KR20210093269A - Rock 키나아제 저해제 - Google Patents

Rock 키나아제 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210093269A
KR20210093269A KR1020217016686A KR20217016686A KR20210093269A KR 20210093269 A KR20210093269 A KR 20210093269A KR 1020217016686 A KR1020217016686 A KR 1020217016686A KR 20217016686 A KR20217016686 A KR 20217016686A KR 20210093269 A KR20210093269 A KR 20210093269A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
residue
mmol
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020217016686A
Other languages
English (en)
Inventor
매튜 랜돌프 리
앤서니 요셉 바라노
Original Assignee
써벨로 테라퓨틱스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 써벨로 테라퓨틱스, 엘엘씨 filed Critical 써벨로 테라퓨틱스, 엘엘씨
Publication of KR20210093269A publication Critical patent/KR20210093269A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 ROCK 활성을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물, 약학 조성물, 사용 방법, 예컨대 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 사용하는 ROCK 활성 저해 방법 및 예를 들어 뇌 해면 기형 증후군(CCM) 및 심혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ROCK 키나아제 저해제
본 발명은 Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 저해제인 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ROCK 활성을 선택적으로 저해하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
ROCK은 미오신 경쇄(MLC), LIM 키나아제, MYPT1 및 CPI-17을 포함하는 여러 치환체의 포스포릴화를 통해 여러 세포 신호전달 경로의 조절에 관여하는 중요한 RhoA 이펙터이다. ROCK 기질은 평활근 수축, 혈관 투과성, 액틴 필라멘트 조직, 세포 부착, 세포 이동, 성장 조절 및 세포질 분열에 관여한다. 평활근 수축에서 ROCK의 직접적인 관여는, 포스포릴화 시 수축성을 증가시키는 MLC, 및 포스포릴화 시 저해되는 MLC-포스파타아제 둘 모두의 증가된 포스포릴화에 기인하여 MLC 포스포릴화 ROCK 활성화를 더욱 증가시키고 이에 따라 증가된 평활근 수축을 유도한다.
문헌 레포트는, ROCK 활성과 고혈압, 죽상 경화증, 허혈성 뇌졸중, 관상 동맥 경화증, 뇌 혈관 경련, 협심증, 발기 부전, 및 신장 질환을 포함하는 혈관성 기능장애와 관련된 다수의 심혈관 질환 사이의 연관성 및 또한 녹내장 및 천식과 같은 다른 평활근 과반응과의 연관성을 제안한다.
뇌 해면 기형(CCM: Cerebral cavernous malformation) 증후군은 환자를 평생 발작, 출혈성 뇌졸중 및 기타 신경학적 결손 위험에 취약하게 하는, 주로 뇌에서 결함이 있는 내피 접합부와 관련된 질환이다. 뇌 해면 기형(CCM)은 산발성 또는 3개의 유전자좌, KRIT-1/CCM1, MGC4607/OSM/CCM2, 및 PDCD10/CCM3에 매핑된 상염색체 우성 유전 형태로 발생할 수 있는 중추 신경계, 예를 들어, 뇌간 및 척수 내에서 주로 발견되는 혈관 기형이다(예를 들어, 문헌 [Glading et al., (2007) J. Cell Biol. 179:247-254] 참조).
CCM1, CCM2 및 CCM3 단백질은 각각 RhoA-GTPase인 Rap1을 포함하는 다수의 단백질과 상호작용한다. Rap1은 액틴 섬유의 형성을 자극함으로써 액틴 세포골격을 조절하는 역할을 한다. CCM1, CCM2 또는 CCM3에서 돌연변이를 비활성화하는 것은 세포 간 접합을 약화시키고 혈관 누출을 증가시키는 세포외 기질 침입 및 내피 세포 혈관 유사 관 형성을 저해함으로써 CCM 혈관 병변을 유도하기에 충분하다. CCM1, -2 또는 -3 단백질의 발현 손실은 Rap1의 증가된 활성화 및 현저한 과발현을 유발한다. 증가된 Rap1 활성화는 증가된 Rho 키나아제 의존성(ROCK) 포스포릴화와 관련되고, ROCK의 숏 헤어핀 RNA 녹다운은 CCM 병리로부터 내피 세포를 구제(rescue)하였다(예를 들어 문헌 [Borikova et al., (2010) J. Biol. Chem. 285:11760-11764] 참조).
안타깝게도 CCM 환자는 제한된 치료 옵션을 갖고 미국에서 CCM 치료용으로 승인된 약물이 없다. 이소퀴놀린 술폰아미드 유도체인 파수딜 히드로클로라이드(Fasudil hydrochloride)는 지주막하 출혈 및 뇌허혈 증상 후 뇌 혈관 경련을 치료하기 위해 미국 밖에서 승인된 강력한 ROCK 저해제이다. 추정상 ROCK 키나아제 활성을 저해함으로써 CCM을 치료하기 위해 의사에 의해 파수딜이 오프라벨로 사용되었으나; 기타 AGC 계열 키나아제에 비해 선택성이 불량한 파수딜은 필수적인 단기 치료, 낮은 경구 생체이용률, 세포 독성 및 혈압 변동을 포함하여 다수의 심각한 독성 부작용 및 단점을 갖는다(예를 들어, 문헌 [Xin et al., (2015) BioSci Rep. 35: 1-13] 참조).
CCM을 갖는 환자를 치료하기 위한, 보다 광범위하게는 심혈관 질환과 같이 상승된 평활근 수축이 수반되는 다수의 다른 질환에 대한 충족되지 않은 심각한 의료적 요구가 존재하고, 약리학적 치료 개입에 대한 가능한 원천으로서 선택적 ROCK 키나아제 저해제가 주목되고 있다. 이와 함께, 특히 AGC 계열 키나아제 멤버에 비해 개선된 치료 시간, 개선된 경구 생체이용률, 감소된 세포 독성 및 감소된 표적외 활성을 갖는 신규 ROCK 키나아제 저해제를 개발할 필요가 있다.
본 발명자들은 개선된 세포 효능, 키놈 선택성, 효험, 안정성 및 안전성을 입증하는 신규 ROCK 키나아제 저해제를 개발하는 것에 대한 요구를 인식하였다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 유리하게는 강하고, 선택적인 경구 활성 ROCK 저해제를 제공함으로써 이러한 단점들 중 하나 이상을 극복한다.
본 발명의 일 양태에서, ROCK 키나아제 활성을 저해하는 화합물이 제공된다. 특정한 실시형태에서, 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb):
Figure pct00001
화학식 (I)
Figure pct00002
화학식 (II)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다:
[상기 식에서,
X는 부분 포화된 아자-함유 헤테로아릴이고;
Y는 N 또는 CH이고;
각각의 R1은 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이고;
Q는 결합, O 또는 N이고;
각각의 R2는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3임].
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 염, 용매화물, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 혈관 확장과 관련된 심혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 심혈관 질환은 고혈압, 죽상 경화증, 허혈성 뇌졸중, 관상동맥 혈관 경련, 뇌 혈관 경련, 협심증 및 발기 부전이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환은 천식 및 녹내장이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ROCK 활성 저해 방법이 제공된다. 또한, 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 CCM 치료 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명은 ROCK 키나아제 저해제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ROCK 활성을 선택적으로 저해하는 화합물, 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 사용 방법, 예컨대 뇌 해면 기형 증후군(CCM) 및 심혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 본 개시내용과 일치하는 정도까지 참조로 포함된다. 달리 명백히 정의되지 않는 한 용어 및 범위는 이들의 일반적으로 정의된 정의를 갖는다.
단순성을 위해, 화학적 모이어티는 주로 1가 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등)로서 정의되고 지칭된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어는 또한 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황 하에서 상응하는 다가 모이어티를 전달하는데 사용될 수 있다. 모든 원자는 결합 형성을 위한 이의 일반 원자가수(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2 및 S의 산화 상태에 따라, S의 경우 2, 4, 또는 6)를 갖는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바, "ROCK 키나아제"는 ROCK1 및 ROCK2 키나아제를 포함하는 Rho-관련 단백질 키나아제("ROCK") 부류의 구성원을 지칭한다.
본원에서 사용된 바, "ROCK 저해제"는 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)로 나타내어지는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 이들 화합물은 ROCK 키나아제의 효소 활성 전부 또는 일부를 음성 조절하거나 저해할 수 있다.
본원에 이용된 바, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 이와 같이, "알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12기를 포함한다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 이용된 바, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화 및 부분 불포화 시클릭 탄화수소기이다. 이와 같이, "시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 10, 13 또는 14개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에, 각각 독립적으로 N, O, 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한 융합 고리 중 하나 이상이 비방향족인 융합 멀티시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리계를 포함하고, 단 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리는 N, O, 또는 S 고리 원자를 함유한다.
헤테로아릴기의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온, 벤조티아푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 잔테닐을 포함한다.
용어 "아자-함유 헤테로아릴"은 모노시클릭, 바이시클릭, 폴리시클릭에서 탄소 원자 대신 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기 또는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 10, 13 또는 14개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖는 융합된 기를 지칭한다. "아자-함유 헤테로아릴"은 또한 융합 고리 중 하나 이상이 비방향족인 융합 멀티시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리계를 포함하고, 단 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리는 N을 함유한다.
예시적인 아자-함유 헤테로아릴기는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지밀, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 1,3,5-트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 사슬을 지칭한다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 및 플루오로메틸이다.
본원에서 이용된 바, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로린, 브롬, 플루오린, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 -알킬-OH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바, "유효량"의 화합물은 ROCK 키나아제의 활성을 음성 조절하거나 저해하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용된 바, "치료적 유효량"의 화합물은 증상을 개선하거나 일부 방식에서 감소시키거나 병태, 예를 들어 CCM의 진전을 중단하거나 역전시키거나, ROCK 키나아제의 활성을 음성 조절하거나 저해하기에 충분한 양이다. 상기 양은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 효과적인 요법에 따라 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바, "치료"는 환자에서 병태, 장애 또는 질환의 증상 또는 병리가 완화되거나 아니면 유리하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다.
본원에서 사용된 바, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상 완화는, 영구적 또는 일시적이든지, 지속적 또는 일시적이든지, 조성물의 투여에 기인할 수 있거나 이와 관련될 수 있는 임의의 경감을 지칭한다.
화합물
본 발명의 일 양태에서, 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb):
Figure pct00003
화학식 (I)
Figure pct00004
화학식 (II)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다:
[상기 식에서,
X는 부분 포화된 아자-함유 헤테로아릴이고;
Y는 N 또는 CH이고;
각각의 R1은 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이고;
Q는 결합, O 또는 N이고;
각각의 R2는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3임].
본 발명의 일 양태에서, X는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지밀, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 1,3,5-트리아지닐로부터 선택된 아자-함유 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, X는 R1-치환된 인돌린-1-일이다.
일 실시형태에서, X는 하기이다:
Figure pct00005
[상기 식에서, m, Y 및 R1은 본원에 정의된 바와 같음].
일 실시형태에서, m은 1이고, R1은 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이다.
일 실시형태에서, R1은 시아노이다. 일 실시형태에서, R1은 히드록실이다. 일 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일 실시형태에서, 할로겐은 클로린 또는 플루오린이다. 일 실시형태에서, R1은 할로알킬이다. 일 실시형태에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다. 일 실시형태에서, R1은 Q-C1-C3 알킬이다. 일 실시형태에서, Q는 결합이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일 실시형태에서, R1은 Q-C1-C3 알킬이고, 상기 식에서 Q는 O이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일 실시형태에서, R1은 Q-C1-C3 알킬이고, 상기 식에서 Q는 N이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일 실시형태에서, R1은 히드록시알킬이고, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다. 일 실시형태에서, R1은 알콕시이다. 일 실시형태에서, 알콕시는 메톡시이다. 일 실시형태에서, R1은 -N(R4)2이다. 일 실시형태에서, 각각의 R4기는 수소이다. 일 실시형태에서, 각각의 R4기는 C1-C3 알킬이다. 일 실시형태에서, R1은 -NR4C(O)C1-C3 알킬이다. 일 실시형태에서, R4기는 수소이고, C1-C3 알킬은 메틸이다. 일 실시형태에서, R1은 시클로알킬이고, 시클로알킬은 시클로프로필이다.
일 실시형태에서, m은 2이고, 각각의 R1은 독립적으로 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이다. 특정한 실시형태에서, 각각의 R1은 할로겐이다. 일 실시형태에서, 하나의 R1은 시아노이고, 다른 R1은 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이다.
일 실시형태에서, X는 하기이다:
Figure pct00006
[상기 식에서, 각각의 R1은 수소 또는 메틸임]. 일 실시형태에서, 각각의 R1은 메틸이다.
일 실시형태에서, R2는 할로겐이다. 특정한 실시형태에서, 할로겐은 클로린이다.
일 실시형태에서, R3는 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 특정한 실시형태에서, 할로겐은 플루오린이다. 다른 실시형태에서, R3는 C1-C3 알킬이고, C1-C3 알킬은 메틸이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 약학 조성물로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은, 본원에 개시된 화합물의 하나 이상의 원자가 동일한 원자수 또는 자연에서 통상 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 클로린 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 상기 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 기타 작용 모드 및 ROCK에 대한 결합 동역학 및 결합 친화도를 특징화함으로써, 화합물의 효과성을 결정하거나 측정하는 것을 보조하는데 유용할 수 있다. 트리튬, 3H, 및 탄소-14, 14C와 같은 방사성 동위원소로 표지된 경우, 본 개시내용의 특정한 화합물은 또한 ROCK의 약물 분포 및 생체 내 조직 발현을 특징화하는데 유용할 수 있다.
중수소, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 표지된 경우, 본원에 개시된 화합물은 보다 높은 대사 안정성과 같은 치료적 이점을 나타내어 더 긴 생체 내 반감기를 유발할 수 있고, 이는 결과적으로 치료적 투여 요건을 감소시킬 수 있다.
살아있는 표본에서 기질 수용체 점유 또는 조직 발현을 정적으로 또는 종적으로 더 잘 특징화하기 위해, 본원에 개시된 화합물의 원자를 11C, 14F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 대체하는 것은 양전자 방출 단층촬영(PET: Positron Emission Tomography) 연구를 가능하게 할 수 있다.
본원에 개시된 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 알려진 종래의 기술 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 관련 실시예 및 반응식에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 일부 화합물은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 순수 개별 입체 이성질체 제제뿐만 아니라 각각이 더욱 풍부해진 제제 둘 모두로서의 모든 입체 이성질체, 및 상기 입체 이성질체의 라세미 혼합물 및 당업자에게 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 부가적으로, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 모든 개별 호변 이성질 상태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 ROCK 키나아제 저해제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제제화될 수 있고, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 피하, 비강 내, 기관 내 또는 직장 내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경로로 투여하기 위해 제조될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥 내 투여된다. 특정한 다른 실시형태에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의한 것일 수 있다.
담체의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다. 본원에서 사용된 바, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 호환되고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 저해제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 제제의 제조는 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 확인된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하고, 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내거나 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내지 않는 염을 지칭한다. 상기 염의 예는, 무기 산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 등)과 형성된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산과 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 화합물은 화학식 --NR+Z-의 4차 암모늄 염을 구체적으로 포함하는, 당업자에 의해 알려진 약학적으로 허용가능한 4차 염으로서 투여될 수 있고, 상기 식에서 R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, --O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다.
활성 화합물은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 환자에게 치료적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 상기 언급된 모든 조건을 위한 활성 화합물의 투여량은 0.01 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg/일, 보다 일반적으로 0.5 내지 약 25 mg/수용자의 체중 kg/일 범위이다. 일반적인 국소 용량은 적합한 담체에서 0.01 내지 3% wt/wt 범위일 것이다. 약학적으로 허용가능한 유도체의 효과적인 용량 범위는 전달될 모화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 효과적인 용량은 유도체의 중량을 사용하여, 또는 당업자에게 알려진 다른 수단에 의해 상기와 같이 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
사용 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물과, ROCK 활성의 저해가 요구되는 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ROCK 활성을 저해하기 위한 방법을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히 세포에서 ROCK 활성을 저해하기에 유용한 것으로 간주된다. 일 실시형태에서, ROCK 활성의 저해가 요구되는 세포는 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물과 접촉하여 ROCK 키나아제의 활성을 음성 조절한다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물을 함유하는 약학 조성물이 사용될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 세포와 유효량 또는 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물을 접촉시키는 것은 생체 내에서 수행된다. 특정한 실시형태에서, 세포와 유효량 또는 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물을 접촉시키는 것은 생체 외에서 수행된다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 약 0.01 내지 300 mg/kg/일이다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 약 0.1 내지 100 mg/kg/일이다.
일 실시형태에서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 ROCK1 키나아제에 비해 ROCK2 키나아제의 활성을 바람직하게 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 ROCK1 키나아제 및 ROCK2 키나아제의 활성을 유사한 정도로 저해한다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 약 0.01 내지 300 mg/kg/일이다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물은 약 0.1 내지 100 mg/kg/일이다.
일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 해면 기형 증후군(CCM)을 가진 환자의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 혈관 확장과 관련된 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 심혈관 질환은 고혈압, 죽상 경화증, 허혈성 뇌졸중, 관상동맥 혈관 경련, 뇌 혈관 경련, 협심증 및 발기 부전이다.
또 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환의 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환은 천식 및 녹내장이다.
특히 ROCK 효소를 과발현하는 세포 또는 ROCK 효소를 활성화시키는 상염색체 우성 돌연변이의 경우, ROCK의 활성을 음성 조절함으로써, 일부 실시형태에서, ROCK의 활성을 조절하고, 치료된 환자에서 새로운 CCM 형성을 저해하고/하거나 존재하는 CCM을 감소시키거나 근절하거나 특정한 심혈관 질환 또는 증가된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환을 치료하기 위한 방법이 고안된다. 목적하는 ROCK의 음성 조절에 영향을 미치기 위해, 특정 치료 요법에 따라 세포/환자는 단일 용량 또는 다중 용량으로 접촉될 수 있다. 예를 들어, 치료의 효과성을 평가하기 위해, CCM의 크기 및 수는, CT 스캔 또는 MRI 스캔을 포함하는 잘 알려진 방법을 사용하여 모니터링될 수 있고, 복용량은 담당 의사에 의해 이에 따라 조정될 수 있다.
환자로의 투여 경로 및 농도는 질환의 중증도에 따라 가변적일 수 있다. 또한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물은, 수술 전 또는 수술 후 아쥬반트로서, 다른 화합물과 공동 투여될 수 있거나 외과 처치와 같은 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다. ROCK 키나아제 저해 정도는, CT 스캔, MRI, X-선 등과 같은 기타 두개골 영상 기술 및 기기와 함께, 치료의 효과성을 평가하기 위해, 실시예 A를 포함하여 잘 알려진 검정 방법을 사용하여 환자에서 모니터링될 수 있다.
반응식 및 실시예
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 합성 방법 및 반응식을 사용하여, 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 또는 당업자에게 잘 알려진 기타 시약 및 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반 반응식 I 및 II에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00011
반응식 I은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시한다. R2-치환된 할로이소퀴놀린 A는, 승온 하에서 술푸로클로리딕산과 방향족 친전자 치환 반응을 수행하여 할로술폰화된 중간체 B를 제공한다(단계 1). 산성 조건, 예를 들어 HCl 및 승온 하에서 할로술폰화된 중간체 B의 반응은 술폰산 치환된 이소퀴놀리논 C를 제공한다(단계 2). 감소된 온도에서 DMF 중 전형적으로 술푸릴 클로라이드를 사용하여, 술폰산은 술포닐 클로라이드로 전환된다(단계 3). R1-치환된 아자 함유 헤테로아릴 X의 첨가는 전형적으로 DCM과 같은 용매 중 TEA와 같은 적절한 염기를 사용하는 염기성 조건 하에서 진행되어 화학식 (I)의 화합물 E를 제공한다(단계 4).
Figure pct00012
반응식 II
반응식 II는 R3이 C1-C3 알킬인 본 발명의 화학식 (II)의 화합물의 제조를 예시한다. 감소된 온도, 예를 들어 0℃에서 황산의 존재 하에서 질산을 사용하여 할로-치환된 이소퀴놀린 A의 니트로화를 수행하여 니트로-치환된 화합물 B를 생성한다. 디옥산 중 적합한 염기, 예를 들어 CsCO3의 존재 하에서, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(dddf)Cl2를 사용하여 스즈키(Suzuki) 반응을 통해 보론산 R3B(OH)2는 중간체 B에 결합하여 R3-치환된 화합물 C를 생성한다. 니트로 함유 화합물 C는 아민 D로 환원된다. 산성 조건 하에서 아민 D는 소듐 니트라이트와 반응한 후 CuCl2 및 SO2로 처리되어 술포닐 클로라이드 E를 제공한다. R1-치환된 아자 함유 헤테로아릴 X의 첨가는 전형적으로 DCM과 같은 용매 중 TEA와 같은 적절한 염기를 사용하는 염기성 조건 하에서 진행되어 화합물 F를 제공한다. m-CPBA와의 반응은 N-옥시드 G를 제공한다. 가열하면서 아세트산 무수물로 N-옥시드 G를 처리하는 것은 자발적인 2,3-시그마트로픽 재배열을 수행하는 아세테이트를 제공한다. 아세테이트의 탈보호는 1-옥소 화합물 H를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시형태들을 추가로 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니다.
실시예 1
Figure pct00013
5-((4-메틸인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00014
화합물 1-2: 술푸로클로리딕산(50 mL, 750.9 mmol) 중 1-클로로이소퀴놀린(5 g, 30.5 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 150℃에서 교반하였다. 얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, H2O(300 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(300 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=0:1 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 1-2, 1-클로로이소퀴놀린 5-술포닐 클로라이드(19.1 g, 72.9 mmol, 47.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1-3: HCl 수용액(30 mL, 9 N, 276.9 mmol) 중 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(2.5 g, 9.54 mmol)의 용액에, N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 1-3, 1-히드록시이소퀴놀린-5-술폰산(2.8 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 1-4: SOCl2(40 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술폰산(0.8 g, 3.55 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMF(273 μL, 3.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 30분 동안 15℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 2.5 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(100 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 1-4, 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.3 g, 1.23 mmol, 34.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1: DCM(10 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀리닉-5-술포닐 클로라이드(150 mg, 615.6 μmol)의 용액에 TEA(128.5 μL, 923.4 μmol) 및 4-메틸인돌린(90.1 mg, 677.1 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 5 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(80 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
실시예 1, 5-(4-메틸인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(90 mg, 252 μmol, 41.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 340.09.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (br, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, HI), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=6 Hz, 1H), 7.20~7.02 (m, 3H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J=8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 2
Figure pct00015
5-((5-히드록시인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00016
화합물 2-2: DCM(10 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.4 g, 1.53 mmol)의 용액에, TEA(318 μL, 2.29 mmol) 및 인돌린-5-올(226.9 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 2-2, 1-[(1-클로로-5-이소퀴놀릴) 술포닐]인돌린-5-올(350 mg, 970.0 μmol, 63.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: HCl(10 mL, 9 N) 중 1-[(1-클로로-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-5-올(330 mg, 914.6 μmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 pH=7까지 켄칭한 후, H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 포화 염수(30 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC (컬럼: waters Xbridge Prep OBD C18 150 mm x 40mm x 10μm; 이동상: [A, 물(10mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β%: 25% 내지 55%, 11분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 2, 5-(5-히드록시인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(6 mg, 17.1 μmol, 1.87 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 342.07.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (br, 1H), 8.73 (d, J=8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 ~7.44 (m, 2H), 7.38~7.30 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 3
Figure pct00017
5-(인돌린-1-일술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00018
화합물 3-1: DCM(8 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.3 g, 1.14 mmol)의 용액에, TEA(238.9 μL, 1.72 mmol) 및 인돌린(109.1 mg, 915.6 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 3-1, 1-클로로-5-인돌린-1-일술포닐-이소퀴놀린(0.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 3-1을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 3: HCl 수용액(5 mL, 12M) 중 1-클로로-5-인돌린-1-일술포닐-이소퀴놀린(0.2 g, 580.02 μmol, 1 eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(15 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 조정하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 H2O(60 mL) 및 DCM(100 mL x 3) 사이에 분배하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 3, 5-인돌린-1-일술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(40 mg, 117.5 μmol, 20.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 326.07.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25~7.10 (m, 3H), 7.00 (t, J=8 Hz, 1H), 4.03 (t, J=8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 4
Figure pct00019
5-((6-클로로인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1 (2H)-온
Figure pct00020
실시예 4: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(100.0 mg, 410.4 μmol)의 용액에, TEA(85.7 μL, 615.6 μmol) 및 6-클로로인돌린(56.7 mg, 369.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(100 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=8:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 40 mg의 실시예 4, 5-(6-클로로인돌린-1-일) 술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 360.03.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02~6.96 (m, 1H), 4.03 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 5
Figure pct00021
5-((6-플루오로인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00022
실시예 5: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(150.0 mg, 615.6 μmol)의 용액에, 6-플루오로인돌린(75.9 mg, 554.0 μmol) 및 TEA (128.5 μL, 923.3 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 5, 5-(6-플루오로인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(80 mg, 204.3 μmol, 33.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 344.06.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22~7.17 (m, 1H), 7.12~7.06 (m, 1H), 6.75~6.66 (m, 1H), 4.03 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 6
Figure pct00023
5-((6-메틸인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00024
화합물 6-1: DCM(8 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.3 g, 1.14 mmol)의 용액에, TEA(239 μL, 1.72 mmol) 및 6-메틸인돌린(121 mg, 916 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 6-1, 1-클로로-5-(6-메틸인돌린-1-일)술포닐-이소퀴놀린(0.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 6: HCl 수용액(5 mL, 12M) 중 1-클로로-5-(6-메틸인돌린-1-일) 술포닐-이소퀴놀린(0.2 g, 557 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(15 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 조정하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 6, 5-(6-메틸인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(40 mg, 107.4 μmol, 19.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 340.09.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J=8 Hz 2H), 2.79 (t, J=8 Hz 2H), 2.31 (s, 3H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 7
Figure pct00025
5-((4-(히드록시메틸)인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00026
실시예 7: DCM(10 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.3 g, 1.23 mmol)의 용액에 TEA(257.0 μL, 1.85 mmol) 및 인돌린-4-일메탄올(202.0 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(15 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 7, 5-[4-(히드록시메틸)인돌린-1-일]술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(35 mg, 91.59 μmol, 7.44% 수율)을 흑갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 356.08.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8 Hz, HI), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J=8.4 Hz, 2H). 2개의 양성자를 교환하였다.
실시예 8
Figure pct00027
5-((4-트리플루오로메틸)인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00028
실시예 8: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(150 mg, 615 μmol)의 용액에 TEA(128.5 μL, 923.3 μmol) 및 4-(트리플루오로메틸)인돌린(103.6 mg, 554.0 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(75 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
실시예 8, 5-[4-(트리플루오로메틸)인돌린-1-일]술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(20 mg, 44.2 μmol, 7.18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 394.06.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8 Hz, 1H), 7.40~7.20 (m, 4H), 4.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 9
Figure pct00029
5-((4-시클로프로필인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00030
실시예 9: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(150 mg, 615.5 μmol)의 용액에 TEA(128.5 μL, 923.3 μmol) 및 4-시클로프로필인돌린(88.2 mg, 554.0 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 9, 5-(4-시클로프로필인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(25 mg, 57.8 μmol, 9.39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 366.10.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.73~1.67 (m, 1H), 0.88~0.86 (m, 2H), 0.57~0.55 (m, 2H).
실시예 10
Figure pct00031
5-((4-에틸인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00032
화합물 10-1: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(150 mg, 615.5 μmol)의 용액에 TEA(128.5 μL, 923.3 μmol) 및 4-비닐인돌린(98.3 mg, 677.1 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(30 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 10-1, 5-(4-비닐인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 141.8 μmol, 23.05% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: MeOH(5 mL) 중 5-(4-비닐인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 141.8 μmol), Pd/C(5 mg, 10 wt%)의 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기(15 psi) 하에서 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 mm x 50 mm x 10 μm; 이동상:[A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β %: 30% 내지 60%, 12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 10, 5-(4-에틸인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온((14 mg, 39.4 μmol, 27.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 354.10.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=4 Hz, 1H), 4.03 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.50~2.44 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 11
Figure pct00033
5-((4-(1-히드록시에틸)인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00034
실시예 11: DCM(5 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(244.2 mg, 1.00 mmol)의 용액에 TEA(209.3 μL, 1.50 mmol) 및 1-인돌린-4-일에탄올(180 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 mm x 25 mm x 5 μm; 이동상:[A, 물 (10mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β %: 10% 내지 40%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 11, 5-[4-(1-히드록시에틸)인돌린-1-일]술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 370.10.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8, 1H), 7.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H),7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.88-4.71 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H). 2개의 양성자를 교환하였다.
실시예 12
Figure pct00035
5-((3,3-디메틸인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1 (2H)-온
Figure pct00036
화합물 12-1: DCM(8 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.3 g, 1.14 mmol)의 용액에, TEA(238.9 μL, 1.72 mmol) 및 3,3-디메틸인돌린(134.8 mg, 915.6 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 12-1, 1-클로로-5-(3,3-디메틸인돌린-1-일)술포닐-이소퀴놀린(0.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 12: HCl 수용액(5 mL, 12M) 중 1-클로로-5-(3,3-디메틸인돌린-1-일)술포닐이소퀴놀린(0.2 g, 536.3 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(15 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 조정하고 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 H2O(60 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 12, 5-(3,3-디메틸인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(12 mg, 31.5 μmol, 5.88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 354.10.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.58, (d, J=8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.08 (s, 6H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 13
Figure pct00037
5-((3-메틸인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00038
실시예 13: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(100 mg, 410.4 μmol)의 용액에 TEA(85.6 μL, 615.6 μmol) 및 3-메틸인돌린(55.7 mg, 328.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 70 mg의 실시예 13, 5-(3-메틸인돌린-1-일) 술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 340.09.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31~7.30 (m, 2H), 7.20~7.13 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.29~3.24 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 14
Figure pct00039
5-((4-이소프로필인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1 (2H)-온
Figure pct00040
화합물 14-1: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(83.4 mg, 342.6 μmol)의 용액에, TEA(71.5 μL, 513.8 μmol) 및 4-이소프로페닐인돌린(60 mg, 376.82 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 14-1, 5-(4-이소프로페닐인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 136.4 μmol, 39.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14: MeOH(5 mL) 중 5-(4-이소프로페닐인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(50 mg, 136.45 μmol, 1 eq)의 용액에 H2 하에서 Pd/C(5 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 15 psi의 압력으로 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 mm x 50 mm x 10 um; 이동상: [A, 물(10mM NH4HCO3)-B, ACN];B%: 30% 내지 60%, 12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 14, 5-(4-이소프로필인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(8 mg, 21.50 μmol, 15.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 368.12.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8 Hz, 2H), 2.81~2.71 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 6H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 15
Figure pct00041
1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00042
실시예 15: DCM(5 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(202.8 mg, 832.3 μmol)의 용액에, TEA(173.8 μL, 1.25 mmol) 및 인돌린-6-카르보니트릴(120 mg, 832.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, 반응 혼합물을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 15, 1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(80 mg, 215.8 μmol, 25.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 351.07.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J=8 Hz, 2H), 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H).
실시예 16
Figure pct00043
5-((4,6-디클로로인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00044
실시예 16: DCM(3 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(176.6 mg, 725.1 μmol)의 용액에, TEA(151.3 μL, 1.09 mmol) 및 4,6-디클로로인돌린(150 mg, 797.6 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(50 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 mm x 40 mm x 10 μm; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN];B%: 35% 내지 55%, 11분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 16, 5-(4,6-디클로로인돌린-1-일)술포닐이소퀴놀린-1-올(60 mg, 150.5 μmol, 20.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 393.99.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 17
Figure pct00045
4-시클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00046
실시예 17: DCM(5 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(50 mg, 205.2 μmol)의 용액에, TEA (85.6 μL, 615.6 μmol) 및 4-시클로프로필인돌린-6-카르보니트릴(37.8 mg, 205.2 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 mm x 25 mm x 5 μm; 이동상: [A, 물(10mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β %: 50% 내지 80%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 17, 4-시클로프로필-1-[(1-히드록시-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(19 mg, 47.5 μmol, 23.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 391.10.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (d, J=8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.79~1.77 (m, 1H), 0.98~0.95 (m, 2H), 0.68-0.66 (m, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 18
Figure pct00047
4-메틸-1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00048
실시예 18: DCM(5 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(100 mg, 410.4 μmol)의 용액에, TEA(65.9 μL, 474.0 μmol) 및 4-메틸인돌린-6-카르보니트릴(50 mg, 316.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 4:5)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 18, 1-[(1-히드록시-5-이소퀴놀릴)술포닐]-4-메틸인돌린-6-카르보니트릴(8 mg, 19.9 μmol, 6.30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 365.08.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.61 (d, J=8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.07 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 19
Figure pct00049
7-클로로-5-((6-클로로인돌린-1-일)술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00050
화합물 19-2: 톨루엔(200 mL) 중 3,5-디클로로벤즈알데히드(25 g, 142.8 mmol), 2,2-디에톡시에탄아민(83.08 mL, 571.3 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(900 mL x 2)로 추출하였다. 포화 염수(200 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 19-2, (E)-1-(3,5-디클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)메탄이민(35 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 19-3: H2SO4(500 mL)의 용액에, 125℃에서 DCM(100 mL) 중 (E)-1-(3,5-디클로로페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸) 메탄이민(30 g, 103.3 mmol)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 N2 분위기 하에서 6시간 동안 125℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(200 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 수성 NaOH (200 mL)를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 이를 EtOAc(1000 mL x 2)로 추출하였다. 포화 염수(200 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 19-3, 5,7-디클로로이소퀴놀린(8 g, 40.3 mmol, 39.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-4: 톨루엔(10 mL) 중 5,7-디클로로이소퀴놀린(100 mg, 504.9 μmol), 디페닐메탄이민(137.2 mg, 757.3 μmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-잔텐-4-일)-디페닐-포스판 메탄술포네이트, [2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐] 팔라듐(485.9 mg, 504.9 μmol), t-BuONa (2 M, 1.26 mL)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 19-4, N-(7-클로로-5-이소퀴놀릴)-1,1-디페닐-메탄이민(40 mg, 116.6 μmol, 11.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-5: THF(10 mL) 중 N-(7-클로로-5-이소퀴놀릴)-1,1-디페닐-메탄이민(0.3 g, 875.0 μmol)의 용액에, HCl(3 M, 525.0 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(10 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 수성 NaOH(10 mL)를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 19-5, 7-클로로이소퀴놀린-5-아민(0.1 g, 559.8 μmol, 63.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-6: HCl(5 mL) 중 7-클로로이소퀴놀린-5-아민(0.1 g, 559 μmol)의 용액에, -5℃에서 NaNO2(38.6 mg, 559.8 μmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 이후, 버블링된 SO2로 포화된 H2O(1 mL) 중 CuCl(13.8 mg, 139.9 μmol)과 AcOH(5 mL)의 용액에 이를 한 번에 이동시켰다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물(20 mL) 및 DCM과 흡수하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 19-6, 7-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.2 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 19-7: 아세톤(10 mL) 중 7-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.2 g, 763.0 μmol)의 용액에, K2CO3 (158.1 mg, 1.14 mmol) 및 6-클로로인돌린(128.9 mg, 839.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 19-7, 7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-이소퀴놀린(80 mg, 210.9 μmol, 27.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-8: DCM(5 mL) 중 7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-이소퀴놀린(80 mg, 210.9 μmol), m-CPBA (65.7 mg, 316.4 μmol)의 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc=10:1 내지 DCM:MeOH = 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 19-8, 7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(50 mg, 126.5 μmol, 59.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-9: AC2O(3 mL) 중 7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(50 mg, 126.5 μmol)의 혼합물을 90℃로 가온시킨 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, [7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-1-이소퀴놀릴] 아세테이트(40 mg, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 19: MeOH(5 mL) 중 [7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-1-이소퀴놀릴]아세테이트(40 mg, 91.4 μmol) 및 KOH(7.70 mg, 137.2 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 mm x 25 mm x 5 μm; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β%:50% 내지 70%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 19, 7-클로로-5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-2H-이소퀴놀린-1-온(18 mg, 45.0 μmol, 49.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 393.99.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 20
Figure pct00051
1-((7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00052
화합물 20-1: 아세톤(8 mL) 중 7-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.1 g, 381.5 μmol)의 용액에, K2CO3(79.0 mg, 572.2 μmol) 및 인돌린-6-카르보니트릴(60.5 mg, 419.6 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 - 10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 20-1, 1-[(7-클로로-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(30 mg, 81.1 μmol, 21.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 20-2: DCM(5 mL) 중 1-[(7-클로로-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(30 mg, 81.1 μmol), m-CPBA(26.2 mg, 121.6 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 DCM:McOH = 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 20-2, 1-(7-클로로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐인돌린-6-카르보니트릴(30 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 20-3: Ac2O(3 mL) 중 1-(7-클로로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐인돌린-6-카르보니트릴(30 mg, 77.7 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물 화합물 20-3, [7-클로로-5-(6-시아노인돌린-1-일)술포닐-1-이소퀴놀릴] 아세테이트(20 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 20: MeOH(5 mL) 중 [7-클로로-5-(6-시아노인돌린-1-일)술포닐-1-이소퀴놀릴] 아세테이트(20 mg, 46.7 μmol) 및 KOH(5.25 mg, 93.4 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: HUAPU C8 Extreme BDS 150 mm x 30 mm x 5 um; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β%: 45% 내지 55%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다.
실시예 20, 1-[(7-클로로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(2 mg, 4.7 μmol, 10.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 385.03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.45~7.36 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 21
Figure pct00053
5-((6-클로로인돌린-1-일)술포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올
Figure pct00054
화합물 21-2: THF(100 mL) 중 n-BuLi(2.5 M, 201.8 mL)의 용액에, -65℃에서 THF(100 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린(30 g, 144.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -65℃에서 교반하였다. THF(100 mL) 중 N-(벤젠술포닐)-N-플루오로-벤젠술폰아미드(100.0 g, 317.2 mmol)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -65℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 10.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(1500 mL x 2)로 추출하였다. 포화 염수(100 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 21-2, 4-플루오로이소퀴놀린(30 g, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 21-3: H2SO4(50 mL) 중 4-플루오로이소퀴놀린(8 g, 54.3 mmol)의 용액에 KNO3(6.05 g, 59.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. -15℃에서 얼음물(100 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 수성 NaOH(50 mL)를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 이를 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 21-3, 4-플루오로-5-니트로-이소퀴놀린(5 g, 26.0 mmol, 47.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 21-4: THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중 4-플루오로-5-니트로-이소퀴놀린(5 g, 26.0 mmol), NH4Cl (11.1 g, 208.1 mmol), Zn (13.6 g, 208.1 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 21-4, 4-플루오로이소퀴놀린-5-아민(3 g, 18.5 mmol, 71.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 21-5: HCl(10 mL) 중 4-플루오로이소퀴놀린-5-아민(3 g, 18.5 mmol)의 용액에, -15℃에서 NaNO3(1.57 g, 18.5 mmol) 및 H2O(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 1시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 이후, 버블링된 SO2로 포화된 H2O(2 mL) 및 CuCl(457.8 mg, 4.62 mmol)과 AcOH(10 mL)의 용액에 이를 이동시켰다. 혼합물을 2시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물, 화합물 21-5, 4-플루오로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(1.1 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 21-6: DCM(10 mL) 중 4-플루오로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(0.5 g, 2.04 mmol), 6-클로로인돌린(250.1 mg, 1.63 mmol), TEA(424.9 μL, 3.05 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 21-6, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-플루오로-이소퀴놀린(0.2 g, 551.2 μmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 21-7: DCM(10 mL) 중 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-플루오로-이소퀴놀린(0.2 g, 551 μmol), m-CPBA(142.6 mg, 826.9 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 DCM:MeOH = 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 21-7, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-플루오로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(70 mg, 184 μmol, 33.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21: Ac2O(10 mL) 중 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-플루오로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(70 mg, 184.7 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 8시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: HUAPU C8 Extreme BDS 150 mm x 30 mm x 5 μm; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β%:35% 내지 55%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 21, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-플루오로-이소퀴놀린-1-올(5 mg, 12.2 μmol, 6.61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 378.81.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.10 (s, HI), 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12~7.15 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J=8.4 Hz, 2H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 22
Figure pct00055
1-((1-히드록시-4-메틸이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00056
화합물 22-1: H2SO4(600 mL) 중 KNO3(21.3 g, 211.4 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 4-브로모이소퀴놀린(40 g, 192.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 얼음물(3000 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 NH3.H2O를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 MeOH(500 mL)로 세척한 후 여과하였다. 고체를 EtOAc(500 mL) 및 H2O(1000 mL)와 용해시켰다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다.
화합물 22-1, 4-브로모-5-니트로-이소퀴놀린(75 g, 296.3 mmol, 77.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 22-2: 디옥산(500 mL) 및 H2O(50 mL) 중 4-브로모-5-니트로-이소퀴놀린(55 g, 217.3 mmol)의 혼합물에, 메틸보론산(26.02 g, 434.6 mmol), Cs2CO3(141.6 g, 434.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(15.90 g, 21.73 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 H2O(1.2 L)로 희석하고, EtOAc(800 mL x 2)로 추출하였다. 염수(1.2 L)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 22-2, 4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(36 g, 191.3 mmol, 88.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 22-3: THF (500 mL) 및 H2O(250 mL) 중 4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(33 g, 175.3 mmol)의 용액에, Zn(91.7 g, 1.40 mol) 및 NH4Cl(75.0 g, 1.40 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 22-3, 4-메틸이소퀴놀린-5-아민(20 g, 113.8 mmol, 64.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 22-4: 용액 1: HCl(30 mL) 중 4-메틸이소퀴놀린-5-아민(3 g, 18.9 mmol)의 혼합물에, N2 하에서 -5℃에서 NaNO2(1.31 g, 18.9 mmol) 및 H2O(6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 용액 2: 30분 동안 0℃에서, HOAc(30 mL) 및 H2O(6 mL) 중 CuCl(469.3 mg, 4.74 mmol)의 용액으로 SO2를 버블링하였다. 두 용액을 혼합하고, 1.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O(300 mL)로 희석하고, DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 염수(300 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 화합물 22-4, 4-메틸이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(2 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 정제 없이 바로 사용하였다.
화합물 22-5: 아세톤(30 mL) 중 4-메틸이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(2 g, 8.27 mmol)의 용액에 K2CO3(3.43 g, 24.8 mmol) 및 인돌린-6-카르보니트릴(1.19 g, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고, DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 22-5, 1-[(4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(1.1 g, 2.52 mmol, 30.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 22-6: DCM(30 mL) 중 1-[(4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(1.1 g, 3.15 mmol)의 용액에, 0℃에서 m-CPBA(1.44 g, 6.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0, 에틸 아세테이트: EtOH = 1:1)에 의해 반응 혼합물을 바로 정제하였다. 화합물 22-6, 1-(4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐인돌린-6-카르보니트릴(1 g, 2.54 mmol, 80.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 22: Ac2O(20 mL) 중 1-(4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐인돌린-6-카르보니트릴(1 g, 2.74 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DMF(20 mL)에 용해시키고 여과하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 mm x 40 mm x 10 μm; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN];B%: 20% 내지 50%, 11분)에 의해 여과물을 정제하고, 농축시켰다. 생성물을 EtOH(2 mL)에 첨가하고, 여과하여 연황색 고체로서 1-[(1-히드록시-4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(19 mg)을 제공하였다. LC-MS: [M+1] 365.08.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (br, 1H), 8.59 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.59~7.51 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 4.22 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.4 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.61 (s,3H).
실시예 23
Figure pct00057
1-((1-히드록시-4-메틸이소퀴놀린-5-일)술포닐)-4-메틸인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00058
화합물 23-1: 아세톤(5 mL) 중 4-메틸이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(100 mg, 413.7 μmol)의 용액에, K2CO3(171.5 mg, 1.24 mmol) 및 4-메틸인돌린-6-카르보니트릴(52.36 mg, 331.0 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 23-1, 4-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(50 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 23-2: DCM(10 mL) 중 4-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(50 mg, 137 μmol)의 용액에, 0℃에서 m-CPBA(62.9 mg, 302.7 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0, 에틸 아세테이트: MeOH = 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 23-2, 4-메틸-1-(4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐-인돌린-6-카르보니트릴(40 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 23: Ac2O(5 mL) 중 4-메틸-1-(4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐-인돌린-6-카르보니트릴(40 mg, 105.4 μmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 분취-HPLC(컬럼: Luna C18 100 mm x 30 mm x 5 μm; 이동상: [A, 물(0.1 %TFA)-B, ACN]; Β%: 30% 내지 55%, 12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 23, 1-[(1-히드록시-4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]-4-메틸-인돌린-6-카르보니트릴(1.6 mg, 3.97 μmol, 3.76% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 379.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (br, 1H), 8.59 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26~7.25 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (t, J=8 Hz, 2H) 2.61 (s, 6H) (2H는 물 피크와 중첩될 수 있음).
실시예 24
Figure pct00059
5-((6-클로로인돌린-1-일)술포닐)-4-메틸이소퀴놀린-1-올
Figure pct00060
화합물 24-1: 아세톤(10 mL) 중 4-메틸이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(500 mg, 2.07 mmol)의 용액에, K2CO3(857.7 mg, 6.21 mmol) 및 6-클로로인돌린(317.8 mg, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 24-1, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-메틸-이소퀴놀린(400 mg, 947.4 μmol, 45.80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 24-2: DCM(10 mL) 중 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-메틸-이소퀴놀린(400 mg, 1.11 mmol)의 용액에, 0℃에서 m-CPBA(579.3 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0, 에틸 아세테이트: MeOH = 5:1)에 의해 반응 혼합물을 바로 정제하였다. 화합물 24-2, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(300 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 24: Ac2O(10 mL) 중 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(300 mg, 800.3 μmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 mm x 40 mm x 10 μm; 이동상: [A, 물(10 mM NH4HCO3)-B, ACN]; Β%: 30% 내지 55%, 11분)에 의해 잔류물을 정제하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 24, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-4-메틸-이소퀴놀린-1-올(6 mg, 15.2 μmol, 40.7% 수율)을 제공하였다. LC-MS: [M+1] 374.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (br, 1H), 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.8 Hz 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.2 (t, J=8 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H, 용매 피크와 중첩됨), 2.61 (s, 3H). 하나의 양성자를 교환하였다.
실시예 25
Figure pct00061
5-((6-클로로인돌린-1-일)술포닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00062
화합물 25-2: MeOH(250 mL) 중 4-니트로이소인돌린-1,3-디온(25 g, 130.1 mmol), NaBH4(11.13 g, 294.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 20% HCl(100 mL)로 산성화시키고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 건조된 잔류물을 아세톤으로 처리하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 25-2, 3-히드록시-4-니트로-이소인돌린-1-온(15 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 25-3: HCl (70 mL, 20% 수용액) 중 3-히드록시-4-니트로-이소인돌린-1-온(10 g, 51.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 25-3, 3-히드록시-4-니트로-3H-이소벤조푸란-1-온(10 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 정제 없이 바로 사용하였다.
화합물 25-4: EtOH(200 mL) 중 3-히드록시-4-니트로-3H-이소벤조푸란-1-온(10 g, 51.2 mmol), N2H4.H2O(9.05 g, 153.7 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 내지 DCM:MeOH = 10:1 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 25-4, 5-니트로-2H-프탈라진-1-온(6 g, 31.3 mmol, 61.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 25-5: MeOH(100 mL) 중 5-니트로-2H-프탈라진-1-온(6 g, 31.3 mmol), Pd/C(3 g, 10 wt%)의 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기 하에서 15 psi의 압력으로 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 내지 DCM: MeOH =10:1 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 25-5, 5-아미노-2H-프탈라진-1-온(3 g, 18.6 mmol, 59.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 25-6: HCl(20 mL) 중 5-아미노-2H-프탈라진-1-온(3 g, 18.61 mmol)의 용액에, -5℃에서 NaNO2(1.28 g, 18.61 mmol) 및 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 이후, 버블링된 SO2로 포화된 H2O(5 mL) 및 CuCl(460.7 mg, 4.65 mmol)과 AcOH(15 mL)의 용액에 이를 한 번에 이동시켰다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 화합물 25-6의 미정제 생성물, 1-옥소-2H-프탈라진-5-술포닐 클로라이드(1.5 g, 6.13 mmol, 32.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 25: DCM(15 mL) 중 1-옥소-2H-프탈라진-5-술포닐 클로라이드(1 g, 4.09 mmol)의 용액에 TEA(853.3 uL, 6.13 mmol) 및 6-클로로인돌린(502.2 mg, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 포화 염수(10 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 25, 5-(6-클로로인돌린-1-일)술포닐-2H-프탈라진-1-온(0.15 g, 373.3 μmol, 9.13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 361.03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J=8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8 Hz, 1H), 8.02 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=8 Hz, 2H), 2.90 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 26
Figure pct00063
1-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00064
실시예 26: DCM(15 mL) 중 1-옥소-2H-프탈라진-5-술포닐 클로라이드(0.5 g, 2.04 mmol)의 용액에, TEA(426 uL, 3.07 mmol) 및 인돌린-6-카르보니트릴(235 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 26, 1-[(1-옥소-2H-프탈라진-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(30 mg, 81.6 μmol, 3.99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 352.06.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J=8 Hz, 2H), 8.01 (t, J=8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 27
Figure pct00065
1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00066
화합물 27-2. H2SO4(20 mL) 중 4-클로로이소퀴놀린(5 g, 30.56 mmol, 1 eq)의 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 KNO3(3.40 g, 33.62 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 ml)에 첨가한 후, pH=10으로 pH를 조정할 때까지 포화 NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL * 2)로 추출하였다. 염수(200 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1의 혼합물 용매(50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 화합물 27-2, 4-클로로-5-니트로-이소퀴놀린(4 g, 19.18 mmol, 62.74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 27-3: THF(50 mL) 및 H2O(25 mL) 중 4-클로로-5-니트로-이소퀴놀린(4 g, 19.18 mmol, 1 eq) 및 NH4Cl(8.21 g, 153.40 mmol, 8 eq)의 용액에, 0℃에서 Zn(10.03 g, 153.40 mmol, 8 eq)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O(200 mL)에 첨가하고, EtOAc(150 mL * 2)로 추출하였다. 염수(200 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 27-3, 4-클로로이소퀴놀린-5-아민(1.5 g, 8.40 mmol, 43.79% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
용액 1의 제조: 농축 HCl(15 mL) 중 4-클로로이소퀴놀린-5-아민(1.5 g, 8.40 mmol, 1 eq)의 혼합물에, N2 하에서 -5℃에서 한 번에 NaNO2(579.45 mg, 8.40 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다.
용액 2의 제조: 30분 동안 0℃에서, HOAc(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중 CuCl(207.85 mg, 2.10 mmol, 0.25 eq)의 용액으로 SO2를 버블링하였다.
화합물 27-4: 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O(500 mL)로 희석하고, DCM(300 mL * 3)으로 추출하였다. 염수(500 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 27-4, 4-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(1.5 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 27-5: DMF(20 mL) 중 4-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(1.5 g, 5.72 mmol, 1 eq) 및 인돌린-6-카르보니트릴(825.06 mg, 5.72 mmol, 1 eq)의 혼합물에, N2 하에서 15℃에서 한 번에 K2CO3(1.58g, 11.45 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(150 ml * 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 27-5, 1-[(4-클로로-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(600 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 27-6: DCM(20 mL) 중 1-[(4-클로로-5-이소퀴놀릴)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(600 mg, 1.62 mmol, 1 eq)의 용액에, m-CPBA(769.93 mg, 3.57 mmol, 80% 순도, 2.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 에틸 아세테이트: EtOH = 3:1)에 의해 반응 혼합물을 바로 정제하였다. MeOH(50 mL)로 분쇄된 화합물 27-6의 미정제 생성물을 수득하였고, 여과하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 27: Ac2O(15 mL) 중 1-(4-클로로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-5-일)술포닐인돌린-6-카르보니트릴(150 mg, 388.78 umol, 1 eq)의 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 40% 내지 70%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 이후, 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 30% 내지 55%, 8분)에 의해 잔류물을 다시 정제하였다. 화합물 27, 1-[(4-클로로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(4 mg, 9.63 umol, 2.48% 수율, 92.93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 383.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63-7.46 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 4.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 2H).
실시예 28
Figure pct00067
1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00068
화합물 28-2: DCM (20 mL) 중 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.6 g, 10.35 mmol, 1 eq)의 용액에, Boc2O(6.78 g, 31.05 mmol, 7.13 mL, 3 eq), TEA(2.09 g, 20.70 mmol, 2.88 mL, 2 eq) 및 DMAP(1.26 g, 10.35 mmol, 1 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 28-2, tert-부틸 6-클로로-2, 3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 5.89 mmol, 56.90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 28-3: MeOH(50 mL) 및 DIPEA(5 mL) 중 tert-부틸 6-클로로-2,3-디히드로피롤로 [3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 5.89 mmol, 1 eq)의 용액에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.40 g, 2.94 mmol, 0.5 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, CO로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 CO(50 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 28-3, O1-tert-부틸 O6-메틸 2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1,6-디카르복실레이트(1.5 g, 4.31 mmol, 73.22% 수율, 80% 순도)를 적색 고체로서 수득하였다.
화합물 28-4: MeOH(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중 O1-tert-부틸 O6-메틸 2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1,6-디카르복실레이트(1.57 g, 5.64 mmol, 1 eq)의 용액에, NaOH(676.96 mg, 16.92 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 이후, 잔류 용액에 pH=3 내지 4까지 12M HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 28-4, 1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산(700 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 28-5: DMF(10 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산(650 mg, 2.46 mmol, 1 eq)의 용액에, HATU(1.40 g, 3.69 mmol, 1.5 eq), NH4Cl (526.24 mg, 9.84 mmol, 4 eq) 및 DIPEA(1.59 g, 12.30 mmol, 2.14 mL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 첨가하고, EtOAc(80 mL * 2)로 추출하였다. 염수(150 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 28-5, tert-부틸 6-카르바모일-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 28-6: THF(10 mL) 중 tert-부틸 6-카르바모일-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 949.52 μmol, 1 eq)의 용액에, 피리딘(195.28 mg, 2.47 mmol, 199.26 uL, 2.6 eq) 및 TFAA(518.51 mg, 2.47 mmol, 343.38 μL, 2.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 첨가하고, EtOAc(50 mL * 2)로 추출하였다. 염수(100 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 28-6, tert-부틸 6-시아노-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 미정제)를 연황색 고체로서 수득하였다.
화합물 28-7: HCl/EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.02 mmol, 1 eq)의 용액을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 28-7, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴(160 mg, 미정제, HCl)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 28-8: SOCl2(10 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중 1-히드록시이소퀴놀린-5-술폰산(1.00 g, 4.44 mmol, 1 eq)의 혼합물을 40℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 희석하고, DCM(70 mL * 2)으로 추출하였다. 염수(100 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 28-8, 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(300 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 28: DMF(7 mL) 중 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴(37.53 mg, 258.55 μmol, 0.7 eq)의 용액에, NaH(59.10 mg, 1.48 mmol, 78.02 μL, 60% 순도, 4 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반한 후, 15℃에서 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(90 mg, 369.36 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, H2O(40 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL * 2)로 추출하였다. 염수(60 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 20% 내지 50%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 28, 1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴(3 mg, 순도 98.76%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+)/mz: 353.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (br, 1H), 8.56 (d, J=8 Hz, 1H), 8.51~8.46 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 7.45~7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J=8.6 Hz, 2H).
실시예 29
Figure pct00069
4-메톡시-1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00070
화합물 29-2: DCM(8 mL) 중 4-메톡시-1H-인돌-6-카르보니트릴(230 mg, 1.34 mmol, 1 eq)의 용액에, 트리에틸실란(776.63 mg, 6.68 mmol, 1.07 mL, 5 eq)을 첨가하였다. 이후, 반응을 0℃로 냉각시키고, TFA(4 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 29-2, 4-메톡시인돌린-6-카르보니트릴(100 mg, 40% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 29: DCM(10 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(150 mg, 615.60 μmol, 1 eq) 및 4-메톡시인돌린-6-카르보니트릴(32.17 mg, 184.68 μmol, 0.3 eq)의 용액에, TEA (207.64 mg, 1.23 mmol, 285.61 μL, 60% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하고, EtOAc(30 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*40mm 10μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30% 내지 56%, 10분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 25% 내지 55%, 8분)에 의해 잔류물을 다시 정제하였다. 실시예 29, 4-메톡시-1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(2 mg, 96.64% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 382.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br, 1H), 8.52 (d, J=8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.6 Hz, 2H).
실시예 30 및 31:
Figure pct00071
N-(1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드
Figure pct00072
4-아미노-1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00073
화합물 30-2: EtOH(20 mL) 중 4-니트로-1H-인돌-6-카르보니트릴(1.00 g, 5.34 mmol, 1 eq)의 용액에, N2 하에서 Pd/C(1.00 g, 106.86 μmol, 5 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 15℃에서 H2(15psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 30-2, 4-아미노-1H-인돌-6-카르보니트릴(700 mg, 4.45 mmol, 83.35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 30-3: DCM(15 mL) 중 4-아미노-1H-인돌-6-카르보니트릴(700 mg, 4.45 mmol, 1 eq)의 용액에, TEA(1.35 g, 13.36 mmol, 1.86 mL, 3 eq) 및 아세틸 클로라이드(419.54 mg, 5.34 mmol, 381.40 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 2회 정제하였다. 화합물 30-3, N-(6-시아노-1H-인돌-4-일)아세트아미드(600 mg, 3.01 mmol, 67.63% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
화합물 30-4: DCM(20 mL) 중 N-(6-시아노-1H-인돌-4-일)아세트아미드(600 mg, 3.01 mmol, 1 eq)의 용액에, TESH(3.50 g, 30.12 mmol, 4.81 mL, 10 eq)를 첨가하였다. 이후, 반응을 0℃로 냉각시키고, TFA(10 mL)를 0℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 30-4, N-(6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(400 mg, 1.99 mmol, 66.00% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 30: DCM(10 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(200 mg, 820.79 umol, 1 eq)의 용액에, TEA(332.22 mg, 3.28 mmol, 456.98 uL, 4 eq) 및 N-(6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(82.58 mg, 410.40 umol, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 첨가하고, EtOAc(80 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0, DCM: MeOH = 2:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 20% 내지 50%, 8분)에 의해 잔류물을 다시 정제하였다. 실시예 30, N-[6-시아노-1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-4-일]아세트아미드(20 mg, 96.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 409.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (br, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (t, J=8 Hz, 1H), 7.36~7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H).
실시예 31: 농축 HCl(6 mL) 및 EtOH(6 mL) 중 N-[6-시아노-1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-4-일]아세트아미드(40 mg, 97.94 μmol, 1 eq)의 혼합물을 50℃로 가열하고 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 7초과의 pH까지 수성 Na2CO3에 첨가한 후, H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(50 mL * 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 25% 내지 55%, 12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 31, 4-아미노-1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]인돌린-6-카르보니트릴(14 mg, 98.04% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 367.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (br, 2H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 32, 33 및 34
Figure pct00074
N-(6-시아노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-4-일)아세트아미드
Figure pct00075
4-아미노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀론-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00076
4-(디메틸아미노)-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00077
화합물 32-2: 하기와 유사하게 3개의 반응 혼합물을 제조하였다: H2SO4(250 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린(100 g, 480.64 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 KNO3(53.45 g, 528.71 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(1 L)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, NaOH 수용액(800 mL)를 첨가하여 pH 8 이하로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 12시간 동안 25℃에서 석유 에테르:EtOAc=1:1.5 (2.5 L)로 잔류물을 분쇄하였다. 여과하고, 5시간 동안 25℃에서 H2O(1.5 L)로 고체를 분쇄하였다. 화합물 32-2, 4-브로모-5-니트로-이소퀴놀린(200 g, 790.35 mmol, 54.81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 252.9.
화합물 32-3: 하기와 유사하게 2개의 반응 혼합물을 제조하였다: 디옥산(400 mL) 및 H2O (40 mL) 중 4-브로모-5-니트로-이소퀴놀린(50 g, 197.59 mmol, 1 eq), Cs2CO3(128.76 g, 395.18 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(14.46 g, 19.76 mmol, 0.1 eq) 및 MeB(OH)2(23.66 g, 395.18 mmol, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 동일한 스케일(50 g)의 두 배치를 병렬로 실행하고, 후처리/정제를 함께 실행하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 H2O(1.5 L)로 희석하고, EtOAc(2 L * 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 32-3, 4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(40 g, 212.56 mmol, 53.79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 32-4: DCM(800 mL) 중 4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(60 g, 318.84 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 m-CPBA (151.31 g, 701.44 mmol, 80% 순도, 2.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2SO3(900 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O(1 L)로 희석하고, DCM(2000 mL *4)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 2시간 동안 25℃에서 EtOAc(2000 mL)로 잔류물을 분쇄하고, 고체를 감압 하에서 건조하였다. 화합물 32-4, 4-메틸-니트로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(40 g, 195.90 mmol, 61.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 32-5: DCM(500 mL) 중 4-메틸-5-니트로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰(45 g, 220.39 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 POCl3(40.55 g, 264.47 mmol, 24.58 mL, 1.2 eq) 및 DMF (8.05 g, 110.20 mmol, 8.48 mL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔류물을 H2O(300 mL)로 켄칭한 후 이를 여과하였다. 여과 케이크를 감압 하에서 건조시켜 잔류물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 미정제 생성물, 화합물 32-5, 1-클로로-4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(27 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES1+) m/z: 222.9.
화합물 32-6: MeOH(500 mL) 중 1-클로로-4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(27 g, 121.28 mmol, 1 eq), NaOMe(13.10 g, 242.56 mmol, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(600 mL * 4)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 32-6, 1-메톡시-4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(15 g, 68.74 mmol, 56.68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 32-7: MeOH(210 mL) 및 H2O(70 mL) 중 1-메톡시-4-메틸-5-니트로-이소퀴놀린(15 g, 68.74 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 Zn(22.48 g, 343.71mmol, 5 eq) 및 NH4Cl(18.39 g, 343.71mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 32-7, 1-메톡시-4-메틸-이소퀴놀린-5-아민(10 g, 53.13 mmol, 77.29% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 189.0.
화합물 32-8: HCl(80 mL) 중 1-메톡시-4-메틸-이소퀴놀린-5-아민(2 g, 10.63 mmol, 1 eq)의 용액에, -5℃에서 H2O(5 mL) 중 NaNO2(903.12 mg, 10.63 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하고, SO2로 포화된 H2O(5mL) 중 CuCl(262.98 mg, 2.66 mmol, 63.52 μL, 0.25 eq)과 AcOH(50 mL) 용액에 이를 한 번에 이동시켰다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(100 mL)에 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 혼합물을 DCM(200 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 32-8, 1-메톡시-4-메틸-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(1.5 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES1+) m/z: 271.9.
화합물 32-9: N-(6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(888.67 mg, 4.42 mmol, 1.2 eq) 및 피리딘(1.05 g, 13.25 mmol, 1.07 mL, 3.6 eq)의 혼합물에, -5℃에서 DCM(10 mL) 중 1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(780 mg, 2.87 mmol, 0.78 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물 32-9, N-(6-시아노-1-((1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-4-일)아세트아미드(1.2 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 32: ACN(10 mL) 중 N-(6-시아노-1-((1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-4-일)아세트아미드(600 mg, 1.37 mmol, 1 eq) 및 TMSI(1.10g, 5.50 mmol, 748.43 μL, 4 eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 1시간 동안 15℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(30 mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, EtOAc(30 mL * 2)로 추출하였다. 염수(60 mL * 1)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-TLC(SiO2, DCM: MeOH = 10:1)에 의해 잔류물을 정제한 후, 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15% 내지 50%, 8분)에 의해 다시 정제하였다. 실시예 32, N-(6-시아노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐인돌린-4-일)아세트아미드(4 mg, 9.46 umol, 99.9% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 423.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (br, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.59 (d, J=4 Hz, 1H), 7.98~7.85 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.22 (t, J=8.4 Hz, 2H), ~3.31 (2H, 용매 피크와 혼합됨), 2.59 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 33: 농축 HCl(5 mL) 및 EtOH(5 mL) 중 N-(6-시아노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-4-일)아세트아미드(30 mg, 71.01 μmol, 1 eq)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 0℃에서 pH=8까지 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 용액을 첨가한 후, EtOAc(60 mL * 5)로 추출하였다. 염수(200 mL * 1)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 50%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 33, 4-아미노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴(3.8 mg, 9.87 umol, 13.89% 수율, 98.77% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 381.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br, 1H), 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 34: DMF(2 mL) 중 4-아미노-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴(20 mg, 52.57 μmol, 1 eq)의 용액에, 피리딘(12.48 mg, 157.72 μmol, 12.73 μL, 3 eq) 및 MeI(74.62 mg, 525.74 μmol, 32.73 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30% 내지 60%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-(디메틸아미노)-1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴(2.1 mg, 5.09 umol, 9.68% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 409.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br, 1H), 8.59 (d, J=7.6 Hz 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), ~3.05 (2H, 용매 피크와 혼합됨), 2.87 (s, 6H), 2.61 (s, 3H).
실시예 35, 36 및 37
Figure pct00078
N-(1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드
Figure pct00079
4-아미노-1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00080
1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-4-(디메틸아미노)인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00081
화합물 35-2: H2SO4(110 mL) 중 4-클로로이소퀴놀린(40 g, 244.49 mmol, 1 eq)의 용액에, -5℃에서 H2SO4(140 mL) 중 KNO3(32.13 g, 317.84 mmol, 1.3 eq)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 혼합물을 교반한 후, 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물(3 L)에 부은 후, pH=8까지 혼합물에 고체 Na2CO3를 첨가하였다. 황색 고체를 침전시키고, 여과하고, 여과 케이크를 H2O(2000 mL*3)로 세척하고, 필터 케이크를 농축시켰다. 필터 케이크를 EtOAc에 용해시키고, EtOAc를 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 화합물 35-2, 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린(43 g, 206.14 mmol, 84.31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 35-3: CHCl3 (500 mL) 중 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린(43 g, 206.14 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 m-CPBA(88.93 g, 412.27 mmol, 80% 순도, 2 eq)를 여러 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 포화 NaHCO3(1 L)를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3/MeOH = 10/1(500 mL *4)로 추출한 후, 유기 층을 수성 15% Na2S2SO4(500 mL *4)로 세척하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 35-3, 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린 2-옥시드(36 g, 160.28 mmol, 77.76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 35-4: DCM(500 mL) 중 4-클로로-5-니트로이소퀴놀린 2-옥시드(36 g, 160.28 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 POCl3(49.15 g, 320.57 mmol, 29.79 mL, 2 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(1000 mL)로 첨가하고, DCM (500 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3(800 mL * 3) 및 염수(1500 mL)로 세척한 후, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물 35-4, 1,4-디클로로-5-니트로이소퀴놀린(26 g, 106.98 mmol, 66.74% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 35-5: MeOH(150 mL) 중 1,4-디클로로-5-니트로이소퀴놀린(25 g, 102.86 mmol, 1 eq)의 용액에, NaOMe(24.45 g, 113.15 mmol, 25% 순도, 1.1 eq). N2 분위기 하에서 1시간 동안 80℃에서 혼합물을 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 농축시켜, 화합물 36-5, 4-클로로-1-메톡시-5-니트로이소퀴놀린(16 g, 67.05 mmol, 65.19% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 35-6: MeOH(200 mL) 및 H2O(40 mL) 중 4-클로로-1-메톡시-5-니트로이소퀴놀린(15.9 g, 66.63 mmol, 1 eq) 및 NH4Cl(35.64 g, 666.31 mmol, 10 eq)의 용액에, 0℃에서 Zn(43.57 g, 666.31 mmol, 10 eq)을 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 15℃에서 혼합물을 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(500 mL * 4)로 추출하였다. 염수(2000 mL * 1)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30:1 (930 mL)로 세척하고, 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에서 건조시켰다. 화합물 36-6, 4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-아민(11.2 g, 53.68 mmol, 80.56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
용액 A의 제조: HCl(8 mL) 중 4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-아민(0.2 g, 958.57 umol, 1 eq)의 용액에, -5℃에서 H2O(1 mL) 중 NaNO2(99.21 mg, 1.44 mmol, 1.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다.
용액 B의 제조: 15 psi에서 30분 동안 0℃에서, AcOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 CuCl(23.72 mg, 239.64 umol, 5.73 uL, 0.25 eq)의 용액으로 SO2를 버블링하였다.
화합물 35-7: 용액 A를 용액 B로 이동시키고, 혼합물을 2시간 동안 15℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 첨가함으로써 켄칭한 후, DCM(30 mL * 3)으로 추출하였다. 염수(100 mL * 2)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 화합물 35-7, 4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(300 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 35-9: N-(6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(화합물 35-8; 500 mg, 2.48 mmol, 1.3 eq) 및 피리딘(453.57 mg, 5.73 mmol, 462.83 μL, 3 eq)의 혼합물에, -5℃에서 DCM(5 mL) 중 4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(1.27 g, 1.91 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물 35-9, N-(1-((4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-일)술포닐)-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(1.5 g, 미정제)를 적색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 35: ACN(10 mL) 중 N-(1-((4-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-일)술포닐)-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(100 mg, 218.87 umol, 1 eq) 및 TMSI(218.96 mg, 1.09 mmol, 148.96 uL, 5 eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(20 mL)에 첨가함으로써 켄칭한 후, EtOAc(40 mL * 2)로 추출하였다. 염수(80 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-TLC(SiO2, DCM: MeOH = 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 이후, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 50%, 8분)에 의해 잔류물을 다시 정제하였다. 실시예 35, N-(1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(1.9 mg, 4.08 umol, 1.86% 수율, 95.1% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 443.0.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), ~3.20 (2H, 용매 피크와 혼합됨), 2.14 (s, 3H).
실시예 36: 농축 HCl(3 mL) 및 EtOH(3 mL) 중 N-(1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-6-시아노인돌린-4-일)아세트아미드(16 mg, 36.13 umol, 1 eq)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 0℃에서 pH=8까지 혼합물에 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(40 mL * 5)로 추출하였다. 염수(200 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 40%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 36, 4-아미노-1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴(1.6 mg, 97.6% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 400.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 8.56 (d, J=8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65~7.61 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 37: DMF(2.5 mL) 중 4-아미노-1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)인돌린-6-카르보니트릴(20 mg, 49.90 μmol, 1 eq)의 용액에, 피리딘(39.47 mg, 498.95 umol, 40.27 μL, 10 eq) 및 MeI(141.64 mg, 997.91 umol, 62.12 μL, 20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30% 내지 60%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 37, 1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-4-(디메틸아미노)인돌린-6-카르보니트릴(3.1 mg, 7.08 μmol, 14.20% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 429.1.
1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (t, J=8 Hz, 1H), 6.9 2 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), ~3.33 (2H, 용매 피크와 혼합됨), 2.85 (s, 6H).
실시예 38
Figure pct00082
1-((1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00083
실시예 38: 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(21.45 mg, 147.74 μmol, 1.2 eq) 및 피리딘(29.22 mg, 369.36 μmol, 29.81 μL, 3 eq)의 혼합물에, -5℃에서 DCM(3 mL) 중 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(30 mg, 123.12 μmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 10분 동안 25℃에서 MeOH(2 mL)에서 미정제 생성물을 취하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5pM;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-65%,12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 38, 1-[(1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(15 mg, 41.51 umol, 33.71% 수율, 97.5% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 353.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (br, 1H), 8.59~8.52 (m, 2H), 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=8.8 Hz, 2H).
실시예 39
Figure pct00084
1-((4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00085
화합물 39-2: 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(19.23 mg, 132.49 μmol, 1.2 eq) 및 피리딘(26.20 mg, 331.22 μmol, 26.73 μL, 3 eq)의 혼합물에, -5℃에서 DCM(2 mL) 중 1-메톡시-4-메틸-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(30 mg, 110.41 μmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 DCM(2 mL)을 제거하였다. 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 39-2, 1-[(1-메톡시-4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(15 mg, 39.43 umol, 35.71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39: ACN(2 mL) 중 1-[(1-메톡시-4-메틸-5-이소퀴놀릴)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(15 mg, 39.43 μmol, 1 eq) 및 TMSI (31.56 mg, 157.72 μmol, 21.47 μL, 4 eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(5 mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, EtOAc(5 mL * 2)로 추출하였다. 염수(5 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(0.04%NH3H20+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 25% 내지 55%, 8분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 실시예 39, 1-[(4-메틸-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(3.4 mg, 9.28 umol, 23.53% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 367.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (br, 1H), 8.62~8.57 (m, 2H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59~7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.23 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 40
Figure pct00086
1-((4-클로로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)술포닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00087
화합물 40-2: 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(17.89 mg, 123.23 umol, 1.2 eq) 및 피리딘(24.37 mg, 308.07 μmol, 24.87 μL, 3 eq)의 혼합물에, -5℃에서 DCM(2 mL) 중 4-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드(30 mg, 102.69 μmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 50% 이하의 목적하는 화합물이 검출됨을 보였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 DCM(2 mL)을 제거하였다. 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
실시예 40-2, 1-[(4-클로로-1-메톡시-5-이소퀴놀릴)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(30 mg, 74.84 umol, 72.88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40: ACN(2 mL) 중 1-[(4-클로로-1-메톡시-5-이소퀴놀릴)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(30 mg, 74.84 umol, 1 eq) 및 TMSI(59.90 mg, 299.37 umol, 40.75 uL, 4 eq)의 혼합물에, N2 분위기 하에서 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(4 mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, EtOAc(4 mL * 2)로 추출하였다. 염수(8 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 15% 내지 45%, 12분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 화합물 40, 1-[(4-클로로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-일)술포닐]-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴(7 mg, 17.55 umol, 23.45% 수율, 97% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z: 386.9.
인돌린 시약
인돌린 2
Figure pct00088
6-클로로인돌린
Figure pct00089
인돌린 2: AcOH(80 mL) 중 6-클로로-1H-인돌(5 g, 32.98 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaBH3CN(6.84 g, 108 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(20 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 포화 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 8 이하로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(250 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물, 6-클로로인돌린(3 g, 19.5 mmol, 59.2% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다.
인돌린 4
Figure pct00090
인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00091
인돌린 4: AcOH(80 mL) 중 1H-인돌-6-카르보니트릴(5 g, 35.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaBH3CN(7.29 g, 116.0 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 포화 수성 NaOH를 혼합물에 첨가하여 pH를 8 이하로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 10μ x 250 mm x 50mm; 이동상:[A, 물(10mM NH4HCO3)-B, ACN]; B%: 20% 내지 40%, 25분)에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물, 인돌린-6-카르보니트릴(1.9 g, 13.1 mmol, 37.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
인돌린 6
Figure pct00092
1-(1H-인돌-4-일)에탄-1-온
인돌린 7
Figure pct00093
1-(1H-인돌-4-일)에탄-1-올
인돌린 8
Figure pct00094
1-(인돌린-4-일)에탄-1-올
Figure pct00095
인돌린 6: THF(20 mL) 중 1H-인돌-4-카르보니트릴(5 g, 35.1 mmol)의 용액에 MeLi(1.8 M, 41.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(100 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM(400 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물, 1-(1H-인돌-4-일) 에타논(2.5 g, 15.7 mmol, 44.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 7: THF(20 mL) 중 1-(1H-인돌-4-일)에타논(2.4 g, 15.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH4(2.28 g, 60.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(100 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM(250 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 1-(1H-인돌-4-일)에탄올(1 g, 6.20 mmol, 41.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
인돌린 8: AcOH(10 mL) 중 1-(1H-인돌-4-일)에탄올(1 g, 6.20 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 NaBH3CN(1.29 g, 20.4 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(15 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 포화 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 8 이하로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 1-인돌린-4-일에탄올(250 mg, 1.53 mmol, 24.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
인돌린 10
Figure pct00096
4,6-디클로로인돌린
Figure pct00097
인돌린 10: AcOH(5 mL) 중 4,6-디클로로-1H-인돌(0.5 g, 2.69 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 NaBH3CN(557 mg, 8.87 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(20 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 포화 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 8 이하로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4,6-디클로로인돌린(0.1 g, 531.7 μmol, 19.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
인돌린 12
Figure pct00098
4-시클로프로필-1H-인돌-6-카르보니트릴
인돌린 13
Figure pct00099
4-시클로프로필인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00100
인돌린 12: 디옥산(5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 4-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴(0.1 g, 452.3 μmol), 시클로프로필보론산(77.7 mg, 904.7 μmol), Cs2CO3(294.7 mg, 904.7 μmol), Pd(dppf)Cl2(33.1 mg, 45.2 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-시클로프로필-1H-인돌-6-카르보니트릴(50 mg, 274.3 μmol, 60.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 13: AcOH(3 mL) 중 4-시클로프로필-1H-인돌-6-카르보니트릴(50 mg, 274.3 μmol)의 용액에, 0℃에서 소듐 시아노보라누이드(56.90 mg, 905.4 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 얼음물(5 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 상기 혼합물에 포화 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 8 이하로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 잔류물을 정제하였다.
화합물 4-시클로프로필인돌린-6-카르보니트릴(20 mg, 108.6 μmol, 39.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 15
Figure pct00101
4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴
인돌린 16
Figure pct00102
4-메틸인돌린-6-카르보니트릴
Figure pct00103
인돌린 15: 디옥산(15 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 4-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴(1 g, 4.52 mmol)의 혼합물에, 메틸보론산(541.5 mg, 9.05 mmol), Cs2CO3(2.95 g, 9.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(331.0 mg, 452.3 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 염수(300 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴(600 mg, 3.34 mmol, 73.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 16: HOAc(15 mL) 중 4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴(600 mg, 3.84 mmol)의 용액에, NaBH3CN(1.45 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 8 이하의 pH로 포화 수성 Na2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 H2O(300 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 염수(300 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-메틸인돌린-6-카르보니트릴(250 mg, 1.20 mmol, 31.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 18
Figure pct00104
4-(프로프-1-엔-2-일)인돌린
Figure pct00105
인돌린 18: 디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 4-브로모인돌린(0.5 g, 2.52 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(509.0 mg, 3.03 mmol), Cs2CO3(1.23 g, 3.79 mmol), Pd(dppf)Cl2(184.7 mg, 252.4 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(60 mL x 3)으로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-이소프로페닐인돌린(60 mg, 376.8 μmol, 14.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
인돌린 20
Figure pct00106
4-비닐인돌린
Figure pct00107
인돌린 20: 디옥산(10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 4-브로모인돌린(1 g, 5.05 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(933 mg, 6.06 mmol)의 혼합물에, N2 하에서 15℃에서 Pd(dppf)Cl2(369 mg, 504.9 μmol) 및 Cs2CO3(2.47 g, 7.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(120 mL)로 희석하고, EtOAc(60 mL x 2)로 추출하였다. 염수(120 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-비닐인돌린(400 mg, 2.45 mmol, 48.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
인돌린 22
Figure pct00108
4-시클로프로필인돌린
Figure pct00109
인돌린 22: 디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중 4-브로모인돌린(0.5 g, 2.52 mmol)의 용액에, 시클로프로필보론산(433.6 mg, 5.05 mmol), 디세슘 카르보네이트(1.65 g, 5.05 mmol) 및 시클로펜틸(디페닐)포스판 디클로로팔라듐 철(184.7 mg, 252.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 포화 염수(20 mL)로 조합된 유기 층을 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)에 의해 잔류물을 정제하였다. 4-시클로프로필인돌린(0.1 g, 628 μmol, 24.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 41
본 실시예는 본 발명의 예시 화합물이 ROCK1 및/또는 ROCK2 효소 활성을 저해한다는 것을 예시한다.
본 발명의 화합물에 대한 용량-반응 곡선은, GST (Carna BioSciences, Catalog # 01-109)에 융합된 정제된 C-말단 절단 인간 ROCK1 촉매 도메인(수탁 번호 NP_005397.1의 아미노산 1 내지 477) 및 GST(Carna BioSciences, Catalog #01-110)에 융합된 정제된 C-말단 절단 인간 ROCK2 효소 키나아제 도메인(수탁 번호 NP_004841.2의 아미노산 1 내지 553)을 사용하여, 형광 커플링 효소 검정을 사용하여 결정되었다. 또한, GST(Carna BioSciences, Catalog # 01-142)에 융합된 전장 cGMP-의존성 단백질 키나아제 1(PKG 또는 PRKG1; 수탁 번호 NP_006249.1의 아미노산 1 내지 686), GST(Carna BioSciences, Catalog # 01-127)에 융합된 전장 PKACα (PRKACA; 수탁 번호 NP_002721.1의 아미노산 1 내지 351), 및 GST(Carna Biosciences, Catalog # 01-101)에 융합된 C-말단 절단 인간 AKT1 촉매 도메인(수탁 번호 NP_005154.1의 아미노산 104 내지 480)을 대조군으로서 사용하여 임의의 바람직하지 않은 오프 타겟 키나아제 활성을 측정하였다.
간략하게, 본 발명의 화합물은 DMSO에서 가용화되었고, 2.5% DMSO에서 각각의 화합물에 대해 일련의 12, 3배 연속 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물의 연속 희석물에 대한 초기 개시 농도는 10 μΜ 또는 100 μΜ였다. 화합물, ROCK 효소 또는 ATP가 결여된 대조 샘플을 또한 제조하였고, 화합물 시험 샘플과 유사하게 가공하였다.
2.5% DMSO를 갖는 H2O에서 희석된 시험 화합물의 각각의 연속 희석물의 4 μL 분취량을, 50 mM Hepes, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 및 0.01% Tween 20(최종 농도)을 함유하는 반응 완충액 중 4 μL의 10 nM 정제된 N-절단 ROCK1(4 nM 최종 농도), 10 nM 정제된 N-절단 ROCK2 효소(4 nM 최종 농도), 1.25 nM AKT1(0.5 nM 최종 농도), 25 pM PKACA (10 pM 최종 농도) 또는 20 nM PKG(8 nM 최종 농도)를 함유하는 웰에 첨가하였다. 효소 반응을 개시하기 위해, 각각의 웰에 2 μL의 용액을 첨가하여, 50 nM Ulight-CREBTide 펩티드 기질(Perkin Elmer, Catalog #TRF0107) 및 ROCK1 및 AKT1 검정에 대해 4 pM ATP 및 ROCK2 검정에 대해 8pM ATP 및 PKG 검정에 대해 30pM ATP, 또는 PKACA 검정에 대해 1 pM ATP의 최종 농도를 제공하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 1시간 후, 20 mM EDTA로 보충된 LANCE 완충액 중 유로퓸-표지된 포스포-CREB (Ser133) 항체(Perkin Elmer, Catalog # TRF0200)의 10 μL 용액을 첨가함으로써 반응을 중단하였다. 중단된 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 배양하였다. 제조사의 지침에 따라 Clariostar 모노크로메이터 플레이트 판독기(BMG LabTech)를 사용하여 TR-FRET 665/620 비를 결정하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값은, 시그모이드(sigmodial) 용량 반응을 갖는 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 각각의 용량-반응 곡선으로부터 결정되었다. 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 예시 화합물에 대한 결과가 표 1에 나타나 있다. 키(Key): A는 IC50 ≤ 100 nM이고; Β는 100 nM < IC50 < 1000 nM이고; C는 1,000 < IC50 ≤ 10,000 nM이고; D는 IC50 >10,000 nM이다.
Figure pct00110
본 발명은 이의 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 공지된 또는 통상의 프랙티스 내이고, 상기 설명되고, 하기 첨부된 청구범위의 범위 내 필수적인 특징에 적용될 수 있는 본 개시내용의 상기 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변경, 사용 또는 개조를 포함하고자 하는 것이 이해될 것이다.

Claims (36)

  1. 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물:
    Figure pct00111

    화학식 (I)
    Figure pct00112

    화학식 (II)
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [상기 식에서,
    X는 부분 포화된 아자-함유 헤테로아릴이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    각각의 R1은 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬이고;
    Q는 결합, O 또는 NR4이고;
    각각의 R2는 수소 또는 할로겐이고;
    각각의 R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3임].
  2. 제1항에 있어서, 아자-함유 헤테로아릴은 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지밀, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 1,3,5-트리아지닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 하기인, 화합물:
    Figure pct00113

    [상기 식에서, R1, Y 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같음].
  4. 제3항에 있어서, m은 1이고, R1은 시아노, 히드록실, 히드록시 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 할로겐은 클로린 또는 플루오린인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 할로알킬은 트리플루오로메틸인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Q는 결합이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Q는 O이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  9. 제4항에 있어서, Q는 N이고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  10. 제4항에 있어서, -N(R4)2의 각각의 R4기는 수소인, 화합물.
  11. 제4항에 있어서, -N(R4)2의 각각의 R4기는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 히드록시알킬은 히드록시메틸인, 화합물.
  13. 제4항에 있어서, 시클로알킬은 시클로프로필인, 화합물.
  14. 제3항에 있어서, m은 2이고, 각각의 R1은 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 R1은 할로겐인, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 하나의 R1은 시아노이고, 다른 R1은 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, Q-C1-C3 알킬, -N(R4)2, -NR4C(O)C1-C3 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X는 하기인, 화합물:
    Figure pct00114

    [상기 식에서, 각각의 R1은 수소 또는 메틸임].
  18. 제17항에 있어서, 각각의 R1은 메틸인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 할로겐은 클로린인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 할로겐 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 할로겐은 플루오린인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, C1-C3 알킬은 메틸인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120
    및
    Figure pct00121

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  26. ROCK 활성 저해가 요구되는 세포와 치료학적 유효량의 제1항의 화합물의 접촉을 포함하는 세포에서 ROCK 활성을 저해하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 접촉은 생체 내에서 수행되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물은 약 0.01 내지 300 mg/kg/일인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물은 약 0.1 내지 100 mg/kg/일인, 방법.
  30. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 해면 기형 증후군(CCM: cerebral cavernous malformation syndrome)을 가진 환자의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물은 약 0.01 내지 300 mg/kg/일인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물은 약 0.1 내지 100 mg/kg/일인, 방법.
  33. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 혈관 확장과 관련된 심혈관 질환의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 심혈관 질환은 고혈압, 죽상 경화증, 허혈성 뇌졸중, 관상동맥 혈관 경련, 뇌 혈관 경련, 협심증 또는 발기 부전인, 방법.
  35. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상승된 비혈관 평활근 수축을 수반하는 질환은 천식 또는 녹내장인, 방법.
KR1020217016686A 2018-11-06 2019-11-06 Rock 키나아제 저해제 KR20210093269A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862756202P 2018-11-06 2018-11-06
US62/756,202 2018-11-06
PCT/US2019/059992 WO2020097158A1 (en) 2018-11-06 2019-11-06 Rock kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210093269A true KR20210093269A (ko) 2021-07-27

Family

ID=70459339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217016686A KR20210093269A (ko) 2018-11-06 2019-11-06 Rock 키나아제 저해제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10745381B2 (ko)
EP (1) EP3877364A4 (ko)
JP (1) JP2022506572A (ko)
KR (1) KR20210093269A (ko)
CN (1) CN113227054A (ko)
AU (1) AU2019377087A1 (ko)
BR (1) BR112021008883A2 (ko)
CA (1) CA3118738A1 (ko)
EA (1) EA202191164A1 (ko)
IL (1) IL282941A (ko)
MX (1) MX2021005273A (ko)
SG (1) SG11202104446UA (ko)
WO (2) WO2020097158A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113582926B (zh) * 2021-09-09 2022-03-01 安徽有吉医药科技有限公司 4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2467910A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of rho c activity
WO2004105757A2 (en) 2003-05-29 2004-12-09 Schering Aktiengesellschaft Use of rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy
JP4257383B2 (ja) * 2005-04-25 2009-04-22 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 高選択的Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP6419076B2 (ja) 2012-10-05 2018-11-14 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015165341A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
TWI699207B (zh) * 2015-08-31 2020-07-21 日商興和股份有限公司 拉巴斯吉之用於製造眼壓下降增強劑之用途
CN109689639B (zh) 2016-07-07 2022-02-18 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺内酰胺
KR102449652B1 (ko) 2016-07-07 2022-09-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
WO2018009622A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Lactam, cyclic urea and carbamate, and triazolone derivatives as potent and selective rock inhibitors
JP7117306B2 (ja) * 2016-12-21 2022-08-12 バイオアクソン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤ＢＡ‐１０４９（Ｒ）及びその活性代謝物
US11299488B2 (en) 2017-07-12 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Five membered-aminoheterocycle and 5,6-or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of rock for the treatment of heart failure
ES2878054T3 (es) 2017-07-12 2021-11-18 Bristol Myers Squibb Co Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK
CN110869360B (zh) 2017-07-12 2023-12-15 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺

Also Published As

Publication number Publication date
US20200140412A1 (en) 2020-05-07
CA3118738A1 (en) 2020-05-14
BR112021008883A2 (pt) 2021-08-10
WO2020097158A1 (en) 2020-05-14
EP3877364A4 (en) 2022-08-03
CN113227054A (zh) 2021-08-06
JP2022506572A (ja) 2022-01-17
WO2021091593A1 (en) 2021-05-14
IL282941A (en) 2021-06-30
EA202191164A1 (ru) 2022-01-24
US10745381B2 (en) 2020-08-18
SG11202104446UA (en) 2021-05-28
EP3877364A1 (en) 2021-09-15
MX2021005273A (es) 2021-09-08
AU2019377087A1 (en) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009311756B2 (en) Modulators of amyloid beta.
AU2006320580B2 (en) Inhibitors of c-Met and uses thereof
CA2710234C (en) Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
AU2018208231B2 (en) Imidazopyrazine compound, preparation method therefor and use thereof
HUE029275T2 (en) Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
WO2020078362A1 (zh) 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
KR102454129B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
JP2019524646A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
US10745381B2 (en) Substituted isoquinolines and phthalazines as rock kinase inhibitors
US11248004B2 (en) Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
AU2020380828A1 (en) WDR5 inhibitors and modulators