JPH04295477A

JPH04295477A - 緑内障処置のための置換ピラジン、ピリミジン、ピリダジン類

Info

Publication number: JPH04295477A
Application number: JP3338762A
Authority: JP
Inventors: Victor Lotti; ヴィクター　ロッティ; Graham A Showell; グラハム　エー．ショーウェル
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1992-10-20
Also published as: EP0492903A1; US5219849A; CA2058178A1; CA2048178A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は緑内障の処置に使用するための置
換ピラジン、ピリダジン、ピリミジン化合物類ならびに
この用途を有する特定の新規化合物、その化合物を含有
する製剤およびその製造方法に関する。

【０００２】緑内障は眼が正常に機能するためには高す
ぎる上昇眼圧に関連した眼疾患であり、視機能の不可逆
的損失に至る可能性がある。処理しないでおくと緑内障
は失明の場合もある。眼の高血圧、すなわち、視神経頭
障害または特徴的緑内障的視野欠損を伴なわない上昇眼
内血圧の状態は現在多くの眼科医によって緑内障の最も
早期の様相を表すものであると信じられている。

【０００３】これまで緑内障の処置のために多くの薬剤
が使用されてきたが完全に満足すべきものはないことが
判明している。ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ
）　のような剤を眼に局所投与することによって眼房水
の流出の改善および眼圧を低下させることができるよう
であるが（Ｄｒｕｇｓ，　１９７９年、Ｖｏｌ．１７，
３８頁ならびにＤｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ．Ｂｕｌ
ｌ．，　１９８９年、Ｖｏｌ．２１，８５頁参照）、し
かしこれにはおう吐や縮瞳のごとき副作用が伴なう。

【０００４】今回、本発明によってコリン刺激機構を通
じて働く従来公知の緑内障薬剤に伴なう副作用を示すこ
となく眼圧を下げる化合物が見い出された。

【０００５】欧州特許第ＥＰ−Ａ−Ｏ３２７１５５号明
細書にはアルツハイマー病のような特定の神経および精
神病の処置に有用な化合物のクラスが記載されている。このクラスにはその環炭素原子の１つが非芳香族アザシ
クロまたはアザビシクロ環系で置換されそして他の環炭
素原子がそれぞれ互いに独立的に低親油性置換基または
炭化水素置換基によって置換されたピラジン、ピリダジ
ン、ピリミジン類またはそれらの塩またはそれらの薬前
駆物質が含まれている。本発明者等はこれらの化合物の
いくつかを試験した結果、それらが瞳孔サイズに大きな
不利な作用を示すことなく眼圧を下げる効果があること
を見い出したのである。

【０００６】本発明により使用される化合物は下記構造
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩またはその薬
前駆物質である。

【化５】式中、Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの１つは窒素原子を意味しそし
て残りは炭素原子を意味する、Ｒ１　は下記の群から選
択された非芳香族アザビシクロ環系を意味する

【化６】（式中、破線は場合によっては存在する化学結合を意味
する、置換基Ｒ３　とＲ４　はピラジン環、ピリダジン
環またはピリミジン環との結合位置を含めた任意の位置
に存在しうるものであって、互いに独立的に水素、Ｃ１
−４　−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４　−アルコキシ
、ヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−４　−アルコキ
シカルボニルを意味するか、あるいは、Ｒ３　とＲ４　
は両者一緒でカルボニルを意味する、Ｒ５　は水素また
はＣ１−４　−アルキルを意味する）、そしてＲ２　と
Ｒ１１は互いに独立的に水素、ハロゲン、−ＣＦ３　、
−ＯＲ６　、−ＮＲ６Ｒ７　、−ＣＮ、Ｃ１−８　−ア
ルキルまたはＣ２−８　−アルケニルを意味する（ここ
で、Ｒ６　は水素またはＣ１−６　−アルキルそしてＲ
７　はＣ１−６　−アルキルである）。

【０００７】Ｒ１　の定義において、そのアザビシクロ
環系内の窒素原子は非共有電子対を有することを理解さ
れたい。

【０００８】Ｒ２　および／またはＲ１１の定義におい
て、アルキル基とアルケニル基は、特に別途記載のない
限り、直鎖状、分枝状または環状の基でありうる。

【０００９】本発明によって使用される化合物は特に下
記構造式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される
化合物またはその塩またはその薬前駆物質である。

【化７】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１１は前記に定義した意味
を有する）。

【００１０】好ましいのは、式（ＩＡ）のピラジン環、
すなわち、１，４−位置に窒素原子を有するものである
。

【００１１】本発明によって使用される化合物に属する
いま１つの好ましいグループは下記構造式（ＩＩ）で表
わされる。

【化８】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１１は前記に定義した意味
を有する）。

【００１２】特に適当なアザビシクロ環系はアザノルボ
ルナン、キヌクリジン、イソキヌクリジン、アザビシク
ロ［２．２．２］オクテンまたは１−アザビシクロ［３
．２．１］オクタンであり、これらはいずれも場合によ
ってはメチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメトキ
シカルボニルによって置換されていてもよい。

【００１３】基Ｒ３　は好ましくは水素またはメチルそ
してＲ４　は好ましくは水素、Ｃ１−４　−アルコキシ
、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４　−アルコキシカルボ
ニル、ハロゲンまたはヒドロキシを意味し、特に好まし
くはメトキシ、メチル、フッ素、塩素、ヒドロキシまた
はメトキシカルボニルである。Ｒ３　とＲ４　の一方ま
たは両方が水素であるのが好ましい。

【００１４】Ｒ５　は好ましくは水素またはメチルを意
味する。

【００１５】Ｒ２　とＲ１１は、好ましくは、互いに独
立的に水素、ハロゲン、−ＣＦ３　、−ＯＲ６　、−Ｎ
ＨＲ６　、−ＣＮ、Ｃ１−６　−アルキル、Ｃ３−６　
−シクロアルキルまたはＣ２−６　−アルケニルを意味
する。特に好ましくは基Ｒ２　および／またはＲ１１は
水素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、シ
クロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシま
たはｎ−ブトキシである。

【００１６】たとえば、置換基は下記のものでありうる
：Ｒ１　が１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン
、キヌクリジンまたはイソキヌクリジン；Ｒ３　、Ｒ４
　、Ｒ５　が水素；Ｒ２　および／またはＲ１１が水素
、ハロゲン、−ＣＦ３　、−ＯＲ６　またはＣ１−８−
アルキル；特にこの例の場合はＲ１１は水素またはＣ１
−８　−アルキルが好ましい。

【００１７】本発明によって使用される化合物の薬前駆
物質（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）の１つのグループはピラジン
環、ピリダジン環またはピリミジン環上に生体内でアミ
ノ基へ加水分解されうる置換基を有するものである。

【００１８】本発明により使用される化合物に存在する
生体内でアミノ基へ加水分解可能な基は当該化合物をヒ
トまたは動物に投与しそして常用の分析技術によってそ
のヒトまたは動物の尿中にアミノ置換基を有する化合物
の存在を検出することによって容易に確認することがで
きる。このような置換基の例はアミドまたはウレタン置
換基、特に式−ＮＨ・Ｑ（ここでＱはＣＨＯ，ＣＯＲま
たはＣＯ２　Ｒを意味しそしてＲは場合によっては置換
された炭化水素基である）の基である。

【００１９】ここで、炭化水素基Ｒは２０個まで、好ま
しくは１０個まで、より好ましくは６個まで炭素原子を
有する基である。適当なＲの例はＣ１−９−アルキル、
Ｃ２−６　−アルケニル、Ｃ２−６　−アルキニル、Ｃ
３−７　−シクロアルキル、Ｃ３−７　−シクロアルキ
ル（Ｃ１−６　）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１
−６　）アルキルなどである。アルキル基Ｒは直鎖状ま
たは分枝状の鎖であり得そして、たとえば、１２個まで
、好ましくは１乃至６個の炭素原子を有しうる。この基
は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチ
ルまたはイソオクチルによって置換されていてもよい。適当なシクロアルキル基の例はシクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどである。アリール基Ｒの例はフェニル、ナ
フチルなどであり、これは場合によっては５個まで、好
ましくは３個までの置換基によって置換されていてもよ
い。

【００２０】本発明により使用される化合物のほとんど
は少なくとも１つ、多くの場合には１つより多くの不斉
中心を有する。したがって、鏡像異性体およびジアステ
レオ異性体の両方の形で存在することができる。特に、
非対称形アザビシクロ環系を有する化合物はｅｘｏ　−
型およびｅｎｄｏ−型ジアステレオ異性体として存在し
うる。本発明はこれらすべての異性体およびそれらの混
合物の使用を包含するものであることを理解されたい。

【００２１】本発明の範囲にはこれら化合物の塩の使用
も包含される。なお、薬剤に使用される本化合物の塩は
非毒性の薬物学的に許容される塩である。しかし、本発
明により使用される化合物ならびにその非毒性の薬物学
的に許容される塩の製造のためには他の塩も使用されう
る。たとえば、酸付加塩は本化合物の溶液を薬物学的に
許容される非毒性の酸たとえば塩酸、フマル酸、シュウ
酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸またはリン酸の溶液と混
合することによって生成させることができる。好ましい
塩は、塩酸塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩およびトシレート塩である。本化合物がカルボン酸基
を有している場合には、本発明の範囲でその塩、好まし
くは、非毒性の薬物学的に許容される塩、たとえば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩なども考慮され
る。

【００２２】アミンの塩としてはそのアミノ窒素原子が
アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル
基を有している第四アンモニウム塩も考慮される。

【００２３】本発明により使用される化合物の具体例を
以下に示す。ｅｘｏ　−３−（６−メチルピラジン−２
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
３−（６−メチルピラジン−２−イル）−１−アザビシ
クロ［２．２．１］オクタン、ｅｘｏ　−３−（３，５
−ジメチルピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン、ｅｎｄｏ−３−（５，６−ジメ
チルピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン、３−（ピラジン−２−イル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール、ｅｎ
ｄｏ−３−（６−エトキシピラジン−２−イル）−１−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ａｎｔｉ−６−
（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン、ａｎｔｉ−６−（６−メチ
ルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン、ｅｎｄｏ−３−（６−シクロプロピルピ
ラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン、３−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびこれら
化合物の塩および薬前駆物質。

【００２４】本発明により使用される化合物のうちのい
くつかは新規化合物である。したがって、本発明はさら
にあらたに下記の化合物を提供するものである：ａｎｔ
ｉ−６−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン、ａｎｔｉ−６−（
６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［
２．２．２］オクタン、ｅｎｄｏ−３−（６−シクロプ
ロピルピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、３−（６−ブロモピラジン−２−イ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、およ
びこれらの塩ならびに薬前駆物質。

【００２５】本発明の新規化合物を含む本発明により使
用される化合物は欧州特許第Ｏ３２７１５５号明細書に
記載されている方法によって、あるいは、それに類似す
る当業者には公知の方法によって製造することができる
。

【００２６】上昇眼圧または緑内障の処置のために投与
する場合は、本有効化合物は好ましくは眼に局所投与さ
れる。ただし、系統的処置も可能である。投与量は一日
１回０．１乃至２５ｍｇていどの少量あるいはそれ以上
でもありうる。一日１回の投与で十分ではあるが、一日
２乃至４回ていどの投与が好ましい。

【００２７】したがって、本発明はさらに眼圧を降下さ
せるためまたは緑内障を処置するために適当な薬物学的
組成物を提供するものである。本発明によるこの組成物
は式（Ｉ）の新規化合物と薬物学的に許容されるキャリ
ヤとを含有する。

【００２８】なお、本発明によるいかなる形態の薬剤組
成物もさらに他の活性成分を含有することができる。た
とえば、局所用炭酸脱水素酵素抑制剤のごとき他の抗緑
内障剤を含有することができる。

【００２９】系統的投与の場合は、本薬剤は任意の経路
によって投与することができる。ただし、経口投与が好
ましい。経口投与の場合、本薬剤は任意の製剤形態をと
ることができる。たとえば、即時放出型または緩放型の
錠剤やカプセルの形態とすることができる。さらに、任
意の数の常用賦形剤または錠剤助剤を含有させることも
できる。

【００３０】局所投与の場合、活性化合物またはその眼
科的に許容される塩たとえば塩酸塩（以下、両者を含め
て有効物質という）は眼科用製剤に調製される。このよ
うな製剤には、有効物質は０．０００５乃至１５重量％
の量で使用される。処置目標への投与量は患者１日あた
り０．１乃至１．０ｍｇ／　眼であり、症状が続くかぎ
り処置を続ける。

【００３１】すなわち、局所投与のための眼科溶液、挿
入薬、軟膏または懸濁物あるいは系統的投与のための錠
剤、筋肉注射または静脈注射組成物中には、上記の範囲
の量で活性化合物または等価量のその塩が使用され、残
りはこのような薬剤組成物に常用されているキャリヤ、
賦形剤、保存剤などである。

【００３２】本発明により使用される有効物質は眼に局
所投与される眼科薬剤組成物の形態で、すなわち、懸濁
液、軟膏または固体挿入薬の形で投与するのが最も適当
である。好ましい組成物は点眼液である。これら組成物
は本有効物質を０．０００５乃至１５％、特に０．０５
乃至２％含有する。これよりも多い投与量たとえば約１
０％あるいはこれよりも少ない投与量も、その投与量が
上昇眼圧を降下または抑制するために有効であるならば
、使用することができる。ヒトの眼に対する一投与単位
としては一般に本化合物０．００１乃至１０．０ｍｇ、
好ましくは０．００５乃至２．０ｍｇ、特に好ましくは
０．１乃至１．０ｍｇの範囲が考慮され、処理されるべ
き症状が続くかぎりこれを一日一回のベースでまたは数
回に分けて投与する。

【００３３】したがって、本発明はさらに眼に局所投与
するための薬物学組成物も提供し、本発明による組成物
は式（Ｉ）の化合物と局所投与のために適当なキャリヤ
とを含有することを特徴とする。

【００３４】なお、これまで記載した投与量の数値はヒ
トの患者に対して適当と考えられるものであり、本化合
物についての公知および現在までに判明された薬理学的
性質ならびにヒトの眼に対する既存の他の薬物の作用に
基づいて算定されたものである。すべての薬剤がそうで
あるように、必要投与量は症状と患者の反応に基づいて
変更可能かつ個別的に決定されるべきものである。

【００３５】局所投与組成物の場合に使用される適当な
薬物学的に許容されルキャリヤの例は水、水と水混和性
溶剤たとえば、低級アルカノールまたはアリールアルカ
ノールとの混合物、植物油、ポリアルキレングリコール
、石油基剤ゼリー、エチルセルロース、エチルオレイン
酸エステル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、イソプロピルミリスチン酸エステルならび
にその他常用の非毒性の薬物学的に許容される有機また
は無機キャリヤである。本薬剤組成物はさらに非毒性補
助物質を含有することができる。たとえば、乳化剤、保
存剤、湿潤剤、賦形剤たとえばポリエチレングリコール
２００、３００、４００または６００、カルボワックス
１０００、１５００、４０００、６０００または１００
００、抗菌性成分たとえば第四アンモニウム化合物、常
温殺菌特性を有しそして使用して無害であることが知ら
れているフェニル水銀塩、チメロサール、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニル
エタノール、緩衝成分たとえば塩化ナトリウム、ホウ酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリコナート緩衝剤、お
よびその他の常用成分たとえばソルビタンモノラウリン
酸エステル、トリエタノールアミンオレイン酸塩、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル、
ジオクチルナトリウムスルホコハク酸エステル、モノチ
オグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン
テトラ酢酸などを含有することができる。さらに付加的
に適当な眼科用ビヒクルを本発明の目的のためのキャリ
ア媒質として使用することができる。たとえば、常用の
リン酸塩緩衝剤ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張
塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒク
ルなどが使用できる。

【００３６】本発明による薬剤組成物はまた固体挿入薬
の形態をとることもできる。たとえば、施用後薬物が実
質的にそこなわれないで残留するような固体挿入物、あ
るいは涙液に溶解するあるいはその他の仕方で崩壊する
ような生物食壊性挿入物の形態でありうる。

【００３７】以下、本発明をさらに化合物例および製造
例によって説明する。

【００３８】

【実施例】化合物例化合物Ａ：ｅｘｏ　−３−（６−メチルピラジン−２−
イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンセス
キシュウ酸塩欧州特許第３２７１５５号明細書の実施例７により製造
。化合物Ｂ：３−（６−メチルピラジン−２−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸水素塩
欧州特許第３２７１５５号明細書の実施例４により製造
。化合物Ｃ：ｅｘｏ−３−（３，５−ジメチルピラジン
−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンジヒドロ塩酸塩欧州特許第３２７１５５号明細書の実施例５２により製
造。化合物Ｄ：ｅｎｄｏ−３−（５，６−ジメチルピラジン
−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンシュウ酸水素塩欧州特許第３２７１５５号明細書の実施例５７により製
造。化合物Ｅ：３−（ピラジン−２−イル）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−オール欧州特許第３
２７１５５号明細書の実施例１により製造。化合物Ｆ：ｅｎｄｏ−３−（６−エトキシピラジン−２
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンセ
スキシュウ酸塩欧州特許第３２７１５５号明細書の実施例３２により製
造。

【００３９】製造例実施例１ｅｎｄｏ−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンシュウ
酸水素塩（ａ）テトラシクロプロピルスタナン無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中マグネシウム（
５．３４ｇ、０．２２モル）の溶液にヨウ素（２結晶）
を添加した。つぎに、約１ｍｌのシクロプロピルブロマ
イドを添加しそしてこの混合物を６０℃まで加熱した。反応開始後、シクロプロピルブロマイドの残分（全量＝
２０ｍｌ、０．２５モル）を、反応混合物をおだやかな
還流状態に保持しながら３０分間かけて滴下添加した。添加終了後、この混合物を６０℃の温度で３０分間攪拌
し、そのあと室温まで冷却させた。これに塩化スズ（Ｉ
Ｖ）（５．８ｍｌ、０．０５モル）を２０分間かけて滴
下添加し、そのあと１時間還流加熱した。冷却後、水（
５０ｍｌ）を慎重に添加しそしてこの混合物をジエチル
エーテルで抽出（４ｘ１００ｍｌ）した。１つに集めた
有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）しそして蒸発させて濃
縮した。得られたオレンジ色の油を真空蒸留した。しか
して沸点１４０−１４２℃（１８ｍｍＨｇ）　の薄黄色
油として生成物（３．２０ｇ、２３％）が得られた。（ｂ）ｅｎｄｏ−３−（６−シクロプロピルピラジン−
２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
シュウ酸水素塩ｅｎｄｏ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２２５ｍｇ、
　１．２ミリモル、欧州特許第３２７１５５号）とテト
ラシクロプロピルスタナン（３６８ｍｇ、１．３ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し
た溶液に窒素雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（１６
６ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、次にテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７ｍｇ、０．
０６ミリモル）を添加した。この混合物を１時間半還流
加熱した。この混合物を乾燥体まで真空濃縮し、その残
留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に
溶解した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで
再抽出（２ｘ２０ｍｌ）した。１つに集めた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥した後、褐色ゴム（２のカラムクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（
１００：１）で溶離して精製した。しかして、黄色油と
して標記化合物の遊離塩基（９０ｍｇ、３５％）が得ら
れた。そのシュウ酸水素塩は９５乃至９７℃の融点（プ
ロパン−２−オール／ジエチルエーテル）を有していた
。分析データは以下のとおりである。Ｒｆ　＝０．３５
（アルミナプレート上ジクロロメタン／メタノール（２
０：１）で）；ＭＳ，遊離塩基のＭ＋　についてｍ／ｚ
　２１５；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）δ０
．９７−１．１７（４Ｈ，ｍ，２ｘシクロプロピル−Ｃ
Ｈ２　）；１．５２−１．６４（１Ｈ，ｍ）および１．
８４−１．９２（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ２　）；２．１７
−２．２５（１Ｈ，ｍ，シクロプロピル−ＣＨ）；３．
２５−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１
Ｈ，ｍ，）および３．８３−３．８９（１Ｈ，ｍ，２−
ＣＨ２　，４−ＣＨ，６−ＣＨ２　および７−ＣＨ２　
）；３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ，３−ＣＨ）；８．
２７（１Ｈ，ｓ，ピラジン−Ｈ）；８．３８（１Ｈ，ｓ
，ピラジン−Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３　・Ｃ２　Ｈ２　Ｏ４　・０．５Ｈ２
　Ｏ測定値：Ｃ　　５７．４１；　　Ｈ　　６．２２；
　　Ｎ　　１３．１０％計算値：Ｃ　　５７．３１；　
　Ｈ　　６．４１；　　Ｎ　　１３．３７％

【００４０
】実施例２３−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタンセスキシュウ酸塩３−（６
−クロロピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２
．２．２］オクタン（６１３ｍｇ、２．７４ミリモル、
欧州特許第３２７１５５号）に酢酸中臭化水素（３０％
溶液５．０ｍｌ）を加え、この溶液を室温で３．５日攪
拌した。この混合物を０．５Ｍ炭酸カリウム溶液（７５
ｍｌ）に注ぎ入れ、さらに固体炭酸カリウムで塩基性化
しそしてジクロロメタンで抽出（５回）した。溶剤を蒸
発させ、残留物を臭化水素／酢酸（５．０ｍｌ）に再溶
解し、１４時間攪拌をつづけた。この混合物を前記実施
例に記載したように仕上げ操作し、そして粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、アンモニ
ア１％を含むジクロロメタン中１０％メタノール溶液で
溶離して精製した。しかして、無色油として標記化合物
の遊離塩基（２８９ｍｇ、３９％）が得られた。これら
のセスキシュウ酸塩の融点は１７３乃至１７７℃（分解
）（メタノール）であった。分析データは以下のとおり
。ＭＳ；遊離塩基のＭ＋　についてｍ／ｚ　２６７。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３　・１．５Ｃ２　Ｈ２　Ｏ４　測
定値：Ｃ　　４１．７０；　　Ｈ　　４．２９；　　Ｎ
　　１０．４０；　　　　　　　　Ｂｒ　　２０．３２
％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計算値
：Ｃ　　４１．７０；　　Ｈ　　４．２５；　　Ｎ　　
１０．４２；　　　　　　　　Ｂｒ　　１９．８２％

【
００４１】実施例３ａｎｔｉ−６−（５−メトキシピラジン−２−イル）−
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸塩（
ａ）２−ブロモ−５−メトキシピラジン無水メタノール
（１２５ｍｌ）中２−アミノ−５−ブロモピラジン（６
．９６ｇ、０．０４モル）の攪拌溶液にメタノール性塩
化水素（１０Ｍメタノール溶液０．８ｍｌ）を添加した
。この溶液を冷却（−１０℃）して亜硝酸イソアミル（
１６．１ｍｌ、０．１２モル）を添加しそしてこの反応
混合物を−１０℃で１．５時間、次に室温で２時間攪拌
した。溶剤を蒸発させそして残留物を炭酸ナトリウム飽
和水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ
）とに分配させた。有機相を１つに集めて乾燥（炭酸ナ
トリウム）しそして褐色油まで濃縮した。得られた褐色
油をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、石
油エーテル（６０−８０）中５％酢酸エチルで溶離して
精製した。しかして、薄黄色固体として２−ブロモ−５
−メトキシピラジン（６．４５ｇ、８５％）が得られた
。（ｂ）６−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−
アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンシュウ酸
水素塩無水ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）中２−ブロモ−５
−メトキシピラジン（４．７４ｇ、２５ミリモル）の攪
拌冷却（−７０℃）溶液に−７０℃の温度でｔ−ブチル
リチウム（１．７Ｍペンタン溶液２９．４ｍｌ、５０ミ
リモル）を添加した。２０分後、無水ジエチルエーテル
（５０ｍｌ）中２−ベンジルオキシカルボニル−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン（６．１
９ｇ、２３．９ミリモル）［ＬｏｗとＢｏｒｎｅ　の方
法（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，１９８０
年、１５，２２９−２３５頁参照）に準じた方法で製造
］の溶液を添加し、この混合物を−７８℃の温度で１．
５時間攪拌し、そのあと室温となるまで放置しそしてさ
らに１時間攪拌した。これに水（５０ｍｌ）を加え、そ
の有機層を分離そして水性層をジエチルエーテルで再抽
出（２ｘ５０ｍｌ）した。有機相を１つに集めて乾燥（
硫酸マグネシウム）した後、濃縮して褐色油を得た。こ
れをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて３５％酢
酸エチル／石油エーテル（６０−８０）で溶離して精製
した。しかして黄色固体としてアルコール（３．８５ｇ
、４４％）が得られた。融点１０５乃至１０８℃；ＭＳ
，Ｍ＋　についてｍ／ｚ　３６９。このアルコール（３
．８５ｇ、１０．４ミリモル）とジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（２．５０ｇ、１１．５ミリモル）と炭酸上１
０％パラジウム触媒（３００ｍｇ）とをメタノール（１
００ｍｌ）に入れて２４時間水素添加（５０ｐｓｉ　）
した。この混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、得られた
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて３５
％酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）で溶離して
精製した。しかして黄色ゴムとして２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−６−（５−メトキシピラジン−２−イル
）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オ
ール（３．１４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ，Ｍ＋　につ
いてｍ／ｚ　３３５。得られたこのアルコール（３．１
４ｇ、９．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で水素化
カリウムの攪拌懸濁物（３５％油中分散物１．３４ｇ、
１１．７ミリモル）に添加した。０．５時間後に０℃の
温度で二硫化炭素（０．８４ｍｌ、１４．１ミリモル）
を添加し、さらに１０分後ヨードメタン（０．７３ｍｌ
、１１．７ミリモル）を添加した。冷却浴をはずし、褐
色懸濁物を２０分間攪拌しそしてつぎに水（２０ｍｌ）
を添加した。テトラヒドロフランを蒸発除去しそして残
留物を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ
）に分配させた。１つに集めた有機相を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）したあと濃縮した。この残留物をトルエン（
１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を１時間還流加熱し、
その後濃縮して褐色油を得た。これをシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン中１０％酢酸エチ
ルの溶液で溶離して精製した。しかして黄色ゴムとして
２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（５−メトキシ
ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２
］オクタ−５−エン（１．４８ｇ、７３％）が得られた
。ＭＳ，Ｍ＋　についてｍ／ｚ　３１７。得られたこの
オレフィン（１．０７ｇ、３．４ミリモル）を０℃の温
度でジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解しそしてトリフ
ルオロ酢酸（５ｍｌ、６５ミリモル）を添加した。この
溶液を一晩攪拌した後濃縮した。黄色油として標記化合
物の遊離塩基（０．６８ｇ、９２％）が得られた。その
シュウ酸水素塩の融点は１４９乃至１５１℃（メタノー
ル／ジエチルエーテル）であった。ＭＳ；遊離塩基のＭ＋　についてｍ／ｚ　２１７。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３　Ｏ・Ｃ２　Ｈ２　Ｏ４　測定値：Ｃ
　　５４．４１；　　Ｈ　　５．７２；　　Ｎ　　１３
．３４％計算値：Ｃ　　５４．７２；　　Ｈ　　５．５
８；　　Ｎ　　１３．６７％（ｃ）ａｎｔｉ−６−（５
−メトキシピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンシュウ酸塩上記のオレフィン遊離
塩基（５８０ｍｇ、４．５ミリモル）をメタノール（４
０ｍｌ）に溶解しそしてラネーニッケルを加えた。この
懸濁物を２０分間還流加熱した後、その混合物を冷却し
て濾過した。溶剤を蒸発させそして得られた残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン／メタノール／アンモニア（８０：２０：１）で
溶離して精製した。しかして黄色油としてａｎｔｉ型異
性体遊離塩基（３３０ｍｇ、５６％）が得られた。これ
のシュウ酸塩の融点は２５４乃至２５７℃（メタノール
）であった。分析データは以下のとおり。ＭＳ，遊離塩
基のＭ＋　についてｍ／ｚ２１９；１ＨＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）δ１．７０−１．７７（１Ｈ，ｍ）
および１．８１−１．８４（３Ｈ，ｍ，７−ＣＨ２　お
よび８−ＣＨ２　）；２．２０−２．２３（３Ｈ，ｍ，
４−ＣＨおよび５−ＣＨ２　）；３．３４−３．４０（
２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ２　）；３．６１−３．６６（１Ｈ
，ｍ，６−ＣＨ）；３．６８−３．７０（１Ｈ，ｍ，１
−ＣＨ）；３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３　）；８．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）および８．２６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２ｘピラジン−Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３　Ｏ・０．５（Ｃ２　Ｈ２　Ｏ４　）
測定値：Ｃ　　５８．８３；　　Ｈ　　６．８２；　　
Ｎ　　１５．８２％計算値：Ｃ　　５９．０８；　　Ｈ
　　６．８６；　　Ｎ　　１５．９０％

【００４２】実
施例４ａｎｔｉ−６−（６−メチルピラジン−２−イル）−２
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸水素塩
（ａ）６−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン実施例３と同様に操作を実施して２−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
６−オンと２−ヨード−６−メチルピラジンから標記化
合物（６６６ｍｇ）が得られた。得られたアルコールを
実施例３に記載したように水素化カリウム、ヨードメタ
ン、二硫化炭素を使用して脱水した。（ｂ）ａｎｔｉ−６−（６−メチルピラジン−２−イル
）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸
水素塩上記のオレフィン（６３７ｍｇ、１．９ミリモル）をメ
タノール（３０ｍｌ）中で炭素上１０％パラジウム触媒
（２８０ｍｇ）を使用して一晩水素添加（５０ｐｓｉ　
）した。水素添加を完遂するため炭素上２０％水酸化パ
ラジウム触媒（１２５ｍｇ）を加えてさらに３．５時間
この混合物を水素添加（５０ｐｓｉ　）した。このあと
混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。この残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア（８０：２０：１）で溶
離して精製した。最初にゴム状生成物としてｓｙｎ　型異性体（２２７ｍ
ｇ、５９％）が与えられ、次にゴム状生成物として目的
のａｎｔｉ型異性体（４８ｍｇ、１２％）が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は１７５乃至１７８℃（分解
）（メタノール／ジエチルエーテル）であった。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３　・Ｃ２　Ｈ２　Ｏ４　・０．１２５
Ｈ２　Ｏ測定値：Ｃ　　５６．８７；　　Ｈ　　６．５
９；　　Ｎ　　１４．０７％計算値：Ｃ　　５６．８９
；　　Ｈ　　６．５６；　　Ｎ　　１４．２２％

【００
４３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　生物学的活性　　　　　　化合物　　　　　　　
　　　　　　　　　　　濃度　　　　　　　　　　　　
　　ＩＯＰ（ａ）　の変化　　　　　　　　化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　　０．００５％　　　　　　
　　　　　　−４　　　　　　化合物Ｂ　　　　　　　
　　　　　　　０．５％　　　　　　　　　　　　　　
　　−６　　　　　　化合物Ｃ　　　　　　　　　　　
　　　０．０５％　　　　　　　　　　　　　　−２　
　　　　　化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　　０．
０５％　　　　　　　　　　　　　　−４．５　　　　
　　化合物Ｅ　　　　　　　　　　　　　　０．０５％
　　　　　　　　　　　　　　−３　　　　　　化合物
Ｆ　　　　　　　　　　　　　　０．０５％　　　　　
　　　　　　　　　−２　　　　　　実施例１の化合物
　　　　　　０．０５％　　　　　　　　　　　　　　
−５　　　　　　実施例２の化合物　　　　　　０．０
５％　　　　　　　　　　　　　　−５　　　　　　実
施例３の化合物　　　　　　０．５％　　　　　　　　
　　　　　　　　−３．５　　　　　　実施例４の化合
物　　　　　　０．５％　　　　　　　　　　　　　　
　　−３　　　　　　　　　　　　　　［注］（ａ）：
眼圧の最大変化（ｍｍＨｇ）。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　製剤調合処方上記の化合物ならびに実施例化
合物は下記のような処方で調合することができる。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　目　　　　薬　　活性化合物の薬物学的
に許容される塩　　　　　　　　　　　　　　０．５％
　　塩化ベンザルコニウム溶液　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０２％Ｖ／Ｖ　　エチ
レンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩　　　　　　　
　０．０５％　　ＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．８％　　注射用水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００％まで。　　この調合物をオートクレーブにかけて殺菌する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　緑内障処置のためおよび／または眼圧
降下のための薬剤製造のために下記構造式（Ｉ）の化合
物またはその薬物学的に許容される塩またはその薬前駆
物質を使用する方法【化１】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの１つは窒素原子を意味しそ
して残りは炭素原子を意味する、Ｒ１　は下記の群から
選択された非芳香族アザビシクロ環系を意味する【化２
】（式中、破線は場合によっては存在する化学結合を意味
する、置換基Ｒ３　とＲ４　はピラジン環、ピリダジン
環またはピリミジン環との結合位置を含めた任意の位置
に存在しうるものであって、互いに独立的に水素、Ｃ１
−４　−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４　−アルコキシ
、ヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−４　−アルコキ
シカルボニルを意味するか、あるいは、Ｒ３　とＲ４　
は両者一緒でカルボニルを意味する、Ｒ５　は水素また
はＣ１−４　−アルキルを意味する）、そしてＲ２　と
Ｒ１１は互いに独立的に水素、ハロゲン、−ＣＦ３　、
−ＯＲ６　、−ＮＲ６Ｒ７　、−ＣＮ、Ｃ１−８　−ア
ルキルまたはＣ２−８　−アルケニルを意味する（ここ
で、Ｒ６　は水素またはＣ１−６　−アルキルそしてＲ
７　は水素またはＣ１−６−アルキルである）］。
【請求項２】　　下記構造式（ＩＡ）の化合物またはそ
の薬物学的に許容される塩または薬前駆物質を使用する
請求項１記載の方法【化３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１１は請求項１に記載した
意味を有する）。
【請求項３】　　下記構造式（ＩＩ）の化合物を使用す
る請求項１または請求項２記載の方法【化４】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１１は請求項１に記載した
意味を有する）。
【請求項４】　　アザビシクロ環系Ｒ１　がアザノルボ
ルナン、キヌクリジン、イソキヌクリジン、アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンまたは１−アザビシクロ［３
．２．１］オクタンであり、これらはいずれも場合によ
ってはメチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメトキ
シカルボニルによって置換されていてもよい、前記請求
項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】　　Ｒ２　とＲ１１が互いに独立的に水素
、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロ
プロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたは
ｎ−ブトキシを意味する前記請求項のいずれかに記載の
方法。
【請求項６】　　下記群の化合物またはその薬物学的に
許容される塩または薬前駆物質を使用する前記請求項の
いずれかに記載の方法ｅｘｏ　−３−（６−メチルピラジン−２−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−（６−メ
チルピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタン、ｅｘｏ　−３−（３，５−ジメチルピ
ラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン、ｅｎｄｏ−３−（５，６−ジメチルピラジン
−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン、３−（ピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタン−３−オール、ｅｎｄｏ−３−（
６−エトキシピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、ａｎｔｉ−６−（５−メトキ
シピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン、ａｎｔｉ−６−（６−メチルピラジン−
２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
、ｅｎｄｏ−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−
イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３
−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン。
【請求項７】　　下記群から選択された化合物ならびに
その塩およびその薬前駆物質ａｎｔｉ−６−（５−メトキシピラジン−２−イル）−
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ａｎｔｉ−
６−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、ｅｎｄｏ−３−（６−シ
クロプロピルピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、３−（６−ブロモピラジン−
２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
。
【請求項８】　　１種またはそれ以上の薬物学的に許容
されるキャリヤおよび／または賦形剤と組合せて請求項
７記載の化合物またはその薬物学的に許容される塩また
はその薬前駆物質を含有する薬剤組成物。
【請求項９】　　薬物学的に許容されるキャリヤと組合
せて請求項１記載の式（Ｉ）化合物またはその薬物学的
に許容される塩またはその薬前駆物質を含有する、眼圧
降下のためおよび／または緑内障処置のために適当な薬
剤組成物。
【請求項１０】　　局所投与のために適当なキャリヤと
組合せて請求項１記載の式（Ｉ）化合物またはその薬物
学的に許容される塩またはその薬前駆物質を含有する、
眼に対して局所投与するために適当な薬剤組成物。