KR101149954B1 - 술폰아미드 화합물 - Google Patents

술폰아미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101149954B1
KR101149954B1 KR1020087007566A KR20087007566A KR101149954B1 KR 101149954 B1 KR101149954 B1 KR 101149954B1 KR 1020087007566 A KR1020087007566 A KR 1020087007566A KR 20087007566 A KR20087007566 A KR 20087007566A KR 101149954 B1 KR101149954 B1 KR 101149954B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
compound
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1020087007566A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080040042A (ko
Inventor
린따로 야마다
미노루 세또
Original Assignee
아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 filed Critical 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20080040042A publication Critical patent/KR20080040042A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101149954B1 publication Critical patent/KR101149954B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체.
Figure 112008022610081-pct00116
[A는 함질소 포화환을 나타내고; m은 0～2의 정수를 나타내고; n은 1～4의 정수를 나타내고; G1은 수소원자, 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기를 나타내고; G2는 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 알킬기, 알케닐기 등을 나타내고; G3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 알킬기, 알케닐기 등을 나타내고; G4는 수산기, 또는 -N(R1)(R2)(R1 및 R2는 수소원자, 알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 포화 헤테로환기를 나타낸다)를 나타내고; G5는 A의 환 구성 탄소원자에서의 치환기이고, 수소원자, 불소원자, 또는 알킬기를 나타낸다]
미오신 제어 경쇄, 술폰아미드 화합물, 녹내장

Description

술폰아미드 화합물{SULFONAMIDE COMPOUND}
본 발명은, 신규한 술폰아미드 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 신규한 술폰아미드 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
세포의 운동에는 수축, 유주, 방출, 및 응집 등이 있는데, 이들 세포 운동에는 미오신 제어 경쇄의 인산화가 중요하다. 미오신 제어 경쇄란, 온혈 동물의 평활근 세포나, 예를 들면 호중구, 혈소판, 신경 세포 등 각종 비근 세포에 존재하는 미오신을 구성하는 분자량 약 20KDa의 서브 유닛을 말한다(Barany, K., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.21-35, 1996). 온혈 동물의 평활근 세포나 호중구, 혈소판, 신경 세포 등 각종 비근 세포에 존재하는 미오신은 분자량 약 200KDa의 미오신 중쇄 서브 유닛, 분자량 약 20KDa의 미오신 제어 경쇄 서브 유닛 및 분자량 약 17KDa의 미오신 구성 경쇄 서브 유닛으로 구성되어 있다.
미오신 제어 경쇄는 미오신 경쇄 인산화 효소(Myosin light chain kinase)에 의해 주로 인산화되어 미오신 중쇄 서브 유닛에 존재하는 미오신 ATPase 활성을 상승시킨다(Barany, M., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.321-339, 1996). 미오신 ATPase 활성이 상승한 활성화 미오신은 액틴과의 상호 작용이 가능해져서 세포 골격의 운동 장치를 활성화시켜 세포 운동을 활발하게 하는 것이 알려져 있다. 즉, 미오신의 활성화가 세포 수축에 관계하는 것이 알려져 있다(Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313, 1989). 또한, 미오신의 활성화는, 세포의 형태 변화에 관계하는 것이 알려져 있고(Schmidt, J T. et al., J. Neurobiol. 52(3), pp.175-188, 2002), 미오신의 활성화가 세포 유주에 관계하는 것도 알려져 있다(Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999). 또한, 미오신의 활성화가 세포 방출에 관계하는 것이 알려져 있고(Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992), 미오신의 활성화가 세포 응집에 관계하는 것도 알려져 있다(Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992). 또한, 미오신의 활성화는 세포의 아포토시스에도 관계하는 것이 알려져 있다(Mills, J.C. et al., J. Cell Biol., Vol.140, No.3, pp.627-636, 1998). 이들 지견으로부터, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 약제는 세포 수축을 억제하고, 세포의 형태 변화를 조절하고, 세포 유주를 억제하고, 세포 방출을 억제하고, 세포 응집을 억제하고, 세포 아포토시스를 억제한다고 생각된다.
세포 수축은 각종 평활근층의 수축에 관련된 질환에 깊게 관여하고 있다. 이들 질환으로서는, 예를 들면 고혈압(Samlyo, A.P. et al., Rev. physiol. Biochem. Pharmacol., Vol.134, pp.209-34, 1999), 협심증(Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029-39, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol. 79(suppl), 211p, 1999), 뇌혈관 연축(사토 모토히코 등, 제57회 일본 뇌외과학회총회 초록집, 153, 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther. Vol.82, No.2-3, pp.123-31, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029-39, 1999), 발기 장해(Andersson, K.E. et al., World J. Vrol.15, pp.14-20, 1997), 기관지 천식(이이즈카 쿠니히코, 알레르기, 47, 943, 1998; 이이즈카 쿠니히코 등, 일본호흡학 잡지, 37, 196, 1999) 등을 들 수 있다.
또한 세포의 형태 변화는, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환에 깊게 관여하고 있다. 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 눈의 신경 세포에 관계되는 것으로서 당뇨병성 망막증, 녹내장 등의 신경 변성 질환 등이 예시된다(Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002). 또한, 세포 유주는 각종 세포의 유주에 관련된 질환에 깊게 관여하고 있고, 이들 질환으로서는, 예를 들면 암 침윤?전이(Itoh, K. et al., Nat. Med., Vol.5, No.2, pp.221-5, 1999, Keely, P. et al., Trends Cell Biol. Vol.8, No.3, pp.101-6, 1998), 신염(후지모토 오사무 등, 일본내과학 잡지, 88(1), pp.148-58, 1998) 등이 예시된다.
또한, 세포의 방출은 각종 알레르기 등에 깊게 관여하고 있고(Keane-Myers A. 등, Curr. Allergy Asthma Rep.1(6):550-557, 2001), 또한, 세포의 응집은 혈전증 등에 깊게 관여하고 있다고 생각되고 있다(Nakai, K. et al., Blood, Vol.90, No.10, pp.3736-42., 1997). 또한, 세포의 아포토시스는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장 등의 신경 변성 질환이나, 바이러스 질환, 간장 질환 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있다(Thompson, C.B., Science, Vol.267, pp.1456-1462, 1995).
이들 지견으로부터, 미오신 제어 경쇄의 인산화에 대하여 저해 작용을 가지는 물질은, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및/또는 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다고 생각된다.
한편, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 약제로서 이소퀴놀린 유도체가 알려져 있다. 예를 들면, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진(H-7)이 장간막동맥의 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 것이 보고되어 있고(하기 비특허 문헌 1), 홍채 평활근(하기 비특허 문헌 2) 및 성상세포(하기 비특허 문헌 3)의 미오신 제어 경제의 인산화를 저해하는 약제도 알려져 있다. 또한, 5-치환 이소퀴놀린 유도체(하기 특허 문헌 1)도 알려져 있는데, 이 5-치환 이소퀴놀린 유도체는 술폰아미드의 N원자가 환을 형성하고 있지 않고, 본 발명의 화합물과는 상이한 구조를 가지고 있다. 또한, 3환계 화합물(하기 특허 문헌 2)도 알려져 있는데, 이 화합물은 3환성이고, 또한 술폰아미드를 가지지 않기 때문에 본 발명의 화합물과는 구조적으로 상이하다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제2004/009555호 팸플릿
특허 문헌 2: 국제 공개 제2004/108724호 팸플릿
비특허 문헌 1: Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol., 109, pp.703-712, 1993.
비특허 문헌 2: Howe, P.H. et al., Biochem. J., 255, pp.423-429, 1988.
비특허 문헌 3: Mobley, P.L., et al., Exp. Cell Res., 214, pp55-66, 1994.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 과제는, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 작용을 가지는 신규한 물질을 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 상기한 특징을 가지는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환, 및 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 유용한 의약을 제공하는 데 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭하여, 하기 화학식 (1)로 표시되는 술폰아미드 화합물을 여러 가지로 합성하고, 약리 작용을 연구하였다. 그 결과, 이들 술폰아미드 화합물이 미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 작용을 가지고 있는 것, 및 미오신 제어 경쇄의 인산화가 관여하는 질환, 예를 들면 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 및 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것을 발견하였다. 또한, 상기한 술폰아미드 화합물의 미오신 제어 경쇄의 인산화가 관여하는 구체적인 질환으로의 적용을 검증하기 위해서, 상기 술폰아미드 화합물의 호중구 유주 저해 작용이나 동물에서의 안압 강하 작용에 대해서도 검토하였다. 그 결과, 상기 술폰아미드 화합물은 매우 우수한 안압 강하 작용을 가지고 있어, 녹내장 등의 안 질환 치료제로서도 유용함을 아울러 발견하였다. 본 발명은 상기한 지견을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해, 하기의 각 발명이 제공된다.
<1> 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체;
Figure 112008022610081-pct00001
[화학식 (1) 중, A는 함질소 포화환을 나타내고;
m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
G1은 수소원자, 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기를 나타내고;
G2는 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 알킬티오기, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 치환될 수 있는 알킬술포닐기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고;
G3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 알킬티오기, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 아실기, 치환될 수 있는 아실옥시기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 치환될 수 있는 알킬술포닐기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고(단, G3은 이소퀴놀린환의 3위치, 6위치, 7위치, 또는 8위치 중 임의 위치로 치환한다);
G4는 수산기, 또는 -N(R1)(R2)(R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기를 나타낸다)를 나타내고;
G5는 A가 나타내는 함질소 포화환을 구성하는 환 구성 탄소원자에서의 치환기이고, 수소원자, 불소원자, 또는 알킬기를 나타낸다]
<2> m이 1인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체;
<3> n이 2 혹은 3인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체;
<4> G3이 수소원자인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체;
<5> G5가 수소원자인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체; 및
<6> G4가 -N(R1)(R2)인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체.
다른 관점으로부터는, 본 발명에 의해, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 프로드러그인 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 이 의약은, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환, 및 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그인 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 미오신 제어 경쇄의 인산화 저해제가 제공된다.
또 다른 관점으로부터는, 상기한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 프로드러그인 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용, 및 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환, 및 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법이며, 상기한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 프로드러그인 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염, 및 프로드러그인 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질과 병용 약제의 조합을 포함하는 의약도 본 발명에 의해 제공된다.
상기한 조합에 의한 의약은, 예를 들면, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및/또는 세포의 아포토시스에 관련된 질환 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하고, 본 발명에 의해 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 출원은 일본에 출원된 특허 출원: 특원 2005-248556호(2005년 8월 30일 출원)에 우선권을 주장하여 출원된 국제 출원이다. 상기한 일본 특허 출원 명세서 및 청구 범위의 모든 개시를 참조에 의해 본 명세서의 개시로서 포함시킨다.
본 명세서에서는 특별히 언급이 없는 한, 할로겐원자로서, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자가 예시된다.
알킬기로서는, 예를 들면 직쇄상, 분지상, 환상, 또는 그들의 조합인 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 저급 알킬기가 바람직하다. 본 명세서에서, 「저급」이란, 임의의 관능기를 구성하는 탄소수가 예를 들면 1 내지 6개까지인 것을 의미하고 있다. 저급 알킬기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6까지의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 3까지의 알킬기가 특히 바람직하다. 알킬 부분을 가지는 다른 치환기(예를 들면 알콕시기 등)의 그 알킬 부분에 대해서도 마찬가지이다.
탄소수 1 내지 3까지의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 시클로프로필기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 4 내지 6까지의 알킬기로서는, 예를 들면 n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸에틸기, 또는 시클로펜틸메틸기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기가 특히 바람직하다.
알케닐기로서는, 예를 들면 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기 등을 들 수 있고, 1개의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기가 바람직하다. 저급 알케닐기로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 5까지의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 4까지의 알케닐기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 4까지의 알케닐기로서는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부틸리덴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 또는 부트-3-에닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5의 알케닐기로서는, 예를 들면 펜틸리덴기, 펜트-1-에닐기, 펜트-2-에닐기, 펜트-3-에닐기, 또는 펜트-4-에닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 알케닐기로서는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 또는 프로페닐기가 더 바람직하고, 비닐기, 또는 알릴기가 더 바람직하고, 알릴기가 특히 바람직하다. 비닐기가 특히 바람직한 별도의 태양도 있다.
알키닐기로서는, 예를 들면 1개 또는 2개 이상의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기 등을 들 수 있고, 1개의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기가 바람직하다. 저급 알키닐기로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 5까지의 알키닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 프로프-2-이닐기, 부트-1-이닐기, 부트-2-이닐기, 부트-3-이닐기, 펜트-1-이닐기, 펜트-2-이닐기, 펜트-3-이닐기, 또는 펜트-4-이닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 에티닐기, 프로프-2-이닐기, 또는 부트-3-이닐기가 더 바람직하고, 에티닐기, 또는 프로프-1-이닐기가 더 바람직하고, 에티닐기가 특히 바람직하다.
알콕시기로서는, 예를 들면 직쇄상, 분지상, 환상, 또는 그들의 조합인 포화 알킬옥시기를 들 수 있고, 저급 알콕시기가 바람직하다. 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6까지의 알콕시기를 들 수 있는데, 탄소수 1 내지 4까지의 알콕시기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 4까지의 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 시클로부톡시기, 또는 시클로프로필메톡시기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5 또는 6의 알콕시기로서는, 예를 들면 n-펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필프로필옥시기, 시클로부틸에틸옥시기, 또는 시클로펜틸메틸옥시기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
알킬티오기로서는, 예를 들면 직쇄상, 분지상, 환상, 또는 그들의 조합인 포화 알킬티오기를 들 수 있고, 저급 알킬티오기가 바람직하다. 저급 알킬티오기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 4까지의 알킬티오기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, 시클로프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기, 시클로부틸티오기, 또는 시클로프로필메틸티오기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아미노기로서는, 예를 들면 -NH2기를 들 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 상기한 알콕시기의 말단에 카르보닐기를 붙인 기를 들 수 있고, 저급 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 저급 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6까지의 알콕시기의 말단에 카르보닐기를 붙인 기를 들 수 있는데, 탄소수 1 내지 4까지의 알콕시기의 말단에 카르보닐기를 붙이 기가 바람직하다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 시클로부톡시카르보닐기, 또는 시클로프로필메톡시카르보닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아실기로서는, 예를 들면 알카노일기 또는 아릴카르보닐기를 바람직한 예로서 들 수 있고, 알카노일기가 바람직하고, 저급 알카노일기가 더 바람직하다. 알카노일기로서는, 예를 들면 직쇄상, 분지상, 환상, 또는 그들의 조합인 포화 알킬카르보닐기를 들 수 있는데, 그 알킬 부분은 1개 또는 2개 이상의 불포화 결합을 포함하고 있어도 된다. 저급 알카노일기로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 5까지의 아실기가 바람직하다. 구체적으로는 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 시클로프로필카르보닐기, 펜타노일기, 3-메틸부타노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 또는 시클로부틸카르보닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아실옥시기로서는, 예를 들면 알카노일옥시기(알킬카르보닐옥시기) 또는 아릴카르보닐옥시기를 바람직한 예로서 들 수 있고, 알카노일옥시가 바람직하고, 저급 알카노일옥시가 더 바람직하다. 알카노일옥시기의 알킬 부분은 1개 또는 2개 이상의 불포화 결합을 포함하고 있어도 된다. 저급 알카노일옥시기로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 5까지의 아실옥시기가 바람직하다. 구체적으로는, 아세톡시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 2-메틸프로파노일옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기, 펜타노일옥시기, 3-메틸부타노일옥시기, 2,2-디메틸프로파노일옥시기, 또는 시클로부틸카르보닐옥시기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
알킬술피닐기로서는, 예를 들면 저급 알킬술피닐기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 저급 알킬술피닐기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 4까지의 알킬술피닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 시클로프로필술피닐기, n-부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, s-부틸술피닐기, t-부틸술피닐기, 시클로부틸술피닐기, 또는 시클로프로필메틸술피닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
알킬술포닐기로서는, 예를 들면 저급 알킬술포닐기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 저급 알킬술포닐기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 4까지의 알킬술포닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 시클로프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, s-부틸술포닐기, t-부틸술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 또는 시클로프로필메틸술포닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아릴환으로서는, 예를 들면 단환식 방향족 환 또는 축합 다환식 방향족 환 등을 들 수 있다. 아릴환은 탄화수소환이어도 되는데, 탄소원자 이외의 환 구성 원자로서, 예를 들면, 질소원자, 황원자, 및 산소원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들면 1～3개를 포함하고 있어도 된다.
상기 단환식 방향족 환으로서는, 예를 들면 단환식 방향족 탄화수소, 또는 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 단환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 예를 들면, 벤젠환, 혹은 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환을 들 수 있다. 5 또는 6원환 방향족 복소환으로서는, 구체적으로는, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 파라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 푸라잔 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
상기 축합 다환식 방향족 환으로서는, 예를 들면 축합 다환식 방향족 탄화수소, 또는 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 예를 들면 탄소수 9～14개의 축합 다환식, 즉, 2 또는 3환식 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 구체예로서는, 예를 들면 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 또는 안트라센 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 복소환으로서는, 예를 들면 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들면 1～4개를 포함하는 9～14원, 바람직하게는 9 또는 10원의 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 구체예로서는, 예를 들면 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드, 또는 티옥산텐 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아릴기로서는, 예를 들면 단환식 방향족 기 또는 축합 다환식 방향족 기 등을 들 수 있고, 상기에 설명한 아릴환으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기를 예시할 수 있다.
상기 단환식 방향족 기로서는, 예를 들면 단환식 방향족 환으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기를 들 수 있다. 단환식 방향족 기의 구체예로서는, 페닐기, 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3-, 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 파라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
상기 축합 다환식 방향족 기로서는, 예를 들면 2～4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 환을 포함하는 축합 다환식 방향족 환으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기를 들 수 있다.
축합 다환식 방향족 기의 구체예로서는, 예를 들면 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-인데닐기, 2-안트릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5- 이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹살리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹살리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기), 또는 티옥산테닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아르알킬기는, 예를 들면 아릴기가 치환한 알킬기(아릴알킬기)를 나타내는데, 아릴알킬기의 알킬 부분은 상기한 알킬기와 마찬가지이고, 또한 아릴알킬기의 아릴 부분은 상기한 아릴과 마찬가지이다. 아릴알킬의 아릴 부분은 단환식 방향족 기가 바람직하고, 아릴알킬기로서는, 예를 들면 벤질기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티아졸릴메틸기, 4-티아졸릴메틸기, 5-티아졸릴메틸기, 2-옥사졸릴메틸기, 4-옥사졸릴메틸기, 5-옥사졸릴메틸기, 1-피라졸릴메틸기, 3-피라졸릴메틸기, 4-피라졸릴메틸기, 2-피라지닐메틸기, 2-피리미디닐메틸기, 4-피리미디닐메틸기, 5-피리미디닐메틸기, 1-피롤릴메틸기, 2-피롤릴메틸기, 3-피롤릴메틸기, 1-이미다졸릴메틸기, 2-이미다졸릴메틸기, 4-이미다졸릴메틸기, 3-피리다지닐메틸기, 4-피리다지닐메틸기, 3-이소티아졸릴메틸기, 3-이소옥사졸릴메틸기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸기 등이 예시된다. 벤질기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-피롤릴메틸기, 3-피롤릴메틸기가 바람직하고, 특히 2-푸릴메틸기가 바람직하다.
또한, 아릴알킬기로서는, 예를 들면 2-페닐에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기, 2-(2-피리딜)에틸기, 2-(3-피리딜)에틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-티아졸릴)에틸기, 2-(4-티아졸릴)에틸기, 2-(5-티아졸릴)에틸기, 2-(2-옥사졸릴)에틸기, 2-(4-옥사졸릴)에틸기, 2-(5-옥사졸릴)에틸기, 2-(1-피라졸릴)에틸기, 2-(3-피라졸릴)에틸기, 2-(4-피라졸릴)에틸기, 2-(2-피라지닐)에틸기, 2-(2-피리미디닐)에틸기, 2-(4-피리미디닐)에틸기, 2-(5-피리미디닐)에틸기, 2-(1-피롤릴)에틸기, 2-(2-피롤릴)에틸기, 2-(3-피롤릴)에틸기, 2-(1-이미다졸릴)에틸기, 2-(2-이미다졸릴)에틸기, 2-(4-이미다졸릴)에틸기, 2-(3-피리다지닐)에틸기, 2-(4-피리다지닐)에틸기, 2-(3-이소티아졸릴)에틸기, 2-(3-이소옥사졸릴)에틸기, 2-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸기, 또는 2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸기 등이 예시된다. 2-페닐에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-피롤릴)에틸기, 2-(3-피롤릴)에틸기가 바람직하고, 특히 2-(2-푸릴)에틸기가 바람직하다.
또한, 아릴알킬기로서는, 예를 들면 1-페닐에틸기, 1-(2-티에닐)에틸기, 1-(3-티에닐)에틸기, 1-(2-피리딜)에틸기, 1-(3-피리딜)에틸기, 1-(4-피리딜)에틸기, 1-(2-푸릴)에틸기, 1-(3-푸릴)에틸기, 1-(2-티아졸릴)에틸기, 1-(4-티아졸릴)에틸기, 1-(5-티아졸릴)에틸기, 1-(2-옥사졸릴)에틸기, 1-(4-옥사졸릴)에틸기, 1-(5-옥사졸릴)에틸기, 1-(1-피라졸릴)에틸기, 1-(3-피라졸릴)에틸기, 1-(4-피라졸릴)에틸기, 1-(2-피라지닐)에틸기, 1-(2-피리미디닐)에틸기, 1-(4-피리미디닐)에틸기, 1-(5-피리미디닐)에틸기, 1-(1-피롤릴)에틸기, 1-(2-피롤릴)에틸기, 1-(3-피롤릴)에틸기, 1-(1-이미다졸릴)에틸기, 1-(2-이미다졸릴)에틸기, 1-(4-이미다졸릴)에틸기, 1-(3-피리다지닐)에틸기, 1-(4-피리다지닐)에틸기, 1-(3-이소티아졸릴)에틸기, 1-(3-이소옥사졸릴)에틸기, 1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸기, 또는 1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸기 등이 예시된다. 1-페닐에틸기, 1-(2-티에닐)에틸기, 1-(3-티에닐)에틸기, 1-(2-푸릴)에틸기, 1-(3-푸릴)에틸기, 1-(2-피롤릴)에틸기, 1-(3-피롤릴)에틸기가 바람직하고, 특히 1-(2-푸릴)에틸기가 바람직하다.
포화 헤테로환기로서는, 예를 들면 단환성의 것을 들 수 있고, 그 환은 헤테로원자를 1 내지 2개, 바람직하게는 1개 함유하는 3～7원인 것을 들 수 있고, 5 또는 6원이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 테트라히드로피라닐기(3- 또는 4-테트라히드로피라닐기), 3-테트라히드로푸릴기, 피페리딜기(3- 또는 4-피페리딜기), 3-피롤리딜기, 테트라히드로티오피라닐기(3- 또는 4-테트라히드로티오피라닐기), 3-테트라히드로티오푸릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 테트라히드로피라닐기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환될 수 있는 알킬기에서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 할로겐원자, 카르복시기, 시아노기, 포화 헤테로환기, 아실아미노기, 알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐아미노기, 아릴아미노카르보닐아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬술포닐아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 수산기, 또는 할로겐원자가 더 바람직하고, 수산기, 또는 불소원자가 더 바람직하고, 수산기가 특히 바람직하다. 불소원자가 특히 바람직한 별도의 태양도 있다.
치환될 수 있는 알킬기로서는, 예를 들면 전술한 알킬기로서의 바람직한 예에 트리플루오로메틸기, 디플로오로메틸기, 히드록시메틸기, 및 2-히드록시에틸기를 추가한 군으로부터 선택되는 1개의 기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기가 더 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
치환될 수 있는 알케닐기에서의 치환기, 치환될 수 있는 알키닐기에서의 치환기로서는, 예를 들면 상기한 치환될 수 있는 알킬기에서의 치환기와 마찬가지이다.
치환될 수 있는 알케닐기로서는, 예를 들면 전술한 알케닐기로서의 바람직한 예가 바람직하고, 치환될 수 있는 알키닐기로서는, 예를 들면 전술한 알키닐기로서의 바람직한 예가 바람직하다.
치환될 수 있는 알콕시기에서의 치환기로서는, 예를 들면 상기한 치환될 수 있는 알킬기에서의 치환기와 마찬가지인데, 특히, 1개 이상의 할로겐원자가 바람직하다.
치환된 알콕시기로서는, 예를 들면 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알콕시기가 바람직하고, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알콕시기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐원자는 동일하거나 상이해도 된다.
치환될 수 있는 알콕시기로서는, 예를 들면 전술한 탄소수 1 내지 4까지의 알콕시기의 바람직한 예에, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 추가한 군으로부터 선택되는 1개의 기가 바람직하고, 전술한 탄소수 1 내지 4까지의 알콕시기의 바람직한 예로 트리플로오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 추가한 군으로부터 선택되는 1개의 기가 특히 바람직하다.
치환될 수 있는 알킬티오기에서의 치환기로서는, 예를 들면 상기한 치환될 수 있는 알킬기에서의 치환기와 마찬가지의 치환기를 들 수 있다.
치환될 수 있는 알킬티오기로서는, 예를 들면 전술한 알킬티오기로서의 바람직한 예가 바람직하다.
치환될 수 있는 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 상기한 치환될 수 있는 알콕시기의 말단에 카르보닐기를 붙인 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환될 수 있는 아미노기로서는, 예를 들면 -NH2기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬술포닐아미노기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬술포닐(알킬)아미노기 등을 들 수 있다.
알킬아미노기로서는, 예를 들면 저급 알킬아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 저급 알킬아미노기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 4까지의 알킬아미노기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 또는 시클로프로필메틸아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
디알킬아미노기로서는, 예를 들면 동일 또는 상이한 알킬기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 통상, 저급 디알킬아미노기가 바람직하다. 저급 디알킬아미노기로서는, 예를 들면 각각 탄소수 1 내지 4까지의 알킬로 치환된 아미노기가 바람직하다. 구체적으로는, 디메틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기, 디에틸아미노기, 메틸(n-프로필)아미노기, 이소프로필(메틸)아미노기, 시클로프로필(메틸)아미노기, n-부틸(메틸)아미노기, 이소부틸(메틸)아미노기, s-부틸(메틸)아미노기, t-부틸(메틸)아미노기, 시클로부틸(메틸)아미노기, 또는 시클로프로필메틸(메틸)아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아실아미노기로서는, 예를 들면 상기 아실기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 아실기의 바람직한 예에 대해서는 상기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 아세틸아미노기, 프로파노일아미노기, 부타노일아미노기, 2-메틸프로파노일아미노기, 시클로프로필카르보닐아미노기, 펜타노일아미노기, 3-메틸부타노일아미노기, 2,2-디메틸프로파노일아미노기, 또는 시클로부틸카르보닐아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
아실(알킬)아미노기로서는, 예를 들면 1개의 아실기 및 1개의 알킬기로 동시에 치환된 아미노기를 들 수 있고, 아실기 및 알킬기의 바람직한 예에 대해서는 상기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 아세틸(메틸)아미노기, 메틸(프로파노일)아미노기, 부타노일(메틸)아미노기, 메틸(2-메틸프로파노일)아미노기, 시클로프로필카르보닐(메틸)아미노기, 메틸(펜타노일)아미노기, 메틸(3-메틸부타노일)아미노기, 2,2-디메틸프로파노일(메틸)아미노기, 또는 시클로부틸카르보닐(메틸)아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
알킬술포닐아미노기로서는, 예를 들면 상기 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 알킬술포닐기의 바람직한 예에 대해서는 상기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, n-프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, 시클로프로필술포닐아미노기, n-부틸술포닐아미노기, 이소부틸술포닐아미노기, s-부틸술포닐아미노기, t-부틸술포닐아미노기, 시클로부틸술포닐아미노기, 또는 시클로프로필메틸술포닐아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
알킬술포닐(알킬)아미노기로서는, 예를 들면 1개의 알킬술포닐기 및 1개의 알킬기로 동시에 치환된 아미노기를 들 수 있고, 알킬술포닐기 및 알킬기의 바람직한 예에 대해서는 상기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 메틸(메틸술포닐)아미노기, 에틸술포닐(메틸)아미노기, 메틸(n-프로필술포닐)아미노기, 이소프로필술포닐(메틸)아미노기, 시클로프로필술포닐(메틸)아미노기, n-부틸술포닐(메틸)아미노기, 이소부틸술포닐(메틸)아미노기, s-부틸술포닐(메틸)아미노기, t-부틸술포닐(메틸)아미노기, 시클로부틸술포닐(메틸)아미노기, 또는 시클로프로필메틸술포닐(메틸)아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
아미노카르보닐아미노기로서는, 예를 들면 -NHCONH2기를 들 수 있다.
알킬아미노카르보닐아미노기로서는, 예를 들면 알킬아미노카르보닐기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 알킬아미노카르보닐기에서의 알킬아미노 부분의 바람직한 예에 대해서는 상기한 알킬아미노기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 메틸아미노카르보닐아미노기, 에틸아미노카르보닐아미노기, n-프로필아미노카르보닐아미노기, 이소프로필아미노카르보닐아미노기, 시클로프로필아미노카르보닐아미노기, n-부틸아미노카르보닐아미노기, 이소부틸아미노카르보닐아미노기, s-부틸아미노카르보닐아미노기, t-부틸아미노카르보닐아미노기, 시클로부틸아미노카르보닐아미노기, 또는 시클로프로필메틸아미노카르보닐아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
아릴아미노카르보닐아미노기로서는, 예를 들면 아릴아미노카르보닐기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 아릴아미노카르보닐기에서의 아릴 부분의 바람직한 예에 대해서는 상기한 아릴기와 마찬가지이다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐아미노기, 톨릴아미노카르보닐아미노기, 자일릴아미노카르보닐아미노기, 메시틸아미노카르보닐아미노기, (1-나프틸)아미노카르보닐아미노기, (2-나프틸)아미노카르보닐아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬아미노기로서는, 예를 들면 상기한 알킬아미노기의 1개 이상의 수소원자가 임의의 종류의 할로겐원자로 치환된 알킬아미노기를 들 수 있고, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4까지의 알킬아미노기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐원자가 동일하거나 상이해도 된다. 구체적으로는, 클로로메틸아미노기, 디클로로메틸아미노기, 트리클로로메틸아미노기, 플루오로메틸아미노기, 디플루오로메틸아미노기, 트리플루오로메틸아미노기, 플루오로메틸아미노기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸아미노기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬술포닐아미노기로서는, 예를 들면 상기한 알킬술포닐아미노기의 1개 이상의 수소원자가 임의의 종류의 할로겐원자로 치환된 알킬술포닐아미노기가 예시되고, 통상, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬술포닐아미노기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐원자는 동일하거나 상이해도 된다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸술포닐아미노기 등이 예시된다.
1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬술포닐(알킬)아미노기로서는, 예를 들면 상기한 알킬술포닐(알킬)아미노기의 1개 이상의 수소원자가 임의의 종류의 할로겐원자로 치환된 알킬술포닐(알킬)아미노기가 예시되고, 통상, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬술포닐(알킬)아미노기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐원자는 동일하거나 상이해도 된다. 구체적으로는, 메틸(트리플루오로메틸술포닐)아미노기 등이 예시된다.
치환될 수 있는 아실기에서의 치환기로서는, 예를 들면 상기한 치환될 수 있는 알킬기에서의 치환기와 마찬가지인데, 특히, 1개 이상의 할로겐원자가 바람직하다.
치환된 아실기로서는, 예를 들면 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 아실기가 바람직하고, 1개 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 탄소수 2 내지 5의 아실기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐원자는 동일하거나 상이해도 된다. 트리플루오로아세틸기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환될 수 있는 아실기로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 시클로프로필카르보닐기, 펜타노일기, 3-메틸부타노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 또는 시클로부틸카르보닐기 등이 바람직한데, 트리플루오로아세틸기가 바람직한 별도의 태양도 있다.
치환될 수 있는 아르알킬기로서는, 예를 들면 전술한 아르알킬기로서의 바람직한 예가 바람직하다. 또한, 아르알킬기의 아릴환을 형성하는 구성 원소 중 탄소원자가 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 수산기, 또는 할로겐원자로 치환된 예도 바람직한 별도의 태양도 있다. 구체적으로는, 4-메틸페닐메틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 4-아미노페닐메틸기, 4-히드록시페닐메틸기, 4-플루오로페닐메틸기, 5-메틸-2-푸릴메틸기, 4-메틸-2-푸릴메틸기, 5-메틸-3-푸릴메틸기, 5-메틸-2-피롤릴메틸기, 4-메틸-2-피롤릴메틸기, 5-메틸-3-피롤릴메틸기, 5-메틸-2-티에닐메틸기, 4-메틸-2-티에닐메틸기, 또는 5-메틸-3-티에닐메틸기 등을 들 수 있다. 또한, 아르알킬기의 아릴환을 형성하는 구성 원소 중 질소원자가 알킬기, 또는 알콕시기로 치환된 예도 바람직한 별도의 태양도 있다. 구체적으로는, 1-메틸-2-피롤릴메틸기, 1-에틸-2-피롤릴메틸기, 또는 1-메틸-3-피롤릴메틸기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 포화 헤테로환기로서는, 예를 들면 전술한 포화 헤테로환기로서의 바람직한 예가 바람직하다.
상기 화학식 (1) 중, A는 함질소 포화환을 나타낸다. 함질소 포화환으로서는, 예를 들면 1개의 질소원자를 환 구성 원자로 하는 3～8원의 단환식 헤테로 포화환을 들 수 있고, 바람직하게는 4～7원의 환을 들 수 있다. 구체적으로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 호모피페리딘 등이 바람직한 예이다. 또한, m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는데, 바람직하게는 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 1이다. 또한, m이 1 또는 2인 경우, n은 1, 2 또는 3인 것이 바람직하고, 2 또는 3인 것이 특히 바람직하다. 환 A의 바람직한 구조로서는, 예를 들면 하기 식 (1-a)～(1-c)
Figure 112008022610081-pct00002
[화학식 (1-a)～(1-c) 중, G4 및 G5는 상기와 마찬가지이고, 환 구성 질소원자(N)로부터의 결합은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 SO2 부분과 결합한다]로 표시되는 환을 들 수 있고, 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조가 바람직하고, 특히 식 (1-b)의 구조가 바람직하다. 식 (1-b) 및 (1-c)의 구조에서 G4가 결합하는 탄소원자가 부제탄소로 되는데, 그 탄소원자의 절대 배치는 S-배치인 것이 바람직하다. 또한, R-배치인 것이 바람직한 별도의 태양도 있고, 그들의 혼합물이 바람직한 별도의 태양도 있다.
G1은 수소원자, 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기를 나타내는데, 수소원자, 수산기, 또는 아미노기가 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다. 또한 수산기가 특히 바람직한 별도의 태양도 있다.
G2는 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 알킬티오기, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 치환될 수 있는 알킬술포닐기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다.
G2로서는, 예를 들면 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기가 바람직하고, 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기가 특히 바람직하다.
G2가 할로겐원자인 경우에는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자가 바람직하고, 불소원자가 특히 바람직하다. 또한 염소원자가 특히 바람직한 별도의 태양도 있다. 또한 브롬원자가 특히 바람직한 별도의 태양도 있다.
G2는 수산기인 것이 바람직하다.
G2가 치환될 수 있는 알킬기인 경우에는, 치환될 수 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기가 예시되고, 특히 메틸기가 바람직하다.
G2가 치환될 수 있는 알케닐기인 경우에는, 치환될 수 있는 저급 알케닐기가 바람직하고, 특히 비닐기가 바람직하다.
G2가 치환될 수 있는 알키닐기인 경우에는, 치환될 수 있는 저급 알키닐기가 바람직하고, 에티닐기, 메틸에티닐기, 트리플루오로에티닐기, 3-히드록시프로프-1-이닐기가 예시되고, 특히 에티닐기가 바람직하다. 또한 3-히드록시프로프-1-이닐기가 바람직한 별도의 태양도 있다.
G2가 치환될 수 있는 아미노기인 경우에는, 치환될 수 있는 저급 아미노기가 바람직하고, 아미노기(-NH2기), 메틸아미노기, 디메틸아미노기가 예시되고, 특히 아미노기가 바람직하다.
G3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 알킬티오기, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 아실기, 치환될 수 있는 아실옥시기, 치환될 수 있는 알킬술피닐기, 치환될 수 있는 알킬술포닐기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다. 단, G3은 이소퀴놀린환의 3위치, 6위치, 7위치, 또는 8위치 중 임의 위치로 치환한다.
G3은 이소퀴놀린환의 3위치, 6위치, 혹은 8위치 중 임의 위치로 치환하는 것이 바람직하고, 3위치, 8위치로 치환하는 것이 특히 바람직하다.
G3으로서는, 예를 들면 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 카르복시기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 알킬티오기, 치환될 수 있는 아미노기가 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다.
G4는 수산기, 또는 -N(R1)(R2)(R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기를 나타낸다)를 나타낸다.
G4로서는, 예를 들면 수산기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, -N(R1)(R2)가 바람직한 별도의 태양도 있다.
G4에서의 -N(R1)(R2)에 관하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기를 나타낸다.
R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자인 것이 바람직하다. R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 것이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 모두 수소원자인 것이 바람직하다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 경우가 바람직한 별도의 태양도 있다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 경우가 바람직하고, 특히 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 경우가 바람직하다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 경우가 바람직한 별도의 태양도 있다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 푸릴알킬기인 경우가 바람직하고, 특히 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 2-푸릴메틸기인 경우가 바람직하다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포환 헤테로환기인 경우가 바람직한 별도의 태양도 있다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 테트라히드로피라닐기인 경우가 바람직하고, 특히 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 4-테트라히드로피라닐기인 경우가 바람직하다.
G5는 A가 나타내는 함질소 포화환을 구성하는 환 구성 탄소원자에서의 치환기이고, 수소원자, 불소원자, 또는 알킬기를 나타낸다. G5는 환 A를 구성하는 질소원자에 인접한 탄소원자로 치환하는 것이 바람직하다. G5는 수소원자, 불소원자, 저급 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 수소원자인 것이 바람직하다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물에서의 각 치환기의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면,
(1) m이 1인 화합물;
(2) n이 2 혹은 3인 화합물;
(3) 환 A가 식 (1-a), 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지는 화합물;
(4) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지는 화합물;
(5) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지는 화합물;
(6) G3이 수소원자인 화합물;
(7) G5가 수소원자인 화합물;
(8) G4가 -N(R1)(R2)인 화합물;
(9) G1이 수소원자, 수산기, 또는 아미노기인 화합물;
(10) G1이 수소원자, 또는 수산기인 화합물;
(11) G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기인 화합물;
(12) G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(13) G2가 할로겐원자인 화합물;
(14) G2가 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(15) G2가 치환될 수 있는 알케닐기인 화합물;
(16) G2가 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(17) G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(18) G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(19) G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(20) G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(21) G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(22) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(23) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기인 화합물;
(24) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기인 화합물;
(25) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(26) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자인 화합물;
(27) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(28) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(29) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)인 화합물;
(30) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(31) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(32) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(33) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(34) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(35) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)인 화합물;
(36) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(37) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(38) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(39) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(40) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(41) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(42) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(43) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(44) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(45) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(46) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(47) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(48) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(49) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(50) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(51) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테르환기인 화합물;
(52) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테르환기인 화합물;
(53) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(54) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(55) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(56) 환 A가 식 (1-b), 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(57) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(58) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기인 화합물;
(59) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기인 화합물;
(60) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(61) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자인 화합물;
(62) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(63) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기인 화합물;
(64) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)인 화합물;
(65) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(66) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(67) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(68) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(69) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(70) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)인 화합물;
(71) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(72) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(73) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(74) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(75) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(76) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(77) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 수산기, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 아미노기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(78) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(79) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(80) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(81) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자인 화합물;
(82) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(83) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(84) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(85) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(86) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(87) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(88) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 수소원자인 화합물;
(89) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(90) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(91) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(92) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(93) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(94) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(95) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(96) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(97) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(98) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(99) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(100) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(101) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(102) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(103) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(104) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(105) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(106) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(107) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(108) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(109) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(110) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(111) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(112) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(113) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(114) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(115) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(116) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(117) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(118) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(119) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(120) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(121) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(122) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(123) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(124) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(125) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(126) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(127) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(128) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(129) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(130) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(131) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(132) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(133) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(134) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(135) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(136) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(137) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(138) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(139) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(140) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(141) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(142) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(143) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(144) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(145) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(146) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(147) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(148) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(149) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(150) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(151) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(152) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(153) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(154) 실시예 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 23-1, 25-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (153)의 화합물;
(155) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(156) 실시예 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (155)의 화합물;
(157) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(158) 실시예 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1, 23-1, 또는 25-1 중 어느 하나인 전술한 (157)의 화합물;
(159) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(160) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(161) 실시예 10-1, 10-3, 또는 10-7 중 어느 하나인 전술한 (160)의 화합물;
(162) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(163) 실시예 1-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1, 23-1, 25-1, 29-1, 또는 30-1 중 어느 하나인 전술한 (162)의 화합물;
(164) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(165) 실시예 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 35-1, 36-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (164)의 화합물;
(166) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(167) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(168) 실시예 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1, 36-1, 또는 37-1 중 어느 하나인 전술한 (166) 또는 (167)의 화합물;
(169) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(170) 실시예 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1, 36-1, 또는 37-1 중 어느 하나인 전술한 (169)의 화합물;
(171) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(172) 실시예 1-3, 8-3, 18-3, 19-3, 35-1, 36-1, 또는 37-1 중 어느 하나인 전술한 (171)의 화합물;
(173) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(174) 실시예 10-7인 전술한 (173)의 화합물;
(175) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(176) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(177) 실시예 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 또는 23-1 중 어느 하나인 전술한 (176)의 화합물;
(178) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(179) 실시예 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 또는 19-40 중 어느 하나인 전술한 (178)의 화합물;
(180) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(181) 실시예 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1, 또는 23-1 중 어느 하나인 전술한 (180)의 화합물;
(182) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(183) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(184) 실시예 10-1, 10-3, 또는 10-7 중 어느 하나인 전술한 (183)의 화합물;
(185) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(186) 실시예 1-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1, 또는 23-1 중 어느 하나인 전술한 (185)의 화합물;
(187) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(188) 실시예 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 또는 19-40 중 어느 하나인 전술한 (187)의 화합물;
(189) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(190) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(191) 실시예 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 18-3, 19-3, 또는 19-4 중 어느 하나인 전술한 (190)의 화합물;
(192) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(193) 실시예 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3, 또는 19-4 중 어느 하나인 전술한 (192)의 화합물;
(194) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(195) 실시예 1-3, 8-3, 10-3, 18-3, 또는 19-3 중 어느 하나인 전술한 (194)의 화합물;
(196) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(197) 실시예 7-1, 25-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (196)의 화합물;
(198) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(199) 실시예 7-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (198)의 화합물;
(200) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(201) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(202) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(203) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(204) 실시예 7-1, 25-1, 29-1, 또는 30-1 중 어느 하나인 전술한 (203)의 화합물;
(205) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(206) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(207) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(208) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(209) 실시예 35-1, 36-1, 37-1, 또는 38-1 중 어느 하나인 전술한 (208)의 화합물;
(210) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(211) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(212) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(213) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(214) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(215) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(216) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(217) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(218) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(219) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(220) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 또는 에틸기인 화합물;
(221) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물;
(222) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(223) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 염소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(224) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(225) 실시예 1-2, 4-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 25-2, 27, 29-2, 30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (224)의 화합물;
(226) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(227) 실시예 1-2, 4-2, 7-2, 18-2, 19-2, 29-2, 30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 35-2, 36-2, 37-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (226)의 화합물;
(228) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(229) 실시예 8-2, 11-2, 23-2, 25-2, 27, 또는 34-2 중 어느 하나인 전술한 (228)의 화합물;
(230) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(231) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(232) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(233) 실시예 1-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 25-2, 29-2, 또는 30-2 중 어느 하나인 전술한 (232)의 화합물;
(234) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(235) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(236) 실시예 27, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (235)의 화합물;
(237) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(238) 실시예 4-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (237)의 화합물;
(239) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(240) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(241) 실시예 1-2, 4-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 31-2, 32-2, 33-2, 또는 34-2 중 어느 하나인 전술한 (240)의 화합물;
(242) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(243) 실시예 1-1, 4-2, 8-2, 18-2, 19-2, 31-2, 32-2, 또는 33-2 중 어느 하나인 전술한 (242)의 화합물;
(244) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(245) 실시예 8-2, 11-2, 23-2, 27, 또는 34-2 중 어느 하나인 전술한 (244)의 화합물;
(246) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알케닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(247) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(248) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(249) 실시예 1-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 또는 23-2 중 어느 하나인 전술한 (248)의 화합물;
(250) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(251) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(252) 실시예 27, 31-2, 32-2, 33-2, 또는 34-2 중 어느 하나인 전술한 (255)의 화합물;
(253) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(254) 실시예 7-2, 25-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (253)의 화합물;
(255) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(256) 실시예 7-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (255)의 화합물;
(257) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(258) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(259) 실시예 7-2, 25-2, 29-2, 또는 30-2 중 어느 하나인 전술한 (258)의 화합물;
(260) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 알킬기인 화합물;
(261) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 저급 알킬기인 화합물;
(262) 실시예 35-2, 36-2, 37-3, 또는 38-2 중 어느 하나인 전술한 (263)의 화합물;
(263) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 아르알킬기인 화합물;
(264) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(265) 환 A가 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 알키닐기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(266) 환 A가 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 포화 헤테로환기인 화합물;
(267) 환 A가 식 (1-c)의 구조를 가지고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(268) 실시예 2-1, 2-2, 20-1, 20-2, 21-1, 21-2, 22-1, 또는 22-2 중 어느 하나인 전술한 (267)의 화합물;
(269) 환 A가 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(270) 실시예 2-1, 20-1, 21-1, 또는 22-1 중 어느 하나인 전술한 (269)의 화합물;
(271) 환 A가 식 (1-c)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 R-배치이고, G1이 수소원자, 또는 수산기이고, G2가 할로겐원자, 치환될 수 있는 알킬기이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2가 모두 수소원자인 화합물;
(272) 실시예 2-2, 20-2, 21-2, 또는 22-2 중 어느 하나인 전술한 (271)의 화합물;
(273) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 아미노기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 또는 알킬기인 화합물;
(274) 환 A가 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 아미노기이고, G2가 할로겐원자이고, G3 및 G5가 모두 수소원자이고, G4가 -N(R1)(R2)이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 또는 메틸기인 화합물;
(275) 실시예 39-1, 40-1, 41-1, 또는 42-1 중 어느 하나인 전술한 (274)의 화합물;
(276) 상기 (1)～(275)에서의 각각의 화합물의 염;
(277) 상기 (1)～(276)에서의 각각의 화합물의 프로드러그인 그들의 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 문헌에는 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다. 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 방법에 의해 제조할 수 있는데, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 방법에 한정되는 것은 아니다.
각각의 반응에서, 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 분석 수단에 의해 반응의 진행 상태를 용이하게 추적할 수 있기 때문에, 목적물의 수량이 최대로 되는 시점에서 종료하면 된다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 하기 반응 경로에 따라서 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 분해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 하기 반응 경로의 역합성 경로에 따라서 제조하는 것이 가능하다.
(제법 1)
Figure 112008022610081-pct00003
예를 들면, 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)[식 중, A, m, 및 n은 상기와 마찬가지고, G2a, G3a, G4a, 및 G5a는, 각각 상기 G2, G3, G4, 및 G5와 마찬가지이거나, 혹은 이들 중의 1 이상의 기가 보호되어 있어도 된다]로 표시되는 화합물, 혹은 화학식 (2-a)[식 중, A, m, n, G2a, G3a, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이고, G1a는 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기와 마찬가지이거나, 혹은 이들의 기가 보호되어 있어도 된다]로 표시되는 화합물에 있어서, 모든 보호기를 동시 또는 순차 탈보호함으로써 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다(공정 1-1).
탈보호 반응은, 공지의 방법, 예를 들면 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 간(1999)에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 된다. 또한, G1a, G2a, G3a, G4a, 및 G5a가 각각 G1, G2, G3, G4, 및 G5와 동일한 기인 경우, 식 (2) 및 식 (2-a)의 화합물은 식 (1)의 화합물의 일부이고, 전술한 공정 1-1은 불필요하다.
또한 식 (2)에서의 G4a가 -N(R1a)(R2a)[식 중, R1a, 및 R2a는, 각각 상기 R1, 및 R2와 마찬가지이거나, 혹은 이들 중의 1 이상의 기가 보호되어 있어도 된다. 단, R2a는 수소원자가 아니다]인 경우에 상당하는 화합물은, 식 (2)에서의 G4a가 -NH(R1a)[R1a는 상기와 마찬가지이다]인 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 (2)에서의 G4a가 -NH(R1a)인 화합물에 R2a에 대응하는 알킬화, 혹은 환원적 아미노화를 실시할 수 있다. 이 방법은 식 (2-a)에서의 G4a가 -NH(R1a)인 화합물에 관해서도 실시할 수 있다.
알킬화로서는, 예를 들면 R2a의 할로겐화물(염화물, 브롬화물, 요오드화물 등)을 이용하는 방법을 들 수 있다. 반응은 통상, 염기 존재 하에서 행할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 무기염기가 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨이 예시되는데, 특히 바람직하게는 탄산칼륨이다. R2a의 할로겐화물은 식 (2)에서의 G4a가 -NH(R1a)[R1a는 상기와 마찬가지이다]인 화합물에 대하여, 1배몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 2～10배몰이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 디메틸술폭시드, 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 단독으로 이용하거나, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있는데, 바람직하게는 물, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세톤이다. 반응 온도는 -10℃ 이상이 예시되고, 바람직하게는 0～80℃를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 0.5시간 이상, 바람직하게는 2～20시간을 들 수 있다.
환원적 아미노화로서는, 예를 들면 R2a에 대응하는 알데히드나 케톤을 이용하고, 후술하는 공정 1-7의 ⅰ)의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한 화학식 (2-a)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다.
(ⅰ) 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 경우에 상당하는 화합물을 조제할 때에는, 화학식 (2-b)[식 중, A, m, n, G2a, G3a, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이다]에 염소화 시약을 작용시켜 염소화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-2). 염소화 시약의 예로서는, 예를 들면 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인을 들 수 있고, 바람직하게는 옥시염화인을 들 수 있다. 염소화 시약은, 식 (2-b)의 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 1～10배몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매에 관해서는, 무용매, 또는 불활성 용매 중에서 반응을 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 무용매이거나, 혹은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 톨루엔을 용매로서 사용하는 것이 예시된다. 반응은, 실온 이상에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
(ⅱ) (2-a)에서의 G1a가 수산기인 경우에 상당하는 화합물을 조제할 때에는, 상기에서 얻어진 화학식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물을 수산화함으로써 제조할 수 있다. 산성 조건 하에서 가수분해 반응하는 것이 바람직하고, 광산 중에서 가수분해하는 것이 더욱 바람직하다. 사용하는 광산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 또는 질산 등이 예시되는데, 염산이 특히 바람직하다. 사용하는 산의 양은, 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1～100배몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매에 관해서는, 무용매, 또는 불활성 용매 중에서 반응을 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 무용매이거나, 혹은 물, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 사용하는 예를 들 수 있다. 반응은, 예를 들면, 실온 이상에서 행할 수 있다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
(ⅲ) 식 (2-a)에서의 G1a가 알콕시기인 경우에 상당하는 화합물을 제조할 때에는, 상기에서 얻은 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물을 알콕시화함으로써 제조할 수 있다. 산성 조건 하에서 알콕시화 반응하는 것이 바람직하고, 광산 중에서, 대응하는 알코올과 반응시키는 것이 더욱 바람직하다. 사용하는 광산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 또는 질산 등이 예시되는데, 염산이 특히 바람직하다. 사용하는 산의 양은, 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1～100배몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매에 관해서는, 무용매, 또는 불활성 용매 중에서 반응을 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 무용매이거나, 혹은 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 사용하는 예를 들 수 있다. 사용하는 알코올의 양은, 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1～100배몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 예를 들면, 실온 이상에서 행할 수 있다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
또한, 식 (2-a)에서의 G1a가 알콕시기인 경우에 상당하는 화합물을 조제할 때에는, 상기 식 (2-b)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 예를 들면 불활성 용매 중, 클로로포름산에스테르와 염기의 존재 하, 대응하는 알코올을 작용시키는 방법이 바람직하다. 용매에 관해서는, 무용매, 또는 불활성 용매 중에서 반응을 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 무용매에서 반응을 행할 수 있다. 클로로포름산에스테르로서는, 예를 들면 클로로포름산메틸, 또는 클로로포름산에틸 등을 들 수 있는데, 통상 메톡시화하는 경우에는 클로로포름산메틸, 에톡시화하는 경우는 클로로포름산에틸 등, 각각 대응하는 클로로포름산에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있는데, 유기 염기가 바람직하고, 특히 트리에틸아민이 바람직하다. 염기 및 클로로포름산에스테르는 식 (2-b)의 화합물에 대하여, 통상 1～20배몰, 바람직하게는 1.1～5배몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 -10～40℃, 바람직하게는 0～30℃ 정도이다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
또한, 식 (2-a)에서의 G1a가 수산기인 경우에 상당하는 화합물은, 식 (2-a)에서의 G1a가 알콕시기인 경우에 상당하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 산성 조건 하에서 가용매 분해 반응하는 것이 바람직하고, 광산 중에서 가용매 분해하는 것이 더욱 바람직하다. 사용하는 광산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 또는 질산 등이 예시되는데, 염산이 특히 바람직하다. 사용하는 산의 양은, 식 (2-a)에서의 G1a가 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 또는 에톡시기 등)인 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1～100배몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매에 관해서는, 물, 메탄올, 또는 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 사용하는 예를 들 수 있고, 알코올류가 바람직하다. 반응은, 예를 들면, 실온 이상에서 행할 수 있다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
(ⅳ) 식 (2-a)에서의 G1a가 아미노기인 화합물은, 상기에서 얻은 식 (2-a)에서의 G1a가 염소원자인 화합물을 아미노화함으로써 제조할 수 있다. 아미노화에는 암모니아를 사용하는 것이 바람직하고, 5％ 농도 이상 암모니아수를 이용하는 것이 더 바람직하다. 암모니아의 양은, NH3 함량으로서 0.1배몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1～100배몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매에 관해서는, 무용매이거나, 또는 불활성 용매 중에서 반응을 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 무용매이거나, 혹은 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 사용하는 방법을 들 수 있다. 반응은, 예를 들면, 실온 이상에서 행할 수 있다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
화학식 (2-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-3). 산화제의 예로서는, 과산화수소수, 과요오드산나트륨, 과붕산나트륨, 3-클로로과벤조산, 삼염화루테늄, 디메틸디옥시란 등을 들 수 있고, 3-클로로과벤조산이 바람직하다. 산화제는 식 (2)의 화합물에 대하여 0.1배몰 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 1～20배몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, 삼염화플루오로메탄, 벤젠, 1,4-디옥산, tert-부탄올, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산을 들 수 있다. 반응은 실온 이상에서 행하는 것이 바람직하다.
화학식 (2)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3)[식 중, A, m, n, G3a, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이고, X는 할로겐원자이다]으로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 1-4). 이 공정 1-4를 실시할 때에, 식 (3) 중의 X는 할로겐원자를 나타내는데, X는 염소원자, 또는 브롬원자가 바람직하고, 브롬원자가 특히 바람직하다. G2a가 X와 동일한 기인 경우, 식 (3)의 화합물은 식 (2)의 화합물의 일부이고, 전술한 공정 1-4는 불필요하다.
이 공정 1-4는 이하 중 어느 하나의 방법에 의해 행할 수 있다.
(ⅰ) 식 (2)에서의 G2a가, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 또는 치환될 수 있는 아릴기 중 어느 하나이고, 이들 기가 보호되어 있을 수 있는 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 즉, 불활성 용매 중에서, 식 (3)의 화합물을 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 또는 아릴화하는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 또는 아릴화는, 예를 들면, 니켈 촉매 또는 팔라듐 촉매 중 어느 하나의 존재 하에서, 알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약과 반응시킴으로써 바람직하게 행할 수 있다.
니켈 촉매의 예로서는, 예를 들면 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈(Ⅱ), 디클로로(1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)니켈(Ⅱ), 비스(아세틸아세토나토)니켈(Ⅱ)를 들 수 있고, 팔라듐 촉매의 예로서는, 예를 들면 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로(비스(트리페닐포스핀))팔라듐(Ⅱ), 디클로로(비스(벤조니트릴))팔라듐(Ⅱ)를 들 수 있다. 알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약으로서는, 예를 들면 요오드화메틸마그네슘이나 브롬화메틸마그네슘 등을 포함하는 그리냐르 시약, 브롬화에톡시카르보닐에틸아연이나 브롬화에톡시카르보닐메틸아연 등을 포함하는 유기 아연 시약, 알릴트리부틸주석이나 비닐트리부틱주석 등을 포함하는 유기 주석 시약, 비닐디이소부틸알루미늄 등을 포함하는 유기 알루미늄 시약, 알킬보론산, 알케닐보론산, 아릴보론산 등을 포함하는 유기 붕소 시약, 메틸리튬이나 비닐리튬 등을 포함하는 유기 리튬 시약, 알킬구리나 알케닐구리 등을 포함하는 유기 구리 시약, 비닐트리메틸실란이나 트리메틸실릴아세틸렌 등을 포함하는 유기 규소 시약 등을 들 수 있다. 식 (3)의 화합물에 대하여, 알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약은, 1～20배몰 사용하는 것이 바람직하고, 촉매는 0.0001～1배몰 사용하는 것이 바람직하다.
반응은, 0～150℃, 바람직하게는 실온～120℃에서 행하는 것을 들 수 있고, 반응 시간은 0.1시간～48시간이 바람직하다. 예를 들면, 상기한 알킬화 시약으로서, 테트라메틸주석을 이용함으로써 식 (2)에서의 G2a가 메틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 알릴트리부틸주석을 이용함으로써, G2a가 알릴기인 화합물을 제조할 수 있다. 브롬화에톡시카르보닐에틸아연을 이용함으로써, G2a가 에톡시카르보닐에틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 브롬화에톡시카르보닐메틸아연을 이용함으로써, G2a가 에톡시카르보닐메틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 비닐트리부틸주석을 이용함으로써, G2a가 비닐기인 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 아릴보론산을 이용함으로써, G2a가 대응의 아릴기인 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 팔라듐 촉매, 염기, 및 요오드화구리(Ⅰ) 등의 존재 하, 아크릴산에스테르, 아크릴로니트릴, 프로파르길알코올 유도체, 말단 아세틸렌 유도체 등을 포함하는 알케닐 화합물 또는 알키닐 화합물을 반응시킴으로써도 목적물을 제조할 수 있다. 이들 반응에 관해서는, Heck. R. F. 등, J. Org. Chem., 2947(1978), Sonogashira, K. 등, Tetrahedron, 2303(1984) 등을 참조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 아세트산팔라듐(Ⅱ)/트리페닐포스핀계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)/트리(tert-부틸)포스핀계, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(0)/트리(tert-부틸)포스핀계 등을 들 수 있다. 염기의 예로서, 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 플루오르화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 플루오르화세슘, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 상기 합성 중, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우에는, 상기 Greene 및 Wuts, 및 Kocienski에 의한 방법을 이용함으로써 적절히 반응을 행할 수 있다.
(ⅱ) 식 (2)에서의 G2a가, 치환될 수 있는 아미노기(보호기를 포함하고 있어도 된다)인 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 아미노화하는 방법을 들 수 있다. 여기서 말하는 아미노화란, 무치환의 -NH2 뿐만 아니라, 1개 또는 2개의 치환기를 가질 수 있는 아미노기로 변환하는 것도 함유한다. 불활성 용매의 예로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 아미노화 시약의 예로서는, 암모니아, 메틸아민 등의 일급 아민류, 디메틸아민 등의 이급 아민류를 들 수 있다. 아미노화 시약은, 식 (3)의 화합물에 대하여 1배몰 이상～대과잉을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 실온～200℃ 정도의 가열 조건 하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 0.5시간～72시간이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 식 (3)의 화합물과 아미노화제의 커플링을 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 인 화합물, 및 염기의 존재 하에 행할 수 있다(예를 들면, Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 1158(2000), Buchwald, S. L., Organic Letters, 1101)(2000)에 준한다). 불활성 용매의 예로서는, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 인 화합물로서는, 예를 들면 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔토포스, 트리(tert-부틸)포스핀을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 인산칼륨 등을 들 수 있다. 아미노화제로서는, 예를 들면 리튬헥사메틸디실라지드, 메틸아민 등의 일급 아민류, 디메틸아민 등의 이급 아민류 등을 들 수 있다. 리튬헥사메틸디실라지드를 이용함으로써 아미노기가 G2a에 도입된 화합물 (2)를 제조할 수 있다. 또한, 메틸아민을 이용함으로써 메틸아미노기를 도입할 수 있고, 디메틸아민을 이용함으로써 디메틸아미노기를 도입할 수 있다.
(ⅲ) 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알콕시기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 에테르화하는 것을 바람직한 방법으로서 들 수 있다. 불활성 용매의 예로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 혹은 술포란 등의 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 에테르화 시약으로서는, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 금속 알코올레이트(예를 들면, 메틸레이트, 에틸레이트 등의 C1 -6 알콕시드, 2-히드록시에틸레이트, 2-메톡시에틸레이트나 2-메탄술포닐에틸레이트 등을 포함한다)를 들 수 있다. 반응은 구리 촉매 존재 하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 실온～180℃ 정도이다. 에테르화제는 1～20배몰 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 금속 알콜레이트로서 메틸레이트를 사용하면 메톡시기가 G2a에 도입된 식 (2)의 화합물이 얻어진다. 에틸레이트를 사용함으로써 에톡시기를 도입할 수 있고, 2-히드록시에틸레이트를 사용함으로써 2-히드록시에톡시기를 도입할 수 있고, 2-메톡시에틸레이트를 사용함으로써 2-메톡시에톡시기를 도입할 수 있고, 2-메탄술포닐에틸레이트를 사용함으로써 2-메탄술포닐에톡시기를 도입할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간～72시간이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알콕시기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물은, 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐 촉매, 인 화합물, 및 염기의 존재 하에서 에테르화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다(예를 들면, Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 1158(2000), Buchwald, S. L., Organic Letters, 1101(2000)에 준한다). 불활성 용매의 예로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 또는 톨루엔을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐(Ⅱ), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 인 화합물로서는, 예를 들면 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-디메틸아미노-1,1'-비나프틸을 들 수 있다. 또한, 염기로서는, 예를 들면 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 인산칼륨 등을 들 수 있다. 에테르화제로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 메탄술포닐에탄올 등을 포함하는 알코올을 들 수 있다. 사용하는 알코올의 종류에 따라 G2a가 대응하는 알콕시기로 변환된 식 (2)의 화합물이 얻어진다. 또한, 상기 알콕시기의 알킬 부분이 보호기인 경우에는 탈보호 반응을 행함으로써, G2a가 수산기인 화합물로 변환할 수 있다. 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우에는, 상기 Greene 및 Wuts, 및 Kocienski에 기재된 방법을 이용함으로써 적절히 반응을 행할 수 있다.
(ⅳ) 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬티오기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 알킬티오화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 메탄올, 에탄올, 혹은 프로판올 등의 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 알킬티오화 시약으로서는, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 금속 티올레이트(예를 들면, 메틸티올레이트, 에틸티올레이트 등을 포함하는 C1 -6 알킬티올레이트)를 들 수 있다. 알킬티오화 시약은 1～20배몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 실온～180℃ 정도에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 0.1시간～72시간이 바람직하다.
식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬술피닐기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물은, 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬티오기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬티오기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물을 불활성 용매 중, 산화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, tert-부탄올, 아세트산, 혹은 트리플루오로아세트산, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 산화제로서는, 예를 들면 메타과요오드산나트륨, 3-클로로과벤조산, 과산화수소를 들 수 있다. 산화제는, 원료 화합물에 대하여, 0.3～2배몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 0.1시간～48시간이 바람직하다.
식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬술포닐기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물은, 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬티오기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬티오기(보호기를 포함하여도 된다)인 화합물을 불활성 용매 중에서, 산화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다. 상기한 산화 공정과 마찬가지의 불활성 용매, 산화제로 실시할 수 있는데, 산화제는 원료 화합물의 2배몰 이상이 바람직하다. 별도의 방법으로서, 식 (2)에서의 G2a가 치환될 수 있는 알킬술포닐기(보호기를 포함하여 된다)인 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (3)의 화합물을 블활성 용매 중, 술포닐화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 술포닐화 시약으로서는, 예를 들면 알킬술핀산나트륨 또는 칼륨을 들 수 있고, G2a가 대응하는 알킬술포닐기인 화합물 (2)로 변환할 수 있다. 반응은, 실온～180℃ 정도에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 0.1시간～48시간이 바람직하다. 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우에는, 상기 Greene 및 Wuts, 및 Kocienski에 기재된 방법을 이용함으로써 적절히 반응을 행할 수 있다.
(ⅴ) 식 (2)에서의 G2a가 시아노기인 화합물은, 식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 적당한 시아노화제를 이용하여 시아노화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다(예를 들면, Newman, M. S. 등, J. Org. Chem., 2525(1961)에 준한다). 불활성 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 메탄올, 에탄올, 혹은 프로판올 등의 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 시아노화제로서는, 예를 들면 시안화구리(Ⅰ), 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화은, 페로시안화칼륨 등을 들 수 있다. 시아노화제는 1～20배몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 실온～180℃ 정도에서 행하는 것이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 식 (2)의 화합물의 상기 시아노화제의 커플링은, 불활성 용매 중, 촉매 및 인 화합물 존재 하에서 실시할 수 있다.(예를 들면, Weissman, S. A. 외, J. Org. Chem., 2005, 70, 1508에 준한다). 촉매로서, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로(비스(트리페닐포스핀))팔라듐(Ⅱ), 디클로로(비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(Ⅱ), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈(Ⅱ), 디클로로(1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)니켈(Ⅱ), 디브로모(비스(트리페닐포스핀))니켈(Ⅱ), 비스(아세틸아세토나토)니켈(Ⅱ) 등을 들 수 있고, 인 화합물로서, 예를 들면, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 잔토포스, 트리(tert-부틸)포스핀을 들 수 있다. 상기 합성 중, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우에는, 상기 Greene 및 Wuts, 및 Kocienski에 기재된 방법을 이용함으로써 적절히 반응을 행할 수 있다. 또한, 식 (2)에서의 G2a가 카르복시기인 화합물은, 식 (2)에서의 G2a가 시아노기인 화합물로부터 제조할 수 있다. 즉, 식 (3)의 화합물을 불활성 용매 중, 공지의 적당한 산성 조건 하, 혹은 염기성 조건 하에서 가수분해하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다(예를 들면, Marvel, C. S. 외, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 2250에 준한다).
상기 식 (3)으로 표시되는 화합물은, 화학식 (4)[화학식 (4) 중, X, 및 G3a는 상기와 마찬가지이다]로 표시되는 화합물과 화학식 (5)[화학식 (5) 중, A, m, n, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이다]로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에서 염기 존재 하에서 커플링함으로써 제조할 수 있다(공정 1-5). 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소, 또는 아세토니트릴을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기 및 식 (5)의 화합물은 식 (4)의 화합물에 대하여, 통상 1～6배몰, 바람직하게는 1.1～3.3배몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 -10～40℃, 바람직하게는 0～30℃ 정도이다. 반응 시간은 0.1～48시간이 바람직하다.
상기 식 (4)로 표시되는 화합물은, 화학식 (6)[식 중, X 및 G3a는 상기와 마찬가지이다]으로 표시되는 화합물로부터 공지의 방법(일본 특허 제2763791호 공보), 혹은 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다(공정 1-6).
상기 식 (5)로 표시되는 화합물은, 화학식 (7)[식 중, A, m, n, 및 G5a는 상기와 마찬가지이고, G4b 및 G4c는 함께 되어 옥소기를 나타내거나, 혹은 G4b 및 G4c의 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수산기, 또는 아미노기를 나타내는데, 이들 수산기 및 아미노기는 보호기로 보호되어 있어도 되고; Z는 수소원자, 또는 아미노 보호기를 나타낸다]로부터 하기의 여러 방법에 의해 제조할 수 있다(공정 1-7). G4b 및 G5c의 조합에서, G4b 및 G4c가 함께 되어 옥소기로 되는 경우를 제외하고, 식 (7)의 화합물은 식 (5)의 화합물의 일부이고, 전술한 공정 1-7은 불필요하다.
ⅰ) 식 (5)에서의 G4a가 -N(R1)(R2)(보호기를 포함하고 있어도 된다)인 화합물을 조제할 때에는, 식 (7)에서 G4b 및 G4c가 함께 되어 옥소기를 나타내는 화합물과, 하기의 식 (8)
H-N(R1)(R2) (8)
[식 중, R1 및 R2는 상기와 마찬가지이거나, 혹은 이들 중의 1개 이상의 기가 보호되어 있어도 된다]로 표시되는 화합물을 커플링시킴으로써, 제조할 수 있다. 용매 중, 환원제를 작용시켜 커플링시키는 방법이 바람직하다. 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화트리아세트산붕소나트륨, 보란-디메틸술피드 착체, 포란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-테트라히드로푸란 착체, 트리에틸붕소리튬 등의 수소화 금속 환원제를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 수소화트리아세트산붕소나트륨을 들 수 있다. 식 (7)의 화합물에 대하여, 환원제는 0.1배몰 이상, 바람직하게는 1～20배몰 사용하는 것이 예시된다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 테트라히드로푸란, 또는 1,2-디클로로에탄을 들 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 이상, 바람직하게는 10℃부터 용매의 환류 온도를 들 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5～30시간을 들 수 있다.
ⅱ) 식 (7)에서 G4b 및 G4c가 함께 되어 옥소기를 나타내는 화합물은, 식 (7)에서 G4b 또는 G4c 중의 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수산기인 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다. 산화의 방법으로서는, 통상 이용되는 2급 알코올로부터 케톤으로 변환시키는 공지의 방법이 널리 알려져 있고, 당업자는 용이하게 제조를 실시하는 것이 가능하다(예를 들면, Finney, N. S. 외, Org. Lett., 2002. 4. 3001에 존한다).
식 (7)에서의 G4b 또는 G4c 중의 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수산기 또는 아미노기인 화합물에서, 이들 수산기 및 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 되는 화합물은, 환상 아민 화합물로서 공지되고, 시판품도 널리 제공되어 있다. 따라서, 당업자는 용이하게 상기한 제조 방법을 행하는 것이 가능하다.
또한, 식 (8)의 화합물은, 일급 또는 이급 아민으로서 공지되고, 시판품도 널리 제공되어 있다. 따라서, 당업자는 용이하게 상기한 제조 방법을 행하는 것이 가능하다.
(제법 2)
Figure 112008022610081-pct00004
예를 들면, 화학식 (1)에서, G1이 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기이고, G2가 할로겐원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, G3이 수소원자인 경우의 화합물은, 화학식 (2-a-1)[식 중, G1b는 염소원자, 수산기, 알콕시기, 또는 아미노기이고, G2b는 할로겐원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, A, m, n, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이다]로 표시되는 화합물에서, 보호기가 존재하는 경우에는 전술한 공정 1-1을 거침으로써, 모든 보호기를 동시 또는 순차 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 또한, G4a 및 G5a가 G4 및 G5와 동일한 기인 경우, 식 (2-a-1)의 화합물은 식 (1)의 화합물의 일부이고, 공정 1-1은 불필요하다.
또한 식 (2-a-1)에서의 G4a가 -N(R1a)(R2a)[식 중, R1a, 및 R2a는, 각각 상기 R1, 및 R2와 마찬가지이거나, 혹은 이들 중의 1 이상의 기가 보호되어 있어도 된다. 단, R2a는 수소원자가 아니다]인 경우에 상당하는 화합물은, 식 (2-a-1)에서의 G4a가 -NH(R1a)[R1a는 상기와 마찬가지이다]인 화합물로부터 제법 1과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.
화학식 (2-a-1)의 화합물은, 화학식 (2-c)[식 중, A, m, n, G2b, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이다]로 표시되는 화합물을 이하의 공정 2-2를 거침으로써 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (2-a-1)에서, G1이 염소원자인 경우, 식 (2-c)의 화합물은 식 (2-a-1)의 화합물의 일부이고, 이 공정 2-2는 불필요하다.
[공정 2-2]
(ⅰ) G1b가 수산기인 경우: 제법 1의 G1a가 염소원자인 식 (2-a)의 화합물로부터 G1a가 수산기인 식 (2-a)의 화합물로 변환하는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
(ⅱ) G1b가 알콕시기인 경우: 제법 1의 G1a가 염소원자인 식 (2-a)의 화합물로부터 G1a가 알콕시기인 식 (2-a)의 화합물로 변환하는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
(ⅲ) G1b가 아미노기인 경우: 제법 1의 G1a가 염소원자인 식 (2-a)의 화합물로부터 G1a가 아미노기인 식 (2-a)의 화합물로 변환하는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 2-3]
화학식 (2-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3-c)[식 중 X는 할로겐원자이고, A, m, n, G4a, 및 G5a는 상기와 마찬가지이다]로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 단, 식 (2-c)에서, G2b가 치환될 수 있는 알킬기인 경우에는 제법 1의 공정 1-4의 (ⅰ)의 방법에 준하여 제조할 수 있다(이 경우, 식 (3-c) 중의 X는 염소원자, 또는 브롬원자인 것이 바람직하고, 브롬원자가 특히 바람직하다). 또한 G2b가 할로겐원자인 경우, 식 (3-c)의 화합물은 식 (2-c)의 화합물의 일부이고, 이 공정 2-3은 불필요하다.
[공정 2-4]
화학식 (3-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (4-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물과 전술한 식 (5)의 화합물로부터 제법 1의 공정 1-5의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 2-5]
화학식 (4-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (6-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물로부터 제법 1의 공정 6의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 2-6]
화학식 (6-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (7-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물을 환원(니트로기 부분)함으로써 제조할 수 있다. 이 환원시에는 산성 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 산성 용매로서는, 염산, 또는 아세트산을 들 수 있는데, 염산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 환원 시약의 예로서는 주석(2가) 시약을 이용하는 방법을 들 수 있다. 주석(2가) 시약으로서는 염화제1주석, 또는 그 수화물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 이상, 바람직하게는 80～150℃를 들 수 있다. 반응은 2시간 이상, 바람직하게는 4～15시간이 예시된다.
또한, 별도의 방법으로서 화학식 (6-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (7-c)의 화합물로부터 불활성 용매 중 백금 촉매 존재 하, 수소화 첨가법에 의해 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류의 단일, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매가 바람직하다. 백금 촉매의 예로서는, 백금/활성탄, 백금-황/활성탄을 들 수 있고, 백금-황/활성탄이 바람직하다.
반응 온도는 -20℃ 이상, 바람직하게는 10～30℃를 들 수 있다. 반응은 1시간 이상, 바람직하게는 10～20시간이 예시된다.
[공정 2-7]
화학식 (7-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (8-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물을 염소화함으로써 제조할 수 있다. 이 공정은 제법 1의 공정 1-2의 (ⅰ)의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 2-8]
화학식 (8-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (9-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다. 이 공정은 제법 1의 공정 1-3의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
식 (9-c)[식 중 X는 할로겐원자이다]로 표시되는 화합물은 참고예 1, 또는 참고예 5, 혹은 실시예 1에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 화합물, 혹은 각각의 원료 화합물 또는 제조용 중간체는 추출, 증류, 크로마토그래피 등의 상법의 분리?정제 수단을 이용함으로써 단리?정제할 수 있다. 경우에 따라서는, 반응에서 얻어진 생성물을 정제하지 않고 다음 공정의 원료로서 이용하는 것도 가능하다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물로부터 그의 염을 제조할 수 있다. 염의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 산 부가염을 제조하는 방법으로서는, 예를 들면 화학식 (1)의 화합물을 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류에 용해하고, 당량 또는 수배량의 산성분을 첨가함으로써, 그들의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이용되는 산성분으로서는, 후술하는 산 부가염에 대응하는 산 성분이면 되고, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산, 인산이수소, 인산일수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 또는 메탄술폰산 등의 생리학적으로 허용되는 광산 또는 유기산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 염기 부가염을 제조하는 방법으로서는, 예를 들면 화학식 (1)의 화합물을 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류에 용해하고, 당량 또는 수배량의 염기 성분을 첨가함으로써, 그들의 염기 부가염을 얻을 수 있다. 이용되는 염기 성분으로서는, 후술하는 염기 부가염에 대응하는 염기 성분이면 되고, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 메틸아민 등의 생리학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 발명에서의 화학식 (1)의 화합물의 염의 종류는 특별히 한정되지 않고, 산 부가염 또는 염기 부가염 중 어느 것이어도 되고, 분자 내 쌍이온의 형태를 취하고 있어도 된다. 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산이수소염, 인산일수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 또는 메탄술폰산염이나, 혹은 캄포술폰산, 만델산, 또는 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함된다. 염기 부가염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 금속염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기와의 부가염 등을 예시할 수 있다. 단, 염의 종류는 이들에 한정되지 않고, 당업자가 적절히 선택 가능함은 물론이다. 이들 중, 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있는데, 이들 물질도 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 그들의 프로드러그를 제조할 수 있다. 본 명세서에서, 「화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 프로드러그」란, 포유류 동물에 경구적 또는 비경구적으로 투여한 후에 생체 내, 바람직하게는 혈중에서 산화, 가수분해 등을 받아 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 생성하는 화합물 또는 그의 염을 말한다. 예를 들면, 카르복실기, 아미노기, 또는 수산기 등을 가지는 약제를 프로드러그화하는 수단은 다수 알려져 있고, 당업자는 적절한 수단을 선택 가능하다. 예를 들면, 할로겐화물 등의 대응하는 프로드러그화 시약을 이용하여, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물에서의 수산기 및 아미노기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 프로드러그를 구성하는 기(예를 들면 아실기, 알콕시카르보닐기, 알킬기 등)를 적절히 도입한 후, 필요에 따라 단리?정제함으로써 프로드러그를 제조할 수 있다.
본 발명에서의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염의 프로드러그의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 수산기 및 아미노기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 화합물을 들 수 있다. 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면 아실기, 알콕시카르보닐기가 예시된다. 바람직한 예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 메톡시카르보닐기, 또는 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 에톡시카르보닐기가 특히 바람직하다. 아세틸기가 바람직한 양태도 있고, 프로피오닐기가 바람직한 양태도 있고, 메톡시카르보닐기가 바람직한 양태도 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염은 세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화 억제에 의한 세포 운동 제어 작용을 가지고 있고, 의약의 유효 성분으로서 바람직하다.
본 발명의 화합물이 가지는 세포 운동 제어 작용 중, 세포 수축 저해 작용은, 혈관 수축 저해 활성, 기관 이완 활성, 안압 강하 활성, 또는 기도 수축 억제 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 세포의 형태 변화의 조절 작용은, 예를 들면 눈의 망막 신경절 세포의 축색 신전 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 세포 유주에 대한 저해 작용(「세포 유주 저해 작용」이라고 약하는 경우가 있다)은 호중구 유주 저해 활성 또는 기도 염증 억제 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 세포 방출 저해 작용은 호중구 등으로부터의 케미컬메디에이터 방출량을 측정함으로써 확인할 수 있다. 세포 응집 저해 작용은 혈소판 응집 저해 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 아포토시스 저해 작용은, 예를 들면 아포토시스의 유발 자극을 세포에 대하여 행한 후에, 세포의 생존율이나 아포토시스 특유의 세포의 형태 변화, 예를 들면 핵의 응집이나 단편화, 수포화 등의 발생 빈도를 측정함으로써 확인할 수 있다. 세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화 억제에 의한 세포 운동 제어 작용은, 본 명세서의 배경기술란에 기재한 바와 같이 다양한 생물 작용과 관련하고 있음이 알려져 있다. 따라서, 상기한 세포 수축 저해 작용, 세포의 형태 변화 조절 작용, 세포 유주 저해 작용, 세포 방출 저해 작용, 세포 응집 저해 작용, 및 아포토시스 저해 작용은 본 발명의 의약의 작용 중의 일부인 것을 이해하여야만 한다.
더 구체적으로는, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염은, 미오신 제어 경쇄 인산화 저해 활성(본 명세서의 시험예 1 참조), 혈관 수축 저해 활성, 항원 자극에 의한 기도 수축 억제 활성, 안압 강하 활성(본 명세서의 시험예 2 참조), 호중구 유주 저해 활성(본 명세서의 시험예 3 참조), 기도 염증 억제 활성, 폐의 염증 억제 활성, 기관 이완 활성, 수축 야기제에 의한 기도 수축 억제 활성을 가지고 있다. 따라서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 생리학저으로 허용되는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체는, 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 및 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환 등에 대한 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
어떠한 특정의 논리에 구애하지는 않지만, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 작용 기작은 하기와 같이 추정할 수 있다. 미오신 제어 경쇄의 인산화체량의 상승이 세포 골격의 운동 장치인 액토미오신계를 활성화시켜, 세포 운동을 활발하게 하는 것이 알려져 있는 점으로부터, 세포 운동에는 미오신 제어 경쇄의 인산화 반응이 중요하다고 생각된다(Kamm, K., et al., Annu, Rev. Physiol. 51, pp.299-313, 1989; Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999; Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992; Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992). 세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화체량을 측정한 결과, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 세포 내의 미오신 제어 경쇄 인산화체량을 감소시키는 것이 판명되었다(본 명세서의 시험예 1 참조).
세포 내의 미오신 제어 경쇄 인산화체량은, 하기에 나타내는 반응 경로 1 및 반응 경로 2의 2가지 반응 경로의 활성화 상태에 의해 결정되는 것이 알려져 있다(Fukata, Y., et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, pp.32-39, 2001).
<반응 경로 1>
세포 내의 칼슘 농도의 상승→미오신 경쇄 인산화 효소의 활성화→미오신 제어 경쇄 인산화체량의 상승
<반응 경로 2>
저분자량 G 단백질 Rho의 활성화→Rho 키나아제의 활성화→미오신포스파타아제의 인산화(불활성화)→미오신 제어 경쇄 인산화체량의 상승
상기 반응 경로 1 및/또는 반응 경로 2를 저해하는 화합물은 미오신 제어 경쇄의 인산화체량을 감소시키는 활성을 가진다고 생각된다. 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 작용점이 상기 반응 경로 1 또는 상기 반응 경로 2 중의 어느 하나인지, 혹은 그 양자인지를 추정하기 위해서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 세포 내의 칼슘 농도의 상승 및 미오신 경쇄 인산화 효소의 활성에 대한 작용을 검토한 결과, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 세포 내 칼슘 농도의 상승에 영향을 미치지 않고(시험예 4 참조), 미오신 경쇄 인산화 효소 활성을 저해하지 않는 것(시험예 5 참조)이 판명되었다. 따라서 본 발명의 화합물 (1)은 상기 반응 경로 1을 저해하지 않고, 상기 반응 경로 2를 저해하여 미오신 제어 경쇄 인산화체량을 감소시킨다고 추정된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, Rho/Rho 키나아제 경로 저해제로서 사용할 수 있다. 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 상기 반응 경로 2를 저해하고 있는 것은, Rho 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정함으로써 확인하여도 된다. 혹은, 미오신포스파타아제의 인산화 반응에 대한 저해 활성을 측정함으로써 행하여도 된다.
Rho 키나아제의 활성의 측정은, 예를 들면, WO01/56988에 개시된 방법에 의해 행할 수 있다. 더 구체적으로는, 시판의 Rho 키나아제(Upstate사)와 함께 ATP(γ32P-ATP)를 기질(Ribosomal S6 kinase substrate)에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하고, 기질을 인산화한다. 기질을 여과지에 흡착시키고, 인산 용액에 의해 ATP를 씻어낸 후에 액체 신틸레이션 카운터에 의해 인산화된 기질의 양을 측정한다. 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 Rho 키나아제 활성에 대한 저해 활성은, 효소 반응을 개시하기 전에 화합물을 첨가해 두고 기질의 인산화량의 억제를 측정함으로써 구할 수 있다. 미오신포스파타아제의 인산화 반응은, 예를 들면, 미오신포스파타아제의 인산화체를 특이적으로 인식하는 항체(Feng, J. et al., J. Biol. Chem., 274, pp.37385-37390, 1999)를 이용하여 측정할 수 있다. 더 구체적으로는, 조직으로부터 미오신포스파타아제를 포함하는 단백질을 추출하고, 아크릴아미드 겔로 전기 영동한 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인에 트랜스퍼한다. 미오신포스파타아제의 인산화체를 특이적으로 인식하는 항체를 반응시켜 미오신포스파타아제의 인산화체량을 검출한다. 본 발명의 화합물의 미오신포스파타아제의 인산화 반응에 대한 저해 활성은, 조직 추출을 개시하기 전에 화합물을 첨가해 두고 미오신포스파타아제의 인산화체량의 억제를 측정함으로써 구할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 상기 반응 경로 2인 Rho/Roh 키나아제 경로를 저해하여, 강력한 세포 수축 저해 활성 및 세포 유주 저해 활성을 나타낸다고 생각된다. Rho/Rho 키나아제 경로는 세포 수축 및 세포 유주에 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다. 또한, 그 이외에도, Rho/Rho 키나아제 경로가 형태 변화, 응집, 방출, 생산, 분열, 아포토시스, 유전자 발현 조절 등 다채로운 세포 기능을 제어하고 있는 것이 여러 세포계에서 보고되어 있다(Fukata, Y., et al., Trends in Pharmacological Sciences, 22, pp.32-39, 2001; Murata, T., et al., J. Hepatotol., 35, pp.474-481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp.337-342, 2001; Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45-52, 2002; Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002; Inoue, M. et al., Nat. Med., 10, pp.712-718, 2004). 따라서, Rho/Rho 키나아제 경로를 저해하는 본 발명의 화합물은, 이 작용에 기초하여 강력한 세포 수축 저해 활성(예를 들면, 시험예 2), 세포의 형태 변화 조절 활성, 세포 유주 저해 활성(예를 들면, 시험예 3), 세포 방출 저해 활성, 세포 응집 저해 활성, 아포토시스 저해 활성, 및 유전자 발현 조절 활성을 나타내고, 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포로부터의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환, 및 각종 세포의 유전자 발현 이상에 관련된 질환 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다(실험 의학, Vol.17, 7, 1999).
각종 세포의 수축에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 혈관 평활근에 관계되는 것으로서, 고혈압증, 동맥경화증, 뇌순환장해와 그에 부수하는 뇌기능장해(정신장해?기억장해?치매?섬망?배회?운동장해), 현기증, 난청, 심장병, 돌연사, 말초순환장해, 망막순환장해, 신부전 등을 들 수 있고, 기도 평활근에 관한 것으로서, 천식, 호흡궁박증후군, 폐기종, 말초기도 질환, 만성기관지염, 만성폐색성 폐질환(COPD)(우에키 쥰 등, 현대 의약, Vol.34, No.9, pp.87-92, 2002) 등을 들 수 있고, 소화관 평활근에 관계되는 것으로서는, 구토, 만성 위염, 역류성 식도염, 과민성장증후군 등을 들 수 있고, 눈에 존재하는 평활근에 관계되는 것으로서, 녹내장 등을 들 수 있고, 눈의 초자체에 관련되는 것으로서 망막초자체 질환 등을 들 수 있고(Hirayama, K. 등, 제42회 일본망막초자체학회 예고집), 방광이나 요도의 평활근에 관계되는 것으로서, 배뇨장해, 빈뇨, 실금 등을 들 수 있고, 자궁 평활근에 관계되는 것으로서 임신중독증, 절박조산?유산 등을 들 수 있고, 음경의 평활근에 관계되는 것으로서는 발기장해를 들 수 있는데, 상기한 예에 한정되는 것은 아니다.
더 상세하게는, 고혈압증으로서는, 예를 들면 본능성고혈압증, 신성고혈압증, 신혈관성고혈압, 임신유발성고혈압, 내분비성고혈압, 심장혈관성고혈압, 신경성고혈압, 의원성고혈압, 폐고혈압증 등을 들 수 있고, 동맥경화증으로서는, 예를 들면 관동맥?복부대동맥?신동맥?경동맥?안저동맥?뇌동맥 등 전신 주요 동맥에 병변이 발생한 것을 들 수 있다. 뇌순환장해로서는, 뇌혈전, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈발작, 고혈압성뇌증, 뇌동맥경화증, 경막하혈종, 경막외혈종, 지주막하출혈, 뇌저산소증, 뇌부종, 뇌염, 뇌농양, 두부외상, 정신병, 대사중독, 약물중독, 일과성의 호흡정지, 수술시의 깊은 마취 등이 예시된다. 심장병으로서는, 울혈성심부전, 급성심근경색, 진구성심근경색, 심내막하경색, 우실경색, 비정형적 심근경색, 허혈성심근증, 이형협심증, 안정협심증, 노작성협심증, 관연축성협심증, 경색후협심증, 불안정협심증, 부정맥, 급성심장사 등이 예시된다.
말초순환장해에는, 버거병, 폐색성동맥경화증, 레이노증후군 등의 동맥 질환 및 정맥혈전증, 혈전성정맥염 등의 정맥 질환, 혈액의 과점성증후군, 동상?동창, 냉성에 의한 냉감 및 입안장해, 욕창, 갈라짐?손발의 틈, 탈모가 포함된다. 망막순환장해로서는, 망막혈관폐색증, 동맥경화성망막증, 혈관연축성망막증, 고혈압안저, 고혈압성망막증, 신성망막증, 고혈압성시신경망막증, 당뇨병성망막증 등이 예시된다. 또한, 녹내장으로서는, 원발녹내장, 속발녹내장, 발달녹내장, 소아의 속발녹내장 등이 예시된다. 원발녹내장으로서는, 원발개방우각녹내장(광의), 원발폐색우각녹내장, 혼합형녹내장으로 분류되고, 또한 원발개방우각녹내장(광의)에는, 원발개방우각녹내장, 정상안압녹내장, 고안압증이 포함된다. 속발녹내장은, 속발개방우각녹내장과 속발폐색우각녹내장으로 분류된다(일본안과학 잡지, 107권, 제3호, pp.134-137, 2003년). 또한, 망막초자체 질환으로서는, 망막박리, 망막분리증, 초자체계면증후군, 망막색소상피증, 황반원공, 모반증, 초자체출혈, 망막순환장해 등이 예시된다(여기에 기재한 망막초자체 질환군은, 타노 야스오 감수, 아라이에 마코토 등 편집, 신도설임상안과강좌 5, 망막초자체 질환, MEDICAL VIEW사, 2003의 병형 분류에 기초하여, 각각의 카테고리에 속하는 더 세분화된 질환도 포함한다). 배뇨장해로서는, 배뇨곤란증, 방광경부경화증, 방광경부폐색증, 요도증후군, 배뇨근-괄약근강조부전, 불안정방광, 만성전립선염, 만성방광염, 전립선통, 힌만증후군, 파울러증후군, 심인성배뇨장해, 약제성배뇨장해, 가령에 의한 배뇨장해 등이 예시된다. 발기장해로서는, 당뇨병이나 동맥경화증, 고혈압, 다발성경화증심장병, 고지혈증, 울병 등의 질환에 수반하는 기질성발기장해, 기능성발기장해, 가령에 수반하는 발기장해, 혹은 근치적전립선전적출후의 발기장해 등이 예시된다.
각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 눈의 신경세포에 관계되는 것으로서 당뇨병성망막증, 녹내장 등의 신경변성 질환을 들 수 있다. 녹내장이란 전술한 바와 같다.
각종 세포의 유주에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 암세포에 관계되는 것으로서 암의 침윤이나 전이가 예시된다. 또한, 혈관내피세포에 관계되는 것으로서는 혈관신생, 혈관신생황반증, 황반부종 등(여기에 기재한 황반 질환은, 타노 야스오 감수, 아라이에 마코토 등 편집, 신도설임상안과강좌 5, 망막초자체 질환, MEDICAL VIEW사, 2003의 병형 분류에 기초하여, 각각의 카테고리에 속하는 더 세분화된 질환도 포함한다)이 예시된다. 또한, 백혈구에 관한 것으로서는 세균감염증, 알레르기 과민 질환(예를 들면, 기관지천식, 아토피성피부염, 화분증, 아나필락시 쇼크 등이 예시된다), 교원병(예를 들면, 전신성 에리테마토데스?다발성경화증?쇼그렌병 등이 예시된다), 혈관염, 염증성 장질환(예를 들면, 궤양성대장염?크론병 등이 예시된다), 내장의 허혈재관류장해, 폐렴, 간염, 신염, 췌장염, 중이염, 부비강염, 섬유화증, AIDS, 성인T세포백혈병, 장기이식후의 거절(이식편대숙주반응), 혈관재협착, 엔도톡신 쇼크가 예시된다. 암으로서는, 골수성백혈병, 임파성백혈병, 위암, 대장암, 폐암, 췌장암, 간장암, 식도암, 난소암, 유방암, 피부암, 두경암, 고환종양, 신경아세포종, 요로상피암, 다발성골수종, 자궁암, 멜라노머, 뇌종양 등이 예시된다. 간염으로서는, 바이러스 감염에 의한 간염(예를 들면, B형 간염?C형 간염 등)을 들 수 있고, 또한 알코올성 간염 등을 포함한다. 폐렴으로서는, 만성폐색성 폐질환(COPD) 및 선유화로 이행할 수 있는 간질성 폐렴 등을 포함한다. 신염으로서는, 만성신염증후군, 무증후성단백뇨?급성신염증후군, 네프로제증후군, IgA 신증, 신우신염, 사구체신염 등을 포함한다. 선유화증으로서는, 폐?피부?심장?간장?췌장?신장 등에서의 결합조직단백의 과잉한 침착을 특징으로 하는 만성적인 병변이 예시된다. 그 주된 것은 폐선유증 및 간선유증, 피부선유증인데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 간선유화증에서는, 특히 B형?C형 간염 바이러스의 감염에 의해 바이러스성 간염이 진행하여 간세포가 괴사에 빠짐으로써 선유화가 진행하는 것으로, 대결절형간경변을 의미한다. 혹은, 알코올성 간염의 진행에 의한 소결절형간경변을 포함한다.
각종 세포의 방출에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 백혈구에 관계되는 것으로서는 알레르기 질환이 예시된다.
알레르기 질환으로서는, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 인후염 등을 들 수 있다.
각종 세포의 응집에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 혈소판 세포에 관계되는 것으로서는 혈전증이 예시된다.
혈전증으로서는, 전술한 전신의 주요 동맥?주요 정맥?말초의 동맥?정맥의 순환장해를 비롯하여, 출혈?약물중독?엔도톡신에 의해 야기되는 쇼크, 또한 그에 잇따르는 파종성혈관내응고(DIC), 또한 다장기부전(MOF)이 예시된다.
각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 신경에 관계되는 것으로는 알츠하이머병?파킨슨병, 당뇨병성의 말초신경장해?망막장해, 뇌허혈에 의한 근위축성측색경화증?색소성망막염?소뇌변성 등의 신경변성 질환, 혹은 녹내장을 들 수 있다. 녹내장은 전술한 바와 같다. 바이러스에 관계되는 것으로서는 AIDS, 극증간염, 평활근에 관계되는 것으로서 심근허혈에 의한 만성심부전, 혈액에 관계되는 것으로서는 골수이형성증?재생불량성빈혈?철아구성빈혈 등, 이식시의 이식편대숙주병(GVHD)이, 각각 예시된다.
각종 세포의 유전자발현이상에 관련된 질환으로서는, 예를 들면 바이러스에 관계되는 것으로서는 AIDS가, 또한 암세포에 관련되는 것으로서는 암이, 각각 예시된다.
AIDS로서는, 인간면역부전바이러스(HIV) 감염에 의해 발생하는 후천성면역부전증후군이 예시된다. 암으로서는, 위암?대장암?간암?췌장암?폐암?백혈병?악성임파종?자궁암?난소암?유방암?피부암 등이 예시된다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 고혈압증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 각종 고혈압 모델 동물 등에 투여함으로써 확인할 수 있다. 고혈압 동물 모델로서 자연발증고혈압 래트(SHR), 이신성고혈압 래트, 식염부하 래트(DOCA) 등이 있다(Uehata, M. 등, Nature, 389, pp.990-994, 1997). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 고혈압 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여 확장기 혈압을 측정한다. 확장기 혈압의 강하 작용에 의해 고혈압증의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 폐고혈압증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 모노크로탈린을 2-3주간 래트에 투여함으로써 제작한 폐고혈압 래트 모델 등을 사용하여 확인할 수 있다(Ito, K. M., et al., Am. J. Physiol., 279, H1786-H1795, 2000). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 폐고혈압 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여 폐내압을 측정한다. 폐내압의 강하 작용에 의해 폐고혈압증의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 동맥경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, L-NAME 유발 동맥경화 래트 모델(Cir. Res. 89(5):415-21, 2001) 혹은 벌룬 상해성 동맥비후 모델 래트(Sawada, N. 등, Circulation 101(17), pp.2030-2033, 2000) 등을 사용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 동맥경화 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 동맥비후를 관찰한다. 비후의 억제 작용에 의해 동맥경화 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 뇌순환장해의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 모래쥐 해마영역 신경탈락 모델(Kirino 등, Brain Res., 239, pp.57-69, 1982) 등을 사용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 에너지 관련 물질량 및 마우스의 생존 시간, 혹은 지발성의 신경탈락의 저해를 측정한다. 뇌대사능의 유지 개선?부활 작용, 뇌신경 보호 작용, 뇌경색소의 형성 억제 작용에 의해, 뇌순환장해의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 심장병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 혈관결착에 의한 심근경색 래트 모델(Xia, Q. G., et al., Cardiovasc. Res. 49(1), pp.110-117, 2001) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 허혈재관류후에 포르말린 환류 고정한 심장의 조직 관찰을 행함으로써, 심장병 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 말초순환장해의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 욕창 래트 모델(Pierce, S. M. 등, Am. J. Physiol, Heart Circ. Physiol., 281(1), H67-74, 2001) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 50mmHg의 압력으로 뒷다리 피부를 압박한 후, 환부의 괴사 면적의 조직 관찰 혹은 상피 혈류량의 측정을 행함으로써, 욕창(말초혈관순환장해) 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 망막순환장해의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 아르곤레이저 망막혈관장해 토끼 모델(Jpn. J. Ophthalmol., 45(4), pp.359-362, 2001) 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 점안, 경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여 또는 안내 투여(초자체나 망막 등으로의 직접 투여)하여, 레이저 스폿을 계수함으로써, 망막혈관장해의 정도를 컨트롤과 비교하여, 작용의 크기나 작용의 지속을 평가함으로써, 망막순환장해 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 신부전의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 1 신 1 협착형 신성고혈압 래트 모델(기초와 임상, 30, pp.511-524, 1996) 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 이뇨 효과를 측정함으로써, 신부전 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 천식, 예를 들면 기관지 천식의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 동물로부터 적출한 기관의 수축 억제(이이즈카 쿠니히코: 알레르기, 47, pp.943, 1999; 이이즈카 쿠니히코, 요시이 아키히로: 일본호흡학 잡지, 37, p.196, 1999)나, 항원 자극에 의한 기도수축 모델, 항원 자극에 의한 만성기도염증 모델(Henderson, W.R., et al., Am. J. Respir. Cric. Care Med., 165(1), pp.108-116, 2002), 수축 야기제(통상은, 히스타민이나 아세틸콜린 등이 이용된다)에 의한 기도수축 모델(Daniela, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(1), pp.280-290, 2001), LPS 유발 급성기도염증 모델, 인간 말초혈백혈구의 유주 저해 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 기관의 수축 이완, 항원 자극에 의한 기도 저항의 상승이나, 히스타민 흡입 또는 아세틸콜린 흡입에 의한 기도 저항의 상승, 기관지 폐포 세정액 중의 유주 백혈구 수 등을 측정함으로써, 혹은 조직학적인 염증 소견의 해석을 함으로써, 기관지 천식의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 과민성장증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 스트레스 부하 모델 동물 등에 투여함으로써 확인할 수 있다. 스트레스 부하 모델 동물로서는, 구속 스트레스 부하 래트(Miyata, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815-819, 1991)나 CRH 투여 래트 모델(Miyata, K., et al., Am. J. Physiol. 274(1998) G827-831) 등이 예시된다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 스트레스 부하 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여 탈분 수를 측정한다. 탈분 수의 감소 효과에 의해 과민성장증후군의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 녹내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 점안에 의해 약제를 제공한 후의 토끼나 고양이?원숭이 등의 안압을 측정함으로써 확인할 수 있다(Surv. Ophthalmol., 41:S9-S18, 1996). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 국소 마취 토끼 또는 원숭이에게 점안?경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여 또는 안내 투여(전방 내나 초자체 내 등으로의 직접 투여)하고, 안압계를 이용하여 경시적으로 안압을 측정하고, 안압 강하 작용의 크기나 안압 강하 작용의 지속을 평가함으로써, 녹내장 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 망막초자체 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 공지의 방법, 예를 들면 Oshima, Y. et al., Gene Ther., 9(18), pp.1214-1220, 2002; Ito, S., et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 237(8), pp.691-696., 1999에 기재된 방법 등에 의해 확인할 수 있다. 망막초자체 계면으로의 세포 이입이나 초자체의 적출 등에 의해 망막 박리를 유도한 토끼에게, 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 점안, 경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여 또는 안내 투여(초자체나 망막 등으로의 직접 투여)하고, 조직학적 해석에 의한 증상 개선을 평가함으로써, 망막초자체 질환 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 배뇨장해의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 율동성 방광수축 모델 등을 이용하여 확인할 수 있다(가네코 시게루 등, 일약리지, Vol.93(2), pp.55-60, 1989; 노무라 나루오 등, 일약리지, Vol.94(3), p.173, 1989). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 마취 래트 또는 개에게 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 방광 충만시의 율동적 수축(배뇨 운동)의 횟수를 측정함으로써, 배뇨장해 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 발기장해의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 공지의 방법, 예를 들면 J. Uro. 151, pp.797-800, 1994에 기재된 방법 등에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 친수성 연고에 녹이고, 래트 음경에 30㎎ 도포하고, 래트가 음경을 핥지 않도록 아크릴 원통 속에 10분간 유지하였다. 그 후 30㎝×30㎝의 아크릴 케이지에 래트를 옮겨 측면과 저면으로부터 비디오로 60분간 녹화한다. 그리고, 30분간 마다의 음경의 발기 횟수를 카운트함으로써, 발기장해 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 암 전이 침윤 억제를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, Cancer Res., 55, pp.3551-3557, 1995에 기재된 방법 등에 의해, 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 누드 마우스 가이식성 인간 암세포 부유액을 동소에 이식한 누드 마우스(자연 전이 모델)에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 전이한 암병소를 측정함으로써, 암 전이 침윤 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 교원병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 래트 또는 마우스의 콜라겐 유발 관절염 모델(Griffith, M.M., et al., Arthritis Rheumatism, 24, p.781, 1981; Wooley, P.H., et al., J. Exp. Med., 154, p.688, 1981) 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물은 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 마우스 또는 모델 래트에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 족종 체적을 측정함으로써, 또한 골파괴 진행을 측정함으로써, 교원병의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 래트 장막 내 아세트산 주입 궤양성 대장염 모델이나 덱스트란황산나트륨 대장염 모델 혹은 트리니트로벤젠술폰산 대장염 모델(코지마 등, Folia. Pharmacol. Jpn. 118, pp.123-130, 2001) 등에 의해, 확인할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 장관 내에 아세트산을 주입하여 대장염을 유도한 래트에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 수일～2주간 후에 해부하고, 장관 상피의 궤양 면적과 대장 균질현탁액 중의 류코트리엔 B4량을 관찰?측정함으로써, 염증성 장질환 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 폐렴의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, OVA 유도 만성폐렴 마우스 모델(Henderson, W.R., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1), pp.108-116, 2002)이나, LPS 유발 급성폐렴 마우스 모델(Gonzales de Moraes, V.L., et al., Br. J. Pharmacol., 123, pp.631-6, 1998) 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 폐강 중의 호산구 수나 단핵구 수의 변화, 조직학적인 염증 소견을 평가함으로써, 폐렴 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 간염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 엔도톡신 유발 간장해 마우스 모델 등, 예를 들면 J. Immunol., 159, pp.3961-3967, 1997에 기재된 방법에 따라서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 엔도톡신 유발 간장해 마우스 모델에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 간기능 파라미터인 혈장 중의 트랜스아미나아제량이나 간조직 중의 히드록시프롤린량을 측정함으로써, 또는 조직학적 해석을 함으로써, 간염 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 췌장염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 세루레인 유발 급성췌장염 마우스 모델(Niedirau, C., et al., Gastroenterology, 88(5 Pt 1), pp.1192-1204, 1985) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 혈청 중의 아밀라아제 활성, 췌중을 측정함으로써, 췌장염 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 신염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 래트 유래 GBM 획분을 토끼에게 면역하여 얻어진 항 GBM 항체를, 래트에 투여함으로써 제작한 신염 래트 모델 등을 사용하여 확인할 수 있다(WO01/56988). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 신염 모델 래트에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여 뇨중 단백량을 측정하고, 뇨중 단백량의 감소 작용에 의해 신염의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가, 장기이식시의 거절 반응의 억제를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 피부이식 래트 모델, 심이식 래트 모델 등(Ochiai, T., et al., Transplant. Proc. 19, pp.1284-1286, 1987)을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 이식편의 생착률을 견적함으로써, 장기이식시의 거절 반응 억제를 위한 의약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 만성폐색성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 동물로부터 적출한 기관의 수축 억제나, 항원 자극에 의한 기도수축 모델, 수축 야기제(통상은, 히스타민이나 아세틸콜린 등이 이용된다)에 의한 기도수축 모델, 항원 자극에 의한 만성기도염증 모델, LPS 유발 급성기도염증 마우스 모델, 담배 연기 폭로 모델(후치가미 쥰이치 등, 제73회 일본약리학회 요지집, 2000), 인간 말초혈백혈구의 유주 저해 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 1-100㎎/㎏의 투여량으로, 상기한 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 기관의 수축 이완, 기도 저항치의 변화, 기관지 폐포 세정액 중의 유주 백혈구 수, 폐강 중의 호산구 수나 단핵구 수의 변화, 조직학적인 염증 소견 등을 측정함으로써, COPD의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 간선유화증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 사염화탄소 유도 간선유화 모델 등, 예를 들면 J. Hepatol. 35(4), pp.474-481, 2001에 기재된 방법에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 간선유화증 모델에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 간기능 파라미터인 혈장 중의 트랜스아미나아제량이나 간 조직 중의 히드록시프롤린량을 측정하는 것, 또한 조직학적 해석을 함으로써, 간선유화증 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 폐선유화증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 블레오마이신 유발 폐선유화 동물 모델 등, 예를 들면 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, pp.210-217, 2001에 기재된 방법에 따라서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 폐선유화증 마우스 모델에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 호흡 기능 및 폐 조직 중의 히드록시프롤린량을 측정함으로써, 폐선유화증 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 알레르기의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 아토피성 피부염 마우스 모델 등, 예를 들면 알레르기 50(12), pp.1152-1162, 2001에 기재된 방법에 따라서 확인할 수 있다. 계면활성제나 유기 용매로 전처리한 NC/Nga 마우스에 집먼지 진드기 항원을 이용하여 피부진을 유도할 때, 화합물 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 혈장 IgE 값 및 호산구 수 등을 측정함으로써, 알레르기 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 혈전증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 실험적 정맥혈전 토끼 모델(Maekawa, T., et al., Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363-370, 1974) 등을 사용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 혈전 양성률을 견적함으로써, 혈전증 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 래트 태아 유래의 신경 세포의 인비트로 배양계(Yankner, B.A., et al., Science, 250, pp.279-282, 1990) 등을 이용하여 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1mM, 바람직하게는 0.1-100μM 첨가하고, 베타아밀로이드 단백에 의해 유도되는 세포사의 억제율을 측정함으로써, 알츠하이머병 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 ADIS의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, SIV 감염 붉은털원숭이 모델(Crub, S., et al., Acta Neuropathol. 101(2), pp.85-91, 2001) 등에 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 혈액 중의 SIV mRNA량을 정량함으로써, AIDS 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 자외선 조사 피부암 유발 마우스 모델, 혹은 암 세포 이식 누드 마우스 모델(Orengo, I.F., et al., Arch. Dermatol. 138(6), pp.823-824, 2002, Ki, D.W., et al., Anticancer Res. 22(2A), pp.777-788, 2002) 등에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로, 모델 동물에 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여하여, 체표의 암 조직의 소장을 관찰함으로써, 암 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 각 화합물 또는 그의 염에 대하여, 시험예 1에서 구해진 IC50 값의 3배 농도의 피험화합물을 96웰 플레이트에 분주하고, 시험예 1에서 조정한 세포 부유액을 106/웰로 되도록 첨가하여, 실온 하에서 30분간 인큐베이션하고, 각 웰에 분주된 세포 부유액을 트리판블루로 염색하여 세포의 생존율을 구한 결과, 각 웰 모두 90％ 이상의 높은 생존율을 나타냈다. 또한, 본 발명의 각 화합물 또는 그의 염 1㎎/㎏을, 5일간의 연일, 마우스에 경구 투여한 결과, 사망한 예는 보이지 않았다. 또한, 3mM의 본 발명 화합물 또는 그의 염을 토끼 눈에 50μl 연속 점안하여도, 중독의 안자극성은 보이지 않았다. 일반적인 살모넬라균을 사용한 유전 독성 시험이나, 일반적인 피부 자극성 시험에서 음성이었다. 이들 시험 등으로부터, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 안전성이나 독성에서도 특별히 문제로 되는 것은 아니었다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 용해성이 우수하였다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, P-450 효소군에 대한 저해도 약하다.
더욱 설명을 계속하면, 본 발명의 각 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체는, 안정성(각종 독성이나 안전성 약리)이나 약물 동태 성능 등이 우수하였고, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
안전성에 관련된 시험으로서는, 예를 들면 이하에 열기하는 것을 포함하는데, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 세포 독성 시험(HL60 세포나 간세포를 사용한 시험 등), 유전 독성 시험(Ames 시험, 마우스 림프종 TK 시험, 염색체 이상 시험, 소핵 시험 등), 피부감작성 시험(뷸러법, GPMT법, APT법, LLNA 시약 등), 피부 광감작성 시험(Adjuvant and Strip법 등), 안자극성 시험(단회 점안, 단기 연속 점안, 반복 점안 등), 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험(텔리메트리법, APD법, hERG 저해 평가법 등), 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험(FOB법, Irwin의 변법 등), 호흡계에 대한 안전성 약리 시험(호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법, 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법 등), 일반 독성 시험, 생식 발생 독성 시험 등이 포함된다. 또한, 약물 동태 성능에 관한 시험으로서는, 예를 들면 이하에 열기하는 것을 포함하는데, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험, 세포 투과성 시험(CaCO-2 세포나 MDCK 세포 등을 사용한 시험), 약물 트랜스포터 ATPase assay, 경구 흡수성 시험, 혈중 농도 추이 측정 시험, 대사 시험(안정성 시험, 대사 분자종 시험, 반응성 시험 등), 용해성 시험(탁도법에 의한 용해도 시험 등) 등이 포함된다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 세포 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 독성 시험으로서는, 각종 배양 세포, 예를 들면 인간 전백혈병 세포인 HL-60 세포, 간장 세포의 초대 단리 배양 세포나 인간 말초혈로부터 조제한 호중구 획분 등을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이하에 기술하는 방법에 의해 본 시험을 실시할 수 있는데, 이 기재에만 한정되는 것은 아니다. 세포를 105개 내지 107개/㎖의 세포 현탁액으로서 조제하고, 0.01mL 내지 1mL의 현탁액을 마이크로 튜브 혹은 마이크로 플레이트 등에 분주한다. 거기에 화합물을 용해시킨 용액을 세포 현탁액의 1/100배량 내지 1배량 첨가하고, 화합물의 종농도가 예를 들면 0.001μM 내지 1000μM로 되도록 하는 세포 배양액 중에서, 37℃, 5％ CO2 하에서 30분 내지 수일간 배양한다. 배양 종료 후, 세포의 생존율을 MTT법 혹은 WST-1법(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995) 등을 사용하여 평가한다. 세포에 대한 화합물의 세포 독성을 측정함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 유전 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 유전 독성 시험으로서는, Ames 시험, 마우스 림프종 TK 시험, 염색체 이상 시험이나 소핵 시험 등을 들 수 있다. Ames 시험이란, 지정된 균종의 살모넬라균이나 대장균 등을 이용하여, 화합물을 혼입시킨 배양혈 상 등에서 균을 배양함으로써, 돌연 복귀 변이를 판정하는 방법(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 Ⅱ-1. 유전 독성 시험 등을 참조할 것)이다. 또한, 마우스 림프종 TK 시험이란, 마우스 림프종 L5178Y 세포의 티미딘키나아제 유전자를 표적으로 한 유전자 돌연변이능 검출 시험(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 Ⅱ-3. 마우스 림프종 TK 시험; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp.371-386, 1983 등을 참조할 것)이다. 또한, 염색체 이상 시험이란, 포유류 배양 세포와 화합물을 공존 배양한 후, 세포를 고정화하고, 염색체의 염색, 관찰을 행함으로써, 염색체의 이상을 일으키는 활성을 판정하는 방법(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 Ⅱ-2. 포유류 배양 세포를 이용하는 염색체 이상 시험 등을 참조할 것)이다. 또한, 소핵 시험이란 염색체 이상에 기인하는 소핵 형성능을 평가하는 것으로, 설치류를 이용하는 방법(in vivo 시험)(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 Ⅱ-4. 설치류를 이용하는 소핵 시험; Hayashi, M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000)이나 배양 세포를 이용하는 방법(in vitro 시험)(Fenech, M. et al., Mutat. Res., 147, pp.29-36, 1985; Miller, B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997) 등이 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 유전 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 피부감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부감작성 시험에는, 모르모트를 이용한 피부감작성 시험으로서, 뷸러법(Buehler, E. V. Arch. Dermatol., 91, pp.171-177, 1965), GPMT법(맥시미제이션법(Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969)) 혹은 APT법(애주번트 & 패칭법(Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)) 등이 있다. 또한, 마우스를 사용한 피부감작성 시험으로서 LLNA(Local Lymph node assay)법(OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp.203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp.129-34, 2005) 등이 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 피부감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 피부 광감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 광감작성 시험으로서는, 모르모트를 이용한 피부 광감작성 시험(「의약품 비임상시험 가이드라인 해설 2002」 약사일보사 2002년간 1-9: 피부 광감작성 시험 등을 참조할 것) 등을 들 수 있고, 그 방법으로서는 Adjuvant and Strip법(Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981), Harber법(Harber, L. C., Arch. Dermatol., 96, pp.646-653, 1967), horio법(Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976), Jordan법(Jordan, W. P., Contact Dermatitis, 8, pp.109-116, 1982), Kochever법(Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979), Maurer법(Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980), Morikawa법(Morikawa, F. et al., “Sunlight and man”, Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974), Vinson법(Vinson, L. J., Soc. Cosm. Chem., 17, pp.123-130, 1966) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 피부 광감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 안자극성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 안자극성 시험으로서는, 토끼 눈, 원숭이 눈 등을 이용한 단회 점안 시험법(1번만 점안), 단기 연속 점안 시험법(단기간에 복수 회 일정 간격으로 점안)이나 반복 점안 시험법(수일 내지 수십일 간에 걸쳐 단속적으로 반복해서 점안) 등을 들 수 있고, 점안 후의 일정 시간의 안자극 증상을 개량 드레이즈 스코어(Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4(7), pp.277-289, 1970) 등에 따라 평가하는 방법이 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 안자극성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 텔리메트리법(무마취 하에서의 화합물 투여에 의한 심전도, 심박수, 혈압, 혈류량 등에의 영향을 측정하는 방법(스가노 시게루, 츠보네 히로카즈, 나카다 요시히로 편 기초와 임상을 위한 동물의 심전도?심장 에코?혈압?병리학 검사 2003년간 마루젠(주))), APD법(심근세포 활동전위 지속시간을 측정하는 방법(Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997)), hERG 저해 평가법(패치 클램프법(Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002), Binding assay법(Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004), Rb+ efflex assay법(Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002), Membrane potential assay법(Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005) 등) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 심혈관계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, FOB법(기능관찰 종합평가법(Mattson, J.L. et al., J. American College of Technology, 15(3), pp.239-254, 1996)), Irwin의 변법(일반 증상 및 행동 관찰을 평가하는 방법(Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment(Berl.) 13, pp.222-257, 1968) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 중추신경계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유용 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 호흡계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 호흡계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법(호흡수, 1회 환기량, 분시 환기량 등을 측정)(Drorbaugh, J.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81-87, 1955; Epstein, M.A., et al., Respir. Physiol., 32, pp.105-120, 1978)이나 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법(혈액 가스, 헤모글로빈 산소 포화도 등을 측정)(Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188-, 2003) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 호흡계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 일반 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 일반 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등 비설치류를 이용하여, 적당한 용매에 용해 혹은 현탁한 화합물을 단회 혹은 반복(복수일 간)으로 경구 투여 혹은 정맥내 투여 등 함으로써, 투여 동물의 일반 상태의 관찰, 임상 화학적 변화나 병리학적인 조직 변화 등을 평가하는 방법이다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 일반 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 생식 발생 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 생식 발생 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은, 원숭이, 개 등 비설치류를 이용하여 화합물의 생식 발생 과정에서의 악영향의 유발을 검토하는 시험(「의약품 비임상 시험 가이드라인 해설 2002」 약사일보사 2002년간 1-6: 생식 발생 독성 시험 등을 참조할 것)이다. 생식 발생 독성 시험으로서는, 수태능 및 착상까지의 초기 배 발생에 관한 시험, 출생 전 및 출생 후의 발생 및 모체의 기능에 관한 시험, 배?태아 발생에 관한 시험(2000년 의약심 제1834호 별첨 「의약품 독성 시험법 가이드라인」으로부터 [3] 생식 발생 독성 시험) 등을 참조할 것) 등을 들 수 있다. 이들 시험 방법을 이용하여, 화합물의 생식 발생 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험(Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp.443-462, 2004)을 행함으로써 확인할 수 있다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험으로서는, 예를 들면, 세포로부터 정제 혹은 유전자 재조합체를 이용하여 조제한 각 분자종의 시토크롬 P450 효소 또는 인간 P450 발현계 마이크로솜을 이용하여, 시험관 내에서 그 효소 활성을 화합물이 저해하는지를 측정하는 방법(Miller, V.P. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 919, pp.26-32, 2000), 인간 간 마이크로솜이나 세포 파쇄액을 이용하여 각 분자종의 시토크롬 P450 효소의 발현이나 효소 활성의 변화를 측정하는 방법(Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000), 혹은 화합물을 폭로한 인간 간 세포로부터 RNA를 추출하고, mRNA 발현량을 컨트롤과 비교하여 화합물의 효소 유도능을 조사하는 방법(Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp.236-243, 2005) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 시토크롬 P450의 효소 저해나 효소 유도에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 세포 투과성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 투과성 시험으로서, 예를 들면 CaCO-2 세포를 이용하여 시험관 내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp.221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003), 혹은 MDCK 세포를 이용하여 시험관 내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999) 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 세포 투과성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 약물 트랜스포터 ATPase assay를 행함으로써 확인할 수 있다. 약물 트랜스포터 ATPase assay로서는, P-당단백질(P-gp) 배큘로바이러스 발현계를 이용하여 화합물이 P-gp의 기질인지 아닌지를 조사하는 방법(Germann, U.A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 P-gp에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 경구 흡수성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 경구 흡수성 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등을 이용하고, 일정량의 화합물을 적당한 용매에 용해 혹은 현탁하고, 경구 투여 후의 혈중 농도를 경시적으로 측정하고, 화합물의 경구 투여에 의한 혈중 이행성을 LC-MS/MS법(하라다 켄이치 등 편 「생명과학을 위한 최신 매스스펙트로메트리」 코단사 사이언티픽 2002년간 등)을 사용하여 평가하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 경구 흡수성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 혈중 농도 추이 측정 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 혈중 농도 추이 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등에 화합물을 경구적 혹은 비경구적(예를 들면, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비 등)으로 투여한 후의 화합물의 혈중에서의 농도의 추이를 LC-MS/MS법(하라다 켄이치 등 편 「생명과학을 위한 최신 매스스펙트로메트리」 코단사 사이언티픽 2002년간 등)을 사용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 혈중 농도 추이를 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 대사 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 대사 시험으로서는, 혈중 안정성 시험법(인간 혹은 다른 동물종의 간 마이크로솜 중에서의 화합물의 대사 속도로부터 in vivo에서의 대사 클리어런스를 예측하는 방법(Shou, W.Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006) 등을 참조할 것), 대사 분자종 시험법, 반응성 대사물 시험법 등을 들 수 있다. 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 대사 프로파일을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면 용해성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 용해성 시험으로서는, 탁도법에 의한 용해도 시험법(Lipinski, C.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 23, pp.3-26, 1997; Bevan, C. D. et al., Anal. Chem., 72, pp.1781-1787, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 용해성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서는, 상기한 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체가 바람직하다.
본 발명의 의약으로서는, 상기한 물질을 그대로 투여하여도 되는데, 통상은, 유효 성분인 상기한 물질의 1종 이상과 1종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 조제하여, 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 경폐 투여, 경비 투여, 점안 투여, 요도내 투여, 경질 투여, 설하 투여 또는 직장 투여 등)으로 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다. 상기한 의약 조성물은, 투여 경로에 따른 적당한 제형으로서 조제할 수 있고, 더 구체적으로는, 경구 투여에 적합한 의약 조성물로서, 경구제(정제, 필름 코팅정, 구강내 붕괴정, 경캡슐제, 연캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 드라이시럽제, 시럽제, 환제, 트로치제 등)를 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서 주사제(액제, 동결건조제제, 현탁제 등), 흡입제, 좌제, 경피 흡수제(예를 들면, 테이프제), 연고제, 점안제, 안연고, 안점막 부착제 등을 들 수 있다. 녹내장에서는, 경구제, 점안제, 안연고, 안점막 부착제를 바람직한 제형으로서 들 수 있다. 또한, 기관지 천식 혹은 만성폐색성 폐질환에서는, 경구제, 흡입제(예를 들면 의약 조성물의 분말 또는, 의약 조성물을 용제에 녹이거나 또는 현탁한 약액을, 그대로 흡입하거나 또는 애터마이저나 네뷸라이저라고 불리는 분무기를 이용하여 안개상으로 흡입하는 방법 등을 들 수 있다), 경피 흡수제를 바람직한 제형으로서 들 수 있다.
이들 의약 조성물의 조제에는, 당업계에서 통상 이용되고 있는 제제용 첨가물(예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 완충제, 코팅제, 교미제, 착향제, 유화제, 등장화제, 용해 보조제, 보존제, 점조제, pH 조절제 등)을 이용하여 상법에 의해 제조할 수 있다. 부형제로서는 유당, 자당, 트레할로오스 등의 당류, D-만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당알코올류, 옥수수 전분 등의 전분류, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을, 붕괴제로서는 전분류, 부분 알파화 전분, 카르멜로오스나 그의 금속염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 한천말, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을, 결합제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 포비돈, 아라비아검말, 풀루란, 알파화 전분 등을, 활택제로서는, 스테아르산이나 그의 금속염, 탤크, 규산이나 그의 금속염, 염경화유, 자당지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 각각 들 수 있다.
고체의 의약 조성물을 조제하는 경우에는, 예를 들면, 자당, 유당, 포도당, 과당, 트레할로오스, D-만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란, 한천, 크산탄검, 구아검, 로진, 아라비아검, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 풀루란, 펙틴, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 탤크, 경질무수규산, 함수 이산화규소, 카올린, 자당지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 규산, 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 피마자 경화유, 우지 경화유, 스테아르산, 세탄올, 올리브유, 오렌지유, 대두유, 카카오지, 카나우바납, 파라핀, 바셀린, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 산화철, 캐러멜, 타트라진, 바닐린, 카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 에틸셀룰로오스, 아세트산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 셸락, 메타아크릴산 및 그의 유도체 및 그들의 코폴리머, 에틸셀룰로오스수분산액(아쿠아코트)실리콘유, 트리아세틴 등의 제제용 첨가물이 이용된다. 정제는, 필요에 따라 통상의 제피를 입힌 정제, 예를 들면 당의정, 장용성 코팅정, 필름 코팅정 혹은 이층정, 다층정으로 할 수 있다.
반고체의 의약 조성물을 조제하는 경우에는, 예를 들면, 동물성 유지(올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 광물성 유지(바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 납류(호호바유, 카나우바납, 밀랍 등), 또는 부분 합성 혹은 전 합성 글리세린지방산에스테르 등의 제제용 첨가물을 이용할 수 있다. 시판품의 예로서는, 위텝솔(다이나밋 노벨사), 파마졸(일본유지) 등을 들 수 있다. 액체의 의약 조성물을 조제하는 경우에는, 예를 들면, 염화나트륨, 글루코오스, 소르비톨, 글리세린, 올리브유, 프로필렌글리콜, 에틸알코올 등의 제제용 첨가물을 이용할 수 있다. 주사제로 하는 경우는, 무균의 액상 매체, 예를 들면 생리식염수, 등장액, 유성액, 예를 들면 참깨유, 대두유가 이용된다. 또한, 필요에 따라 적당한 현탁화제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 비이온성 계면활성제, 용해 보조제, 예를 들면 벤조산벤질, 벤질알코올 등을 병용하여도 된다. 점안제로 하는 경우는, 수성액제 또는 수용액으로서 조제할 수 있고, 예를 들면, 무균의 주사용 수용액을 이용하여 수용액을 조제할 수 있다. 이 점안용 액제에는 완충제(자극 경감을 위하여 붕산염 완충제, 아세트산염 완충제, 탄산염 완충제 등이 바람직하다), 등장화제(예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨 등을 들 수 있다), 보존제(예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 벤질알코올, 클로로부탄올을 들 수 있다), 점조제(예를 들면 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 들 수 있다) 등을 첨가하여도 된다. 흡입제를 조제하는 경우는, 예를 들면, 분말로서 흡입시키는 경우에는, 상기 고체의 의약 조성물을 조제하는 경우를 참고로 할 수 있고, 또한 얻어진 분말을 미분화하는 것이 바람직하다. 또한, 액체로서 흡입시키는 경우에는, 상기 고체의 의약 조성물을 참고로 조제하고, 사용시에 증류수나 적당한 용제에 용해하여 약액을 얻는 방법, 또는 액체의 의약 조성물을 참고로 조제하여 약액을 얻는 방법 등이 바람직하다. 흡입되는 상기 분말 또는 약액의 크기는 흡입할 때에 적합한 입자 직경이 바람직하고, 예를 들면 상한은 100㎛ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50㎛ 이하, 특히 바람직하게는 10㎛ 이하를 들 수 있다. 또한, 하한은 특별히 제한은 없고, 입자 직경은 작은 것이 바람직하다.
상기 의약 조성물 중의 유효 성분의 함유량은 제형에 따라 적절히 선택 가능하다. 유효 성분의 함유량의 하한은, 본 발명의 의약으로서의 원하는 약리 효과를 발휘할 수 있는 한 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 0.00001중량％ 이상이고, 0.0001중량％ 이상인 것이 바람직하고, 0.001중량％ 이상인 것이 더 바람직하다. 또한, 0.01중량％ 이상이어도 되고, 또는 0.1중량％ 이상이어도 되고, 혹은 1중량％ 이상이어도 된다. 유효 성분의 함유량의 상한에 대해서는, 본 발명의 의약의 원하는 약리 효과를 발휘할 수 있고, 또한 문제로 되는 부작용이 발현하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 100중량％ 이하이고, 80중량％ 이하인 것이 바람직하고, 50중량％ 이하인 것이 더 바람직하고, 10중량％ 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 5중량％ 이하이어도 되고, 또는 1중량％ 이하이어도 되고, 혹은 0.1중량％ 이하이어도 된다.
본 발명의 의약의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 종류, 증상의 정도 등을 고려하여, 개개의 경우에 따라 적절히 결정되는데, 예를 들면, 하한으로서 성인 1일당 0.001㎎ 이상을 투여할 수 있는데, 투여량이 0.01㎎ 이상인 것이 바람직하고, 0.1㎎ 이상인 것이 더 바람직하고, 1㎎ 이상인 것이 더욱 바람직하다. 상한으로서 성인 1일당 1,000㎎ 이하를 투여할 수 있는데, 투여량이 500㎎ 이하인 것이 바람직하고, 100㎎ 이하인 것이 더 바람직하고, 30㎎ 이하인 것이 더욱 바람직하다. 이들 투여량은 1일당 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와의 조합에 이용되는 약제를 이하, 병용 약제라고 칭한다. 병용 약제로서는, 예를 들면, 저분자 화합물, 저분자 펩티드, 혹은 폴리펩티드, 핵산 올리고머, 펩티드핵산(PNA) 올리고머, 항체 등 여러 분자 형태의 약액을 이용할 수 있고, 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환, 및/또는 각종 세포의 유전자 발현 이상에 관련된 질환 등을 대상 질환으로 하는 여러 약제 중으로부터, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환 등에 기초하여 적절히 선택할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약은, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체만을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 비하여 더 바람직한 경우가 있다. 그 결과는, 예를 들면 하기의 각 시험 방법에서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 조합된 의약이, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체만의 의약 조성물과 비교하여, 얼마간의 더 바람직한 성적을 나타냄으로써 이해할 수 있다.
이하의 각 시험 방법은, 상기한 조합에 의한 의약의 유용성을, 예를 들면 녹내장의 예방 및/또는 치료 효과에 의해 나타낼 수 있다는 예시이고, 조합에 의한 의약의 유용성이 이들 용도에 한정되는 것을 나타내는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서의 녹내장이란 각종 세포의 수축에 관련된 질환 중에서 상세하게 예시하고, 전술한 바와 같다.
예를 들면, 상기한 조합에 의한 의약이 녹내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 결론 지을 수 있다. 우선, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체를 상기한 시험법으로 평가한 결과로써, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체의 유용성이 확인된다. 또한, 각 화합물에, 예를 들면, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트 등 프로스타글란딘 관련제, 도르졸아미드염산염, 브린졸아미드, 염산아세타졸아미드 등 탄산탈수효소 저해제, 염산부나조신, 티몰롤말레산염, 염산카르테올롤, 염산베푸놀롤, 염산베탁솔롤, 니프라딜롤 등 아드레날린수용체 차단제 등의 각 병용 약제를 조합하여 평가한 결과로써, 조합에 의한 의약의 유용성, 예를 들면 안압 강하 작용의 증강 및/또는 안압 강하 작용의 지속의 연장 등이 확인된다.
상기한 조합에 의한 의약에는, 예를 들면 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 동시에 투여되는 의약이나, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가, 상호의 효과가 기대되는 범위의 시간차를 두고 투여되는 의약 등이 포함된다. 또한, 예를 들면 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제의 양자가 혼합되어 1개의 형태로서 조제되어 있는 의약이나, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제의 각각이 별도의 형태로 조제되어 있는 의약도 포함된다. 또한, 예를 들면 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 동일 경로로 투여되는 의약, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 각각 별도의 경로로 투여되는 의약 등도 포함된다.
상기한 조합에 의한 의약에서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제의 배합비나, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 1개의 형태로서 조제되는 경우에서의 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제의 혼합 후의 형태 등은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 약제의 물리 화학적 성상, 또는 투여의 용이성 등에 따라 적절히 결정할 수 있고, 그 투여량은, 예를 들면 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체 및 병용 약제의 각각이 임상상 이용되는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 1개의 형태로서 조제되는 경우에는, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제 외에, 필요에 따라 전술한 제제용 첨가물을 적절히 더 이용하여 의약 조성물을 조제하고, 경구제, 주사제(액제, 현탁제 등), 점적제, 흡입제, 좌제, 경피 흡수제(예를 들면, 테이프제), 연고제, 점안제, 안연고, 또는 안점막 부착제 등의 바람직한 형태로 조제하고, 사용할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 각각 별도의 형태로 조제되는 경우에는, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체 또는 병용 약제의 각각을 상기와 마찬가지의 방법으로 바람직한 형태로 조제하고, 사용할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와 병용 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약은, 각종 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 이용할 수 있는데, 질환이 각종 세포의 수축에 관계되는 질환인 것이 바람직하고, 각종 세포의 수축에 관계되는 질환 중, 녹내장인 것이 바람직하다.
본 발명의 범위에는 하기의 [1] 내지 [10]이 포함된다.
[1] 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 안압 강하 작용을 가지는 약제 및/또는 시신경 보호 작용을 가지는 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
[2] 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 아드레날린수용체 자극제, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 아드레날린수용체 차단제, 콜린에스테라아제 저해제, 칼슘 길항제, Rho 키나아제 저해제, 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제, 또는 NMDA 수용체 차단제 중 임의의 1개 또는 임의의 2개 이상의 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
[3] 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 안압 강하 작용을 가지는 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
[4] 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 또는 아드레날린수용체 차단제 중 임의의 1개 또는 2개 이상이 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
[5] 상기 [4]에 기재된 의약이, 녹내장의 치료제 및/또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약.
[6] 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 시신경 보호 작용을 가지는 약제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
[7] 상기 [4]에서의 프로스타글란딘 관련제가, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 또는 타플루프로스트 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 [4]에 기재된 의약.
[8] 상기 [4]에서의 탄산탈수효소 저해제가, 도르졸아미드염산염, 브린졸아미드, 또는 염산아세타졸아미드 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 [4]에 기재된 의약.
[9] 상기 [4]에서의 아드레날린수용체 차단제가, 염산부나조신, 티몰롤말레산염, 염산카르테올롤, 염산레보부놀롤, 염산베탁솔롤, 니프라딜롤, 또는 염산베푸놀롤 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 [4]에 기재된 의약.
[10] 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 의약을 이용하는 것을 특징으로 하는 녹내장의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체는, 시험예 2에 나타나는 바와 같이 안압 강하 작용을 가지고 있고, 상기 [1], [2], [3]의 의약은, 시험예 6, 시험예 7에 나타나는 바와 같이, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체만을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 비하여 안압 강하 작용의 증강, 안압 강하 작용의 지속의 연장 등이 확인되고, 녹내장의 치료제 및/또는 예방제로서 바람직하다.
또한, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체와, 녹내장의 치료제 및/또는 예방제가 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 의약도 바람직하다. 녹내장의 치료제 및/또는 예방제로서는, 예를 들면 안압 강하 작용을 가지는 약제, 시신경 보호 작용을 가지는 약제, 안압 강하 작용 및/또는 시신경 보호 작용을 가지는 약제 등도 알려져 있다.
본 발명에서의 병용 약제 중, 안압 강하 작용을 가지는 약제로서는, 안압 강하 작용을 가지면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아드레날린수용체 자극제, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제(CAI라고 약기되는 경우가 있다), 아드레날린수용체 차단제, 콜린에스테라아제 저해제, Rho 키나아제 저해제(Honjo, M. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(1), pp.137-44. (2001); Honjo, M. et al., Arch. Ophthalmol. 119(8). pp.1171-8.(2001)), 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제(Inoue, T. et al., Current Eye Res. 23(2), pp.133-8. (2001)) 등을 들 수 있고, 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 약제를 이용할 수 있다. 2개 이상의 병용 약제를 선택할 때에는, 동일한 분류에 속하는 약제로부터 2개 이상을 선택할 수도 있고, 혹은 상이한 분류에 속하는 약제로부터 각각 1개 이상을 선택할 수도 있는데, 상이한 분류에 속하는 약제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 안압 강하 작용을 가지는 약제로서는, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 또는 아드레날린수용체 차단제 중 임의의 1개 또는 2개 이상의 약제가 바람직하다. 이 의약은 녹내장의 치료제 및/또는 예방제로서 바람직하다.
본 발명에서의 병용 약제 중, 시신경 보호 작용을 가지는 약제란, 시신경을 보호하는 작용을 가지는 약제를 의미하고, 예를 들면 세포사를 억제하는 작용 외에, 안저의 혈류량의 개선 작용에 의해 시신경 세포를 보호하는 작용을 가지는 약제를 들 수 있다. 시신경의 세포사 억제 작용은, 예를 들면 래트 등으로부터 적출한 망막 신경 세포를 이용한 엑소비보 배양계에서, NMDA를 첨가하고, 그에 의해 글루타민산 수용체를 통하여 유발되는 세포사를 억제하는 활성으로서 확인할 수 있고(Hahn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 6556.(1998)), 안저의 혈류량의 개선 작용은, 예를 들면 약제를 투여한 인간, 토끼, 원숭이 등의 안저의 혈류량의 변화를 레이저 스펙클법으로 정량적으로 해석함으로써 확인할 수 있다(Tamaki, Y. et al., Surv. ophthalmol. 42(Suppl1), S52-S63. (1997)).
시신경 보호 작용을 가지는 약제로서는, 아드레날린수용체 자극제(Wheeler, LA. et al., Eur J. Ophthalmol. 11(Suppl2), 403-11. (2001)), 아드레날린수용체 차단제(Wood, JP., et al., Exp. Eye Res. 76(4), 505-16. (2003) 등), 칼슘 길항제(Toriu, N. et al., Exp. Eye Res. 70(4), 475-84. (2000)), NMDA 수용체 차단제(Kim, TW. et al. Korean J. Ophthalmol. 16(1), 1-7. (2002)), 프로스타글란딘 관련제(Tamaki, Y. et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 17(5), 403-11. (2001) 등), 탄산탈수효소 저해제(Harris, A. et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 15, 189-197.(1999)), 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제(Inoue, T. et al., Ophthalmic Res. 35, pp.351-4. (2003)) 등을 들 수 있고, 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상을 이용할 수 있다.
또한, 안압 강하 작용, 또는 시신경 보호 작용 중 어느 한쪽을 가지는 약제 외에, 단일 약제로 안압 강하 작용과 시신경 보호 작용을 겸비하는 약제도 알려져 있다. 이와 같은 약제로서는, 예를 들면 아드레날린수용체 자극제, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 아드레날린수용체 차단제, 칼슘 길항제 등을 들 수 있고, 이들 중 임의의 1개 또는 2개 이상을 이용하여도 된다.
즉, 본 발명에서의 병용 약제 중, 안압 강하 작용을 가지는 약제 및/또는 시신경 보호 작용을 가지는 약제로서는, 상기한 안압 강하 작용을 가지는 약제, 시신경 보호 작용을 가지는 약제, 단일 약제로 안압 강하 작용과 시신경 보호 작용을 겸비하는 약제로 나눌 수 있다. 이 안압 강하 작용을 가지는 약제 및/또는 시신경 보호 작용을 가지는 약제로서는, 예를 들면, 아드레날린수용체 자극제, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 아드레날린수용체 차단제, 콜린에스테라아제 저해제, 칼슘 길항제, Rho 키나아제 저해제, 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제, NMDA 수용체 차단제 등 중 임의의 1개 또는 임의의 2개 이상이 예시되고, 또한, 프로스타글란딘 관련제, 탄산탈수효소 저해제, 아드레날린수용체 차단제 등 중 임의의 1개 또는 임의의 2개 이상을 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 아드레날린 수용체란, 예를 들면 각종 평활근의 수축이나 이완의 조절에 관계되어 있다고 알려져 있는 α1A 서브타입, α1B 서브타입, α1D 서브타입, α2A 서브타입, α2B 서브타입, α2C 서브타입, β1 서브타입, β2 서브타입, β3 서브타입을 포괄한다(구로세 등, 단백질핵산효소, Vol.42, No.3, pp.316-26.(1997)).
본 명세서에서, 아드레날린수용체 자극제란, 상기 중 적어도 1개의 아드레날린수용체에 대하여 아고니스트로서 작용하고, 각종 평활근의 조절 작용을 가지는 약제를 의미한다. 각종 평활근의 조절 작용으로서는, 예를 들면 안압 강하 작용이나 기관 확장 작용을 들 수 있다. 여기서는 안압 강하 작용을 나타내는 것을 가리키는데, 각 아드레날린수용체에 대한 선택성의 정도에 따라, 예를 들면 α 수용체에 선택적으로 작용하는 것은 α 자극제와 같이, 또한 α2 수용체에 선택적으로 작용하는 것은 α2 자극제와 같이 표시되는 경우가 있다.
본 발명에서, 아드레날린수용체 자극제로서는, 예를 들면 비선택적 교감신경 자극제, α1 자극제, 또는 α2 자극제를 들 수 있고, 에피네프린, 디피베프린(미국 특허 제3809714호 명세서), 아프라클로니딘(미국 특허 제4517199호 명세서), 브리모니딘(미국 특허 제4517199호 명세서) 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 염산에피네프린, 염산디피베프린, 아프라클로니딘, 타르타르산브리모니딘이 바람직하다. 이들 중 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
프로스타글란딘 관련제는, 프로스타글란딘 수용체(FP 수용체; Richard, MB., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, pp.661-90(2001)) 결합성 프로스타글란딘과, 대사형 프로스타글란딘으로 크게 나눌 수 있고, 그 외에 그들의 유도체인 이소프로필우노프로스톤 등도 예시된다. 프로스타글란딘 수용체(FP 수용체) 결합성 프로스타글란딘은, FP 수용체에 결합하는 능력을 가지는 프로스타글란딘이고, 통상, 천연에 존재하는 프로스타글란딘이나 그와 구조상 유사한 화합물인 경우가 많다. 프로스타글란딘 관련제는, 또한 안압 강하 작용을 나타내는 것이 바람직하고, 또한, 녹내장에 대한 치료 효과가 있는 것이 바람직하다. 천연에 존재하는 프로스타글란딘으로서는, 예를 들면 프로스타글란딘 F2α 등을 들 수 있다. 천연형 프로스타글란딘과 유사한 구조를 가지는 FP 수용체 결합성 플로스타글란딘으로서는, 예를 들면 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 또는 타플루프로스트 등을 들 수 있다.
대사형 프로스타글란딘이란, 상기 FP 수용체 결합성 프로스타글란딘이 생체 내에서 대사되어 나타나는 화합물을 의미한다.
따라서, 본 발명에서, 프로스타글란딘 관련제로서는, 이소프로필우노프로스톤(미국 특허 제5627209호 명세서), 라타노프로스트(미국 특허 제5296504호 명세서), 트라보프로스트(미국 특허 제5510383호 명세서), 비마토프로스트(미국 특허 제6403649호 명세서), 타플루프로스트(일본 특허 공개 2003-321442호 명세서), 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 또는 타플루프로스트가 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 또한 임의의 2개 이상도 바람직하다.
본 명세서에서, 탄산탈수효소 저해제란, 탄산탈수효소의 아이소자임 중, 적어도 Ⅱ형 및/또는 Ⅳ형의 효소 저해 작용을 가지는 것을 의미한다. 탄산탈수효소 저해제로서는, 예를 들면 도르졸아미드(유럽 특허 출원 공개 제296879호 명세서), 브린졸아미드(미국 특허 제5378703호 명세서), 아세타졸아미드(미국 특허 제2554816호 명세서), 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 도르졸아미드염산염, 브린졸아미드, 또는 염산아세타졸아미드가 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 또한 임의의 2개 이상도 바람직하다.
본 명세서에서, 아드레날린 수용체란 상기한 바와 같다. 아드레날린 수용체 차단제란, 적어도 1개의 아드레날린 수용체에 대하여 안타고니스트로서 작용하고, 각종 평활근의 조절 작용을 가지는 약제를 의미한다. 각종 평활근의 조절 작용이란, 바람직하게는 안압 강하 작용을 발휘하는 것을 의미하는데, 각 아드레날린 수용체에 대한 선택성의 정도에 따라 α 차단제, β 차단제, 또는 αβ 차단제와 같이 표기되는 경우가 있다. 아드레날린 수용체 차단제로서는, 예를 들면 α 차단제, β 차단제, 또는 αβ 차단제 등을 들 수 있고, 부나조신(영국 특허 출원 공개 제1398455호 명세서), 티몰롤(미국 특허 제5354860호 명세서), 카르테올롤(미국 특허 제3953456호 명세서), 베푸놀롤(미국 특허 제4515977호 명세서), 베탁솔롤(미국 특허 제4252984호 명세서), 니프라딜롤(일본 특공 소60-54317호 공보), 레보부놀롤(미국 특허 제5426227호 명세서), 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 염산부나조신, 티몰롤말레산염, 염산카르테올롤, 염산베푸놀롤, 염산베탁솔롤, 또는 니프라딜롤도 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 또한 임의의 2개 이상도 바람직하다.
콜린에스테라아제 저해제로서는, 예를 들면 데메카륨, 피소스티그민(미국 특허 제4791107호 명세서), 에코티오페이트, 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 바람직하게는, 황산피소스티그민 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
칼슘 길항제로서는, 아이가니디핀(미국 특허 제2554816호 명세서), 로메리진(일본 특개 소60-222472호 공보), 또는 그들의 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 염산아이가니디핀, 또는 염산로메리진도 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
Rho 키나아제 저해제로서는, 예를 들면 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카르바모일)시클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복시드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드(국제 공개 02/083175호 팸플릿), HA-1077(Nagumo, H. et al., Am. J. Physiol. Cell physiol. 278(1), pp.C57-65. (2000)), 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 또는 그 화합물로 이루어지는 의약 조성물을 들 수 있다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
본 명세서에서, 앤지오텐신Ⅱ수용체란, 앤지오텐신Ⅱ가 결합하고, 예를 들면 혈압의 조절 작용 등에 관계되는 AT1A, AT1B, AT2, AT3, AT4 서브타입을 포괄하고, 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제란, 적어도 AT1 수용체에 대하여, 앤지오텐신Ⅱ와 길항하는 결합 활성을 가지고, 그 작용을 감약시키는 약제를 의미한다. 앤지오텐신Ⅱ수용체 길항제로서는, 예를 들면 올메사탄(CS-088)(미국 특허 제5616599호 명세서) 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 올메사탄이 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
NMDA 수용체 길항제로서는, 예를 들면 메만틴(미국 특허 제4122193호 명세서) 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 염산메만틴이 바람직하다. 이들은 임의의 1개도 바람직하고, 임의의 2개 이상도 바람직하다.
또한, 상기한 어느 하나에 기재된 의약을 이용하는, 녹내장의 치료 방법 및/또는 예방 방법도 바람직하다.
상기한 의약을 예를 들면 점안제로서 사용하는 경우에는, 1회량 1 내지 10방울, 바람직하게는 1 또는 2방울(1방울의 양은 약 20 내지 50μL이다)을 1일 1 내지 6회 정도 투여할 수 있다.
예를 들면 투여 대상이 인간인 경우, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체의 1중량부에 대하여, 병용 약제는, 통상 0.001 내지 1000중량부 이용하는 것이 바람직하다. 더욱 상세하게 설명하면, 병용 약제의 사용량의 하한으로서는, 특히 본 발명의 효과를 나타내는 한 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 그들의 유도체의 1중량부에 대하여, 예를 들면 병용 약제는, 0.00001중량부 이상, 바람직하게는 0.0001중량부 이상, 더 바람직하게는 0.001중량부 이상, 더욱 바람직하게는 0.01중량부 이상을 각각 들 수 있다. 또한 병용 약제의 사용량의 상한은 특별히 한정되는 일은 없지만, 통상 1000중량부 이하, 바람직하게는 500중량부 이하, 더욱 바람직하게는 250중량부 이하, 또는 100중량부 이하를 각각 들 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 일은 없다.
박층크로마토그래피(TLC)는, Precoated silicagel 60 F254(MERCK사 제조)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(100:1～4:1) 또는 n-헥산:아세트산에틸(100:1～1:10)에 의해 전개 후, UV(254㎚) 조사, 닌히드린, 또는 인몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인하였다. 유기 용매의 건조에는, 무수황산마그네슘 혹은 무수황산나트륨을 사용하였다. 플래시칼럼크로마토그래피는 silica gel 60N(구상?중성, 40～100㎛; 칸토카가쿠사 제조)을 사용하였다. 분취 박층크로마토그래피(PTLC)는, Precoated silica gel 60 F254 20×20㎝ 2㎜(MERCK사 제조)를 사용하였다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는, Gemini-300(FT-NMR, Varian사) 또는 AL-300(FT-NMR, JEOL사 제조)을 이용하여 측정하였다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한, 중클로로포름을 이용하고, 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 이용하고, δ(ppm)로, 또한 결합 상수는 J(㎐)로 나타냈다. 매스스펙트럼(MS)은 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로 측정하였다. 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토 장치는 길슨(GILSON)사 제조의 장치를 사용하였다. 분리 칼럼은 Mightysil RP-18 GP50-4.6(칸토카가쿠사 제조)을 이용하였다. 용출은 일반적으로는, 유속 2ml/분, 용매로서 A액=물[0.1％(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1％(v/v) 아세트산 함유]을 이용하고, 0분 내지 5분까지 B액을 5～100％(v/v) 직선 그레디언트의 조건으로 행하였다.
참고예 1: 4-플루오로이소퀴놀린
n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.58M; 60.1ml; 칸토카가쿠사 제조)에 테트라히드로푸란(345ml)을 첨가하고, 드라이아이스-아세톤욕으로 충분히 냉각하였다. 4-브로모이소퀴놀린(9.0g; 도쿄카세이사 제조)의 테트라히드로푸란(65ml) 용액을, 반응액의 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 약 1시간에 걸쳐 적하하였다. 동 온도에서 30분 교반한 후, N-플루오로벤젠술폰이미드(30g; 도쿄카세이사 제조)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액을, 반응액의 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 약 1시간에 걸쳐 적하하였다. 계속해서, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 냉각욕을 떼어내어, 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화중조수(300ml)와 아세트산에틸(300ml)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 3회(각 200ml) 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수(500ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 클로로포름(250ml)을 첨가하고, 불용물을 여과하여 분리하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.6g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00005
참고예 2: 4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린
참고예 1에서 취득한 4-플루오로이소퀴놀린(3.6g)을 농황산(20ml)에 용해하 고, -5℃에서 냉각 하, 질산칼륨(3.25g; 와코쥰야쿠사 제조)의 농황산(28ml) 용액을 반응액의 온도가 5℃를 초과하지 않도록 적하하였다. 0℃에서 1시간 교반하고, 반응액을 얼음물에 쏟고, 28％ 암모니아수로 중화(pH8)하고, 아세트산에틸로 3회(각 150ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화중조수(300ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.2g)을 얻었다.
참고예 3: 5-아미노-4-플루오로이소퀴놀린
참고예 2에서 취득한 4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린(2.2g)에 농황산(40ml)을 첨가하고, 0℃에서 염화제1주석이수화물(13g; 와코쥰야쿠사 제조)을 첨가하고, 12시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 5규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 4회(각 50ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수(200ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 세정하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:아세톤=15:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.45g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00006
참고예 4: 4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드
참고예 3에서 취득한 5-아미노-4-플루오로이소퀴놀린으로부터, 공지의 방법(일본 특허 제2763791호 공보)에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 5: 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린
공지의 문헌(Vaughan 외, J. Org. Chem., 1961, 26, 468)에 기재된 방법에 따라 취득한 4-클로로이소퀴놀린으로부터, 참고예 2에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00007
참고예 6: 5-아미노-4-클로로이소퀴놀린
참고예 5에서 취득한 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린으로부터, 참고예 2에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00008
참고예 7: 4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드
참고예 6에서 취득한 5-아미노-4-클로로이소퀴놀린으로부터, 일본 특허 제2763791호 공보에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 1: (R/S)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘 (중간체 1)
공지의 방법(일본 특허 제2763791호 공보에 기재)에 따라서 조제한 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(0.50g), 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.33g; 도쿄카세이사 제조)의 염화메틸렌(5ml) 용액에, 트리에틸아민(0.68ml; 와코쥰야쿠사 제조)을 0℃에서 첨가하고, 동 온도에서 30분 교반한 후, 실온에서 5시간 더 교반하였다. 반응액을 포화식염수(10ml)로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(0.62g).
Figure 112008022610081-pct00009
공정 B
3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 조제한 중간체 1(120㎎)에 10％ 염화수소-메탄올(2ml; 도쿄카세이사 제조)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 농축하고, 얻어진 고체를 여과하여 얻음으로써, 표기 화합물을 염산염(84㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00010
실시예 1-1: (S)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(도쿄카세이사 제조)을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 1a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00011
실시예 1-2: (R)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(도쿄카세이사 제조)을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 1b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00012
실시예 2: (R/S)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(아스타테크사 제조)으로부터, 실시예 1의 공정 A에 기재된 방법에 준하여, (R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 2)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 370(MH+)
실시예 2-1: (S)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 1의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(아스타테크사 제조)을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 2a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 370(MH+)
실시예 2-2: (R)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 1의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(아스타테크사 제조)을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 2b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 370(MH+)
실시예 3: 3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)아제티딘
4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)아제티딘(아스타테크사 제조)으로부터, 실시예 1의 공정 A 및 공정 B에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 342(MH+)
실시예 4: (R/S)-3-(2-푸릴메틸)아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1에서 취득한, 3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘의 염산염(172㎎)의 1,2-디클로로에탄(10ml) 현탁액에, 트리에틸아민(0.28ml, 와코쥰야쿠사 제조), 이어서 푸르푸랄(42㎎, 알드리치사 제조)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반한 후, 수소화트리아세트산붕소나트륨(170㎎, 알드리치사 제조)을 첨가하고, 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화중조수(15ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 클로로포름으로 3회(각 10ml) 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수(30ml)로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(52㎎).
Figure 112008022610081-pct00013
실시예 4-1: (S)-3-(2-푸릴메틸)아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 4에서, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 1-1의 화합물을 이용함으로서, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00014
실시예 4-2: (R)-3-(2-푸릴메틸)아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 4에서, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 1-2의 화합물을 이용함으로서, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00015
실시예 5: (R/S)-3-(알릴아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1에서 취득한, 3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘의 염산염(65㎎) 및 탄산칼륨(148㎎, 와코쥰야쿠사 제조)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 현탁액에, 알릴브로마이드(0.453ml, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하고, 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화식염수(10ml) 및 클로로포름(10ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 클로로포름으로 3회(각 10ml) 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 2회(각 20ml) 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(30㎎).
MS(m/z): 396(MH+)
실시예 5-1: (S)-3-(알릴아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 5에서, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 1-1의 화합물을 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 396(MH+)
실시예 5-2: (R)-3-(알릴아미노)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 5에서, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 1-2의 화합물을 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 396(MH+)
실시예 6: (R/S)-3-아미노-1-(4-브로모-1-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-옥시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 3)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(455㎎) 및 아세트산나트륨(164㎎)의 염화메틸렌(20ml) 현탁액을 얼음욕에서 냉각하고, 3-클로로과벤조산(70％)(493㎎; 도쿄카세이사 제조)을 수회로 나누어 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 실온에서 15시간 더 교반한 후, 포화중조수(25ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화식염수(20ml)로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(312㎎)을 얻었다.
MS(m/z): 472(MH+)
공정 B
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-브로모-1-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 4)
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 3(236㎎)의 메탄올(3.5ml) 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 클로로포름산메틸(0.08ml; 도쿄카세이사 제조), 계속해서 트리에틸아민(0.18ml; 와코쥰야쿠사 제조)을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 다시 얼음욕에서 냉각하고, 트리에틸아민(0.18ml), 이어서 클로로포름산메틸(0.08ml)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화중조수(10ml) 및 염화메틸렌(10ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(120㎎).
MS(m/z): 486(MH+)
공정 C
(R/S)-3-아미노-1-(1-메톡시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 B에서 취득한 중간체 4로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라서, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 386(MH+)
실시예 6-1: (S)-3-아미노-1-(4-브로모-1-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 386(MH+)
실시예 6-2: (R)-3-아미노-1-(4-브로모-1-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 386(MH+)
실시예 7: (R/S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 B에서 취득한 중간체 4(25㎎)에, 10％ 염화수소-메탄올(10ml)을 첨가하고, 50℃에서 50시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거함 으로써, 표기 화합물을 염산염(13㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00016
실시예 7-1: (S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용하고, 그 후 마찬가지로 실시예 6의 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7의 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00017
실시예 7-2: (R)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용하고, 그 후 마찬가지로 실시예 6의 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7의 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00018
실시예 8: (R/S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 5)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(228㎎) 및 테트라메틸주석(0.69ml; 도쿄카세이사 제조)의 N,N-디메틸포름아미드(4ml) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29㎎; 칸토카가쿠사 제조)을 첨가하고, 120℃에서 12시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화식염수(5ml)를 첨가하고, 아세트산에틸로 3회(각 5ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수(10ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(176㎎).
MS(m/z): 392(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 5로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00019
실시예 8-1: (S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 8에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써 중간체 5a를 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00020
실시예 8-2: (R)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 8에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써 중간체 5b를 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00021
실시예 9: (R/S)-3-아미노-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 6)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(250㎎), 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸페놀(0.5㎎; 도쿄카세이사 제조), 및 트리(n-부틸)비닐주석(0.25ml; 도쿄카세이사 제조)의 톨루엔(8ml) 용액에, 질소가스 분위기 하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13㎎; 칸토카가쿠사 제조)을 첨가하고, 12시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(195㎎).
MS(m/z): 404(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 6으로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00022
실시예 9-1: (S)-3-아미노-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 9의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써 중간체 6a를 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00023
실시예 9-2: (R)-3-아미노-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 9의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써 중간체 6b를 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00024
실시예 10: (R/S)-3-아미노-1-(4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[4-(2-트리메틸실릴)에티닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘(중간체 7)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(160㎎), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)(31㎎; 도쿄카세이사 제조), 트리(tert-부틸)포스포늄테트라플루오로보레이트(49㎎; 알드리치사 제조), 요오드화구리(9㎎, 와코쥰야쿠사 제조)의 1,4-디옥산(2ml) 현탁액에, 질소가스 분위기 하, 트리메틸실릴아세틸렌(0.146ml; 도쿄카세이사 제조) 및 디이소프로필아민(0.148ml; 와코쥰야쿠사 제조)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(20ml)을 첨가하고, 실리카겔로 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(98㎎).
MS(m/z): 474(MH+)
공정 B
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘(중간체 8)
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 7(92㎎)의 메탄올(2ml) 용액에, 탄산칼륨(2.7㎎)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(2ml) 및 물(2ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(74㎎).
MS(m/z): 402(MH+)
공정 C
(R/S)-3-아미노-1-(4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 B에서 취득한 중간체 8로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염(50㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00025
실시예 10-1: (S)-3-아미노-1-(4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 10에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00026
실시예 10-2: (R)-3-아미노-1-(4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 10에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00027
실시예 11: (R/S)-3-아미노-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 9)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(200㎎), 시클로프로필보론산(57㎎; 알드리치사 제조), 무수인산칼륨(372㎎, 알드리치사 제조), 및 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트(33㎎; 알드리치사 제조)의 톨루엔(2ml) 현탁액에, 아세트산팔라듐(10㎎; 와코쥰야쿠사 제조)을 첨가하고, 질소가스 분위기 하, 80℃에서 14시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸(5ml)을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(53㎎).
MS(m/z): 418(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 9로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방 법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염(38㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00028
실시예 11-1: (S)-3-아미노-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 11에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00029
실시예 11-2: (R)-3-아미노-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 11에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00030
실시예 12: (R/S)-3-아미노-1-(4-아미노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘(중간체 10)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(137㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(55㎎, 알드리치사 제조), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(37㎎, 알드리치사 제조), 카르바민산tert-부틸(70㎎; 알드리치사 제조), 및 탄산세슘(196㎎, 알드리치사 제조)의 톨루엔(5ml) 현탁액을 100℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸(5ml)을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(48㎎).
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-아미노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 10으로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염(36㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00031
실시예 12-1: (S)-3-아미노-1-(4-아미노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 12에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00032
실시예 12-2: (R)-3-아미노-1-(4-아미노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 12에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00033
실시예 13: (R/S)-3-아미노-1-(4-시아노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-시아노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 11)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1로부터, 공지의 문헌(Weissman S.A. 외, J. Org. Chem., 2005, 70, 1508)에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
공정 B
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 11로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00034
실시예 13-1: (S)-3-아미노-1-(4-시아노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 13에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00035
실시예 13-2: (R)-3-아미노-1-(4-시아노-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 13에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00036
실시예 14: (R/S)-3-아미노-1-(4-페닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[4-페닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘(중간체 12)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(228㎎)에, 페닐보론산(122㎎; 알드리치사 제조), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(116㎎), 1,2-디메톡시에탄(5ml) 및 2규정 탄산나트륨 수용액(2ml)을 첨가하고, 질소가스 분위기 하, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물(25ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회(각 20ml) 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수(30ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(158㎎).
MS(m/z): 454(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-페닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 12로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방 법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 354(MH+)
실시예 14-1: (S)-3-아미노-1-(4-페닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 14에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 354(MH+)
실시예 14-2: (R)-3-아미노-1-(4-페닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 14에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 354(MH+)
실시예 15: (R/S)-3-아미노-1-(4-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘(중간체 13)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1(337㎎)의 메탄올(2.7ml)-피리딘(2.7ml) 용액에, 28％ 나트륨메틸레이트메탄올 용액(847㎎), 이어서 요오드화구리(70㎎)를 첨가하고, 65℃에서 30시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 물(30ml) 및 아세트산에틸(30ml)을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 3회(각 20ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 3회(각 30ml) 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하 였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(98㎎).
MS(m/z): 408(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 13으로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 308(MH+)
실시예 15-1: (S)-3-아미노-1-(4-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 15의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써 중간체 13a를 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 15의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
실시예 15-2: (R)-3-아미노-1-(4-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 15의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써 중간체 13b를 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 15의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
실시예 16: (R/S)-3-아미노-1-(4-히드록시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
30％ 브롬화수소/아세트산(1.5ml; 도쿄카세이사 제조)에, 실시예 15의 공정 A에서 취득한 중간체 13(45㎎)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 농축하고, 얻어진 고체를 여과하여 얻음으로써, 표기 화합물을 브롬화수소산염으로서 얻었다(13㎎).
MS(m/z): 294(MH+)
실시예 16-1: (S)-3-아미노-1-(4-히드록시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 16에서, 중간체 13 대신에 중간체 13a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 294(MH+)
실시예 16-2: (R)-3-아미노-1-(4-히드록시-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 16에서, 중간체 13 대신에 중간체 13b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 294(MH+)
실시예 17: (R/S)-3-아미노-1-[4-(1-부틸티오)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[4-(1-부틸티오)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤 리딘(중간체 14)
실시예 1의 공정 A에서 취득한 중간체 1로부터, 공지의 문헌(Itoh 외, Org. Lett., 2004, 6, 4587)에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
공정 B
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 14로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 366(MH+)
실시예 17-1: (S)-3-아미노-1-[4-(1-부틸티오)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 17에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 366(MH+)
실시예 17-2: (R)-3-아미노-1-[4-(1-부틸티오)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 17에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 366(MH+)
실시예 18: (R/S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 15)
실시예 1의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에, 참 고예 4에서 취득한 4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(147㎎)를 사용하고, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(134㎎)과 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다(190㎎).
Figure 112008022610081-pct00037
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1의 공정 B에서, 중간체 15(158㎎)로부터 표기 화합물을 염산염(106㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00038
실시예 18-1: (S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 18의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 15a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00039
실시예 18-2: (R)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 18의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 15b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00040
실시예 19: (R/S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 16)
실시예 1의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에, 참고예 7에서 취득한 4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(157㎎)를 사용하고, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(134㎎)과 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다(198㎎).
Figure 112008022610081-pct00041
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 1의 공정 B에서, 중간체 16(165㎎)으로부터 표기 화합물을 염산염(148㎎)으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00042
실시예 19-1: (S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 19의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 16a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00043
실시예 19-2: (R)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 19의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 16b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00044
실시예 20: (R/S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(172㎎) 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(168㎎)으로부터, 실시예 1의 공정 A에 기재된 방법에 준하여, (R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 17)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다(156㎎).
MS(m/z): 310(MH+)
실시예 20-1: (S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 20의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 17a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 310(MH+)
실시예 20-2: (R)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 20의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 17b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 296(MH+)
실시예 21: (R/S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(183㎎) 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(168㎎)으로부터, 실시예 1의 공정 A에 기재된 방법에 준하여, (R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 18)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다(164㎎).
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 21-1: (S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 21의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하고, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 18a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 21-2: (R)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 21의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하고, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘(중간체 18b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 22: (R/S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 8의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 2를 사용하고, 그 후 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00045
실시예 22-1: (S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 22에서, 중간체 2 대신에 중간체 2a를 사용하고, 그 후 마찬가지로 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00046
실시예 22-2: (R)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피페리딘
실시예 22에서, 중간체 2 대신에 중간체 2b를 사용하고, 그 후 마찬가지로 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00047
실시예 23: (R/S)-3-아미노-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 19)
실시예 9의 공정 A에서 취득한 중간체 6(120㎎)의 에탄올(2ml) 용액에, 10％ 팔라듐 활성탄(90㎎; 와코쥰야쿠사 제조)을 첨가하고, 수소가스 분위기 하, 실온에서 72시간 교반하였다. 질소가스로 치환한 후, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트에틸=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다(195㎎).
MS(m/z): 406(MH+)
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 19로부터, 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 406(MH+)
실시예 23-1: (S)-3-아미노-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 23에서, 중간체 6 대신에 중간체 6a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 406(MH+)
실시예 23-2: (R)-3-아미노-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 23에서, 중간체 6 대신에 중간체 6b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 406(MH+)
실시예 24: (R/S)-3-아미노-1-[4-(4-이소옥사졸릴)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 14에서, 페닐보론산 대신에 4-이소옥사졸보론산피나콜에스테르를 이용함으로써, 중간체 1로부터 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 345(MH+)
실시예 24-1: (S)-3-아미노-1-[4-(4-이소옥사졸릴)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 24에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 345(MH+)
실시예 24-2: (R)-3-아미노-1-[4-(4-이소옥사졸릴)-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 24에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 345(MH+)
실시예 25: (R/S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 5를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00048
실시예 25-1: (S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 5a를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00049
실시예 25-2: (R)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 5b를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7의 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00050
실시예 26: 3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)아제티딘
4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)아제티딘으로부터, 실시예 1의 공정 A, 이어서 실시예 8의 공정 A를 거치고, 계속해서 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00051
실시예 27: (R)-3-(메틸아미노)-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 8의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b를 이용하고, 계속해서 실시예 1의 공정 B에 기재한 방법에 따라, 보호기의 탈보호화를 행하고, 그 후 실시예 5에서 알릴브로마이드 대신에 요오드화메틸(도쿄카세이사 제조)을 이용함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z): 306(MH+)
실시예 28: (R/S)-3-아미노-1-[4-(2-히드록시메틸)에티닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 10의 공정 A에서, 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 2-프로핀-1-올(도쿄카세이사 제조)을 이용하고, 계속해서 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00052
실시예 28-1: (S)-3-아미노-1-[4-(2-히드록시메틸)에티닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 10의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1a, 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 2-프로핀-1-올을 이용하고, 계속해서 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00053
실시예 28-2: (R)-3-아미노-1-[4-(2-히드록시메틸)에티닐-5-이소퀴놀린술포닐]피롤리딘
실시예 10의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 1b, 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 2-프로핀-1-올을 이용하고, 계속해서 실시예 1의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00054
실시예 29: (R/S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 15를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00055
실시예 29-1: (S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 15a를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00056
실시예 29-2: (R)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 15b를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00057
실시예 30: (R/S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 16을 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00058
실시예 30-1: (S)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 16a를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00059
실시예 30-2: (R)-3-아미노-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 6의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 중간체 16b를 이용하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거치고, 계속해서 실시예 7에 기재한 방법에 준하여, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00060
<실시예 1-3～1-38, 2-3～2-40, 8-3～8-78, 9-3～9-78, 10-3～10-78, 18-3～18-40 및 20-3～20-40, 19-3～19-40 및 21-3～21-40>
실시예 4 또는 실시예 5의 방법에 준하여, 실시예 1-3～1-38, 2-3～2-40, 8-3～8-78, 9-3～9-78, 10-3～10-78, 18-3～18-40 및 20-3～20-40, 19-3～19-40 및 21-3～21-40의 화합물의 합성을 행하였다.
실시예 1-3～1-38, 2-3～2-40, 8-3～8-78, 9-3～9-78, 10-3～10-78, 18-3～18-40 및 20-3～20-40, 또는 19-3～19-40 및 21-3～21-40의 상세에 대해서는 표 1에 나타냈다.
표 1 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타내는 바와 같다.
「CH2=CH」: 비닐기, 「HCC」: 에티닐기.
「Exp.」: 실시예 번호,
「Str.」: 하기에 나타내는 화학식 구조,
Figure 112008022610081-pct00061
「Q1」: Str.로 표시된 구조식 중의 Q1의 기,
「Q2」: Str.로 표시된 구조식 중의 Q2이고, 하기에 나타나는 각 번호의 기,
「SM」은 출발물질의 실시예 번호 혹은 중간체 번호(단, 실시예 번호의 경우에는 그 숫자만을 또한 중간체 번호의 경우에는 「IM-중간체 번호」로 나타낸다;예를 들면 「IM-2a」는 중간체 2a를 나타낸다),
「MS」: LCMS에서의 매스스펙트럼 데이터,
「Ref.」: 대응하는 중간체의 제조 방법. Ref.란에서의 기호는 이하와 같이 중간체의 제조 방법을 나타내고, 제조 방법이 2개 이상 기재되어 있는 경우에는 좌 측의 제조 공정부터 차례로 실시하는 것을 의미한다. 「EA」: 실시예 4에 나타낸 제조법, 「EB」: 실시예 5에 나타낸 제조법, 「EC」: 실시예 8에 나타낸 제조법, 「ED」: 실시예 9에 나타낸 제조법, 「EE」: 실시예 10에 나타낸 제조법,
「MS」: LCMS에서의 매스스펙트럼 데이터.
Figure 112008022610081-pct00062
Figure 112008022610081-pct00063
Figure 112008022610081-pct00064
Figure 112008022610081-pct00065
Figure 112008022610081-pct00066
Figure 112008022610081-pct00067
Figure 112008022610081-pct00068
Figure 112008022610081-pct00069
Figure 112008022610081-pct00070
Figure 112008022610081-pct00071
Figure 112008022610081-pct00072
Figure 112008022610081-pct00073
Figure 112008022610081-pct00074
참고예 8: 5-아미노-1-클로로-4-브로모이소퀴놀린
공지의 문헌(Nair 외, Indian J. Chem., 1967, 5, 403)에 기재된 방법에 따라 조제한 4-브로모-1-클로로-5-니트로이소퀴놀린(14.0g)의 에탄올(75ml) 및 테트라히드로푸란(75ml) 용액에, 3％ 백금-황/활성탄(3％ Pt-S/C; NE켐캣사 제조 CM101; 140.g)을 첨가하고, 수소가스 분위기 하, 실온에서 15시간 교반하였다. 질소가스로 치환 후, 불용물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(12.8g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00075
참고예 9: 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드
(A액) 참고예 8에서 취득한 5-아미노-1-클로로-4-브로모이소퀴놀린(4.83g)의 농염산(40ml) 현탁액에, 아질산나트륨(1.82g; 와코쥰야쿠사 제조) 수(8ml)용액을, 액온이 -15℃ 부근으로 유지되도록 천천히 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다.
(B액) 염화제2구리이수화물(960㎎; 와코쥰야쿠사 제조)의 물(8ml) 및 빙아세트산(50ml) 현탁액에, 교반하 0℃에서 아황산가스를 1.5시간 불어넣었다.
B액을 0℃로 냉각하고, 앞의 A액을, 액온이 5℃ 이하로 유지되도록 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 3회(각 100ml) 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회(각 200ml) 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(5.0g)을 얻었다.
MS(m/z): 374(MH+)
참고예 10: 2-옥시-4-클로로-5-니트로이소퀴놀린
참고예 5에서 취득한 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린(35.2g)의 클로로포름(500ml) 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 3-클로로과벤조산(70％)(67.0g; 도쿄카세이사 제조)을 수회로 나누어 첨가하고, 동 온도에서 30분 교반하였다. 실온에서 24시간 더 교반한 후, 포화중조수(1,000ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 클로로포름으로 3회(각 300ml) 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수(1,000ml)로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(31.2g)을 얻었다.
MS(m/z): 225(MH+)
참고예 11: 1,4-디클로로-5-니트로이소퀴놀린
참고예 10에서 취득한 2-옥시-4-클로로-5-니트로이소퀴놀린(37.9g)의 클로로포름(735ml) 현탁액에, 옥시염화인(77.8g; 와코쥰야쿠사 제조)을 빙랭 하 첨가하고, 60℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 얼음물(500ml)에 붓고, 클로로포름으로 3회(각 400ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화중조수로 2회(각 800ml) 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 재결정(n-헥산/아세트산에틸)함으로써, 표기 화합물(15.5g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00076
참고예 12: 5-아미노-1,4-디클로로이소퀴놀린
참고예 8에서, 4-브로모-1-클로로-5-니트로이소퀴놀린 대신에, 참고예 11에서 취득한 1,4-디클로로-5-니트로이소퀴놀린(11.2g)을 이용함으로써, 표기 화합물(7.5g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00077
참고예 13: 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드
참고예 9에서, 5-아미노-1-클로로-4-브로모이소퀴놀린 대신에, 참고예 12에서 취득한 5-아미노-1,4-디클로로이소퀴놀린(4.0g)을 이용함으로써, 표기 화합물(4.34g)을 얻었다.
MS(m/z): 329(MH+)
참고예 14: 2-옥시-4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린
참고예 10에서, 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린 대신에, 참고예 2에서 취득한 4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린(12.8g)을 이용함으로써, 표기 화합물(13.5g)을 얻었다.
MS(m/z): 209(MH+)
참고예 15: 1-클로로-4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린
실시예 11에서, 2-옥시-4-클로로-5-니트로이소퀴놀린 대신에, 참고예 14에서 취득한 2-옥시-4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린(10.5g)을 이용함으로써, 표기 화합물(4.2g)을 얻었다.
MS(m/z): 227(MH+)
참고예 16: 5-아미노-1-클로로-4-플루오로이소퀴놀린
참고예 8에서, 4-브로모-1-클로로-5-니트로이소퀴놀린 대신에, 참고예 15에서 취득한 1-클로로-4-플루오로-5-니트로이소퀴놀린(3.8g)을 이용함으로써, 표기 화합물(3.1g)을 얻었다.
MS(m/z): 197(MH+)
참고예 17: 1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드
참고예 9에서, 5-아미노-1-클로로-4-브로모이소퀴놀린 대신에, 참고예 15에서 취득한 5-아미노-1-클로로-4-플루오로이소퀴놀린(3.69g)을 이용함으로써, 표기 화합물(2.89g)을 얻었다.
MS(m/z): 313(MH+)
실시예 31: (R/S)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 20)
4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(0.153g), 및 1-벤질-3-(메틸아미노)피롤리딘(도쿄카세이사 제조)로부터 공지의 문헌(Barlocco 외, Tetrahedron, 1995, 51, 11547)에 기재된 방법에 따라 취득한 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘(0.110g)의 염화메틸렌(3ml) 용액에, 트리에틸아민(0.140ml)을 0℃에서 첨가하고, 동 온도에서 30분 교반한 후, 실온에서 5시간 더 교반하였다. 반응액을 포화식염수(6ml)로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.200g)을 얻었다.
공정 B
(R/S)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
상기한 공정 A에서 조제한 중간체 20(0.157g)에 10％ 염화수소-메탄올(2ml)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(125㎎)을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00079
실시예 1-3의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 31의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-1-벤질-3-(메틸아미노)피롤리딘(도쿄카세이사 제조)으로부터 공지의 문헌(Barlocco 외, Tetrahedron, 1995, 51, 11547)에 기재된 방법에 따라 취득한 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 20a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00080
실시예 31-2: (R)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 31의 공정 A에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-1-벤질-3-(메틸아미노)피롤리딘(도쿄카세이사 제조)으로부터 공지의 문헌(Barlocco 외, Tetrahedron, 1995, 51, 11547)에 기재된 방법에 따라 취득한 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 20b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00081
실시예 32: (R/S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 21)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00082
실시예 19-3의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 21a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 실시예 19-3의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00083
실시예 32-2: (R)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 21b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00084
실시예 33: (R/S)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 22)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00085
실시예 18-3의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 22a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 실시예 18-3의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00086
실시예 33-2: (R)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 31의 공정 A에서, 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 대신에 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 22b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00087
실시예 34: (R/S)-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 8의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 실시예 31의 공정 A에서 취득한 중간체 20을 사용함으로써 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 23)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00088
실시예 8-3의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 8의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 실시예 31의 공정 A에서 취득한 중간체 20을 사용함으로써 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 23a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 실시예 8-3의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00089
실시예 34-2: (R)-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 8의 공정 A에서, 중간체 1 대신에 실시예 31의 공정 A에서 취득한 중간체 20을 사용함으로써 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 23b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 31의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00090
실시예 35: (R/S)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 24)
참고예 9에서 취득한 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드(6.49g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액에, 3-[N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘(2.93g)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을, 온도가 -5℃ 이하로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민(2.66ml)을 동 온도에서 천천히 첨가하고, -5℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 포화식염수(70ml)에 붓고, 아세트산에틸로 3회(각 50ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 2회(각 100ml) 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.43g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00091
공정 B
(R/S)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 24(168㎎)에 10％ 염화수소-메탄올(4ml)을 첨가하고, 60℃에서 30시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(123㎎)을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00092
실시예 35-1: (S)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
상기한 실시예 35의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 24a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00093
실시예 35-2: (R)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
상기한 실시예 35의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 24b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00094
실시예 36: (R/S)-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 참고예 13에서 취득한 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, (R/S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 25)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00095
실시예 36-1: (S)-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 25a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00096
실시예 36-2: (R)-1-(1-히드록시-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 25b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00097
실시예 30의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, (R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 26)을 얻었다. 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 실시예 30의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
실시예 30-1의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 26a)을 얻었다. 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 실시예 30-1의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
실시예 30-2의 화합물은 전술한 방법으로 제조할 수 있는데, 별도의 방법으로서 이하의 방법으로 제조할 수도 있다.
즉, 실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(1,4-디클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 26b)을 얻었다. 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 실시예 30-2의 화합물을 염산염으로서 얻었다.
실시예 37: (R/S)-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드를 사용하고, (R/S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 27)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 37-1: (S)-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 실시예 17에서 취득한 1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 27a)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 37-2: (R)-1-(1-히드록시-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드 대신에 1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐클로라이드, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘을 사용하고, (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-1-(1-클로로-4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 27b)을 조제하고, 그 후 마찬가지로 실시예 35의 공정 B를 거침으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
MS(m/z): 326(MH+)
실시예 38: (R/S)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(2-푸릴메틸아미노)피롤리딘
실시예 7의 화합물의 염산염(186㎎), 트리에틸아민(209μl), 푸르푸랄(124μl), 및 분말상 몰레큘러시브 3A(220㎎; 알드리치사 제조)의 메탄올(7ml) 현탁액을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(95㎎)을 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 냉각한 포화식염수(10ml)에 부었다. 셀라이트로 여과한 후, 클로로포름으로 3회(각 10ml) 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회(각 20ml) 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:아세토니트릴=2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(195㎎)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00098
실시예 38-1: (S)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(2-푸릴메틸아미노)피롤리딘
실시예 38에서, 실시예 7의 화합물 대신에 실시예 7-1의 화합물을 사용함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00099
실시예 38-2: (R)-1-(1-히드록시-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(2-푸릴메틸아미노)피롤리딘
실시예 38에서, 실시예 7의 화합물 대신에 실시예 7-2의 화합물을 사용함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00100
실시예 39: (R/S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 28)
중간체 26(0.20g), 탄산칼륨(0.31g)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(3ml; 도쿄카세이사 제조) 현탁액에, 25％ 암모니아수(2ml)를 첨가하고, 봉관 중 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수(30ml)를 첨가하고, 클로로포름으로 3회(각 30ml) 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 2회(각 50ml) 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(64.4g)을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00101
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
상기한 공정 A에서 취득한 중간체 28(30㎎)에 10％ 염화수소-메탄올(4ml)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(25㎎)을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00102
실시예 39-1: (S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 26a를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00103
실시예 39-2: (R)-3-아미노-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 26b를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00104
실시예 40: (R/S)-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 25를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00105
실시예 40-1: (S)-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 25a를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00106
실시예 40-2: (R)-1-(1-아미노-4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 25b를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00107
실시예 41: (R/S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
공정 A
(R/S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(중간체 29)
실시예 35의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00108
공정 B
(R/S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 39의 공정 B에서, 중간체 28 대신에 중간체 29를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00109
실시예 41-1: (S)-3-아미노-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘을 조제하고, 그 후 실시예 39의 공정 B에 기재된 방법에 준하여 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00110
실시예 41-2: (R)-3-아미노-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘
실시예 35의 공정 A에서, 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 대신에 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용함으로써, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-클로로-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘을 조제하고, 그 후 실시예 39의 공정 B에 기재된 방법에 준하여 보호기의 탈보호화를 행함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00111
실시예 42: (R/S)-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 24를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00112
실시예 42-1: (S)-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 24a를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00113
실시예 42-2: (R)-1-(1-아미노-4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 39에서, 중간체 26 대신에 중간체 24b를 사용함으로써, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
Figure 112008022610081-pct00114
시험예 1: 미오신 제어 경쇄 인산화 저해 작용
건상인 볼런티어로부터 채취한 말초혈 50-100ml을, 모노폴리 분리액(다이닛폰세이야쿠(주)사 제조)을 이용하여 원심분리하고, 호중구 획분을 조제하였다. 호중구는 PBS(-)로 세정 후, Hanks Balanced Salt Solution(HBSS+, 기부코사 제조)에 재현탁하여, 세포 부유액(8×106/ml)으로 하였다. 그 세포 부유액은, 5×106/ml로 희석하고, 0.4ml씩 에펜돌프 튜브에 분주한 후, 여러 농도의 피험 화합물 용액을 0.1ml씩 첨가하고, 25℃에서 5분간 반응시켰다. 반응 후, 0.1ml의 트리클로로아세트산 용액을 첨가하여 가볍게 흔들어 섞고, 12,000rpm으로 원심(4℃, 5min)하여 상청을 제거하였다. 다음에 3μl의 1M Tris 용액을 첨가하고 나서, 추가로 추출 버퍼(8M 요소 0.02％ 2-메르캅토에탄올 0.002％ 브롬페놀블루) 50μl와 섞어서, 실온에서 1시간 정치하였다. 그 후, 스핀칼럼(밀리포어사 제조, 0.45㎛)에 공급하여 불용물을 제거하고 나서, SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동의 샘플 버퍼(종농도 25mM Tris-HCl pH6.8, 2.5％ 2-메르캅토에탄올, 2％ 도데실황산나트륨, 5％ 수크로오스, 0.002％ 브롬페놀블루)를 첨가하고, 각 샘플 10μl씩을 전기영동하였다.
영동 후의 겔은 니트로셀룰로오스 멤브레인(BioRad사 제조)에 블롯팅하여, 5％ 스킴밀크로 블롯팅한 후, 인산화된 미오신 제어 경쇄를 특이적으로 인식하는 항체 pLC1(Sakurada K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998), 서양와사비 퍼옥시다아제를 컨쥬게이트한 당나귀 항 마우스 IgG(케미콘사 제조)를 차례로 반응시키고, ECL plus 키트(아마샴파마시아사 제조)를 이용하여, 인산화미오신 제어 경쇄의 밴드를 필름 상에 검출하였다. 이 밴드를 덴시토미터에 의해 정량화하였다. 이 값을 이용하여, 미오신 제어 경쇄 인산화의 저해율(％)은 다음 식에 의해 산출하였다.
인산화 저해율(％)=(1-피험 화합물을 첨가한 군의 인산화미오신 제어 경쇄 밴드 강도/피험 화합물 무첨가군의 인산화미오신 제어 경쇄 밴드 강도)×100
또한, 피험 화합물의 농도를 변경하여 인산화 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50％로 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 하였다. 이하에 화합물을 나타낸다.
IC50이 10μM 이상 40μM 이하(10μM≤IC50≤40μM)인 화합물은, 실시예 번호가 1-19, 1-30, 1-33, 8-9, 8-16, 8-18, 8-27, 8-29, 8-30, 8-31, 8-73, 10-14, 10-31, 12-1, 18-1, 18-16, 19-14, 19-17, 19-21, 및 19-31인 화합물이고, IC50이 10μM 미만으로 되는 화합물(IC50＜10μM)은, 실시예 번호가 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-21, 8-26, 8-28, 8-32, 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7, 18-8, 19-1, 19-3, 19-8, 19-40, 22-1, 22-2, 23-1, 25-1, 26, 27, 29-1 및 30-1이다. 또한, 추가로 IC50이 10μM 이상 40μM 이하(10μM≤IC50≤40μM)인 화합물은, 실시예 번호가 15-1, 19-4, 21-1, 21-2, 36-2, 38-1 및 40-1인 화합물이고, IC50이 10μM 미만으로 되는 화합물(IC50＜10μM)은, 실시예 번호가 1-6, 1-7, 1-12, 1-13, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7, 19-2, 32-2, 35-1, 36-1, 39-1, 41-1 및 42-1이다.
상기한 본 발명 화합물은, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 것이 분명해졌다.
시험예 2: 안압 강하 작용
체중 약 2㎏의 일본 백색 토끼를 시험 1주일 전부터 고정 상자에 넣어 순화하였다. 안과용 표면 마취제(베녹실)를 양안에 점안 투여한 후, 안압 측정기(클래식30, solan사)를 이용하여 안압을 측정하였다. 3mM의 피험 화합물 수용액 50μl를 좌안에 점안하고, 우안은 무처치(대조군)로 하였다. 피험 화합물 수용액의 점안 직전과 점안 후 2, 4, 및 6시간 후에 좌우의 안압치를 측정하고, 각 측정 시간에서의 측정치의 좌우차를 피험 약제의 안압 강하치로 하였다. 측정 시간(2, 4, 6시간 후) 중에서, 가장 좌우차가 큰 값을 각 피험 약제의 최대 안압 강하치(max ΔIOP)로 하였다. 각 피험 약제의 안압 강하 작용을 나타내는 안압 강하도는, 이하의 식에 의해 산출하였다. 또한, 토끼는 안압의 일내 변동이 크기 때문에, 경시적으로 안압의 변화를 측정한 경우 일내 변동분이 가산되고, 안압 강하 작용이 과대 평가되는 경우가 있다. 그래서, 우리들은 그 변동의 영향을 최소한으로 하기 위해서, 본 안압 강하치의 산출 방법을 이용하였다.
안압 강하도(％)=(max ΔIOP/점안 직전의 안압치)×100
안압 강하도가 5％ 이상 10％ 미만인 화합물은, 실시예 번호가 1-14, 1-19, 8-26, 8-28, 8-29, 8-30, 8-32, 8-33, 8-34, 8-36, 8-37, 10-14, 11-1, 13-1, 18-7, 18-14, 19-14, 19-17, 19-40, 24-1, 26, 및 27이고, 안압 강하도가 10％ 이상 20％ 미만인 화합물은, 실시예 번호가 1-18, 8-4, 8-21, 8-27, 8-31, 8-74, 12-1, 18-21, 22-1, 22-2, 23-1, 25-1 및 29-1이다. 또한, 안압 하강도가 20％ 이상인 화합물은, 실시예 번호가 1-3, 1-30, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-12, 9-1, 10-1, 10-31, 18-1, 18-31, 19-1, 19-3, 19-21, 19-31, 28-1 및 30-1이다. 또한, 추가로 안압 강하도가 5％ 이상 10％ 미만인 화합물은, 실시예 번호가 1-7, 15-1, 35-1, 38-1, 40-1 및 42-1이고, 안압 강하도가 10％ 이상 20％ 미만인 화합물은, 실시예 번호가 1-20, 1-31, 10-7, 10-29, 21-2, 32-2, 36-1, 36-2 및 39-1이다. 또한, 안압 강하도가 20％ 이상인 화합물은, 실시예 번호가 10-3, 18-3, 19-2, 19-4 및 21-1이다. 추가로, 1mM의 피험 화합물로 시험예 2와 마찬가지의 시험을 실시하였을 때에, 안압 강하도가 20％ 이상인 화합물은, 실시예 번호가 1-3, 2-1, 4-1, 8-1, 8-3, 10-1, 10-3, 18-1, 19-1 및 19-3이다.
상기한 본 발명의 화합물은, 토끼 정상 안압을 내리는 것이 나타났다. 또한, 이들 화합물은 점안 후 6시간 경과하여도 안압을 내리는 효과가 소실하지 않고, 지속적인 안압 강하 작용을 가진다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 녹내장의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용한 것이 확인되었다. 단, 화합물 본체 자신이 안압 강하 작용을 나타내는 경우와, 점안 후의 대사물, 혹은 양자가 안압 강하 작용을 나타내는 경우가 있다.
시험예 3: 호중구의 유주 저해 작용
건상인 볼런티어로부터 채취한 말초혈 50-100ml로부터, 시험예 1에 기재한 방법으로 호중구를 분리하고, 세포 부유액(8×106/ml)을 얻었다. 다음에 여러 농도의 피험 화합물 용액을 각 웰 125μl, 96웰 플레이트에 분주하고, 이 세포 부유액을 등량 첨가하여, 실온 하에서 5분간 프리인큐베이션하였다. 그 동안에, 하실에 FMLP(시그마사 제조, 1μM) 용액을 첨가하여 Boyden Chamber를 세팅하고, 상실에 프리인큐베이션 후의 세포 부유액을 각 웰 200μl씩 첨가하여, 37℃, 5％ 탄산가스 하에서 30분 유주시켰다. 유주 후의 필터를 회수하고, Chamber 상실을 향하고 있던 면에 부착되어 있는 비유주 세포를 주의 깊게 털어 내고 나서, 이면의 유주 세포를 DifQuick 염색액(국제시약(주)사 제조)으로 염색하고, 수세 건조 후 595㎚의 흡광도를 측정하였다. 피험 화합물의 유주 저해율(％)은 다음 식에 의해 산출하였다.
유주 저해율(％)=(1-피험 화합물을 첨가한 군의 흡광도/피험 화합물 무첨가군의 흡광도)×100
또한, 피험 화합물의 농도를 변경하여 유주 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50％로 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 하였다. 이하에 화합물을 나타낸다.
IC50이 10μM 이상 40μM 이하(10μM≤IC50≤40μM)인 화합물은, 실시예 번호가 1-3, 1-11, 1-14, 2-1, 2-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-12, 8-21, 8-26, 8-28, 8-32, 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7, 18-8, 19-1, 19-3, 22-1, 22-2, 23-1, 26, 및 27이다. 또한 추가로, IC50이 10μM 이상 40μM 이하(10μM≤IC50≤40μM)인 화합물은, 실시예 번호가 1-6, 1-12, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7, 19-2, 32-2, 39-1, 41-1 및 42-1이다. 또한, 10μM 미만으로 되는 화합물(IC50＜10μM)은, 실시예 번호가 1-18, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-7, 8-8, 19-8, 19-40, 25-1, 29-1 및 30-1이다. 또한 추가로, 10μM 미만으로 되는 화합물(IC50＜10μM)은, 실시예 번호가 1-7, 35-1 및 36-1이다. 상기한 본 발명 화합물은, 호중구의 유주를 저해하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 세포의 유주에 관련된 질환의 예방 및 또는 치료에 유용한 것이 나타났다.
시험예 4: 세포 내의 칼슘 농도의 상승에 대한 작용
시험예 1에 기재된 방법에 의해, 호중구 획분을 조제하였다. 인간 호중구 획분은 Fura2-AM(시그마사)을 종농도 3μM로 되도록 첨가하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션하였다. 원심분리(250g로 5분간) 후에 상청을 버리고, 호중구를 Hanks Balanced Salt Solution(HBSS-, 기부코사)에 재현탁하여, 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액(8×106/ml)을 조제하였다. 30분간 실온에서 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액을 정치한 후, 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액 490μl를 큐벳에 넣고, 종농도가 1μM로 되도록 염화칼슘 용액 10μl를 첨가하고, 세포 내 칼슘 농도 측정 장치(CAF110, 닛폰분코사 제조)에 세팅하였다. fMLP(시그마사 제조) 용액을 종농도 1μM로 되도록 첨가하고, 340㎚ 및 380㎚의 형광 강도인 F340 및 F380을 측정하고, 세포 내 칼슘 농도의 지표로서 R값(F340/F380)을 구하였다. 피험 화합물(1μM)을 fMLP 첨가 3분 전에 첨가하고, 세포 내 칼슘 농도에 대한 작용을 관찰하였다. 피험 화합물 비첨가시의 최대 R값을 100％로 하고, 각 피험 화합물 첨가시의 최대 R값의 비율을 구하였다.
본 발명의 화합물군은, fMLP 자극에 의해 일어나는 세포 내 칼슘 농도의 상승에 거의 영향을 미치지 않는 것이 명백해졌다.
시험예 5: 미오신인산화 효소(MLCK) 활성에 대한 작용
미오신인산화 효소(MLCK)는 닭 모래주머니 평활근으로부터 종래법에 의해 정제하였다(Yoshida, M., et al., J. Biochem., 99, pp.1027-1036, 1986). 기질인 미오신 제어 경쇄는 닭 모래주머니 평활근으로부터 종래법에 의해 정제하였다(Grand, R. J., et al., Biochem. J., 211, pp.267-272, 1983). MLCK의 활성 측정은 항인산화 제어 경쇄 인식 항체(Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998)를 사용한 ELISA법에 의해 측정하였다(Sakurada, K., et al., J. Biochem., 115, pp.18-21, 1994). 미오신 제어 경쇄를 phosphate-buffer saline(PBS, 시그마사)으로 5.0g/ml의 농도로 희석하고, 96웰 이뮤노플레이트(Nunc사)에 100μl씩 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 방치하였다. 각 웰을 PBS로 세정 후, 100μM ATP, 3mM MgCl2, 1mM CaCl2, 100ng/ml 칼모듈린(시그마사), 100ng/ml MLCK를 포함하는 25mM Tris/HCl 완충액 pH7.4(완충액 A)를 각 웰에 첨가하고, 30℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 20％ 인산 수용액을 각 웰에 100μl씩 첨가하여 효소 반응을 정지하였다. 0.1％ Tween20을 포함하는 25mM Tris/HCl 완충액(TTBS)으로 각 웰을 세정 후, 인산화미오신 제어 경쇄를 특이적으로 인식하는 항체(Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998)를 각 웰에 100μl씩 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션하였다.
TTBS로 각 웰을 세정 후, HRP 표지-항 마우스 IgG 항체(바이오래드사)를 각 웰에 100μl씩 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션하였다. TTBS로 각 웰을 세정 후 HRP의 기질인 오르소페닐렌디아민(시그마사) 및 과산화수소수(0.03％)를 포함하는 25mM 시트르산 완충액 pH5.0을 각 웰 100μl씩 첨가하고, 5분간 실온에서 인큐베이션하였다. 4N 황산을 각 웰에 50μl씩 첨가하여 반응을 정지 후, 이뮤노플레이트리더(바이오래드사)로 흡광도를 측정하였다. 피험 화합물의 농도를 변경하여 완충액 A에 첨가하여 MLCK 활성 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50％로 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 하였다.
본 발명의 화합물군은, MLCK를 거의 저해하지 않는 것이 명백해졌다.
시험예 6: 토끼 안압 강하 증강 작용
본 발명 화합물과 병용 약제의 조합에 의한 안압 강하 증강 작용의 평가에는, 실험 동물로서는 일본 백색 토끼를 이용하고, 이하와 같이 나타난다.
시험예로서는, 피험 화합물에 실시예 번호 19-1의 화합물(이하, 19-1 화합물로 한다)을 이용하여 그 병용 효과를 나타내는데, 19-1 화합물에 한정되는 것은 아니고, 19-1 화합물의 점안액 농도는 본 시험예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 병용에 사용하는 피험 화합물 군으로서는, 시험예 2에 기재된 실시예 번호로 나타나는 본 발명 화합물에서도 마찬가지의 효과를 얻을 수 있다.
시험예 6-1
피험 화합물은, 19-1 화합물을 생리식염수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하고(pH7.0～8.0), 0.01중량％의 수용액(19-1 화합물 수용액)을 조제하였다. 병용 약제로서는, 프로스타글란딘 관련약으로서 이소프로필우노프로스톤(상품명: Rescula, 산텐세이야쿠), 탄산탈수효소 저해약으로서 브린졸아미드(상품명: Azopt, 일본알콘)의 시판 제제를 그대로 이용하였다.
체중 약 2㎏의 일본 백색 토끼를 시험 1주일 전부터 보정 상자에 넣어 순화하였다. 안과용 표면 마취제(베녹실)를 양안에 점안 투여한 후, 안압 측정기(클래식30, solan사)를 이용하여 점안 전 안압치를 측정하였다. 피험 수용액 혹은 병용 약제는 좌안에 점안하고, 우안은 무처치(대조군)로 하였다. 시험군의 구성은, (1) 대조군, (2) 19-1 화합물 수용액만의 점안군(단제군 1), (3) 병용 약제만의 점안군(단제군 2), (4) 병용 약제와 19-1 화합물 수용액의 점안군(병용군)으로 하고, 1군에 6마리의 토끼를 사용하였다. 각 군의 토끼는, 우선, 대조군, 단제군 1과 단제군 2에는, 생리식염수를 50μL 점안하고, 병용군에는 동량의 병용 약제를 점안하였다. 다음에, 생리식염수 또는 병용 약제의 점안으로부터 5분 후에, 대조군에는 생리식염수를 50μL, 단제군 1과 병용군에는, 19-1 화합물 수용액을 동량, 단제군 2에는, 병용 약제 50μL를 점안하였다. 그 후의 각 군의 안압을 2번째 피험 화합물 점안 2시간 후, 4시간 후, 6시간 후에 측정하였다. 각 측정 시간에서의 측정치의 좌우안의 안압 차를 각 군의 안압 강하치로 하고, 측정 시간 내에서 가장 좌우의 안압치가 큰 값을, 각 약제군의 최대 안압 강하치(max ΔIOP)로 하였다. 결과를 표 2, 표 3에 나타낸다.
Max ΔIOP(mmHg)
(1) 대조군 0.2
(2) 단제군 1(19-1 화합물) 4.3
(3) 단제군 2(브린졸아미드) 2.3
(4) 병용군(19-1 화합물+브린졸아미드) 6.3
Max ΔIOP(mmHg)
(1) 대조군 0.2
(2) 단제군 1(19-1 화합물) 4.3
(3) 단제군 2(이소프로필우노프로스톤) 4.4
(4) 병용군(19-1 화합물+이소프로필우노프로스톤) 6.1
시험예 6-2
피험 화합물은, 19-1 화합물을 생리식염수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하고(pH7.0～8.0), 0.01중량％의 수용액(19-1 화합물 수용액)을 조제하였다. 병용 약제로서는, 아드레날린 수용체 β 차단제로서 티몰롤말레산염(상품명: Timoptol, 산텐세이야쿠)의 시판 제제를 그대로 이용하였다.
체중 약 2㎏의 일본 백색 토끼를 시험 1주일 전부터 고정 상자에 넣어 순화하였다. 안과용 표면 마취제(베녹실)를 양안에 점안 투여한 후, 안압 측정기(클래식30, solan사)를 이용하여 점안 전 안압치를 측정하였다. 피험 수용액 혹은 병용 약제는 좌안에 점안하고, 우안은 무처치(대조군)로 하였다. 시험군의 구성은, (1) 대조군, (2) 19-1 화합물 수용액만의 점안군(단제군 1), (3) 병용 약제만의 점안군(단제군 2), (4) 병용 약제와 19-1 화합물 수용액의 점안군(병용군)으로 하고, 1군에 12마리의 토끼를 사용하였다. 각 군의 토끼는, 우선, 대조군, 단제군 1과 단제군 2에는, 생리식염수를 50μL 점안하고, 병용군에는 동량의 병용 약제를 점안하였다. 다음에, 생리식염수 또는 병용 약제의 점안으로부터 5분 후에, 대조군에는 생리식염수를 50μL, 단제군 1과 병용군에는, 19-1 화합물 수용액을 동량, 단제군 2에는, 병용 약제 50μL를 점안하였다. 그 후의 각 군의 안압을 2번째 피험 화합물 점안 1시간 후, 2시간 후, 4시간 후에 측정하였다. 안압 강하치는, 각 측정 시간에서의 각 군의 안압 측정치와 대조군의 안압 측정치의 차로 하고, 측정 시간 내에서 가장 대조군과의 안압 차가 큰 값을, 각 약제군의 최대 안압 강하치(max ΔIOP)로 하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Max ΔIOP(mmHg)
(1) 대조군 ---
(2) 단제군 1(19-1 화합물) 4.1
(3) 단제군 2(티몰롤말레산염) 1.9
(4) 병용군(19-1 화합물+티몰롤말레산염) 6.4
시험예 6-1, 시험예 6-2에서, 19-1 화합물로 예시된 본 발명 화합물은, 단제군 1에서, 대조군을 상회하는 안압 강하 작용을 나타내고, 또한 병용군에서, 단제군 1, 단제군 2의 양자를 상회하는 안압 강하 작용을 나타냈다(표 2, 3, 4).
이에 의해, 19-1 화합물로 예시된 본 발명 화합물과 탄산탈수효소 저해약, 프로스타글란딘 관련약 혹은 아드레날린 수용체 β 차단제를 조합함으로써 토끼에서 안압 강하 작용이 증강되는 것이 확인되었다. 또한, 시험예 6-1, 시험예 6-2와 마찬가지의 방법으로 실시예 번호 1-3, 4-1, 10-3 및 19-3의 화합물을 평가하여 유효성을 확인할 수 있다.
또한, 19-1 화합물 이외의 시험예 2에 기재된 실시예 번호로 나타나는 본 발명 화합물과 탄산탈수효소 저해약, 프로스타글란딘 관련약 혹은 아드레날린 수용체 β 차단제를 조합하여 시험을 행하고, 그 유효성을 확인할 수도 있다.
또한, 병용군으로서, 본 발명 화합물의 용액과 병용 약제를 순차 점안하는 대신에, 제제예 1에 기재된 조성물 A 내지 C, 제제예 2에 기재된 조성물 E 내지 G 또는 상기한 실시예 화합물과 병용 약제를 조합한 조성물을 점안한 경우에도, 병용군은 단제군 1, 단제군 2의 양자를 상회하는 안압 강하 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명 화합물과 병용 약제를 조합한 의약은, 녹내장의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용한 것이 명백해졌다.
시험예 7: 원숭이 안압 강하 증강 작용
본 발명 화합물과 프로스타글란딘 관련약으로서 라타노프로스트(상품명: Xalatan(파이저사))의 조합에 의한 안압 강하 증강 작용의 평가에는 원숭이(사이노몰거스 원숭이)를 이용함으로써 그 효과를 나타낼 수 있다.
시험예로서는, 피험 화합물에 19-1 화합물을 이용하여 그 병용 효과를 나타내는데, 19-1 화합물에 한정되는 것은 아니고, 19-1 화합물의 점안액 농도는 본 시험예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 병용에 사용하는 피험 화합물군으로서는, 시험예 2에 기재된 실시예 번호로 나타나는 본 발명 화합물에서도 마찬가지의 효과를 얻을 수 있다. 또한, 멍키 체어로의 보정 작업, 안압 측정 작업에 충분히 순화된 사이노몰거스 원숭이를 사용하여, 시험을 행하는 것으로 한다.
피험 화합물은, 화합물 A를 생리식염수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하고(pH7.0～8.0), 0.01중량％의 수용액(19-1 화합물 수용액)을 조제하였다. 병용 약제로서는, 라타노프로스트(상품명: Xalatan, 파이저사)의 시판 제제를 그대로 이용한다. 피험 수용액 혹은 병용 약제는 좌안에 점안하고, 우안은 무처치(대조군)로 한다. 시험군의 구성은, (1) 대조군, (2) 19-1 화합물 수용액만의 점안군(단제군 1), (3) 병용 약제만의 점안군(단제군 2), (4) 병용 약제와 19-1 화합물 수용액의 점안군(병용군)으로 한다. 각 군의 원숭이의 안압 초기치를 측정한 후, 대조군, 단제군 1과 단제군 2에는, 생리식염수를 30μL 점안하고, 병용군에는 동량의 라타노프로스트를 점안한다. 다음에, 생리식염수 또는 라타노프로스트의 점안으로부터 5분 후에, 대조군에는 생리식염수를 30μL, 단제군 1과 병용군에는, 19-1 화합물 수용액을 동량, 단제군 2에는, 라타노프로스트 30μL를 점안하고, 그 후의 각 군의 안압을 경시적으로 측정한다.
시험예 7에서, 19-1 화합물은, 단제군 1에서, 대조군을 상회하는 안압 강하 작용을 나타내고, 또한 병용군에서, 단제군 1, 단제군 2의 양자를 상회하는 안압 강하 작용이 나타난다. 이에 의해, 본 발명 화합물과 프로스타글란딘 관련약을 조합함으로써 원숭이에서 안압 강하 작용이 증강되는 것이 확인된다. 또한, 시험예 7과 마찬가지의 방법으로 실시예 번호 1-3, 4-1, 10-3 및 19-3의 화합물을 평가하여 유효성을 확인할 수 있다.
또한, 19-1 화합물 이외의 시험예 2에 기재된 실시예 번호로 나타나는 본 발명 화합물과 프로스타글란딘 관련약을 조합하여 시험을 행하고, 그 유효성을 확인할 수 있다.
또한, 병용군으로서, 본 발명 화합물의 용액과 라타노프로스트를 순차 점안하는 대신에, 제제예 1에 기재된 조성물 D, 제제예 2에 기재된 조성물 H, 또는 상기한 실시예 화합물과 라타노프로스트를 조합한 조성물을 점안한 경우에도, 병용군은 단제군 1, 단제군 2의 양자를 상회하는 안압 강하 작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명 화합물과 라타노프로스트를 조합한 의약은, 녹내장의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용한 것이 명백하다.
제제예 1
19-1 화합물과 병용 약제를 생리식염수에 용해하고, 서로를 조합한 점안용 조성물의 조제예를 이하에 나타내는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않고, 19-1 화합물 이외의 화합물에 대해서도, 병용 약제와 조합한 조성물을 조제할 수 있다. 또한, 병용 약제의 종류나 양, 첨가제의 종류나 양 등을 적절히 변화시킴으로써, 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안제를 조제할 수 있다.
19-1 화합물을 0.01중량％, 이소프로필우노프로스톤(후나코시)을 0.12중량％ 함유하고, 염화벤잘코늄을 0.005중량％ 더 함유하는 생리식염수용액을 조성물 A로 한다.
19-1 화합물을 0.01중량％, 브린졸아미드(히드러스 화학)를 1.0중량％ 함유하고, 염화벤잘코늄을 0.005중량％ 더 함유하는 생리식염수용액을 조성물 B로 한다.
19-1 화합물을 0.01중량％, 티몰롤말레산염(시그마알드리치)을 0.5중량％ 함유하고, 염화벤잘코늄을 0.005중량％ 더 함유하는 생리식염수용액을 조성물 C로 한다.
19-1 화합물을 0.01중량％, 라타노프로스트(후나코시)를 0.005중량％ 함유하고, 염화벤잘코늄을 0.005중량％ 더 함유하는 생리식염수용액을 조성물 D로 한다.
제제예 2
19-1 화합물을, 시판의 녹내장 치료용 점안액에 용해함으로써, 19-1 화합물과 병용 약제를 조합한 점안용 조성물의 조제예를 이하에 나타내는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않고, 19-1 화합물 이외의 화합물에 대해서도, 병용 약제와 조합한 조성물을 조제할 수 있다. 또한, 병용 약제의 종류나 양, 첨가제의 종류나 양 등을 적절히 변화시킴으로써, 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안제를 조제할 수 있다.
19-1 화합물의 농도가 0.01중량％로 되도록, Rescula(유효성분명: 이소프로필우노프로스톤, 후지사와약쿠힌) 점안액에 녹인 용액을 조성물 E로 한다.
19-1 화합물의 농도가 0.01중량％로 되도록, Azopt(유효성분명: 브린졸아미드, 일본알콘)의 1％ 점안액에 녹인 용액을 조성물 F로 한다.
19-1 화합물의 농도가 0.01중량％로 되도록, Timoptol(유효성분명: 티몰롤말레산염, 산텐세이야쿠) 0.5％ 점안액에 녹인 용액을 조성물 G로 한다.
19-1 화합물의 농도가 0.01중량％로 되도록, Xalatan(유효성분명: 라타노프로스트, 파이저) 점안액에 녹인 용액을 조성물 H로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그인 그들의 유도체는, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 작용을 가지고 있다. 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그들의 염, 및 프로드러그인 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약은, 미오신 제어 경쇄의 인산화 저해 작용에 기초하여, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환, 및 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00115
    [식 중, A는 함질소 포화환을 나타내고;
    m은 1의 정수를 나타내고;
    n은 2 또는 3의 정수를 나타내고;
    G1은 수소원자, 염소원자, 수산기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타내고;
    G2는 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 카르복시기, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시기, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬티오기, -NH2기, C1-C4 알킬아미노기, C1-C4 디알킬아미노기, C2-C5 아실아미노기, C2-C5 아실(C1-C4 알킬)아미노기, C1-C4 알킬술포닐아미노기, C1-C4 알킬술포닐(C1-C4 알킬)아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬술포닐아미노기, 1개 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬술포닐(C1-C4 알킬)아미노기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는
    벤젠환, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸라잔, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 안트라센, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드 또는 티옥산텐으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기
    를 나타내고;
    G3은 수소원자를 나타내고(단, G3은 이소퀴놀린환의 3위치, 6위치, 7위치, 또는 8위치 중 임의 위치로 치환한다);
    G4는 -N(R1)(R2){R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 수소원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기,
    벤젠환, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸라잔, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 안트라센, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드 또는 티옥산텐으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기에 C1-C6 알킬기를 붙인 기,
    4-메틸페닐메틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 4-아미노페닐메틸기, 4-히드록시페닐메틸기, 4-플루오로페닐메틸기, 5-메틸-2-푸릴메틸기, 4-메틸-2-푸릴메틸기, 5-메틸-3-푸릴메틸기, 5-메틸-2-피롤릴메틸기, 4-메틸-2-피롤릴메틸기, 5-메틸-3-피롤릴메틸기, 5-메틸-2-티에닐메틸기, 4-메틸-2-티에닐메틸기, 5-메틸-3-티에닐메틸기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기, 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는 포화의 3～7원 환기, 1-메틸-2-피롤릴메틸기, 1-에틸-2-피롤릴메틸기, 또는 1-메틸-3-피롤릴메틸기를 나타낸다}를 나타내고;
    G5는 A가 나타내는 함질소 포화환을 구성하는 환 구성 탄소원자에서의 치환기이고, 수소원자를 나타낸다.
    (여기서, 상기 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시기, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬티오기, 치환될 수 있는 (C1-C6 알콕시)카르보닐기 및 치환될 수 있는 C2-C5 아실기에 있어서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기 및 아실기에 존재가능한 치환기는 이하의 치환기에서 선택된다:
    수산기, 할로겐원자, 카르복시기, 시아노기, 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화의 3～7원 환기, C2-C5 아실아미노기, C1-C4 알킬술포닐아미노기, -NHCONH2기, C1-C4 알킬아미노카르보닐아미노기,
    벤젠환, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸라잔, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 안트라센, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드 또는 티옥산텐으로부터 임의의 1개의 수소원자를 제외하고 생기는 1가의 잔기에 아미노카르보닐아미노기를 붙인 기, 또는
    1개 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬술포닐아미노기)]
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 녹내장의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염과, 이소프로필우노프로스톤, 브린졸아미드 및 티몰롤말레산염 중 1개 또는 2개 이상이 조합되어 있는 것을 특징으로 하는 녹내장의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b)의 구조를 가지고, G1이 수소 원자이고, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00117
  24. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소 원자이고, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00118
  25. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00119
  26. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b) 또는 식 (1-c)의 구조를 가지고, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00120
  27. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수소 원자, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00121
  28. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식 (1-b)의 구조를 가지고, G4가 결합하는 탄소원자의 절대 배치는 S-배치이고, G1이 수산기이고, G2가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C5 알케닐기, 또는 치환될 수 있는 C2-C5 알키닐기이고, R1 및 R2가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 712011000482792-pct00122
  29. 제24항에 있어서, 하기 식 (Qa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112010049754857-pct00123
    [식 중, Q1은 브롬원자이고 Q2는 메틸기이거나;
    Q1 및 Q2는 메틸기를 나타내거나;
    Q1은 에티닐기이고 Q2는 메틸기이거나;
    Q1은 불소원자를 나타내고 Q2는 메틸기를 나타내거나;
    Q1은 염소원자이고 Q2는 메틸기를 나타낸다]
  30. 제27항에 있어서, (S)-3-아미노-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-메틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-비닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-에티닐-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-시클로프로필-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, (S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘, 또는 (S)-3-아미노-1-(4-에틸-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  31. 제1항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  32. 제1항에 있어서, (S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  33. 제1항에 있어서, (S)-1-(4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  34. 제1항에 있어서, (S)-3-아미노-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  35. 제1항에 있어서, (S)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘인 화합물 또는 그의 염.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 녹내장의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  37. 삭제
  38. 제1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는, 안압을 강하하기 위한 약학 조성물.
  39. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는, 안압을 강하하기 위한 약학 조성물.
KR1020087007566A 2005-08-30 2006-08-29 술폰아미드 화합물 KR101149954B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005248556 2005-08-30
JPJP-P-2005-00248556 2005-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080040042A KR20080040042A (ko) 2008-05-07
KR101149954B1 true KR101149954B1 (ko) 2012-06-01

Family

ID=37808754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007566A KR101149954B1 (ko) 2005-08-30 2006-08-29 술폰아미드 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7618984B2 (ko)
EP (1) EP1932841B1 (ko)
JP (1) JP5220414B2 (ko)
KR (1) KR101149954B1 (ko)
CN (1) CN101253166B (ko)
AU (1) AU2006285915B2 (ko)
BR (1) BRPI0614974A2 (ko)
CA (1) CA2621181C (ko)
RU (1) RU2376300C1 (ko)
WO (1) WO2007026664A1 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008105058A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
CN101622243B (zh) * 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
EP2179997B1 (en) 2007-07-02 2012-11-14 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound, and crystal thereof
US9248125B2 (en) 2007-08-29 2016-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
KR20110011669A (ko) * 2008-05-12 2011-02-08 엠네스틱스, 인코포레이티드 Ｒｈｏ 키나제를 억제하고 학습 및 기억력을 개선하기 위한 화합물
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
RS57591B1 (sr) 2008-06-19 2018-11-30 Takeda Pharmaceuticals Co Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba
US8299096B2 (en) * 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2731271A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Stable aqueous solution composition containing sulfonamide compound
BRPI1011683B8 (pt) 2009-06-19 2021-05-25 D Western Therapeutics Inst Inc derivados de isoquinolina substituída, suas composições farmacêuticas e seus usos
EP3533797B1 (en) 2010-02-17 2023-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2011123795A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Battelle Memorial Institute Methods for associating or dissociating guest materials with a metal organic framework, systems for associating or dissociating guest materials within a series of metal organic frameworks, and gas separation assemblies
WO2012105674A1 (ja) * 2011-02-04 2012-08-09 興和株式会社 緑内障予防又は治療のための薬物療法
TWI570122B (zh) 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
CA2858173C (en) 2011-12-06 2023-09-26 Advanced Cell Technology, Inc. Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells, compositions thereof, and uses thereof
WO2013100208A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞の培養正常化
CN103848782A (zh) * 2012-12-06 2014-06-11 韩冰 一类化合物在制备治疗青光眼药物中的用途
WO2014088118A1 (ja) * 2012-12-07 2014-06-12 国立大学法人名古屋大学 心病変マーカー及びその利用
EP3029140A4 (en) 2013-07-30 2017-06-28 Kyoto Prefectural Public University Corporation Corneal endothelial cell marker
JPWO2015064768A1 (ja) 2013-10-31 2017-03-09 京都府公立大学法人 角膜内皮の小胞体細胞死関連疾患治療薬
RU2704984C1 (ru) 2013-11-27 2019-11-01 Киото Прифекчурал Паблик Юниверсити Корпорэйшн Применение ламинина в культуре клеток эндотелия роговицы
JP6581111B2 (ja) * 2014-04-28 2019-09-25 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホン誘導体
PL3416658T3 (pl) 2016-02-15 2023-09-04 Kyoto Prefectural Public University Corporation Funkcjonalna ludzka komórka śródb‎łonka rogówki i jej zastosowanie
CN113056556A (zh) 2018-08-31 2021-06-29 学校法人同志社 用于对眼细胞进行保存或培养的组合物以及方法
AU2019352309A1 (en) 2018-10-02 2021-03-11 The Doshisha Method and vessel for preserving corneal endothelial cells
MX2021016068A (es) * 2019-06-21 2022-04-20 Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co Ltd Derivados de isoquinolinona como inhibidores de la proteina quinasa rock y usos del mismo.
JPWO2021172554A1 (ko) 2020-02-27 2021-09-02
CN112147244A (zh) * 2020-09-07 2020-12-29 同济大学 一种水中高风险消毒副产物的识别方法及其装置和应用
CN114644618A (zh) 2020-12-21 2022-06-21 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法
JP2024519218A (ja) 2021-05-03 2024-05-09 アステラス インスティテュート フォー リジェネレイティブ メディシン 成熟角膜内皮細胞を作製する方法
WO2023085369A1 (ja) 2021-11-11 2023-05-19 学校法人同志社 角膜内皮細胞の凍結保存製剤およびその製造法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064011A1 (fr) * 1998-06-11 1999-12-16 Hiroyoshi Hidaka Medicaments

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57200366A (en) 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
US4456757A (en) 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS57156463A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline derivative
JPH0667926B2 (ja) * 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
US5245034A (en) * 1988-12-26 1993-09-14 Kiroyoshi Hidaka Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
JP2886225B2 (ja) 1988-12-26 1999-04-26 弘義 日高 アルキレンジアミン誘導体及びその製造方法
US5216150A (en) * 1988-12-26 1993-06-01 Hiroyoshi Hidaka Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
JP3408546B2 (ja) 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
FR2679907B1 (fr) * 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouveaux n-[(isoquinolein-5 yl)sulfonyl] azacycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2084176T3 (es) 1991-09-05 1996-05-01 Pharno Wedropharm Gmbh Derivados de sulfonamidas aromaticas, su uso como inhibidores de enzimas y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH06100540A (ja) 1992-09-24 1994-04-12 Asahi Chem Ind Co Ltd ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
DE69634414T2 (de) 1995-12-21 2005-11-17 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Verwendung von substituierten isochinolinsulfonyl-verbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von glaukom und okularer ischämie
DE69724108T2 (de) 1996-02-02 2004-06-09 D.Western Therapeutics Institute, Nagoya Isochinolinderivate und arzneimittel
JPH1087491A (ja) * 1996-07-26 1998-04-07 Asahi Chem Ind Co Ltd 転写調節因子阻害剤
AU738620B2 (en) 1996-08-12 2001-09-20 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor
JP4316794B2 (ja) 1997-10-22 2009-08-19 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬
EP1074545A4 (en) 1998-04-23 2001-08-22 Hiroyoshi Hidaka ISOCHINOLINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP4320705B2 (ja) 2001-03-23 2009-08-26 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
ATE325795T1 (de) 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
US7094789B2 (en) * 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
AU2003281623B8 (en) 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
KR101092048B1 (ko) * 2002-08-29 2011-12-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제
JP4482726B2 (ja) * 2002-08-29 2010-06-16 参天製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
CA2502583A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same
JP4314433B2 (ja) * 2002-11-18 2009-08-19 参天製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
MY140618A (en) 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
GB0317315D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
TWI344961B (en) 2003-10-15 2011-07-11 Ube Industries Novel indazole derivative
JP2007015928A (ja) 2003-10-15 2007-01-25 Ube Ind Ltd 新規オレフィン誘導体
JP2005232175A (ja) 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
EP1720874A4 (en) * 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4
US20060247266A1 (en) * 2004-11-26 2006-11-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogen-containing tricyclic compounds
MY139797A (en) 2004-11-29 2009-10-30 Kowa Co (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
EP1866298A2 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ATE423779T1 (de) 2005-04-25 2009-03-15 Western Therapeutics Inst Inc Hochselektiver rho-kinase-inhibitor
WO2006115245A1 (ja) 2005-04-25 2006-11-02 D. Western Therapeutics Institute, Inc. ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
WO2006115244A1 (ja) 2005-04-25 2006-11-02 D. Western Therapeutics Institute, Inc. ４－ブロモイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2006348028A (ja) 2005-05-19 2006-12-28 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
KR101326425B1 (ko) 2005-06-21 2013-11-11 코와 가부시키가이샤 녹내장의 예방 또는 치료제
US8193193B2 (en) 2005-07-12 2012-06-05 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention or treatment of glaucoma
JP2007238458A (ja) 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
WO2008105058A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064011A1 (fr) * 1998-06-11 1999-12-16 Hiroyoshi Hidaka Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006285915B2 (en) 2011-02-24
US7618984B2 (en) 2009-11-17
CA2621181C (en) 2011-04-19
CN101253166A (zh) 2008-08-27
US20070179127A1 (en) 2007-08-02
CA2621181A1 (en) 2007-03-08
WO2007026664A1 (ja) 2007-03-08
RU2376300C1 (ru) 2009-12-20
EP1932841A1 (en) 2008-06-18
CN101253166B (zh) 2013-07-10
JP5220414B2 (ja) 2013-06-26
EP1932841A4 (en) 2011-04-27
JPWO2007026664A1 (ja) 2009-03-05
RU2008112205A (ru) 2009-10-10
AU2006285915A1 (en) 2007-03-08
BRPI0614974A2 (pt) 2010-12-14
KR20080040042A (ko) 2008-05-07
EP1932841B1 (en) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101149954B1 (ko) 술폰아미드 화합물
JP5313125B2 (ja) スルホンアミド誘導体
US8415372B2 (en) Sulfonamide compound
AU2009298981B2 (en) 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
AU2009247262B2 (en) Amide compound
JP5201817B2 (ja) 医薬組成物
EP3284738B1 (en) 5-aromatic alkynyl substituted benzamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
JPWO2004009555A1 (ja) ５−置換イソキノリン誘導体
KR20070094754A (ko) 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
JPWO2006057270A1 (ja) 含窒素３環化合物
KR20190135027A (ko) 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물
TW200401774A (en) Substituted quinoline CCR5 receptor antagonists
AU2886701A (en) Integrin expression inhibitors
TW201422605A (zh) 新穎之胺衍生物或其鹽
CN109661229B (zh) 用于治疗癌症的化合物和组合物
JP2005232175A (ja) ５−置換イソキノリン医薬
WO2005035501A1 (ja) 新規オレフィン誘導体
JPWO2003026661A1 (ja) インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
KR20050019918A (ko) 5-치환 이소퀴놀린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee