JP4257383B2 - 高選択的Rhoキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
例えば、Rhoキナーゼが活性化されると平滑筋は収縮するが、この酵素を阻害すると、平滑筋は弛緩する。この作用機序は、Gタンパク質(グアニンヌクレオチド結合性調節タンパク質)を介したCaイオン感受性亢進が選択的に阻害され、細胞内Caイオン感受性が低下するためと考えられている。Rhoキナーゼが、細胞内のCaイオン濃度に依存しない平滑筋収縮機構の一つであるCaイオン感受性亢進機構に選択的に働いていることは論文等により報告されている(例えば非特許文献1参照)。そのため、Rhoキナーゼを阻害する化合物は、Caイオン感受性を低下させることにより効果を発揮する新しい機序の疾患治療剤、例えば高血圧症等の疾患治療剤として有望視されている。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
で表されるホモピペラジン誘導体、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするRhoキナーゼの活性化に起因する疾患の治療薬を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を投与するRhoキナーゼの活性化に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
一般式(1)中、R3で示されるアルケニル基としては、C2−C6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
一般式(1)中、R3で示されるアルキニル基としては、C2−C6の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル等が挙げられる。これらのうち、エチニル基が特に好ましい。
一般式(1)中、R3で示されるアルコキシ基としては、C1−C6の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。これらのうち、メトキシ基が特に好ましい。
一般式(1)中、R3で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうち、フッ素原子が特に好ましい。
R3のホモピペラジン環上の置換位置に関しては、2−位、3−位、5−位、6−位、7−位いずれでも良く、又置換基の立体配置は(S)、(R)いずれでも良い。これらのうち2−(S)−メチルが特に好ましい。
また、本発明化合物(1)は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。更に、本発明化合物は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
上記式中、Xで示されるアミノ保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリチル基等が挙げられ、また、アミノ酸R1の側鎖に官能基がある場合は、適当な保護基で保護されているものとする。
以下、上記各反応工程毎に説明する。
保護アミノ酸(3)の使用割合は、化合物(2)に対して、1.0〜1.5当量使用するのが好ましい。
反応は0℃〜溶媒の沸点で1時間〜24時間、好ましくは10℃〜30℃で6〜12時間反応させることにより行なわれる。
なお、アミノ酸R1の側鎖の官能基が保護基で保護されている場合も同様である。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:445mg(96%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:393mg(80%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:75mg(63%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:83mg(69%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:83mg(66%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−バリル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:92mg(73%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:115mg(89%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:110mg(85%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:78mg(65%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:71mg(58%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−α−アミノブチリル]−1−(4―フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:63mg(51%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−α−アミノブチリル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:88mg(71%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ノルロイシル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:97mg(75%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ノルロイシル]−1−(4―フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:112mg(86%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:120mg(91%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:102mg(75%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:85mg(63%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:84mg(62%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:60mg(42%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−バリル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:68mg(47%)
4−[Nα,Nβ−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−L−α,β−ジアミノプロピオニル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:59mg(42%)
4−[Nα,Nβ−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−D−α,β−ジアミノプロピオニル]−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:59mg(42%)
2−(S)−4−[Nα,Nβ−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−L−α,β−ジアミノプロピオニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:42mg(31%)
2−(S)−4−[Nα,Nβ−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−D−α,β−ジアミノプロピオニル]−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:34mg(25%)
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジンの合成:
収量:49mg(84%)
2−(S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:46mg(79%)
2−(S)−1−(4−ブロモイソキノリン−5−スルホニル)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:40mg(70%)
2−(S)−1−(4−エテニルイソキノリン−5−スルホニル)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−2−メチルホモピペラジンの合成:
収量:9.7mg(33%)
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−グリシル−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量347mg(81%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.95(d,3H,J=6.5Hz),1.78(br.s,2H),3.36−3.50(m,3H),3.70−3.79(m,3H),4.18−4.25(m,1H),7.90(t,1H,J=7.8Hz),8.49−8.53(m,2H),8.64(d,1H,J=4.9Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(N−メチルグリシル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:365mg(98%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.92(d,3H,J=6.8Hz),1.82(br.s,2H),2.64(s,3H),3.37−3.50(m,3H),3.73−3.86(m,3H),4.15−4.25(m,1H),7.90(t,1H,J=7.6Hz),8.50−8.53(m,2H),8.65(d,1H,J=5.4Hz),9.32(s,1H).
2−(S)−4−(L−アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:65mg(92%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.96(br.s,3H),1.44(d,3H,J=7.0Hz),1.86(br.s,2H),3.35−3.78(m,6H),4.20−4.32(m,2H),7.89(t,1H,J=7.8Hz),8.45−8.51(m,2H),8.62(d,1H,J=5.4Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−4−(D―アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:68mg(87%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.95(d,3H,J=6.5Hz),1.40(d,3H,J=6.5Hz),1.86(br.s,2H),3.43−3.55(m,3H),3.77−3.83(m,3H),4.15−4.35(m,2H),7.89(t,1H,J=8.1Hz),8.48−8.51(m,2H),8.61(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(L−バリル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:61mg(78%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.98(d,3H,J=7.0Hz),1.05(d,6H,J=6.8Hz),1.90(br.s,2H),2.11−2.23(m,1H),3.37−3.78(m,6H),4.13(br,2H),7.90(t,1H,J=8.1Hz),8.44−8.52(m,2H),8.61(d,1H,J=4.9Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(D−バリル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:79mg(91%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.01(d,3H,J=6.7Hz),1.05(d,6H,J=6.8Hz),1.90(br.s,2H),2.13−2.19(m,1H),3.59−3.69(m,6H),4.16(br,2H),7.89(t,1H,J=7.6Hz),8.49−8.52(m,2H),8.62(d,1H,J=4.9Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−(L−ロイシル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:97mg(89%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.93(d,6H,J=6.8Hz),0.96(d,3H,J=6.5Hz),1.15−1.92(m,3H),3.43−3.75(m,6H),4.19−4.27(m,2H),7.90(t,1H,J=8.1Hz),8.45−8.53(m,2H),8.62(d,1H,J=5.4Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−(D−ロイシル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:95mg(91%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.91(d,6H,J=6.5Hz),0.96(d,3H,J=6.5Hz),1.57−1.92(m,3H),3.45−3.58(m,3H),3.73−3.81(m,3H),4.16−4.25(m,2H),7.89(t,1H,J=8.1Hz),8.48−8.52(m,2H),8.61(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−4−(β−アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:64mg(87%)
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2−(S)−4−(1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
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2−(S)−4−(L−α−アミノブチリル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:48mg(82%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.95−1.00(m,6H),1.75−1.92(m,4H),3.40−3.76(m,6H),4.19−4.24(m,2H),7.90(t,1H,J=8.1Hz),8.44−8.49(m,2H),8.62(d,1H,J=5.4Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−4−(D−α−アミノブチリル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:70mg(84%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.93−1.01(m,6H),1.79−1.92(m,4H),3.49−3.81(m,6H),4.17−4.27(m,2H),7.89(t,1H,J=7.8Hz),8.48−8.52(m,2H),8.61(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(L−ノルロイシル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:75mg(81%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.86−0.99(m,6H),1.13−1.47(m,4H),1.69−1.19(m,4H),3.43−3.77(m,6H),4.21−4.24(m,2H),7.90(t,1H,J=7.8Hz),8.44−8.52(m,2H),8.63(d,1H,J=4.9Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(D−ノルロイシル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:96mg(90%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.89(t,3H,J=7.3Hz),0.95(d,3H,J=6.2Hz),1.29−1.42(m,4H),1.74−1.93(m,4H),3.45−3.53(m,3H),3.75−3.83(m,3H),4.21−4.28(m,2H),7.89(t,1H,J=7.8Hz),8.49−8.52(m,2H),8.61(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
4−(グリシル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:82mg(73%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.85(br,2H),3.42−3.61(m,8H),3.78(s,2H),7.89(t,1H,J=8.4Hz),8.39(dd,1H,J=7.3Hz,1.1Hz),8.45−8.52(m,2H),8.71(d,1H,J=6.2Hz),9.57(s,1H).
4−(β−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:67mg(70%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.82(br,2H),2.74(t,2H,J=6.8Hz),3.44−3.62(m,10H),8.41(dd,1H,J=5.7Hz,1.1Hz),8.47−8.53(m,2H),8.71(d,1H,J=6.2Hz),9.58(s,1H).
4−(L−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:54mg(68%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.35(d,3H,J=7.0Hz),1.87(br,2H),3.41−3.62(m,8H),4.23(q,1H,J=7.0Hz),7.85(t,1H,J=7.8Hz),8.36(dd,1H,J=7.6Hz,1.4Hz),8.42(d,1H,J=5.9Hz),8.46(d,1H,J=8.3Hz),8.69(d,1H,J=5.9Hz),9.51(s,1H).
4−(D−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:57mg(72%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.36(d,3H,J=6.8Hz),1.87(br,2H),3.49−3.61(m,8H),4.23(q,1H,J=7.0Hz),7.85(t,1H,J=7.8Hz),8.37(dd,1H,J=7.0Hz,0.8Hz),8.42(d,1H,J=6.2Hz),8.46(d,1H,J=8.4Hz),8.69(d,1H,J=6.2Hz),9.51(s,1H).
1−(イソキノリン−5−スルホニル)−4−(L−バリル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:44mg(78%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.95(d,3H,J=7.0Hz),0.99(d,3H,J=7.0Hz),1.90(br,2H),2.00−2.15(m,1H),3.52−3.79(m,8H),4.07(d,1H,J=5.4Hz),7.85(t,1H,J=7.8Hz),8.37(dd,1H,J=7.3Hz,1.1Hz),8.42−8.48(m,2H),8.69(d,1H,J=6.2Hz),9.51(s,1H).
1−(イソキノリン−5−スルホニル)−4−(D−バリル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:43mg(67%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.95(d,3H,J=7.0Hz),0.99(d,3H,J=7.0Hz),1.90(br,2H),2.03−2.13(m,1H),3.53−3.79(m,8H),4.07(d,1H,J=5.7Hz),7.87(t,1H,J=7.6Hz),8.39(d,1H,J=7.6Hz),8.45−8.50(m,2H),8.70(d,1H,J=6.2Hz),9.53(s,1H).
4−(L−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・三塩酸塩の合成:
収量:40mg(80%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.91(br,2H),3.21−3.75(m,10H),4.67−4.71(m,1H),7.86(t,1H,J=8.1Hz),8.37−8.48(m,3H),8.70(d,1H,J=6.2Hz),9.51(s,1H).
4−(D−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・三塩酸塩の合成:
収量:40mg(79%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.92(br,2H),3.24−3.73(m,10H),4.68−4.73(m,1H),7.88(t,1H,J=8.1Hz),8.39−8.51(m,3H),8.71(d,1H,J=5.9Hz),9.54(s,1H).
2−(S)−4−(L−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・三塩酸塩の合成:
収量:29mg(81%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.92(d,3H,J=6.8Hz),1.88(br,2H),3.29−3.57(m,5H),3.78−3.86(m,3H),4.19−4.26(m,1H),4.75−4.78(m,1H),7.90(t,1H,J=8.1Hz),8.49−8.53(m,2H),8.62(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
2−(S)−4−(D−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・三塩酸塩の合成:
収量:23mg(80%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.86(d,3H,J=6.8Hz),1.93(br,2H),3.22−3.45(m,5H),3.81−3.87(m,3H),4.08−4.18(m,1H),4.78(br,1H),7.89(t,1H,J=7.8Hz),8.50−8.53(m,2H),8.62(d,1H,J=5.1Hz),9.31(s,1H).
4−(グリシル)−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:28mg(61%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.93(br,2H),2.97(s,3H),3.58−3.69(m,8H),3.86(s,2H),7.77(t,1H,J=7.6Hz),8.08(d,1H,J=7.6Hz),8.39(dd,1H,J=8.1Hz,1.1Hz),8.52(d,1H,J=1.1Hz),9.29(s,1H).
2−(S)−4−(グリシル)−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:34mg(78%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.14(d,3H,J=5.9Hz),1.83−2.01(m,2H),2.96(s,3H),3.42−3.71(m,7H),3.87(dd,2H,J=14.6Hz,5.1Hz),7.80(t,1H,J=8.1Hz),8.27(dd,1H,J=7.6Hz,1.1Hz),8.40(dd,1H,J=7.8Hz,1.4Hz),8.52(d,1H,J=0.5Hz),9.29(s,1H).
2−(S)−1−(4−ブロモイソキノリン−5−スルホニル)−4−(グリシル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:32mg(84%)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.06−1.10(m,3H),1.86(br,2H),3.42−3.55(m,3H),3.68−3.88(m,3H),4.18−4.24(m,3H),7.86(t,1H,J=7.6),8.38(dd,1H,J=7.6Hz,1.4Hz),8.45(dd,1H,J=8.1Hz,1.4Hz),8.90(s,1H),9.37(s,1H).
2−(S)−1−(4−エテニルイソキノリン−5−スルホニル)−4−(グリシル)−2−メチルホモピペラジン・二塩酸塩の合成:
収量:5.0mg(55%)
M/Z:386[M+]
<ROCKII: Rho−associated coiled−coil forming kinase−II(Rhoキナーゼ)>
特許文献1に記載の方法により、Rhoキナーゼアッセイを行い、Rhoキナーゼに対する50%阻止濃度の値(以下「IC50値」という)を算出した。
ウシ由来精製PKA(触媒サブユニット、Promega社)を用いて、基質ペプチド(LRRASLG、Promega社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、43ngの上記酵素を40mM Tris−HCl (pH7.5)、20mM 塩化マグネシウム、1mg/mL BSA、5μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で20分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ラット由来精製PKC(PKCα、β、γおよび少量のδ、ζアイソフォームを含む、Promega社)を用いて、基質ペプチド(AAKIQASFRGHMARKK、Promega社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、5ngの上記酵素を20mM Tris−HCl (pH7.5)、20mM 塩化マグネシウム、0.4mM 塩化カルシウム、0.1mg/mL BSA、0.25mM EGTA、0.5mg/mL phosphatidylserine(シグマ社)、0.05mg/mL 1,2−Dioctanoyl−sn−glycerol(シグマ社)、10μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ウシ由来精製PKGα(Promega社)を用いて、基質ペプチド(RKISASEF、Promega社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、64ngの上記酵素を40mM Tris−HCl (pH7.5)、20mM 塩化マグネシウム、10μM cGMP(シグマ社)、100μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ニワトリ由来精製MLCK(M. Anne Contiらの方法(Methods in Enzymol. 196, 34−47)により精製)を用いて、基質ペプチド(AKRPQRATSNVFS、Sigma社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、100ngの上記酵素を20mM Tris−HCl (pH7.5)、5mM 塩化マグネシウム、0.2mM 塩化カルシウム、0.02mg/mL BSA、8μg/mL ウシ脳由来精製カルモジュリン(Sigma社)、50μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ラット由来精製CaMKII(CaMKIIα、および少量のβ、γ、δアイソフォームを含む、Upstate社)を用いて、基質ペプチド(KKALRRQETVDAL、Upstate社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、33ngの上記酵素を50mM Tris−HCl (pH7.5)、10mM 塩化マグネシウム、2mM 塩化カルシウム、0.04mg/mL BSA、16μg/mL ウシ脳由来精製カルモジュリン(Sigma社)、0.5mM DTT、50μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で60分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ヒト組換え型AuroraA(Upstate社)を用いて、基質ペプチド(LRRASLG、Promega社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、40ngの上記酵素を40mM MOPS−NaOH(pH7.0)、20mM 塩化マグネシウム、200μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ヒト組換え型MSK1(アミノ酸2〜832、Upstate社)を用いて、基質ペプチド(LRRASLG、Promega社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、40ngの上記酵素を40mM MOPS−NaOH(pH7.0)、20mM 塩化マグネシウム、200μM 上記ペプチドおよび1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
マウス組換え型MKK4(アミノ酸34〜397、Upstate社)を用いて、ヒト組換え型JNK1α1(不活性型、Upstate社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、400ngの上記酵素を25mM Tris−HCl (pH7.5)、10mM 塩化マグネシウム、0.02mg/mL 上記JNK1α1、および1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ヒト組換え型Abl(アミノ酸27〜1149、Upstate社)を用いて、基質ペプチド(EAIYAAPFAKKK、Upstate社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、20ngの上記酵素を50mM Tris−HCl (pH7.5)、10mM 塩化マグネシウム、50μM 上記ペプチド、および1μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
ヒト組換え型Src(Upstate社)を用いて、基質ペプチド(KVEKIGEGTYGVVYK、Upstate社)へのリン酸化を評価した。
全量50μLの系において、6Unitの上記酵素を40mM MOPS−NaOH(pH7.0)、10mM 塩化マグネシウム、25mM 塩化マンガン、300μM 上記ペプチドおよび0.5μM ATP存在下において、室温で80分間反応させた。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ試薬(Kinase−Glo Luminescent Kinase Assay キット、Promega社)を用いて、反応系内のATP量に由来する発光強度を化学発光測定装置(MicroLumat、Berthold Technologies社)を用いて測定し、キナーゼ未反応系における発光強度と比較することで、リン酸化反応により消費されたATP量を算出した。
この系を用いて、各濃度の化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、算出したATP消費量の化合物濃度依存曲線からIC50値を算出した。
(略称)
BSA: ウシ血清アルブミン
EGTA: グリコールエーテルジアミン四酢酸
CGMP: 環状グアノシン一リン酸
MOPS: 3−モルホリノプロパンスルホン酸
実施例1の化合物(100mg)及び塩化ナトリウム(900mg)を約80mLの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量100mLにする。これを無菌濾過した後アンプル10本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
Claims (13)
- (式中、R1はアミノ酸残基を示し、R2は水素原子又はアルキル基を示し、R3は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトリル基又は水酸基を示し、R4は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を示す。また、前記アミノ酸残基はグリシル、サルコシル、アラニル、1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル、1−アミノシクロブタン−1−カルボニル、β−アラニル、γ−アミノブチロイル、α−アミノブチリル、バリル、ノルバリル、ロイシル、イソロイシル、ノルロイシル、tert−ロイシル、フェニルアラニル、ホモフェニルアラニル、アスパルチル、グルタミル、α,β−ジアミノプロピオニル、α,γ−ジアミノブチロイル、オルニチル、リジル、アルギニル、ホモアルギニル、セリル、スレオニル、チロシル、プロリル、トリプトフィル、及びヒスジチルから選ばれる基であって、不斉炭素を有する場合はL−体、D−体、またはラセミ体である。)
で表されるホモピペラジン誘導体、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。 - アミノ酸残基がグリシル及びサルコシルから選ばれる基である請求項1記載のホモピペラジン誘導体、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が2−(S)−メチルである請求項1または2に記載のホモピペラジン誘導体、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
- 2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−グリシル−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(N−メチルグリシル)ホモピペラジン;2−(S)−4−(L−アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(D−アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(L−バリル)ホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(D−バリル)ホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−(L−ロイシル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−4−(D−ロイシル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(β−アラニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(L−α−アミノブチリル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(D−α−アミノブチリル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(L−ノルロイシル)ホモピペラジン;2−(S)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチル−4−(D−ノルロイシル)ホモピペラジン;4−(グリシル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;4−(β−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;4−(L−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;4−(D−アラニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;1−(イソキノリン−5−スルホニル)−4−(L−バリル)ホモピペラジン;1−(イソキノリン−5−スルホニル)−4−(D−バリル)ホモピペラジン;4−(L−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;4−(D−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(イソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;2−(S)−4−(L−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−4−(D−α,β−ジアミノプロピオニル)−1−(4−フルオロイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;4−(グリシル)−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)ホモピペラジン;2−(S)−4−(グリシル)−1−(4−メチルイソキノリン−5−スルホニル)−2−メチルホモピペラジン;2−(S)−1−(4−ブロモイソキノリン−5−スルホニル)−4−(グリシル)−2−メチルホモピペラジン;又は2−(S)−1−(4−エテニルイソキノリン−5−スルホニル)−4−(グリシル)−2−メチルホモピペラジン、それらの酸付加塩及びそれらの溶媒和物から選ばれる化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
- Rhoキナーゼの活性化に起因する疾患の治療薬である請求項5記載の医薬。
- 疾患が高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、及び勃起不全から選ばれるものである請求項6記載の医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- Rhoキナーゼの活性化に起因する疾患の治療薬医薬組成物である請求項8記載の医薬組成物。
- 高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、又は勃起不全の治療薬医薬組成物である請求項8記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用方法。
- 医薬が、Rhoキナーゼの活性化に起因する疾患の治療薬である請求項11記載の使用方法。
- 医薬が、高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、又は勃起不全の治療薬である請求項11記載の使用方法。
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