JPH05140158A - 緑内障の治療に有用な置換ピリジン誘導体 - Google Patents
緑内障の治療に有用な置換ピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】緑内障の治療に有用な置換ピリジン誘導体の提
供。 【構成】一般式(I)で表わされる、アザニ環式環糸の
置換基でピリジン環に置換されたピリジン誘導体又はそ
の医薬的に使用し得る塩を緑内障の治療に、及び/又は
眼内圧降下用薬剤の製造に使用する方法、ならびに該誘
導体を含有している眼圧降下及び/又は緑内障の治療に
適した医薬組成物。 〔式中、R2,R11は水素、ハロゲン、CF3,OR
6,NR6R7,CN,COR8等を;R6,R7は水
素、C1〜6アルキルを;R8はOR6,NR6R
7を;そしてR1は図示の環式基を表わす。 但し、図中、破線は任意の化学結合を、R3,R4は水
素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ等を、R5
は水素、C1〜4アルキルを表わし、又はR3とR4は
一緒になってカルボニルを表わす〕
供。 【構成】一般式(I)で表わされる、アザニ環式環糸の
置換基でピリジン環に置換されたピリジン誘導体又はそ
の医薬的に使用し得る塩を緑内障の治療に、及び/又は
眼内圧降下用薬剤の製造に使用する方法、ならびに該誘
導体を含有している眼圧降下及び/又は緑内障の治療に
適した医薬組成物。 〔式中、R2,R11は水素、ハロゲン、CF3,OR
6,NR6R7,CN,COR8等を;R6,R7は水
素、C1〜6アルキルを;R8はOR6,NR6R
7を;そしてR1は図示の環式基を表わす。 但し、図中、破線は任意の化学結合を、R3,R4は水
素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ等を、R5
は水素、C1〜4アルキルを表わし、又はR3とR4は
一緒になってカルボニルを表わす〕
Description
【0001】本発明は緑内障の治療に有用な置換ピリジ
ン化合物の種類及びその合成に関する。
ン化合物の種類及びその合成に関する。
【0002】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端損
傷又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇
は、緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えてい
る。
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端損
傷又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇
は、緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えてい
る。
【0003】従来緑内障の治療に用いられている多くの
薬は完全に満足いくものではなかった。ピロカルピンの
ような局所的眼投与薬は眼房水流出を改良し、眼内圧を
降下させるために使用することができる(ドラッグス、
1979年、第17巻、38頁及びドラッグスアンドTh
er.Bull.1989年、第21巻、85頁)が、嘔吐及び
縮瞳のような副作用を伴っている。
薬は完全に満足いくものではなかった。ピロカルピンの
ような局所的眼投与薬は眼房水流出を改良し、眼内圧を
降下させるために使用することができる(ドラッグス、
1979年、第17巻、38頁及びドラッグスアンドTh
er.Bull.1989年、第21巻、85頁)が、嘔吐及び
縮瞳のような副作用を伴っている。
【0004】そこで我々はコリン作動性機序により作用
するこれまでに知られている緑内障に対して用いられる
薬剤に関連する程度まで副作用を示さずに低下させる化
合物を見出した。
するこれまでに知られている緑内障に対して用いられる
薬剤に関連する程度まで副作用を示さずに低下させる化
合物を見出した。
【0005】J.Med.Chem. (1971年)第14巻
(6)、554〜556頁には、ニコチン作用が評価さ
れた化合物の製造に於ける中間体として、3−ヒドロキ
シ−3−(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン及び3−(2−ピリジニル)−1−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−エンが開示され
ている。前者の化合物自体を試験しいくつかの試験では
弱いニコチン作動薬として作用するが他の試験ではニコ
チン作動薬として作用しないことが判明した。そこで広
範囲の置換基を有するピリジン類が瞳孔サイズに深刻な
逆効果を示さずに眼内圧を降下させることを見出した。
これらの化合物のいくつかはニコチン作用も示す。
(6)、554〜556頁には、ニコチン作用が評価さ
れた化合物の製造に於ける中間体として、3−ヒドロキ
シ−3−(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン及び3−(2−ピリジニル)−1−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−エンが開示され
ている。前者の化合物自体を試験しいくつかの試験では
弱いニコチン作動薬として作用するが他の試験ではニコ
チン作動薬として作用しないことが判明した。そこで広
範囲の置換基を有するピリジン類が瞳孔サイズに深刻な
逆効果を示さずに眼内圧を降下させることを見出した。
これらの化合物のいくつかはニコチン作用も示す。
【0006】本発明による使用方法の化合物は構造式
(I):
(I):
【化6】 {式中R1 は
【化7】 (式中破線は任意の化学結合を表わし;
【0007】置換基R3 及びR4 はピリジン環に結合す
る点を含むいかなる位置にも存在することができ、独立
して水素、C1-4 アルキル、ハロ、C1-4 アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ又はC1-4 アルコキシカルボニ
ルを表わすか又はR3とR4が一緒にカルボニルを表わ
し;
る点を含むいかなる位置にも存在することができ、独立
して水素、C1-4 アルキル、ハロ、C1-4 アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ又はC1-4 アルコキシカルボニ
ルを表わすか又はR3とR4が一緒にカルボニルを表わ
し;
【0008】R5 は水素又はC1-4 アルキルを表わ
す。)から選択される5個以上の環原子を有する非芳香
族アザ二環式環系を表わす。
す。)から選択される5個以上の環原子を有する非芳香
族アザ二環式環系を表わす。
【0009】但しR1 はR1 の2′−炭素位以外でピリ
ジン環に結合し;R2 及びR11は独立して水素、ハロ、
−CF3 、−OR6 、−NR6 R7 、−CN、−COR
8 、C1-8 アルキル又はC2-8 アルケニルを表わし;R
6 は水素又はC1-6 アルキルであり;R7 は水素又はC
1-6 アルキルであり;R8 は−OR6 又は−NR6 R7
を表わす。}又はその塩又は前駆体によって表わされ、
3−ヒドロキシ−3−(2−ピリジニル)−1−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン及び3−(2−ピリジニ
ル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−エ
ン以外である。
ジン環に結合し;R2 及びR11は独立して水素、ハロ、
−CF3 、−OR6 、−NR6 R7 、−CN、−COR
8 、C1-8 アルキル又はC2-8 アルケニルを表わし;R
6 は水素又はC1-6 アルキルであり;R7 は水素又はC
1-6 アルキルであり;R8 は−OR6 又は−NR6 R7
を表わす。}又はその塩又は前駆体によって表わされ、
3−ヒドロキシ−3−(2−ピリジニル)−1−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン及び3−(2−ピリジニ
ル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−エ
ン以外である。
【0010】R1 の定義ではアザ二環式環系の窒素原子
が、孤立電子対を有することは理解されるであろう。R
2 及び/又はR11の定義では特にことわらない限り“ア
ルキル”及び“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は環状
基であることができる。
が、孤立電子対を有することは理解されるであろう。R
2 及び/又はR11の定義では特にことわらない限り“ア
ルキル”及び“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は環状
基であることができる。
【0011】本発明による用途の下位化合物は式(I
I):
I):
【化8】 (式中R1 、R2 及びR11は上で定義した通りである)
によって表わされる。
によって表わされる。
【0012】R1 はアザノルボルナン、キヌクリジン、
イソキヌクリジン、アザビシクロ〔2.2.2〕オクテ
ン又は1−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンである
ことが適当であり、いずれも置換されないか又はメチ
ル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はメトキシカルボ
ニルで置換することができる。好ましくはR1 はキヌク
リジン、1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン又は
イソキヌクリジン(特にキヌクリジン)であり、任意に
よりメトキシカルボニルで置換される。アザ二環式環は
ピリジン環の2又は3位、特に2位に結合されるのが好
ましい。
イソキヌクリジン、アザビシクロ〔2.2.2〕オクテ
ン又は1−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンである
ことが適当であり、いずれも置換されないか又はメチ
ル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はメトキシカルボ
ニルで置換することができる。好ましくはR1 はキヌク
リジン、1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン又は
イソキヌクリジン(特にキヌクリジン)であり、任意に
よりメトキシカルボニルで置換される。アザ二環式環は
ピリジン環の2又は3位、特に2位に結合されるのが好
ましい。
【0013】R2 及び/又はR11基は独立して水素、ハ
ロ、−CF3 、−OR6 、−NR6R7 、−CN、−C
OR8 、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル又はC
2-6アルケニルを表わすことが好ましく、特にR6 及び
R7 は各々独立して水素又はメチルである。R2 及び/
又はR11基の個々の基は水素、クロロ、メチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、メトキシカルボニ
ル及びエトキシカルボニルである。好ましい基はメチ
ル、メトキシ、エトキシ、クロロ及び水素、特にクロロ
である。
ロ、−CF3 、−OR6 、−NR6R7 、−CN、−C
OR8 、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル又はC
2-6アルケニルを表わすことが好ましく、特にR6 及び
R7 は各々独立して水素又はメチルである。R2 及び/
又はR11基の個々の基は水素、クロロ、メチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、メトキシカルボニ
ル及びエトキシカルボニルである。好ましい基はメチ
ル、メトキシ、エトキシ、クロロ及び水素、特にクロロ
である。
【0014】R3 基は水素又はメチルであり;R4 基は
水素、C1-4 アルコキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アル
コキシカルボニル、ハロ又はヒドロキシが適当であり、
水素、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ又はメトキシカルボニルが好ましい。R3 及びR4 の
1つ又は両方は水素であることが好ましい。更に好まし
くはR3 が水素であり、R4 が水素、ヒドロキシ又はメ
トキシカルボニルであり、特に水素である。
水素、C1-4 アルコキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アル
コキシカルボニル、ハロ又はヒドロキシが適当であり、
水素、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ又はメトキシカルボニルが好ましい。R3 及びR4 の
1つ又は両方は水素であることが好ましい。更に好まし
くはR3 が水素であり、R4 が水素、ヒドロキシ又はメ
トキシカルボニルであり、特に水素である。
【0015】R5 基は水素又はメチルであることが好ま
しい。式(I)の個々の好ましい下位基は、R1 がR1
の3′−炭素位でピリジン環に結合した上記で示した環
系であり;R2 が水素、ハロ(特にクロロ)、−OR6
(特にメトキシ又はエトキシ)、−NR6 R7 (特にジ
メチルアミノ)又はC1-6 アルキル(特にメチル)であ
り;R11が水素であり、3−ヒドロキシ−3−(2−ピ
リジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−2−エン以外である。アザビシクル
(R1 )は置換されないか、又は3′位に水素、ハロ
(特にクロロ)又はヒドロキシで置換される場合が特に
好ましく、但しR1 がキヌクリジンであり、R2 及びR
11が各々水素である場合には置換基(R3 又はR4 )は
3′−ヒドロキシ以外である。
しい。式(I)の個々の好ましい下位基は、R1 がR1
の3′−炭素位でピリジン環に結合した上記で示した環
系であり;R2 が水素、ハロ(特にクロロ)、−OR6
(特にメトキシ又はエトキシ)、−NR6 R7 (特にジ
メチルアミノ)又はC1-6 アルキル(特にメチル)であ
り;R11が水素であり、3−ヒドロキシ−3−(2−ピ
リジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−2−エン以外である。アザビシクル
(R1 )は置換されないか、又は3′位に水素、ハロ
(特にクロロ)又はヒドロキシで置換される場合が特に
好ましく、但しR1 がキヌクリジンであり、R2 及びR
11が各々水素である場合には置換基(R3 又はR4 )は
3′−ヒドロキシ以外である。
【0016】本発明による使用方法に適当な化合物の具
体例としては構造式(IA)又はその塩又は前駆体:
体例としては構造式(IA)又はその塩又は前駆体:
【化9】 (式中R1 は、
【化10】 から選択され、R2 及びR11は独立して水素、ハロ、−
OR6 、−NR6 R7 及びC1-6 アルキルから選択さ
れ;R3 及びR4 は独立して水素、ハロ及びヒドロキシ
から選択される)で表わされ、3−ヒドロキシ−3−
(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−2−エン以外の化合物を包含
する。
OR6 、−NR6 R7 及びC1-6 アルキルから選択さ
れ;R3 及びR4 は独立して水素、ハロ及びヒドロキシ
から選択される)で表わされ、3−ヒドロキシ−3−
(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−2−エン以外の化合物を包含
する。
【0017】具体例としてはR1 は1−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン又はキヌクリジンであることが
できる。R2 はクロロのようなハロ又はメトキシ又はエ
トキシのような−OR6 であることができる。R3 、R
4 、R5 及びR11は各々水素であることができる。
〔2.2.1〕ヘプタン又はキヌクリジンであることが
できる。R2 はクロロのようなハロ又はメトキシ又はエ
トキシのような−OR6 であることができる。R3 、R
4 、R5 及びR11は各々水素であることができる。
【0018】本発明に於ける使用方法の化合物の前駆体
の1つの基は、ピリジン環に生体内でアミノ基に加水分
解される置換基を有する。本発明に於ける使用方法の化
合物の生体内でアミノ基に加水分解される基は、化合物
をヒト又は動物に投与し、通常の分析手法によってヒト
又は動物の尿中にアミノ置換基を有する対応する化合物
の存在を検出することによって容易に確認することがで
きる。このような基の具体例は例えばアミド及びウレタ
ン置換基特に−NH−Q基(QはCHO、COR又はC
O2 Rを表わし、Rは任意に置換された炭化水素基を表
わす)を包含する。
の1つの基は、ピリジン環に生体内でアミノ基に加水分
解される置換基を有する。本発明に於ける使用方法の化
合物の生体内でアミノ基に加水分解される基は、化合物
をヒト又は動物に投与し、通常の分析手法によってヒト
又は動物の尿中にアミノ置換基を有する対応する化合物
の存在を検出することによって容易に確認することがで
きる。このような基の具体例は例えばアミド及びウレタ
ン置換基特に−NH−Q基(QはCHO、COR又はC
O2 Rを表わし、Rは任意に置換された炭化水素基を表
わす)を包含する。
【0019】この文脈に於て炭化水素基Rは20個まで
の炭素原子、適当には10個までの炭素原子、便利には
6個までの炭素原子を有する基を包含する。適当なR基
としてはC1-9 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 ア
ルキニル、C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロ(C
1-6 )アルキル、アリール及びアリール(C1-6 )アル
キルがある。アルキル基Rは直鎖又は分枝鎖であること
ができ、例えば12個までの炭素原子、適当には1〜6
個までの炭素原子を含有することができる。特にこの基
は置換されたメチル、エチル、n−又はiso−プロピ
ル、n−、sec−、iso−又はtert−ブチル、
n−又はiso−ヘプチル又はn−又はiso−オクチ
ルであることができる。適当なシクロアルキル基として
はシクロペンチル及びシクロヘキシルがある。アリール
基Rとしては5個まで好ましくは3個までの置換基で任
意に置換されたフェニル及びナフチルがある。
の炭素原子、適当には10個までの炭素原子、便利には
6個までの炭素原子を有する基を包含する。適当なR基
としてはC1-9 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 ア
ルキニル、C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロ(C
1-6 )アルキル、アリール及びアリール(C1-6 )アル
キルがある。アルキル基Rは直鎖又は分枝鎖であること
ができ、例えば12個までの炭素原子、適当には1〜6
個までの炭素原子を含有することができる。特にこの基
は置換されたメチル、エチル、n−又はiso−プロピ
ル、n−、sec−、iso−又はtert−ブチル、
n−又はiso−ヘプチル又はn−又はiso−オクチ
ルであることができる。適当なシクロアルキル基として
はシクロペンチル及びシクロヘキシルがある。アリール
基Rとしては5個まで好ましくは3個までの置換基で任
意に置換されたフェニル及びナフチルがある。
【0020】本発明による使用方法のほとんどの化合物
は少なくとも1個しばしば1個以上の不斉中心を有し、
従って鏡像異性体及びジアステレオマーの両方として存
在することができる。特に非対称アザ二環式環系を有す
る化合物はエキソ及びエンドジアステレオマーとして存
在することができる。本発明はかかる異性体及びその混
合物全ての用途を包含することは理解されるべきであ
る。
は少なくとも1個しばしば1個以上の不斉中心を有し、
従って鏡像異性体及びジアステレオマーの両方として存
在することができる。特に非対称アザ二環式環系を有す
る化合物はエキソ及びエンドジアステレオマーとして存
在することができる。本発明はかかる異性体及びその混
合物全ての用途を包含することは理解されるべきであ
る。
【0021】またこれらの化合物の塩の使用方法も本発
明の範囲内に包含される。薬に使用する化合物の塩は無
毒性の医薬的に使用し得る塩であることは理解されるで
あろう。しかしながら他の塩は本発明の使用方法の化合
物又はその無毒性の医薬的に使用し得る塩の製造に有用
であることができる。例えば酸付加塩は化合物の溶液を
塩酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸
又はリン酸のような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶
液と混合することによって生成することができる。塩酸
塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びトシ
ル酸塩が好ましい。化合物がカルボン酸基を有する場
合、本発明はその塩好ましくは無毒性の医薬的に使用し
得る塩、例えばそのナトリウム、カリウム及びカルシウ
ム塩も予想される。
明の範囲内に包含される。薬に使用する化合物の塩は無
毒性の医薬的に使用し得る塩であることは理解されるで
あろう。しかしながら他の塩は本発明の使用方法の化合
物又はその無毒性の医薬的に使用し得る塩の製造に有用
であることができる。例えば酸付加塩は化合物の溶液を
塩酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸
又はリン酸のような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶
液と混合することによって生成することができる。塩酸
塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びトシ
ル酸塩が好ましい。化合物がカルボン酸基を有する場
合、本発明はその塩好ましくは無毒性の医薬的に使用し
得る塩、例えばそのナトリウム、カリウム及びカルシウ
ム塩も予想される。
【0022】アミン基の塩もまたアミノ窒素原子がアル
キル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル基を有す
る第四級アンモニウム塩を包含することができる。本発
明による使用方法の化合物の具体例としては、エンド−
3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、3−〔2−(6−エ
トキシピリジン)イル〕−1−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン、3−〔2−(6−メトキシピリジン)イ
ル〕−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、3−
〔2−(6−クロロピリジン)イル〕−1−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン及びその塩及び前駆体があ
る。
キル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル基を有す
る第四級アンモニウム塩を包含することができる。本発
明による使用方法の化合物の具体例としては、エンド−
3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、3−〔2−(6−エ
トキシピリジン)イル〕−1−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン、3−〔2−(6−メトキシピリジン)イ
ル〕−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、3−
〔2−(6−クロロピリジン)イル〕−1−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン及びその塩及び前駆体があ
る。
【0023】本発明による使用方法の化合物は以下に記
載される通り又は当業者に既知のこれに類似の方法によ
って製造することができる。
載される通り又は当業者に既知のこれに類似の方法によ
って製造することができる。
【0024】R3 及びR4 が各々ベンゼン環に結合する
点でアザ二環に置換されたヒドロキシ又はカルボキシ以
外である本発明による使用方法の化合物は式(III) の化
合物〔式(I)の下位化合物である〕又はその塩:
点でアザ二環に置換されたヒドロキシ又はカルボキシ以
外である本発明による使用方法の化合物は式(III) の化
合物〔式(I)の下位化合物である〕又はその塩:
【化11】 (Vは上で定義したR2 及びR11基によって置換された
ピリジン環を表わし;AはR1 として上で定義したアザ
環式又はアザ二環式の残基を表わし;Bはヒドロキシ又
はカルボキシ含有基を表わす)の脱ヒドロキシル化又は
脱炭酸を包含する方法によって製造することができる。
ピリジン環を表わし;AはR1 として上で定義したアザ
環式又はアザ二環式の残基を表わし;Bはヒドロキシ又
はカルボキシ含有基を表わす)の脱ヒドロキシル化又は
脱炭酸を包含する方法によって製造することができる。
【0025】化合物(III) のB基がヒドロキシである場
合、これを塩素化及び脱離次に水素化によって除去する
ことができる。例えば塩素化及び脱離はトリエチルアミ
ンの存在下オキシ塩化リン又は塩化チオニル次いで必要
な場合にはDBNで処理して行なうことができる。次い
で塩化物又は不飽和生成物を通常の条件下例えばメタノ
ール中10%パラジウム/炭素により水素化することが
できる。また化合物(III) はキサンテートエステルの熱
分解次いで水素化によって脱ヒドロキシル化することが
できる。キサンテートエステルは(III) を金属水素化物
で脱プロトンし、次いで二硫化炭素で急冷した後アルキ
ル化することによって生成することができる。また化合
物(III) は塩化チオニルを用いて脱ヒドロキシル化し、
次いでアザビスイソブチロニトリルのようなラジカル開
始剤の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中水素
化トリブチルスズで処理することができる。
合、これを塩素化及び脱離次に水素化によって除去する
ことができる。例えば塩素化及び脱離はトリエチルアミ
ンの存在下オキシ塩化リン又は塩化チオニル次いで必要
な場合にはDBNで処理して行なうことができる。次い
で塩化物又は不飽和生成物を通常の条件下例えばメタノ
ール中10%パラジウム/炭素により水素化することが
できる。また化合物(III) はキサンテートエステルの熱
分解次いで水素化によって脱ヒドロキシル化することが
できる。キサンテートエステルは(III) を金属水素化物
で脱プロトンし、次いで二硫化炭素で急冷した後アルキ
ル化することによって生成することができる。また化合
物(III) は塩化チオニルを用いて脱ヒドロキシル化し、
次いでアザビスイソブチロニトリルのようなラジカル開
始剤の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中水素
化トリブチルスズで処理することができる。
【0026】J.Med.Chem. (1971年)第14巻、
554〜6頁の開示と同様にBがヒドロキシである式(I
II) の化合物は、式(IV)のケトンを式(V)のピリジン
の金属誘導体と反応させて製造することができる:
554〜6頁の開示と同様にBがヒドロキシである式(I
II) の化合物は、式(IV)のケトンを式(V)のピリジン
の金属誘導体と反応させて製造することができる:
【化12】 (A及びVは上で定義した通りであり、Mは金属原子例
えばリチウムを表わす)。金属誘導体は例えばヨード、
又はブロモ、置換ピリジンのような対応するハロ置換ピ
リジンをt−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム又は
金属のみと反応させて製造することができる。
えばリチウムを表わす)。金属誘導体は例えばヨード、
又はブロモ、置換ピリジンのような対応するハロ置換ピ
リジンをt−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム又は
金属のみと反応させて製造することができる。
【0027】化合物(III) のB基がカルボキシである場
合、塩酸でpH1にした水溶液中で加熱するといった脱炭
酸標準手法によって除去することができる。
合、塩酸でpH1にした水溶液中で加熱するといった脱炭
酸標準手法によって除去することができる。
【0028】Bがカルボキシ含有基を表わす式(III) の
化合物は式(VI)の化合物を式(VII) の化合物と反応さ
せ、 R1 −W Hal−V (VI) (VII) (R1 及びVは上で定義した通りであり、Halはハロ
(例えばクロロ、ブロモ又はフルオロ)を表わし、Wは
シアノ、カルボン酸基又はアルキルエステルのような隣
接位を活性化するその誘導体を表わす)。次に必要な場
合にはW基を好ましくは加水分解によってカルボキシに
変換して製造することができる。
化合物は式(VI)の化合物を式(VII) の化合物と反応さ
せ、 R1 −W Hal−V (VI) (VII) (R1 及びVは上で定義した通りであり、Halはハロ
(例えばクロロ、ブロモ又はフルオロ)を表わし、Wは
シアノ、カルボン酸基又はアルキルエステルのような隣
接位を活性化するその誘導体を表わす)。次に必要な場
合にはW基を好ましくは加水分解によってカルボキシに
変換して製造することができる。
【0029】Wはメトキシカルボニルのようなアルキル
エステルを表わすことが好ましい。ハロ基はクロロ又は
フルオロであることが好ましい。化合物(VI)と(VII)
間の反応はテトラヒドロフランのような溶媒中、リチウ
ムジイソプロピルアミド(n−ブチルリチウムとジイソ
プロピルアミンからその場で製造することができる)の
ような強塩基の存在下で行なうことができる。アザ二環
式部分は当業界で既知の方法、特に欧州特許出願第02
39309号と同様の方法によって関与する分子に導入
することができる。
エステルを表わすことが好ましい。ハロ基はクロロ又は
フルオロであることが好ましい。化合物(VI)と(VII)
間の反応はテトラヒドロフランのような溶媒中、リチウ
ムジイソプロピルアミド(n−ブチルリチウムとジイソ
プロピルアミンからその場で製造することができる)の
ような強塩基の存在下で行なうことができる。アザ二環
式部分は当業界で既知の方法、特に欧州特許出願第02
39309号と同様の方法によって関与する分子に導入
することができる。
【0030】上記のいかなる工程も完了した後に1つの
置換基を別の置換基に変換することができる。例えばア
ミノ基はジアゾニウム(−N2 )の中間体を経てクロロ
又はヒドラゾ(−NHNH2 )に変換することができ
る。同様にクロロ置換基はメトキシドのような求核基と
反応させてメトキシに、又はパラジウム触媒下テトラア
ルキルスタンナンと反応させてアルキル基に変換するこ
とができ、アルコキシカルボニル基はカルボキシを経て
アミノ置換基(−NH2 )に変換することができ、メト
キシは濃臭化水素酸で処理してヒドロキシに変換するこ
とができる。
置換基を別の置換基に変換することができる。例えばア
ミノ基はジアゾニウム(−N2 )の中間体を経てクロロ
又はヒドラゾ(−NHNH2 )に変換することができ
る。同様にクロロ置換基はメトキシドのような求核基と
反応させてメトキシに、又はパラジウム触媒下テトラア
ルキルスタンナンと反応させてアルキル基に変換するこ
とができ、アルコキシカルボニル基はカルボキシを経て
アミノ置換基(−NH2 )に変換することができ、メト
キシは濃臭化水素酸で処理してヒドロキシに変換するこ
とができる。
【0031】上記のいかなる反応に於ても化合物のあら
ゆる感応性基を保護することは必要及び/又は望ましい
ことである。例えば使用される反応物がアミノ、カルボ
キシ、ケト、ヒドロキシ又はチオール基を包含する場合
にはこれらは通常の方法で保護することができる。従っ
てヒドロキシ基に適当な保護基としては、トリメチルシ
リル又はt−ブチルジメチルシリルのようなシリル基及
びテトラヒドロピラニルのようなエーテル化基があり、
アミノ基に対してはベンジルオキシカルボニル及びt−
ブトキシカルボニルがある。ケト基はケタールとして保
護することができる。カルボキシ基は好ましくは対応す
る保護アルコールのような還元体として保護され、次い
で酸化して所望のカルボキシ基を得ることができる。チ
オール基はチオール自体あるいは別のチオールでジスル
フィドを生成することによって保護して混合ジスルフィ
ドを生成することができる。保護基は通常の手法に従っ
て所望化合物合成の都合の良いいかなる段階に於ても除
去することができる。
ゆる感応性基を保護することは必要及び/又は望ましい
ことである。例えば使用される反応物がアミノ、カルボ
キシ、ケト、ヒドロキシ又はチオール基を包含する場合
にはこれらは通常の方法で保護することができる。従っ
てヒドロキシ基に適当な保護基としては、トリメチルシ
リル又はt−ブチルジメチルシリルのようなシリル基及
びテトラヒドロピラニルのようなエーテル化基があり、
アミノ基に対してはベンジルオキシカルボニル及びt−
ブトキシカルボニルがある。ケト基はケタールとして保
護することができる。カルボキシ基は好ましくは対応す
る保護アルコールのような還元体として保護され、次い
で酸化して所望のカルボキシ基を得ることができる。チ
オール基はチオール自体あるいは別のチオールでジスル
フィドを生成することによって保護して混合ジスルフィ
ドを生成することができる。保護基は通常の手法に従っ
て所望化合物合成の都合の良いいかなる段階に於ても除
去することができる。
【0032】上昇した眼内圧又は緑内障の治療に投与す
る場合、有効化合物は眼に局所的に投与するのが好まし
いが、全身治療も可能である。投与量はわずかに1日
0.1〜25mg以上を1日1回又は好ましくは2〜4回
の用法で投与することができるが、1日1回の投与が適
当である。
る場合、有効化合物は眼に局所的に投与するのが好まし
いが、全身治療も可能である。投与量はわずかに1日
0.1〜25mg以上を1日1回又は好ましくは2〜4回
の用法で投与することができるが、1日1回の投与が適
当である。
【0033】従って本発明はまた式(I)の化合物及び
医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降下又は
緑内障の治療に適した医薬製剤を提供する。
医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降下又は
緑内障の治療に適した医薬製剤を提供する。
【0034】いかなる製剤も更に別の抗緑内障剤例えば
局所的カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のような別の
有効成分を包含することができることは理解されるであ
ろう。全身的に投与される場合、薬剤は任意の経路で投
与することができるが、経口が好適である。経口投与の
場合薬剤は錠剤又はカプセル剤のような通常のいかなる
剤形でも同時投与あるいは持続放出形として使用するこ
とができる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を
含有させることができる。
局所的カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のような別の
有効成分を包含することができることは理解されるであ
ろう。全身的に投与される場合、薬剤は任意の経路で投
与することができるが、経口が好適である。経口投与の
場合薬剤は錠剤又はカプセル剤のような通常のいかなる
剤形でも同時投与あるいは持続放出形として使用するこ
とができる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を
含有させることができる。
【0035】局所的経路で投与される場合、有効化合物
又は塩酸塩のような眼科的に使用し得る塩は眼科用製剤
に処方される。このような製剤には0.0005〜15
重量%を使用することができる。この目的製剤は1日
0.1〜1.0mg/眼の投与量を患者に投与すべきであ
り、症状が続く限り治療を続ける。
又は塩酸塩のような眼科的に使用し得る塩は眼科用製剤
に処方される。このような製剤には0.0005〜15
重量%を使用することができる。この目的製剤は1日
0.1〜1.0mg/眼の投与量を患者に投与すべきであ
り、症状が続く限り治療を続ける。
【0036】従って局所的投与用の眼科用溶液、挿入
剤、軟膏又は懸濁液又は全身的投与用の錠剤、筋肉内又
は静脈内組成物では有効薬剤又は等価量のその塩を使用
し、残りはこのような組成物に通常用いられる担体、賦
形剤、防腐剤等である。
剤、軟膏又は懸濁液又は全身的投与用の錠剤、筋肉内又
は静脈内組成物では有効薬剤又は等価量のその塩を使用
し、残りはこのような組成物に通常用いられる担体、賦
形剤、防腐剤等である。
【0037】本発明に於ける使用方法の有効薬剤は、懸
濁液、軟膏又は固形挿入剤のような局所的眼投与に適応
した眼科用医薬組成物として投与するのが最適である。
好ましい組成物は点眼液である。これらの化合物の製剤
は薬剤0.0005〜15%特に0.05〜2%を含有
することができる。比較的高い投薬量例えば約10%又
は比較的低い投薬量は投与量が上昇した眼内圧の降下又
は制御に有効であれば使用することができる。一般に単
位投薬量として化合物0.001〜10.0mg、好まし
くは0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mgが一
般に日用量で1回又は治療される症状が続く限りは分割
した投与量でヒト眼に適用される。
濁液、軟膏又は固形挿入剤のような局所的眼投与に適応
した眼科用医薬組成物として投与するのが最適である。
好ましい組成物は点眼液である。これらの化合物の製剤
は薬剤0.0005〜15%特に0.05〜2%を含有
することができる。比較的高い投薬量例えば約10%又
は比較的低い投薬量は投与量が上昇した眼内圧の降下又
は制御に有効であれば使用することができる。一般に単
位投薬量として化合物0.001〜10.0mg、好まし
くは0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mgが一
般に日用量で1回又は治療される症状が続く限りは分割
した投与量でヒト眼に適用される。
【0038】従って本発明は、更に式(I)の化合物及
び局所的投与に適した担体を包含している局所的眼投与
に適応した医薬製剤を提供する。上述の投薬量は、ヒト
患者に対して正確であると考えられ、既知の現在薬理学
的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の類似
の薬の作用に基づくものである。全ての薬剤についての
ように投薬、必要量は可変であり、患者の病気及び応答
性に基づいて個々に区別しなければならない。
び局所的投与に適した担体を包含している局所的眼投与
に適応した医薬製剤を提供する。上述の投薬量は、ヒト
患者に対して正確であると考えられ、既知の現在薬理学
的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の類似
の薬の作用に基づくものである。全ての薬剤についての
ように投薬、必要量は可変であり、患者の病気及び応答
性に基づいて個々に区別しなければならない。
【0039】局所的投与の場合、医薬的に使用し得る担
体は例えば水、水と低級アルカノール又はアリールアル
カノールのような水と混ざる溶媒の混合液、植物油、ポ
リアルキレングリコール、黄色ワセリン、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル
及び他の通常使用される無毒性の医薬的に使用し得る有
機及び無機担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防腐
剤、湿潤剤及び基剤のような無毒性の補助物質、例えば
ポリエチレングリコール200、300、400及び6
00、カーボワックス1,000、1,500、4,0
00、6,000及び10,000、第四級アンモニウ
ム化合物、冷殺菌性を有し、使用に有害でないフェニル
水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、
ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような抗菌
成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、グルコネート緩衝液のような緩衝成分及びソルビ
タンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレー
ト、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチ
オグリセロール、チオソルビトール及びエチレンジアミ
ン四酢酸のような他の通常成分を含有することができ
る。更に通常のリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ酸賦形
剤系、等張塩化ナトリウム賦形剤系及び等張ホウ酸ナト
リウム賦形剤系を包含する適当な眼科用賦形剤を本目的
の担体として用いることができる。
体は例えば水、水と低級アルカノール又はアリールアル
カノールのような水と混ざる溶媒の混合液、植物油、ポ
リアルキレングリコール、黄色ワセリン、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル
及び他の通常使用される無毒性の医薬的に使用し得る有
機及び無機担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防腐
剤、湿潤剤及び基剤のような無毒性の補助物質、例えば
ポリエチレングリコール200、300、400及び6
00、カーボワックス1,000、1,500、4,0
00、6,000及び10,000、第四級アンモニウ
ム化合物、冷殺菌性を有し、使用に有害でないフェニル
水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、
ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような抗菌
成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、グルコネート緩衝液のような緩衝成分及びソルビ
タンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレー
ト、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチ
オグリセロール、チオソルビトール及びエチレンジアミ
ン四酢酸のような他の通常成分を含有することができ
る。更に通常のリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ酸賦形
剤系、等張塩化ナトリウム賦形剤系及び等張ホウ酸ナト
リウム賦形剤系を包含する適当な眼科用賦形剤を本目的
の担体として用いることができる。
【0040】医薬製剤はまた薬剤を調剤した後、実質的
にそのままの形で残るような固形挿入剤又は涙液に溶け
るか崩壊する生物崩壊性挿入剤とすることもできる。
にそのままの形で残るような固形挿入剤又は涙液に溶け
るか崩壊する生物崩壊性挿入剤とすることもできる。
【0041】ここで本発明を次の記述によって具体的に
説明する。 〔記述A〕 3−〔2−(6−エトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンシュウ酸水素塩 欧州特許出願第0412798号の実施例26に記載さ
れるように製造した。 〔記述B〕 エンド−3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−
1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンシュウ酸水素
塩 欧州特許出願第0412798号の実施例32に記載さ
れるように製造した。 〔記述C〕 3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン二塩酸塩 欧州特許出願第0412798号の実施例2に記載され
るように製造した。 〔記述D〕 3−〔2−(6−クロロピリジン)イル〕−1−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタンシュウ酸水素塩 欧州特許出願第0412798号の実施例1に記載され
るように製造した。
説明する。 〔記述A〕 3−〔2−(6−エトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンシュウ酸水素塩 欧州特許出願第0412798号の実施例26に記載さ
れるように製造した。 〔記述B〕 エンド−3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−
1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンシュウ酸水素
塩 欧州特許出願第0412798号の実施例32に記載さ
れるように製造した。 〔記述C〕 3−〔2−(6−メトキシピリジン)イル〕−1−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン二塩酸塩 欧州特許出願第0412798号の実施例2に記載され
るように製造した。 〔記述D〕 3−〔2−(6−クロロピリジン)イル〕−1−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタンシュウ酸水素塩 欧州特許出願第0412798号の実施例1に記載され
るように製造した。
【0042】 生物活性 化合物 濃度 IOPa の変化 記述A 0.05% −3.0 記述B 0.05% −4.5 記述C 0.05% −3.0 記述D 0.5% −3.0 脚註:a、眼内圧の最大mmHg変化
【0043】製剤 記述の化合物を次の通り処方することができる。点眼液 有効化合物の医薬的に使用し得る塩 0.5% 塩化ベンザルコニウム溶液 0.02%v/v ジナトリウムエデテート 0.05% NaCl 0.8% 注射用水 全量 100% 製剤をオートクレーブによって滅菌する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 //(C07D 403/04 209:00 213:00) (72)発明者 グラハム エー.シヨーウエル イギリス国,ハートフオードシヤー,ウエ ルウイン ガーデン シテイ,ビーハイヴ レーン 5
Claims (10)
- 【請求項1】 緑内障の治療及び/又は眼内圧降下用薬
剤の製造のための構造式(I): 【化1】 {式中R1 は、 【化2】 (式中破線は任意の化学結合を表わし;置換基R3 及び
R4 はピリジン環に結合する点を含むいかなる位置にも
存在することができ、独立して水素、C1-4 アルキル、
ハロ、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ又は
C1-4 アルコキシカルボニルを表わすか又はR3 とR4
が一緒にカルボニルを表わし;R5 は水素又はC1-4 ア
ルキルを表わす。)から選択される5個以上の環原子を
有する非芳香族アザ二環式環系を表わす。但しR1 はR
1 の2′−炭素位以外でピリジン環に結合し;R2 及び
R11は独立して水素、ハロ、−CF3 、−OR6 、−N
R6 R7 、−CN、−COR8 、C1-8 アルキル又はC
2-8 アルケニルを表わし;R6 は水素又はC1-6 アルキ
ルであり;R7 は水素又はC1-6 アルキルであり;R8
は−OR6 又は−NR6 R7 を表わす。}で表わされ、
3−ヒドロキシ−3−(2−ピリジニル)−1−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン及び3−(2−ピリジニ
ル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−エ
ン以外の化合物又はその医薬的に使用し得る塩又はその
前駆体の使用方法。 - 【請求項2】 式(II): 【化3】 (式中R1 、R2 及びR11は請求項1で定義した通りで
ある)で表わされる化合物の請求項1記載の使用方法。 - 【請求項3】 R1 が、キヌクリジン、1−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン又はイソキヌクリジンであ
り、任意によりメトキシカルボニルで置換された請求項
1又は請求項2記載の使用方法。 - 【請求項4】 R2 及びR11が、独立して水素、クロ
ロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、
メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表わす前
述のいずれかの請求項記載の使用方法。 - 【請求項5】 R1 が請求項1で定義した通りであり、
R1 が3′−炭素位でピリジン環に結合され;R2 が水
素、ハロ、−OR6 、−NR6 R7 又はC1-6 アルキル
であり、R6及びR7 が請求項1で定義した通りであ
り;R11が水素であり、3−ヒドロキシ−3−(2−ピ
リジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−2−エン以外の請求項1記載の使用方
法。 - 【請求項6】 式(IA): 【化4】 (式中R1 は、 【化5】 から選択され;R2 及びR11は独立して水素、ハロ、−
OR6 、−NR6 R7 及びC1-6 アルキルから選択さ
れ;R3 及びR4 は独立して水素、ハロ及びヒドロキシ
から選択される)で表わされ、3−ヒドロキシ−3−
(2−ピリジニル)−1−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン及び3−(2−ピリジニル)−1−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−2−エン以外の化合物又はそ
の医薬的に使用し得る塩又はその前駆体の請求項1記載
の使用方法。 - 【請求項7】 R1 が、1−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン又はキヌクリジンであり;R2 がハロ又は
−OR6 であり、R6 が請求項1で定義した通りであ
り;R3 、R4 、R5 及びR11が全て水素である請求項
6記載の使用方法。 - 【請求項8】 エンド−3−〔2−(6−メトキシピリ
ジン)イル〕−1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン、3−〔2−(6−エトキシピリジン)イル〕−1−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、3−〔2−(6
−メトキシピリジン)イル〕−1−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン、3−〔2−(6−クロロピリジン)
イル〕−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンから
選択される化合物及びその医薬的に使用し得る塩及びそ
の前駆体の前述のいずれかの請求項記載の使用方法。 - 【請求項9】 請求項1で定義した式(I)の化合物又
はその医薬的に使用し得る塩又はその前駆体及び医薬的
に使用し得る担体を包含している眼内圧降下及び/又は
緑内障の治療に適応した医薬組成物。 - 【請求項10】 請求項1で定義した式(I)の化合物
又はその医薬的に使用し得る塩又はその前駆体及び局所
的投与に適した担体を包含している局所的眼投与に適応
した医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909027824A GB9027824D0 (en) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | Use of heterocyclic compounds |
GB9027824.3 | 1991-06-07 | ||
GB919112307A GB9112307D0 (en) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | Use of heterocyclic compounds |
GB9112307.5 | 1991-06-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05140158A true JPH05140158A (ja) | 1993-06-08 |
Family
ID=26298161
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3361151A Pending JPH05140158A (ja) | 1990-12-21 | 1991-12-20 | 緑内障の治療に有用な置換ピリジン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0492902A1 (ja) |
JP (1) | JPH05140158A (ja) |
CA (1) | CA2058249A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002509101A (ja) * | 1998-01-15 | 2002-03-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キレート化剤を含む、オートクレーブで処理できる医薬組成物 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9201749D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
US6624173B1 (en) | 1997-06-30 | 2003-09-23 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ227684A (en) * | 1988-01-30 | 1991-07-26 | Merck Sharp & Dohme | Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE8817121U1 (ja) * | 1988-11-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De | |
EP0412798A3 (en) * | 1989-08-08 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia |
-
1991
- 1991-12-11 EP EP91311528A patent/EP0492902A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-20 CA CA002058249A patent/CA2058249A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-20 JP JP3361151A patent/JPH05140158A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002509101A (ja) * | 1998-01-15 | 2002-03-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キレート化剤を含む、オートクレーブで処理できる医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0492902A1 (en) | 1992-07-01 |
CA2058249A1 (en) | 1992-06-22 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950426 |