WO2004045644A1 - Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 - Google Patents

Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 Download PDF

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Masakazu Hatano
Tadashi Nakajima
Takeshi Matsugi
Hideaki Hara
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Definitions

  • Glaucoma treatment consisting of Rho kinase inhibitor and / 3 blocker
  • the present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a / 3 blocker.
  • Glaucoma is an intractable eye disease in which intraocular pressure increases due to various etiologies, and the internal tissues of the eyeball (retinal, optic nerve, etc.) may be damaged, leading to blindness.
  • intraocular pressure lowering therapy is general, and typical examples thereof include drug therapy, laser monotherapy, and surgical therapy.
  • sympathomimetics nonselective stimulants such as Epinefurin, alpha 2 agonists such as Aburaku Ronijin
  • sympatholytic agents Chomoro Ichiru, downy Funoro Ichiru, Cal Teororu, Two Purajiroru
  • Betakisoru I3 blockers such as levobunolol, methibranol (Metiprano lol), ⁇ , blockers such as bunazosin hydrochloride), parasympathetic agonists (such as pilocarpine), carbonic anhydrase inhibitors (such as acetazolamide)
  • Drugs such as prostaglandins (isopropyl unoprostone, latanobrost, trapoprost, pimatoprost, etc.) are used.
  • Rho kinase inhibitors have been shown in I0VS, 42 (1), 137-144 (2001) to lower intraocular pressure by promoting aqueous humor outflow from the trabecular outflow pathway. It is suggested in I0VS, 42 (1), 137-144 (2001) and I0VS, 42 (5), 1029-1037 (2001) that the effect is due to changes in the cytoskeleton in trabecular meshwork cells.
  • Patent No. 2726672 discloses a combination of a sympathomimetic and a prostaglandin. Seaweed administration has been reported.
  • W002 / 38158 discloses a method for treating glaucoma by administering to the eye a combination of several drugs having an intraocular pressure lowering effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the effects of a combination of a Rho kinase inhibitor and a) 3 blocker.As a result, the combination of these agents enhances the intraocular pressure lowering effect as compared with the case of using each agent alone. The inventors have found that the sustainability of the action is improved, and have completed the present invention. The detailed test method and the results are described in the pharmacological test section below.
  • the combination of a Rho kinase inhibitor and a (3) blocker significantly enhances the ocular hypotensive effect and / or maintains the effect. A remarkable improvement was seen.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be suitably used for eye diseases accompanied by increased intraocular pressure and their prevention.
  • the present invention is useful as a therapeutic agent for glaucoma.
  • the present invention is a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rh kinase inhibitor and a / 3 blocker, and complements and enhances the action of each other.
  • the Rh kinase inhibitor and the ⁇ -blocker may be administered as separate preparations, that is, they may be administered in combination, or they may be formulated into one, that is, a combination form May be administered.
  • the Rh kinase inhibitor and the) 3 blocker in the present invention also include salt forms.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or nitric acid is used.
  • Salts Salts of organic acids such as oxalic acid, succinic acid, acetic acid, and maleic acid may be used. If they contain acidic groups such as carboxylic acid groups, alkali metal salts such as sodium and potassium, calcium, etc. May be an alkaline earth metal salt.
  • Rho kinase inhibitor and] 3 blocker referred to in the present invention also include derivatives such as esters.
  • Specific examples of the ester include alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, and isopropyl ester.
  • Rho kinase inhibitor and the j8 blocker in the present invention may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • the present invention is characterized in that glaucoma is treated using a combination of a Rho kinase inhibitor and a / 3 blocker.
  • Rho kinase inhibitor means a compound that inhibits serine / threonine kinase activated upon activation of Rho.
  • Such compounds include, for example, compounds that inhibit ROKa (ROCK-II), pl60ROCK (ROK / 3, ROCK-1) and other proteins having serine / threonine kinase activity.
  • ROKa ROK-II
  • pl60ROCK ROK / 3, ROCK-1
  • Rho kinase inhibitors are disclosed in W098 / 06433 and WO00 / 09162.
  • Rho kinases such as carpoxamide, (R)-(+)-N- (1H-pyrro [2,3-b] pyridine-41-yl) -4--4- (1-aminoethyl) benzamide Inhibitors and W097 / 23222 and Nat., 389, 990-994 (1997), such as 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopidazine, 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -2-methylpiperazine and the like.
  • Rho kinase inhibitors such as amines; N-4- (1H-indazole-5-yl) -16,7-dimethoxy-N-2-pyridin-14-ylquinazoline disclosed in WO02 / 076977 Rho kinase inhibitors such as 2,4-diamine, W099 / Rho kinase inhibitors such as 4-methyl-5- (2-methyl- [1,4] diazepane-11-sulfonyl) isoquinoline disclosed in 64011 are exemplified.
  • the 3 blocker has an intraocular pressure lowering effect and is useful for the treatment of glaucoma.
  • Befnolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, repobunolol or metipranolol (Metipranolol) are preferably used.
  • Glaucoma in the present invention includes primary open-angle glaucoma, normotensive glaucoma, excess aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, mixed-type glaucoma, steroid glaucoma, and amyloid.
  • Preparations for practicing the present invention including glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, lens-capsular glaucoma, plateau iris syndrome, etc., include Rho kinase inhibitors and ⁇ -blockers. May be two formulations separately formulated, or one formulation containing each component may be used. No special technology is required for these formulations, and formulations can be made using widely used technologies.
  • the method of administration is preferably topical administration to the eye, and its dosage form is preferably an eye drop or an ointment.
  • the formulations can be prepared according to known methods.
  • a formulation of a Rho kinase inhibitor can be prepared with reference to the formulation examples described in the aforementioned International Patent Publications (WO00 / 09162, W097 / 23222).
  • blocker preparations there are timolol, befnolol, carteolol, nipradilol, betaxol, repopnolol, metipranolol (Metipranolol), etc. which are already marketed as glaucoma treatments Things can be used.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffers such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, and polyoxy stearate.
  • silica a surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and cunic acid It can be prepared by using stabilizers such as sodium and sodium edetate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben as required.
  • the pH may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, and preferably in the range of pH 4 to 8.
  • the present invention also relates to a method for treating glaucoma comprising administering to a patient an effective amount of a combination of a Rho kinase inhibitor and a) 3 blocker. Administering an effective amount to a patient in combination with a Rho kinase inhibitor and a) 3 blocker can complement and Z or enhance their effects with each other.
  • Rho kinase inhibitors suitable for this method of treatment include (R) -trans-N- (pyridine-14-yl) -141- (1-aminoethyl) cyclohexanecarpoxamide, (R) -1-(+ ) -N- (1 H-pyrro [2,3-b] pyridine-4-41) 4- (1-aminoethyl) benzamide, 1-1 (5-isoquinoline sulfonyl) homopidazine or 1- ( 5-isoquinoline sulfonyl) is 2-methylpiperazine.
  • 3 blockers for this method of treatment are timolol, befnolol, carteolol, nipradilol, betaxol, lepopnolol or metipranolol.
  • the dose of the Rho kinase inhibitor and / 3 blocker can be determined according to the patient's condition, age, dosage form, administration route, and the like. The following is a brief description of the case of ophthalmic administration.
  • Rho kinase inhibitor varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 0.025 to 10,000 ⁇ g and can be administered once or several times a day. These doses can be adjusted appropriately according to the age, symptoms, etc. of the patient.
  • the dose of a / 3 blocker varies depending on the type of drug, but usually the daily dose is in the range of 5 to 5 OOO tg and can be administered once or several times a day. More specifically, daily doses of 5 to 1500 g for timolol, 10 to 2000 for befnolol, and 10 for carteolol ⁇ 5000 ii g, daily dose of 10 ⁇ in case of Nipradilol 1250 g, daily dose of 50-: L000 for betaxol, 5-5,000 for lepopnorol, 5-5,000 for methibranolol; 5-5000 for daily dose; ti g It is usually used, and the dose can be appropriately adjusted depending on the age, symptoms, etc. of the patient.
  • the dose of other j3 blockers can be determined based on similar criteria.
  • FIG. 1 is a graph showing changes over time in intraocular pressure of each administration group. The intraocular pressure is shown as a change from the initial intraocular pressure.
  • Rho kinase inhibitor according to the present invention ((R)-(+)-N- (1H-pyro [2,3-b] pyridin-14-yl) 14- (1-aminoethyl) benzamidoni hydrochloride
  • the following is an example of a general formulation of an ophthalmic solution containing a salt) and a) 3 blocker (timolol).
  • Purified water Appropriate amount In the above formulation, adjust the type and amount of Rho kinase inhibitor and
  • Rho kinase inhibitors include (R)-(+)-N- (1H-pyrro [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-1 (1-aminoethyl) benzamide dihydrochloride [ Compound A] was used and timolol was used as a 13 blocker.
  • Rho kinase inhibitor solution After dissolving the Rho kinase inhibitor in physiological saline, sodium hydroxide was added to neutralize the solution (pH 6.0-7.0) to prepare a Rho kinase inhibitor solution having a desired concentration.
  • the commercially available i3 blocker ophthalmic solution was used as is or diluted with physiological saline to prepare a; 8 blocker solution having a desired concentration.
  • Rho kinase inhibitor solution 0.1% compound A solution (eye drop amount: 501)
  • Rho kinase inhibitor solution was instilled into one eye of the experimental animal (the contralateral eye was untreated). At the same time, it was not possible to instill the 3 blocker solution, so after a short time (about 5 minutes), the 3 blocker solution was applied to the same eye.
  • the test was performed in the same manner as in the above combined administration test except that the Rho kinase inhibitor solution was replaced with physiological saline.
  • the test was performed in the same manner as in the above combined administration test, except that the Rho kinase inhibitor solution and the (3) blocker solution were replaced with physiological saline.
  • Figure 1 shows the test results.
  • the intraocular pressure indicates a change value from the initial intraocular pressure.
  • the combination group of the Rho kinase inhibitor and the) 3 blocker was superior to the drug alone administration group, that is, the Rho kinase inhibitor administration group or the) 3 blocker administration group. It showed an improved intraocular pressure lowering effect, and an improvement in the sustainability of the effect.
  • a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of an Rlio kinase inhibitor and a 0-blocker.

Abstract

本発明は新規な作用機序を有するRhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬との組み合わせによる緑内障治療剤としての有用性を見出すことを課題とする。Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬とを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および／または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。

Description

Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬からなる緑内障治療剤
技術分野
本発明は Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬との組み合わせからなる緑内障治療剤 に関するものである。 明
背景技術
田
緑内障は、 種々の病因により眼圧が上昇し、 眼球の内部組織 （網膜、 視神経等 ) が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。 緑内障 の治療方法としては、 眼圧下降療法が一般的であり、 その代表的なものとして薬 物療法、 レーザ一治療法、 手術療法等がある。
薬物療法には、 交感神経刺激薬 （ェピネフリン等の非選択性刺激薬、 アブラク ロニジン等の α 2刺激薬） 、 交感神経遮断薬 （チモロ一ル、 べフノロ一ル、 カル テオロール、 二プラジロール、 ベタキソール、 レボブノロール、 メチブラノール (Me t i pr ano l o l ) 等の i3遮断薬、 塩酸ブナゾシン等の α ,遮断薬） 、 副交感神経 作動薬 (ピロカルピン等） 、 炭酸脱水酵素阻害薬 (ァセ夕ゾラミ ド等) 、 プロス タグランジン類 （イソプロピルウノプロストン、 ラタノブロスト、 トラポプロス ト、 ピマトプロスト等） などの薬物が使用されている。
最近、 新たな作用機序に基づく緑内障治療薬として Rhoキナーゼ阻害剤が見出 された （WO0O/O9162号） 。 Rhoキナーゼ阻害剤は、 線維柱帯流出経路からの房水 流出を促進することで眼圧を下降させることが、 I0VS, 42 (1) , 137-144 (2001)に開 示されており、 さらにその作用は線維柱帯細胞における細胞骨格の変化によるこ とが、 I0VS, 42 (1) , 137- 144 (2001)や I0VS, 42 (5) , 1029-1037 (2001)に示唆されてい る。
ところで、 緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて 使用することは、 以前から研究されており既にいくつかの報告がある。 例えば、 特許第 2726672号公報には、 交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わ せの投与が報告されている。 また、 W002/381 58号には、 眼圧下降作用を有する薬 剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示され ている。
しかしながら、 いずれの報告にも Rhoキナーゼ阻害剤に関する記載は全くなさ れておらず、 当然、 それらと 遮断薬との併用効果に関する記載もない。
上述したように、 これまで Rh oキナーゼ阻害剤と /3遮断薬とを組み合わせた時 の緑内障の治療効果に関する研究および報告は全くなされていなかった。 発明の開示
Rhoキナーゼ阻害剤と ]3遮断薬との組み合わせによる緑内障治療剤としての有 用性を見出すことは非常に興味のある課題である。
本発明者らは、 Rhoキナ一ゼ阻害剤と )3遮断薬の組み合わせによる効果を鋭意 研究した結果、 これらの薬剤を組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較し て眼圧下降作用が増強および またはその作用の持続性が向上することを見出し 、 本発明を完成させた。 詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理試験の項で 説明するが、 Rhoキナーゼ阻害剤と) 3遮断薬とを組み合わせることにより、 眼圧 下降作用の顕著な増強および/またはその作用の持続性の顕著な向上が見られた 。 本発明は眼圧上昇を伴う眼疾患やそれらの予防に好適に用いることができる。
Rh oキナーゼ阻害剤と j3遮断薬とを組み合わせて、 眼に投与することで眼圧下 降作用の増強および/またはその作用の持続性が向上する。 したがって、 本発明 は緑内障治療剤として有用である。 本発明は、 Rh oキナーゼ阻害剤と /3遮断薬との組み合わせからなる緑内障治療 剤であり、 お互いにその作用を補完およびノまたは増強するものである。
投与形態としては、 Rh oキナーゼ阻害剤と β遮断薬を別々の製剤とした形での 投与、 即ち併用投与してもよく、 また、 これらを 1つに製剤化した形、 即ち合剤 の形で投与してもよい。
本発明における Rh oキナーゼ阻害剤および) 3遮断薬は塩の形態も包含する。 そ れらの化合物がアミノ基等の塩基性基を含む場合には、 塩酸、 硝酸等の無機酸の 塩ゃシユウ酸、 琥珀酸、 酢酸、 マレイン酸等の有機酸の塩となっていてもよく、 力ルポキシ基等の酸性基を含む場合には、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属塩、 カルシウム等のアル力リ土類金属塩となっていてもよい。
また、 本発明でいう Rhoキナーゼ阻害剤および ]3遮断薬は、 エステル等の誘導 体も包含する。 エステルの具体例としては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 ィソプロピルエステル等のアルキルエステルが例示される。
さらに、 本発明における Rhoキナーゼ阻害剤および j8遮断薬は、 水和物または 溶媒和物の形態をとつていてもよい。
本発明は、 Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬とを組み合わせて緑内障を治療する ところに特徴がある。
本発明における Rhoキナーゼ阻害剤とは、 Rhoの活性化に伴い活性化されるセリ ン /スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。 このような化合物として は、 例えば、 ROK a (ROCK- I I ) 、 pl 60ROCK (ROK /3 , ROCK- 1 ) およびその他のセ リン /スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられ る。 Rhoキナーゼ阻害剤の具体例としては、 W098/06433や WO00/09162に開示され ている （R ) —トランス一 N— (ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 一アミノエチ ル） シクロへキサンカルポキサミ ド、 ( R ) 一 （ + ) - N - ( 1 H—ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピリジン— 4一ィル) - 4 - ( 1 一アミノエチル) ベンズアミ ド等の Rhoキナーゼ阻害剤や W097/23222や Nat ure, 389, 990-994 (1997)に開示されている 1一 ( 5 一イソキノリンスルホニル) ホモピぺラジン、 1 - ( 5 —イソキノリン スルホニル） — 2—メチルピペラジン等の Rhoキナーゼ阻害剤、 W001/56988に開 示されている （ 1一べンジルピロリジン一 3 —ィル） 一 （1 H—インダゾール一 5—ィル） ァミン等の Rhoキナーゼ阻害剤、 W002/100833に開示されている （1 一 ベンジルピペリジン一 4一ィル) 一 ( 1 H—ィンダゾ一ルー 5 —ィル) アミン等 の Rhoキナーゼ阻害剤、 WO02/076976に開示されている N— [ 2— ( 4一フルォロ フエニル） 一 6 , 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル]一 N— （1 H—インダゾ 一ルー 5 —ィル） ァミン等の Rhoキナーゼ阻害剤、 WO02/076977に開示されている N - 4- ( 1 H—インダゾールー 5—ィル） 一 6， 7—ジメトキシー N— 2—ピリ ジン一 4—ィルーキナゾリン一 2， 4ージァミン等の Rhoキナーゼ阻害剤、 W099/ 6401 1に開示されている 4一メチル— 5— （2—メチルー [ 1 , 4 ]ジァゼパン一 1 一スルホニル） ィソキノリン等の Rhoキナーゼ阻害剤が例示される。
一方、 3遮断薬は眼圧下降作用を有し緑内障治療に有用なもの あればよく、 眼圧下降作用を有する /3遮断薬の具体例としては、 既に緑内障治療薬として市販 されているチモロール、 べフノロール、 カルテオロール、 二プラジロール、 ベタ キソ一ル、 レポブノロールまたはメチブラノロ一ル （Me t iprano l o l ) が好適に使 用される。
本発明における緑内障は、 原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房水産生 過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 混合型緑内 障、 ステロイド緑内障、 アミロイド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障、 水晶 体の嚢性緑内障、 台地状虹彩シンドローム （p l at eau i r i s syndrome) 等を含む 本発明を実施するための製剤としては、 Rhoキナーゼ阻害剤と β遮断薬とを別 々に処方した 2つの製剤でもよく、 また、 それぞれの成分を配合した 1つの製剤 でもよい。 これらの製剤化には特別な技術は必要なく、 汎用される技術を用いて 製剤化をすることができる。 投与方法としては眼局所投与が好ましく、 その剤型 としては点眼剤または眼軟膏が好ましい。
Rhoキナーゼ阻害剤と) 3遮断薬とを別々に製剤化する場合は、 それぞれ公知の 方法に準じて製剤を調製することができる。 例えば、 Rhoキナーゼ阻害剤の製剤 は、 前記の国際公開特許公報 （WO00/09162、 W097/23222) に記載の製剤例を参考 にして調製することができる。 ]3遮断薬の製剤としては、 既に緑内障治療剤とし て市販されているチモロール、 べフノロール、 カルテオロール、 二プラジロール 、 ベタキソール、 レポプノロール、 メチブラノロ一ル （Me t i prano l o l ) 等の製剤 またはそれに準じたものを使用することができる。 ·
Rhoキナーゼ阻害剤と β遮断薬とを配合した製剤を調製する場合も、 公知の方 法に準じて調製することができる。 例えば点眼剤は、 塩化ナ ト リ ウム、 濃グ リセリ ン等の等張化剤、 リ ン酸ナ トリ ウム、 酢酸ナト リ ウム等の緩衝剤 、 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、 ステアリ ン酸ポリオキ シル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸 ナトリ ウム、 ェデト酸ナトリ ウム等の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム 、 パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して、 調製することがで きる
p Hは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、 p H 4〜 8の範囲が好 ましい。 参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、 その製 剤例は本発明の範囲を限定するものではない。 本発明は、 Rhoキナーゼ阻害剤と )3遮断薬を組み合わせて患者に有効量を投与 することからなる緑内障の治療方法にも関する。 Rhoキナーゼ阻害剤と) 3遮断薬 とを組み合わせて患者に有効量を投与することで、 お互いにその作用を補完およ び Zまたは増強することができる。 この治療方法に好適な Rhoキナーゼ阻害剤は 、 （R) —トランス一 N— (ピリジン一4—ィル） 一 4一 （1—アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミド、 (R) 一 （ + ) -N- ( 1 H -ピロ口 [2， 3 一 b] ピリジン一 4一ィル） 一4— (1一アミノエチル） ベンズアミド、 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル) ホモピぺラジンまたは 1一 (5—イソキノリンス ルホニル） 一 2—メチルピペラジンである。 この治療方法に好適な |3遮断薬は、 チモロール、 べフノロール、 カルテオロール、 二プラジロール、 ベタキソール、 レポプノロールまたはメチブラノール （Metipranolol) である。
Rhoキナ一ゼ阻害剤および /3遮断薬の投与量は、 患者の症状、 年齢、 剤型、 投 与経路等に応じて定めることができる。 点眼投与の場合を例にとり以下に簡単に 説明する。
Rhoキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類により異なるが、 通常 1日の投与量 は 0. 025〜 10000 μ gの範囲で、 1日に 1回または数回に分けて投与す ることができ、 それらの用量は患者の年齢、 症状等により適宜増減できる。
/3遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、 通常 1日の投与量は 5~ 5 O O O t gの範囲で、 1日に 1回または数回に分けて投与できる。 より具体的に 言えば、 チモロールの場合には 1日量として 5〜1 500 gが、 べフノロール の場合には 1日量として 10~ 2000 が、 カルテオロールの場合には 1日 量として 1 0〜5000 ii g 、 二プラジロールの場合には 1日量として 10~ 1250 gが、 ベタキソールの場合には 1日量として 50〜： L 000 が、 レポプノロールの場合には 1日量として 5~ 5000 が、 メチブラノロール の場合には 1日量として 5〜5000； ti gが通常使用され、 それらの用量は患者 の年齢、 症状等により適宜増減できる。 また、 他の j3遮断薬についても同様な基 準に基づいて、 その用量を定めることができる。
これらの投与量は Rhoキナーゼ阻害剤と β遮断薬とを併用投与するときに適用 されるが、 Rhoキナーゼ阻害剤と) 3遮断薬とを配合した製剤を投与する場合には 、 1日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、 配合割合を適 宜選択した製剤を調製して、 その配合製剤を 1日 1回または数回に分けて投与で きる。 図面の簡単な説明
図 1は各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの 変化値で示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例として製剤例および薬理試験を示すが、 これらは本発明をより良 く理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
[製剤例]
本発明における Rhoキナーゼ阻害剤 （ （R) - ( + ) -N- (1 H—ピロ口 [ 2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （1一アミノエチル） ベンズアミドニ 塩酸塩） と )3遮断薬 （チモロ一ル） とを配合した'点眼剤の一般的な製剤例を以下 に示す。
点眼剤 （ 10 OmL中）
(R) - ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジンー4一ィル） 一 4 - (1一アミノエチル） ベンズアミドニ塩酸塩 0. l g
マレイン酸チモロ一ル 0. 34 g
ホウ酸 0. 2 g 濃グリセリン 0. 2 5 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 上記処方において、 Rhoキナーゼ阻害剤ならびに |8遮断薬の種類および量を変 えて、 また、 添加剤の量を適宜変化させることで、 所望の組合わせおよび所望の 濃度の点眼剤を調整することができる。
[薬理試験]
Rhoキナーゼ阻害剤と ) 3遮断薬との組み合わせによる有用性を調べるため、 実 験動物に Rhoキナーゼ阻害剤と i3遮断薬を併用投与した時の眼圧下降効果を検討 した。 Rhoキナーゼ阻害剤としては （R) - ( + ) -N- ( 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） —4一 （1一アミノエチル） ベンズアミドニ塩酸 塩 [化合物 A] を、 13遮断薬としてチモロールを使用した。
(被験化合物溶液の調製）
1. Rhoキナーゼ阻害剤溶液の調製
Rhoキナーゼ阻害剤を生理食塩水に溶解した後、 水酸化ナトリゥムを加えて溶 液を中和し （pH 6. 0 -7. 0) とし、 所望の濃度の Rhoキナーゼ阻害剤溶液 を調製した。
2. i3遮断薬溶液の調製
市販の i3遮断薬点眼液をそのまま、 または、 生理食塩水で希釈して、 所望の濃 度の ;8遮断薬溶液を調製した。
(試験方法）
Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬とを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した 。 比較対照として、 Rhoキナーゼ阻害剤を単独投与または /3遮断薬を単独投与し た時の眼圧下降効果についても検討した。 コントロールには基剤 （生理食塩水） のみを投与した。
(試験に使用した薬剤および動物） Rhoキナーゼ阻害剤溶液： 0 . 1 %化合物 A溶液 （点眼量： 5 0 1 )
/3遮断薬溶液：チモロール点眼液 （商品名 ： チモプトール 0 . 2 5 %、 点眼量：
5 0 ^ 1 )
実験動物 ： 日本白色ゥサギ （系統： ^ 性別 ：雄性、 一群 4匹）
(投与方法および測定方法）
1 . Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬との併用投与
1 ) 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 （商品名 ： べノキシール 0 . 4
%液） を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
2 ) 被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
3 ) Rhoキナーゼ阻害剤溶液を実験動物の片眼に点眼した （対側眼は無処置） 。 同時に 3遮断薬溶液を点眼するのは不可能なので、 少し時間 （約 5分） をおいて )3遮断薬溶液を同一眼に点眼した。
4 ) Rhoキナーゼ阻害剤溶液点眼の 1時間、 2時間および 4時間後に 0 . 4 %塩 酸ォキシププロ力イン点眼液を一滴ずつ両眼に点眼し局所麻酔後、 眼圧を測定し た。 また、 眼圧は各 3回測定し、 その平均値を結果に示す。
2 . Rhoキナーゼ阻害剤の単独投与
)3遮断薬溶液を生理食塩水に代え、 他は上記併用投与試験と同じ方法で試験を した。
3 . )3遮断薬の単独投与
Rhoキナーゼ阻害剤溶液を生理食塩水に代え、 他は上記併用投与試験と同じ方 法で試験をした。
. コントロール
Rhoキナーゼ阻害剤溶液および) 3遮断薬溶液を生理食塩水に代え、 他は上記併 用投与試験と同じ方法で試験をした。
(結果および考察）
試験の結果を図 1に示す。 眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。
図 1から明らかなように、 Rhoキナーゼ阻害剤と) 3遮断薬の併用群は、 薬剤単 独投与群、 すなわち、 Rhoキナーゼ阻害剤投与群または )3遮断薬投与群よりも優 れた眼圧下降作用を示し、 また、 その作用の持続性の向上を示した。
また、 明細書に開示した他の Rhoキナーゼ阻害剤と 遮断薬とを組合わせて試 験した場合にも、 上記試験結果と同様な傾向が見られる。
以上から、 Rhoキナーゼ阻害剤と j3遮断薬を組み合わせることにより、 より強 い眼圧下降効果および または持続効果の向上が得られることがわかった。 産業上の利用可能性
本発明により、 Rlioキナーゼ阻害剤と 0遮断薬との組み合わせによる緑内障治 療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1. Rhoキナーゼ阻害剤と j8遮断薬との組み合わせからなる緑内障治療 剤。
2. Rhoキナーゼ阻害剤と i3遮断薬との組み合わせからなり、 お互いに その作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障治療剤。
3. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス一 N— (ピリジン一 4—ィ ル） 一 4一 （1—アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミド、 （R) — ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一4一 （1—アミ ノエチル） ベンズアミド、 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） ホモピぺラジン または 1一 ( 5ーィソキノリンスルホニル) ― 2—メチルビペラジンである請求 項 1または 2記載の緑内障治療剤。
4. |3遮断薬がチモロール、 べフノロール、 カルテオロール、 二プラジ ロール、 ベタキソール、 レポブノロールまたはメチブラノール （Metipranolol) である請求項 1または 2記載の緑内障治療剤。
5. Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬を組み合わせて患者に有効量を投与 することからなる緑内障の治療方法。
6. Rhoキナーゼ阻害剤と j3遮断薬とを組み合わせて患者に有効量を投 与することで、 お互いにその作用を補完および または増強することを特徴とす る緑内障の治療方法。
7. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス一 N— （ピリジン一 4ーィ ル） —4一 （1一アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミ ド、 （R) ― ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 4一ィル) 一 4— (1一アミ ノエチル) ベンズアミド、 1一 ( 5ーィソキノリンスルホニル) ホモピぺラジン または 1一 （5—イソキノリンスルホニル） 一 2—メチルピペラジンである請求 項 5または 6記載の緑内障の治療方法。
8. /3遮断薬がチモロ一ル、 べフノロ一ル、 カルテオロール、 二プラジ ロール、 ベタキソール、 レポブノロ一ルまたはメチブラノール （Metipranolol) である請求項 5または 6記載の緑内障の治療方法。
9. 緑内障治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と 遮断薬との 組み合わせの使用。
10. お互いにその作用を補完および/または増強することを特徵とする 緑内障治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤と )3遮断薬との組み合わせの 使用。
1 1. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス—N— （ピリジン一 4ーィ ル） —4— (1一アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミド、 （R) — ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン— 4—ィル） 一4一 （1一アミ ノエチル） ベンズアミ ド、 1一 （5—イソキノリンスルホニル） ホモピぺラジン または 1一 ( 5—イソキノリンスルホニル） 一 2—メチルビペラジンである請求 項 9または 10記載の Rhoキナーゼ阻害剤と j3遮断薬との組み合わせの使用
1 2. j8遮断薬がチモロ一ル、 べフノロ一ル、 カルテオロール、 二プラジ ロール、 ベ夕キソ一ル、 レポプノロールまたはメチブラノール (Metipranolol) である請求項 9または 10記載の Rhoキナーゼ阻害剤と /3遮断薬との組み合わせ の使用。
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