されている状態、発明態様および化合物の性質を独立して組み合わせ、種々の好ましい化合物および工程状態を生じさせることができる。以下の本発明態様の表記はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。式Ｉで示される化合物のいくつかの好ましい性質は：Ａ）Ｇは１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルであり；Ｂ）Ｒはｃであり；Ｃ）Ｇはアザビサイクリック３．２．１でありＤ）ＲはＣｌおよびＦから選択され；Ｅ）ＲはＦである。以下の実施例に沿って、本発明をさらに詳細に記載する。これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。実施例１（±）−３−（１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンメトキシ）） −４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１２，５− チアジアゾール１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンメタノール（０．４７ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をカリウムtert−ブトキシド（０．３０ｇ）で処理した。１．５時間後、３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．４０ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を反応物に滴加し、この混合物を４．５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。残留物を放射状クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃）で精製し、遊離塩基０．４１を得た。クロロホルム−エーテルからＨＣｌ塩（０．３６ｇ）を結晶化した。融点１３９−１４１℃。実施例２（５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメトキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ−１，２，５−チアジゾール（３５７９００、ロット＃５３９−ＦＣＮ−１１）１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルニトリル。４−フルオロフェニルアセトニトリル（２７．０ｇ、０．２ｍ）をエチレングリコールジエチルエーテル２７０ｍＬ中のリチウムアミド（２７．０ｇ、１．１７ｍ）の撹拌した懸濁物に加えた。１，２−ジブロモエタン５４ｍＬをゆっくりと滴加し、この反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、この溶液を水で十分に洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルを用いたＨＰＬＣによって精製し、生成物９．１ｇ（２６％）を得た。質量分析１６１。１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルホルムアルデヒド。ＤｉＢＡｌ（ＩＭ溶液、７１ｍＬ）を１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルニトリル（９．１ｇ、０．０５６ｍ）の攪拌トルエン溶液２００ｍＬに加え、１．５時間攪拌した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ６ｍＬおよび飽和酒石酸カリウムナトリウム９４ｍＬを加えた。トルエン層を水、１ＮＮａＯＨ、Ｈ₂ＳＯ₄および水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、生成物６．３ｇ（６８％）を得た。質量分析１８０。１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメタノール。ホウ水素化ナトリウム（１．７ｇ、０．０４５ｍ）を０℃で少しずつ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルホルムアルデヒドの攪拌メタノール溶液５００ｍＬに加え、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、水で洗浄し、乾燥し、縮合させ、６．１ｇ（９７％）を得た。質量分析１６６。（５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメトキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ−１，２，５−チアジゾール。１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメタノール（０．４８ｇ、２．９mmol）を−４０℃でカリウムｔ−ブトキシド（０．３４ｇ、３．０mmol）の攪拌ＴＨＦ溶液５０ｍＬに加えた。１５分間攪拌した後、（５Ｒ，６Ｒ）−エンド−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジゾール（０．６ｇ、１．９mmol）を加え、この溶液をさらに３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。生成物をＣＨＣＬ₃ ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ、５０／４９／１で溶出するシリカゲルを用いたＨＰＬＣによって精製し、塩酸塩に変換し、生成物０．６ｇ（７８％）を得た。以下の化合物は実施例３の記載と実質的に同じ手法を用いて製造できる。実施例３３４４０７０、（＋／−）、ｐ−クロロフェニルシクロプロピルエタノール、マレイン酸塩、ロット＃Ｍ５２−ＦＢＡ−１１６、ｍ．ｐｔ１０４−１０５０、収率２１％。実施例４３５０１２５、（５Ｒ，６Ｒ）、ｐ−クロロフェニルシクロプロピルエタノール、マレイン酸塩、ロット＃Ｍ５２−ＦＢＡ−２５９、ｍ．ｐｔ１１４−１１５０、収率６３％実施例５３４４９１１、３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルメトキシ］− ４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−６−オキシ−１，２，５−チアジアゾールを３−（ｎ−プロピルスルホニル）−４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−６−オキシ−１，２，５−チアジアゾールから類似の手法で製造（２−アザ［２．２．１］からの製造方法の記載参照）、マレイン酸塩、ロット＃Ｍ５２−ＦＢＡ−２１３、ｍ．ｐｔ．１１９−１２００、収率４９％。実施例６３４４７３８Ｒ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルメトキシ］−４−（３−ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール（ロット＃Ｍ５２−ＦＢＡ−２１２）。Ｒ−３−ヒドロキシ-１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン。ジ−ｔ−ブチルカーボネート（９．５ｇ、０．０４４ｍ）を、５０％ＴＨＦ水溶液１４０ｍＬ中のＲ−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、０．０３６ｍ）および炭酸カリウム（１２．０ｇ、．０８６ｍ）の溶液に加え、４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、Ｒ−３−ヒドロキシ−１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン６．６ｇ（９２％）を得た。３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジルオキシ）−４−ｎ−プロピルチオチアジアゾール。Ｒ−３−ヒドロキシ−１−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジン（．０１５ｍ）３ｇをカリウムｔ−ブトキシド（１．６６ｇ、．０１５ｍ）の攪拌ＴＨＦ溶液８０ｍＬに加え、０−５℃にまで冷却した。１５分間攪拌した後、３−クロロ−４−ｎ−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール（３．０５ｇ、０．０１６ｍ）を加え、この反応物を室温にまであたため、３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、５０／４９／１ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨで溶出する、シリカゲルを用いたＨＰＬＣによって精製し、生成物３．３ｇ（６２％）を得た。質量分析（ＦＤ）３５９。３−（Ｒ−３−ピペリジルオキシ）−４−ｎ−プロピル−スルホニルチアジアゾール。チアジゾール（９mmol）３．３ｇを０℃でオキソン（２２．５ｇ、３６mm ol）と水２００ｍＬおよびＴＨＦ２００ｍＬ中で攪拌し、室温まであたため、４時間攪拌した。デンプンヨード試験が陰性になるまで、重亜硫酸ナトリウムを加えた。ＥｔＯＡｃを加え、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物３．２ｇ（９１％）を得た。ｔ−ＢＯＣ（３．３ｇ、８mmol）をメチレンクロライド中、トリフルオロ酢酸（９．１ｇ、８０mmol）と０℃で攪拌することによって分解し、室温で１６時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、５ＮＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃをこの水溶液に加え、５ＮＮａＯＨでｐＨを９に調節し、有機層を乾燥し、濃縮し、生成物１．３ｇ（５６％）を得た。質量分析（ＦＤ）２９１．Ｃ，Ｈ，Ｎ。３−（Ｒ−３−ピペリジルオキシ）−４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール。１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルメタノール（１．３６ｇ、７．５mmol）をＴＨＦ６０ｍＬ中のカリウムｔ−ブトキシド（０．８４ｇ、７．５mmol）に氷浴温度で加え、−７８ ℃にまで冷却し、３−（Ｒ−３−ピペリジルオキシ）−４−ｎ−プロピルスルホニルチアジアゾール（０．０６５ｇ、２．５mmole）を加え、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、１ＮＨＣｌでｐＨを２．０に調節し、ＥｔＯＡｃを水層に加え、ｐＨを１２に調節し、有機層を乾燥し、蒸発させ、生成物のマレイン酸塩６６０ｍｇ（６０％）を得た。ｍ．ｐｔ１３０−１３１℃。質量分析（ＦＤ）３６６．３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/433 31/41 ６０４ 31/454 31/445 ６１４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者サイモン，リチャード・エルアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、レッドバッド・プレイス 371番 (72)発明者ホワイトシット，セリア・エイアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、イージー・ストリート 4089番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒは水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ₃およびＲ⁴からなる群から選択され；Ｒ⁴はＣ_1-16−アルキル、Ｃ_2-16−アルケニルおよびＣ_2-16−アルキニルからなる群から選択され、これらの各々はハロゲン、−ＣＦ₃および−ＣＮからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され：Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_1-10アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分によって置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ^6'は水素、Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され；ｎは０、 1または２であり；ｍは０、1または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または２重結合である］で示される化合物。２．Ｇが１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルである請求項１に記載の化合物。３．ＲがＣｌおよびＦからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。４．Ｒがパラ位に存在する請求項３に記載の化合物。５．Ｇが２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルである請求項１に記載の化合物。６．ＲがＣｌおよびＦからなる群から選択される請求項５に記載の化合物。７．ＲがＣｌおよびＦから選択される請求項２に記載の化合物。８．１つまたはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤を伴う請求項１に記載の化合物を含む製剤。９．ムスカリンレセプターの調節方法であって、それを必要としている患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。１０．化合物がムスカリンレセプターアンタゴニストとして働く請求項９に記載の方法。１１．化合物がムスカリンレセプターアゴニストとして働く請求項９に記載の方法。１２．薬剤の製造に使用する請求項１に記載の化合物。