ES2878054T3

ES2878054T3 - Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK

Info

Publication number: ES2878054T3
Application number: ES18752653T
Authority: ES
Inventors: Benjamin P Vokits; Scott A Shaw
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-07-12
Filing date: 2018-07-11
Publication date: 2021-11-18
Anticipated expiration: 2038-07-11
Also published as: KR20200027990A; US11447487B2; WO2019014304A1; KR102644889B1; EP3652167A1; JP2020526565A; CN110914257A; EP3652167B1; CN110914257B; JP7313331B2; US20210155618A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: el Anillo A es heteroarilo que comprende carbono y 1-2 átomos de nitrógeno; R1 se selecciona de H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y - (CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R2 es H; o R1 y R2 se toman juntos para formar =O; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R3 se selecciona de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, -(CR4R4)1-4-NR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; con la condición de que R1, R2 y R3 no sean todos H; como alternativa, R1 y R3 forman juntos un anillo condensado; R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7; R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, - CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1- 4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, - NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1- 4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, - S(O)2-carbociclo, -S(O)2-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -NH-COO(CH2)ncarbociclo, - NHCOO(CH2)n-heterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n- C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n--C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O(CH2)ncarbociclo, -(CH2)n-C(O)O(CH2)n- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)nSO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n- carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRa- CO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, - O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4- NH(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, Co2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n- heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4); n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a espiroheptanil hidantoínas novedosas y análogos de las mismas, que son inhibidores de Rho cinasas, composiciones que los contienen y su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invención

La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que desempeña una función clave en múltiples rutas de señalización celular. ROCK y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en varias funciones celulares, tales como la organización ACTIN®, adhesión celular, migración celular y citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.

En la bibliografía hay pruebas considerables de que la ruta de señalización Rho A/ROCK desempeña una función importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, la angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), noradrenalina (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.

Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores de ROCK conocidos fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, lo que sugiere una conexión con el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Se demostró que el inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de rata de hipertensión, incluyendo los modelos de rata espontáneamente hipertensa, rata hipertensa por enfermedad renal y rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque solo tenía un efecto leve sobre la presión sanguínea en ratas de control. Esto refuerza la conexión entre ROCK y la hipertensión.

Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia génica de una forma dominante negativa de ROCK suprimió la formación de la neoíntima después del daño por globo en arterias femorales de porcino (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de la neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK, fasudil, reducía progresivamente la estenosis coronaria, así como promovía una regresión del remodelado coronario constrictivo (Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169-177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en rata, se demostró que el fasudil reducía tanto la magnitud del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Se demostró que el inhibidor de ROCK, Y-27632, mejoraba la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios en animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales, incluyendo el vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), el vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), la lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), la hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), la angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), la nefropatía (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y la disfunción eréctil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de las células inmunitarias de la ruta de señalización RhoA/ROCK se podría prever que la inhibición de la Rho cinasa también sería beneficiosa para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

Los estudios anteriores proporcionan pruebas de una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina de pecho, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Además, la Rhocinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), el cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), las enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Heart Disease and Stroke Statistics from the American Heart Association (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8% de todas las muertes en los Estados Unidos, representando la cardiopatía coronaria aproximadamente 1 de cada 6 fallecimientos del total en los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que ~33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010, ~6,6 millones de adultos en Estados Unidos tendrán insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicamentos disponibles para tratar las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.

Hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véanse, por ejemplo, los documentos US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)). Los informes también incluyen los documentos WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236 y WO2016/144936, todos los cuales están asignados al presente solicitante. Sin embargo, el fasudil es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona espiroheptanil hidantoínas novedosas y sus análogos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de ROCK.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada en un paciente que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de dichas enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina de pecho, disfunción eréctil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso incluyendo asma, disfunción eréctil y glaucoma, en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas, al menos parcialmente, por Rho cinasa, incluyendo enfermedades fibróticas, oncológicas, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria, en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En aún otros aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, a procesos para preparar los compuestos e intermedios mencionados anteriormente usados en estos procesos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en solitario, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes distintos.

Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el Anillo A es heteroarilo que comprende carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;

R1 se selecciona de H, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-7, alquinilo C^2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3-10y -(CR4R4)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R2 es H; o R1 y R2 se toman juntos para formar =O; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo en donde dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 4 R7;

R3 se selecciona de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, -(CR4R4)^1-4-NR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3-10y -(CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; con la condición de que R1, R2 y R3 no sean todos H; como alternativa, R1 y R3 forman juntos un anillo condensado;

R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH², CH²NH², haloalquilo C^1-4, OCH²F, OCHF², OCF³, -NH(alquilo C^1-4), -N(alquilo ^ ^-4)², alcoxi C^1-4, CH²OH, CH²O(alquilo C^1-4), CH²CO²H, CH²CO²(alquilo C^1-4), alquilo C¹-⁴, un carbociclo y un heterociclo, en donde dicho alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alcoxi C^1-4, alquiltio C^1.4, haloalquilo C^1.4, -CH²OH, -OCH²F, -OCHF², -OCF³, CN, -NH², -NH(alquilo C^1.4), -N(alquilo ^ ^.4)², -CO²H, -CH²CO²H, -CO²(alquilo C^1-4), -CO(alquilo C^1-4), -CH²NH², -CONH², -CONH(alquilo C^1-4), -CON(alquilo C^1-4)², -OCH²CO²H, -NHCO(alquilo C ^), -NHCO²(alquilo C ^), -NHSO²(alquilo C ^), -SO²NH², -C(=NH)NH², un carbociclo y un heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO², halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C ^ ), -(CH²)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCOCF³, -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)³O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²OH, -NHCO²(CH²)²NH², -NHCO²(CH²)²N(alquilo C^1-4)², -NHCO²CH²CO²H, -CH²NHCO²(alquilo C^1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO²(alquilo C ^ ), -S(O)p(alquilo C ^ ), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C ^ ), -SO²N(alquilo ^ ⁴)², -SO²NH(CH²)²OH, -SO²NH(CH²)²O(alquilo C ^ ), -(CH²)n-CONR8R8, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -S(O)²-carbociclo, -S(O)²-heterociclo, -NHeO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -NHCOO(CH²)ncarbociclo, -NHCOO(CH²)nheterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C ^ , -(CH²)n-C(O)carbociclo, -(CH²)n-C(O)heterociclo, -(CH²)n-C(O)NRaRa, -(CH²)n-NRaC(O)alquilo C ^ , -(CH²)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH²)n-C(O)O(CH²)ncarbociclo, -(CH²)n-C(O)O(CH²)n-heterociclo, -(CH²)n-SO²alquilo, -(CH²)n-SO²carbociclo, -(CH²)n-SO²heterociclo, -(CH²)n-SO²NRaRa, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²V heterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, CO(alquilo C ^), CO²H, CO²(alquilo C ^), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C ^ ), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C ^ ), -(CHR10)nOCONRa(CH²)nCO²Ra, S(O)palquilo C ^ , S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4;

R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C^1-4, -OH, CN, -CO²H, -CO²(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH², -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C^1-4)²;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C^1-3sustituido con 0-4 Rd y alquilo C^1-3sustituido con 0-4 Rd;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, -(CH²)nOH, CO(alquilo C^1-4), COCF³, CO²(alquilo C1-4), -CONH², -CONH-alquilen C^1-4-CO²(alquilo C1-4), alquilen C^1-4-CO²(alquilo C^1-4), Rc, CO²Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, OCF³, OC(O)alquilo C^1-4, NH², NO², N(alquilo C^1-4)², CO(alquilo C^1-4), CO(haloalquilo C^1-4), CO²H, CO²(alquilo C^1-4), CONH², -CONH(alquilo C^1-4), -CON(alquilo C^1-4)², -CONH-alquilen C^1-4-O(alquilo C^1-4), -CONH-alquilen C^1-4-NH(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C^1-4-N(alquilo C^1-4)², -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO²(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO²Rc y CONh Rc, en donde dicho alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH²)n-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)n-fenilo y -(CH²)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C^1-4), O y S(O)p, en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rd;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C^1-4, NH², NH(alquilo C^1-4), N(alquilo C^1-4)², alcoxi C^1-4y -NHCO(alquilo C1-4);

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

R1 se selecciona de H, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-7, alquinilo C^2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3-10y -(CR4R4)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R2 es H; o R1 y R2 se toman juntos para formar =O; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, forman el cicloalquilo C^3-6sustituido con 1-4 R7;

R3 es H;

R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R9;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO², halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1.4), -(CH²)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCOCF³, -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)³O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²OH, -NHCO²(CH²)²NH², -NHCO²(CH²)²N(alquilo C^1-4)², -NHCO²CH²CO²H, -CH²NHCO²(alquilo C^1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo ^ ^.4)², -SO²NH(CH²)²OH, -SO²NH(CH²)²O(alquilo C^1.4), -(CH²)n-CONR8R8, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -S(O)²-carbociclo, -S(O)²-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)carbociclo, -(CH²)n-C(O)heterociclo, -(CH²)n-C(O)NRaRa, -(CH²)n-NRaC(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)Oalquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)O-carbociclo, -(CH²)n-C(O)O-heterociclo, -(CH²)n-SO²alquilo, -(CH²)nSO²carbociclo, -(CH²)n-SO²heterociclo, -(CH²)n-SO²NRaRa, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)nheterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4, CO(alquilo C^1.4), CO²H, CO²(alquilo C^1.4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C^1.4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C^1.4), -(CHR10)nOCONRa(CH²)nCO²Ra, S(O)palquilo C^1.4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRay -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, -(CH²)nOH, CO(alquilo C^1.4), COCF³, CO²(alquilo C^1.4), -CONH², -CONH-alquilen C^1-4-CO²(alquilo C^1-4), alquilen C^1-4-CO²(alquilo C^1-4), Rc, CO²Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, OCF³, OC(O)alquilo C^1-4, NH², NO², N(alquilo C^1-4)², CO(alquilo C^1-4), CO(haloalquilo C^1-4), CO²H, CO²(alquilo C^1-4), CONH², -CONH(alquilo C^1-4), -CON(alquilo C^1-4)², -CONH-alquilen C^1-4-O(alquilo C^1.4), -CONH-alquilen C^1-4-NH(alquilo C^1.4), -^{CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y}CONhRc, en donde dicho alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C^1-4, NH², NH(alquilo C^1-4), N(alquilo C^1-4)², alcoxi C^1-4y -NHCO(alquilo C^1-4);

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R1 se selecciona de H y -(CH²)^1-4-fenilo;

R2 es H; como alternativa, R1 y R2 se toman juntos para formar =O;

R3 se selecciona de alquilo C^1-7, -(CH²)^1-4NR5R5, -(CH²)ncarbociclo C^3-8seleccionado de

R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros seleccionado de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1.4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):

R1 se selecciona de alquilo C^1-6, alquenilo C^2-7y alquinilo C^2-7, en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)²(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo C^1-4)², en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi están ^{sustituidos con 0-4 R9; y R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O,}Cn, ^{alquilo C1-4}y alcoxi C^1.4.

R¹es -(CH²)¹-⁴-carbociclo C³-⁶, en donde dicho carbociclo se selecciona de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C^1-7, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1-4), en donde dicho alquilo, alcoxi, están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4, CO(alquilo C^1.4), CO²H y CO²(alquilo C^1.4); y

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.

R1 es -(CH²)^1-4-heterociclo de 4 a 15 miembros seleccionado de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-6sustituido con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4, CO(alquilo C^1.4), CO²H y CO²(alquilo C^1.4); y n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.

R1 es -(CH2)1-4NR5R5;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1-4), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, CO(alquilo C^1.4), CO²H y CO²(alquilo C^1.4); y

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):

R¹y R²se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde dicho ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo están sustituidos con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, fenilo sustituido con 0-4 R9; y

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C¹-⁴.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):

R1 es alquilo C^1-7sustituido con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1.4), -NHCO²(alquilo C^1.4), -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C^1-4)², en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi están sustituidos con 0-4 R9; y

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1-4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

R1 se selecciona de alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4y -(CH²)ncarbociclo C^3-10y -(CH²)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1.4), -NHCO²(alquilo C^1.4), -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1-4; n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII):

R3 se selecciona de alquilo C^1-7sustituido con 1-4 R7 y -(CH²)ncarbociclo C^3-8seleccionado de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN y alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VIII):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R1 y R3 forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IX):

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1.4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

Por ejemplo, en una realización no limitante,

es

R1 se selecciona de -(CH²)^1-2-cicloalquilo C^3-6(opcionalmente sustituido con F),

-(CH²)^1-2-fenilo, -(CH²)^1-2-heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4), alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, OH, alcoxi C^1-4(opcionalmente sustituido con F), NHCO²(alquilo C^1-4), Salquilo C^1-4, S(O)²NH², OCH²-fenilo), alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4.

En otra realización no limitante,

es

es

R3 se selecciona de -(CH²)^1-2-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)^0-2-fenilo y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con F, OH, alcoxi C^1-4(opcionalmente sustituido con F), NHCO²(alquilo C^1.4), Salquilo C^1-4, S(O)²NH², OCH²-fenilo).

En otra realización no limitante,

es

se selecciona de

En otra realización no limitante,

es

se selecciona de

En otra realización no limitante

es

es

R1 se selecciona de -(CH²)^1-2-cicloalquilo C^3-6(opcionalmente sustituido con F), -(CH²)o^-2-fenilo, -(CH²)^1-2-heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4), alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, OH, alcoxi C^1-4(opcionalmente sustituido con F), NHCO²(alquilo C^1-4), Salquilo C^1-4, s (O)²NH², OCH²-fenilo), alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4.

En otra realización no limitante,

es

es

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquier subconjunto de la lista de compuestos ilustrados en la presente solicitud.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI⁵⁰de ROCK <10 pM.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI⁵⁰de ROCK <1 pM.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI⁵⁰de ROCK <0,1 pM.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI⁵⁰de ROCK <0,05 pM.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI⁵⁰de ROCK <0,01 pM.

II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para elaborar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La presente invención desvela un método para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada con una actividad aberrante de ROCK que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, con el objetivo de reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un paciente que todavía no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar. En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios elaborados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o la expresión "mezcla racémica" se refieren a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes en torno a uno o más átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una o más configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C¹a C¹⁰" o "alquilo C^1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, Ce, C⁷, Ce, Cg y C¹⁰. Además, por ejemplo, "alquilo C¹a Ce" o "alquilo C¹-C⁶" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "coalquilo" o "coalquileno", se pretende indicar un enlace directo.

"Alquemlo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C²a C6" o "alquenilo C^2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C², C³, C⁴, C⁵y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C²a C6" o "alquinilo C^2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C², C³, C⁴, C⁵y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C¹a C6" o "alcoxi C^1-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C¹a C6" o "haloalcoxi C^1-6", pretende incluir los grupos haloalcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "Cicloalquilo C³a C⁷" o "cicloalquilo C^3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵, C6 y C⁷. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo estable monobíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos de arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C¹⁰" o "arilo C6-¹⁰" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o Cío" o "arilo Ca-io" o "residuo aromático" pueden estar sin sustituir o sustituidos con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH3)H, N(CH3)2, CF³, OCF³, C(=O)CH3, SCH³, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH³)H, N(CH³)², CF³, OCF³, C(=O)CH³, SCH³, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo discontinuo dentro de una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace forme parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, a continuación, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente por hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

En el presente documento la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora por la presente por referencia.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C^1-6, alquilbencilo C^1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a uno o más átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)²H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "MPa (psi)" para megapascales (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alto rendimiento, "HRMS" para espectrometría de masas de alto rendimiento, "LCMS" para cromatografía liquidaespectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "¹H" para protón, "⁸" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por un experto en la técnica.

Me Metilo

Et Etilo

Pr Propilo

i-Pr Isopropilo

Bu Butilo

i-Bu Isobutilo

f-Bu ferc-butilo

Ph Fenilo

Bn Bencilo

Boc ferc-butiloxicarbonilo

AcOH u HOAc ácido acético

reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

CBz carbobenciloxi

CH²Cl²diclorometano

CH³CN o ACN Acetonitrilo

CDCla deutero-cloroformo

CHCl3 Cloroformo

DCM diclorometano

DEA Dietilamina

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hünig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME ¹,²-dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ADNc ADN complementario

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

Et³N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et²O éter dietílico

EtOH Etanol

HCl ácido clorhídrico

Hex Hexano

K²CO³carbonato potásico

KOAc acetato potásico

K3PO4 fosfato potásico

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

MeOH Metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaOAc acetato sódico

NaCl cloruro sódico

NaH hidruro sódico

NaHCOa bicarbonato sódico

Na2CO3 carbonato sódico

Na2SO4 sulfato sódico

NH4Cl cloruro de amonio

OTf triflato o trifluorometanosulfonato

Pd/C paladio sobre carbono

PG grupo protector

i-PrOH o IPA Isopropanol

ta Temperatura ambiente

Tr o tR tiempo de retención

SiO2 óxido de sílice

TEA Trimetilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

T3P® anhídrido de ácido propanofosfónico

IV. BIOLOGÍA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, a un pH de 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEQ ID No. 1). Los compuestos se disolvieron en DMs O de forma que la concentración final de DMSO era <2 % y la reacción comenzó con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción finalizó mediante la adición de EDTA y los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó a cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste de curvas para determinar la CI⁵⁰; es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de cinasa.

Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK descrito anteriormente y se encontró que tenían actividad inhibidora de ROCK. Se observó un intervalo de actividad inhibidora de ROCK (valores de CI⁵⁰) de <50 jM (50000 nM). La tabla A a continuación enumera los valores de CI⁵⁰de ROCK medidos para los siguientes ejemplos.

Tabla A

(continuación)

(continuación)

(continuación)

V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación orales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar en solitario, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formule; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, el estado de salud, la condición médica y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.

A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, y mucho más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de esta invención también pueden administrase mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Además, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación del paciente.

En general, el agua, un aceite adecuado, una solución salina, una solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, en solitario o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como patrones o compuestos de referencia, por ejemplo, como un patrón de calidad o control, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para probar su eficacia.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Situado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un rótulo, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, lámina, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.

VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). A continuación se describen esquemas sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la técnica diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas en lo sucesivo en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos para dar productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se realicen. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas al médico capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley-Interscience (2006)).

Esquema 1

El esquema 1 muestra la síntesis del compuesto (II) a partir de la espiroheptano amina 1a. El tratamiento de la amina 1a con una base de amina, tal como TEA o base de Hünig y cloroformiato de nitrofenilo, proporciona el carbamato 1b. A continuación, el carbamato 1b se puede tratar con ésteres de aminoácidos disponibles comercialmente (R = Me, Et), en donde R3 = H, alquilo, arilo para proporcionar la urea 1c. A continuación, la urea 1c se puede ciclar en hidantoína (II) mediante tratamiento con NaOMe.

Esquema 2

El esquema 2 muestra un método alternativo para la producción de hidantoinas (IV) a partir del intermedio 1a. El tratamiento de la amina 1a con un aminoácido protegido con Boc disponible comercialmente, una base de amina tal como TEA o base de Hünig, y un reactivo de formación de amida conocido tal como BOP-Cl o T3P®, seguido de la eliminación del grupo Boc con HCl en dioxano conduce a la formación de la amina 24 como la sa1HCl. El tratamiento de esta sal con trifosgeno en piridina da como resultado la formación de hidantoínas de fórmula (IV).

Esquema 3

El Esquema 3 muestra cómo se prepararon las hidantoínas de fórmula IV (en donde R²= H). El intermedio 37b se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 usando éster metílico de glicina (R¹= R²= R³= H). El tratamiento del intermedio 37b con carbonato de metilmagnesio y un alcano adecuado que lleva un grupo saliente, seguido de tratamiento con HCl proporcionó las hidantoínas IV. Estas reacciones también pueden producir imidazol triona I cuando no se ha excluido rigurosamente el oxígeno, y estos aductos se prepararon en consecuencia.

Esquema 4

El esquema 4 muestra cómo se pueden producir hidantoínas de fórmula IV a partir del intermedio 37b. La hidantoína IV se trató con un aldehído adecuado RCHO en presencia de KOAc o NaOAc y se calentó en DMF. A continuación, el producto de condensación de aldol resultante se redujo con NaBH⁴en presencia de CoCh para proporcionar la hidantoína IV.

Esquema 5

El Esquema 5 muestra cómo se pueden preparar dihidropirimidindionas de las fórmulas V y VI a partir del intermedio 1a. El tratamiento del intermedio 1a con un beta-aminoácido protegido con Boc comercialmente disponible con sustitución en la posición alfa o beta, una base de amina tal como base de Hünig o TEA, y un reactivo de formación de amida tal como T3P® o BOP-Cl, seguido de la eliminación de Boc con HCl en dioxano da como resultado la formación de la amina 74 como la sal HCl. El tratamiento de la amina 74 con un reactivo de carbonilación tal como trifosgeno o cloroformiato de nitrofenilo en presencia de una base amina adecuada da como resultado la formación de dihidropirimidinadionas V o VI dependiendo de si se emplearon aminoácidos alfa o beta sustituidos como materiales de partida.

Esquema 6

El esquema 6 muestra un método alternativo para la producción de dihidropirimidindionas V y VI a partir del intermedio 1b. El carbamato 1b podría tratarse con beta-aminoácidos que llevan un sustituyente en la posición alfa o beta y una base amina tal como TEA o base de Hünig. A continuación, la urea 79 resultante podría tratarse con cloruro de tionilo para proporcionar dihidropirimidinadionas (V) o (VI) respectivamente, dependiendo de si se emplearon aminoácidos sustituidos en alfa o beta.

La purificación de los intermedios y productos finales se realizó a través de cromatografía en fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO²preenvasados eluyendo con gradientes de hexanos y EtOAc o con DCM y MeOH, a menos que se indique de otro modo. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua al 90%, MeOH al 10%, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, CH³CN al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, CH³CN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (agua al ⁹⁸%, CH³CN al 2 %, TFA al 0,05 %) y Disolvente B (CH³CN al 98 %, agua al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100 mm, 25 min gradiente de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H²O/CH³CN/TFA. B = 90:10:0,1 de CH³CN/H²O/TFA

A menos que se indique de otro modo, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.

Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, a continuación un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.

Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 100 % durante 3 minutos, a continuación un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.

Intermedio 1a. Preparación de 2-(((aR)-6-ammoespiro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)mcotmam¡da

Intermedio 1-1. Preparación de (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.

Se disolvió (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo disponible comercialmente (0,150 g, 0,666 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (5,0 ml, 20 mmol). Después de la agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró, se coevaporó con Et²O (4x10 ml) y se secó adicionalmente a alto vacío. La aminoespirocetona desprotegida, sa1HCl, se suspendió en THF anhidro (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se añadió gota a gota Cbz-Cl (0,105 ml, 0,732 mmol), seguido de la adición inmediata de DIEA (0,291 ml, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, a continuación el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (0,5 ml), se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal para dar (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,15 g, 89 % de rendimiento) en forma de un jarabe incoloro. MS (ESI) m/z: 260,1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 7,36 (s, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 3,14 (d a, J = 2,9 Hz, 2H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 2H), 2,27 -2,13 (m, 2H).

Intermedio 1-2. ^-Hidroxiespiro^^heptan^-i^carbamato de bencilo

Se disolvió (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,153 g, 0,590 mmol) en THF anhidro (3 ml)/MeOH (3 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió en una porción NaBH⁴(0,033 g, 0,89 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min antes de dejar que la mezcla de reacción llegara a ta. Después de 30 min más, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH⁴Cl saturado (1 ml). Los extractos orgánicos se eliminaron mediante concentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) y se trató con NH⁴Cl saturado (25 ml). Después de 5 min, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,154 g, 0,589 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z: 262,1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,27 (s, 5H), 5,10 - 4,95 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,74 (s a, 3H), 2,47 -2,13 (m, 4H), 1,94 - 1,70 (m, 4H).

Ejemplo 1-3. Preparación de (6-((3-cianopiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo

A una solución del Intermedio 1-2 (0,48 g, 1,8 mmol) en THF anhidro (14 ml) a 0 °C se le añadió NaH al 60 % (0,162 g, 4,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta hasta que se volvió mayormente homogénea (~30 min), a continuación, se añadió en una porción 2-cloronicotinonitrilo (0,5 g, 4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH⁴O sat. y se evaporó. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO³sat. y salmuera, se secaron (MgSO⁴) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar (6-((3-cianopiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,52 g, 78 % de rendimiento), en forma de un aceite transparente. MS (ESI) m/z: 364,1 (M+H)+; (400 MHz, CDCla) ⁸8,31 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,42 -7,29 (m, 5H), 6,95 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (s a, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 3H), 2,27 (dt, J =11,8, 7,3 Hz, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 2H).

Intermedio 1-4. Preparación de ((aR)-6-((3-carbamoilpiridm-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo

A una solución del Intermedio 1-3 (0,52 g, 1,4 mmol) en DMSO (12 ml) se le añadieron K²CO³(0,593 g, 4,29 mmol) y óxido de magnesio (0,288 g, 7,15 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota peróxido de hidrógeno ac. al 30 % (1,61 ml, 15,7 mmol) durante 5 min (ligera exotermia) y la mezcla de reacción se agitó a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y HCl diluido (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO³sat. (2x25 ml) y salmuera (1x25 ml), se secó (MgSO⁴) y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto racémico se sometió a HPLC prep. quiral (Instrumento: Berger MGII Prep SFC (Columna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeoH al 35 %/CO²al 65 %; Condiciones de flujo: 45 ml/min, 110 Bar, 40 °C; Longitud de onda del detector: 220 nm; Detalles de inyección: 0,5 ml de 12 mg/ ml en metanol) y el segundo pico se recogió para proporcionar el Intermedio 1-4 (229 mg, 42,0 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 382,1 (M+H)+.

Intermedio 1a. Preparación de 2-(((aR)-6-ammoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotinamida

El Intermedio 1-4 (229 mg, 0,601 mmol) en MeOH/EtOH y 90 mg (agua al 50 %) de Pd/C se hidrogenó a 0,34 MPa (50 psi). La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el Intermedio 1a (146 mg, 98,0 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+.

Ejemplo 1. Preparación de 2-(((aR)-6-(4-¡sobut¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Intermed¡o 1b. Preparac¡ón de ((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡dm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de 4-n¡trofen¡lo

Se suspendió 2-((«fi)-6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (2,0 g, 8,1 mmol) en THF anhidro (210 ml) y se añadió DIEA (2,1 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió en una porción cloroformiato de 4 nitrofenilo (2,0 g, 9,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de membrana, y el intermedio 1 b se usó sin purificación adicional en la etapa de formación de urea posterior. MS (ESI) m/z 413,1 (M+H)

Intermed¡o 1c. Preparac¡ón de ((«fi)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡dm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamo¡l)-L-leuc¡nato de met¡lo

Una mezcla de sal de hidrogenocloruro de Heucinato de metilo (1,5 g, 8,1 mmol) y DIEA (5,7 ml, 32 mmol) se disolvió en THF anhidro (50 ml) y se añadió una solución de ((«fi)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo (210 ml, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min y a continuación se calentó a 50 °C durante 14 h. La solución de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y tampón fosfato 1 M a pH 7 y la capa orgánica se concentró a presión reducida para formar ((«fi)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamoil)-Heucinato de metilo (3,4 g, 8,1 mmol, 100% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 419,1 (M+H).

Ejemplo 1. Preparación de 2-((«fl)-6-((S)-4-¡sobut¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

A una solución de (((«fi)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamoil)-Heucinato de metilo (5,1 g, 12 mmol) disuelto en MeOH (40 ml) se le añadió metóxido de sodio (3,0 ml, 13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con NaOH 1 M, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para formar 2-(((«fi)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (3,7 g, 9,5 mmol, 79% de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,52 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 5,81 (s a, 1H), 5,42 - 5,28 (m, 2H), 4,53 (quint., J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,09 -2,96 (m, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,71 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 2,34 - 2,20 (m, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 9,5, 8,1 Hz, 1H), 1,00 (dd, J = 7,3; 6,5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 387,1 (M+H).

Los diastereómeros de 2-((«fi)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida se separaron a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil: MeOH al 35 %/CO²al 65 %; Flujo: 2,0 ml/min, 150 Bar, 40 °C. Las fracciones que contenían los isómeros individuales se secaron a través de evaporación centrífuga para formar el pico 1: 2-((«fi)-6-((S)-4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida, Ejemplo 1 (1,3 g, 3,4 mmol, 28% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,52 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 5,98 (s a, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,35 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 4,05 -3,90 (m, 1H), 3,02 (c, J = 10,4 Hz, 2H), 2,80 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 2,46 -2,36 (m, 1H), 2,34 -2,20 (m, 3H), 1,86 -1,76 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,00 (t, J=6,3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 387,1 (M+H).

Los Ejemplos 2-23 se prepararon usando los métodos generales descritos anteriormente para el Ejemplo 1 usando los ésteres de aminoácidos disponibles comercialmente correspondientes. Los compuestos se prepararon como una mezcla epimérica de diastereómeros en el estereocentro de hidantoína metino. Las condiciones de separación quiral y los tiempos de retención para los ejemplos que se separaron en diastereómeros individuales se incluyen en la Tabla 1. A menos que se indique de otro modo, los compuestos se evaluaron como una mezcla de diastereómeros.

Ejemplo 24. Preparac¡ón de 2-((«fl)-6-((S)-4-benc¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

n erme o a. reparac n e - - « - - -car amo¡p¡r¡ m- - ox¡ esp¡ro . ep an- - ammo - -oxo-3-fenilpropan-2-il)carbamato de ferc-butNo

A una mezcla de 2-((«fi)-6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (0,017 g, 0,069 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoico (0,018 g, 0,069 mmol) y Et³N (0,057 ml, 0,41 mmol) suspend¡da en THF (0,7 ml) se le añad¡ó T3P® (0,12 ml, 0,21 mmol) y se ag¡tó durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y tampón fosfato b¡fás¡co 1 M, y la fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da para formar ((S)-1-((«fi)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,034 g, 0,069 mmol, 100 % de rend¡m¡ento) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI) m/z 395,2 (M+H-Boc)

Intermed¡o 24b. Preparac¡ón de sal clorh¡drato de 2-(((«fi)-6-((S)-2-am¡no-3-fen¡lpropanam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

A ((S)-1-((«fi)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,033 g, 0,067 mmol) se le añad¡ó una soluc¡ón de HCl (0,34 ml, 1,3 mmol) en d¡oxano y se ag¡tó durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc/tampón fosfato 1 M, se concentró para formar la sal clorh¡drato de 2-((«fi)-6-((S)-2-am¡no-3-fen¡lpropanam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (0,030 g, 0,067 mmol, 100% de rend¡m¡ento) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Ms (ESI) m/z 395,2 (M+H).

Ejemplo 24. Preparac¡ón de 2-(((((R)-6-((S)-4-benc¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

A una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (0,092 ml, 1,1 mmol) y clorh¡drato de 2-((«fi)-6-((S)-2-am¡no-3-fen¡lpropanam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (0,030 g, 0,069 mmol) d¡suelta en DCM (0,7 ml) y enfr¡ada a 0 °C se le añad¡ó una soluc¡ón de tr¡fosgeno (0,008 g, 0,03 mmol) d¡suelta en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y después se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có a través de lC/MS preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móv¡l A: 5:95 de aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase móv¡l B: 95:5 de aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: B al 12-52 % durante 25 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón un manten¡m¡ento de 5 m¡nutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/m¡n. Las fracc¡ones que contenían el Ejemplo 24 se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar 2-((({R)-6-((S)-4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (1,8 mg, 4,3 |jmol, 6,2% de rendimiento): 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,30 -8,22 (m, 1H), 8,20 -8,11 (m, 2H), 7,71 -7,54 (m, 2H), 7,31 -7,18 (m, 3H), 7,14 (d a, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,16 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 (t a, J = 4,3 Hz, 1H), 4,10 (quint., J = 8,9 Hz, 1H), 2,94 (d a, J = 4,3 Hz, 2H), 2,58 (d a, J = 10,1 Hz, 3H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,11 -1,95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 421,1 (M+H).

Los Ejemplos 25-36 se prepararon mediante los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 24. Cada isómero se preparó como un solo estereoisómero como se representa.

Ejemplo 37. Preparación de 2-((«fl)-6-(4-(2-c¡clopropMetM)-2,5-d¡oxo¡midazoMdm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Intermed¡o 37 a. Preparac¡ón de («fl)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡dm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamo¡l)gl¡cmato de met¡lo

A una mezcla de sal clorhidrato de glicinato de metilo (2,0 g, 16 mmol) y DIEA (11 ml, 65 mmol) disuelta en THF anhidro (80 ml) se le añadió «fiR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo (430 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min y a continuación a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y tampón fosfato 1 M, y la capa orgánica se concentró a presión reducida para formar ((«fi)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamoil)glicinato de metilo (5,9 g, 16 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 363,1 (M+H).

Intermedio 37b. Preparación de 2-((«fl)-6-(2,5-dioxo¡m¡dazoMdm-1-M)esp¡ro[3.3]heptan-2-M)ox¡)mcotmam¡da

A una solución de ((«fi)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamo¡l)gl¡c¡nato de metilo (5,9 g, 16 mmol) disuelta en MeOH (54 ml) se le añadió metóxido de sodio (4,1 ml, 18 mmol) y se calentó a 50 °C 2 h. La suspensión espesa resultante se filtró, y los sólidos se lavaron con agua para formar 2-((«fi)-6-(2,5-d¡oxo¡m¡dazolid¡n-1-¡l)espiro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da sólida de color blanquecino (3,7 g, 11 mmol, 69 % de rendimiento): 1H RMN (500 MHz, metanol-d⁴) 88,38 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 5,33 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 4,56 -4,42 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,01 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,79 (dt, J = 11,6, 6,1 Hz, 1H), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,45 -2,36 (m, 1H), 2,34 -2,24 (m, 3H). MS (ESI) m/z 331,1 (M+H).

Ejemplo 37. Preparac¡ón de 2-((((A)-6-(4-(2-c¡dopropMetM)-2,5-d¡oxo¡m¡dazoNdm-1-N)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

En un recipiente sellable cubierto por un tapón en una atmósfera de nitrógeno que contenía una mezcla de 2-((«fi)-6-(2,5-d¡oxo¡m¡dazolid¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (33 mg, 0,10 mmol) y yoduro de sodio (15 mg, 0,10 mmol) se añadió metil carbonato de magnesio en DMF (0,1 ml, 0,2 mmol) y se calentó a 80 °C durante 90 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de (2-bromoetil)ciclopropano (15 mg, 0,10 mmol) disuelta en 0,1 ml de DMF y se calentó ad¡c¡onalmente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se añad¡eron 0,05 ml de HCl conc. El residuo se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 17-57 % durante 20 minutos, a continuación un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el Ejemplo 37 se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar una mezcla de diastereómeros 2-('(YW-6-(4-(2-c¡cloprop¡let¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)ox¡n¡cot¡nam¡da (0,015 g, 0,038 mmol, 38,0 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,28 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,52 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 (quint., J = 8,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 2H), 2,68 (dt, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 2,37 - 2,13 (m, 4H), 1,86 -1,72 (m, 1H), 1,59 (dc, J = 14,3; 7,3 Hz, 1H), 1,27 -1,15 (m, 2H), 0,71 -0,58 (m, 1H), 0,40 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 0,10 - -0,07 (m, 2H). MS (ESI) m/z 399,4 (M+H).

Los Ejemplos 38-67 se prepararon usando los métodos generales descritos para el Ejemplo 37 usando los haluros de alquilo disponibles comercialmente correspondientes. Los compuestos se prepararon como una mezcla epimérica de diastereómeros en el estereocentro de hidantoína metino. Las condiciones de separación para compuestos seleccionados emplearon el mismo método que para el Ejemplo 1. Las condiciones de separación quiral y los tiempos de retención para los ejemplos que se separaron en diastereómeros individuales se incluyen en la Tabla 1. A menos que se indique de otro modo, los compuestos se evaluaron como una mezcla de diastereómeros.

Ejemplo 68. Preparación de 2-((«fi)-6-(4-((1-adamant¡l)met¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Intermed¡o 68 a. Preparac¡ón de 2-((«fi)-6-((Z)-4-((adamantan-1-¡l)met¡leno)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

Una solución de 2-((«fi)-6-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (33 mg, 0,10 mmol), adamantano-1-carbaldehído (16 mg, 0,10 mmol) y acetato sódico (16 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,4 ml) se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 160 °C durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró. El residuo, 2-((«fi)-6-((Z)-4-((adamantan-1-il)metileno)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (47,6 mg, 0,100 mmol, 100% de rendimiento), se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 68. Preparac¡ón de 2-((«fi)-6-(4-((1-adamant¡l)met¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da

Una solución de 2-((«fi)-6-((Z)-4-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetileno)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (45 mg, 0,10 mmol) en EtOH (2,0 ml) se trató con cloruro de cobalto (II) hexahidrato (24 mg, 0,10 mmol) y borohidruro sódico (7,6 mg, 0,20 mmol) y se dejó agitar durante 14 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para formar 2-((«fi)-6-(4-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (2,5 mg, 5,3 pmol, 5,3% de rendimiento) en forma de una mezcla ~1:1 de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 453,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,30 - 8,23 (m, 1H), 8,16 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t a, J = 7,0 Hz, 1H), 4,32 (quint., J = 8,5 Hz, 1H), 3,96 (d a, J = 9,2 Hz, 1H), 2,82 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,34 -2,12 (m, 4H), 1,56 (s a, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 7H), 1,34 (d a, J = 6,1 Hz, 6H), 1,23 (s, 2h ). TR de HPLC analítica = 1,698 min (Método A) y 1,529 min (Método B), pureza = 100 %.

Los Ejemplos 69-73 se prepararon como una mezcla de aproximadamente 1:1 de diastereómeros a partir de aldehidos disponibles comercialmente de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 68.

Ejemplo 74. Preparación de 2-(«fi)-6-((S)-2,6-dioxo-4-fenetiltetrahidropirimidm-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotmamida

Intermedio 74 a.2-((«fl)-6-((S)-3-ammo-5-femlpentanamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotmamida

El Intermedio 74a se preparó en dos etapas a partir del correspondiente p-aminoácido protegido con Boc disponible comercialmente empleando los mismos métodos usados para preparar el Intermedio 24b.

Ejemplo 74: 2-((«fi)-6-((S)-2,6-dioxo-4-fenetiltetrahidropirimidm-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Una solución de 2-((«fi)-6-((S)-3-amino-5-fenilpentanamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (42,3 mg, 0,100 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató con base de Hünig (0,09, 0,5 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (24,2 mg, 0,120 mmol) y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 21-61 % durante 20 minutos, a continuación un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el Ejemplo 74 se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar 2-((«fi)-6-((S)-2,6-dioxo-4-fenetiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (7,0 mg, 0,014 mmol, 14 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 449,4 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,33 - 8,13 (m, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,53 (s a, 2H), 7,34 - 7,01 (m, 6H), 5,31 - 5,19 (m, 1H), 4,69 (quint., J = 8,7 Hz, 1H), 3,41 (s a, 1H), 3,29 (d a, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 5H), 2,45 (dd a, J = 16,4, 9,1 Hz, 1H), 2,38 -2,29 (m, 1H), 2,28 -2,13 (m, 3H), 1,86 - 1,60 (m, 2H). TR de la HPLC analítica = 1,64 min (Método A), pureza = 90 %.

Los Ejemplos 75-78 se prepararon a partir de aldehídos disponibles comercialmente usando el procedimiento general descrito para el Ejemplo 68. Los compuestos se prepararon como un solo estereoisómero donde todos los estereocentros se muestran explícitamente. Todos los demás compuestos se prepararon y se evaluaron como una mezcla 1:1 de diastereómeros.

Ejemplo 79. Preparación de 2-(((fl)-6-(5-¡sobut¡l-2,6-d¡oxotetrah¡drop¡r¡m¡dm-1(2H)-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Intermed¡o 79a: Ác¡do 2-((3-(((fi)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡dm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ure¡do)met¡l)-4-met¡lpentano¡co

El Intermedio 79a se preparó de forma análoga al Intermedio 1c a partir del Intermedio 1b empleando un p-aminoácido desprotegido en lugar del (-éste r metílico de aminoácido especificado previamente.

Ejemplo 79. 2-((((fl)-6-(5-¡sobut¡l-2,6-d¡oxotetrah¡drop¡r¡m¡dm-1(2H)-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)mcotmam¡da

Una solución de ácido 2-((3-((((fi)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)ureido)metil)-4-metilpentanoico (41,8 mg, 0,100 mmol) en tolueno (1,0 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,02 ml, 0,2 mmol) y la solución se calentó a 110 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 15-55 % durante 20 minutos, a continuación un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el Ejemplo 79 se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar 2-((((fi)-6-(5-isobutil-2,6-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (1,7 mg, 4,1 pmol, 4,1 % de rendimiento) en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 401,2 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,36 - 8,09 (m, 2H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (quint., J = 7,0 Hz, 1H), 4,66 (quint., J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,78 - 2,61 (m, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,29 -2,15 (m, 3H), 1,73 -1,51 (m, 2H), 1,26 (ddd, J = 13,4, 8,1, 5,7 Hz, 1H), 1,00 -0,80 (m, 6H). TR de la HPLC analítica = 1,51 min (Método A), pureza = 97 %.

Tabla 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Intermedios 92a y 93a. 5-((R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazol¡dma-2,4-d¡ona y N-1 5-((S)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metilpropil)imidazolidina-2,4-diona

En un matraz de 3 bocas equipado con un condensador, una entrada de nitrógeno y una línea de pulverización unida a un depurador de blanqueo se añadió 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal (5,0 g, 18 mmol) disuelto en 1:1 de etanol:agua (60 ml), carbonato de amonio (8,6 g, 89 mmol) y KCN (2,3 g, 36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto acuoso residual se neutralizó en 7,4 ml de HCl 12 M teniendo cuidado de capturar los gases en desprendimiento a través del depurador de blanqueo. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó durante 12 h a alto vacío para proporcionar 5-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)imidazolidina-2,4-diona (3,8 g, 18 mmol, 100% de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros.

Los diastereómeros de 5-(-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)imidazolidina-2,4-diona se separaron a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros, MeOH al 10 %/CO²al 90 %, 2,0 ml/min, 150 Bar. 40 °C para formar el pico 1 (92a): 1H RMN (500 MHz, CDCh) 85,31 (t a, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 -4,14 (m, 1H), 2,58 -2,45 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), tR = 4,30 min y el pico 3 (93a): 1H RMN (500 MHz, CDCla) 85,31 (s a, 1H), 4,26 -4,15 (m, 1H), 2,58 -2,44 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H) tR = 7,57.

Intermed¡o 92b. Ác¡do (4R)-2-ammo-5,5,5-tr¡fluoro-4-metMpentano¡co

En un recipiente para microondas que contenía el Intermedio 92a (0,63 g, 3,0 mmol) se le añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (7,5 ml) y se calentó a 150 °C en el microondas durante 30 m. La reacción se neutralizó con HCl 1 M para obtener una suspensión de material a pH 4-6 que se filtró, se lavó y se secó durante una noche para formar el Intermedio 92b (260 mg, 1,4 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros: MS (ESI) m/z 186,0 (M+H)+, 1H RMN (500 MHz, CD³OD) 83,61 (dd a, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 2,75 (dd a, J = 5,4, 2,6 Hz, 0,5H), 2,58 (dd a, J = 6,3, 3,6 Hz, 0,5H), 2,21 (ddd, J = 13,5, 9,5, 3,7 Hz, 0,5H), 2,12 - 1,94 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 0,5H), 1,24 (dd, J = 10,5; 6,9 Hz, 3H).

Intermedio 92c. Sal de hidrogenocloruro de (4R)-2-ammo-5,5,5-trifluoro-4-metMpentanoato

A una solución del Intermedio 92b (0,26 g, 1,4 mmol) disuelta en MeOH (11 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,21 ml, 2,8 mmol) y se calentó a 35 °C durante 60 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida a sequedad para proporcionar el Intermedio 92c que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 200,0 (M+H)+

Intermedio 93b. Ácido (4S)-2-ammo-5,5,5-tnfluoro-4-metMpentanoico

En un recipiente para microondas que contenía el Intermedio 93a (0,63 g, 3,0 mmol) se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (7,5 ml) y se calentó a 150 °C en el microondas durante 30 m. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 M para obtener una suspensión de material a pH 4-6 que se filtró, se lavó y se secó durante 12 h para formar el Intermedio 93b (220 mg, 1,2 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereómeros: MS (ESI) m/z 186,0 (M+H)+, 1H RMN (500 MHz, METANOL-d⁴) 83,61 (dd a, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 0,5H), 2,58 (d a, J = 2,2 Hz, 0,5H), 2,21 (ddd, J = 13,3, 9,6, 3,4 Hz, 0,5H), 2,13 -1,94 (m, 1H), 1,72 (ddd, J = 13,8, 9,4, 5,0 Hz, 0,5H), 1,24 (dd a, J = 10,5, 6,9 Hz, 3H).

Intermedio 93c. Sal de hidrogenocloruro de (4S )-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoato

A una solución del Intermedio 93b (0,22 g, 1,2 mmol) disuelta en MeOH (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,17 ml, 2,4 mmol) y se calentó a 35 °C durante 60 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida a sequedad para proporcionar el Intermedio 93c que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 200,0 (M+H)+

Ejemplo 80. Preparación de 2-(((aR)-6-(3-(3-clorofeml)-2,5-dioxoimidazoNdm-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotmamida

Intermedio 80 a. Preparación de 2-(((aR)-6-ammoespiro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)mcotmomtrMo

A una solución del Intermedio 1-3 (5,4 g, 15mmol) disuelta en EtOH (150 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,79 g, 0,74 mmol) y la atmósfera reemplazó con hidrógeno a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h después de lo cual la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el Intermedio 80a (3,4 g, 15 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 230,2 (M+H)+.

Intermedio 80b. Preparación de ((aR)-6-((3-cianopmdm-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo

A una solución del Intermedio 80a (3,4 g, 15 mmol) disuelta en THF (390 ml) se le añadió en una porción DIEA (3,9 ml, 22 mmol) seguido de cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,6 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h y se usó sin purificación adicional en la etapa de formación de urea posterior. MS (ESI) m/z 394,9 (M+H)+.

Intermedio 80c. Preparación de (((aR)-6-((3-cianopmdm-2-N)oxi)espiro[3.3]heptan-2-N)carbamoN)glicmato de metilo

Una mezcla del Intermedio 80b (1,5 g, 12 mmol) y DIEA (8,4 ml, 48 mmol) se disolvió en THF anhidro (60 ml), y se añadió una solución de sal de hidrogenocloruro de glicinato de metilo (320 ml, 12 mmol) y después se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y la solución resultante se repartió entre EtOAc y tampón fosfato 1 M a pH 7, y la capa orgánica se concentró a presión reducida para formar el Intermedio 80c (4,1 g, 12 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 345,2 (M+H)+.

Intermedio 80d. Preparación de 2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo¡m¡dazoMdm-1-M)esp¡ro[3.3]heptan-2-M)oxi)mcotmomtr¡lo

A una solución del Intermedio 80c (4,1 g, 12 mmol) disuelta en MeOH (40 ml) se le añadió metóxido de sodio (1,4 ml, 6.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 3x con agua, 1x con salmuera y la solución orgánica resultante se secó sobre MgSO⁴. La solución se filtró y se concentró a presión reducida para formar el Intermedio 80d (2,3 g, 7,4 mmol, 61 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional: 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) ⁸8,33 (dd, J = 5,1,2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,20 (m, 2H), 4,62 - 4,46 (m, 1H), 3,91 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,02 (td, J = 10,2, 5.0 Hz, 2H), 2,78 -2,69 (m, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,44 -2,26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 313,1 (M+H)+.

Intermed¡o 80e. Preparac¡ón de 2-(((aR)-6-(3-(3-(3-clorofeml)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo

A una mezcla de Cs²CO³(0,066 g, 0,20 mmol) y 1-cloro-3-yodobenceno (0,024 g, 0,10 mmol) se le añadió una suspensión preparada previamente del Intermedio 80d (0,047 g, 0,15 mmol), Wt,W2-dimetiletano-1,2-diamina (11 pl, 0,10 mmol) y yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) suspendido en dioxano (0,40 ml). La mezcla de reacción se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre NH⁴O ac. sat. y EtOAc, y la capa orgánica se concentró para formar el Intermedio 80e que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 423,2 (M+H)+.

Ejemplo 80. Preparación de 2-(((aR)-6-(3-(3-clorofeml)-2,5-dioxoimidazolidm-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotinamida

A una solución del Intermedio 80e (43 mg, 0,10 mmol) disuelta en DMSO (0,4 ml) se le añadieron K²CO³(14 mg, 0,10 mmol), H²O²(0,031 ml, 0,35 mmol) y 0,050 ml de H²O. La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. El material resultante se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 30 % de B, B al 30-70 % durante 20 minutos, a continuación un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar el Ejemplo 80 (14 mg, 0,031 mmol, 31 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 441,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) ⁸8,34 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 -7,57 (m, 2H), 7,51 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (quint., J = 7,0 Hz, 1H), 4,54 - 4,34 (m, 3H), 2,90 (t a, J = 10,1 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 3H). TR de HPLC analítica = 1,851 min (Método A) y 1,887 min (Método B), pureza = 100 %.

Los Ejemplos 81-89 se prepararon se prepararon a partir de yoduros de arilo disponibles comercialmente de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 80.

El Ejemplo 90 se preparó usando los métodos generales descritos para el Ejemplo 37 a partir del cloruro de alilo disponible comercialmente con el Ejemplo 91 preparado a partir del Ejemplo 90 a través del siguiente método:

Ejemplo 91. Preparación de 2-(((aR)-6-(4-(2-metil-3-femlpropil)-2,5-dioxoimidazolidm-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

A una solución del Ejemplo 90 (47 mg, 0,10 mmol) disuelta en EtOH (1 ml) se le añadió Pd/C al 10 % en peso (5 mg, 5 |jmol) y la atmósfera se lavó abundantemente con nitrógeno y posteriormente se reemplazó con hidrógeno a 0,38 Mpa (55 psig) durante 2 días. La solución de reacción se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 30 % de B, B al 30-70 % durante 20 minutos, a continuación un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para formar el Ejemplo 91: MS (ESI) m/z 463,4 (M+H)+. 1H RMN (500 Mhz , DMSO-da) ⁶8,25 (d a, J = 4,7 Hz, 1H), 8,17 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 7,65 -7,41 (m, 2H), 7,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 -7,13 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 4,32 (quint., J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,09 - 3,96 (m, 1H), 3,88 -3,72 (m, 1H), 3,29 - 3,06 (m, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,44 - 2,16 (m, 5H), 2,13 - 1,88 (m, 1H), 1,74 - 1,37 (m, 1H), 0,90 - 0,73 (m, 3H)b. TR de HPLC analítica = 1,84 min, 1,86 min (Método A) y 1,86 min, 1,89 min (Método B), pureza = 97,5 %.

Intermedio 102a: Preparación de ((aR)-6-((3-carbamo¡l-6-metox¡pmdm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benc¡lo

Se añadió ((aR)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (1,21 g, 4,60 mmol) a THF (15 ml) y la solución se enfrió (0 °C). A la solución se le añadió KOtBu (0,62 g, 4,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, seguido de la adición de 2-cloro-6-metoxinicotinonitrilo (0,78 g, 4,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se dejó calentar a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y las porciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml), se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron a presión reducida. LCMS m/z = 394,08 (M+H)+. El residuo se disolvió de nuevo en DMSO (2 ml) y a esta solución se le añadió K²CO³(3,18 g, 23 mmol) seguido de la adición de H²O²(35 %, 0,41 ml) y la solución se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo la porción orgánica con EtOAc (2 x 25 ml), se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ^{( 1 2}g) y se eluyó con hexano/acetato de etilo para proporcionar intermedio ^{1 0 2}a en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 54 %). LCMS m/z = 412,08 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ⁶8,46 - 8,32 (d, 1H), 7,57 (d a, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 6,51 - 6,37 (d, 1H), 5,25 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 5,17 - 5,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,34 -2,19 (m, 1H), 2,12 -1,96 (m, 2H), 1,60 (s, 5H)

Intermed¡o 102b: Preparac¡ón de 2-(((aR)-6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-6-metox¡n¡cot¡nam¡da

El Intermedio 102a se disolvió en una solución de metanol (10 ml) EtOAc (2 ml) y se transfirió a una botella Parr. Se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,1 g) y la mezcla de reacción se sometió a hidrogenación a 0,45 Mpa (60 psi) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el celite se lavó con exceso de EtOAc. La evaporación de los disolventes a presión reducida proporcionó el intermedio 102b en forma de un sólido. LCMS m/z = 278,08 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) Desplazamiento 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 -5,21 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 2,78 -2,14 (m, ⁶H), 2,03 -1,91 (m, 2H)

, , ,

il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-6-metoxinicotinamida

Se agitó 2-(((GrR)-6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-6-metox¡nicot¡nam¡da (28 mg, 0,10 mmol) en THF (2 ml). A esta solución se le añadió secuencialmente cloroformiato de 4-nitrofenilo (20 mg, 0,10 mg) seguido de base de Hünig (13 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 0,5 h. Se añadió una solución en THF (1 ml) de (2S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoato de metilo (intermedio 91c, 20 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 0,5 h. LCMS m/z = 503 ((M+H)+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (3 ml) seguido de la adición de NaOMe (0,5 ml, 25 %) y se calentó durante 45 min a 40 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl (5 ml, 1 N) y las porciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA s Fc , 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 25 %/CO²al 75 %. Condiciones de flujo: 45 ml/min 150 Bar, 40 °C. Longitud de onda del detector: 285 nm. Detalles de inyección: 1,0 ml de 54 mg en 2 ml de MeOH) para proporcionar el Ejemplo 92.

Diastereómero A (6,0 mg, 12 %): Pureza por HPLC del 95 % (Sunfire C183,5 um, 3,0x150 mm; Disolvente A = TFA al 0,05 % en H²O:CHsCN (95:5). Disolvente B = TFA al 0,05 % en C H sC N ^O (95:5)). LCMS m/z = 471,08 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CD³OD) 8 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (quint., J = 7,1 Hz, 1H), 4,50 (quint., J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,00 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,70 (dt, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,57 -2,29 (m, 5H), 1,92 -1,81 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Diastereómero B, Ejemplo 92 (6,1 mg, 13 %). Pureza por HPLC del 95 % (Sunfire C183,5 um, 3,0x150 mm; Disolvente A = TFA al 0,05 % en H²O:CHsCN (95:5). Disolvente B = TFA al 0,05 % en C H sC N ^O (95:5)). LCMS m/z = 471,08 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) 88,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,31 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 4.49 (quint., J = 8,8 Hz, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,99 - 3,96 (m, 3H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,72 -2.49 (m, 2H), 2,45 -2,23 (m, 5H), 2,14 (dt, J = 14,3, 6,1 Hz, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Los Ejemplos 93-98 se prepararon como una mezcla de aproximadamente 1:1 de diastereómeros a partir de aldehidos disponibles comercialmente de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 68. Cuando los aislados pudieron separarse mediante HPLC de fase inversa, la diferencia en los tiempos de retención se indica en la Tabla 1. Los Ejemplos 99 y 100 se prepararon a partir de los Ejemplos 96 y 97 de acuerdo con los métodos descritos a continuación para la conversión del Ejemplo 96 en el Ejemplo 99.

. - - - , - - - - - - - - , -dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

Una suspensión del Ejemplo 97 (0,115 g, 0,200 mmol), Pd al 10 % en peso/C (0,021 g, 0,020 mmol) y EtOH (2,0 ml) se cubrió en una atmósfera de H²(globo) y se dejó en agitación durante una noche. A continuación, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM y se usó en forma de una solución 0,1 M. A continuación, una porción de 1 ml de esta solución se trató con base de Hünig (50 pl, 0,30 mmol) y cloruro de benzoílo (12 pl, 0,10 mmol) y se dejó en agitación durante una noche. A continuación, la mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa para formar 2-(((aR)-6-(2,5-dioxo-4-((trans-4-bencilaminociclohex-1-il)metileno)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (2,0 mg, 3,6 mmol, 4 %) en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 546,4 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,31 (s, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,22 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d a, J = 7,3 Hz, 2H), 7,69 -7,58 (m, 2H), 7,54 -7,42 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (quint., J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 (quint., J = 8,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,81 -3,66 (m, 1H), 2,91 -2,77 (m, 2H), 2,67 (dt, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 2,34 -2,12 (m, 5H), 1,90 - 1,77 (m, 3H), 1,69 (d a, J = 12,8 Hz, 2H), 1,56 (d a, J = 4,9 Hz, 2H), 1,45 - 1,29 (m, 1H), 1,15 -0,87 (m, 2H). TR de HPLC analítica = 1,492 min (Método A) y 1,526 min (Método B), pureza = 99 %.

Tabla 2

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o un estereoisómero, un tautómero, un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:

el Anillo A es heteroarilo que comprende carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;

R1 se selecciona de H, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-7, alquinilo C^2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3.10y -(CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R2 es H; o R1 y R2 se toman juntos para formar =O; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R3 se selecciona de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, -(CR4R4)^1-4-NR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3-10y -(CR4R4)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; con la condición de que R1, R2 y R3 no sean todos H;

como alternativa, R1 y R3 forman juntos un anillo condensado;

R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH², CH²NH², haloalquilo C^1-4, OCH²F, OCHF², OCF³, -NH(alquilo C^1.4), -N(alquilo C^1-4)², alcoxi C^1-4, CH²OH, CH²O(alquilo C^1.4), CH²CO²H, CH²CO²(alquilo C^1.4), alquilo C^1.4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alcoxi C^1-4, alquiltio C^1-4, haloalquilo C^1-4, -CH²OH, -OCH²F, -OCHF², -OCF³, CN, -NH², -NH(alquilo C^1.4), -N(alquilo ^ ^-4)², -CO²H, -CH²CO²H, -CO²(alquilo C^1-4), -CO(alquilo C^1-4), -CH²NH², -CONH², -CONH(alquilo C^1-4), -CON(alquilo C¹-⁴)², -OCH²CO²H, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -SO²NH², -C(=NH)NH², un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO², halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1.4), -(CH²)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCOCF³, -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)³O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²OH, -NHCO²(CH²)²NH², -NHCO²(CH²)²N(alquilo C^1-4)², -NHCO²CH²CO²H, -CH²NHCO²(alquilo C¹-⁴), -NHC(O)NR8R8, -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo ^ ^.4)², -SO²NH(CH²)²OH, -SO²NH(CH²)²(alquilo C^1.4), -(CH²)n-CONR8R8, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -S(O)²-carbociclo, -S(O)²-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -NH-COO(CH²)ncarbociclo, -NHCOO(CH²)n-heterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)carbociclo, -(CH²)n-C(O)heterociclo, -(CH²)n--C(O)NRaRa, -(CH²)n-NRaC(O)alquilo C^1-4, -(CH²)n-C(O)Oalquilo C^1-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1-4, -(CH²)n-C(O)O(CH²)nCarbociclo, -(CH²)n-C(O)O(CH²)nheterociclo, -(CH²)n-SO²alquilo, -(CH²)nSO²carbociclo, -(CH²)n-sO²heterociclo, -(CH²)n-So²NRaRa, -(cH ²)ncarbociclo y -(CH²)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, CO(alquilo C^1.4), CO²H, CO²(alquilo C^1.4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C^1.4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRa-CO(alquilo C^1.4), -(CHR10)nOCONRa(CH²)nCO²Ra, S(O)palquilo C^1.4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4;

R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C^1-4, -OH, CN, -CO²H, -CO²(alquilo C^1.4), -CO(alquilo C^1.4), -CONH², -CONH(alquilo C^1.4) y -CON(alquilo C^1-4)²;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, -(CH²)nOH, CO(alquilo C^1-4), COCF³, CO²(alquilo C^1.4), -CONH², -CONH-alquilen C^1-4-CO²(alquilo C^1.4), alquilen C^1-4-CO²(alquilo C^1-4), Rc, CO²Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, OCF³, OC(O)alquilo C^1-4, NH², NO², N(alquilo C^1-4)², CO(alquilo C^1.4), CO(haloalquilo C^1.4), CO²H, CONH², -CONH(alquilo C^1.4), -CON(alquilo C^1-4)², -CONH-alquilen C^1-4-O(alquilo C^1-4), -CONH-alquilen C^1-4-NH(alquilo C^1.4), -CONH-alquilen C^1-4-N(alquilo C^1-4)², -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO²(alquilo C^1-4), -Rc, CORc, Co²Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH²)n-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)n-fenilo y -(CH²)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C^1-4), O y S(O)p, en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rd;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C^1-4, NH², NH(alquilo C^1.4), N(alquilo C^1-4)², alcoxi C^1-4y -NHCO(alquilo C^1.4);

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde

R1 se selecciona de H, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-7, alquinilo C^2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C^3-10y -(CR4R4)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R3 es H;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO², halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1-4), -(CH²)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCOCF³, -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)³O(alquilo C^1-4), -NHCO²(CH²)²OH, -NHCO²(CH²)²NH², -NHCO²(CH²)²N(alquilo C^1-4)², -NHCO²CH²CO²H, -CH²NHCO²(alquilo C^1-4), NHC(O)NR8R8, -NHSO²(alquilo C-m ), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C i^-4)², -SO²NH(CH²)²OH, -SO²NH(CH²)²O(alquilo C^1.4), -(CH²)n-CONR8R8, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -S(O)²-carbociclo, S(O)²-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCo-heterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH²)ncarbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)carbociclo, -(CH²)n-C(O)heterociclo, -(CH²)n-C(O)NRaRa, -(CH²)n-NRaC(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)Oalquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)alquilo C^1.4, -(CH²)n-C(O)O-carbociclo, -(CH²)n-C(O)O-heterociclo, -(CH²)n-SO²alquilo, -(CH²)n-SO²carbociclo, -(CH²)n-SO²heterociclo, -(CH²)n-SO²NRaRa, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO², alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4, CO(alquilo C^1.4), CO²H, CO²(alquilo C^1.4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C^1.4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C^1.4), -(CHR10)nOCONRa(CH²)nCO²Ra, S(O)palquilo C^1.4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, -(CH²)nOH, CO(alquilo C^1.4), COCF³, CO²(alquilo C^1.4), -CONH², -CONH-alquilen C i^-4-CO²(alquilo C^1-4), alquilen C i^-4-CO²(alquilo C^1-4), Rc, CO²Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, OCF³, OC(O)alquilo C^1-4, NH², NO², N(alquilo C i^-4)², CO(alquilo C^1.4), CO(haloalquilo C^1.4), CO²H, CO²(alquilo C^1.4), CONH², -CONH(alquilo C^1.4), -CON(alquilo C i^-4)², -CONH-alquilen C i^-4-O(alquilo C^1.4), -CONH-alquilen C i^-4-NH(alquilo C^1.4), -CONH-alquilen C i^-4-N(alquilo C i^-4)², -alquilen Ci -4-O-P(O)(OH)2, -NHCO²(alquilo C^1.4), -Rc, CORc, CO²Rc y CONh Rc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C^1-4, NH², NH(alquilo C^1.4), N(alquilo C i^-4)², alcoxi C^1.4y -NHCO(alquilo C^1.4);

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona de alquilo C^1-6, alquenilo C^2-7y alquinilo C^2-7, en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1.4), -NHCO²(alquilo C^1.4), -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)²(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C i^-4)², en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi están sustituidos con 0-4 R9; y

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1.4.4

4. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente o un solvato del mismo, en donde

R1 es -(CH²) i^-4-carbociclo C^3-8, en donde dicho carbociclo se selecciona de

10*5

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.

5. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 es -(CH²) i^-4-heterociclo de 4 a 15 miembros seleccionado de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.

6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 es -(CH2)i -4NR5R5;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -(CH²)n-CO²H, -(CH²)n-CO²(alquilo C^1-4), en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 1,2, 3 y 4.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R¹se selecciona de H y -(CH²)¹-⁴-fenilo;

R²es H; como alternativa, R¹y R²se toman juntos para formar =O;

R³se selecciona de alquilo C¹-⁷, -(CH²)¹-⁴NR⁵R5, -(CH²)ncarbociclo C^3-8seleccionado de

R⁵y R⁵se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros seleccionado de

C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1.4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(cH ²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCo-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1.4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IV):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde dichos ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo están sustituidos con 1-4 R7;

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 es alquilo C^1-7sustituido con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo C^1-4)², en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi están sustituidos con 0-4 R9; y

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona de alquilo C^1-7y -(CH²)ncarbociclo C^3-10y -(CH²)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1.4), -NHCO²(alquilo C^1.4), -NHSO²(alquilo C^1.4), -S(O)p(alquilo C^1.4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(cH ²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, alquilo C^1-4y alcoxi C^1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VII):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R³se selecciona de alquilo C^1-7sustituido con 1-4 R⁷y -(CH²)ncarbociclo C^3-8seleccionado de

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -NHCO(alquilo C^1-4), -NHCO²(alquilo C^1-4), -NHSO²(alquilo C^1-4), -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo ^ ^-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN y alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de ⁰, ¹y ².

12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VIII):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 y R3 forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros.

13. El compuesto de la reivindicación 7 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R3 es

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C^1-7, alcoxi C^1-4, CN, OH, CHF², CF³, -S(O)p(alquilo C^1-4), -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-4), -SO²N(alquilo C^1-4)², -O(CH²)n-carbociclo, -O(CH²)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH²)n-carbociclo y -(CH²)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

14. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, que se selecciona de:

2-(((GfR)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida;

2-{[(aR)-6-[4-(ciclohexilmetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[6-(2,5-dioxo-3-fenilimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-ciclohexiletil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(2-feniletil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-(4-ciclohexilmetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-(4-ferc-butil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-3-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-(4-terc-butoximetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[6-(3-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-3-(2-feniletil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-(4-(2-feniletil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[3-(2-metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(prop-2-in-1-il)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

N-(3-{2,5-dioxo-1-[(aR)-6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]imidazolidin-4-il}propil)carbamato de ferc-butilo;

2-{[(aR)-6-{6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-7-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{1,3-dioxo-hexahidro-1H-piperidino[1,2-c]imidazolidin-2-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3 carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(2-hidroxietil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(1-metil-4-imidazilmetil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; N-(2-{2,5-dioxo-1-[(aR)-6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]imidazolidin-4-il}etil)carbamato de terc-butilo;

N-(2-{2,5-dioxo-1-[(aR)-6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]imidazolidin-4-il}etil)carbamato de terc-butilo;

2-{[(aR)-6-{4-[(1H-imidazol-4-il)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-{1,3-dioxo-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazolidin-2-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-((«fi)-6-((S)-4-bencil-2,5-dioxoii r iidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotinaiT iida;

2-{[(aR)-6-[(4S)-4-(2,2-dimetilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4S)-4-(ciclopropilmetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4s)-4-[(2S)-butan-2-il]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4S)-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3-tnfluoropropil)iiT iidazolidin-1-il]espiro[3.3jheptan-2-il]oxi}pindin-3-carboxaiT iida; 2-{[(aR)-6-[(4S)-4-[2-(metilsulfanil)etil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4S)-2,5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[(4S)-2,5-dioxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4S)-4-[2-(benciloxi)etil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-({6-[(4R)-4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[(4S)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[(4S)-4-(metoximetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-(((fi)-6-(4-(2-ciclopropiletil)-2,5-dioxoiiT iidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)mcotinaiT iida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-etilbutil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-metilpentil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(ciclopentilmetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-metilbutil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluorobutil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-cicloheptiletil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{4-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{4-[(3,3,3,3',3',3'-hexafluoroisobutil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(pentan-3-il)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pindin-3-carboxaiT iida;

2-{[((fi)-6-[4-(ciclopentilmetil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-(2-cicloheptiletil)-2,5-dioxoiiT iidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxaiT iida;

2-{[(aR)-6-[4-(3-metilbutil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[(oxolan-2-il)metil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[2-(trifluorometoxi)etil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[2-(trifluorometoxi)etil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(4,4,4-tnfluorobutil)ii r i idazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pindin-3-carboxaiT iida;

2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[3-(ciclobutilmetil)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[3-(3-metilbutil)-2,4,5-tnoxoiir iidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pindin-3-carboxaiT iida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(3-sulfamoilpro pil)ii r i idazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pindin-3-carboxaiT iida;

2-{[(aR)-6-[3-(2-metilpropil)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-((«fi)-6-(4-((1-adamantil)metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida;

2-{[(aR)-6-[4-({biciclo[2.2.1]heptan-2-il}metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[4-({biciclo[2.2.2]octan-2-il}metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[(piridin-4-il)metil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-(((R)-6-((S)-2,6-dioxo-4-fenetiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida

2-{[(aR)-6-[(4R)-4-[(2S)-butan-2-il]-2,6-dioxo-1,3-diazinan-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-(4-bencil-2,6-dioxo-1,3-diazinan-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida;

2-{[(aR)-6-[(4R)-4-(3-bromofenil)-2,6-dioxo-1,3-diazinan-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[(4R)-2,6-d¡oxo-4-(prop-2-en-1-¡l)-1,3-d¡az¡nan-1-¡l]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da; 2-(((R)-6-(5-isobutil-2,6-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida;

2-(((aR)-6-(3-(3-clorofen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3"]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(3-(2-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-3-(4-fenox¡fen¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(3-(4-benc¡lfen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(3-(3-fluorofen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(3-(3-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)fen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da; 2-(((aR)-6-(3-(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(4-((E)-2-met¡l-3-fen¡lal¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(4-(2-met¡l-3-fen¡lprop¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-((S)-2,5-d¡oxo-4-((R)-3,3,3 -tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-((S)-2,5-d¡oxo-4-((S)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-4-(2-fen¡l-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-((S)-2,5-d¡oxo-4-(2-fen¡l-prop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-((R)-2,5-d¡oxo-4-(2-fen¡l-prop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-((R)-2,5-d¡oxo-4-(trans-4-(benc¡lcarbamo¡l)-c¡clohex-1-¡lmet¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡) n¡cot¡nam¡da;

2- (((aR)-6-(2,5-d¡oxo-4-(N-benc¡lox¡carbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

3- ((1-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-4-¡l)met¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de benc¡lo;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-4-((trans-4-benc¡lam¡noc¡clohex-1-¡l)met¡leno)-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da;

2-(((aR)-6-(2,5-d¡oxo-4-(N-benzo¡lp¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da; y 2-(((aR)-6-((3R)-2,5-d¡oxo-3-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-6-metox¡n¡cot¡nam¡da.

15. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14 y un vehículo o un d¡luyente farmacéut¡camente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14 para su uso como un med¡camento.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14 para su uso en la prof¡lax¡s y/o el tratam¡ento de trastornos asoc¡ados a la act¡v¡dad aberrante de Rho c¡nasa, en donde d¡cho trastorno se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en un trastorno card¡ovascular, un trastorno relac¡onado con el músculo l¡so, una enfermedad f¡brót¡ca, una enfermedad ¡nflamator¡a, trastornos neuropát¡cos, trastornos oncológ¡cos y un trastorno auto¡nmun¡tar¡o.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 17, en donde d¡cho trastorno card¡ovascular se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en ang¡na de pecho, ateroescleros¡s, ¡ctus, enfermedad cerebrovascular, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca, arter¡opatía coronar¡a, ¡nfarto de m¡ocard¡o, vasculopatía per¡fér¡ca, estenos¡s, vasoespasmo, h¡pertens¡ón e h¡pertens¡ón pulmonar.