CN101253166B - 磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磺酰胺化合物。本发明提供式(1)所示的化合物或其盐、或是作为前药的它们的衍生物，这些物质强力抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化，式(1)中，A表示含氮饱和环；m表示0～2的整数；n表示1～4的整数；G1表示氢原子、氯原子、羟基、烷氧基或者氨基；G2表示卤原子、羟基、氰基、羧基、烷基、链烯基等；G3表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、羧基、烷基、链烯基等；G4表示羟基或者-N(R1)(R2)(R1和R2表示氢原子、烷基、芳烷基、链烯基、炔基或者饱和杂环基)；G5为A的成环碳原子上的取代基，并且表示氢原子、氟原子或者烷基。

Description

磺酰胺化合物
技术领域
本发明涉及新颖的磺酰胺化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物。此外，本发明涉及药物，所述药物含有新颖的磺酰胺化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物作为有效成分。
背景技术
关于细胞的运动，有收缩、迁移、释放以及聚集等，但是在这些细胞运动中，肌球蛋白调节轻链的磷酸化是重要的。肌球蛋白调节轻链是指构成肌球蛋白的一种分子量约为20KDa的亚单元，所述肌球蛋白存在于温血动物的平滑肌细胞和例如嗜中性白细胞、血小板、神经细胞等各种非肌细胞中(Barany，K.等，Biochemistry of smooth muscle contraction.pp.21-35，1996)。存在于温血动物的平滑肌细胞和诸如嗜中性白细胞、血小板、神经细胞等各种非肌细胞中的肌球蛋白是由分子量约为200KDa的肌球蛋白重链亚单元、分子量约为20KDa的肌球蛋白调节轻链亚单元和分子量约为17KDa的肌球蛋白必需轻链亚单元构成的。
肌球蛋白调节轻链主要通过肌球蛋白轻链磷酸化酶(肌球蛋白轻链激酶)而被磷酸化，从而提高存在于肌球蛋白重链亚单元的肌球蛋白ATPase的活性(Barany，M.等，Biochemistry of smooth muscle contraction.pp.321-339，1996)。众所周知，提高了肌球蛋白ATPase活性的活化肌球蛋白可与肌动蛋白相互作用，并使细胞骨架的运动装置活化，激活细胞运动。即，已知肌球蛋白的活化与细胞收缩相关(Kamm，K.等，Annu.Rev.Physiol.51，pp.299-313，1989)。此外，已知肌球蛋白的活化与细胞的形态变化相关(Schmidt，J T.等，J.Neurobiol.52(3)，pp.175-188，2002)，已知肌球蛋白的活化与细胞迁移相关(Niggli，V.，FEBS Lett.，445，pp.69-72，1999)。此外，已知肌球蛋白的活化与细胞释放相关(Kitani，S.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，183，pp.48-54，1992)，并且肌球蛋白的活化与细胞聚集相关(Itoh，K.等，Biochim.Biophys.Acta.，1136，pp.52-56，1992)。另外，人们还已知肌球蛋白的活化也与细胞的凋亡相关(Mills，J.C.等，J.CellBiol.，Vol.140，No.3，pp.627-636，1998)。根据这些发现，可以认为，抑制肌球蛋白调节轻链磷酸化的药剂抑制细胞收缩、调节细胞的形态变化、抑制细胞迁移、抑制细胞释放、抑制细胞聚集并抑制细胞凋亡。
细胞收缩跟与各种平滑肌层的收缩相关的疾病有密切关系。作为这些疾病，可以举出，例如，高血压(Samlyo，A.P.等，Rev.physiol.Biochem.Pharmacol.，Vol.134，pp.209-34，1999)、心绞痛(Shimokawa等，Cardiovasc.Res.，Vol.43，No.4，pp.1029-39，1999；Satoh，H.等，Jpn.J.Pharmacol.，79(suppl)，211p，1999)、脑血管痉挛(佐藤元彦等，第57回日本脑外科学会总会抄录集，153，1998；N.Ono等，Pharmacol.Ther.Vol.82，No.2-3，pp.123-31，1991；Shimokawa等，Cardiovasc.Res.，Vol.43，No.4，pp.1029-39，1999)、勃起障碍(Andersson，K.E.等，World J.Vrol.15，pp.14-20，1997)、支气管哮喘(饭冢邦彦，アレルギ一(过敏)，47，943，1998；饭冢邦彦等，日本呼吸学杂志，37，196，1999)等。
此外，细胞的形态变化跟与各种细胞的形态变化相关的疾病有密切关系。作为与各种细胞的形态变化相关的疾病，可举出，例如，与眼神经细胞相关的糖尿病性视网膜症、青光眼等神经变性疾病等(Arakawa，Y.等，BIO Clinica，17(13)，pp.26-28，2002)。此外，细胞迁移跟与各种细胞的迁移相关的疾病有密切关系。作为这些疾病，可举出例如，癌浸润/转移(Itoh，K.等，Nat.Med.，Vol5，No.2，pp.221-5，1999；Keely，P.等，TrendsCell Biol.Vol8，No.3，pp.101-6，1998)、肾炎(藤本修等，日本内科学杂志，88(1)，pp.148-58，1998)等。
此外，可以认为，细胞的释放与各种过敏等有密切关系(Keane-MyersA.等，Curr.Allergy Asthma Rep.1(6)：550-557，2001)，并且细胞的聚集与血栓症等有密切关系(Nakai，K.等，Blood，Vol.90，No.10，pp.3736-42.，1997)。另外，已知细胞的凋亡与阿兹海默氏症、帕金森氏病、青光眼等神经变性疾病以及病毒疾病、肝脏疾病等相关(Thompson，C.B.，Science，Vol.267，pp.1456-1462，1995)。
根据这些发现可以认为，对肌球蛋白调节轻链的磷酸化有抑制作用的物质作为用于预防和/或治疗以下疾病的药物的有效成分是有用的：与细胞的收缩相关的疾病、与细胞的形态变化相关的疾病、与细胞的迁移相关的疾病、与细胞的释放相关的疾病、与细胞的聚集相关的疾病和/或与细胞的凋亡相关的疾病。
另一方面，作为抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化的药剂，已知有异喹啉衍生物。例如，有报道指出1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪(H-7)抑制肠间膜动脉的肌球蛋白调节轻链的磷酸化(非专利文献1)，并且也已知对虹膜平滑肌(非专利文献2)和星状细胞(非专利文献3)的肌球蛋白调节轻链的磷酸化有抑制作用的药剂。此外，5-取代异喹啉衍生物(专利文献1)也是为人们所知的，但是关于该5-取代异喹啉衍生物，磺酰胺的N原子不形成环，因而与本发明的化合物具有不同的结构。此外，已知还有3环系化合物(专利文献2)，但是该化合物为3环体系，此外不具有磺酰胺，因此与本发明的化合物在结构上是不同的。
专利文献1：国际公开第2004/009555号小册子
专利文献2：国际公开第2004/108724号小册子
非专利文献1：Suzuki，A.等，Br.J.Pharmacol.，109，pp.703-712，1993.
非专利文献2：Howe，P.H.等，Biochem.J.，255，pp.423-429，1988.
非专利文献3：Mobley，P.L.等，Exp.Cell Res.，214，pp55-66，1994.
发明内容
本发明的课题在于提供一种新颖的物质，该物质具有强力抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化的作用。此外，本发明的另外的课题在于提供一种药物，该药物含有具有上述特征的物质作为有效成分，并且可用于预防和/或治疗以下疾病：与细胞的收缩相关的疾病、与细胞的形态变化相关的疾病、与细胞的迁移相关的疾病、与细胞的释放相关的疾病、与细胞的聚集相关的疾病以及与细胞的凋亡相关的疾病。
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，合成了各种下述通式(1)表示的磺酰胺化合物，研究了药理作用。结果发现，这些磺酰胺化合物具有强力抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化的作用，其作为用于预防和/或治疗以下疾病的药物的有效成分是有用的：与肌球蛋白调节轻链的磷酸化相关的疾病(例如，与细胞的收缩相关的疾病、与细胞的形态变化相关的疾病、与细胞的迁移相关的疾病、与细胞的释放相关的疾病以及与细胞的凋亡相关的疾病)。此外，为了验证上述的磺酰胺化合物对与肌球蛋白调节轻链的磷酸化相关的具体疾病的适用情况，还针对上述磺酰胺化合物的嗜中性白细胞迁移抑制作用和对动物的眼压降低作用进行了考察。结果发现，上述磺酰胺化合物具有非常优异的眼压降低作用，并且还发现其作为青光眼等眼疾病的治疗剂也是有用的。基于上述发现完成了本发明。
即，本发明提供下述的各发明。
<1>一种下述通式(1)表示的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，
Figure S200680031607XD00041
[在通式(1)中，A表示含氮饱和环；
m表示整数0、1或者2；
n表示整数1、2、3或者4；
G1表示氢原子、氯原子、羟基、烷氧基或者氨基；
G2表示卤原子、羟基、氰基、羧基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的烷氧基、可以取代的烷硫基、可以取代的氨基、可以取代的烷基亚磺酰基、可以取代的烷基磺酰基或者可以取代的芳基；
G3表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、羧基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的烷氧基、可以取代的烷硫基、可以取代的氨基、可以取代的烷氧基羰基、可以取代的酰基、可以取代的酰氧基、可以取代的烷基亚磺酰基、可以取代的烷基磺酰基或者可以取代的芳基(其中G3取代在异喹啉环的3位、6位、7位或者8位的任意一处)；
G4表示羟基或者-N(R1)(R2)(R1和R2可以相同或不同，相互独立地表示氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基或者可以取代的饱和杂环基)；
G5为构成A所表示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，并表示氢原子、氟原子或者烷基。]；
<2>如上述<1>所述的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，其中，m为1；
<3>如上述<1>所述的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，其中，n为2或者3；
<4>如上述<1>所述的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，其中，G3为氢原子；
<5>如上述<1>所述的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，其中，G5为氢原子；和
<6>如上述<1>所述的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物，其中，G4为-N(R1)(R2)。
从另一方面考虑，本发明提供一种药物，所述药物包含选自由上述通式(1)表示的化合物和其生理学上容许的盐以及作为前药的它们的衍生物组成的组中的物质作为有效成分。该药物能够用于预防和/或治疗以下疾病：与细胞的收缩有关的疾病、与细胞的形态变化有关的疾病、与细胞的迁移有关的疾病、与细胞的释放有关的疾病、与细胞的聚集有关的疾病以及与细胞的凋亡有关的疾病。此外，本发明提供一种肌球蛋白调节轻链的磷酸化抑制剂，所述抑制剂包含选自由上述通式(1)表示的化合物和其生理学上容许的盐以及作为前药的它们的衍生物组成的组中的物质作为有效成分。
此外，从其他方面考虑，本发明提供用于制造上述药物的选自由上述通式(1)表示的化合物和其生理学上容许的盐以及作为前药的它们的衍生物组成的组中的物质的用途以及预防和/或治疗如下疾病的方法：与细胞的收缩有关的疾病、与细胞的形态变化有关的疾病、与细胞的迁移有关的疾病、与细胞的释放有关的疾病、与细胞的聚集有关的疾病以及与细胞的凋亡有关的疾病；所述预防和/或治疗方法包括将如下用于制造上述药物的物质以预防和/或治疗有效量向包括人的哺乳类动物给药的步骤，所述物质选自由上述通式(1)表示的化合物和其生理学上容许的盐、以及作为前药的它们的衍生物组成的组。
此外，本发明还提供一种药物，该药物包含选自由上述通式(1)表示的化合物或其生理学上容许的盐和作为前药的它们的衍生物组成的组中的物质与并用药剂的组合。
上述组合产生的药物由本发明提供，并且其作为用于预防和/或治疗以下疾病的药物是有用的：例如，与细胞的收缩有关的疾病、与细胞的形态变化有关的疾病、与细胞的迁移有关的疾病、与细胞的释放有关的疾病、与细胞的聚集有关的疾病和/或与细胞的凋亡有关的疾病等。
具体实施方式
本申请是对在日本国提出的专利申请——特愿2005-248556号(2005年8月30日申请)要求优先权而提出的国际申请。作为本说明书的公开内容，以参考的方式，包含上述的日本国专利申请说明书和权利要求的范围的全部公开内容。
在本说明书中，只要不特别声明，作为卤原子，可以例示出，氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
作为烷基，可以举出，例如，直链状、支链状、环状或者作为它们的组合的饱和烃基，优选低级烷基。在本说明书中，“低级”是指构成某官能团的碳原子数为例如1～6个。作为低级烷基，优选例如碳原子数为1～6的烷基，特别优选碳原子数为1～3的烷基。对于具有烷基部分的其他取代基(例如烷氧基等)的该烷基部分，情况也相同。
作为碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或者环丙基等作为优选例，此外，作为碳原子数为4～6的烷基，可以举出例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、环戊基、环丙基乙基、环丁基甲基、正己基、环己基、环丙基丙基、环丁基乙基或者环戊基甲基等作为优选例。作为烷基，特别优选，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基。
作为链烯基，可以举出，例如含有1个或2个以上双键的低级链烯基等，优选含有1个双键的低级链烯基。作为低级链烯基，优选例如碳原子数为2～5的链烯基，特别优选碳原子数为2～4的链烯基。作为碳原子数为2～4的链烯基，可以举出例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、亚丁基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或者丁-3-烯基等作为优选例，此外，作为碳原子数为5的链烯基，可以举出例如亚戊基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基或者戊-4-烯基等作为优选例。作为链烯基，更优选例如乙烯基、烯丙基或者丙烯基，进一步优选乙烯基或者烯丙基，特别优选烯丙基。乙烯基也是特别优选的其他方式。
作为炔基，可以举出，例如含有1个或2个以上三键的低级炔基等，优选含有1个三键的低级炔基。作为低级炔基，优选例如碳原子数为2～5的炔基。具体地说，可以举出乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基或者戊-4-炔基等作为优选例，更优选乙炔基、丙-2-炔基或者丁-3-炔基，进一步优选乙炔基或者丙-1-炔基，特别优选乙炔基。
作为烷氧基，可以举出，例如直链状、支链状、环状或者作为它们的组合的饱和烷基氧基，优选低级烷氧基。作为低级烷氧基，可以举出，例如碳原子数为1～6的烷氧基，但是优选碳原子数为1～4的烷氧基。作为碳原子数为1～4的烷氧基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基或者环丙基甲氧基等作为优选例；此外，作为碳原子数为5或6的烷氧基，可以举出例如正戊氧基、环戊氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、正己氧基、环己氧基、环丙基丙氧基、环丁基乙氧基或者环戊基甲氧基等作为优选例。
作为烷硫基，可以举出例如直链状、支链状、环状或者作为它们的组合的饱和烷硫基，优选低级烷硫基。作为低级烷硫基，优选例如碳原子数为1～4的烷硫基。具体地说，可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙基硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、环丁硫基或者环丙基甲硫基等作为优选例。
作为氨基，可以举出例如-NH2基。
作为烷氧基羰基，可以举出，例如上述烷氧基的末端带有羰基的基团，优选低级烷氧基羰基。作为低级烷氧基羰基，可以举出，例如碳原子数为1～6的烷氧基的末端带有羰基的基团，但优选碳原子数为1～4的烷氧基的末端带有羰基的基团。具体地说，可以举出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、环丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环丁氧基羰基或者环丙基甲氧基羰基等作为优选例。
作为酰基，可以举出例如烷酰基或芳基羰基作为优选的例子，优选烷酰基，进一步优选低级烷酰基。作为烷酰基，可以举出，例如直链状、支链状、环状或者作为它们的组合的饱和烷基羰基，但是该烷基部分可以含有1个或2个以上的不饱和键。作为低级烷酰基，优选例如碳原子数为2～5的酰基。具体地说，可以举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、环丙基羰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基或者环丁基羰基等作为优选例。
作为酰氧基，可以举出例如烷酰基氧基(烷基羰基氧基)或芳基羰基氧基作为优选的例子，优选烷酰基氧基，进一步优选低级烷酰基氧基。烷酰基氧基的烷基部分也可以含有1个或2个以上的不饱和键。作为低级烷酰基氧基，优选例如碳原子数为2～5的酰氧基。具体地说，可以举出乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基、环丙基羰基氧基、戊酰基氧基、3-甲基丁酰基氧基、2，2-二甲基丙酰基氧基或者环丁基羰基氧基等作为优选例。
作为烷基亚磺酰基，可以举出例如低级烷基亚磺酰基作为优选的例子。作为低级烷基亚磺酰基，优选例如碳原子数为1～4的烷基亚磺酰基。具体地说，可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、环丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基或者环丙基甲基亚磺酰基等作为优选例。
作为烷基磺酰基，可以举出例如低级烷基磺酰基作为优选的例子。作为低级烷基磺酰基，优选例如碳原子数为1～4的烷基磺酰基。具体地说，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丁基磺酰基或者环丙基甲基磺酰基等作为优选例。
作为芳基环，可以举出例如单环式芳香族环或稠合多环式芳香族环等。芳基环可以是烃环，但是作为除碳原子以外的环构成原子，也可以含有例如1个以上(例如1～3个)选自由氮原子、硫原子以及氧原子组成的组中的1种或2种以上的杂原子。
作为该单环式芳香族环，可以举出例如单环式芳香族烃或者含有1个或2个以上杂原子的单环式芳香族杂环等。例如，可以举出苯环或者含有1个或2个以上杂原子的5元环或6元环芳香族杂环。作为5元环或6元环芳香族杂环，具体地说，可以举出噻吩、吡啶、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、吡咯、咪唑、哒嗪、异噻唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或者呋咱等作为优选例。
作为该稠合多环式芳香族环，可以举出例如稠合多环式芳香族烃或者含有1个或2个以上的杂原子的稠合多环式芳香族杂环等。作为稠合多环式芳香族烃，可以举出例如碳原子数为9～14的稠合多环式，即，2或3环式芳香族烃，作为具体例，可以举出例如萘、茚、芴或者蒽等作为优选例。作为稠合多环式芳香族杂环，可以举出例如含有1个以上(例如1～4个)杂原子的9～14元(优选9元或10元)的稠合多环式芳香族杂环等，作为具体例，可以举出例如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、邻苯二甲酰亚胺或者噻吨等作为优选例。
作为芳基，可以举出，例如单环式芳香族基或稠合多环式芳香族基等，可以举出，从上述说明的芳基环去掉任意1个氢原子而得到的1价的残基。
作为该单环式芳香族基，可以举出例如从单环式芳香族环上去掉任意1个氢原子而得到的1价的残基。作为单环式芳香族基的具体例，可以举出苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、噻唑基(2-，4-或5-噻唑基)、噁唑基(2-，4-或5-噁唑基)、吡唑基(1-，3-或4-吡唑基)、2-吡嗪基、嘧啶基(2-，4-或5-嘧啶基)、吡咯基(1-，2-或3-吡咯基)、咪唑基(1-，2-或4-咪唑基)、哒嗪基(3-或4-哒嗪基)、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基或者1，2，4-噁二唑-3-基等作为优选例。
作为该稠合多环式芳香族基，可以举出，例如从由2～4个(优选为2个或3个)环构成的稠合多环式芳香族环上去掉任意1个氢原子而得到的1价的残基。
作为稠合多环式芳香族基的具体例，可以举出，例如1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基、喹啉基(2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基)、异喹啉基(1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基)、吲哚基(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基)、异氮茚基(1-，2-，4-或5-异氮茚基)、酞嗪基(1-，5-或6-酞嗪基)、喹喔啉基(2-，3-或5-喹喔啉基)、苯并呋喃基(2-，3-，4-，5-或6-苯并呋喃基)、苯并噻唑基(2-，4-，5-或6-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(1-，2-，4-，5-或6-苯并咪唑基)、芴基(1-，2-，3-或4-芴基)或者噻吨基等作为优选例。
作为芳烷基，例如举出芳基取代的烷基(芳烷基)，芳烷基的烷基部分与上述烷基相同，此外，芳烷基的芳基部分与上述芳基相同。芳烷基的芳基部分优选单环式芳香族基，并且作为芳烷基，可以举出例如苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、2-噁唑基甲基、4-噁唑基甲基、5-噁唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-吡唑基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、1-吡咯基甲基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、3-哒嗪基甲基、4-哒嗪基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑基甲基、1，2，4-噁二唑-5-基甲基或者1，2，4-噁二唑-3-基甲基等。优选苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基，特别优选2-呋喃基甲基。
此外，作为芳烷基，可以举出例如2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-噻唑基)乙基、2-(4-噻唑基)乙基、2-(5-噻唑基)乙基、2-(2-噁唑基)乙基、2-(4-噁唑基)乙基、2-(5-噁唑基)乙基、2-(1-吡唑基)乙基、2-(3-吡唑基)乙基、2-(4-吡唑基)乙基、2-(2-吡嗪基)乙基、2-(2-嘧啶基)乙基、2-(4-嘧啶基)乙基、2-(5-嘧啶基)乙基、2-(1-吡咯基)乙基、2-(2-吡咯基)乙基、2-(3-吡咯基)乙基、2-(1-咪唑基)乙基、2-(2-咪唑基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、2-(3-哒嗪基)乙基、2-(4-哒嗪基)乙基、2-(3-异噻唑基)乙基、2-(3-异噁唑基)乙基、2-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或者2-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。优选2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-吡咯基)乙基、2-(3-吡咯基)乙基，特别优选2-(2-呋喃基)乙基。
此外，作为芳烷基，可以举出例如1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-噻唑基)乙基、1-(4-噻唑基)乙基、1-(5-噻唑基)乙基、1-(2-噁唑基)乙基、1-(4-噁唑基)乙基、1-(5-噁唑基)乙基、1-(1-吡唑基)乙基、1-(3-吡唑基)乙基、1-(4-吡唑基)乙基、1-(2-吡嗪基)乙基、1-(2-嘧啶基)乙基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(5-嘧啶基)乙基、1-(1-吡咯基)乙基、1-(2-吡咯基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基、1-(1-咪唑基)乙基、1-(2-咪唑基)乙基、1-(4-咪唑基)乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-(4-哒嗪基)乙基、1-(3-异噻唑基)乙基、1-(3-异噁唑基)乙基、1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或者1-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。优选1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-吡咯基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基，特别优选1-(2-呋喃基)乙基。
作为饱和杂环基，可以举出例如单环性的饱和杂环基，关于该环，可以举出含有1～2个(优选为1个)杂原子的3～7元环，特别优选5元环或6元环。具体地说，可以举出四氢吡喃基(3-或4-四氢吡喃基)、3-四氢呋喃基、哌啶基(3-或4-哌啶基)、3-吡咯烷基、四氢硫杂吡喃基(3-或4-四氢硫杂吡喃基)、3-四氢硫杂呋喃基等作为优选例。可以举出四氢吡喃基作为特别优选的例子。
作为可以取代的烷基上的取代基，可以举出例如羟基、卤原子、羧基、氰基、饱和杂环基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、任意地具有1个以上卤原子取代基的烷基磺酰基氨基等作为优选例，更优选羟基或者卤原子，进一步优选羟基或者氟原子，特别优选羟基。氟原子也是特别优选的其他方式。
作为可以取代的烷基，优选例如选自由上述作为烷基的优选例加上三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基以及2-羟基乙基组成的组中的1个基团，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基或者2-羟基乙基，特别优选甲基。
作为可以取代的链烯基上的取代基、可以取代的炔基上的取代基，例如与上述可以取代的烷基上的取代基相同。
作为可以取代的链烯基，优选例如上述作为链烯基的优选例，作为可以取代的炔基，优选例如上述作为炔基的优选例。
作为可以取代的烷氧基上的取代基，例如与上述可以取代的烷基上的取代基相同，但是特别优选1个以上的卤原子。
作为带有取代基的烷氧基，优选例如任意地被1个以上卤原子取代的烷氧基，更优选任意地被1个以上卤原子取代的碳原子数为1～4的烷氧基。在被2个以上卤原子取代的情况中，该卤原子可以相同也可以不同。
作为可以取代的烷氧基，优选例如选自由上述碳原子数为1～4的烷氧基的优选例加上单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或者2，2，2-三氟乙氧基组成的组中的1个基团，特别优选选自由上述碳原子数为1～4的烷氧基的优选例加上三氟甲氧基以及2，2，2-三氟乙氧基组成的组中的1个基团。
作为可以取代的烷硫基上的取代基，可以举出例如与上述可以取代的烷基上的取代基相同的取代基。
作为可以取代的烷硫基，优选例如上述作为烷硫基的优选例。
作为可以取代的烷氧基羰基，可以举出例如上述可以取代的烷氧基的末端带有羰基的基团作为优选例。
作为可以取代的氨基，可以举出例如-NH2基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、酰基(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基(烷基)氨基、任意地被1个以上卤原子取代的烷基氨基、任意地被1个以上卤原子取代的烷基磺酰基氨基或者任意地被1个以上卤原子取代的烷基磺酰基(烷基)氨基等。
作为烷基氨基，可以举出例如低级烷基氨基作为优选的例子。作为低级烷基氨基，优选例如碳原子数为1～4的烷基氨基。具体地说，可以举出甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基或者环丙基甲基氨基等作为优选例。
作为二烷基氨基，可以举出例如被相同或不同的烷基所取代的氨基，通常优选低级二烷基氨基。作为低级二烷基氨基，优选例如分别被碳原子数为1～4的烷基所取代的氨基。具体地说，可以举出，二甲氨基、乙基(甲基)氨基、二乙基氨基、甲基(正丙基)氨基、异丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基、正丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、环丁基(甲基)氨基或者环丙基甲基(甲基)氨基等作为优选例。
作为酰氨基，可以举出例如被上述酰基取代的氨基，酰基的优选例与上述相同。具体地说，可以举出乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、环丙基羰基氨基、戊酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基或者环丁基羰基氨基等作为优选例。
作为酰基(烷基)氨基，可以举出例如同时被1个酰基和1个烷基所取代的氨基，酰基和烷基的优选例与上述相同。具体地说，可以举出乙酰基(甲基)氨基、甲基(丙酰基)氨基、丁酰基(甲基)氨基、甲基(2-甲基丙酰基)氨基、环丙基羰基(甲基)氨基、甲基(戊酰基)氨基、甲基(3-甲基丁酰基)氨基、2，2-二甲基丙酰基(甲基)氨基或者环丁基羰基(甲基)氨基等作为优选例。
作为烷基磺酰基氨基，可以举出例如被上述烷基磺酰基取代的氨基，烷基磺酰基的优选例与上述相同。具体地说，可以举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、环丁基磺酰基氨基或者环丙基甲基磺酰基氨基作为优选例。
作为烷基磺酰基(烷基)氨基，可以举出例如同时被1个烷基磺酰基和1个烷基取代的氨基，烷基磺酰基和烷基的优选例与上述相同。具体地说，可以举出甲基(甲基磺酰基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基、甲基(正丙基磺酰基)氨基、异丙基磺酰基(甲基)氨基、环丙基磺酰基(甲基)氨基、正丁基磺酰基(甲基)氨基、异丁基磺酰基(甲基)氨基、仲丁基磺酰基(甲基)氨基、叔丁基磺酰基(甲基)氨基、环丁基磺酰基(甲基)氨基或者环丙基甲基磺酰基(甲基)氨基作为优选例。
作为氨基羰基氨基，可以举出例如-NHCONH2基。
作为烷基氨基羰基氨基，可以举出例如被烷基氨基羰基取代的氨基，烷基氨基羰基中的烷基氨基部分的优选例与上述的烷基氨基相同。具体地说，可以举出甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、正丙基氨基羰基氨基、异丙基氨基羰基氨基、环丙基氨基羰基氨基、正丁基氨基羰基氨基、异丁基氨基羰基氨基、仲丁基氨基羰基氨基、叔丁基氨基羰基氨基、环丁基氨基羰基氨基或者环丙基甲基氨基羰基氨基作为优选例。
作为芳基氨基羰基氨基，可以举出例如被芳基氨基羰基取代的氨基，芳基氨基羰基中的芳基部分的优选例与上述芳基相同。具体地说，可以举出苯基氨基羰基氨基、甲苯基氨基羰基氨基、二甲苯基氨基羰基氨基、均三甲苯基氨基羰基氨基、(1-萘基)氨基羰基氨基、(2-萘基)氨基羰基氨基作为优选例。
作为任意地被1个以上卤原子取代的烷基氨基，可以举出例如用任意种类的卤原子取代上述烷基氨基中的1个以上的氢原子而得到的烷基氨基，优选任意地被1个以上卤原子取代的碳原子数为1～4的烷基氨基。在被2个以上卤原子取代的情况中，该卤原子可以相同也可以不同。具体地说，可以举出氯甲基氨基、二氯甲基氨基、三氯甲基氨基、氟甲基氨基、二氟甲基氨基、三氟甲基氨基、氟乙基氨基或者2，2，2-三氟乙基氨基等作为优选例。
作为任意地被1个以上卤原子取代的烷基磺酰基氨基，可以举出例如用任意种类的卤原子取代上述烷基磺酰基氨基中的1个以上的氢原子而得到的烷基磺酰基氨基，通常，优选任意地被1个以上卤原子取代的碳原子数为1～4的烷基磺酰基氨基。在被2个以上卤原子取代的情况中，该卤原子可以相同也可以不同。具体地说，可以举出三氟甲基磺酰基氨基等。
作为任意地被1个以上卤原子取代的烷基磺酰基(烷基)氨基，可以举出例如用任意种类的卤原子取代上述烷基磺酰基(烷基)氨基中的1个以上的氢原子而得到的烷基磺酰基(烷基)氨基，通常优选任意地被1个以上卤原子取代的碳原子数为1～4的烷基磺酰基(烷基)氨基。在被2个以上卤原子取代的情况中，该卤原子可以相同也可以不同。具体地说，可以举出甲基(三氟甲基磺酰基)氨基等。
作为可以取代的酰基上的取代基，例如与上述可以取代的烷基上的取代基相同，但特别优选1个以上的卤原子。
作为带有取代基的酰基，优选例如任意地被1个以上卤原子取代的酰基，更优选任意地被1个以上的卤原子取代的碳原子数为2～5的酰基。在被2个以上的卤原子取代的情况中，该卤原子可以相同也可以不同。可以举出三氟乙酰基等作为优选例。
作为可以取代的酰基，优选例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、环丙基羰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基或者环丁基羰基等，但是三氟乙酰基也是优选的其他方式。
作为可以取代的芳烷基，优选例如作为上述芳烷基的优选例。此外，形成芳烷基的芳基环的构成元素中的碳原子上具有烷基、烷氧基、氨基、羟基或者卤原子取代基的例子也是优选的其他方式。具体地说，可以举出4-甲基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、4-氟苯基甲基、5-甲基-2-呋喃基甲基、4-甲基-2-呋喃基甲基、5-甲基-3-呋喃基甲基、5-甲基-2-吡咯基甲基、4-甲基-2-吡咯基甲基、5-甲基-3-吡咯基甲基、5-甲基-2-噻吩基甲基、4-甲基-2-噻吩基甲基或者5-甲基-3-噻吩基甲基等。此外，形成芳烷基的芳基环的构成元素中的氮原子上具有烷基或者烷氧基取代基的例子也是优选的其他方式。具体地说，可以举出1-甲基-2-吡咯基甲基、1-乙基-2-吡咯基甲基或者1-甲基-3-吡咯基甲基等。
作为可以取代的饱和杂环基，优选例如上述作为饱和杂环基的优选例。
上述通式(1)中，A表示含氮饱和环。作为含氮饱和环，可以举出例如以1个氮原子为环构成原子的3～8元单环式饱和杂环，可以优选地举出4～7元环。具体地说，吖丁啶、吡咯烷、哌啶或者高哌啶等是优选例。此外，m表示整数0、1或者2，但是优选为1或2，特别优选为1。另外，在m为1或2的情况中，优选n为1、2或3，特别优选为2或3。作为环A的优选结构，可以举出例如下式(1-a)～(1-c)表示的环：
Figure S200680031607XD00161
[通式(1-a)～(1-c)中，G4和G5与上述的意义相同，从成环氮原子(N)引出的键与通式(1)表示的化合物的SO2部分键合]，优选式(1-b)或者式(1-c)的结构，特别优选式(1-b)的结构。在式(1-b)和式(1-c)的结构中，G4所键合的碳原子成为不对称碳原子，但是该碳原子的绝对构型优选为S-构型。此外，R-构型也是优选的其他方式，并且它们的混合物也是优选的其他方式。
G1表示氢原子、氯原子、羟基、烷氧基或者氨基，但是优选氢原子、羟基或者氨基，特别优选氢原子。此外，羟基也是特别优选的其他方式。
G2表示卤原子、羟基、氰基、羧基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的烷氧基、可以取代的烷硫基、可以取代的氨基、可以取代的烷基亚磺酰基、可以取代的烷基磺酰基或者可以取代的芳基。
作为G2，优选例如卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基，并且特别优选卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基。
在G2为卤原子的情况中，优选氟原子、氯原子、溴原子，并且特别优选氟原子。此外，氯原子也是特别优选的其他方式。进一步，溴原子也是特别优选的其他方式。
优选G2为羟基。
在G2为可以取代的烷基的情况中，优选可以取代的低级烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，优选特别甲基。
在G2为可以取代的链烯基的情况中，优选可以取代的低级链烯基，特别优选乙烯基。
在G2为可以取代的炔基的情况中，优选可以取代的低级炔基，可以举出乙炔基、甲基乙炔基、三氟乙炔基、3-羟基丙-1-炔基，特别优选乙炔基。此外，3-羟基丙-1-炔基也是优选的其他方式。
在G2为可以取代的氨基的情况中，优选可以取代的低级氨基，可以举出氨基(-NH2基)、甲基氨基、二甲氨基，特别优选氨基。
G3表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、羧基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的烷氧基、可以取代的烷硫基、可以取代的氨基、可以取代的烷氧基羰基、可以取代的酰基、可以取代的酰氧基、可以取代的烷基亚磺酰基、可以取代的烷基磺酰基或者可以取代的芳基。其中，G3可以取代在异喹啉环的3位、6位、7位或者8位中的任意一处。
G3优选取代在异喹啉环的3位、6位或者8位中的任意一处，并且特别优选取代在3位、8位。
作为G3，优选例如氢原子、卤原子、羟基、羧基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的烷氧基、可以取代的烷硫基、可以取代的氨基，特别优选氢原子。
G4表示羟基或者-N(R1)(R2)(R1和R2可以相同或不同，相互独立地表示氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基或者可以取代的饱和杂环基)。
作为G4，可以举出例如羟基作为优选例。此外，-N(R1)(R2)也是优选的其他方式。
关于G4上的-N(R1)(R2)，R1和R2可以相同或不同，相互独立地表示氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基或者可以取代的饱和杂环基。
R1和R2中的任意一个优选为氢原子。特别优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基。
优选R1和R2均为氢原子。此外，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基的情况也是优选的其他方式。另外，优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基的情况，特别优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基的情况。此外，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基的情况也是优选的其他方式。另外，优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为呋喃基烷基的情况，特别优选R1和R2中的任意一个氢原子而另一个为2-呋喃基甲基的情况。另外，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基的情况也是优选的其他方式。此外，优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为四氢吡喃基的情况，特别优选R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为4-四氢吡喃基的情况。
G5为构成A所表示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，并且表示氢原子、氟原子或者烷基。G5优选取代在与构成环A的氮原子邻接的碳原子上。G5优选氢原子、氟原子、低级烷基，特别优选氢原子。
对通式(1)表示的化合物的各取代基的组合没有特别限定，但是可以举出例如如下化合物：
(1)m为1的化合物；
(2)n为2或者3的化合物；
(3)环A具有式(1-a)、式(1-b)或者式(1-c)的结构的化合物；
(4)环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构的化合物；
(5)环A具有式(1-b)的结构的化合物；
(6)G3为氢原子的化合物；
(7)G5为氢原子的化合物；
(8)G4为-N(R1)(R2)的化合物；
(9)G1为氢原子、羟基或者氨基的化合物；
(10)G1为氢原子或者羟基的化合物；
(11)G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基的化合物；
(12)G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基的化合物；
(13)G2为卤原子的化合物；
(14)G2为可以取代的烷基的化合物；
(15)G2为可以取代的链烯基的化合物；
(16)G2为可以取代的炔基的化合物；
(17)化合物，其中，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(18)化合物，其中，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(19)化合物，其中，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(20)化合物，其中，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(21)化合物，其中，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(22)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子；
(23)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基；
(24)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基；
(25)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基；
(26)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子；
(27)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为可以取代的烷基；
(28)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为可以取代的炔基；
(29)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)；
(30)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(31)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(32)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(33)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(34)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(35)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)；
(36)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G3和G5均为氢原子；
(37)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基，G3和G5均为氢原子；
(38)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(39)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子；
(40)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子；
(41)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(42)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基，G3和G5均为氢原子；
(43)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(44)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子；
(45)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子；
(46)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(47)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(48)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(49)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(50)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(51)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(52)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子且另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(53)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(54)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(55)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(56)化合物，其中，环A具有式(1-b)或者式(1-c)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(57)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子；
(58)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基；
(59)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基；
(60)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基；
(61)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子；
(62)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为可以取代的烷基；
(63)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为可以取代的炔基；
(64)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)；
(65)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子且另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(66)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(67)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(68)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(69)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(70)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)；
(71)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G3和G5均为氢原子；
(72)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基，G3和G5均为氢原子；
(73)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(74)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子；
(75)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子；
(76)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(77)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、羟基、可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基、可以取代的氨基，G3和G5均为氢原子；
(78)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(79)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子；
(80)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子；
(81)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子；
(82)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(83)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(84)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(85)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(86)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(87)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(88)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(89)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(90)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(91)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(92)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(93)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(94)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(95)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(96)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(97)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(98)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(99)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(100)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(101)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(102)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(103)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(104)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(105)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(106)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(107)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(108)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(109)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(110)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(111)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(112)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(113)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(114)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(115)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(116)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(117)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(118)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(119)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(120)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(121)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(122)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(123)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(124)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(125)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(126)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(127)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为氢原子，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(128)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(129)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(130)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(131)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(132)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(133)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(134)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(135)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(136)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(137)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(138)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(139)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(140)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(141)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(142)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(143)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(144)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(145)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(146)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(147)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(148)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(149)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(150)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(151)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(152)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(153)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(154)作为实施例1-1、1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、7-1、8-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、9-1、10-1、10-3、10-7、11-1、18-1、18-3、18-7、18-8、18-31、19-1、19-3、19-4、19-8、19-31、19-40、21-1、23-1、25-1、29-1、30-1、35-1、36-1、37-1或者38-1中的任意一个的上述(153)的化合物；
(155)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(156)作为实施例1-1、1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、7-1、18-1、18-3、18-7、18-8、18-31、19-1、19-3、19-4、19-8、19-31、19-40、21-1、29-1、30-1、35-1、36-1、37-1或者38-1中的任意一个的上述(155)的化合物；
(157)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(158)作为实施例8-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、11-1、23-1或者25-1中的任意一个的上述(157)的化合物；
(159)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(160)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(161)作为实施例10-1、10-3或者10-7中的任意一个的上述(160)的化合物；
(162)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(163)作为实施例1-1、7-1、8-1、9-1、10-1、11-1、18-1、19-1、23-1、25-1、29-1或者30-1中的任意一个的上述(162)的化合物；
(164)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(165)作为实施例1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、10-3、10-7、18-3、18-7、18-8、18-31、19-3、19-4、19-8、19-31、19-40、35-1、36-1或者38-1中的任意一个的上述(164)的化合物；
(166)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(167)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(168)作为实施例1-3、8-3、8-4、8-5、8-26、10-3、18-3、19-3、19-4、35-1、36-1或者37-1中的任意一个的上述(166)或(167)的化合物；
(169)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(170)作为实施例1-3、8-3、8-4、10-3、18-3、19-3、19-4、35-1、36-1或者37-1中的任意一个的上述(169)的化合物；
(171)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(172)作为实施例1-3、8-3、18-3、19-3、35-1、36-1或者37-1中的任意一个的上述(171)的化合物；
(173)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(174)实施例10-7中的上述(173)的化合物；
(175)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(176)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(177)作为实施例1-1、1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、8-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、9-1、10-1、10-3、10-7、11-1、18-1、18-3、18-7、18-8、18-31、19-1、19-2、19-3、19-4、19-8、19-31、19-40或者23-1中的任意一个的上述(176)的化合物；
(178)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(179)作为实施例1-1、1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、18-1、18-3、18-7、18-8、18-31、19-1、19-3、19-4、19-8、19-31或者19-40中的任意一个的上述(178)的化合物；
(180)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(181)作为实施例8-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、11-1或者23-1中的任意一个的上述(180)的化合物；
(182)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(183)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(184)作为实施例10-1、10-3或者10-7中的任意一个的上述(183)的化合物；
(185)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(186)作为实施例1-1、8-1、9-1、10-1、11-1、18-1、19-1或者23-1中的任意一个的上述(185)的化合物；
(187)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(188)作为实施例1-3、1-11、1-14、1-18、1-30、4-1、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-13、8-21、8-26、10-3、10-7、18-3、18-7、18-8、18-31、19-3、19-4、19-8、19-31或者19-40中的任意一个的上述(187)的化合物；
(189)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(190)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(191)作为实施例1-3、8-3、8-4、8-5、8-26、18-3、19-3或者19-4中的任意一个的上述(190)的化合物；
(192)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(193)作为实施例1-3、8-3、8-4、10-3、18-3、19-3或者19-4中的任意一个的上述(192)的化合物；
(194)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(195)作为实施例1-3、8-3、10-3、18-3或者19-3中的任意一个的上述(194)的化合物；
(196)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(197)作为实施例7-1、25-1、29-1、30-1、35-1、36-1、37-1或者38-1中的任意一个的上述(196)的化合物；
(198)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(199)作为实施例7-1、29-1、30-1、35-1、36-1、37-1或者38-1中的任意一个的上述(198)的化合物；
(200)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(201)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(202)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(203)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(204)作为实施例7-1、25-1、29-1或者30-1中的任意一个的上述(203)的化合物；
(205)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(206)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(207)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(208)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(209)作为实施例35-1、36-1、37-1或者38-1中的任意一个的上述(208)的化合物；
(210)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(211)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(212)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(213)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(214)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(215)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(216)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(217)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(218)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(219)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(220)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基或者乙基；
(221)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基；
(222)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(223)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子、氯原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(224)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(225)作为实施例1-2、4-2、7-2、8-2、9-2、10-2、11-2、18-2、19-2、23-2、25-2、27、29-2、30-2、31-2、32-2、33-2、34-2、35-2、36-2、37-2或者38-2中的任意一个的上述(224)的化合物；
(226)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(227)作为实施例1-2、4-2、7-2、18-2、19-2、29-2、30-2、31-2、32-2、33-2、35-2、36-2、37-2或者38-2中的任意一个的上述(226)的化合物；
(228)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(229)作为实施例8-2、11-2、23-2、25-2、27或者34-2中的任意一个的上述(228)的化合物；
(230)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(231)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(232)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(233)作为实施例1-2、7-2、8-2、9-2、10-2、11-2、18-2、19-2、23-2、25-2、29-2或者30-2中的任意一个的上述(232)的化合物；
(234)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(235)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(236)作为实施例27、31-2、32-2、33-2、34-2、35-2、36-2、37-2或者38-2中的任意一个的上述(235)的化合物；
(237)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(238)作为实施例4-2或者38-2中的任意一个的上述(237)的化合物；
(239)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(240)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(241)作为实施例1-2、4-2、8-2、9-2、10-2、11-2、18-2、19-2、23-2、31-2、32-2、33-2或者34-2中的任意一个的上述(240)的化合物；
(242)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(243)作为实施例1-1、4-2、8-2、18-2、19-2、31-2、32-2或者33-2中的任意一个的上述(242)的化合物；
(244)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(245)作为实施例8-2、11-2、23-2、27或者34-2中的任意一个的上述(244)的化合物；
(246)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的链烯基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(247)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(248)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(249)作为实施例1-2、8-2、9-2、10-2、11-2、18-2、19-2或者23-2中的任意一个的上述(248)的化合物；
(250)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(251)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(252)作为实施例27、31-2、32-2、33-2或者34-2中的任意一个的上述(251)的化合物；
(253)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(254)作为实施例7-2、25-2、29-2、30-2、35-2、36-2、37-2或者38-2中的任意一个的上述(253)的化合物；
(255)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(256)作为实施例7-2、29-2、30-2、35-2、36-2、37-2或者38-2中的任意一个的上述(255)的化合物；
(257)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(258)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(259)作为实施例7-2、25-2、29-2或者30-2中的任意一个的上述(258)的化合物；
(260)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的烷基；
(261)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为低级烷基；
(262)作为实施例35-2、36-2、37-3或者38-2中的任意一个的上述(263)的化合物；
(263)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的芳烷基；
(264)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为羟基，G2为可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为可以取代的饱和杂环基；
(265)化合物，其中，环A具有式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基、可以取代的链烯基或者可以取代的炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(266)化合物，其中，环A具有式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子、可以取代的烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的饱和杂环基；
(267)化合物，其中，环A具有式(1-c)的结构，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(268)作为实施例2-1、2-2、20-1、20-2、21-1、21-2、22-1或者22-2中的任意一个的上述(267)的化合物；
(269)化合物，其中，环A具有式(1-c)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(270)作为实施例2-1、20-1、21-1或者22-1中的任意一个的上述(269)的化合物；
(271)化合物，其中，环A具有式(1-c)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为R-构型，G1为氢原子或者羟基，G2为卤原子、可以取代的烷基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子；
(272)作为实施例2-2、20-2、21-2或者22-2中的任意一个的上述(271)的化合物；
(273)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氨基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子或者烷基；
(274)化合物，其中，环A具有式(1-b)的结构，G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氨基，G2为卤原子，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为氢原子或者甲基；
(275)作为实施例39-1、40-1、41-1或者42-1中的任意一个的上述(274)的化合物；
(276)上述(1)～(275)中的各化合物的盐；
(277)上述(1)～(276)中的各化合物的作为前药的它们的衍生物。
本发明的化合物为未在文献中记载的新颖化合物。通式(1)表示的本发明的化合物可以利用例如下述方法制造，但是本发明的化合物的制造方法不限于下述方法。
在各反应中，对反应时间没有特别的限制，然而因为可以利用后述的分析手段容易地跟踪反应的进行状态，所以在目标物的产率达到最大的时刻终止反应即可。
通式(1)表示的化合物可以按照下述反应路线分解成化合物(4)和化合物(5)。因而，本发明的化合物可以按照下述的反应路线的逆合成路线来制造。
(制法1)
Figure S200680031607XD00501
例如，关于通式(1)表示的化合物，在通式(2)[式中，A、m以及n与上述意义相同，G2a、G3a、G4a以及G5a分别与上述G2、G3、G4以及G5的意义相同，或者它们之中的1种以上的基团也可以处于被保护状态]所表示的化合物或者通式(2-a)[式中，A、m、n、G2a、G3a、G4a以及G5a与前述意义相同，G1a与氯原子、羟基、烷氧基或者氨基的意义相同，或者这些基团也可以处于被保护状态]所表示的化合物中，可以通过将全部保护基同时或依次脱保护来制造通式(1)表示的化合物(工序1-1)。
脱保护反应可基于公知的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons刊(1999)所记载的方法等)来进行。此外，在G1a、G2a、G3a、G4a以及G5a分别为与G1、G2、G3、G4以及G5相同的基团的情况中，式(2)和式(2-a)的化合物为式(1)的化合物的一部分，而不需要上述工序1-1。
此外，对应于式(2)中G4a为-N(R1a)(R2a)[式中，R1a和R2a分别与上述R1和R2的意义相同，或者它们之中的1个以上的基团可以处于被保护的状态；其中，R2a不是氢原子]的情况下的化合物可以由式(2)中的G4a为-NH(R1a)[R1a与前述意义相同]的化合物制造。
可以通过对式(2)中的G4a为-NH(R1a)的化合物实施对应于R2a的烷基化或者还原性的氨基化来制备这样的化合物。即使对于式(2-a)中G4a为-NH(R1a)的化合物，该方法也可以实施。
作为烷基化，可以举出例如使用R2a的卤化物(氯化物、溴化物、碘化物等)的方法。反应通常可以在碱的存在下进行。作为碱，例如优选无机碱，可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠，但是特别优选碳酸钾。相对于式(2)中G4a为-NH(R1a)[R1a与前述意义相同]的化合物，R2a的卤化物优选使用1倍摩尔以上，特别优选使用2～10倍摩尔。作为反应溶剂，可以举出单独使用水；甲醇、乙醇等醇溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二甲亚砜或者乙腈等惰性溶剂，或者使用它们的混合溶剂，但是优选水、N，N-二甲基甲酰胺或者丙酮。关于反应温度，可以举出例如-10℃以上，优选为0～80℃。关于反应时间，通常可以举出0.5小时以上，优选为2～20小时。
作为还原性的氨基化，例如，可以使用与R2a对应的醛或酮，并按照后述的工序1-7中的i)的方法来制造。
此外，通式(2-a)表示的化合物可以基于例如以下任意一种方法制造。
(i)制备对应于式(2-a)中的G1a为氯原子的情况的化合物时，可通过使通式(2-b)[式中，A、m、n、G2a、G3a、G4a以及G5a与前述意义相同]与氯化试剂作用以进行氯化来制造(工序1-2)。作为氯化试剂的例子，可以举出例如三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷，可优选地举出氧氯化磷。相对于式(2-b)的化合物，氯化试剂优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～10倍摩尔。关于溶剂，可以举出以无溶剂或者在惰性溶剂中进行反应的方法，优选为无溶剂，或者可以举出使用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或者甲苯作为溶剂。反应优选在室温以上进行。反应时间优选为0.1～48小时。
在制备对应于(ii)式(2-a)中G1a为羟基的情况的化合物时，可以通过将上述得到的式(2-a)中的G1a为氯原子的化合物氢氧化来制造。优选在酸性条件下进行水解反应，进一步优选在无机酸中进行水解。作为所用的无机酸，可以举出，例如盐酸、硫酸或者硝酸等，特别优选盐酸。相对于式(2-a)中G1a为氯原子的化合物，所用的酸的量优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～100倍摩尔。关于溶剂，可以举出以无溶剂或者在惰性溶剂中进行反应的方法，可以优选地举出无溶剂或者使用水、四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂的例子。反应例如可以在室温以上进行。反应时间优选0.1～48小时。
(iii)在制备对应于式(2-a)中G1a为烷氧基的情况的化合物时，可以通过将上述得到的式(2-a)中的G1a为氯原子的化合物烷氧化来制造。优选在酸性条件下进行烷氧化反应，进一步优选在无机酸中与对应的醇反应。作为所用的无机酸，可以举出例如盐酸、硫酸或者硝酸等，但是特别优选盐酸。相对于式(2-a)中G1a为氯原子的化合物，所用的酸的量优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～100倍摩尔。关于溶剂，可以举出以无溶剂或者在惰性溶剂中进行反应的方法，可优选地举出无溶剂或者使用四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂的例子。相对于式(2-a)中G1a为氯原子的化合物，所用的醇的量优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～100倍摩尔。反应例如可以在室温以上进行。反应时间优选0.1～48小时。
此外，在制备对应于式(2-a)中G1a为烷氧基的情况的化合物时，可以由上述式(2-b)的化合物直接制造。优选例如以下方法：在惰性溶剂中，在氯甲酸酯和碱的存在下，使上述式(2-b)的化合物与对应的醇作用。关于溶剂，可以举出以无溶剂或者在惰性溶剂中进行反应的方法，可以优选地以无溶剂进行反应。作为氯甲酸酯，可以举出例如氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯等，但是通常在进行甲氧基化的情况中，使用氯甲酸甲酯，在进行乙氧基化的情况中，使用氯甲酸乙酯等，优选使用各自所对应的氯甲酸酯。作为碱，可以举出，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱或者碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，但是优选有机碱，特别优选三乙胺。相对于式(2-b)的化合物，碱和氯甲酸酯通常使用1～20倍摩尔，优选使用1.1～5倍摩尔，并且反应温度为-10～40℃，优选约为0～30℃。反应时间优选为0.1～48小时。
此外，对应于式(2-a)中G1a为羟基的情况的化合物可由对应于式(2-a)中G1a为烷氧基的情况的化合物制造。优选在酸性条件下进行溶剂解反应，进一步优选在无机酸中进行溶剂解。作为所用的无机酸，可以举出例如盐酸、硫酸或者硝酸等，特别优选盐酸。相对于式(2-a)中的G1a为烷氧基(例如甲氧基或乙氧基等)的化合物，所用的酸的量优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～100倍摩尔。关于溶剂，可以举出使用水；甲醇或者乙醇等醇类；四氢呋喃或者1，4-二氧六环等醚类溶剂的例子，优选醇类。反应例如可以在室温以上进行。反应时间优选0.1～48小时。
(iv)式(2-a)中G1a为氨基的化合物可以通过将上述得到的式(2-a)中G1a为氯原子的化合物氨基化来制造。氨基化中优选使用氨，并且进一步优选使用5％浓度以上的氨水。以NH3含量计，氨的量优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～100倍摩尔。关于反应溶剂，可以举出以无溶剂或者在惰性溶剂中进行反应的方法，可以优选地举出无溶剂或者使用四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂的方法。反应例如可以在室温以上进行。反应时间优选0.1～48小时。
通式(2-b)表示的化合物可以通过将通式(2)表示的化合物氧化来制造(工序1-3)。作为氧化剂的例子，可以举出过氧化氢水、过碘酸钠、过硼酸钠、3-氯过苯甲酸、三氯化钌、二甲基双环氧乙烷等，优选3-氯过苯甲酸。相对于式(2)的化合物，氧化剂优选使用0.1倍摩尔以上，特别优选使用1～20倍摩尔。作为溶剂，可以举出例如醋酸、三氟醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙酮、三氯化氟甲烷、苯、1，4-二氧六环、叔丁醇、水或者它们的混合溶剂，并可优选地举出醋酸。反应优选在室温以上进行。
通式(2)表示的化合物可以由通式(3)[式中，A、m、n、G3a、G4a以及G5a与前述意义相同，X为卤原子]表示的化合物制造(工序1-4)。在实施该工序1-4时，式(3)中的X表示卤原子，X优选为氯原子或者溴原子，特别优选溴原子。在G2a为与X相同的基团的情况中，式(3)的化合物为式(2)的化合物的一部分，不需要上述工序1-4。
该工序1-4可以利用以下任意方法进行。
(i)式(2)中的G2a为可以取代的烷基、可以取代的链烯基、可以取代的炔基或者可以取代的芳基中的任意基团，这些基团可以处于被保护的状态的化合物可由式(3)的化合物制造。即，在惰性溶剂中，优选对式(3)的化合物进行烷基化、链烯基化、炔基化或者芳基化。作为惰性溶剂，可举出例如二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或者它们的混合溶剂。例如，通过在镍催化剂或钯催化剂中的任意一种催化剂的存在下使式(3)的化合物与烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或者芳基化试剂反应，从而可以适当地进行烷基化、链烯基化、炔基化或者芳基化。
作为镍催化剂的例子，可举出例如(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化镍(II)、(1，3-二(二苯基膦基)丙烷)二氯化镍(II)、二(乙酰丙酮)合镍(II)；作为钯催化剂的例子，可举出例如(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(苯甲腈)二氯化钯(II)。作为烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或者芳基化试剂，可举出例如包括碘化甲基镁或溴化甲基镁等的格式试剂、包括溴化乙氧基羰基乙基锌或溴化乙氧基羰基甲基锌等的有机锌试剂、包括烯丙基三丁基锡或乙烯基三丁基锡等的有机锡试剂、包括乙烯基二异丁基铝等的有机铝试剂、包括烷基硼酸、链烯基硼酸、芳基硼酸等的有机硼试剂、包括甲基锂或乙烯基锂等的有机锂试剂、包括烷基铜、链烯基铜等的有机铜试剂、包括乙烯基三甲基硅烷或三甲基甲硅烷基乙炔等的有机硅试剂等。相对于式(3)的化合物，烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或者芳基化试剂优选使用1～20倍摩尔，并且催化剂优选使用0.0001～1倍摩尔。
反应可在0～150℃、优选在室温～120℃进行，反应时间优选0.1小时～48小时。例如，可以通过使用四甲基锡作为上述的烷基化试剂来制造式(2)中G2a为甲基的化合物。可以通过使用烯丙基三丁基锡，制造G2a为烯丙基的化合物。可以通过使用溴化乙氧基羰基乙基锌，制造G2a为乙氧基羰基乙基的化合物。可以通过使用溴化乙氧基羰基甲基锌，制造G2a为乙氧基羰基甲基的化合物。可以通过使用乙烯基三丁基锡，制造G2a为乙烯基的化合物。此外，可以通过使用芳基硼酸，制造G2a为所对应的芳基的化合物。
此外，也可以通过在钯催化剂、碱以及碘化铜(I)等的存在下，使包括丙烯酸酯、丙烯腈、炔丙醇衍生物、末端乙炔衍生物等的链烯基化合物或炔基化合物反应，由此制造目标化合物。关于这些反应，可以参考Heck.R.F.等，J.Org.Chem.，2947(1978)、Sonogashira，K.等，Tetrahedron，2303(1984)等。作为钯催化剂的例子，可以举出四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯(II)/三苯基膦系、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三(叔丁基)膦系、二(苯甲腈)二氯化钯(0)/三叔丁基膦系等。作为碱的例子，可以举出三乙胺、二乙基胺、二异丙基胺、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氟化钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钠等。在上述合成中，对于需要利用保护基进行保护及其后进行脱保护的情况，可利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski的方法来适宜地进行反应。
(ii)式(2)中G2a为可以取代的氨基(可以包含保护基)的化合物可由式(3)的化合物制造。例如，可以举出在惰性溶剂中对式(3)的化合物进行氨基化的方法。在此所称的氨基化不仅是指转换为无取代的-NH2，也包括转换为可以具有1个或2个取代基的氨基。作为惰性溶剂的例子，可以举出，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲醇或乙醇等醇溶剂、水或者它们的混合溶剂。作为氨基化试剂的例子，可以举出氨、甲胺等伯胺类、二甲胺等仲胺类。相对于式(3)的化合物，氨基化试剂优选使用1倍摩尔以上～大过量。反应优选在室温～约200℃的加热条件下进行，并且反应时间优选0.5小时～72小时。
作为其他方法，可以在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物以及碱的存在下，进行式(3)的化合物与氨基化剂的偶合(例如，依照Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1158(2000)；Buchwald，S.L.，Organic Letters，1101(2000))。作为惰性溶剂的例子，可以举出四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。作为钯催化剂，可以举出例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯(II)等。作为磷化合物，可以举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三(叔丁基)膦。作为碱，可以举出例如叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾等。作为氨基化剂，可以举出，例如六甲基二硅氮烷锂、甲胺等伯胺类、二甲胺等仲胺类等。可通过使用六甲基二硅氮烷锂，制造引入氨基作为G2a的化合物(2)。此外，可以通过使用甲胺来引入甲基氨基，并且可通过使用二甲胺来引入二甲氨基。
(iii)式(2)中G2a为可以取代的烷氧基(也可含有保护基)的化合物可由式(3)的化合物制造。作为优选的方法，可举出在惰性溶剂中对式(3)的化合物进行醚化的方法。作为惰性溶剂的例子，可以举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或者环丁砜等溶剂、水或者它们的混合溶剂。作为醚化试剂，可以举出例如锂、钠、钾等金属醇化物(例如包括甲醇盐、乙醇盐等C1-6醇盐、2-羟基乙醇盐、2-甲氧基乙醇盐和2-甲烷磺酰基乙醇盐等)。反应优选在铜催化剂存在下进行，反应温度为室温～约180℃。醚化剂优选使用1～20倍摩尔。例如，如果使用甲醇盐作为金属醇化物，则可得到引入甲氧基作为G2a的式(2)的化合物。可通过使用乙醇盐来引入乙氧基；可通过使用2-羟基乙醇盐来引入2-羟基乙氧基；可通过使用2-甲氧基乙醇盐来引入2-甲氧基乙氧基；可通过使用2-甲烷磺酰基乙醇盐来引入2-甲烷磺酰基乙氧基。反应时间优选0.1小时～72小时。
作为其他方法，式(2)中的G2a为可以取代的烷氧基(可含有保护基)的化合物可以通过如下方式制造：在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物以及碱的存在下，使式(3)的化合物与醚化剂反应来制造(例如，依照Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1158(2000)，Buchwald，S.L.，Organic Letters，1101(2000))。作为惰性溶剂的例子，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂或者甲苯。作为钯催化剂，可举出例如醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯(II)等。作为磷化合物，可举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)-2’-二甲氨基-1，1’-联萘。此外，作为碱，可举出例如叔丁醇钠、叔丁氧基钾、碳酸铯、磷酸钾等。作为醚化剂，可举出例如包括甲醇、乙醇、乙二醇、甲烷磺酰基乙醇等的醇。根据所使用的醇的种类，得到G2a被转换成所对应的烷氧基的式(2)的化合物。此外，在该烷氧基的烷基部分为保护基的情况中，可以通过进行脱保护反应转换成G2a为羟基的化合物。对于需要利用保护基进行保护及其后进行脱保护的情况，可通过利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski所记载的方法适宜地进行反应。
(iv)式(2)中G2a为可以取代的烷硫基(可以含有保护基)的化合物可由式(3)的化合物制造。作为优选的例子，可以举出在惰性溶剂中对式(3)的化合物进行烷硫基化的方法。作为惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇或者丙醇等溶剂、水或者它们的混合溶剂。作为烷硫基化试剂，可以举出，例如锂、钠、钾等金属硫醇盐(例如，包括甲基硫醇盐、乙基硫醇盐等C1-6烷基的硫醇盐)。烷硫基化试剂优选使用1～20倍摩尔，并且反应优选在室温～约180℃进行。反应时间优选0.1小时～72小时。
式(2)中G2a为可以取代的烷基亚磺酰基(可以含有保护基)的化合物可由式(2)中G2a为可以取代的烷硫基(可以含有保护基)的化合物来制造。作为优选的例子，可以举出在惰性溶剂中对式(2)中G2a为可以取代的烷硫基(可以含有保护基)的化合物进行氧化的方法。作为惰性溶剂，可以举出，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、叔丁醇、醋酸或者三氟醋酸、水或者它们的混合溶剂。作为氧化剂，可以举出例如偏高碘酸钠、3-氯过苯甲酸、过氧化氢。相对于原料化合物，氧化剂优选使用0.3～2倍摩尔，反应时间优选0.1小时～48小时。
式(2)中G2a为可以取代的烷基磺酰基(可以含有保护基)的化合物可由式(2)中G2a为可以取代的烷硫基(可以含有保护基)的化合物制造。作为优选例子，可以举出在惰性溶剂中对式(2)中的G2a为可以取代的烷硫基(可以含有保护基)的化合物进行氧化的方法。可利用与上述的氧化工序相同的惰性溶剂、氧化剂来实施，但是氧化剂优选原料化合物的2倍摩尔以上。作为其他方法，式(2)中G2a为可以取代的烷基磺酰基(可以含有保护基)的化合物可由式(3)的化合物制造。作为优选的例子，可以举出在惰性溶剂中对式(3)的化合物进行磺酰基化的方法。作为惰性溶剂，可以举出，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇、丙醇等溶剂、水或它们的混合溶剂。作为磺酰基化试剂，可以举出，例如烷基亚磺酸钠或烷基亚磺酸钾，从而可以转换成G2a为所对应的烷基磺酰基的化合物(2)。反应优选在室温～约180℃进行。反应时间优选0.1小时～48小时。对于需要利用保护基进行保护及其后进行脱保护的情况，可通过利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski所记载的方法适宜地进行反应。
(v)式(2)中G2a为氰基的化合物可由式(3)的化合物制造。作为优选的例子，可以举出在惰性溶剂中使用适当的氰化剂对式(3)的化合物进行氰化的方法(例如，依照Newman，M.S.等，J.Org.Chem.，2525(1961))。作为惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇或者丙醇等溶剂、水或者它们的混合溶剂。作为氰化剂，可以举出例如氰化铜(I)、氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化银、铁氰化钾等。氰化剂优选使用1～20倍摩尔，反应优选在室温～约180℃进行。
作为其他方法，式(2)的化合物与上述氰化剂的偶合可以在惰性溶剂中、在催化剂和磷化合物存在下实施。(例如，依照Weissman，S.A.等，J.Org.Chem.，2005，70，1508)。作为催化剂，可举出(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(二(三苯基膦))二氯化钯(II)、(二(苯甲腈))二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯(II)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化镍(II)、(1，3-二(二苯基膦基)丙烷)二氯化镍(II)、二(三苯基膦)二溴化镍(II)、二(乙酰丙酮)合镍(II)等，作为磷化合物，可举出，例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、三(叔丁基)膦。在上述合成中，需要利用保护基进行保护及其后进行脱保护时，可通过利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski所记载的方法适宜地进行反应。此外，式(2)中G2a为羧基的化合物可由式(2)中G2a为氰基的化合物来制造。即，作为优选的例子，可举出在惰性溶剂中在公知的适当的酸性条件下或者碱性条件下对式(3)的化合物进行水解的方法。(例如，依照Marvel，C.S.等，J.Am.Chem.Soc.，1945，67，2250)。
上述式(3)表示的化合物可在惰性溶剂中在碱存在下通过将通式(4)[通式(4)中，X以及G3a与前述意义相同]表示的化合物与通式(5)[通式(5)中，A、m、n、G4a以及G5a与前述意义相同]表示的化合物偶合来制造(工序1-5)。作为惰性溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系烃或者乙腈。作为碱，可举出，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或者碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。相对于式(4)的化合物，碱和式(5)的化合物通常使用1～6倍摩尔，优选使用1.1～3.3倍摩尔，并且反应温度为-10～40℃，优选为0～30℃左右。反应时间优选0.1～48小时。
上述式(4)表示的化合物可由通式(6)[式中，X和G3a与前述意义相同]表示的化合物利用公知方法(日本专利第2763791号公报)或者基于该方法的方法来制造(工序1-6)。
上述式(5)表示的化合物可由通式(7)[式中，A、m、n以及G5a与前述意义相同，G4b与G4c共同表示桥氧基，或者G4b或G4c中的一个为氢原子，而另一个表示羟基或者氨基，但是，这些羟基和氨基可用保护基保护；Z表示氢原子或者氨基保护基]表示的化合物利用下述的各种方法来制造(工序1-7)。在G4b和G5c的组合中，除G4b与G4c共同表示桥氧基的情况以外，式(7)的化合物为式(5)的化合物的一部分，不需要上述工序1-7。
i)在制备式(5)中G4a为-N(R1)(R2)(可以包含保护基)的化合物时，可通过使在式(7)中G4b与G4c共同表示桥氧基的化合物与下述的式(8)表示的化合物偶合来制造：
H-N(R1)(R2)    (8)
[式中，R1和R2与前述意义相同或者它们之中的一个以上的基团可处于被保护状态]。优选在溶剂中使还原剂发生作用而使它们偶合的方法。作为还原剂，可以举出，例如硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-吡啶络合物、硼烷-三乙胺络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、三乙基硼锂等金属氢化还原剂，可以优选举出硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。相对于式(7)的化合物，例如，还原剂使用0.1倍摩尔以上，优选使用1～20倍摩尔。作为溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃类；或者N，N-二甲基甲酰胺等，可优选地举出甲醇、四氢呋喃或者1，2-二氯乙烷。作为反应温度，可举出0℃以上，优选10℃～溶剂的回流温度。作为反应时间，可举出0.1小时以上，优选为0.5～30小时。
ii)式(7)中的G4b与G4c共同表示桥氧基的化合物可通过对式(7)中G4b或G4c之中的一个为氢原子而另一个为羟基的化合物进行氧化来制造。作为氧化的方法，从常用的仲醇转换成酮的公知的方法是广为人们所知的，并且本领域技术人员可容易地实施制造(例如，依照Finney，N.S.等，Org.Lett.，2002，4，3001)。
在式(7)中的G4b或G4c之中的一个为氢原子而另一个为羟基或氨基的化合物中，这些羟基和氨基可处于用保护基保护的状态的化合物作为环状胺化合物是公知的，市售品也广为销售。因而，本领域技术人员可容易地进行上述的制造方法。
此外，式(8)的化合物作为伯胺或仲胺是公知的，市售品也广为销售。因而，本领域技术人员可容易地进行上述的制造方法。
(制法2)
例如，通式(1)的化合物(其中，G1为氯原子、羟基、烷氧基或者氨基，G2为卤原子或者可以取代的烷基，G3为氢原子)可通过以下方式制造：对于通式(2-a-1)[式中，G1b为氯原子、羟基、烷氧基或者氨基，G2b为卤原子或者可以取代的烷基，A、m、n、G4a以及G5a与上述意义相同]表示的化合物，在保护基存在的情况下进行上述工序1-1，由此可通过将全部保护基同时或依次脱保护来制造。此外，对于G4a和G5a为与G4和G5相同的基团的情况，式(2-a-1)的化合物为式(1)的化合物的一部分，不需要工序1-1。
此外，对应于式(2-a-1)中的G4a为-N(R1a)(R2a)[式中，R1a和R2a分别与上述R1和R2意义相同或者这些之中的1个以上的基团处于被保护的状态；但是R2a不为氢原子]的情况的化合物可由式(2-a-1)中的G4a为-NH(R1a)[R1a与前述意义相同]的化合物以与制法1相同的制法来制造。
通式(2-a-1)的化合物可通过对通式(2-c)[式中，A、m、n、G2b、G4a以及G5a与上述意义相同]表示的化合物进行以下工序2-2来制造。此外，在通式(2-a-1)中，对于G1为氯原子的情况，式(2-c)的化合物为式(2-a-1)的化合物的一部分，不需要该工序2-2。
[工序2-2]
(i)G1b为羟基的情况：可按照制法1中记载的由G1a为氯原子的式(2-a)的化合物转换成G1a为羟基的式(2-a)的化合物的方法来制造。
(ii)G1b为烷氧基的情况：可按照制法1中记载的由G1a为氯原子的式(2-a)的化合物转换成G1a为烷氧基的式(2-a)的化合物的方法来制造。
(iii)G1b为氨基的情况：可按照制法1中记载的由G1a为氯原子的式(2-a)的化合物转换成G1a为氨基的式(2-a)的化合物的方法来制造。
[工序2-3]
通式(2-c)表示的化合物可由通式(3-c)[式中X为卤原子，A、m、n、G4a以及G5a与上述意义相同]表示的化合物制造。但是，在式(2-c)的化合物中，G2b为可以取代的烷基的情况中，可按照制法1的工序1-4的(i)的方法来制造(该情况中，式(3-c)中的X优选为氯原子或者溴原子，特别优选溴原子)。此外，对于G2b为卤原子的情况，式(3-c)的化合物为式(2-c)的化合物的一部分，不需要该工序2-3。
[工序2-4]
通式(3-c)表示的化合物可由通式(4-c)[式中X为卤原子]表示的化合物和上述的式(5)的化合物按照制法1的工序1-5的方法来制造。
[工序2-5]
通式(4-c)表示的化合物可由通式(6-c)[式中X为卤原子]表示的化合物按照制法1的工序6的方法来制造。
[工序2-6]
通式(6-c)表示的化合物可通过对通式(7-c)[式中X为卤原子]表示的化合物进行还原(硝基部分)来制造。在进行该还原的情况中，优选在酸性溶剂中进行。作为酸性溶剂，可举出盐酸或者醋酸，但是作为优选的例子，可举出盐酸。作为还原试剂的例子，可举出使用锡(2价)试剂的方法。作为锡(2价)试剂，可举出氯化锡或其水合物作为优选的例子。可举出反应温度为-20℃以上，优选为80～150℃。可举出反应时间为2小时以上，优选4～15小时。
此外，作为其他方法，通式(6-c)表示的化合物可由通式(7-c)的化合物利用如下方法制造：在惰性溶剂中，在铂催化剂存在下利用加氢法来制造。作为惰性溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类的单一溶剂或它们的混合溶剂，优选乙醇和四氢呋喃的混合溶剂。作为铂催化剂的例子，可举出铂/活性炭、铂-硫/活性炭，优选铂-硫/活性炭。
关于反应温度，可举出-20℃以上，优选为10～30℃。可举出反应时间为1小时以上，优选10～20小时。
[工序2-7]
通式(7-c)表示的化合物可通过对通式(8-c)[式中X为卤原子]表示的化合物进行氯化来制造。该工序可按照制法1的工序1-2的(i)的方法来进行。
[工序2-8]
通式(8-c)表示的化合物可通过对通式(9-c)[式中X为卤原子]表示的化合物进行氧化来制造。该工序可按照制法1的工序1-3的方法来进行。
式(9-c)[式中X为卤原子]表示的化合物可按照参考例1或者参考例5、或实施例1所记载的方法来制造。
这样得到的本发明的化合物、各原料化合物或制造用中间体可利用诸如提取、蒸馏、层析法等常用的分离/提纯手段来分离/提纯。根据情况的不同，不对由反应得到的生成物进行提纯而用作下一步工序的原料也是可能的。
可由上述通式(1)表示的化合物制造它的盐。对盐的制造方法没有特别的限制，然而作为制造酸加成盐的方法，例如，可通过将通式(1)的化合物溶解在甲醇或乙醇等醇类中并加入等当量或数倍量的酸成分来得到这些酸加成盐。作为可使用的酸成分，只要是与后述的酸加成盐相对应的酸成分即可，可优选例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢(硫酸水素)、磷酸、磷酸二氢、磷酸一氢、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸或者甲烷磺酸等生理学上容许的无机酸或有机酸作为优选例。作为制造碱加成盐的方法，例如，可通过将通式(1)的化合物溶解在甲醇或乙醇等醇类中并加入等当量或数倍量的碱成分，由此得到它们的碱加成盐。作为可用的碱成分，只要是与后述的碱加成盐相对应的碱成分即可，可举出，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨、甲胺等生理学上容许的无机碱或有机碱作为合适的例子。
对本发明中的通式(1)的化合物的盐的种类没有特别限定，可以是酸加成盐或碱加成盐中的任意一种盐，也可以是分子内抗衡离子的形态。作为酸加成盐，包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐或者甲烷磺酸盐；或者与樟脑磺酸、苯乙醇酸或者具有取代基的苯乙醇酸这样的光学活性酸的加成盐。作为碱加成盐，可以举出，例如钠盐、钾盐等金属盐；与N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸等有机碱的加成盐等。然而，盐种类不限于这些，本领域技术人员可适当选择，这一点自不用说。这些之中，优选生理学上容许的盐。此外，也有本发明的化合物作为水合物或溶剂合物存在的情况，这些物质也包含在本发明的范围内。
可由上述通式(1)表示的化合物或其盐来制造它们的前药。在本说明书中，“通式(1)表示的化合物或其盐的前药”是指下述化合物或其盐：对哺乳类动物口服给药或非口服给药后，其在生物体内，优选在血中被氧化、水解等而生成上述通式(1)表示的化合物或其盐。例如，使具有羧基、氨基或羟基等的药剂成为前药的手段大多为人们所知，本领域技术人员可选择适宜的手段。例如，可以使用卤化物等相应的前药化试剂，按照通常方法适当地向选自上述通式(1)表示的化合物中的羟基和氨基中的1种以上的任意基团上引入构成前药的基团(例如酰基、烷氧基羰基、烷基等)后，根据需要进行分离/提纯来制造出前药。
对本发明中的通式(1)的化合物或其盐的前药的种类没有特别的限制，可举出例如向选自由上述通式(1)表示的化合物的羟基和氨基中的1种以上的任意基团上引入构成前药的基团而得到的化合物。作为构成前药的基团，可举出例如酰基、烷氧基羰基。作为优选的例子，可举出乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基或者乙氧基羰基等，特别优选乙氧基羰基。有乙酰基为优选的方式，有丙酰基为优选的方式，还有甲氧基羰基为优选的其它方式。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其生理学上容许的盐具有通过抑制细胞内的肌球蛋白调节轻链的磷酸化而产生的细胞运动调节作用，且优选其作为药物的有效成分。
在本发明的化合物所具有的细胞运动调节作用之中，细胞收缩抑制作用可通过测定血管收缩抑制活性、气管松弛活性、眼压降低活性或者呼吸道收缩抑制活性等来确认。细胞的形态变化的调节作用可通过例如测定视网膜神经节细胞的轴丝伸展等来确认。对细胞迁移的抑制作用(有时简称为“细胞迁移抑制作用”)可通过测定嗜中性白细胞迁移抑制活性或呼吸道炎症抑制活性等来确认。细胞释放抑制作用可通过测定从嗜中性白细胞等释放出的化学介质量来确认。细胞聚集抑制作用可通过测定血小板聚集抑制活性等来确认。凋亡抑制作用可通过例如如下方式确认：对细胞进行凋亡的诱发刺激后，测定细胞的生存率或凋亡特有的细胞形态变化(例如核的凝聚或碎片化、鼓泡等)的发生频率。如本说明书的背景技术栏所记载的那样，众所周知，通过抑制细胞内的肌球蛋白调节轻链的磷酸化而产生的细胞运动调节作用与各种各样的生物作用有关。因此，上述的细胞收缩抑制作用、细胞的形态变化调节作用、细胞迁移抑制作用、细胞释放抑制作用、细胞聚集抑制作用以及凋亡抑制作用应当理解为本发明的药物的作用之中的一部分。
更具体地说，上述通式(1)表示的本发明的化合物或其生理学上容许的盐具有肌球蛋白调节轻链磷酸化抑制活性(参照本说明书的试验例1)、血管收缩抑制活性、抗原刺激所产生的呼吸道收缩抑制活性、眼压降低活性(参照本说明书的试验例2)、嗜中性白细胞迁移抑制活性(参照本说明书的试验例3)、呼吸道炎症抑制活性、肺部炎症抑制活性、气管松弛活性、收缩诱发剂导致的呼吸道收缩抑制活性。因而，上述通式(1)表示的化合物或其生理学上容许的盐、或者作为前药有用的这些衍生物作为用于预防和/或治疗以下疾病的药物的有效成分是有用的：与各种细胞的收缩有关的疾病、与各种细胞的形态变化有关的疾病、与各种细胞的迁移有关的疾病、与各种细胞的释放有关的疾病、与各种细胞的聚集有关的疾病以及与各种细胞的凋亡有关的疾病等。
并非要拘泥于任何特定的理论，但上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐的作用机理可作如下推定。众所周知，肌球蛋白调节轻链的磷酸化体的量的上升使作为细胞骨架的运动装置的肌动球蛋白系统活化，从而激活细胞运动，因此可认为，肌球蛋白调节轻链的磷酸化反应在细胞运动中是重要的(Kamm，K.等，Annu.Rev.Physiol.51，pp.299-313，1989；Niggli，V.，FEBS Lett.，445，pp.69-72，1999；Itoh，K.等，BioChim.Biophys.Acta.，1136，pp.52-56，1992；Kitani，S.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，183，pp.48-54，1992)。对细胞内的肌球蛋白调节轻链的磷酸化体的量进行测定后，发现上述通式(1)表示的化合物或其盐使细胞内的肌球蛋白调节轻链磷酸化体的量减少(参照本说明书的试验例1)。
众所周知，细胞内的肌球蛋白调节轻链磷酸化体的量由以下示出的反应路线1和反应路线2这两条反应路线的活化状态所决定(Fukata，Y.等，Trends Pharmacol.Sci.，22，pp.32-39，2001)。
<反应路线1>
细胞内的钙浓度的上升→肌球蛋白轻链磷酸化酶的活化→肌球蛋白调节轻链磷酸化体的量的上升
<反应路线2>
低分子量G蛋白质Rho的活化→Rho激酶的活化→肌球蛋白磷酸酶的磷酸化(失活化)→肌球蛋白调节轻链磷酸化体的量的上升
据认为，抑制上述反应路线1和/或反应路线2的化合物具有使肌球蛋白调节轻链的磷酸化体的量减少的活性。为了推定上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐的作用点是上述反应路线1或上述反应路线2中的哪一条还是这两条路线，研究了上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐对细胞内的钙浓度的上升和肌球蛋白轻链磷酸化酶的活性的作用，结果表明，本发明的化合物或其盐不对细胞内钙浓度的上升产生影响(参照试验例4)，并且不抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶活性(参照试验例5)。由此可以推定，本发明的化合物(1)不抑制上述反应路线1，而抑制上述反应路线2，从而使肌球蛋白调节轻链磷酸化体的量减少。因此，本发明的化合物或其盐能用作Rho/Rho激酶途径抑制剂。上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐抑制上述反应路线2这一点也可以通过测定对Rho激酶活性的抑制活性来确认。或者也可以通过测定对肌球蛋白磷酸酶的磷酸化反应的抑制活性来进行。
对Rho激酶活性的测定可以按照例如WO01/56988所公开的方法进行。更具体地说，通过将市售的Rho激酶(Upstate社)与ATP(γ32P-ATP)添加到基质(核糖体S6激酶基质)中来引发酶反应，并使基质磷酸化。使基质吸附在滤纸上，利用磷酸溶液将ATP洗去后，利用液体闪烁计数器测定被磷酸化的基质的量。上述通式(1)表示的本发明的化合物对Rho激酶活性的抑制活性可通过如下方式求出：在开始酶反应前预先添加化合物，然后测定基质的磷酸化量的抑制。肌球蛋白磷酸酶的磷酸化反应可以使用例如特异性识别肌球蛋白磷酸酶的磷酸化体的抗体(Feng，J.等，J.Biol.Chem.，274，pp.37385-37390，1999)来测定。更具体地说，由组织中提取含有肌球蛋白磷酸酶的蛋白质，在丙烯酰胺凝胶上进行电泳，然后将其转移到硝基纤维素膜上。使该蛋白质与特异性识别肌球蛋白磷酸酶的磷酸化体的抗体反应，以检测出肌球蛋白磷酸酶的磷酸化体的量。本发明的化合物对肌球蛋白磷酸酶的磷酸化反应的抑制活性可以通过如下方式求出：开始提取组织前预先添加化合物，然后测定肌球蛋白磷酸酶的磷酸化体的量的抑制。
可以认为，上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐抑制作为上述反应路线2的Rho/Rho激酶途径，并显示出强力的细胞收缩抑制活性和细胞迁移抑制活性。已知Rho/Rho激酶途径对细胞收缩和细胞迁移发挥重要作用。除此以外，另据报道，在各种细胞系中，Rho/Rho激酶途径调节多种多样的细胞功能，例如形态变化、聚集、释放、产生、分裂、凋亡、基因表达调节等(Fukata，Y.等，Trends in Pharmacological Sciences，22，pp.32-39，2001；Murata，T.等，J.Hepatotol.，35，pp.474-481，2001；Ohnaka，K.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，287，pp.337-342，2001；Yuhong，S.等，Exp.Cell Res.，278，pp.45-52，2002；Arakawa，Y.等，BIO Clinica，17(13)，pp.26-28，2002；Inoue，M.等，Nat.Med.，10，pp.712-718，2004)。因此，抑制Rho/Rho激酶途径的本发明的化合物基于这种作用，显示出强力的细胞收缩抑制活性(例如，试验例2)、细胞的形态变化调节活性、细胞迁移抑制活性(例如，试验例3)、细胞释放抑制活性、细胞聚集抑制活性、凋亡抑制活性以及基因表达调节活性，并且作为用于预防和/或治疗以下疾病的药物的有效成分是有用的：与各种细胞的收缩有关的疾病、与各种细胞的形态变化有关的疾病、与各种细胞的迁移有关的疾病、与由各种细胞的释放有关的疾病、与各种细胞的聚集有关的疾病、与各种细胞的凋亡有关的疾病以及与各种细胞的基因表达异常有关的疾病等(实验医学，Vol.17，7，1999)。
作为与各种细胞的收缩有关的疾病，例如作为与血管平滑肌相关的疾病，可举出高血压症、动脉硬化症、脑循环障碍及随其并发的脑功能障碍(精神障碍/记忆障碍/痴呆/妄想/漫游癖/运动障碍)、眩晕、听觉迟钝、心脏病、猝死、末梢循环障碍、网膜循环障碍、肾功能衰竭等；作为与呼吸道平滑肌相关的疾病，可举出哮喘、呼吸窘迫综合症、肺气肿、末梢呼吸道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(植木纯等，现代医疗，Vol.34，No.9，pp.87-92，2002)等；作为与消化管平滑肌相关的疾病，可举出呕吐、慢性胃炎、逆流性食道炎、过敏性肠综合症等；作为与眼中存在的平滑肌相关的疾病，可举出青光眼等；作为与眼的玻璃体相关的疾病，可举出网膜玻璃体疾病等(Hirayama，K.等，第42回日本网膜玻璃体学会予稿集)；作为与膀胱或尿道的平滑肌相关的疾病，可举出排尿障碍、尿频、尿失禁等；作为与子宫平滑肌相关的疾病，可举出妊娠中毒症、先兆早产/流产等；作为与阴茎的平滑肌有关的疾病，可举出勃起障碍等，但不限于上述的例子。
更详细地说，作为高血压症，可举出例如原发性高血压症、肾性高血压症、肾血管性高血压、妊娠诱发性高血压、内分泌性高血压、心脏血管性高血压、神经性高血压、医源性高血压、肺高血压症等；作为动脉硬化症，可举出例如在冠状动脉/腹部大动脉/肾动脉/颈动脉/眼底动脉/脑动脉等全身主要动脉发生病变的疾病。作为脑循环障碍，可举出脑血栓、脑梗塞、脑出血、暂时性脑缺血发作、高血压性脑症、脑动脉硬化症、硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下出血、脑缺氧症、脑浮肿、脑炎、脑脓肿、头部外伤、精神病、代谢中毒、药物中毒、暂时性呼吸停止、手术时的深度麻醉等。作为心脏病，可举出充血性心衰、急性心肌梗塞、陈旧性心肌梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心肌梗塞、缺血性心肌症、异型心绞痛、稳定性心绞痛、劳累性心绞痛、冠状血管痉挛性心绞痛、梗塞后心绞痛、不稳定性心绞痛、心律不齐、急性心脏死亡等。
末梢循环障碍包括伯格氏病、闭塞性动脉硬化症、雷诺氏综合症等动脉疾病和静脉血栓症、血栓性静脉炎等静脉疾病、血液高粘稠综合症、冻伤/冻疮、由畏寒症引起的寒冷感和睡眠障碍、褥疮、裂口/皲裂、脱发。作为网膜循环障碍，可举出网膜血管阻塞症、动脉硬化性网膜症、血管痉挛性网膜症、高血压眼底、高血压性网膜症、肾性网膜症、高血压性视神经网膜症、糖尿病性网膜症等。此外，作为青光眼，可举出原发性青光眼、继发性青光眼、发育性青光眼、小儿继发性青光眼等。作为原发性青光眼，分类为原发性开角型青光眼(广义)、原发性闭角型青光眼、混合型青光眼，进一步原发性开角型青光眼(广义)包括原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、高眼压症。继发性青光眼分类为继发性开角型青光眼和继发性闭角型青光眼(日本眼科学杂志，107卷，第3号，pp.134-137、2003年)。此外，作为网膜玻璃体疾病，可举出网膜剥离、网膜分离症、玻璃体界面综合症、网膜色素上皮炎、黄斑圆孔、母斑症、玻璃体出血、网膜循环障碍等(在此记载的网膜玻璃体疾病组是以田野保雄主编、新家真等编集的新图说临床眼科讲座5、网膜玻璃体疾病(MEDICAL VIEW社)2003的病型分类为基础，也包括通过归类于各细目而被细分化的疾病)。作为排尿障碍，可举出排尿困难症、膀胱颈部硬化症、膀胱颈部梗塞症、尿道综合症、排尿肌-括约肌失调症、不稳定膀胱、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎、前列腺痛、Hinman氏综合症、费勒氏(Fowler’s)综合症、精神性排尿障碍、药剂性排尿障碍、老年性排尿障碍等。作为勃起障碍，可举出伴随糖尿病、动脉硬化症、高血压、多发性硬化症心脏病、高脂血症或抑郁症等疾病的器质性勃起障碍、功能性勃起障碍、老年性勃起障碍、或者为了根治而将前列腺全摘除后的勃起障碍等。
作为与各种细胞的形态变化有关的疾病，例如作为与眼神经细胞有关的疾病，可举出糖尿病性网膜症、青光眼等神经变性疾病。青光眼如上所述。
作为与各种细胞的迁移有关的疾病，例如作为与癌细胞相关的疾病，可举出癌的浸润或转移。此外，作为与血管内皮细胞相关的疾病，可举出血管新生、血管新生黄斑症、黄斑浮肿等(在此记载的黄斑疾病是以田野保雄主编、新家真等编集的新图说临床眼科讲座5、网膜玻璃体疾病(MEDICAL VIEW社)2003的病型分类为基础，也包括通过归类于各细目而被细分化的疾病)。此外，作为与白血球相关的疾病，可举出细菌感染症、变应性过敏疾病(例如，支气管哮喘、特应性皮炎、花粉症、过敏性休克等)、胶原病(例如，可举出全身性红斑狼疮/多发性硬化症/斯耶格伦氏病等)、血管炎、炎症性肠疾病(例如，可举出溃疡性大肠炎/克罗恩病等)、内脏的缺血再灌流障碍、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、中耳炎、副鼻腔炎、纤维化症、AIDS、成人T细胞白血病、脏器移植后的排斥(移植物抗宿主反应)、血管再狭窄、内毒素休克。作为癌，可举出骨髓性白血病、淋巴性白血病、胃癌、大肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、头颈癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤、尿道上皮癌、多发性骨髓肿瘤、子宫癌、黑色素瘤、脑肿瘤等。作为肝炎，可举出病毒感染导致的肝炎(例如，B型肝炎/C型肝炎等)，此外还包括酒精性肝炎等。作为肺炎，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)和可转变为纤维化的间质性肺炎等。作为肾炎，包括慢性肾炎综合症、无症状蛋白尿/急性肾炎综合症、肾病综合症、IgA肾病、肾孟肾炎、肾小球肾炎等。作为纤维化症，可以举出以在肺/皮肤/心脏/肝脏/胰腺/肾脏等中的结缔组织蛋白的过剩沉积为特征的慢性病变。所述主要病变为肺纤维症和肝纤维症、皮肤纤维症，但并不限于这些。肝纤维化症是指，特别是由B型/C型肝炎病毒的感染所引起的病毒性肝炎发展，并且肝细胞陷于坏死而导致纤维化发展，从而发生大结节型肝硬变。或者，也包含由酒精性肝炎的发展所导致的小结节型肝硬变。
作为与各种细胞的释放有关的疾病，例如作为与白血球相关的疾病，可举出过敏疾病。
作为过敏疾病，可举出哮喘、特应性皮肤炎、过敏性结膜炎、过敏性关节炎、过敏性鼻炎、过敏性咽炎等。
作为与各种细胞的聚集有关的疾病，例如作为与血小板细胞相关的疾病，可举出血栓症。
作为血栓症，以上述的全身主要动脉/主要静脉/末梢的动脉/静脉的循环障碍为首，可举出由出血/药物中毒/内毒素所引起的休克，进而这之后的弥散性血管内凝血(DIC)、以及多脏器衰竭(MOF)。
作为与各种细胞的凋亡有关的疾病，例如作为与神经相关的疾病，可举出，阿兹海默氏病/帕金森氏病、糖尿病性的末梢神经障碍/网膜障碍、脑缺血导致的肌萎缩性侧索硬化症/色素性网膜炎/小脑变性等神经变性疾病或者青光眼。青光眼如上所述。作为与病毒相关的疾病，可举出AIDS、急性肝炎；作为与平滑肌相关的疾病，可举出心肌缺血导致的慢性心力衰竭；作为与血液相关的疾病，可举出骨髓发育异常/再生不良性贫血/铁粒幼细胞性贫血等；移植时的移植物抗宿主病(GVHD)。
作为与各种细胞的基因表达异常有关的疾病，例如作为与病毒相关的疾病，可举出AIDS，此外作为与癌细胞相关的疾病，可举出癌。
作为AIDS，可举出由人免疫缺陷病毒(HIV)感染产生的后天性免疫缺陷综合症。作为癌，可举出胃癌/大肠癌/肝癌/胰腺癌/肺癌/白血病/恶性淋巴瘤/子宫癌/卵巢癌/乳腺癌/皮肤癌等。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗高血压症的药物的有效成分是有用的这一点可通过例如对各种高血压模型动物等进行给药来确认。作为高血压动物模型，有自发性高血压大鼠(SHR)、双肾性高血压大鼠、食盐负荷大鼠(DOCA)等(Uehata，M.等，Nature，389，pp.990-994，1997)。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对高血压模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定舒张压。可通过舒张压的降低作用，确认作为高血压症的治疗药的有用性。
可以使用例如通过对2～3周的大鼠给予野百合碱而制成的肺高血压大鼠模型等来确认上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肺高血压症的药物的有效成分是有用的(Ito，K.M.等，Am.J.Physiol.，279，H1786-H1795，2000)。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对肺高血压模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定肺内压。可通过肺内压的降低作用，确认其作为肺高血压症的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗动脉硬化症的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如L-NAME诱发动脉硬化大鼠模型(Cir.Res.89(5)：415-21，2001)或者气球伤害性动脉肥厚模型大鼠(Sawada，N.等，Circulation 101(17)，pp.2030-2033，2000)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对动脉硬化模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后观察动脉肥厚。可通过肥厚的抑制作用确认其作为动脉硬化治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗脑循环障碍的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如沙鼠海马区域神经脱落模型(Kirino等，BrainRes.，239，pp.57-69，1982)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定与能量相关的物质量和小鼠的生存时间或者迟发性的神经脱落的抑制。可根据脑代谢能力的维持改善/活化作用、脑神经保护作用、脑梗塞病灶形成的抑制作用来确认其作为脑循环障碍的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗心脏病的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如血管结扎导致的心肌梗塞大鼠模型(Xia，Q.G.等，Cardiovasc.Res.49(1)，pp.110-117，2001)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过缺血再灌流后对福尔马林灌流固定的心脏组织进行观察来确认其作为心脏病治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗末梢循环障碍的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如褥疮大鼠模型(Pierce，S.M.等，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，281(1)，H67-74，2001)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后以50mmHg的压力来压迫后肢皮肤后，对患部的坏死面积的组织进行观察或者测定上皮血流量，由此可确认其作为褥疮(末梢血管循环障碍)治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗网膜循环障碍的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如氩激光网膜血管障碍兔子模型(Jpn.J.Ophthalmol.，45(4)，pp.359-362，2001)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行点眼、口服给药、静脉内给药、腹腔内给药或眼内给药(向玻璃体或网膜等直接给药)，然后通过对激光点计数来将网膜血管障碍的程度与对照进行比较，从而评价作用大小和作用的持续，由此可确认其作为网膜循环障碍治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肾功能衰竭的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如一肾一夹肾性高血压大鼠模型(基础和临床，30，pp.511-524，1996)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过测定利尿效果来确认其作为肾功能衰竭治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗哮喘、例如支气管哮喘的药物的有效成分是有用的这一点可利用例如从动物摘出的气管的收缩抑制(饭琢邦彦：过敏(アレルギ一)，47，pp.943，1999，饭琢邦彦、吉井明弘：日本呼吸学杂志，37，p.196，1999)、抗原刺激导致的呼吸道收缩模型、抗原刺激导致的慢性呼吸道炎症模型(Henderson，W.R.等，Am.J.Respir.Cric.CareMed.，165(1)，pp.108-116，2002)、收缩诱发剂(通常可使用组胺或乙酰胆碱等)导致的呼吸道收缩模型(Daniela，S.等.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，297(1)，pp.280-290，2001)、LPS诱发急性呼吸道炎症模型、人末梢血白血球的迁移抑制等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过测定气管的收缩松弛、抗原刺激引起的呼吸道阻力的上升、或者吸入组胺或吸入乙酰胆碱所引起的呼吸道阻力的上升、支气管肺胞清洗液中的迁移白血球数等来确认其作为支气管哮喘的治疗药的有用性，或者，可通过对组织学上的炎症发现物进行解析来确认作为支气管哮喘的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗过敏性肠综合症的药物的有效成分是有用的这一点可通过对压力负荷模型动物等给药来确认。作为压力负荷模型动物，可例示出拘束应激负荷大鼠(Miyata，K.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，259，pp.815-819，1991)或CRH给药大鼠模型(Miyata，K.等，Am.J.Physiol.274(1998)G827-831)等。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对压力负荷模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定排粪量。通过排粪量的减少效果来确认其作为过敏性肠综合症的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗青光眼的药物的有效成分是有用的这一点可通过例如对点眼给药后的兔子、猫或猴子等的眼压进行测定来确认(Surv.Ophthalmol.，41：S9-S18，1996)。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对局部麻醉兔子或猴子进行点眼/口服给药、静脉内给药、腹腔内给药或眼内给药(直接向前房内或玻璃体内等给药)，使用眼压计测定不同时间的眼压，并评价眼压降低作用的大小、眼压降低作用的持续，由此可确认其作为青光眼治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗网膜玻璃体疾病的药物的有效成分是有用的这一点可利用公知的方法，例如Oshima，Y.等，Gene Ther.，9(18)，pp.1214-1220，2002；Ito，S.等Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.，237(8)，pp.691-696.，1999所记载的方法等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对通过向网膜玻璃体界面移入细胞或摘出玻璃体等而诱导网膜剥离后的兔子进行点眼、口服给药、静脉内给药、腹腔内给药或眼内给药(向玻璃体、网膜等直接给药)，然后通过组织学的解析来评价症状改善，由此可确认其作为网膜玻璃体疾病治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗排尿障碍的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如节律性膀胱收缩模型等来确认确认(金子茂等，日药理志，Vol.93(2)，pp.55-60，1989；野村鸣夫等，日药理志，Vol.94(3)，p.173，1989)。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对麻醉大鼠或犬进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定膀胱充盈时的节律性收缩(排尿运动)的次数，由此可确认其作为排尿障碍治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗勃起障碍的药物的有效成分是有用的这一点可利用公知的方法，例如J.Uro.151，pp.797-800，1994所记载的方法等来确认。将化合物溶于亲水性软膏，将30mg软膏涂布于大鼠阴茎上，为使大鼠不能舔到其阴茎而将其在丙烯酸树脂圆筒中保持10分钟。其后将大鼠转移到30cm×30cm的丙烯酸树脂笼子中，用录像机从侧面和底面录像60分钟。然后，通过统计30分钟内阴茎的勃起次数来确认其作为勃起障碍治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于抑制癌转移浸润的药物的有效成分是有用的这一点可利用例如Cancer Res.，55，pp.3551-3557，1995所记载的方法等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对将裸鼠可移植性人癌细胞悬浮液移植到相同部位后的裸鼠(自然转移模型)进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定转移后的癌病灶，由此可确认其作为癌转移浸润治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗胶原病的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如大鼠或小鼠的胶原质诱发关节炎模型(Griffith，M.M.等，Arthritis Rheumatism，24，p.781，1981；Wooley，P.H.等，J.Exp.Med.，154，p.688，1981)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型小鼠或模型大鼠进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定脚跟体积或测定骨破坏的发展，由此可确定其作为胶原病的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗炎症性肠疾病的药物的有效成分是有用的这一点可利用大鼠浆膜内醋酸注入所致溃疡性大肠炎模型、葡聚糖硫酸钠致大肠炎模型或者三硝基苯磺酸致大肠炎模型(小岛等，Folia.Pharmacol.Jpn.118，pp.123-130，2001)等来确认。例如，以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对通过向大鼠肠道内注入醋酸而诱发了大肠炎的大鼠进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，数日～2周后进行解剖，通过观察、测定肠道上皮的溃疡面积和大肠匀浆中的白三烯B4量来确认其作为炎症性肠疾病治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肺炎的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如OVA诱导慢性肺炎小鼠模型(Henderson，W.R.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，165(1)，pp.108-116，2002)或LPS诱发急性肺炎小鼠模型(Gonzales de Moraes，V.L.等，Br.J.Pharmacol.，123，pp.631-6，1998)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过评价肺腔中的嗜酸细胞数、单核细胞数的变化、组织学上的炎症发现物来确认其作为肺炎治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肝炎的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用内毒素诱发肝损伤小鼠模型等并按照例如J.Immunol.，159，pp.3961-3967，1997所记载的方法来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对内毒素诱发肝损伤小鼠模型进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定作为肝功能参数的血浆中的转氨酶量、肝组织中的羟基脯氨酸量，或者进行组织学上的解析，由此可确认其作为肝炎治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗胰腺炎的药物的有效成分是有用的这一点可例如通过使用蛙皮素诱发急性胰腺炎小鼠模型(Niedirau，C.等，Gastroenterology，88(5 Pt l)，pp.1192-1204，1985)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过测定血清中的淀粉酶活性、胰腺重量来确认其作为胰腺炎治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肾炎的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如如下制成的肾炎大鼠模型等来确认：来自大鼠的GBM馏分使兔子免疫而得到抗GBM抗体，通过将该抗体对大鼠给药而引起肾炎(WO01/56988))。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对肾炎模型大鼠进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定尿中蛋白量，并可根据尿中蛋白量的减少作用来确认其作为肾炎的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于抑制脏器移植时的排斥反应的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用例如皮肤移植大鼠模型、心脏移值大鼠模型等(Ochiai，T.等，Transplant.Proc.19，pp.1284-1286，1987)来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过估算移植物的生存率来确认其作为用于抑制脏器移植时的排斥反应的药物的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物的有效成分是有用的这一点可利用例如从动物摘出的气管的收缩抑制、或抗原刺激导致的呼吸道收缩模型、收缩诱发剂(通常可用组胺或乙酰胆碱等)导致的呼吸道收缩模型、抗原刺激导致的慢性呼吸道炎症模型、LPS诱发急性呼吸道炎症小鼠模型、烟草烟雾暴露模型(测上淳一等，第73回日本药理学会要点集，2000)、人末梢血白血球的迁移抑制等来确认。以1～1,000mg/kg、优选为1～100mg/kg的给药量，将化合物对上述的模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过测定气管的收缩松弛、呼吸道阻力的变化、支气管肺胞清洗液中的迁移白血球数、肺腔中的嗜酸细胞数、单核细胞数的变化、组织学上的炎症发现物等来确认其作为COPD的治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肝纤维化症的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用四氯化碳诱导肝纤维化模型等并按照例如J.Hepatol.，35(4)，pp.474-481，2001所记载的方法来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对肝纤维化症模型进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后测定作为肝功能参数的血浆中的转氨酶量或肝组织中的羟基脯氨酸量，或者进行组织学上的解析，由此可确认其作为肝纤维化症治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗肺纤维化症的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用博来霉素诱发肺纤维化动物模型等并按照例如Am.J.Respir.Crit.CareMed.，163，pp.210-217，2001所记载的方法来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对肺纤维化症小鼠模型进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过测定呼吸功能和肺组织中的羟基脯氨酸量来确认其作为肺纤维化症治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗过敏的药物的有效成分是有用的这一点可通过使用特应性皮炎小鼠模型等并按照例如《过敏》(Allergy)，50(12)，pp.1152-1162，2001所记载的方法来确认。使用房尘螨抗原对用表面活性剂或有机溶剂进行了前处理的NC/Nga小鼠诱发皮肤疹时，以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后通过测定血浆IgE值和嗜酸细胞数等来确认其作为过敏治疗药的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗血栓症的药物的有效成分是有用的这一点可使用例如实验性静脉血栓兔子模型(Maekawa，T.等，Trombos.Diathes.Haemorrh.，60，pp.363-370，1974)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过估算血栓阳性率来确认其作为血栓症治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗阿兹海默氏病的药物的有效成分是有用的这一点可使用例如来自大鼠胎儿的神经细胞的体外培养体系(Yankner，B.A.等，Science，250，pp.279-282，1990)等来确认。以0.1～1mM、优选为0.1～100μM添加化合物，然后测定由β-淀粉样蛋白诱导的细胞死亡的抑制率，由此可确认其作为阿兹海默氏病治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗AIDS的药物的有效成分是有用的这一点可使用例如SIV感染恒河猴模型(Crub，S.等，Acta Neuropathol.101(2)，pp.85-91，2001)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后对血液中的SIV mRNA量进行定量，由此可确认其作为AIDS治疗药的有效性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为用于预防和/或治疗癌的药物的有效成分是有用的这一点可利用例如紫外线照射诱发皮肤癌小鼠模型、或者癌细胞移植裸鼠模型(Orengo，I.F.等，Arch.Dermatol.138(6)，pp.823-824，2002，Ki，D.W.等，Anticancer Res.22(2A)，pp.777-788，2002)等来确认。以0.1～1,000mg/kg、优选为0.1～100mg/kg的给药量，将化合物对模型动物进行口服给药、静脉内给药或者腹腔内给药，然后可通过观察体表的癌组织的消长来确认其作为癌症治疗药的有效性。
此外，对于本发明的各化合物或其盐，将在试验例1中求得的IC50值的3倍浓度的受试化合物分注到96孔微板中，将试验例1中调配的细胞悬浮液加入以达到106/孔的浓度，在室温下培养30分钟，用锥虫蓝将分注到各孔的细胞悬浮液染色并求出细胞的生存率，其结果各孔均显示出90％以上的高生存率。此外，将本发明的各化合物或其盐以1mg/kg连续5天对小鼠进行口服给药，未发现死亡例。进一步，即使将3mM的本发明化合物或其盐对兔子眼以50μL连续点眼，未发现严重的眼刺激性。在使用了普通的沙门氏菌的遗传毒性试验中和在普通的皮肤刺激性试验中为阴性。由这些试验等可知，本发明的化合物或其盐在安全性和毒性方面也没有什么特别的问题。此外，本发明的化合物或其盐的溶解性优异。另外，本发明的化合物或其盐对p-450酶群的抑制也较弱。
进一步继续说明，本发明的各化合物或其盐、或者作为前药有用的这些衍生物在安全性(各种毒性、安全性药理)、药物动力性能等方面是优异的，并可确认其作为药物的有效成分的有用性。
作为与安全性相关的试验，包括例如以下列出的试验，但不限于这些例子。包括细胞毒性试验(使用HL60细胞、肝细胞的试验等)、遗传毒性试验(Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体异常试验、微核试验等)、皮肤敏感性试验(Buehler法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光敏感性试验(Adjuvant and Strip法等)、眼刺激性试验(单次点眼、短期连续点眼、反复点眼等)、对心血管系统的安全性药理试验(遥测法、APD法、hERG抑制评价法等)、对中枢神经系统的安全性药理试验(FOB法、Irwin的改良法(Irwinの変法)等)、对呼吸系统的安全性药理试验(利用呼吸功能测定装置的测定法、利用血液气体分析装置的测定法等)、一般毒性试验、生殖发育毒性试验等。
此外，作为与药物动力性能相关的试验，包括例如以下列出的试验，但不限于这些例示。包括细胞色素P450酶的抑制或者诱导试验、细胞透过性试验(使用CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验)、药物转运体ATPaseassay、经口吸收性试验、血中浓度推移测定试验、代谢试验(稳定性试验、代谢分子种试验、反应性试验等)、溶解性试验(利用浊度法的溶解度试验等)等。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如细胞毒性试验来确认。作为细胞毒性试验，可举出使用各种培养细胞(例如作为人前白血病细胞的HL-60细胞、肝脏细胞的原代分离培养细胞或由人末梢血制备的嗜中性白细胞馏分等)的方法。可利用下述方法实施本试验，但不只限于这些记载。将细胞制备成105个/ml～107个/ml的细胞悬浮液，将0.01mL～1mL的悬浮液分注到微型管或者微量培养板等中。以细胞悬浮液的1/100倍量～1倍量向其中添加溶解有化合物的溶液，并在化合物的最终浓度达到例如0.001μM～1000μM的细胞培养液中，在37℃、5％CO2下培养30分钟到数天。培养终止后，使用MTT法或者WST-1法(Ishiyama，M.等，In Vitro Toxicology，8，p.187，1995)等对细胞的生存率进行评价。可通过测定化合物对细胞的细胞毒性来确认作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如遗传毒性试验来确认。作为遗传毒性试验，可举出Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体异常试验或微核试验等。Ames试验是指如下方法：使用指定菌种的沙门氏菌或大肠杆菌等在混入了化合物的培养皿上等培养细菌，由此判定回复突变(参考1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-1.遗传毒性试验等)。此外，小鼠淋巴瘤TK试验是指，以小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸苷激酶基因为靶向的基因突变能检出试验(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-3.小鼠淋巴瘤TK试验；Clive，D.等，Mutat.Res.，31，pp.17-29，1975；Cole，J.等，Mutat.Res.，111，pp.371-386，1983等)。此外，染色体异常试验是指，将哺乳类培养细胞和化合物共存培养后，将细胞固定化，进行染色体的染色、观察，由此判定引起染色体异常的活性的方法(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-2.使用哺乳类培养细胞的染色体异常试验等)。此外，微核试验是指评价染色体异常导致的微核形成能力的试验，是使用啮齿类的方法(活体内试验)(1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-4.使用啮齿类的微核试验；Hayashi，M.等，Mutat.Res.，312，pp.293-304，1994；Hayashi，M.等，Environ.Mol.Mutagen.，35，pp.234-252，2000)或使用培养细胞的方法(活体外试验)(Fenech，M.等，Mutat.Res.，147，pp.29-36，1985；Miller，B.等，Mutat.Res.，392，pp.45-59，1997)等。使用这些方法中的任意一种或2种以上的方法，判明化合物的遗传毒性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如皮肤敏感性试验来确认。在皮肤敏感性试验中，作为使用豚鼠的皮肤敏感性试验，有Buehler法(Buehler，E.V.Arch.Dermatol.，91，pp.171-177，1965)、GPMT法(最大值法(Magnusson，B.等，J.Invest.Dermatol.，52，pp.268-276，1969))或者APT法(adjuvant and patching法(Sato，Y.等，Contact Dermatitis，7，pp.225-237，1981))等。此外，作为使用小鼠的皮肤敏感性试验，有LLNA(局部淋巴结实验(Local Lymph node assay))法(OECD Guideline forthe testing of chemicals 429，Skin sensitization 2002；Takeyoshi，M.等，Toxicol.Lett.，119(3)，pp.203-8，2001；Takeyoshi，M.等，J.Appl.Toxicol.，25(2)，pp.129-34，2005)等。通过使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明化合物的皮肤敏感性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如皮肤光敏感性试验来确认。作为皮肤光敏感性试验，可举出，使用豚鼠的皮肤光敏感性试验(参照“医药品非临床试验准则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-9：皮肤光敏感性试验等)等，作为所述方法，可举出Adjuvantand Strip法(Ichikawa，H.等，J.Invest.Dermatol.，76，pp.498-501，1981)、Harber法(Harber，L.C.，Arch.Dermatol.，96，pp.646-653，1967)、horio法(Horio，T.，J.Invest.Dermatol.，67，pp.591-593，1976)、Jordan法(Jordan，W.P.，Contact Dermatitis，8，pp.109-116，1982)、Kochever法(Kochever，I.E.等，J.Invest.Dermatol.，73，pp.144-146，1979)、Maurer法(Maurer，T.等，Br.J.Dermatol.，63，pp.593-605，1980)、Morikawa法(Morikawa，F.等，“Sunlightand man”，TokyoUniv.Press，Tokyo，pp.529-557，1974)、Vinson法(Vinson，L.J.，J.Soc.Cosm.Chem.，17，pp.123-130，1966)等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明化合物的皮肤光敏感性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如眼刺激性试验来确认。作为眼刺激性试验，可举出使用兔子眼、猴子眼等的单次点眼试验法(只点眼1次)、短期连续点眼试验法(短时间内以恒定间隔多次点眼)、反复点眼试验法(数日～数十日间内断断续续地反复点眼)等，还有根据改良体内眼刺激试验评价(Fukui，N.等，Gendai no Rinsho，4(7)，pp.277-289，1970)等来评价点眼后的恒定时间内的眼刺激症状的方法。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明化合物的眼刺激性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如针对心血管系统的安全性药理试验来确认。作为针对心血管系统的安全性药理试验，可举出遥测法(测定无麻醉下化合物给药对心电图、心率、血压、血流量等的影响的方法(菅野茂、局博一、中田义礼编写的《用于基础和临床的动物心电图·超声心动·血压·病理学检查》平成15年刊丸善(株)))、APD法(测定心肌细胞活动电位持续时间的方法(Muraki，K.等，AM.J.Physiol.，269，H524-532，1995；Ducic，I.等，J.Cardiovasc.Pharmacol.，30(1)，pp.42-54，1997))、hERG抑制评价法(膜片钳法(Chachin，M.等，Nippon Yakurigaku Zasshi，119，pp.345-351，2002)、Binding assay法(Gilbert，J.D.等，J.Pharm.Tox.Methods，50，pp.187-199，2004)、Rb+effiexassay法(Cheng，C.S.等，Drug Develop.Indust.Pharm.，28，pp.177-191，2002)、膜电位检测法(Dom，A.等，J.Biomol.Screen.，10，pp.339-347，2005)等)等。使用这些方法中的任意1个或2个以上的方法，判明所述化合物对心血管系统的作用，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如针对中枢神经系统的安全性药理试验来确认。作为针对中枢神经系统的安全性药理试验，可举出FOB法(机能观察综合评价法(Mattson，J.L.等，J.American College of Technology，15(3)，pp.239-254，1996))、Irwin的改良法(评价一般症状和行动观察的方法(Irwin，S.Comprehensive ObservationalAssessment(Berl.)13，pp.222-257，1968)等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明所述化合物对中枢神经系统的作用，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如针对呼吸系统的安全性药理试验来确认。作为针对呼吸系统的安全性药理试验，可举出利用呼吸功能测定装置的测定法(测定呼吸数、1次通气量、分钟通气量等)(Drorbaugh，J.E.等，Pediatrics，16，pp.81-87，1955；Epstein，M.A.等，Respir.Physiol.，32，pp.105-120，1978)、利用血液气体分析装置的测定法(测定血液气体、血红蛋白氧饱和度等)(Matsuo，S.Medicina，40，pp.188-，2003)等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明所述化合物对呼吸系统的作用，由此可以确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如一般毒性试验来确认。一般毒性试验是指如下方法：使用大鼠、小鼠等啮齿类或者猴子、犬等非啮齿类，单次或者反复(几天)地将溶解或者悬浮在适当溶剂中的化合物进行口服给药或者静脉内给药等，由此对给药动物的一般状态的观察、临床化学的变化或病理学的组织变化等进行评价。使用这些方法，判明化合物的一般毒性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如生殖发育毒性试验来确认。生殖发育毒性试验是指如下试验：使用大鼠、小鼠等啮齿类或者猴子、犬等非啮齿类来考察化合物在生殖发育过程中的不良影响的诱发(参照“医药品非临床试验准则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-6：生殖发育毒性试验等)。作为生殖发育毒性试验，可举出关于受精能力和着床前的早期胚胎发育的试验、与出生前和出生后的发育以及母体机能相关的试验、与胚胎/胎儿发育相关的试验(参照2000年日本医药审第1834号附件“医药品毒性试验法准则”中的[3](生殖发育毒性试验)等)等。使用这些试验方法，判明化合物的生殖发育毒性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如细胞色素P450酶的抑制或者诱导试验(Gomez-Lechon，M.J.等，Curr.DrugMetab.5(5)，pp.443-462，2004)确认。作为细胞色素P450酶的抑制或者诱导试验，可举出例如，使用从细胞提纯的或者使用转基因体制备的各分子种的细胞色素P450酶或人P450表达类微粒体来测定在试管内化合物是否抑制所述酶活性的方法(Miller，V.P.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，919，pp.26-32，2000)；使用人肝微粒体或细胞破碎液来测定各分子种的细胞色素P450酶的表达和酶活性的变化的方法(Hengstler，J.G.等，Drug Metab.Rev.，32，pp.81-118，2000)；或者从暴露于化合物的人肝细胞提取RNA并将mRNA表达量与对照相比较以考察化合物的酶诱导能力的方法(Kato，M.等，Drug Metab.Pharmacokinet.，20(4)，pp.236-243，2005)等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明所述化合物对细胞色素P450的酶抑制或酶诱导的作用，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如细胞透过性试验来确认。作为细胞透过性试验，可举出例如使用CaCO-2细胞在试管内细胞培养体系中测定化合物的细胞膜透过能的方法(Delie，F.等，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，14，pp.221-286，1997；Yamashita，S.等，Eur.J.Pham.Sci.，10，pp.195-204，2000；Ingels，F.M.等，J.Pham.Sci.，92，pp.1545-1558，2003)；或者使用MDCK细胞来测定在试管内细胞培养体系中化合物的细胞膜透过能力的方法(Irvine，J.D.等，J.Pham.Sci.，88，pp.28-33，1999)等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明化合物的细胞透过性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如药物转运体ATPase assay来确认。作为药物转运体ATPase assay(三磷酸腺苷酶测定法)，可举出使用P-糖蛋白(P-gp)杆状病毒表达系统来考察化合物是否是P-gp的基质的方法(Germann，U.A.，Methods Enzymol.，292，pp.427-41，1998)等。使用这些方法，判明化合物对P-gp的作用，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如经口吸收性试验来确认。作为经口吸收性试验，可举出以下方法等：使用啮齿类、猴子或者犬等，将恒定量的化合物在适当的溶剂中溶解或者悬浮，并且测定口服给药后的血中浓度随时间的变化，使用LC-MS/MS法(原田健一等编写的《生命科学のための最新マススペクトロメトリ一(用于生命科学的最新质谱)》讲谈社Scientific 2002年刊等)来评价化合物的口服给药产生的血中移行性的方法等。使用这些方法，判明化合物的经口吸收性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如血中浓度推移测定试验来确认。作为血中浓度推移测定试验，可举出以下方法：将化合物对啮齿类、猴子或者犬等进行口服给药或者非口服给药(例如，静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、经皮、点眼或经鼻给药等)后，使用LC-MS/MS法(原田健一等编《用于生命科学的最新质谱》讲谈社Scientific2002年刊等)来测定化合物在血中的浓度推移的方法等。使用这些方法，判明化合物的血中浓度推移，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如代谢试验来确认。作为代谢试验，可举出血中稳定性试验法(由人或者其他动物种的肝微粒体中的化合物的代谢速度预测在体内的代谢清除率的方法(参照Shou，W.Z.等，J.Mass Spectrom.，40(10)，pp.1347-1356，2005；Li，C.等，Drug Metab.Dispos.，34(6)，901-905，2006)等)、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。使用这些方法中的任意1种或2种以上的方法，判明化合物的代谢概况，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或者作为前药有用的它们的衍生物作为药物的有效成分是有用的这一点可通过进行例如溶解性试验来确认。作为溶解性试验，可举出利用浊度法的溶解度试验法(Lipinski，C.A.等，Adv.Drug Deliv.Rev.，23，pp.3-26，1997；Bevan，C.D.等，Anal.Chem.，72，pp.1781-1787，2000)等。使用这些方法，判明化合物的溶解性，由此可确认所述化合物作为药物的有效成分的有用性。
作为本发明的药物的有效成分，优选上述的通式(1)表示的化合物和其生理学上容许的盐、或者作为前药有用的它们的衍生物。
作为本发明的药物，也可以将上述的物质直接给药，但是通常情况下，可以制备出包含1种以上作为有效成分的上述物质和1种以上的制剂用添加物的药物组合物，然后对人和除人以外的动物进行口服给药或非口服给药(例如，静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、经皮给药、经肺给药、经鼻给药、点眼给药、尿道内给药、阴道内给药、舌下给药或直肠内给药等)。可以将上述的药物组合物制备成适应给药途径的适当剂型，更具体地说，作为适合口服给药的药物组合物，可举出口服剂(片剂、薄膜衣片、口腔内崩解片、硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、干糖浆、糖浆、丸剂、锭剂等)；作为适合非口服给药的药物组合物，可举出注射剂(液剂、冷冻干燥制剂、悬浮剂等)、吸入剂、栓剂、透皮吸收剂(例如，贴剂)、软膏剂、点眼剂、眼软膏、眼粘膜附着剂等。对于青光眼，可举出口服剂、点眼剂、眼软膏、眼粘膜附着剂作为优选剂型。此外，对于支气管哮喘或者慢性阻塞性肺疾病，可举出口服剂、吸入剂(例如可以举出如下方法等：将药物组合物的粉末、或在溶剂中溶解或悬浮药物组合物而得到的药液直接吸入或使用喷雾器(atomizer或nebulizer)以雾状吸入)、透皮吸收剂作为优选剂型。
制备这些药物组合物时，可通过通常方法使用本领域常用的制剂用添加物(例如，赋形剂、崩解剂、粘合剂、滑润剂、着色剂、缓冲剂、包衣剂、矫味剂、着香剂、乳化剂、等张剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、pH调节剂等)来制造。作为赋形剂，可举出乳糖、蔗糖、海藻糖等糖类、D-甘露醇、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇等糖醇类、玉米淀粉等淀粉类、结晶纤维素、磷酸氢钙等；作为崩解剂，可举出淀粉类、部分α化淀粉、羧甲基纤维素及其金属盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、琼脂末、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等；作为粘合剂，可举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、阿拉伯胶末、普鲁兰多糖、α化淀粉等；作为滑润剂，可举出硬脂酸及其金属盐、滑石、硅酸及其金属盐、盐固化油、蔗糖脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、富马酸硬脂基钠等。
在制备固体药物组合物的情况中，可以使用如下制剂用添加物：例如，蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、D-甘露醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、糊精、环糊精、葡聚糖、琼脂、黄原胶、愈疮胶、松香、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、α化淀粉、部分α化淀粉、普鲁兰多糖、果胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸、含水二酸化硅、高岭土、蔗糖脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硅酸、硅酸铝、偏硅酸铝酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、固化蓖麻油、牛脂固化油、硬脂酸、鲸蜡醇、橄榄油、橙油、大豆油、可可脂、巴西棕榈蜡、石蜡、凡士林、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、氧化铁、焦糖、酒石黄、香草醛、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素等纤维素衍生物、聚乙二醇、明胶、虫胶、甲基丙烯酸及其衍生物以及它们的共聚物、乙基纤维素水分散液(Aquacoat)硅油、甘油三乙酸酯等。片剂可以根据需要制成具有通常的包衣的片剂，例如可以形成糖衣片、肠溶衣片、膜包衣片或者二层片、多层片。
在制备半固体的药物组合物的情况中，可使用如下制剂用添加物：例如，动物性油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白色凡士林、固形烷烃等)、蜡类(霍霍巴油(jojoba oil)、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)或者部分合成或全合成甘油脂肪酸酯等。作为市售品的例子，可举出Witepsol(Dynamit Nobel社)、Pharmasol(日本油脂社)等。在制备液体的药物组合物的情况中，可以使用如下制剂用添加物：例如，氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。制备注射剂时，可使用无菌的液状介质，例如生理盐水、等渗液、油性液(例如芝麻油、大豆油)。此外，还可以根据需要并用适当的悬浮化剂，例如羧甲基纤维素钠、非离子性表面活性剂和助溶剂(例如苯甲酸苄基酯、苯甲醇等)。当制备点眼剂时，可以将其作为水性液剂或水溶液来制备，例如，可使用无菌的注射用水溶液来制备水溶液。对于该点眼用液剂，可以添加缓冲剂(为了减轻刺激优选硼酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等张剂(可举出，例如氯化钠、氯化钾等)、防腐剂(可举出，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、氯丁醇)、增粘剂(可举出，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)等。在制备吸入剂的情况中，例如，对于作为粉末吸入的情况，可参考制备上述固体的药物组合物的情况，并优选进一步将所得到的粉末微粉化。此外，作为液体吸入的情况中，优选以下等方法：参考上述固体的药物组合物的制备，使用时溶解于蒸馏水或适当的溶剂而得到药液；或者参考液体的药物组合物来制备而得到药液。吸入的上述的粉末或药液的尺寸优选适合吸入的粒径，可举出，例如上限优选为100μm以下，进一步优选为50μm以下，特别优选为10μm以下。此外，对下限不特别限制，优选粒径较小的情况。
可以根据剂型适当选择上述药物组合物中有效成分的含量。对于有效成分的含量的下限，只要能够发挥出作为本发明的药物的所期望的药理效果，就特别没有限定，例如，相对于药物组合物的总重量，下限为0.00001重量％以上，优选为0.0001重量％以上，更优选为0.001重量％以上。此外，下限也可以为0.01重量％以上，或者也可以为0.1重量％以上，或者也可以是1重量％以上。对于有效成分含量的上限，只要能够发挥出本发明的药物的所期望的药理效果并且未发现成为问题的副作用，就没有特别的限制，例如，相对于药物组合物的总重量，上限为100重量％以下，优选为80重量％以下，更优选为50重量％以下，进一步优选为10重量％以下。此外，上限也可以为5重量％以下，或者也可以为1重量％以下，或者也可以为0.1重量％以下。
对于本发明的药物的给药量，可考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的种类、症状的程度等，根据个体情况来适当地决定，例如，作为下限，对于成人每日可给药0.001mg以上，优选给药量为0.01mg以上，更优选为0.1mg以上，进一步优选为1mg以上。作为上限，对于成人每日可给药1,000mg以下，但是优选给药量为500mg以下，更优选为100mg以下，进一步优选为30mg以下。可每日1次或每日分数次将这些给药量供给。
以下，将可用于与上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物组合的药剂称为并用药剂。作为并用药剂，例如，可使用低分子化合物、低分子肽、或者多肽、核酸低聚物、肽核酸(PNA)低聚物、抗体等各种分子形态的药剂，并可根据给药对象、给药途径、对象疾病等从以如下疾病为对象疾病的各种药剂中适宜选择并用药剂：与各种细胞的收缩有关的疾病、与各种细胞的形态变化有关的疾病、与各种细胞的迁移有关的疾病、与各种细胞的释放有关的疾病、与各种细胞的聚集有关的疾病、与各种细胞的凋亡有关的疾病、和/或与各种细胞的基因表达异常有关的疾病等。
与仅以上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物为有效成分的药物组合物相比较，有时候更优选以组合上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂为特征的药物。其结果，在例如下述的各试验方法中，与仅包含上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物的药物组合物相比较，组合上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂而得到的药物在某些方面显示出更优选的成绩，由此可以理解上述特征。
以下的各试验方法是一种能够通过例如青光眼等的预防和/或治疗效果来显示上述组合所带来的药物的有用性的示例，但该示例并不表示组合所带来的药物的有用性限于所述用途。此外，关于本发明中的青光眼，已在与各种细胞的收缩有关的疾病之中详细地举出，与上述相同。
例如，可以得出如下结论：上述的组合产生的药物作为用于预防和/或治疗青光眼的药物是有用的。首先，通过利用上述的试验法对上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物进行评价而得到的结果，可确认上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物的有用性。进一步，通过将各化合物与如下各并用药剂组合来评价的结果，可确认组合产生的药物的有用性，例如眼压降低作用的增强和/或眼压降低作用的持续延长等。所述并用药剂为，例如，乌诺前列酮异丙酯、拉坦前列腺素等前列腺素类似物、盐酸杜塞酰胺、盐酸布林佐胺、盐酸乙酰唑胺等碳酸脱水酶抑制剂、盐酸布那唑嗪、马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸苯呋洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸尼普地洛(nipradilol)等肾上腺素受体阻断剂等。
上述的组合所产生的药物包括：例如，将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂同时给药的药物；上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂以在可期待相互效果的范围内的时间间隔给药的药物等。此外，还包括：例如，将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂两者混合而制备成一种形式的药物；将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂分别制备成不同的形式的药物。进一步，还包含：例如将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂以同一途径给药的药物；将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂分别以不同的途径给药的药物等。
在上述的组合所产生的药物中，关于上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂的配合比、关于将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂制备成1种形式时上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂混合后的形式等，可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、药剂物理化学的性状、或者给药的容易性等适当地决定；对于其给药量，例如可以以上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂各自在临床上可使用的用量为基准来适当选择。
在将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂制备成1种形式的情况中，除上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂以外，还可以进一步根据需要适当地使用上述制剂用添加物以制备药物组合物，并制备成口服剂、注射剂(液剂、悬浮剂等)、点滴剂、吸入剂、栓剂、透皮吸收剂(例如，贴剂)、软膏剂、点眼剂、眼软膏或者眼粘膜附着剂等优选形式来使用。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和并用药剂分别以不同的形式制备的情况中，可将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物或并用药剂分别以与上述方法相同的方法制备成优选形式来使用。
以将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与并用药剂组合为特征的药物可以作为各种疾病的治疗剂和/或预防剂使用，但是优选所述疾病为与各种细胞的收缩相关的疾病，并在与各种细胞的收缩相关的疾病之中优选青光眼。
本发明的范围包括下述的[1]～[10]。
[1]一种药物，其特征在于，所述药物将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与具有眼压降低作用的药剂和/或具有视神经保护作用的药剂组合。
[2]一种药物，其特征在于，所述药物将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与以下任意一种或2种以上的药剂组合：肾上腺素受体激动剂、前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂、肾上腺素受体阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙拮抗剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或者NMDA受体阻断剂。
[3]一种药物，其特征在于，所述药物将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与具有眼压降低作用的药剂组合。
[4]一种药物，其特征在于，所述药物将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与以下任意1种或2种以上的药物组合：前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂或者肾上腺素受体阻断剂。
[5]如上述[4]所述的药物，其特征在于，所述药物为青光眼的治疗剂和/或预防剂。
[6]一种药物，其特征在于，所述药物将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物和具有视神经保护作用的药剂组合。
[7]如上述[4]所述的药物，其特征在于，上述[4]中的前列腺素类似物为拉坦前列腺素、比马前列素(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)、乌诺前列酮异丙酯、或者他氟前列素(Tafluprost)中的任意一种物质。
[8]如上述[4]所述的药物，其特征在于，上述[4]中的碳酸脱水酶抑制剂为盐酸杜塞酰胺、盐酸布林佐胺或者盐酸乙酰唑胺中的任意一种物质。
[9]如上述[4]所述的药物，其特征在于，上述[4]中的肾上腺素受体阻断剂为盐酸布那唑嗪、马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸尼普地洛或者盐酸苯呋洛尔中的任意一种物质。
[10]一种青光眼的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，所述方法使用上述[1]～[9]中任意一项所述的药物。
如试验例2所示，上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物具有眼压降低作用，如试验例6、试验例7所示，与仅以上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物为有效成分的药物组合物相比较，可确认上述[1]、[2]、[3]的药物增强了眼压降低作用并延长了眼压降低作用的持续期等，并且上述[1]、[2]、[3]的药物优选作为青光眼的治疗剂和/或预防剂。
进一步，还优选以下药物：所述药物的特征在于，将上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物与青光眼的治疗剂和/或预防剂组合。作为青光眼的治疗剂和/或预防剂，例如已知具有眼压降低作用的药剂、具有视神经保护作用的药剂、具有眼压降低作用和/或视神经保护作用的药剂等。
作为具有眼压降低作用的药剂，本发明中的并用药剂之中，只要具有眼压降低作用就没有特别的限制，可举出例如肾上腺素受体激动剂、前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂(有时简称为CAI)、肾上腺素受体阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、Rho激酶抑制剂(Honjo，M.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42(1)，pp.137-44.(2001)；Honjo，M.等，Arch.Ophthalmol.119(8)，pp.1171-8.(2001))、血管紧张素II受体拮抗剂(Inoue，T.等，Current EyeRes.23(2)，pp.133-8.(2001))等，可使用这些中的任意1种或2种以上的药剂。当选择2种以上的并用药剂时，可从属于同一分类的药剂中选择2种以上的药剂，或者可从属于不同分类的药剂中分别选择1种以上的药剂，但优选从属于不同分类的药剂中选择。进一步，作为具有眼压降低作用的药剂，优选前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂或者肾上腺素受体阻断剂中的任意1种或2种以上的药剂。优选这种药物作为青光眼的治疗剂和/或预防剂。
在本发明中的并用药剂之中，具有视神经保护作用的药剂是指具有保护视神经的作用的药剂，例如，可举出以下药剂，所述药剂除具有抑制细胞死亡的作用以外，还具有利用改善眼底的血流量的作用来保护视神经细胞的作用。视神经的细胞死亡抑制作用可作为如下活性得到确认：例如，在使用从大鼠等摘出的网膜神经细胞的离体培养体系中添加NMDA并由此通过谷氨酸受体诱发细胞死亡，所述活性抑制了所述细胞死亡(Hahn等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，6556.(1998))；眼底的血流量的改善作用可通过以下方式确认：例如，利用激光散斑法定量解析给予了药剂的人、兔子、猴子等的眼底的血流量的变化(Tamaki，Y.等，Surv.ophthalmol.42(Suppl1)，S52-S63.(1997))。
作为具有视神经保护作用的药剂，可举出肾上腺素受体激动剂(Wheeler，LA.等，Eur.J.Ophthalmol.11(Suppl 2)，403-11.(2001))、肾上腺素受体阻断剂(Wood，JP.等，Exp.Eye Res.76(4)，505-16.(2003)等)、钙拮抗剂(Toriu，N.等，Exp.Eye Res.70(4)，475-84.(2000))、NMDA受体阻断剂(Kim，TW.等Korean J.Ophthalmol.16(1)，1-7.(2002))、前列腺素类似物(Tamaki，Y.等，J.Ocul.pharmacol.Ther.17(5)，403-11.(2001)等)、碳酸脱水酶抑制剂(Harris，A.等，J.Ocul.Pharmacol.Ther.15，189-197.(1999))、血管紧张素II受体拮抗剂(Inoue，T等，Ophthalmic Res.35，pp.351-4.(2003))等，可使用这些之中的任意1种或2种以上。
此外，除具有眼压降低作用或者视神经保护作用中的任意一种的药剂以外，在单剂中同时具有眼压降低作用和视神经保护作用的药剂也是为人们所知的。作为这样的药剂，可举出，例如肾上腺素受体激动剂、前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂、肾上腺素受体阻断剂、钙拮抗剂等，也可以使用这种之中的任意1种或2种以上的药剂。
即，在本发明中的并用药剂之中，作为具有眼压降低作用的药剂和/或具有视神经保护作用的药剂，可以分为具有上述的眼压降低作用的药剂、具有视神经保护作用的药剂、在单剂中同时具有眼压降低作用和视神经保护作用的药剂。作为该具有眼压降低作用的药剂和/或具有视神经保护作用的药剂，可以举出例如肾上腺素受体激动剂、前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂、肾上腺素受体阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙拮抗剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NMDA受体阻断剂等中的任意1种或任意2种以上的药剂，并进一步可举出前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂、肾上腺素受体阻断剂等中的任意1种或任意2种以上的药剂作为优选的例子。
在本说明书中，肾上腺素受体包括，例如被认为与各种平滑肌的收缩和松弛的调节有关的α1A亚型、α1B亚型、α1D亚型、α2A亚型、α2B亚型、α2C亚型、β1亚型、β2亚型、β3亚型(黑濑等，《蛋白质核酸酶》，Vol.42，No.3，pp.316-26.(1997))。
在本说明书中，肾上腺素受体激动剂是指，作为激动药对上述的至少1种肾上腺素受体起作用并具有各种平滑肌的调节作用的药剂。作为各种平滑肌的调节作用，例如，可举出眼压降低作用和气管扩张作用。所述药剂在此是指显示出眼压降低作用的药剂。例如，根据对各肾上腺素受体的选择性的程度，可以将选择性地作用于α受体的药剂表记为α激动剂，此外可以将选择性地作用于α2受体的药剂表示为α2激动剂。
在本发明中，作为肾上腺素受体激动剂，可举出，例如非选择性的交感神经激动剂、α1激动剂或者α2激动剂，优选肾上腺素、地匹福林(Dipivefrin)(美国专利第3809714号说明书)、阿可乐定(Apraclonidine)(美国专利第4517199号说明书)、溴莫尼定(美国专利第4517199号说明书)或它们生理学上容许的盐，并且优选盐酸肾上腺素、盐酸地匹福林、阿可乐定、阿法根(酒石酸溴莫尼定)。优选这些中的任意1种，更优选这些中的任意2种以上。
前列腺素类似物与前列腺素受体(FP受体；Richard，MB.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41，pp.661-90.(2001))可以大体分为结合性前列腺素与代谢型前列腺素，其他还可举出作为它们的衍生物的乌诺前列酮异丙酯等。前列腺素受体(FP受体)结合性前列腺素为具有与FP受体结合的能力的前列腺素，通常在很多情况中它们是天然存在的前列腺素或者是结构上与此类似的化合物。优选前列腺素类似物进一步显示出眼压降低作用，并且优选具有对青光眼的治疗效果。作为天然存在的前列腺素，可举出例如前列腺素F2α等。作为具有类似于天然型前列腺素的结构的FP受体结合性前列腺素，可举出例如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列素或者他氟前列素等。
代谢型前列腺素是指通过上述FP受体结合性前列腺素在生物体内代谢而产生的化合物。
因而，在本发明中，作为前列腺素类似物，优选乌诺前列酮异丙酯(美国专利第5627209号说明书)、拉坦前列腺素(美国专利第5296504号说明书)、曲伏前列腺素(美国专利第5510383号说明书)、比马前列素(美国专利第6403649号说明书)、他氟前列素(日本专利公开2003-321442号说明书)或者它们生理学上容许的盐，并优选乌诺前列酮异丙酯、拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列素或者他氟前列素。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
在本说明书中，碳酸脱水酶抑制剂是指在碳酸脱水酶的同功酶之中至少具有II型和/或IV型酶抑制作用的抑制剂。作为碳酸脱水酶抑制剂，可举出，例如杜塞酰胺(欧州专利申请公开第296879号说明书)、布林佐胺(美国专利第5378703号说明书)、乙酰唑胺(美国专利第2554816号说明书)或其生理学上容许的盐，优选盐酸杜塞酰胺、盐酸布林佐胺或者盐酸乙酰唑胺。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
在本说明书中，肾上腺素受体如上所述。肾上腺素受体阻断剂是指，作为拮抗物对至少1种肾上腺素受体起作用并具有各种平滑肌的调节作用的药剂。各种平滑肌的调节作用优选是指发挥眼压降低作用的作用，有时根据对各肾上腺素受体的选择性程度，可以将它们记为α阻断剂、β阻断剂或者αβ阻断剂。作为肾上腺素受体阻断剂，可举出例如α阻断剂、β阻断剂或者αβ阻断剂等，优选布那唑嗪(英国专利申请公开第1398455号说明书)、噻吗洛尔(美国专利第5354860号说明书)、卡替洛尔(美国专利第3953456号说明书)、苯呋洛尔(美国专利第4515977号说明书)、倍他洛尔(美国专利第4252984号说明书)、尼普地洛(日本特公昭60-54317号公报)、左布诺洛尔(美国专利5426227号说明书)或者它们生理学上容许的盐，也优选盐酸布那唑嗪、马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸苯呋洛尔、盐酸倍他洛尔或者盐酸尼普地洛。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
作为胆碱酯酶抑制剂，可举出，例如癸二胺苯酯(demecarium)、毒扁豆碱(美国专利第4791107号说明书)、二乙氧磷酰硫胆碱或其生理学上容许的盐，并可优选地举出硫酸毒扁豆碱等。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
作为钙拮抗剂，可举出伊加地平(iganidipine)(美国专利第2554816号说明书)、洛美利嗪(日本特开昭60-222472号公报)或者它们生理学上容许的盐，并且还优选盐酸伊加地平或者盐酸洛美利嗪。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
作为Rho激酶抑制剂，可以举出例如(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(国际公开02/083175号小册子)、HA-1077(Nagumo，H.等，Am.J.Physiol.Cell physiol.278(1)，pp.C57-65.(2000))、它们生理学上容许的盐以及包含这些化合物的药物组合物。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
在本说明书中，血管紧张素II受体与血管紧张素II结合，血管紧张素II受体包括与例如血压的调节作用等有关的AT1A、AT1B、AT2、AT3、AT4亚型；血管紧张素II受体拮抗剂是指至少对AT1受体具有与血管紧张素II拮抗的结合活性并且减弱血管紧张素II的作用的药剂。作为血管紧张素II受体拮抗剂，可举出例如奥美沙坦(CS-088)(美国专利第5616599号说明书)或其生理学上容许的盐，并优选奥美沙坦。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
作为NMDA受体拮抗剂，可举出例如金刚烷胺(美国专利第4122193号说明书)或其生理学上容许的盐，并优选盐酸金刚烷胺。在这些之中优选任意一种，并且也优选任意2种以上。
此外，也优选使用上述记载的任意的药物的青光眼的治疗方法和/或预防方法。
将上述药物用作例如点眼剂的情况中，可以每日给药约1～6次，每次量为1～10滴，优选为1或2滴(1滴量为约20～约50μL)。
例如，给药对象为人的情况中，相对于1重量份的上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物，并用药剂通常优选使用0.001～1000重量份。更具体地说，作为并用药剂的用量的下限，只要特别显示出本发明的效果，就没有特别的限制，相对于1重量份的上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物，可分别举出，例如并用药剂为0.00001重量份以上，优选为0.0001重量份以上，更优选为0.001重量份以上，进一步优选为0.01重量份以上。此外，对并用药剂的用量的上限没有特别限定，但是可分别举出，通常为1000重量份以下，优选为500重量份以下，进一步优选为250重量份以下，或者100重量份以下。
实施例
以下，通过实施例进一步具体说明本发明，但是本发明的范围不限于下述的实施例。
薄层层析法(TLC)使用Precoated silicagel 60F254(MERCK社制造)。利用氯仿∶甲醇(100∶1～4∶1)或正己烷∶乙酸乙酯(100∶1～1∶10)展开后，确认由UV(254nm)照射、茚三酮或者磷钼酸产生的显色。对于有机溶剂的干燥，使用无水硫酸镁或者无水硫酸钠。快速柱色谱使用silica gel 60N(球状、中性，40～100μm；关东化学社制造)。制备型薄层色谱(PTLC)使用Precoated silicagel 60 F254 20×20cm 2mm(MERCK社制造)。对于核磁共振光谱(NMR)的测定，使用Gemini-300(FT-NMR，Varian社)或AL-300(FT-NMR，JEOL社制造)来测定。只要未特别说明，溶剂使用氘代氯仿，化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，以δ(ppm)表示，以J(Hz)表示偶合常数。质谱(MS)利用液质联用(LC-MS)进行测定。将Platform-LC型质谱装置[Micromass社制造]用作质谱装置并利用电喷射离子化(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用GILSON社制造的装置。分离柱使用Mightysil RP-18 GP 50-4.6(关东化学社制造)。关于洗脱，通常流速为2ml/分钟，作为溶剂使用A液＝水[包含0.1％(v/v)醋酸]、B液＝乙腈[包含0.1％(v/v)醋酸]，在从0分钟到5分钟B液的线性梯度为5～100％(v/v)的条件下进行洗脱。
参考例1：4-氟异喹啉
向正丁基锂的正己烷溶液(1.58M；60.1ml；关东化学社制造)中加入四氢呋喃(345ml)，并在干冰-丙酮浴中充分冷却。利用约1小时滴加4-溴异喹啉(9.0g；东京化成社制造)的四氢呋喃(65ml)溶液并使反应液的温度不超过-65℃。在相同温度搅拌30分钟后，利用约1小时滴加N-氟代苯磺酰亚胺(30g；东京化成社制造)的四氢呋喃(100ml)溶液并使反应液的温度不超过-65℃。接着，在相同温度搅拌1小时后，拿开冷却浴，慢慢地升温至室温。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和乙酸乙酯(300ml)，在室温搅拌12小时。将有机层分离，利用乙酸乙酯提取水层3次(各200ml)，利用饱和食盐水(500ml)洗涤合并的有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，向残余物中加入氯仿(250ml)，并过滤不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(3.6g)。
MS(m/z)：148(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.71(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，s)，9.08(1H，s)
参考例2：4-氟-5-硝基异喹啉
将参考例1中得到的4-氟异喹啉(3.6g)溶解于浓硫酸(20ml)中，在-5℃冷却下滴加硝酸钾(3.25g；和光纯药社制造)的浓硫酸(28ml)溶液并使反应液的温度不超过5℃。在0℃搅拌1小时，将反应液倾入冰水中，利用28％氨水中和(pH8)，并利用乙酸乙酯提取3次(各150ml)。利用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤合并的有机层，并利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(2.2g)。
参考例3：5-氨基-4-氟异喹啉
向参考例2中得到的4-氟-5-硝基异喹啉(2.2g)中加入浓盐酸(40ml)，并在0℃加入氯化亚锡二水合物(13g；和光纯药社制造)，加热回流12小时。将反应液冷却到室温，减压下蒸馏除去溶剂。利用5N氢氧化钠水溶液中和残余物，并利用氯仿提取4次(各50ml)。利用饱和食盐水(200ml)清洗合并的有机层，并利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿∶丙酮＝15∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(1.45g)。
MS(m/z)：163(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.85(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝7.5Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝5.1Hz)，8.91(1H，s)
参考例4：4-氟-5-异喹啉磺酰氯
按照公知的方法(日本专利第2763791号公报)，由参考例3中得到的5-氨基-4-氟异喹啉来获得标题化合物。
参考例5：4-氯-5-硝基异喹啉
由按照公知文献(Vaughan等，J.Org.Chem.，1961，26，468)所记载的方法得到的4-氯异喹啉，按照参考例2记载的方法得到标题化合物。
MS(m/z)：209(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，9.26(1H，s)
参考例6：5-氨基-4-氯异喹啉
由参考例5中得到的4-氯-5-硝基异喹啉，按照参考例2记载的方法得到标题化合物。
MS(m/z)：179(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.89(1H，dd，J＝1.3Hz，J＝7.4Hz)，7.25-7.44(2H，m)，8.32(1H，s)，8.96(1H，s)
参考例7：4-氯-5-异喹啉磺酰氯
由参考例6中得到的5-氨基-4-氯异喹啉，按照日本专利第2763791号公报所记载的方法得到标题化合物。
实施例1：(R/S)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体1)
在0℃向按照公知的方法(记载于日本专利第2763791号公报)制备出的4-溴-5-异喹啉磺酰氯(0.50g)和3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.33g；东京化成社制造)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.68ml；和光纯药社制造)，在相同温度搅拌30分钟后，在室温进一步搅拌5小时。利用饱和食盐水(10ml)清洗反应液后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(0.62g)。
MS(m/z)：456(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.96-2.06(1H，m)，2.26-2.37(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.52-3.56(1H，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.36(1H，m)，4.82(1H，m)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.41(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，9.01(1H，s)，9.22(1H，s)
工序B
3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
向利用上述工序A制备的中间体1(120mg)中加入10％氯化氢-甲醇(2ml；东京化成社制造)，在室温搅拌12小时。减压下浓缩溶剂，滤取所得到的固体，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(84mg)。
MS(m/z)：356(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.25(1H，m)，2.37-2.48(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例1-1：(S)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例1的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(东京化成社制造)，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体1a)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：356(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.25(1H，m)，2.37-2.48(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例1-2：(R)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例1的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(东京化成社制造)，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体1b)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：356(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.25(1H，m)，2.37-2.48(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例2：(R/S)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶
由4-溴-5-异喹啉磺酰氯和3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(AstaTech社制造)，按照实施例1的工序A所记载的方法，制备出(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体2)，其后以相同的方式进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：370(MH+)
实施例2-1：(S)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例1的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(AstaTech社制造)，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体2a)，其后以相同的方式进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：370(MH+)
实施例2-2：(R)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例1的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(AstaTech社制造)，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体2b)，其后以相同的方式进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：370(MH+)
实施例3：3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吖丁啶
由4-溴-5-异喹啉磺酰氯和3-(叔丁氧基羰基氨基)吖丁啶(AstaTech社制造)，按照实施例1的工序A和工序B所记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：342(MH+)
实施例4：(R/S)-3-(2-呋喃基甲基)氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
向实施例1中得到的3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷的盐酸盐(172mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)悬浮液中加入三乙胺(0.28ml，和光纯药社制造)，接下来加入糠醛(42mg，Aldrich社制造)，在室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，Aldrich社制造)，在室温再搅拌30小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，分离有机层。用氯仿提取水层3次(各10ml)，利用饱和食盐水(30ml)清洗合并的有机层。利用无水硫酸镁进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(52mg)。
MS(m/z)：436(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.29-2.55(2H，m)，3.47-3.73(3H，m)，3.79-3.85(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.32(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝1.8，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，8.95(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例4-1：(S)-3-(2-呋喃基甲基)氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例4中，不使用实施例1的化合物而使用实施例1-1的化合物，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：436(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.29-2.55(2H，m)，3.47-3.73(3H，m)，3.79-3.85(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.32(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝1.8，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，8.95(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例4-2：(R)-3-(2-呋喃基甲基)氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例4中，不使用实施例1的化合物而使用实施例1-2的化合物，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：436(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.29-2.55(2H，m)，3.47-3.73(3H，m)，3.79-3.85(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.32(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝1.8，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，8.95(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例5：(R/S)-3-(烯丙基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
向实施例1中得到的3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷的盐酸盐(65mg)和碳酸钾(148mg，和光纯药社制造)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中加入烯丙基溴(0.453ml，东京化成社制造)，并在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温后，加入饱和食盐水(10ml)和氯仿(10ml)，分离有机层。用氯仿提取水层3次(各10ml)，利用饱和食盐水将合并的有机层清洗2次(各20ml)。利用无水硫酸镁进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(30mg)。
MS(m/z)：396(MH+)
实施例5-1：(S)-3-(烯丙基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例5中，不使用实施例1的化合物而使用实施例1-1的化合物，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：396(MH+)
实施例5-2：(R)-3-(烯丙基氨基)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例5中，不使用实施例1的化合物而使用实施例1-2的化合物，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：396(MH+)
实施例6：(R/S)-3-氨基-1-(4-溴-1-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-氧-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体3)
利用冰浴将在实施例1的工序A中得到的中间体1(455mg)和乙酸钠(164mg)的二氯甲烷(20ml)悬浮液冷却，并分数次加入3-氯过苯甲酸(70％)(493mg；东京化成社制造)，在相同温度搅拌30分钟。在室温再搅拌15小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)，分离有机层，利用饱和食盐水(20ml)进行清洗。利用无水硫酸镁进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(312mg)。
MS(m/z)：472(MH+)
工序B
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-溴-1-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体4)
利用冰浴将在上述工序A中得到的中间体3(236mg)的甲醇(3.5ml)溶液冷却，滴加氯甲酸甲酯(0.08ml；东京化成社制造)，然后滴加三乙胺(0.18ml；和光纯药社制造)。在室温搅拌3小时后，再次利用冰浴冷却反应液，加入三乙胺(0.18ml)，接下来加入氯甲酸甲酯(0.08ml)，在室温搅拌12小时。减压下蒸馏除去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分离有机层。利用饱和食盐水清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(120mg)。
MS(m/z)：486(MH+)
工序C
(R/S)-3-氨基-1-(1-甲氧基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序B中得到的中间体4进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：386(MH+)
实施例6-1：(S)-3-氨基-1-(4-溴-1-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：386(MH+)
实施例6-2：(R)-3-氨基-1-(4-溴-1-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：386(MH+)
实施例7：(R/S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
向在实施例6的工序B中得到的中间体4(25mg)中加入10％氯化氢-甲醇(10ml)，并在50℃搅拌50小时。减压下蒸馏除去溶剂，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(13mg)。
MS(m/z)：372(MH+)
1H.-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.05-2.17(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.68(1H，s)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)
实施例7-1：(S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1a，其后以相同的方式进行实施例6的工序B，然后按照实施例7的方法以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：372(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.05-2.17(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.68(1H，s)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)
实施例7-2：(R)-3-氨基-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1b，其后以相同的方式进行实施例6的工序B，接着按照实施例7的方法以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：372(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.05-2.17(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.68(1H，s)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)
实施例8：(R/S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体5)
向在实施例1的工序A中得到的中间体1(228mg)和四甲基锡(0.69ml；东京化成社制造)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(29mg；关东化学社制造)，在120℃加热搅拌12小时。冷却到室温后，加入饱和食盐水(5ml)，利用乙酸乙酯提取3次(各5ml)。利用饱和食盐水(10ml)清洗合并的有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(176mg)。
MS(m/z)：392(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体5进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：292(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.28(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.03(3H，s)，3.56-3.64(2H，m)，3.72-3.87(2H，m)，4.04-4.12(1H，m)，7.97(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.67(1H，s)，9.64(1H，s)
实施例8-1：(S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例8中，不使用中间体1而使用中间体1a来制备中间体5a，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：392(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.28(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.03(3H，s)，3.56-3.64(2H，m)，3.72-3.87(2H，m)，4.04-4.12(1H，m)，7.97(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.67(1H，s)，9.64(1H，s)
实施例8-2：(R)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例8中，不使用中间体1而使用中间体1b来制备中间体5b，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：392(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.28(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.03(3H，s)，3.56-3.64(2H，m)，3.72-3.87(2H，m)，4.04-4.12(1H，m)，7.97(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.67(1H，s)，9.64(1H，s)
实施例9：(R/S)-3-氨基-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体6)
在氮气气氛下，向在实施例1的工序A中得到的中间体1(250mg)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.5mg；东京化成社制造)和三正丁基乙烯基锡(0.25ml；东京化成社制造)的甲苯(8ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(13mg；关东化学社制造)，加热回流12小时。冷却到室温后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(195mg)。
MS(m/z)：404(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体6进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：304(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.20(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.62-3.75(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，5.43(1H，ABq，J＝1.2，10.8Hz)，5.69(1H，ABq，J＝1.2，17.0Hz)，7.84(1H，ABq，J＝10.8，17.0Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，9.51(1H，s)
实施例9-1：(S)-3-氨基-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例9的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1a来制备中间体6a，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：304(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.20(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.62-3.75(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，5.43(1H，ABq，J＝1.2，10.8Hz)，5.69(1H，ABq，J＝1.2，17.0Hz)，7.84(1H，ABq，J＝10.8，17.0Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，9.51(1H，s)
实施例9-2：(R)-3-氨基-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例9的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1b来制备中间体6b，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：304(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.20(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.62-3.75(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，5.43(1H，ABq，J＝1.2，10.8Hz)，5.69(1H，ABq，J＝1.2，17.0Hz)，7.84(1H，ABq，J＝10.8，17.0Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，9.51(1H，s)
实施例10：(R/S)-3-氨基-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[4-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷(中间体7)
在氮气气氛下，向在实施例1的工序A中得到的中间体1(160mg)、二氯二(苯甲腈)钯(II)(31mg，东京化成社制造)、三叔丁基磷四氟硼酸盐(49mg；Aldrich社制造)、碘化铜(9mg，和光纯药社制造)的1，4-二氧六环(2ml)悬浮液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.146ml；东京化成社制造)和二异丙基胺(0.148ml；和光纯药社制造)，在室温搅拌18小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20ml)，利用硅胶进行过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(98mg)。
MS(m/z)：474(MH+)
工序B
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷(中间体8)
向在上述工序A中得到的中间体7(92mg)的甲醇(2ml)溶液中加入碳酸钾(2.7mg)，在室温搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入二氯甲烷(2ml)和水(2ml)，分离有机层。利用无水硫酸镁进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(74mg)。
MS(m/z)：402(MH+)
工序C
(R/S)-3-氨基-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序B中得到的中间体8进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(50mg)。
MS(m/z)：302(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.63-3.79(2H，m)，3.93-4.10(1H，m)，4.59(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，8.87(1H，s)，9.50(1H，s)
实施例10-1：(S)-3-氨基-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例10中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：302(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.63-3.79(2H，m)，3.93-4.10(1H，m)，4.59(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，8.87(1H，s)，9.50(1H，s)
实施例10-2：(R)-3-氨基-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例10中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：302(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.63-3.79(2H，m)，3.93-4.10(1H，m)，4.59(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，8.87(1H，s)，9.50(1H，s)
实施例11：(R/S)-3-氨基-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体9)
向在实施例1的工序A中得到的中间体1(200mg)、环丙基硼酸(57mg；Aldrich社制造)、无水磷酸钾(372mg，Aldrich社制造)以及三环己基磷四氟硼酸盐(33mg；Aldrich社制造)的甲苯(2ml)悬浮液中加入醋酸钯(10mg；和光纯药社制造)，在氮气气氛下，在80℃加热搅拌14小时。将反应液冷却到室温后，加入乙酸乙酯(5ml)，利用硅藻土过滤不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(53mg)。
MS(m/z)：418(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体9进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(38mg)。
MS(m/z)：318(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：0.86-0.92(2H，m)，1.07-1.16(2H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.41-2.51(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，3.37-3.60(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.02-4.08(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50(1H，s)
实施例11-1：(S)-3-氨基-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例11中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：318(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：0.86-0.92(2H，m)，1.07-1.16(2H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.41-2.51(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，3.37-3.60(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.02-4.08(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50(1H，s)
实施例11-2：(R)-3-氨基-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例11中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：318(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：0.86-0.92(2H，m)，1.07-1.16(2H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.41-2.51(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，3.37-3.60(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.02-4.08(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50(1H，s)
实施例12：(R/S)-3-氨基-1-(4-氨基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷(中间体10)
在100℃将在实施例1的工序A中得到的中间体1(137mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg，Aldrich社制造)、(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(37mg，Aldrich社制造)、氨基甲酸叔丁酯(70mg，Aldrich社制造)以及碳酸铯(196mg，Aldrich社制造)的甲苯(5ml)悬浮液搅拌15小时。将反应液冷却到室温后，加入乙酸乙酯(5ml)，利用硅藻土过滤不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(48mg)。
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-氨基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体10进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(36mg)。
MS(m/z)：293(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.06-2.17(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.45-3.76(6H，m)，3.94-4.02(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.93(1H，s)
实施例12-1：(S)-3-氨基-1-(4-氨基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例12中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：293(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.06-2.17(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.45-3.76(6H，m)，3.94-4.02(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.93(1H，s)
实施例12-2：(R)-3-氨基-1-(4-氨基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例12中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：293(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.06-2.17(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.45-3.76(6H，m)，3.94-4.02(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.93(1H，s)
实施例13：(R/S)-3-氨基-1-(4-氰基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氰基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体11)
由在实施例1的工序A中得到的中间体1，按照公知的文献(Weissman S.A.等，J.Org.Chem.，2005，70，1508)所记载的方法，得到标题化合物。
工序B
由在上述工序A中得到的中间体11，按照实施例1的工序B记载的方法，进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：303(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.01-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.40-3.78(4H，m)，3.92-3.98(1H，m)，8.04(1H，t，J＝7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，9.23(1H，s)，9.80(1H，s)
实施例13-1：(S)-3-氨基-1-(4-氰基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例13中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：303(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.01-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.40-3.78(4H，m)，3.92-3.98(1H，m)，8.04(1H，t，J＝7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，9.23(1H，s)，9.80(1H，s)
实施例13-2：(R)-3-氨基-1-(4-氰基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例13中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：303(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.01-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.40-3.78(4H，m)，3.92-3.98(1H，m)，8.04(1H，t，J＝7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，9.23(1H，s)，9.80(1H，s)
实施例14：(R/S)-3-氨基-1-(4-苯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[4-苯基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷(中间体12)
向在实施例1的工序A中得到的中间体1(228mg)中加入苯基硼酸(122mg，Aldrich社制造)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和2N碳酸钠水溶液(2ml)，在氮气气氛下，加热回流5小时。将反应液冷却到室温后，加入水(25ml)，利用乙酸乙酯提取3次(各20ml)，利用饱和食盐水(30ml)清洗合并的有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(158mg)。
MS(m/z)：454(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-苯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体12进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：354(MH+)
实施例14-1：(S)-3-氨基-1-(4-苯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例14中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：354(MH+)
实施例14-2：(R)-3-氨基-1-(4-苯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例14中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：354(MH+)
实施例15：(R/S)-3-氨基-1-(4-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体13)
向在实施例1的工序A中得到的中间体1(337mg)的甲醇(2.7ml)-吡啶(2.7ml)溶液中加入28％甲醇钠甲醇溶液(847mg)，接下来加入碘化铜(70mg)，在65℃搅拌30小时。将反应液冷却到室温，加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，并利用硅藻土过滤不溶物。将滤液的有机层分离，利用乙酸乙酯提取水层3次(各20ml)。利用饱和食盐水将合并的有机层清洗3次(各30ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(98mg)。
MS(m/z)：408(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体13进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
实施例15-1：(S)-3-氨基-1-(4-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例15的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1a来制备中间体13a，其后以相同的方式进行实施例15的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：
实施例15-2：(R)-3-氨基-1-(4-甲氧基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例15的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1b来制备中间体13b，其后以相同的方式进行实施例15的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：
实施例16：(R/S)-3-氨基-1-(4-羟基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在0℃，向30％溴化氢/醋酸(1.5ml；东京化成社制造)中慢慢地加入在实施例15的工序A中得到的中间体13(45mg)，在相同温度搅拌30分钟。减压下浓缩溶剂，滤取所得到的固体，由此以氢溴酸盐的形式得到标题化合物(13mg)。
MS(m/z)：294(MH+)
实施例16-1：(S)-3-氨基-1-(4-羟基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例16中，不使用中间体13而使用中间体13a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：294(MH+)
实施例16-2：(R)-3-氨基-1-(4-羟基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例16中，不使用中间体13而使用中间体13b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：294(MH+)
实施例17：(R/S)-3-氨基-1-[4-(1-丁硫基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[4-(1-丁硫基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷(中间体14)
由在实施例1的工序A中得到的中间体1，按照公知的文献(Itoh等，Org.Lett.，2004，6，4587)所记载的方法，得到标题化合物。
工序B
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体14进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：366(MH+)
实施例17-1：(S)-3-氨基-1-[4-(1-丁硫基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例17中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：366(MH+)
实施例17-2：(R)-3-氨基-1-[4-(1-丁硫基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例17中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：366(MH+)
实施例18：(R/S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体15)
在实施例1的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用参考例4中得到的4-氟-5-异喹啉磺酰氯(147mg)，并使其与3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(134mg)反应，由此得到标题化合物(190mg)。
MS(m/z)：396(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H，s)，1.88-1.99(1H，m)，2.19-2.30(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.46-3.70(3H，m)，4.22-4.32(1H，m)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，ddd，J＝1.2，1.9，7.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，8.57(1H，d，J＝4.5Hz)，9.16(1H，s)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例1的工序B中，由中间体15(158mg)以盐酸盐的形式得到标题化合物(106mg)。
MS(m/z)：296(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.12-2.23(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，d，J＝7.8Hz)，8.72(1H，d，J＝4.8Hz)，9.41(1H，s)
实施例18-1：(S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例18的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体15a)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：296(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.12-2.23(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，d，J＝7.8Hz)，8.72(1H，d，J＝4.8Hz)，9.41(1H，s)
实施例18-2：(R)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例18的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体15b)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：296(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.12-2.23(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，3.49-3.58(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，d，J＝7.8Hz)，8.72(1H，d，J＝4.8Hz)，9.41(1H，s)
实施例19：(R/S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体16)
在实施例1的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用参考例7中得到的4-氯-5-异喹啉磺酰氯(157mg)，使其与3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(134mg)反应，由此得到标题化合物(198mg)。
MS(m/z)：412(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.25-2.36(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.63-3.67(2H，m)，4.35(1H，m)，4.78(1H，m)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.19(1H，s)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例1的工序B中，由中间体16(165mg)以盐酸盐的形式得到标题化合物(148mg)。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.21(1H，m)，2.39-2.50(1H，m)，3.47-3.56(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例19-1：(S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例19的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体16a)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.21(1H，m)，2.39-2.50(1H，m)，3.47-3.56(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例19-2：(R)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例19的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体16b)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.21(1H，m)，2.39-2.50(1H，m)，3.47-3.56(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例20：(R/S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶
由4-氟-5-异喹啉磺酰氯(172mg)和3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(168mg)，按照实施例1的工序A所记载的方法，制备出(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体17)，其后以相同的方式进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(156mg)。
MS(m/z)：310(MH+)
实施例20-1：(S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例20的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体17a)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：310(MH+)
实施例20-2：(R)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例20的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体17b)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：296(MH+)
实施例21：(R/S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶
由4-氯-5-异喹啉磺酰氯(183mg)和3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(168mg)，按照实施例1的工序A所记载的方法，制备出(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体18)，其后以相同的方式进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(164mg)。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例21-1：(S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例21的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体18a)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例21-2：(R)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例21的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)哌啶(中间体18b)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例22：(R/S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例8的工序A中，不使用中间体1而使用中间体2，其后按照实施例1的工序B记载的方法，进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.55-2.20(4H，m)，3.04(3H，s)，3.16-3.36(3H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝8.1Hz)，8.38(1H，d，J＝6.6Hz)，8.51(3H，br.s)，8.65(1H，d，J＝8.1Hz)，8.69(1H，s)，9.67(1H，s)
实施例22-1：(S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例22中，不使用中间体2而使用中间体2a，其后以相同的方式进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.55-2.20(4H，m)，3.04(3H，s)，3.16-3.36(3H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝8.1Hz)，8.38(1H，d，J＝6.6Hz)，8.51(3H，br.s)，8.65(1H，d，J＝8.1Hz)，8.69(1H，s)，9.67(1H，s)
实施例22-2：(R)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)哌啶
在实施例22中，不使用中间体2而使用中间体2b，其后以相同的方式进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.55-2.20(4H，m)，3.04(3H，s)，3.16-3.36(3H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝8.1Hz)，8.38(1H，d，J＝6.6Hz)，8.51(3H，br.s)，8.65(1H，d，J＝8.1Hz)，8.69(1H，s)，9.67(1H，s)
实施例23：(R/S)-3-氨基-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体19)
向实施例9的工序A中得到的中间体6(120mg)的乙醇(2ml)溶液中加入10％钯活性炭(90mg；和光纯药社制造)，在氢气气氛下在室温搅拌72小时。以氮气置换后，利用硅藻土过滤不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(195mg)。
MS(m/z)：406(MH+)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
按照实施例1的工序B记载的方法，对上述工序A中得到的中间体19进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：406(MH+)
实施例23-1：(S)-3-氨基-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例23中，不使用中间体6而使用中间体6a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：406(MH+)
实施例23-2：(R)-3-氨基-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例23中，不使用中间体6而使用中间体6b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：406(MH+)
实施例24：(R/S)-3-氨基-1-[4-(4-异噁唑基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例14中，不使用苯基硼酸而使用4-异噁唑硼酸频哪醇酯，由中间体1以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：345(MH+)
实施例24-1：(S)-3-氨基-1-[4-(4-异噁唑基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例24中，不使用中间体1而使用中间体1a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：345(MH+)
实施例24-2：(R)-3-氨基-1-[4-(4-异噁唑基)-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例24中，不使用中间体1而使用中间体1b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：345(MH+)
实施例25：(R/S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体5，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.24(1H，m)，2.37-2.49(1H，m)，2.56(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.65-3.79(2H，m)，4.00-4.07(1H，m)，7.18(1H，d，J＝5.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)
实施例25-1：(S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体5a，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.24(1H，m)，2.37-2.49(1H，m)，2.56(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.65-3.79(2H，m)，4.00-4.07(1H，m)，7.18(1H，d，J＝5.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)
实施例25-2：(R)-3-氨基-1-(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体5b，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：308(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.13-2.24(1H，m)，2.37-2.49(1H，m)，2.56(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.65-3.79(2H，m)，4.00-4.07(1H，m)，7.18(1H，d，J＝5.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)
实施例26：3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吖丁啶
由4-溴-5-异喹啉磺酰氯和3-(叔丁氧基羰基氨基)吖丁啶，进行实施例1的工序A，接下来进行实施例8的工序A，然后进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：278(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.02(1H，s)，4.10-4.80(5H，m)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝0.9Hz，J＝7.8Hz)，8.65(1H，s)，8.80(3H，br.s)，8.97(1H，dd，J＝0.9Hz，J＝7.8Hz)，9.55(1H，s)
实施例27：(R)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例8的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1b，然后按照实施例1的工序B记载的方法，进行保护基的脱保护化，其后在实施例5中，不使用烯丙基溴而使用碘甲烷(东京化成社制造)，由此得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
实施例28：(R/S)-3-氨基-1-[4-(2-羟基甲基)乙炔基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例10的工序A中，不使用三甲基甲硅烷基乙炔而使用2-丙炔-1-醇(东京化成社制造)，接下来进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：332(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.65-3.81(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.39(2H，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)，8.78(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例28-1：(S)-3-氨基-1-[4-(2-羟基甲基)乙炔基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例10的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1a，不使用三甲基甲硅烷基乙炔而使用2-丙炔-1-醇，接下来进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：332(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.65-3.81(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.39(2H，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)，8.78(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例28-2：(R)-3-氨基-1-[4-(2-羟基甲基)乙炔基-5-异喹啉磺酰基]吡咯烷
在实施例10的工序A中，不使用中间体1而使用中间体1b，不使用三甲基甲硅烷基乙炔而使用2-丙炔-1-醇，接下来进行实施例1的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：332(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.11-2.22(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.65-3.81(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.39(2H，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)，8.78(1H，s)，9.45(1H，s)
实施例29：(R/S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体15，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.02-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.58-3.74(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，8.54(1H，ddd，J＝1.2，2.3，7.8Hz)
实施例29-1：(S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体15a，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.02-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.58-3.74(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，8.54(1H，ddd，J＝1.2，2.3，7.8Hz)
实施例29-2：(R)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体15b，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：312(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.02-2.12(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.37-3.51(2H，m)，3.58-3.74(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，8.54(1H，ddd，J＝1.2，2.3，7.8Hz)
实施例30：(R/S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体16，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：328(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.19(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.61-3.74(2H，m)，3.96-4.04(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.20(1H，dt，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
实施例30-1：(S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体16a，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：328(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.19(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.61-3.74(2H，m)，3.96-4.04(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.20(1H，dt，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
实施例30-2：(R)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例6的工序A中，不使用中间体1而使用中间体16b，其后以相同的方式进行工序B，接着按照实施例7记载的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：328(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.09-2.19(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.61-3.74(2H，m)，3.96-4.04(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.20(1H，dt，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
<实施例1-3～1-38、2-3～2-40、8-3～8-78、9-3～9-78、10-3～10-78、18-3～18-40和20-3～20-40、19-3～19-40和21-3～21-40>
按照实施例4或实施例5的方法，进行实施例1-3～1-38、2-3～2-40、8-3～8-78、9-3～9-78、10-3～10-78、18-3～18-40和20-3～20-40、19-3～19-40和21-3～21-40的化合物的合成。
对于实施例1-3～1-38、2-3～2-40、8-3～8-78、9-3～9-78、10-3～10-78、18-3～18-40和20-3～20-40、或者19-3～19-40和21-3～21-40的具体情况，见表1。
表1中的记号的意义如下所示。
“CH2＝CH”：乙烯基、“HCC”：乙炔基。
“Exp.”：实施例编号、
“Str.”：下面给出的通式结构、
Figure S200680031607XD01291
“Q1”：Str.所表示的结构式中的Q1的基团；
“Q2”：Str.所表示的结构式中的Q2，下图1所表示的各编号的基团；
“SM”为起始物质的实施例编号或者中间体编号(其中，在实施例编号的情况中，仅以其数字表示，此外在中间体编号的情况中，用“IM-中间体编号”表示；例如“IM-2a”表示中间体2a)；
“MS”：LCMS中的质谱数据；
“Ref.”对应的中间体的制造方法。Ref.栏中的记号表示如下的中间体的制造方法，在记载有2个以上的制造方法的情况中意味着从左边的制造工序开始依次实施。“EA”：实施例4给出的制造法，“EB”：实施例5给出的制造法，“EC”：实施例8给出的制造法，“ED”：实施例9给出的制造法，“EE”：实施例10给出的制造法；
“MS”：LCMS中的质谱数据。
Figure S200680031607XD01301
Figure S200680031607XD01311
[表1]
  Exp.   Str.   Q1   Q2   SM   Mass(MH+)   Ref.
  1-31-41-51-61-71-81-91-101-111-121-131-141-151-161-171-181-191-201-211-221-231-241-251-261-271-281-291-301-311-321-331-341-351-361-371-382-3   QaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQaQb   BrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBr   CH3CH2CH3CH2CH2CH3q-1q-2q-3q-4q-5q-6q-7q-8q-10q-11q-12q-13q-14q-15q-16q-17q-18q-19q-20q-21q-22q-23q-24q-25q-26q-27q-28q-30q-31q-32q-33q-34q-35CH3   1-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-12-1   370384398446476490491461462460460436450452466435450449460450466449410398410424438440399441454439460395409504384   EBEBEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEBEBEAEB
  2-42-52-62-72-82-92-102-112-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-282-292-302-312-322-332-342-352-362-372-382-392-408-38-48-5   QbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQaQaQa   BrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrCH3CH3CH3   CH2CH3CH2CH2CH3q-1q-2q-3q-4q-5q-6q-7q-8q-9q-10q-11q-12q-13q-14q-15q-16q-17q-18q-19q-20q-21q-22q-23q-24q-25q-26q-27q-28q-29q-30q-31q-32q-33q-34q-35CH3CH2CH3CH2CH2CH3   2-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-12-18-18-18-1   398412460490504505475476474474450450464466480449464463474464480463424412424438452454413455410468453474409423518306320334   EBEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEBEAEAEAEBEBEAEBEBEA
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21-2421-2521-2621-2721-2821-2921-3021-3121-3221-3321-3421-3521-3621-3721-3821-3921-40 QbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQbQb ClClClClClClClClClClClClClClClClCl q-19q-20q-21q-22q-23q-24q-25q-26q-27q-28q-29q-30q-31q-32q-33q-34q-35 21-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-121-1 436419380368380394408410369411366424409430365379474 EAEAEAEAEAEAEAEAEAEAEBEAEAEAEBEBEA
参考例8：5-氨基-1-氯-4-溴异喹啉
向按照公知的文献(Nair等，Indian J.Chem.，1967，5，403)所记载的方法制备出的4-溴-1-氯-5-硝基异喹啉(14.0g)的乙醇(75ml)和四氢呋喃(75ml)溶液中加入3％铂-硫/活性炭(3％Pt-S/C；NE Chemcat社制造的CM101；14.0g)，在氢气气氛下，在室温搅拌15小时。以氮气置换后，利用硅藻土过滤不溶物，减压下蒸馏去除溶剂，由此得到标题化合物(12.8g)。
MS(m/z)：257(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.95(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，8.25(1H，s)
参考例9：1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯
(A液)向在参考例8中得到的5-氨基-1-氯-4-溴异喹啉(4.83g)的浓盐酸(40ml)悬浮液中缓慢加入亚硝酸钠(1.82g；和光纯药社制造)水溶液(8ml)，并使液温保持在-15℃左右，在相同温度搅拌1小时。
(B液)搅拌下，在0℃向氯化铜二水合物(960mg；和光纯药社制造)的水(8ml)和冰醋酸(50ml)悬浮液中通入二氧化硫气体1.5小时。
将B液冷却到0℃，将前面的A液缓慢加入，并使液温保持在5℃以下，在室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，利用二氯甲烷提取3次(各100ml)。利用水清洗合并的有机层2次(各200ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏去除溶剂，由此得到标题化合物(5.0g)。
MS(m/z)：374(MH+)
参考例10：2-氧-4-氯-5-硝基异喹啉
利用冰浴将参考例5中得到的4-氯-5-硝基异喹啉(35.2g)的氯仿(500ml)溶液冷却，分数次加入3-氯过苯甲酸(70％)(67.0g；东京化成社制造)，在相同温度搅拌30分钟。在室温再搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1,000ml)，分离有机层。利用氯仿提取水层3次(各300ml)，利用饱和食盐水(1,000ml)清洗合并的有机层。利用无水硫酸镁进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物(31.2g)。
MS(m/z)：225(MH+)
参考例11：1，4-二氯-5-硝基异喹啉
向参考例10中得到的2-氧-4-氯-5-硝基异喹啉(37.9g)的氯仿(735ml)悬浮液中，冰冷却下加入氧氯化磷(77.8g；和光纯药社制造)，在60℃加热搅拌24小时。将反应液冷却到室温，并倒入冰水(500ml)中，利用氯仿提取3次(各400ml)。利用饱和碳酸氢钠水溶液将合并的有机层清洗2次(各800ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏去除溶剂，将所得到的固体重结晶(正己烷/乙酸乙酯)，由此得到标题化合物(15.5g)。
MS(m/z)：243(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.83(1H，t，J＝8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝0.9，8.0Hz)，8.46(1H，s)，8.62(1H，dd，J＝0.9，8.0Hz)
参考例12：5-氨基-1，4-二氯异喹啉
在参考例8中，不使用4-溴-1-氯-5-硝基异喹啉而使用在参考例11中得到的1，4-二氯-5-硝基异喹啉(11.2g)，由此得到标题化合物(7.5g)。
MS(m/z)：213(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.93(1H，dd，J＝1.1，8.1Hz)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.1，8.1Hz)，8.09(1H，s)
参考例13：1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯
在参考例9中，不使用5-氨基-1-氯-4-溴异喹啉而使用参考例12中得到的5-氨基-1，4-二氯异喹啉(4.0g)，由此得到标题化合物(4.34g)。
MS(m/z)：329(MH+)
参考例14：2-氧-4-氟-5-硝基异喹啉
在参考例10中，不使用4-氯-5-硝基异喹啉而使用参考例2中得到的4-氟-5-硝基异喹啉(12.8g)，由此得到标题化合物(13.5g)。
MS(m/z)：209(MH+)
参考例15：1-氯-4-氟-5-硝基异喹啉
在参考例11中，不使用2-氧-4-氯-5-硝基异喹啉而使用参考例14中得到的2-氧-4-氟-5-硝基异喹啉(10.5g)，由此得到标题化合物(4.2g)。
MS(m/z)：227(MH+)
参考例16：5-氨基-1-氯-4-氟异喹啉
在参考例8中，不使用4-溴-1-氯-5-硝基异喹啉而使用在参考例15中得到的1-氯-4-氟-5-硝基异喹啉(3.8g)，由此得到标题化合物(3.1g)。
MS(m/z)：197(MH+)
参考例17：1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰氯
在参考例9中，不使用5-氨基-1-氯-4-溴异喹啉，而使用参考例15中得到的5-氨基-1-氯-4-氟异喹啉(3.69g)，由此得到标题化合物(2.89g)。
MS(m/z)：313(MH+)
实施例31：(R/S)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体20)
在0℃，向按照公知的文献(Barlocco等，Tetrahedron，1995，51，11547)所记载的方法由4-溴-5-异喹啉磺酰氯(0.153g)和1-苄基-3-(甲基氨基)吡咯烷(东京化成社制造)得到的3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷(0.110g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.140ml)，在相同温度搅拌30分钟后，在室温进一步搅拌5小时。利用饱和食盐水(6ml)将反应液清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(0.200g)。
MS(m/z)：470(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(9H，s)，2.00-2.14(2H，m)，2.72(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.31-3.38(1H，m)，3.51-3.55(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，4.76(1H，m)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，8.21(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，8.83(1H，s)，9.06(1H，s)
工序B
(R/S)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
向利用上述工序A制备的中间体20(0.157g)中加入10％氯化氢-甲醇(2ml)，在室温搅拌12小时。减压下蒸馏去除溶剂，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(125mg)。
MS(m/z)：370(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.26-2.35(1H，m)，2.39-2.51(1H，m)，2.60(3H，s)，3.48-3.73(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.94-4.00(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.5Hz)，8.42(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.96(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例1-3的化合物可以利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例31的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，而使用由(S)-1-苄基-3-(甲基氨基)吡咯烷(东京化成社制造)按照公知的文献(Barlocco等，Tetrahedron，1995，51，11547)所记载的方法得到的(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体20a)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(rn/z)：370(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.26-2.35(1H，m)，2.39-2.51(1H，m)，2.60(3H，s)，3.48-3.73(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.94-4.00(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.5Hz)，8.42(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.96(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例31-2：(R)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例31的工序A中，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，使用由(R)-1-苄基-3-(甲基氨基)吡咯烷(东京化成社制造)按照公知的文献(Barlocco等，Tetrahedron，1995，51，11547)所记载的方法得到的(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体20b)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：370(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.26-2.35(1H，m)，2.39-2.51(1H，m)，2.60(3H，s)，3.48-3.73(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.94-4.00(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.5Hz)，8.42(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝0.9，7.5Hz)，8.96(1H，s)，9.46(1H，s)
实施例32：(R/S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氯-5-异喹啉磺酰氯，制备出3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体21)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.25-2.37(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.60(3H，s)，3.51-3.75(3H，m)，3.82-3.88(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.43(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例19-3的化合物可以利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体21a)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例19-3的化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.25-2.37(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.60(3H，s)，3.51-3.75(3H，m)，3.82-3.88(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.43(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例32-2：(R)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体21b)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.25-2.37(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.60(3H，s)，3.51-3.75(3H，m)，3.82-3.88(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，8.43(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.78(1H，s)，9.44(1H，s)
实施例33：(R/S)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氟-5-异喹啉磺酰氯，制备出3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体22)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：310(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.57(3H，s)，3.48-3.71(3H，m)，3.81-3.98(2H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.39(1H，s)
实施例18-3的化合物可利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氟-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体22a)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例18-3的化合物。
MS(m/z)：310(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.57(3H，s)，3.48-3.71(3H，m)，3.81-3.98(2H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.39(1H，s)
实施例33-2：(R)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例31的工序A中，不使用4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用4-氟-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷而使用(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体22b)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：310(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.57(3H，s)，3.48-3.71(3H，m)，3.81-3.98(2H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，9.39(1H，s)
实施例34：(R/S)-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例8的工序A中，不使用中间体1而使用实施例31的工序A中得到的中间体20，由此制备出3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体23)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.30-2.43(1H，m)，2.46-2.51(1H，m)，2.62(1H，s)，3.01(1H，s)，3.55-3.97(5H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.57(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，8.64(1H，s)
实施例8-3的化合物可利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例8的工序A中，不使用中间体1而使用实施例31的工序A中得到的中间体20，制备出3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体23a)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例8-3的化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.30-2.43(1H，m)，2.46-2.51(1H，m)，2.62(1H，s)，3.01(1H，s)，3.55-3.97(5H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.57(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，8.64(1H，s)
实施例34-2：(R)-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例8的工序A中，不使用中间体1而使用实施例31的工序A中得到的中间体20，由此制备出3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体23b)，其后以相同的方式进行实施例31的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：306(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.30-2.43(1H，m)，2.46-2.51(1H，m)，2.62(1H，s)，3.01(1H，s)，3.55-3.97(5H，m)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.57(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，8.64(1H，s)
实施例35：(R/S)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体24)
向参考例9中得到的1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯(6.49g)的四氢呋喃(50ml)溶液中缓慢加入3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷(2.93g)的四氢呋喃(20ml)溶液，并使液温保持在-5℃以下。接下来，在相同温度缓慢加入三乙胺(2.66ml)，在-5℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冷却的饱和食盐水(70ml)中，利用乙酸乙酯提取3次(各50ml)。利用饱和食盐水清洗合并的有机层2次(各100ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(4.43g)。
MS(m/z)：504(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.48(9H，s)，2.14-2.31(2H，m)，2.85(3H，s)，3.34-3.52(2H，m)，3.61-3.79(2H，m)，4.85-4.91(1H，m)，7.79(1H，t，J＝8.1Hz)，8.34(1H，dd，J＝0.8，8.1Hz)，8.67(1H，dd，J＝0.8，8.1Hz)，8.71(1H，s)
工序B
(R/S)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
向在上述工序A中得到的中间体24(168mg)中加入10％氯化氢-甲醇(4ml)，在60℃搅拌30小时。减压下蒸馏去除溶剂，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(123mg)。
MS(m/z)：386(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.23(1H，m)，2.39-2.45(1H，m)，2.62(1H，s)，3.46-3.53(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.73-3.79(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
实施例35-1：(S)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在上述的实施例35的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体24a)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：386(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.23(1H，m)，2.39-2.45(1H，m)，2.62(1H，s)，3.46-3.53(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.73-3.79(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
实施例35-2：(R)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在上述的实施例35的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体24b)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：386(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.17-2.23(1H，m)，2.39-2.45(1H，m)，2.62(1H，s)，3.46-3.53(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.73-3.79(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
实施例36：(R/S)-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用参考例13中得到的1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，制备出(R/S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体25)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：342(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.60(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例36-1：(S)-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体25a)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：342(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.60(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例36-2：(R)-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体25b)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：342(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.21-2.32(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.60(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例30的化合物可利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此得到(R/S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体26)。其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例30的化合物。
实施例30-1的化合物可利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此得到(S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体26a)。其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例30-1的化合物。
实施例30-2的化合物可利用上述方法制造，但是作为可选择的方法，也可以利用以下方法制造。
即，在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1，4-二氯-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此得到(R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(1，4-二氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体26b)。其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到实施例30-2的化合物。
实施例37：(R/S)-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰氯，制备出(R/S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体27)，其后以相同的方式进行工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例37-1：(S)-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用在参考例17中得到的1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体27a)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例37-2：(R)-1-(1-羟基-4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰氯而使用1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰氯，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷，制备出(R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-1-(1-氯-4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体27b)，其后以相同的方式进行实施例35的工序B，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：326(MH+)
实施例38：(R/S)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(2-呋喃基甲基氨基)吡咯烷
在室温将实施例7的化合物的盐酸盐(186mg)、三乙胺(209μL)、糠醛(124μL)和粉末状分子筛3A(220mg；Aldrich社制造)的甲醇(7ml)悬浮液搅拌20小时。将反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠(95mg)，在相同温度搅拌1小时后，倒入冷却的饱和食盐水(10ml)中。利用硅藻土过滤后，利用氯仿提取3次(各10ml)，利用水将合并的有机层清洗2次(各20ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿∶乙腈＝2∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(195mg)。
MS(m/z)：452(MH+)
1H-NMR(盐酸盐，DMSO)δ(ppm)：2.22-2.34(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.35-3.55(2H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.2，10.5Hz)，3.98(1H，m)，4.31(2H，s)，6.53-6.55(1H，m)，6.85(1H，d，J＝3.0Hz)，7.68(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例38-1：(S)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(2-呋喃基甲基氨基)吡咯烷
在实施例38中，不使用实施例7的化合物而使用实施例7-1的化合物，由此得到标题化合物。
MS(m/z)：452(MH+)
1H-NMR(盐酸盐，DMSO)δ(ppm)：2.22-2.34(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.35-3.55(2H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.2，10.5Hz)，3.98(1H，m)，4.31(2H，s)，6.53-6.55(1H，m)，6.85(1H，d，J＝3.0Hz)，7.68(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例38-2：(R)-1-(1-羟基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(2-呋喃基甲基氨基)吡咯烷
在实施例38中，不使用实施例7的化合物而使用实施例7-2的化合物，由此得到标题化合物。
MS(m/z)：452(MH+)
1H-NMR(盐酸盐，DMSO)δ(ppm)：2.22-2.34(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.35-3.55(2H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.2，10.5Hz)，3.98(1H，m)，4.31(2H，s)，6.53-6.55(1H，m)，6.85(1H，d，J＝3.0Hz)，7.68(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)
实施例39：(R/S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体28)
向中间体26(0.20g)、碳酸钾(0.31g)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(3ml；东京化成社制造)悬浮液中加入25％氨水(2ml)，在密封管中于80℃搅拌24小时。向反应液中加入饱和食盐水(30ml)，利用氯仿提取3次(各30ml)。利用饱和食盐水提取合并的有机层2次(各50ml)，利用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)提纯残余物，由此得到标题化合物(64.4mg)。
MS(m/z)：427(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.96-2.00(1H，m)，2.24-2.31(1H，m)，3.32-3.36(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.60-3.63(2H，m)，4.96(1H，m)，7.50(1H，t，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
向在上述工序A中得到的中间体28(30mg)中加入10％氯化氢-甲醇(4m1)，在室温搅拌20小时。减压下蒸馏去除溶剂，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(25mg)。
MS(m/z)：327(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.14-2.23(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.01(1H，m)，7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例39-1：(S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体26a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：327(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.14-2.23(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.01(1H，m)，7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例39-2：(R)-3-氨基-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体26b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：327(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.14-2.23(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.01(1H，m)，7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例40：(R/S)-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体25，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：341(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.23-2.30(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.60(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，3.93-3.95(1H，m)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，8.04(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.9Hz)，8.68(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例40-1：(S)-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体25a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：341(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.23-2.30(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.60(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，3.93-3.95(1H，m)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，8.04(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.9Hz)，8.68(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例40-2：(R)-1-(1-氨基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体25b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：341(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.23-2.30(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.60(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，3.93-3.95(1H，m)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，8.04(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.9Hz)，8.68(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例41：(R/S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
工序A
(R/S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(中间体29)
在实施例35的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此得到标题化合物。
MS(m/z)：471(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.92-2.03(1H，m)，2.22-2.33(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.58-3.65(2H，m)，5.03(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，s)
工序B
(R/S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例39的工序B中，不使用中间体28而使用中间体29，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：371(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.20(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，3.98-4.00(1H，m)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，8.17(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.74(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例41-1：(S)-3-氨基-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此制备出(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷，其后按照实施例39的工序B所记载的方法，进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：371(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.20(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，3.98-4.00(1H，m)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，8.17(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.74(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例41-2：(R)-3-氨基-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷
在实施例35的工序A中，不使用3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷而使用(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，由此制备出(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(1-氯-4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷，其后按照实施例39的工序B所记载的方法，进行保护基的脱保护化，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：371(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.15-2.20(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，3.98-4.00(1H，m)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，8.17(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.74(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例42：(R/S)-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体24，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：385(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.20-2.32(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.60(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，3.93-3.97(1H，m)，7.83(1H，t，J＝7.9Hz)，8.17(1H，s)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.73(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例42-1：(S)-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体24a，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：385(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.20-2.32(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.60(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，3.93-3.97(1H，m)，7.83(1H，t，J＝7.9Hz)，8.17(1H，s)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.73(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例42-2：(R)-1-(1-氨基-4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
在实施例39中，不使用中间体26而使用中间体24b，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物。
MS(m/z)：385(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.20-2.32(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.60(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，3.93-3.97(1H，m)，7.83(1H，t，J＝7.9Hz)，8.17(1H，s)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.73(1H，d，J＝7.9Hz)
试验例1：肌球蛋白调节轻链磷酸化抑制作用
使用Mono-poly分离液(大日本制药(株)社制造)，将从健康志愿者采集的末梢血50～100ml离心分离，制备出嗜中性白细胞级分。利用PBS(-)将嗜中性白细胞清洗后，将其再悬浮于Hanks平衡盐溶液(HBSS+、Gibco社制造)中，制成细胞悬浮液(8×106/ml)。将该细胞悬浮液稀释至5×106/ml，将其以每管0.4ml分注入Eppendorf管中后，再分别加入0.1ml的不同浓度的受试化合物溶液，在25℃使其反应5分钟。反应后，添加0.1ml的三氯醋酸溶液，轻轻振荡混合，以12,000rpm进行离心(4℃、5min)，除去上清液。接下来，加入3μl的1M Tris溶液后，再将其与50μL的提取缓冲液(8M脲、0.02％的2-巯基乙醇、0.002％溴酚蓝)混合，在室温静置1小时。其后，将其通过旋转柱(Millipore社制造，0.45μm)以去除不溶物，然后加入SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳的样品缓冲液(最终浓度：25mMTris-HCl pH6.8、2.5％的2-巯基乙醇、2％十二烷基磺酸钠、5％蔗糖、0.002％溴酚蓝)，分别对10μL的各样品进行电泳。
将泳动后的凝胶吸渗在硝基纤维素膜(BioRad社制造)上，利用5％脱脂乳进行封闭后，依次使其与特异性识别磷酸化后的肌球蛋白调节轻链的抗体pLCl(Sakurada K.等，Am.J.Physiol.，274，C1563-C1572，1998)、接合有辣根过氧物酶的驴抗小鼠IgG(Chemicon社制造)反应，使用ECLplus Kit(Amersham Pharmacia Biotech社制造)在膜上检测磷酸化肌球蛋白调节轻链的条带。利用光密度计对该条带进行定量化。使用该值，通过下式计算出肌球蛋白调节轻链磷酸化的抑制率(％)。
磷酸化抑制率(％)＝(1-添加了受试化合物的组的磷酸化肌球蛋白调节轻链条带强度/未添加受试化合物的组的磷酸化肌球蛋白调节轻链条带强度)×100
此外，通过改变受试化合物的浓度来计算出磷酸化抑制率，并求出当该抑制率达到50％时的化合物浓度，以此为IC50。化合物的结果如下所示。
IC50为10μM～40μM(10μM≤IC50≤40μM)的化合物为实施例编号为1-19、1-30、1-33、8-9、8-16、8-18、8-27、8-29、8-30、8-31、8-73、10-14、10-31、12-1、18-1、18-16、19-14、19-17、19-21以及19-31的化合物，IC50小于10μM的化合物(IC50＜10μM)的实施例编号为1-3、1-11、1-14、1-18、2-1、2-2、4-1、7-1、8-1、8-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-12、8-21、8-26、8-28、8-32、8-34、8-37、9-1、10-1、11-1、18-7、18-8、19-1、19-3、19-8、19-40、22-1、22-2、23-1、25-1、26、27、29-1和30-1。此外，进一步IC50为10μM～40μM(10μM≤IC50≤40μM)的化合物的实施例编号为15-1、19-4、21-1、21-2、36-2、38-1和40-1，IC50小于10μM的化合物(IC50＜10μM)的实施例编号为1-6、1-7、1-12、1-13、1-20、1-31、1-38、10-3、10-7、19-2、32-2、35-1、36-1、39-1、41-1和42-1。
可以看出，上述的本发明化合物抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化。
试验例2：眼压降低作用
在试验前1周开始将体重约2kg的日本白色兔子放入固定箱中并驯化。将眼科用表面麻醉剂(倍诺喜)对两眼进行点眼给药后，使用眼压测定器(Classic 30、Solan社)来测定眼压。将3mM的受试化合物水溶液50μL对左眼进行点眼，右眼未处理(对照眼)。在以受试化合物水溶液要进行点眼前、以及点眼后2、4和6小时后测定左右眼压值，以各测定时间的测定值的左右差为受试药剂的眼压降低值。在测定时间(2、4、6小时后)中，以左右差的最大值作为各受试药剂的最大眼压降低值(maxΔIOP)。通过下式计算出表示各受试药剂的眼压降低作用的眼压降低度。此外，由于兔子的眼压的在一日内的变化较大，因此随时间测定眼压的变化时会存在由于日内变化量的加入而导致过高地评价了眼压降低作用的情况。于是，为了将该变化的影响降至最小，我们使用了本眼压降低值的计算方法。
眼压降低度(％)＝(maxΔIOP/就要点眼前的眼压值)×100
眼压降低度为5％以上且小于10％的化合物的实施例编号为1-14、1-19、8-26、8-28、8-29、8-30、8-32、8-33、8-34、8-36、8-37、10-14、11-1、13-1、18-7、18-14、19-14、19-17、19-40、24-1、26和27，眼压降低度为10％以上且小于20％的化合物的实施例编号为1-18、8-4、8-21、8-27、8-31、8-74、12-1、18-21、22-1、22-2、23-1、25-1和29-1。进而，眼压下降度为20％以上的化合物的实施例编号为1-3、1-30、2-1、2-2、4-1、7-1、8-1、8-2、8-3、8-12、9-1、10-1、10-31、18-1、18-31、19-1、19-3、19-21、19-31、28-1和30-1。此外，进一步，眼压降低度为5％以上且小于10％的化合物的实施例编号为1-7、15-1、35-1、38-1、40-1和42-1，眼压降低度为10％以上且小于20％的化合物的实施例编号为1-20、1-31、10-7、10-29、21-2、32-2、36-1、36-2和39-1。此外，眼压下降度为20％以上的化合物的实施例编号为10-3、18-3、19-2、19-4和21-1。另外，利用1mM的受试化合物实施与试验例2相同的试验时，眼压降低度为20％以上的化合物的实施例编号为1-3、2-1、4-1、8-1、8-3、10-1、10-3、18-1、19-1和19-3。
可以显示出上述的本发明化合物降低了兔子正常眼压。此外，这些化合物即使在点眼后经过6小时，降低眼压的效果也没有消失，具有持续的眼压降低作用。
因而，可确认本发明的化合物作为用于预防和/或治疗青光眼的药物是有用的。但是，有时候化合物主体本身显示出眼压降低作用，以及有时候点眼后的代谢物或者代谢物与化合物本身两者均显示出眼压降低作用。
试验例3：嗜中性白细胞的迁移抑制作用
利用试验例1所记载的方法，由从健康志愿者采集的末梢血50～100ml中分离嗜中性白细胞，并得到细胞悬浮液(8×106/ml)。此外，以各孔125μL将各种浓度的受试化合物溶液分注入到96孔微板中，添加等量的该细胞悬浮液，在室温下预培养5分钟。在这期间，向下室加入FMLP(Sigma社制造，1μM)溶液并设置博伊登室(Boyden Chamber)，以每孔200μL向上室中加入预培养后的细胞悬浮液，在37℃、5％二氧化碳的条件下进行30分钟迁移。回收迁移后的过滤器，将附着在朝向Chamber上室的面上的非迁移细胞小心地擦去后，利用DifQuick染色液(国际试药(株)社制造)将背面的迁移细胞染色，水洗干燥后测定595nm的吸光度。利用下式计算出受试化合物的迁移抑制率(％)。
迁移抑制率(％)＝(1-添加了受试化合物的组的吸光度/未添加受试化合物的组的吸光度)×100
此外，改变受试化合物的浓度并计算出迁移抑制率，求出其抑制率达到50％时的化合物浓度，以此为IC50。化合物的结果如下所示。
IC50为10μM～40μM(10μM≤IC50≤40μM)的化合物的实施例编号为1-3、1-11、1-14、2-1、2-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-12、8-21、8-26、8-28、8-32、8-34、8-37、9-1、10-1、11-1、18-7、18-8、19-1、19-3、22-1、22-2、23-1、26和27。进一步，IC50为10μM～40μM(10μM≤IC50≤40μM)的化合物的实施例编号为1-6、1-12、1-20、1-31、1-38、10-3、10-7、19-2、32-2、39-1、41-1和42-1。此外，小于10μM的化合物(IC50＜10μM)的实施例编号为1-18、4-1、7-1、8-1、8-2、8-7、8-8、19-8、19-40、25-1、29-1和30-1。此外，小于10μM的化合物(IC50＜10μM)的实施例编号为1-7、35-1和36-1。上述的本发明化合物抑制了嗜中性白细胞的迁移。
因而，本发明的化合物显示出在预防和或治疗与细胞的迁移相关的疾病方面是有用的。
试验例4：对细胞内的钙浓度的上升的作用
利用试验例1所述的方法制备嗜中性白细胞部分。向人嗜中性白细胞部分中添加Fura2-AM(Sigma社)以使其最终浓度达到3μM，在37℃培养1小时。离心分离(250g，5分钟)后去除上清液，将嗜中性白细胞再悬浮于Hanks平衡盐溶液(HBSS-，Gibco社)中，从而制备出细胞内钙浓度测定用细胞悬浮液(8×106/ml)。在室温将细胞内钙浓度测定用细胞悬浮液静置30分钟后，将490μL的细胞内钙浓度测定用细胞悬浮液加入比色杯中，添加氯化钙溶液10μL以使其最终浓度达到1μM，并将比色杯放入细胞内钙浓度测定装置(CAF110，日本分光社制造)中。添加fMLP(Sigma社制造)溶液以使其最终浓度达到1μM，测定作为340nm和380nm的荧光强度的F340和F380，求出作为细胞内钙浓度的指标的R值(F340/F380)。添加fMLP 3分钟之前，添加受试化合物(1μM)，观察受试化合物对细胞内钙浓度的作用。以未添加受试化合物时的最大R值为100％，求出各受试化合物添加时的最大R值的比例。
可以看出，本发明的化合物组对于由fMLP刺激引起的细胞内钙浓度的上升几乎没有影响。
试验例5：对肌球蛋白磷酸化酶(MLCK)活性的作用
按照现有方法从鸡砂囊平滑肌提纯肌球蛋白磷酸化酶(MLCK)(Yoshida，M.等，J.Biochem.，99，pp.1027-1036，1986)。利用现有方法从鸡砂囊平滑肌提纯作为基质的肌球蛋白调节轻链(Grand，R.J.等，Biochem.J.，211，pp.267-272，1983)。MLCK的活性测定通过使用抗磷酸化调节轻链识别抗体(Sakurada，K.等，Am.J.Physiol.，274，C1563-C1572，1998)的ELISA法来进行(Sakurada，K.等，J.Biochem.，115，pp.18-21，1994)。利用磷酸盐缓冲盐水(phosphate-buffer saline)(PBS，Sigma社)将肌球蛋白调节轻链稀释到5.0g/ml浓度，并以每孔100μL添加到96孔酶标板(Nunc社)中，在4℃放置一夜。利用PBS清洗各孔后，向各孔中添加含有100μM的ATP、3mM的MgCl2、1mM的CaCl2、100ng/ml的钙调蛋白(Sigma社)、100ng/ml的MLCK的25mM Tris/HCl缓冲液pH7.4(缓冲液A)，在30℃培养10分钟。以每孔100μL向各孔中添加20％磷酸水溶液，终止酶反应。以含有0.1％吐温20的25mM Tris/HCl缓冲液(TTBS)清洗各孔后，以每孔100μL向各孔中添加特异性识别磷酸化肌球蛋白调节轻链的抗体(Sakurada，K.等，Am.J.Physiol.，274，C1563-C1572，1998)，在室温培养90分钟。
利用TTBS清洗各孔后，以每孔100μL将HRP标记的抗小鼠IgG抗体(Bio-Rad社)添加到各孔中，在室温培养90分钟。利用TTBS清洗各孔后，以每孔100μL添加含有作为HRP的基质的邻苯二胺(Sigma社)和过氧化氢水(0.03％)的25mM柠檬酸缓冲液pH5.0，并在室温培养5分钟。以每孔50μL将4N硫酸添加到各孔中以使反应停止，然后使用酶标仪(immunoplate reader)(Bio-Rad社)测定吸光度。将不同的浓度的受试化合物添加到缓冲液A中，计算出MLCK活性抑制率，并求出该抑制率达到50％时的化合物浓度，以此为IC50。
可以看出，本发明的化合物组几乎不抑制MLCK。
试验例6：兔子眼压降低增强作用
为了评价本发明化合物与并用药剂的组合所产生的眼压降低增强作用，使用日本白色兔子作为实验动物，如下所示。
作为试验例，使用实施例编号19-1的化合物(以下称为19-1化合物)作为受试化合物以给出其并用效果，但是该效果并不限于19-1化合物，19-1化合物的点眼液浓度不被本试验例限定。此外，作为用于并用的受试化合物组，也可以得到与试验例2中记载的以实施例编号表示的本发明化合物相同的效果。
试验例6-1
对于受试化合物，将19-1化合物溶解于生理盐水，并加入氢氧化钠来中和溶液(pH7.0～8.0)以制备出0.01重量％的水溶液(19-1化合物水溶液)。作为并用药剂，可以直接使用乌诺前列酮异丙酯(商品名：Rescula，参天制药)的市售制剂作为前列腺素类似药、使用盐酸布林佐胺(商品名：Azopt，日本ALCON)的市售制剂作为碳酸脱水酶抑制药。
试验前1周开始将体重约2kg的日本白色兔子放入固定箱中并驯化。将眼科用表面麻醉剂(倍诺喜)对两眼进行点眼给药后，使用眼压测定器(Classic 30、Solan社)测定点眼前眼压值。用受试水溶液或者并用药剂对左眼进行点眼，右眼无处理(对照眼)。试验组的构成为：(1)对照组、(2)仅有19-1化合物水溶液的点眼组(单剂组1)、(3)仅有并用药剂的点眼组(单剂组2)、(4)并用药剂与19-1化合物水溶液的点眼组(并用组)，一组使用6只兔子。对于各组的兔子，首先以50μL的生理盐水对对照组、单剂组1和单剂组2进行点眼，以相同量的并用药剂对并用组进行点眼。接下来，以生理盐水或并用药剂点眼5分钟后，用50μL的生理盐水对对照组进行点眼，用相同量的19-1化合物水溶液对单剂组1和并用组进行点眼，用并用药剂50μL对单剂组2进行点眼。受试化合物的第二次点眼2小时后、4小时后、6小时后测定其后各组的眼压。以在各测定时间的左右眼眼压的测定值之差为各组的眼压降低值，以在测定时间内左右眼压值的最大差值为各药剂组的最大眼压降低值(maxΔIOP)。
结果见表2和表3。
[表2]
  MaxΔIOP(mmHg)
  (1)对照组   0.2
  (2)单剂组1(19-1化合物)   4.3
  (3)单剂组2(盐酸布林佐胺)   2.3
  (4)并用组(19-1化合物+盐酸布林佐胺)   6.3
[表3]
  MaxΔIOP(mmHg)
  (1)对照组   0.2
  (2)单剂组1(19-1化合物)   4.3
  (3)单剂组2(乌诺前列酮异丙酯)   4.4
  (4)并用组(19-1化合物+乌诺前列酮异丙酯)   6.1
试验例6-2
作为受试化合物，将19-1化合物溶解于生理盐水，加入氢氧化钠对溶液进行中和(pH7.0～8.0)以制备出0.01重量％的水溶液(19-1化合物水溶液)。作为并用药剂，直接将马来酸噻吗洛尔(商品名：Timoptol，参天制药)的市售制剂用作肾上腺素受体β阻断剂。
试验前1周开始，将体重约2kg的日本白色兔子放入固定箱中并驯化。将眼科用表面麻醉剂(倍诺喜)对两眼进行点眼给药后，使用眼压测定器(Classic 30、Solan社)，测定点眼前眼压值。用受试水溶液或者并用药剂对左眼进行点眼，右眼无处理(对照眼)。试验组的构成为：(1)对照组、(2)仅有19-1化合物水溶液的点眼组(单剂组1)、(3)仅有并用药剂的点眼组(单剂组2)、(4)并用药剂和19-1化合物水溶液的点眼组(并用组)，一组使用12只兔子。对于各组的兔子，首先以50μL的生理盐水对对照组、单剂组1和单剂组2进行点眼，以相同量的并用药剂对并用组进行点眼。接下来，以生理盐水或并用药剂点眼5分钟后，用50μL的生理盐水对对照组进行点眼，用相同量的19-1化合物水溶液对单剂组1和并用组进行点眼，用并用药剂50μL对单剂组2进行点眼。受试化合物的第二次点眼1小时后、2小时后、4小时后测定其后各组的眼压。以在各测定时间的各组的眼压测定值与对照组的眼压测定值之差为眼压降低值，以在测定时间内与对照组的眼压差的最大值为各药剂组的最大眼压降低值(maxΔIOP)。结果列于表4。
[表4]
  MaxΔIOP(mmHg)
  (1)对照组   -
  (2)单剂组1(19-1化合物)   4.1
  (3)单剂组2(马来酸噻吗洛尔)   1.9
  (4)并用组(19-1化合物+马来酸噻吗洛尔)   6.4
在试验例6-1、试验例6-2中，以19-1化合物例示出的本发明化合物在单剂组1中显示出优于对照组的眼压降低作用，进而在并用组中，显示出既优于单剂组1又优于单剂组2的眼压降低作用(表2、3、4)。
由此可以确认，通过将以19-1化合物例示出的本发明化合物和碳酸脱水酶抑制药、前列腺素类似药或者肾上腺素受体β阻断剂组合，在兔子上增强了眼压降低作用。此外，可以利用与试验例6-1、试验例6-2相同的方法评价实施例编号1-3、4-1、10-3和19-3的化合物以确认有效性。
此外，可以将除19-1化合物以外的试验例2中记载的以实施例编号表示的本发明化合物和碳酸脱水酶抑制药、前列腺素类似药或者肾上腺素受体β阻断剂组合以进行试验，由此确认其有效性。
进一步，作为并用组，不依次将本发明化合物的溶液和并用药剂进行点眼，而将如下组合物进行点眼，在此情况中，并用组也显示出既优于单剂组1又优于单剂组2的眼压降低作用，所述组合物为将制剂例1中记载的组合物A～C、制剂例2中记载的组合物E～G或上述的实施例化合物与并用药剂组合而得到的。
因此可以看出，组合本发明化合物和并用药剂而得到的药物作为用于治疗和/或预防青光眼的药物是有用的。
试验例7：猴子眼压降低增强作用
对于评价本发明化合物与作为前列腺素类似药的拉坦前列腺素(商品名：Xalatan(辉瑞社))的组合所产生的眼压降低增强作用，可以通过使用猴子(食蟹猴)来显示其效果。
作为试验例，使用19-1化合物作为受试化合物来显示其并用效果，但该效果并不限于19-1化合物，19-1化合物的点眼液浓度不被本试验例限定。此外，作为用于并用的受试化合物组，也可以得到与以试验例2中记载的实施例编号表示的本发明化合物相同的效果。此外，使用为了进行固定在猴椅的作业、眼压测定作业而充分驯化了的食蟹猴进行试验。
作为受试化合物，将化合物A溶解于生理盐水中，加入氢氧化钠对溶液进行中和(pH7.0～8.0)以制备出0.01重量％的水溶液(19-1化合物水溶液)。作为并用药剂，直接使用拉坦前列腺素(商品名：Xalatan，辉瑞社)的市售制剂。用受试水溶液或者并用药剂对左眼进行点眼，右眼未处理(对照眼)。试验组的构成为：(1)对照组、(2)只有19-1化合物水溶液的点眼组(单剂组1)、(3)只有并用药剂的点眼组(单剂组2)、(4)并用药剂和19-1化合物水溶液的点眼组(并用组)。测定各组猴子的眼压初期值后，用30μL的生理盐水对对照组、单剂组1和单剂组2进行点眼，再将相同量的拉坦前列腺素对并用组进行点眼。接下来，以生理盐水或拉坦前列腺素点眼5分钟后，用30μL的生理盐水对对照组进行点眼，用相同量的19-1化合物水溶液对单剂组1和并用组进行点眼，用30μL的拉坦前列腺素对单剂组2进行点眼，随时间测定其后的各组的眼压。
在试验例7中，19-1化合物在单剂组1显示出优于对照组的眼压降低作用，进一步在并用组中显示出既优于单剂组1又优于单剂组2的眼压降低作用。由此可确认，通过将本发明化合物和前列腺素类似药组合，在猴子上增强了眼压降低作用。此外，可以利用与试验例7相同的方法评价实施例编号1-3、4-1、10-3和19-3的化合物来确认有效性。
此外，也可以将除19-1化合物以外的以试验例2中记载的实施例编号表示的本发明化合物与前列腺素类似药组合以进行试验，由此确认其有效性。
此外，作为并用组，不依次将本发明化合物的溶液和拉坦前列腺素进行点眼，而将如下组合物进行点眼，在此情况中，并用组也显示出既优于单剂组1又优于单剂组2的眼压降低作用，所述组合物为将制剂例1记载的组合物D、制剂例2记载的组合物H或者上述的实施例化合物与拉坦前列腺素组合而得到的。
因此可以看出，将本发明化合物和拉坦前列腺素组合而成的药物作为用于治疗和/或预防青光眼的药物是有用的。
制剂例1
以下给出将19-1化合物和并用药剂溶解于生理盐水中并相互组合而成的点眼用组合物的制备例，但是本发明并不限于这些制备例，对于除19-1化合物以外的化合物，也可以制备与并用药剂组合而成的组合物。此外，通过适当改变并用药剂的种类和量、添加剂的种类和量等，可以制备出所期望的组合和所期望的浓度的点眼剂。
以含有0.01重量％的19-1化合物、0.12重量％的乌诺前列酮异丙酯(Funakoshi)、进一步还含有0.005重量％的苯扎氯铵的生理盐水溶液作为组合物A。
以含有0.01重量％的19-1化合物、1.0重量％的盐酸布林佐胺(HYDRUS化学)、进一步还含有0.005重量％的苯扎氯铵的生理盐水溶液作为组合物B。
以含有0.01重量％的19-1化合物、0.5重量％的马来酸噻吗洛尔(SIGMA-ALDRICH)、进一步还含有0.005重量％的苯扎氯铵的生理盐水溶液作为组合物C。
以含有0.01重量％的19-1化合物、0.005重量％的拉坦前列腺素(Funakoshi)、进一步还含有0.005重量％的苯扎氯铵的生理盐水溶液作为组合物D。
制剂例2
以下给出通过将19-1化合物溶解于市售的青光眼治疗用滴眼液而将19-1化合物与并用药剂组合起来的点眼用组合物的制备例，但是本发明不限于这些制备例，对于除19-1化合物以外的化合物，也可以制备与并用药剂组合而成的组合物。此外，通过适当改变并用药剂的种类和量、添加剂的种类和量等，可以制备出所期望的组合和所期望的浓度的点眼剂。
以如下得到的溶液为组合物E：将19-1化合物溶解于Rescula(有效成分名：乌诺前列酮异丙酯，藤泽药品)点眼液中，以使19-1化合物的浓度达到0.01重量％。
以如下得到的溶液为组合物F：将19-1化合物溶解于Azopt(有效成分名：盐酸布林佐胺，日本ALCON)的1％点眼液中，以使19-1化合物的浓度达到0.01重量％。
以如下得到的溶液为组合物G：将19-1化合物溶解于Timoptol(有效成分名：马来酸噻吗洛尔，参天制药)的0.5％点眼液中，以使19-1化合物的浓度达到0.01重量％。
以如下得到的溶液为组合物H：将19-1化合物溶解于Xalatan(有效成分名：拉坦前列腺素，辉瑞)点眼液中，以使19-1化合物的浓度达到0.01重量％。
工业实用性
由本发明提供的上述通式(1)表示的化合物或其盐、或者作为前药的它们的衍生物具有强力抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化的作用。含有选自由上述通式(1)表示的化合物及其生理学上容许的盐、以及作为前药的它们的衍生物组成的组中的物质作为有效成分的药物基于肌球蛋白调节轻链的磷酸化抑制作用，作为用于预防和/或治疗如下疾病的药物是有用的：与细胞的收缩有关的疾病、与细胞的形态变化有关的疾病、与细胞的迁移有关的疾病、与细胞的释放有关的疾病、与细胞的聚集有关的疾病以及与细胞的凋亡有关的疾病。

Claims (24)

1.一种以如下通式(1)表示的化合物或其盐，
Figure FDA00002931510800011
式(1)中，A表示含氮饱和环；
m表示整数0、1或者2；
n表示整数1、2、3或者4；
G1表示氢原子、氯原子、羟基、C1～C6烷氧基、或者氨基；
G2表示卤原子、羟基、氰基、羧基、C1～C6烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基、C1～C6烷氧基、C1～C4烷硫基、氨基、C1～C4烷基亚磺酰基、C1～C4烷基磺酰基或芳基，其中，所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基、C1～C6烷氧基、C1～C4烷硫基和氨基具有或不具有取代基；
G3表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、羧基、C1～C6烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基、C1～C6烷氧基、C1～C4烷硫基、氨基、(C1～C6烷氧基)羰基、C2～C5酰基、C2～C5酰氧基、C1～C4烷基亚磺酰基、C1～C4烷基磺酰基或者芳基，其中，所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基、C1～C6烷氧基、C1～C4烷硫基、氨基、(C1～C6烷氧基)羰基和C2～C5酰基具有或不具有取代基；
G4表示羟基或者-N(R1)(R2)，其中R1和R2可以相同或不同，相互独立地表示氢原子、C1～C6烷基、芳烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基或者饱和杂环基，其中，所述C1～C6烷基、芳烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基具有或不具有取代基；和
G5为构成A所示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，并表示氢原子、氟原子或C1～C6烷基，
其中，
(a)G2和G3中所述的芳基为从下述芳基环上去掉任意1个氢原子而得到的1价的残基，所述芳基环为苯、噻吩、吡啶、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、吡咯、咪唑、哒嗪、异噻唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、呋咱、萘、茚、芴、蒽、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、邻苯二甲酰亚胺或者噻吨；
(b)G2、G3和G4中所述的C1～C6烷基、C2～C5链烯基、C2～C5炔基、C1～C6烷氧基、C1～C4烷硫基、(C1～C6烷氧基)羰基和C2～C5酰基在具有取代基时，其取代基为羟基、卤原子、羧基、氰基、饱和杂环基、C2～C5酰氨基、C1～C4烷基磺酰基氨基、-NHCONH2基、C1～C4烷基氨基羰基氨基、芳基部分为(a)中所述芳基的芳基氨基羰基氨基、或任意地被1个以上卤原子取代的C1～C4烷基磺酰基氨基，而且
所述饱和杂环基为含有1～2个杂原子的3～7元环；
(c)G2、G3中所述的具有或不具有取代基的氨基为-NH2基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基、C2～C5酰氨基、C2～C5酰基(C1～C4烷基)氨基、C1～C4烷基磺酰基氨基、C1～C4烷基磺酰基(C1～C4烷基)氨基、任意地被1个以上卤原子取代的C1～C4烷基氨基、任意地被1个以上卤原子取代的C1～C4烷基磺酰基氨基或者任意地被1个以上卤原子取代的C1～C4烷基磺酰基(C1～C4烷基)氨基；和
(d)G4中所述的具有或不具有取代基的芳烷基为4-甲基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、4-氟苯基甲基、5-甲基-2-呋喃基甲基、4-甲基-2-呋喃基甲基、5-甲基-3-呋喃基甲基、5-甲基-2-吡咯基甲基、4-甲基-2-吡咯基甲基、5-甲基-3-吡咯基甲基、5-甲基-2-噻吩基甲基、4-甲基-2-噻吩基甲基或者5-甲基-3-噻吩基甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为1。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，n为2或3。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，G3为氢原子。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，G5为氢原子。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，G4为-N(R1)(R2)，其中，R1和R2如权利要求1中的定义。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)或式(1-c)的结构：
Figure FDA00002931510800031
G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子，其中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)的结构：
Figure FDA00002931510800032
G1为氢原子，G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为C1～C6烷基，其中G2中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)的结构：
Figure FDA00002931510800041
G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子，其中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)的结构：
G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为氢原子，G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基，其中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)的结构：
G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2均为氢原子，其中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A具有如下式(1-b)的结构：
Figure FDA00002931510800052
G4所键合的碳原子的绝对构型为S-构型，G1为羟基，G2为卤原子、C1～C6烷基、C2～C5链烯基或者C2～C5炔基，G3和G5均为氢原子，G4为-N(R1)(R2)，R1和R2中的任意一个为氢原子而另一个为甲基，其中所述C1～C6烷基、C2～C5链烯基和C2～C5炔基不具有取代基或者具有如权利要求1在(b)中所述的取代基。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-3-氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-乙烯基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-环丙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷或者(S)-3-氨基-1-(4-乙基-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷。
14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-1-(4-甲基-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-1-(1-羟基-4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷或者(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
15.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷。
16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
18.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-3-氨基-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷。
19.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(S)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1～19的任意1项所述的化合物或其生理学上容许的盐作为有效成分。
21.如权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物用于青光眼的预防和/或治疗，或者用于降低眼压。
22.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物将权利要求1所述的化合物或其盐与具有眼压降低作用的药剂和/或具有视神经保护作用的药剂组合，其中，所述化合物选自(S)-3-氨基-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-3-(2-呋喃基甲基)氨基-1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷、(S)-1-(4-乙炔基-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷，所述药剂选自前列腺素类似物、碳酸脱水酶抑制剂或肾上腺素受体阻断剂中的任意1种，其中，所述前列腺素类似物选自乌诺前列酮异丙酯，所述碳酸脱水酶抑制剂选自盐酸布林佐胺，所述肾上腺素受体阻断剂选自马来酸噻吗洛尔。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为青光眼的治疗剂和/或预防剂。
24.一种眼压降低剂，其包含权利要求1～19的任意1项所述的化合物或其生理学上容许的盐作为有效成分。
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