CN113227054A - Rock激酶抑制剂 - Google Patents

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马修·伦道夫·李
安东尼·约瑟夫·瓦拉诺
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Cherwello Treatment Co ltd
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Abstract

本发明涉及抑制ROCK活性的化合物。特别地，本发明涉及化合物，药物组合物和使用方法，例如抑制ROCK活性的方法以及使用本发明化合物和药物组合物治疗例如脑海绵状畸形综合症(CCM)和心血管疾病的方法。

Description

ROCK激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及作为Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂的化合物。特别地，本发明涉及选择性抑制ROCK活性的化合物，包含该化合物的药物组合物及其使用方法。
背景技术
ROCK是一种重要的RhoA效应子，可通过多种底物的磷酸化来调节多种细胞信号通路，包括肌球蛋白轻链(MLC)，LIM激酶，MYPT1和CPI-17。ROCK底物涉及平滑肌收缩力，血管通透性，肌动蛋白丝组织，细胞粘附，细胞迁移，生长控制和胞质分裂。ROCK直接参与平滑肌收缩是由于MLC的磷酸化增加(这会增加磷酸化后的收缩性)和MLC磷酸酶(受磷酸化所抑制)的增加，从而进一步增加MLC磷酸化ROCK活化，从而导致平滑肌增加收缩力。
文献报道表明，ROCK活性与许多与血管紧张性功能障碍相关的心血管疾病之间存在联系，包括高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛，勃起功能障碍和肾脏疾病，还与其他平滑肌反应过度有关如青光眼和哮喘。
脑海绵状畸形(CCM)综合征是一种与内皮连接缺陷有关的疾病，主要存在于大脑中，使患者有终生患癫痫，出血性中风和其他神经功能缺损的风险。脑海绵状畸形(CCM)是大多数在中枢神经系统内发现的血管畸形，例如脑干和脊髓，可以以散发性或常染色体显性遗传形式发生，后者映射到三个基因座KRIT-1/CCM1，MGC4607/OSM/CCM2和PDCD10/CCM3(例如，参见Glading等人，(2007)J.Cell Biol。179：247-254)。
CCM1，CCM2和CCM3蛋白每个都与许多蛋白相互作用，包括Rap1，RhoA-GTPase。Rap1通过刺激肌动蛋白纤维的形成在调节肌动蛋白的细胞骨架中发挥作用。CCM1，CCM2或CCM3中的失活突变足以通过抑制内皮细胞血管样管的形成和细胞外基质的入侵而导致细胞之间的连接减弱和血管渗漏的增加，从而诱发CCM血管病变。CCM1，-2或-3蛋白的表达缺失会导致Rap1的显著的高表达和激活增加。Rap1激活的增加与Rho激酶依赖性(ROCK)磷酸化的增加以及ROCK从CCM病理学拯救的内皮细胞的短发夹RNA敲低相关(例如，参见Borikova etal.,(2010)J.Biol.化学285：11760-11764)。
不幸的是，CCM患者的治疗选择有限，并且在美国还没有批准的用于治疗CCM的药物。盐酸法舒地尔是一种异喹啉磺酰胺衍生物，是一种有效的ROCK抑制剂，已在美国境外批准用于治疗蛛网膜下腔出血和脑缺血症状后的脑血管痉挛。法舒地尔已被医生用于药品核准标识外治疗CCM，大概是通过抑制ROCK激酶的活性；然而，法舒地尔对其他AGC家族激酶的选择性较差，但也表现出许多严重的毒副作用和缺点，包括强制短程治疗，口服生物利用度低，细胞毒性和血压波动(例如，参见Xin等.,(2015)BioSci Rep.35：1-13)。
治疗CCM的患者的医疗需求严重未得到满足，并且更广泛地说，治疗涉及平滑肌收缩力升高的许多其他疾病，例如心血管疾病，主要证据表明选择性ROCK激酶抑制剂可能是药理治疗干预手段。与其相结合的是，需要开发新的ROCK激酶抑制剂，其具有改善的治疗时间，改善的口服生物利用度，降低的细胞毒性和降低的脱靶活性，尤其是相对于AGC家族激酶成员而言。
发明内容
本发明人认识到需要开发新的ROCK激酶抑制剂，其显示出改善的细胞潜能，激酶组选择性，功效，稳定性和安全性。本发明的化合物和组合物通过提供有效的，选择性的和口服活性的ROCK抑制剂，有利地克服了这些缺点中的一个或多个。
在本发明的一方面，提供了抑制ROCK激酶活性的化合物。在某些实施例中，化合物由式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)表示：
Figure BDA0003128694680000021
Figure BDA0003128694680000031
或其药学上可接受的盐：
其中：
X是一种部分饱和的含氮杂杂芳基；
Y为N或CH；
每个R1是氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基；
Q是键，O或N；
每个R2为氢或卤素；
每个R3为氢，卤素或C1-C3烷基；
每个R4为氢或C1-C3烷基；和
m为0、1、2或3。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物以及药学上可接受的赋形剂，盐，溶剂化物，载体和/或稀释剂。
在另一方面，本发明涉及治疗与血管张力增加有关的心血管疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物。在一个实施例中，心血管疾病是高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛和勃起功能障碍。
另一方面，本发明涉及一种治疗涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物。在一实施例中，该疾病涉及非血管平滑肌收缩性升高的哮喘和青光眼。
在本发明的另一方面，提供了抑制细胞中ROCK活性的方法，该方法包括使细胞与式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物接触。还提供了在患者中治疗CCM的方法，该方法包括将治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物施用于需要的患者。
具体实施方式
本发明涉及ROCK激酶抑制剂。特别地，本发明涉及选择性抑制ROCK激酶活性的化合物，包含治疗有效量的化合物的药物组合物及其使用方法，例如治疗脑海绵状畸形综合症(CCM)和心血管疾病的方法。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文所引用的所有专利，专利申请和出版物均在与本公开内容一致的范围内通过引用并入本文。除非另有明确定义，否则术语和范围为其一般定义。
为了简单起见，化学基团被定义并且在全文中主要被称为单价化学基团(例如，烷基，芳基等)。然而，在本领域技术人员清楚的适当结构情况下，这些术语也可以用于传达相应的多价基团。所有原子都应理解为具有正常的键价数(即，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，对于S为2、4或6，取决于S的氧化态)。
如本文所用，“ROCK激酶”是指Rho相关蛋白激酶(“ROCK”)家族的成员，包括ROCK1和ROCK2激酶。
如本文所用，“ROCK抑制剂”是指由如本文所述的式(I)或(II)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制ROCK激酶的全部或部分酶活性。
本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链和支链脂族基团。这样，“烷基”涵盖C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11和C12基团。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语“氰基”是指-CN。
本文所用的术语“环烷基”是含3至12个碳的饱和和部分不饱和的环状烃基。这样，“环烷基”包括C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11和C12环状烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选5、6、10、13或14个环原子的基团；具有6、10或14个π电子以环状阵列共享；除了碳原子外，还具有1到3个分别独立为N，O或S的杂原子。“杂芳基”还包括稠合多环(例如，双环)环系统，其中一个或多个稠合环是非芳香族的，前提是至少一个环是芳香族的并且至少一个环包含N，O或S环原子。
杂芳基的实例包括吖啶基，偶氮炔基，苯并咪唑基(benzimidazolyl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(benzo[d]oxazol-2(3H)-one)，2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(2H-benzo[b][l,4]oxazin-3(4H)-one)，苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并恶唑基(benzoxazolyl)，苯并噻唑基(benzthiazolyl)，苯并三唑基(benztriazolyl)，苯并四唑基(benztetrazolyl)，苯异唑基(benzisoxazolyl)，苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)，苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)，咔唑基(carbazolyl)，4aH-咔唑基(4aH-carbazolyl)，咔啉基(carbolinyl)，苯并二氢吡喃基(Chromanyl)，色烯基(chromenyl)，噌啉基(cinnolinyl)，呋喃基(furanyl)，呋喃唑基(furazanyl)，咪唑啉基(imidazolinyl)，咪唑基(imidazolyl)，1H-吲唑基(1H-indazolyl)，吲哚基(indolenyl)，吲哚啉基(indolinyl)，吲哚嗪基(indolizinyl)，吲哚基(indolyl)，3H-吲唑基，异苯并呋喃基(isobenzofuranyl)，异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)，异吲哚唑基(isoindazolyl)，异吲哚啉基(isoindolinyl)，异吲哚基(isoindolyl)，异喹啉基(isoquinolinyl)，异噻唑(isothiazolyl)，异恶唑基(isoxazolyl)，萘啶基(naphthyridinyl)，八氢异喹啉基(octahydroisoquinolinyl)，恶二唑基(oxadiazolyl)，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基(oxazolidinyl)，恶唑基(oxazolyl)，恶唑烷基(oxazolidinyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，菲啶基(phenanthridinyl)，菲咯啉基(phenanthrolinyl)，吩嗪基(phenazinyl)，吩噻嗪基(phenothiazinyl)，吩恶噻基(phenoxathiinyl)，吩恶嗪基(phenoxazinyl)，邻苯二甲酰基(phthalazinyl)，胡椒基(piperonyl)，蝶啶基(pteridinyl)，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基(pyrazolidinyl)，吡唑基(pyrazolinyl)，吡唑基(pyrazolyl)，哒嗪基(pyridazinyl)，吡啶恶唑(pyridooxazole)，吡啶咪唑(pyridoimidazole)，吡啶噻唑(pyridothiazole)，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，吡咯啉基(pyrrolinyl)，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基(quinazolinyl)，喹啉基(quinolinyl)，4H-喹嗪基，喹喔啉基(quinoxalinyl)，奎宁环基(quinuclidinyl)，四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)，四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)，四唑基(tetrazolyl)，6H-1,2,5-噻二唑基(6H-1,2,5-thiadiazinyl)，1,2,3-噻二唑基(1,2,3-thiadiazolyl)，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻吩基(thianthrenyl)，噻唑基(thiazolyl)，噻吩基(thienyl)，噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)，噻吩并恶唑基(thienooxazolyl)，噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基(triazinyl)，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基和呫吨基(xanthenyl)。
术语“含氮杂杂芳基”是指在具有5至14个环原子，优选5、6、10、13或14的环原子的单环，双环，多环或稠合基团中包含氮原子代替碳原子的杂芳基；在环状阵列中共有6、10或14个π电子。“含氮杂杂芳基”还包括稠合多环(例如，双环)环系统，其中一个或多个稠合环为非芳香族的，前提是至少一个环为芳香族且至少一个环包含N。
示例性的含氮杂的杂芳基基团包括但不限于吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，邻苯二甲酰基(phthalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基(quinoxalinyl)，1,8-萘啶基(naphthyridinyl)，蝶啶基，奎宁环基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，2H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，2-咪唑啉基，吡唑基，2-吡唑啉基，异恶唑基，异噻唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和1,3,5-三嗪基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢已被卤素取代的烷基链。示例性的卤代烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟氯甲基和氟甲基。
本文所用的术语“卤素”是指氯，溴，氟或碘。
术语“羟基”是指-OH。
术语“羟烷基”是指-烷基-OH。
如本文所用，化合物的“有效量”是足以负调节或抑制ROCK激酶的活性的量。
如本文所用，化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或停止或逆转进程，例如CCM，或负调节或抑制ROCK激酶的活性。这样的量可以单剂量施用或可以根据有效的方案施用。
如本文所用，“治疗”是指改善或以其它方式有益地改变患者的状况、紊乱或疾病的症状或病理的任何方式。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定病症的症状是指归因于或与组合物的施用有关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的，持久的或短暂的。
化合物
在本发明的一个方面，提供了由式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)表示的化合物：
Figure BDA0003128694680000071
或其药学上可接受的盐：
其中：
X是一种部分饱和的含氮杂杂芳基；
Y为N或CH；
每个R1是氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基；
Q是键，O或N；
每个R2为氢或卤素；
每个R3为氢，卤素或C1-C3烷基；
每个R4为氢或C1-C3烷基；和
m为0、1、2或3。
在本发明的一个方面，X是选自吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，邻苯二甲酰基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，蝶啶基，奎宁环基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，2H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，2-咪唑啉基，吡唑基，2-吡唑啉基，异恶唑基，异噻唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和1,3,5-三嗪基的含氮杂杂芳基。在一个实施例中，X是R1-取代的吲哚啉-1-基(indolin-1-yl)。
在一实施例中，X为：
Figure BDA0003128694680000081
其中m，Y和R1如本文所定义。
在一个实施例中，m为1且R1为氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。
在一个实施例中，R1为氰基。在一个实施例中，R1为羟基。在一个实施例中，R1为卤素。在一实施例中，卤素是氯或氟。在一个实施例中，R1为卤代烷基。在一个实施例中，卤代烷基是三氟甲基。在一个实施例中，R1为Q-C1-C3烷基。在一个实施例中，Q为键，且C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。在一个实施例中，R1为Q-C1-C3烷基，其中Q为O且C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。在一个实施例中，R1为Q-C1-C3烷基，其中Q为N且C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。在一个实施例中，R1是羟烷基，其中羟烷基是羟甲基。在一个实施例中，R1为烷氧基。在一实施例中，烷氧基为甲氧基。在一个实施例中，R1为-N(R4)2。在一个实施例中，每个R4基团是氢。在一个实施例中，每个R4基团是C1-C3烷基。在一个实施例中，R1为-NR4C(O)C1-C3烷基。在一个实施例中，R4基团是氢并且C1-C3烷基是甲基。在一个实施例中，R1为环烷基，其中所述环烷基为环丙基。
在一个实施例中，m为2，并且每个R1独立地为氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。在某些实施例中，每个R1为卤素。在一个实施例中，一个R1为氰基，另一个R1为羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。
在一实施例中，X为：
Figure BDA0003128694680000091
其中每个R1为氢或甲基。在一个实施例中，每个R1为甲基。
在一个实施例中，R2为卤素。在某些实施例中，卤素是氯。
在一个实施例中，R3为卤素或C1-C3烷基。在某些实施例中，卤素是氟。在其他实施例中，R3是C1-C3烷基，其中C1-C3烷基是甲基。
在某些实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物为：
Figure BDA0003128694680000101
Figure BDA0003128694680000111
Figure BDA0003128694680000121
以及上述化合物的药学上可接受的盐。
可以将式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物配制成药物组合物。
本文公开的化合物包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中本文公开的化合物的一个或多个原子被具有相同原子序数和原子质量或质量数不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可以纳入本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，例如2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，31P，32P，35S，18F，36Cl，123I和125I.此类放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征与ROCK的结合的结合亲和力和动力学以及其它作用方式。当用放射性同位素例如氚，3H和碳-14，14C标记时，本公开的某些化合物也可用于表征ROCK的药物分布和体内组织表达。
当用重同位素如氘，2H标记时，本文公开的化合物可表现出治疗优势，例如更高的代谢稳定性，从而导致更长的体内半衰期，进而可降低治疗剂量要求。
为了更好地静态或纵向地表征活体样品中底物受体的占有率或组织表达，用正电子发射同位素(例如11C，14F，15O和13N)替代本文公开的化合物的原子，可以允许进行正电子发射断层扫描(PET)研究。
如本文公开的同位素标记的化合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过使用合适的同位素标记的试剂代替之前运用非标记的试剂，与在相关的实施例和方案中描述的那些类似的过程来制备。
本文公开的一些化合物可以立体异构体的形式存在。本文公开的化合物包括所有立体异构体，既可以作为纯的单独的立体异构体制剂，也可以作为各自富集的制剂，并且此类立体异构体的外消旋混合物以及可以根据本领域技术人员已知的方法分离的单独的非对映异构体和对映异构体。另外，本文公开的化合物包括化合物及其混合物的所有单独的互变异构状态。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的ROCK激酶抑制剂和药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。本发明的化合物可以通过本领域公知的任何方法配制，并且可以制备用于通过任何途径给药，包括但不限于肠胃外，口服，舌下，透皮，局部，皮下，鼻内，气管内或直肠内给药。在某些实施例中，本发明的化合物在医院环境中通过静脉注射。在某些其他实施例中，施用可以优选通过口服途径。
载体的特征将取决于给药途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物系统如细胞，细胞培养物，组织或生物相容的无毒物质，并且不干扰其活性成分的生物活性的有效性。因此，本发明的组合物除抑制剂外还可以包含稀释剂，填充剂，盐，缓冲剂，稳定剂，增溶剂和本领域众所周知的其他材料。药学上可接受的制剂的制备描述于例如《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，编辑.A.Gennaro，麦克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿，1990年。
如本文所用，术语药学上可接受的盐是指保留上述化合物所需的生物学活性并且显示出最小的或没有不希望有的毒理作用的盐。此类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸例如形成的盐，如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，单宁酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。化合物也可以通过本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式给药，具体包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R是氢，烷基或苄基，Z是反离子，包括氯离子，溴离子，碘离子，-O-烷基，甲苯磺酸根，甲基磺酸盐，磺酸盐，磷酸盐或羧酸盐(例如苯甲酸酯，琥珀酸，乙酸盐，乙醇酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸酯，苄基酸酯和乙酸二苯酯)。
活性化合物以足以向患者递送治疗有效量而不会在所治疗的患者中引起严重毒性作用的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。对于所有上述条件，活性化合物的剂量为每天约0.01至300mg/kg，优选每天0.1至100mg/kg，通常为受试者的每公斤体重每天0.5至约25mg。在合适的载体中，典型的局部剂量范围为0.01-3％wt/wt。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以如上所述使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其他方式估算有效剂量。
包含本发明化合物的药物组合物可用于本文所述的方法。
使用方法
在另一方面，本发明提供了抑制细胞中ROCK活性的方法，包括将需要抑制ROCK活性的细胞与治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，(IIa)或式(IIb)化合物，其药学上可接受的盐或包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
认为本文提供的组合物和方法对于抑制细胞中的ROCK活性特别有用。在一个实施例中，将需要抑制ROCK活性的细胞与有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物接触，以负调节ROCK激酶的活性。在其他实施例中，可以使用治疗有效量的含有式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物的药学上可接受的盐或药物组合物。在某些实施例中，使细胞与有效量或治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物接触在体内发生。在某些实施例中，使细胞与有效量或治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物接触在体外发生。在一个实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。在一个实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。
在一个实施例中，与ROCK1激酶相比，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物优先抑制ROCK2激酶的活性。在另一个实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物以相似的程度抑制ROCK2激酶和ROCK1激酶的活性。在一个实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。在一个实施例中，式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有脑海绵状畸形综合症(CCM)的患者的方法，包括向该患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐，单独或与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂组合使用的。
在另一个实施例中，提供了治疗与血管张力增加有关的心血管疾病的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或其药物组合物。在一个实施例中，心血管疾病是高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛和勃起功能障碍。
在实施例中，提供了治疗涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病的方法包括将治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或其药物组合物给药于有需要的患者。在一实施例中，该疾病涉及非血管平滑肌收缩性升高的哮喘和青光眼。
通过负调节ROCK的活性，特别是在细胞过表达ROCK酶或激活ROCK酶的常染色体显性突变的情况下，在某些实施例中，该方法被设计为调节ROCK的活性，以抑制新的CCM的形成且/或减少或根除已治疗患者中现有的CCM，或治疗某些心血管疾病或涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病。可以根据特定的治疗方案以单剂量或多剂量接触细胞/患者，以实现期望的ROCK负调节。例如，可以使用包括CT扫描或MRI扫描在内的众所周知的方法来监测CCM的大小和数量，以评估治疗的有效性，并且主治医生可以相应地调整剂量。
给患者的给药浓度和途径可根据疾病的严重程度而变化。所述化合物，其药学上可接受的盐以及包含此类化合物和盐的药物组合物也可以与其他化合物共同施用或与其他治疗方法(例如外科手术干预)组合使用，作为术前或术后的佐药。可以使用包括实施例A中的那些众所周知的测定方法，在患者中监测ROCK激酶抑制的程度，以获取治疗的有效性，以及其他颅骨成像技术和仪器，例如CT扫描，MRI，X-射线等，并且主治医生可以相应地调整剂量。
反应方案和实施例
可以使用市售试剂，使用本文所述的合成方法和反应方案，或使用本领域技术人员众所周知的其他试剂和常规方法来制备本发明的化合物。
例如，可以根据一般反应方案I和II制备本发明的化合物。
方案一
Figure BDA0003128694680000161
方案I说明了本发明的式(I)化合物的制备。R2取代的卤代异喹啉A在升高的温度下与磺酰氯酸进行芳香亲电取代反应，得到卤代磺化的中间体Β(步骤1)。卤代磺化的中间体Β在酸性条件下，例如HCl，在高温下反应，得到磺酸取代的异喹啉酮C(步骤2)。通常在降低的温度下在DMF中使用磺酰氯将磺酸转化为磺酰氯(步骤3)。R1取代的含氮杂杂芳基X的添加通常在碱性条件下，使用适当的碱，例如TEA，在溶剂例如DCM中进行，得到式(I)的化合物E(步骤4)。
Figure BDA0003128694680000162
方案二
方案II说明了本发明的式(II)化合物的制备，其中R3为C1-C3烷基。在硫酸的存在下，降低温度(例如0℃)，使用硝酸对卤素取代的异喹啉A进行硝化，从而制得硝基取代的化合物Β。硼酸R3B(OH)2在合适的碱(例如CsCO3在二恶烷中)存在下，使用合适的钯催化剂(例如Pd(dddf)Cl2)通过铃木反应与中间体Β偶联生成R3-取代的化合物C。含硝基化合物C被还原成胺D。胺D与亚硝酸钠在酸性条件下反应，然后与氯化铜和SO2处理，得到磺酰氯E。加入的R1-取代的含氮杂杂芳基X通常在碱性条件下使用适当的碱(例如TEA)在溶剂(例如DCM)中进行处理，得到化合物F。与m-CPBA反应生成N-氧化物G。在加热下用乙酸酐处理N-氧化物G得到发生自发2,3-σ重排的乙酸盐。乙酸酯的脱保护得到1-氧代化合物H。
以下实施例旨在举例说明本发明的其他某些实施例，而不旨在限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0003128694680000171
化合物1-2：在N2气氛下，将1-氯异喹啉(5g，30.5mmol)在磺酰氯(50mL，750.9mmol)溶液中于150℃搅拌12h。通过加冰将反应混合物淬灭，然后用H2O(300mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝0∶1至10∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物1-2，为1-氯异喹啉-5-磺酰氯(19.1g，72.9mmol，47.7％产率)。
化合物1-3：在N2气氛下，将1-氯异喹啉-5-磺酰氯(2.5g，9.54mmol)在HCl水溶液的溶液(30mL，9N，276.9mmol)于100℃搅拌12h。过滤反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体形式的粗产物化合物1-3，为1-羟基异喹啉-5-磺酸(2.8g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物1-4：在0℃下，向1-羟基异喹啉-5-磺酸(0.8g，3.55mmol)在SOCl2(40mL)溶液中加入DMF(273μL，3.55mmol)，并将该混合物在N2气氛下于15℃搅拌30分钟。然后将混合物在N 2气氛下于35℃搅拌2.5h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(200mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物1-4，为1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(0.3g，1.23mmol，34.6％产率)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例1：向1-羟基异喹啉基-5-磺酰氯(150mg，615.6μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(128.5μL，923.4μmol)和4-甲基吲哚啉(90.1mg，677.1μmol)。将混合物在N 2气氛下于15℃搅拌5h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用DCM(200mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。
获得白色固体状的实施例1，为5-(4-甲基吲哚-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(90mg，252μmol，41.1％产率)。LC-MS：[M+1]340.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.65(br,1H),8.48(d,J＝8Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,HI),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝6Hz,1H),7.20～7.02(m,3H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.89(t,J＝8Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例2
Figure BDA0003128694680000181
化合物2-2：向1-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.4g，1.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(318μL，2.29mmol)和吲哚啉-5-醇(226.9mg，1.68mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。过滤反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物2-2，为1-[(1-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-5-醇(350mg，970.0μmol，63.6％产率)。
实施例2：将1-[(1-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-5-醇(330mg，914.6μmol)的HCl(10mL，9N)溶液于90℃在N2气氛下搅拌12h。通过添加饱和NaHCO3溶液直至pH＝7来淬灭反应混合物，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge Prep O BD C18 150mmx 40mmx 10μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：25％-55％，11分钟)。获得黄色固体状的实施例2，为5-(5-羟基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(6mg，17.1μmol，1.87％产率)。LC-MS：[M+1]342.07。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.16(br,1H),8.73(d,J＝8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.56～7.44(m,2H),7.38～7.30(m,1H),6.74(s,1H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(t,J＝8.4Hz,2H),2.93(d,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例3
Figure BDA0003128694680000191
化合物3-1：向1-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.3g，1.14mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TEA(238.9μL，1.72mmol)和吲哚啉(109.1mg，915.6μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物3-1，为1-氯-5-吲哚啉-1-基磺酰基-异喹啉(0.2g，粗品)。化合物3-1无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例3：将1-氯-5-吲哚啉-1-基磺酰基-异喹啉(0.2g，580.02μmol，1eq)在HCl水溶液(5mL，12M)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌12h。通过在0℃下添加冰水(15mL)淬灭反应混合物，然后将NaHCO3加入混合物中以调节至pH 8并过滤。减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物在H2O(60mL)和DCM(100mL×3)之间分配。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得白色固体状的实施例3，为5-吲哚基-1-基磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(40mg，117.5μmol，20.2％产率)。LC-MS：[M+1]326.07。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝8Hz,1H),7.61(t,J＝8Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.25～7.10(m,3H),7.00(t,J＝8Hz,1H),4.03(t,J＝8Hz,2H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例4
Figure BDA0003128694680000201
实施例4：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(100.0mg，410.4μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(85.7μL，615.6μmol)和6-氯吲哚啉(56.7mg，369.4μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，醚：乙酸乙酯＝8∶1至0∶1)纯化。获得40mg白色固体状的实施例4，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮。LC-MS：[M+1]360.03。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.60(d,J＝8Hz,1H),8.35(d,J＝8Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.45(d,J＝2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.02～6.96(m,1H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),2.87(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例5
Figure BDA0003128694680000211
实施例5：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(150.0mg，615.6μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加6-氟吲哚啉(75.9mg，554.0μmol)和TEA(128.5μL，923.3μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的实施例5，为5-(6-氟吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(80mg，204.3μmol，33.2％产率)。LC-MS：[M+1]344.06。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.22～7.17(m,1H),7.12～7.06(m,1H),6.75～6.66(m,1H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),2.87(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例6
Figure BDA0003128694680000221
化合物6-1：向1-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.3g，1.14mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TEA(239μL，1.72mmol)和6-甲基吲哚啉(121mg，916μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到黄色固体状的粗产物化合物6-1，为1-氯-5-(6-甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-异喹啉(0.2g，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例6：将1-氯-5-(6-甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-异喹啉(0.2g，557μmol)在HCl水溶液(5mL，12M)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N 2气氛下于100℃搅拌12h。通过在0℃下添加冰水(15mL)来淬灭反应混合物，然后将NaHCO 3加入混合物中以调节至pH＝8并过滤。减压浓缩滤液，得到残余物。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得白色固体状的实施例6，为5-(6-甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(40mg，107.4μmol，19.2％产率)。LC-MS：[M+1]340.09。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(t,J＝8Hz 2H),2.79(t,J＝8Hz 2H),2.31(s,3H)。交换了一个质子。
实施例7
Figure BDA0003128694680000231
实施例7：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(0.3g，1.23mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(257.0μL，1.85mmol)和吲哚啉-4-基甲醇(202.0mg，1.35mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(5mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得作为黑褐色固体状的实施例7，为5-[4-(羟甲基)吲哚啉-1-基]磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(35mg，91.59μmol，7.44％产率)。LC-MS：[M+1]356.08。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz,2H),7.22(d,J＝8Hz,1H),7.17(t,J＝8Hz,HI),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.06(t,J＝8.4Hz,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了两个质子。
实施例8
Figure BDA0003128694680000241
实施例8：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(150mg，615μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(128.5μL，923.3μmol)和4-(三氟甲基)吲哚啉(103.6mg，554.0μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用DCM(75mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。
获得作为白色固体状的实施例8，为5-[4-(三氟甲基)吲哚啉-1-基]磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(20mg，44.2μmol，7.18％收率)。LC-MS：[M+1]394.06。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.60(d,J＝8Hz,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.40～7.20(m,4H),4.10(t,J＝8.4Hz,2H),3.05(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例9
Figure BDA0003128694680000251
实施例9：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(150mg，615.5μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(128.5μL，923.3μmol)和4-环丙基吲哚啉(88.2mg，554.0μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(40mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得为白色固体状的实施例9，为5-(4-环丙基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(25mg，57.8μmol，9.39％收率)。LC-MS：[M+1]366.10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.05(t,J＝8.4Hz,1H),2.93(t,J＝8.4Hz,2H),1.73～1.67(m,1H),0.88～0.86(m,2H),0.57～0.55(m,2H)。
实施例10
Figure BDA0003128694680000252
Figure BDA0003128694680000261
化合物10-1：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(150mg，615.5μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(128.5μL，923.3μmol)和4-乙烯基吲哚啉(98.3mg，677.1μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物10-1，为5-(4-乙烯基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，141.8μmol，23.05％产率)。
实施例10：将5-(4-乙烯基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，141.8μmol)，Pd/C(5mg，10wt％)在甲醇(5mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，然后将混合物在H2气氛(15psi)下在15℃搅拌12h。将反应混合物过滤并将过滤器浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5∶1至0∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：WatersXbridge150mm x 50mm x 10μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：30％-60％，12分钟)。获得为白色固体状的实施例10，为5-(4-乙基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(14mg，39.4μmol，27.7％产率)。LC-MS：[M+1]354.10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝8Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝4Hz,1H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),2.76(t,J＝8.4Hz,2H),2.50～2.44(m,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。交换了一个质子。
实施例11
Figure BDA0003128694680000271
实施例11：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(244.2mg，1.00mmol)在DCM(5mL)溶液中加入TEA(209.3μL，1.50mmol)和1-吲哚啉-4-基乙醇(180mg，1.10mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge 150mm x 25mm x 5μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：10％-40％，10分钟)。获得为白色固体状的实施例11，为5-[4-(1-羟乙基)吲哚啉-1-基]磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(40mg)。LC-MS：[M+1]370.10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8Hz,1H),7.59(t,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.88-4.71(m,1H),4.07-4.01(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。交换了两个质子。
实施例12
Figure BDA0003128694680000272
Figure BDA0003128694680000281
化合物12-1：向1-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.3g，1.14mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TEA(238.9μL，1.72mmol)和3，3-二甲基吲哚啉(134.8mg，915.6μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物12-1，为1-氯-5-(3,3-二甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-异喹啉(0.2g，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例12：将1-氯-5-(3,3-二甲基吲哚啉-1-基)磺酰基异喹啉(0.2g，536.3μmol)在HCl水溶液(5mL，12M)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌12h。通过在0℃下添加冰水(15mL)来淬灭反应混合物，然后将NaHCO3加入混合物中以调节至pH 8，过滤，并在减压下浓缩滤液以得到残余物。将残余物用H2O(60mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得作为白色固体状的实施例12，为5-(3,3-二甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(12mg，31.5μmol，5.88％收率)。LC-MS：[M+1]354.10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.58,(d,J＝8Hz,1H),8.42(d,J＝8Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,2H),1.08(s,6H)。交换了一个质子。
实施例13
Figure BDA0003128694680000282
Figure BDA0003128694680000291
实施例13：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(100mg，410.4μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(85.6μL，615.6μmol)和3-甲基吲哚啉(55.7mg，328.3μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得70mg的白色固体状的实施例13，为5-(3-甲基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮。LC-MS：[M+1]340.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H),8.49(d,J＝8Hz,1H),8.30(d,J＝8Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.31～7.30(m,2H),7.20～7.13(m,3H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.29～3.24(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例14
Figure BDA0003128694680000292
化合物14-1：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(83.4mg，342.6μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(71.5μL，513.8μmol)和4-异丙烯基吲哚啉(60mg，376.82μmol)。将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得为黄色固体状的化合物14-1，为5-(4-异丙烯基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，136.4μmol，39.8％产率)。
实施例14：在H2下向5-(4-异丙烯基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，136.45μmol，1eq)在甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(5mg，10％纯度)。将混合物在15℃在15psi的压力下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5∶1至0∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge150mm x 50mm x 10um；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：30％-60％，12分钟)。获得作为白色固体状的实施例14，为5-(4-异丙基吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(8mg，21.50μmol，15.7％产率)。LC-MS：[M+1]368.12。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(t,J＝8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(t,J＝8Hz,2H),2.81～2.71(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。交换了一个质子。
实施例15
Figure BDA0003128694680000301
实施例15：向1-羟基异喹啉-5-磺酰氯(202.8mg，832.3μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(173.8μL，1.25mmol)和吲哚啉-6-腈(120mg，832.3μmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌5h。通过添加H2O(40mL)淬灭反应混合物，然后将反应混合物用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水50(mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的实施例15，为1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(80mg，215.8μmol，25.9％产率)。LC-MS：[M+1]351.07。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝6.4Hz,1H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.58(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.06(t,J＝8Hz,2H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例16
Figure BDA0003128694680000311
实施例16：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(176.6mg，725.1μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(151.3μL，1.09mmol)和4,6-二氯吲哚啉(150mg，797.6μmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150mmx 40mmx 10μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：35％-55％，11分钟)。获得作为白色固体状的实施例16，为5-(4,6-二氯吲哚啉-1-基)磺酰基异喹啉-1-醇(60mg，150.5μmol，20.7％产率)。LC-MS：[M+1]393.99。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝8Hz,2H),7.67(t,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H)7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例17
Figure BDA0003128694680000321
实施例17：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(50mg，205.2μmol)的DCM(5mL)溶液中添加TEA(85.6μL，615.6μmol)和4-环丙基吲哚啉-6-腈(37.8mg，205.2μmol)。将混合物在N2气氛下在25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Xtimate C18 150mm x 25mm x 5μm；流动相：[A，水(10mMNH4HCO3)-B，ACN]；B％：50％-80％，10分钟)。获得黄色固体状的实施例17，为4-环丙基-1-[(1-羟基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(19mg，47.5μmol，23.1％产率)。LC-MS：[M+1]391.10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.62(d,J＝8Hz,1H),8.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.07(t,J＝8.4Hz,2H),1.79～1.77(m,1H),0.98～0.95(m,2H),0.68-0.66(m,2H)。交换了一个质子。
实施例18
Figure BDA0003128694680000331
实施例18：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(100mg，410.4μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(65.9μL，474.0μmol)和4-甲基吲哚啉-6-腈(50mg，316.0μmol)。将反应混合物在N2气氛下在25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至4∶5)纯化。获得白色固体状的实施例18，为1-[(1-羟基-5-异喹啉基)磺酰基]-4-甲基吲哚啉-6-腈(8mg，19.9μmol，6.30％产率)。LC-MS：[M+1]365.08。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.61(d,J＝8Hz,1H),8.38(d,J＝8Hz,1H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8Hz,1H),7.21(s,1H),4.07(t,J＝8.4Hz,2H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.20(s,3H)。交换了一个质子。
实施例19
Figure BDA0003128694680000341
化合物19-2：将3,5-二氯苯甲醛(25g，142.8mmol)，2,2-二乙氧基乙胺(83.08mL，571.3mmol)在甲苯(200mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后搅拌混合物在N2气氛下于110℃放置12h。将反应混合物用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(900mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物19-2，为(E)-1-(3,5-二氯苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)甲亚胺(35g，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物19-3：H2SO4(500mL)中的溶液中逐滴加入(E)-1-(3,5-二氯苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)甲亚胺(30g，103.3mmol)在DCM(100mL)在125℃下。将得到的混合物在N2气氛下于125℃搅拌6h。通过在0℃下添加冰水(200mL)淬灭反应混合物，然后将NaOH水溶液(200mL)添加到混合物中以调节至pH 8。用EtOAc(1000mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化。
获得黄色固体状的化合物19-3，为5,7-二氯异喹啉(8g，40.3mmol，39.0％产率)。
化合物19-4：5,7-二氯异喹啉(100mg，504.9μmol)，二苯基甲亚胺(137.2mg，757.3μmol)，(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-呫吨(xanthen)-4-基)-二苯基膦，甲磺酸盐的混合物将2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(485.9mg，504.9μmol)，叔丁基苯(t-BuONa)(2M，1.26mL)的甲苯(10mL)溶液脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)纯化。
获得黄色固体状的化合物19-4，为N-(7-氯-5-异喹啉基)-1,1-二苯基甲亚胺(40mg，116.6μmol，11.5％产率)。
化合物19-5：向N-(7-氯-5-异喹啉基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.3g，875.0μmol)的THF(10mL)溶液中添加HCl(3M，525.0μL)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌2h。通过在0℃下添加加入冰水(10mL)淬灭反应混合物，之后，将NaOH(10mL)添加到混合物中以调节至pH 8。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物19-5，为7-氯异喹啉-5-胺(0.1g，559.8μmol，63.9％产率)。
化合物19-6：在-5℃下，向7-氯异喹啉-5-胺(0.1g，559μmol)在HCl(5mL)的溶液中加入NaNO2(38.6mg，559.8μmol)和H2O(1mL)。将混合物在-5℃下搅拌1h。然后将其分批转移到AcOH(5mL)和CuCl(13.8mg，139.9μmol)在H2O(1mL)的溶液中，将该溶液鼓泡SO2来达到饱和。将混合物在25℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物用水(20mL)和DCM吸收，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物19-6，为7-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.2g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物19-7：向7-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.2g，763.0μmol)在丙酮(10mL)的溶液中加入K2CO3(158.1mg，1.14mmol)和6-氯吲哚啉(128.9mg，839.3μmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化。
获得黄色固体状的化合物19-7，为7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-异喹啉(80mg，210.9μmol，27.6％产率)。
化合物19-8：将7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-异喹啉(80mg，210.9μmol)和m-CPBA(65.7mg，316.4μmol)在DCM(5mL)中的混合物冷却至0℃，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(25mL×2)萃取。合并的有机层用10mL饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚∶EtOAc＝10∶1至DCM∶甲醇＝10∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物19-8，为7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-2-氧化-异喹啉-2-鎓(50mg，126.5μmol，59.9％产率)。
化合物19-9：AC2O将7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-2-氧化异喹啉-2-鎓(50mg，126.5μmol)在AC2O(3mL)中的混合物加热至90℃，然后将混合物在N2气氛下于90℃搅拌3h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。获得棕色固体状的粗产物[7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-1-异喹啉基]乙酸酯(40mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例19：将[7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-1-异喹啉基]乙酸酯(40mg，91.4μmol)和KOH(7.70mg，137.2μmol)在甲醇(5mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌2h。然后将混合物在N2气氛下于70℃搅拌3h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Xtimate C18 150mmx 25mmx 5μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：50％-70％，10分钟)。获得黄色固体状的实施例19，为7-氯-5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-异喹啉-1-酮(18mg，45.0μmol，49.2％产率)。LC-MS：[M+1]393.99。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例20
Figure BDA0003128694680000371
化合物20-1：向7-氯异喹啉-5-磺酰氯(0.1g，381.5μmol)在丙酮(8mL)中的溶液中添加K2CO3(79.0mg，572.2μmol)和吲哚啉啉-6-腈(60.5mg，419.6μmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物20-1，为1-[(7-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(30mg，81.1μmol，21.2％产率)。
化合物20-2：将1-[(7-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(30mg，81.1μmol)，m-CPBA(26.2mg，121.6μmol)在DCM(5mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5∶1至DCM∶McOH＝10∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物20-2，为1-(7-氯-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰吲哚啉-6-腈(30mg)。
化合物20-3：将1-(7-氯-2-氧化-异喹啉-2-基-5-基)磺酰吲哚啉-6-腈(30mg，77.7μmol)在Ac2O(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。获得黄色油状的粗产物化合物20-3，为[7-氯-5-(6-氰基吲哚啉-1-基)磺酰基-1-异喹啉基]乙酸酯(20mg，粗品)，无需进一步纯化可将其用于下一步。
实施例20：将[7-氯-5-(6-氰基吲哚啉-1-基)磺酰基-1-异喹啉基]乙酸酯(20mg，46.7μmol)和KOH(5.25mg，93.4μmol)在甲醇(5mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次，然后将混合物在N 2气氛下在25℃搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：HUAPU C8 Extreme BDS 150mmx 30mm x 5um；流动相：[A，watcr(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：45％-55％，10分钟)。
获得白色固体状的实施例20，为1-[(7-氯-1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(2mg，4.7μmol，10.2％产率)。LC-MS：[M+1]385.03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.45～7.36(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(t,J＝8.4Hz,2H),3.07(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例21
Figure BDA0003128694680000381
Figure BDA0003128694680000391
化合物21-2：在-65℃下，向n-BuLi(2.5M，201.8mL)在THF(100mL)中的溶液中加入4-溴异喹啉(30g，144.1mmol)在THF(100mL)的溶液。将混合物在-65℃下搅拌30分钟。在-65℃下加入N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(100.0g，317.2mmol)在THF(100mL)的溶液。将混合物在-65℃下搅拌1h。然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌10.5h。将反应混合物用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(1500mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得棕色油状的粗产物化合物21-2，为4-氟异喹啉(30g，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物21-3：向4-氟异喹啉(8g，54.3mmol)在H2SO4(50mL)的溶液中加入KNO3(6.05g，59.8mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。通过在-15℃下添加冰水(100mL)淬灭反应混合物，然后向混合物中添加NaOH水溶液(50mL)调节至pH 8。将其过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得为黄色固体状的化合物21-3，为4-氟-5-硝基-异喹啉(5g，26.0mmol，47.8％产率)。
化合物21-4：将4-氟-5-硝基-异喹啉(5g，26.0mmol)，NH4Cl(11.1g，208.1mmol)，Zn(13.6g，208.1mmol)在THF(20mL)和H2O(10mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌5h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得为黄色固体状的化合物21-4，为4-氟异喹啉-5-胺(3g，18.5mmol，71.1％产率)。
化合物21-5：在-15℃下，向4-氟异喹啉-5-胺(3g，18.5mmol)在HCl(10mL)中的溶液中加入NaNO3(1.57g，18.5mmol)和H2O(2mL)。将混合物在N2气氛下于-15℃搅拌1h。然后将其转移到由CuCl(457.8mg，4.62mmol)和H 2O(2mL)组成的AcOH(10mL)溶液中，该溶液被冒泡的SO2饱和。将混合物在-5℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。获得黄色固体状的粗产物化合物21-5，为4-氟异喹啉-5-磺酰氯(1.1g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物21-6：将4-氟异喹啉-5-磺酰氯(0.5g，2.04mmol)，6-氯吲哚啉(250.1mg，1.63mmol)，TEA(424.9μL，3.05mmol)在DCM(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N 2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并将其用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物21-6，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-氟-异喹啉(0.2g，551.2μmol)。
化合物21-7：将5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-氟-异喹啉(0.2g，551μmol)和m-CPBA(142.6mg，826.9μmol)在DCM(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5∶1至DCM∶甲醇＝10∶1)纯化。获得白色固体状的化合物21-7，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-氟-2-氧化-异喹啉-2-鎓(70mg，184μmol，33.5％产率)。
实施例21：将5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-氟-2-氧化-异喹啉-2-鎓(70mg，184.7μmol)在Ac2O(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于110℃搅拌8h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：HUAPUC8Extreme BDS 150mm x 30mm x 5μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；Β：35％-55％，10分钟)。获得白色固体状的实施例21，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-氟-异喹啉-1-醇(5mg，12.2μmol，6.61％产率)。LC-MS：[M+1]378.81。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.10(s,HI),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.12～7.15(m,1H),4.16(t,J＝8.8Hz,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H)。交换了一个质子。
实施例22
Figure BDA0003128694680000411
化合物22-1：在0℃下向KNO3(21.3g，211.4mmol)在H2SO4(600mL)中的混合物中加入4-溴异喹啉(40g，192.2mmol)，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。通过添加冰水(3000mL)淬灭反应混合物，然后将NH3.H2O添加至混合物以调节至pH 8。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物用甲醇(500mL)洗涤，然后过滤。将固体用EtOAc(500mL)和H2O(1000mL)溶解。减压浓缩有机层，得到残余物。
获得黄色固体状的化合物22-1，为4-溴-5-硝基-异喹啉(75g，296.3mmol，77.0％产率)。
化合物22-2：向4-溴-5-硝基-异喹啉(55g，217.3mmol)在二恶烷(500mL)和H2O(50mL)中的混合物中分批加入甲基硼酸(26.02g，434.6mmol)，Cs2CO3(141.6g，434.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.90g，21.73mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12h。将反应混合物过滤。将滤液用H2O(1.2L)稀释，并用EtOAc(800mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(1.2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至3∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物22-2，为4-甲基-5-硝基-异喹啉(36g，191.3mmol，88.0％产率)。
化合物22-3：向4-甲基-5-硝基-异喹啉(33g，175.3mmol)在THF(500mL)和H 2O(250mL)中的溶液中添加Zn(91.7g，1.40mol)和NH4Cl(75.0g，1.40mol)。将混合物在25℃下搅拌12h。过滤反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物22-3，为4-甲基异喹啉-5-胺(20g，113.8mmol，64.8％产率)。
化合物22-4：解决方案1：在N2下于-5℃，向4-甲基异喹啉-5-胺(3g，18.9mmol)在HCl(30mL)中的混合物中分批加入NaNO2(1.31g，18.9mmol)和H2O(6mL)。将混合物在-5℃下搅拌1h。解决方案2：将SO2在0℃下鼓入CuCl(469.3mg，4.74mmol)在HOAc(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中30分钟。将两种溶液混合并在25℃下搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用H 2O(300mL)稀释，并用DCM(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的化合物22-4，为4-甲基异喹啉-5-磺酰氯(2g，粗品)，无需纯化即可直接使用。
化合物22-5：向4-甲基异喹啉-5-磺酰氯(2g，8.27mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入K2CO3(3.43g，24.8mmol)和吲哚啉-6-腈(1.19g，8.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物加热至50℃并搅拌2h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并用DCM(200mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物22-5，为1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(1.1g，2.52mmol，30.4％产率)。
化合物22-6：在0℃下，向1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(1.1g，3.15mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入m-CPBA(1.44g，6.93mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12h。反应混合物直接通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1：0，乙酸乙酯：EtOH＝1：1)。获得黄色固体状的化合物22-6，为1-(4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰吲哚啉-6-碳腈(1g，2.54mmol，80.7％产率)。
实施例22：将1-(4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰吲哚啉-6-腈(1g，2.74mmol)在Ac2O(20mL)中的混合物加热至120℃并搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物溶于DMF(20mL)中并过滤。滤液通过制备型HPLC纯化(色谱柱：WatersXbridge Prep OBD C18 150mm x 40mm x 10μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：20％-50％，11分钟)并浓缩。将产物添加到EtOH(2mL)中并过滤，得到浅黄色固体状的1-[(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(19mg)。LC-MS：[M+1]365.08。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(br,1H),8.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.89(d,J＝6.4Hz,1H),7.59～7.51(m,3H),7.25(s,2H),4.22(t,J＝8.8Hz,2H),3.4(t,J＝8.4Hz,2H),2.61(s,3H)。
实施例23
Figure BDA0003128694680000431
化合物23-1：向4-甲基异喹啉-5-磺酰氯(100mg，413.7μmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加K2CO3(171.5mg，1.24mmol)和4-甲基吲哚啉-6-腈(52.36mg，331.0μmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物加热至50℃并搅拌6h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。
获得黄色固体状的化合物23-1，为4-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(50mg，粗品)。
化合物23-2：在0℃下，向4-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(50mg，137μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(62.9mg，302.7μmol)。将混合物加热至25℃并搅拌2h。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:0，乙酸乙酯:甲醇＝5∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物23-2，为4-甲基-1-(4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰基-吲哚啉-6-腈(40mg，粗品)。
实施例23：将4-甲基-1-(4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰基-吲哚啉-6-腈(40mg，105.4μmol)在Ac2O(5mL)中的混合物加热至100℃并搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Luna C18 100mm x 30mm x 5μm；流动相：[A，水(0.1％TFA)-B，ACN]；Β％:30％-55％，12分钟)。获得褐色固体状的实施例23，为1-[(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-4-甲基-吲哚啉-6-腈(1.6mg，3.97μmol，3.76％产率)。LC-MS：[M+1]379.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(br,1H),8.59(d,J＝8Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),7.26～7.25(m,1H),7.09(s,1H),4.22(t,J＝8Hz,2H)2.61(s,6H)(2H可能与水峰重叠)。
实施例24
Figure BDA0003128694680000441
化合物24-1：向4-甲基异喹啉-5-磺酰氯(500mg，2.07mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(857.7mg，6.21mmol)和6-氯吲哚啉(317.8mg，2.07mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液用H2O(200mL)稀释，并用EtOAc(150mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物24-1，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-甲基-异喹啉(400mg，947.4μmol，45.80％产率)。
化合物24-2：在0℃下，向5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-甲基-异喹啉(400mg，1.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(579.3mg，2.79mmol)。将混合物加热至25℃并搅拌2.5h。通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1∶0，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)直接纯化反应混合物。获得黄色固体状的化合物24-2，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓(300mg，粗品)。
实施例24：将5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-甲基-2-氧化-异喹啉-2-鎓(300mg，800.3μmol)在Ac2O(10mL)中的混合物加热至100℃并搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150mm x40mm x 10μm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：30％-55％，11分钟)。加入甲醇(2mL)，将混合物过滤并减压浓缩，得到黄色固体的化合物24，5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-4-甲基-异喹啉-1-醇(6mg，15.2)μmol，40.7％产率)。LC-MS：[M+1]374.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.70(br,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.25(d,J＝4.8Hz 1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.2(t,J＝8Hz,1H),3.26(m,2H,与溶剂峰重叠),2.61(s,3H)。交换了一个质子。
实施例25
Figure BDA0003128694680000451
Figure BDA0003128694680000461
化合物25-2：将4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(25g，130.1mmol)，NaBH 4(11.13g，294.0mmol)在甲醇(250mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌2h。用20％HCl(100mL)酸化该溶液，并将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将干燥的残余物用丙酮处理。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得为黄色固体状的化合物25-2，为3-羟基-4-硝基-异吲哚啉-1-酮(15g，59％产率)。
化合物25-3：将3-羟基-4-硝基-异吲哚啉-1-酮(10g，51.5mmol)在HCl(70mL，20％水溶液)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下于90℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。得到黄色固体状的化合物25-3，为3-羟基-4-硝基-3H-异苯并呋喃-1-酮(10g，粗品)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物25-4：将3-羟基-4-硝基-3H-异苯并呋喃-1-酮(10g，51.2mmol)，N2H4.H2O(9.05g，153.7mmol)在EtOH(200mL)中的混合物脱气并进行用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌5h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯至DCM∶甲醇＝10∶1至10∶1)纯化残余物。
获得黄色固体状的化合物25-4，为5-硝基-2H-酞嗪-1-酮(6g，31.3mmol，61.2％产率)。
化合物25-5：将5-硝基-2H-酞嗪-1-酮(6g，31.3mmol)，Pd/C(3g，10wt％)在甲醇(100mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，然后然后将混合物在H2气氛下于25℃且在15psi的压力下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯至DCM：甲醇＝10∶1至10∶1)。
获得黄色固体状的化合物25-5，为5-氨基-2H-酞嗪-1-酮(3g，18.6mmol，59.3％产率)。
化合物25-6：在-5℃下，向5-氨基-2H-酞嗪-1-酮(3g，18.61mmol)在HCl(20mL)中的溶液中添加NaNO2(1.28g，18.61mmol)和H2O(5mL)。将混合物在-5℃下搅拌1h。然后将其分批转移至AcOH(15mL)与CuCl(460.7mg，4.65mmol)和H2O(5mL)的溶液中，通过鼓泡SO2使其饱和。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌2h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。获得黄色固体状的化合物25-6的粗产物，为1-氧代-2H-酞嗪-5-磺酰氯(1.5g，6.13mmol，32.9％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例25：向1-氧代-2H-酞嗪-5-磺酰氯(1g，4.09mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(853.3uL，6.13mmol)和6-氯吲哚啉(502.2mg，3.27mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物25，为5-(6-氯吲哚啉-1-基)磺酰基-2H-酞嗪-1-酮(0.15g，373.3μmol，9.13％产率)。LC-MS：[M+1]361.03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.46(d,J＝8Hz,1H),8.02(t,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(t,J＝8Hz,2H),2.90(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例26
Figure BDA0003128694680000471
实施例26：向1-氧代-2H-酞嗪-5-磺酰氯(0.5g，2.04mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(426uL，3.07mmol)和吲哚啉-6-腈(235mg，1.63mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1至0∶1)纯化。获得黄色固体状的化合物26，为1-[(1-氧代-2H-酞嗪-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(30mg，81.6μmol，3.99％产率)。LC-MS：[M+1]352.06。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.09(s,1H),8.81(s,1H),8.56(d,J＝8Hz,2H),8.01(t,J＝8Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例27
Figure BDA0003128694680000481
化合物27-2。在0℃和N 2下，向4-氯异喹啉(5g，30.56mmol，1eq)在H2SO4(20mL)中的混合物中加入KNO3(3.40g，33.62mmol，1.1eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物加入冰冷的水(100ml)中，然后加入饱和的NaOH溶液直至pH调节至pH＝10。将混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物用石油醚/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(50mL)洗涤。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。获得为黄色固体状的化合物27-2，为4-氯-5-硝基-异喹啉(4g，19.18mmol，62.74％产率)。
化合物27-3：在0℃下，向4-氯-5-硝基-异喹啉(4g，19.18mmol，1eq)和NH4Cl(8.21g，153.40mmol，8eq)在THF(50mL)和H2O(25mL)溶液中)的Zn(10.03g，153.40mmol，8eq)中的混合物加入，将得到的混合物在15℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，并将滤液加入H2O(200mL)中，并用EtOAc(150mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得为浅黄色固体状的化合物27-3，为4-氯异喹啉-5-胺(1.5g，8.40mmol，43.79％产率)。
解决方案1的制备：在-5℃和N2下，向4-氯异喹啉-5-胺(1.5g，8.40mmol，1eq)在浓盐酸(15mL)的溶液中分批加入的NaNO2(579.45mg，8.40mmol，1eq)。将混合物在-5℃下搅拌1h。
解决方案2的制备：在0℃下，将SO2鼓泡30分钟到的CuCl(207.85mg，2.10mmol，0.25eq)在HOAc(15mL)和H2O(3mL)的溶液中。
化合物27-4：向溶液1中缓慢加入溶液2。将混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(500mL)稀释，并用DCM(300mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化即可使用。获得黄色固体状的化合物27-4，为4-氯异喹啉-5-磺酰氯(1.5g，粗品)。
化合物27-5：在15℃和N2下，向4-氯异喹啉5-磺酰氯(1.5g，5.72mmol，1eq)和吲哚啉-6-腈(825.06mg，5.72mmol，1eq)在DMF(20mL)中的混合物中分批加入K2CO3(1.58g，11.45mmol，2eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并用EtOAc(150ml*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得黄色固体状的化合物27-5，为1-[((4-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(600mg，粗品)。
化合物27-6：向1-[(4-氯-5-异喹啉基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(600mg，1.62mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液中添加m-CPBA(769.93mg，3.57mmol)，纯度80％，2.2eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。反应混合物直接通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至乙酸乙酯:EtOH＝3：1)纯化。获得的化合物27-6的粗产物用甲醇(50mL)研磨，过滤，不经进一步纯化用于下一步。
实施例27：将1-(4-氯-2-氧化-异喹啉-2-鎓-5-基)磺酰吲哚啉-6-腈(150mg，388.78umol，1eq)在Ac2O(15mL)中的混合物加热至100℃搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)。然后将残留物通过制备型HPLC再纯化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-55％，8分钟)。得到黄色固体状的实施例27，为1-[(4-氯-1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(4mg，9.63umol，2.48％产率，92.93％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：383.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.55(d,J＝8Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.46(m,4H),7.21(s,1H),4.15(t,J＝8.6Hz,2H),3.34(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例28
Figure BDA0003128694680000501
化合物28-2：在20℃下，向6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.6g，10.35mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液中添加Boc2O(6.78g，31.05mmol，7.13mL，3eq)，TEA(2.09g，20.70mmol，2.88mL，2eq)和DMAP(1.26g，10.35mmol，1eq)。将混合物加热至50℃并搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得无色油状的化合物28-2，为叔丁基-6-氯-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸酯(1.5g，5.89mmol，56.90％产率)。
化合物28-3：在15℃下，向叔丁基-6-氯-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸酯(1.5g，5.89mmol，1eq)在甲醇(50mL)和DIPEA(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.40g，2.94mmol，0.5eq)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。将混合物在80℃下在CO(50psi)下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得红色固体状的化合物28-3，为O-1-叔丁基-O-6-甲基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯(1.5g，4.31mmol，73.22％产率，80％纯度)。
化合物28-4：向O1-叔丁基O6-甲基2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯(1.57g，5.64mmol，1eq)在甲醇(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入NaOH(676.96mg，16.92mmol，3eq)。将混合物在15℃下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以除去甲醇。然后向剩余的溶液中加入12M HCl溶液直至pH＝3～4，并将混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化即可使用。得到黄色固体状的化合物28-4，为1-叔丁氧基羰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸(700mg，粗品)。
化合物28-5：向1-叔丁氧基羰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸(650mg，2.46mmol，1eq)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(1.40g，3.69mmol，1.5eq)，NH4Cl(526.24mg，9.84mmol，4eq)和DIPEA(1.59g，12.30mmol，2.14mL，5eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物加入H2O(150mL)中，并用EtOAc(80mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得白色固体状的化合物28-5，为叔丁基-6-氨基甲酰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸酯(300mg，46％产率)。
化合物28-6：向叔丁基-6-氨基甲酰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸酯(250mg，949.52μmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液中，加入吡啶(195.28mg，2.47mmol，199.26uL，2.6eq)和TFAA(518.51mg，2.47mmol，343.38mL，2.6eq)加入。将混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物加入H2O(100mL)中，并用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1∶1)纯化。获得浅黄色固体状的化合物28-6，为叔丁基-6-氰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸酯(250mg，粗品)。
化合物28-7：将叔丁基-6-氰基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸酯(250mg，1.02mmol，1eq)在HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在15℃下搅拌保持12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物无需进一步纯化即可使用。获得灰白色固体状的化合物28-7，为2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-腈(160mg，粗品，HCl)。
化合物28-8：将1-羟基异喹啉-5-磺酸(1.00g，4.44mmol，1eq)在SOCl2(10mL)和DMF(0.1mL)中的混合物加热至40℃并搅拌1h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(70mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得黄色固体状的化合物28-8，为1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(300mg，粗品)，其直接用于下一步。
实施例28：在15℃下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-腈(37.53mg，258.55μmol，0.7eq)在DMF(7mL)中的溶液中加入NaH(59.10mg，1.48mmol，78.02μL，60％纯度，4eq)。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在15℃下加入1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(90mg，369.36μmol，1eq)。将所得混合物在15℃下搅拌1.5h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，然后用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：XtimateC18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)。获得白色固体状的实施例28，为1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-6-腈(3mg，98.76％纯度)。LCMS(ESI+)/mz：353.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.74(br,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.51～8.46(m,2H),7.75(s,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),7.45～7.37(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝8.6Hz,2H)。
实施例29
Figure BDA0003128694680000521
Figure BDA0003128694680000531
化合物29-2：向4-甲氧基-1H-吲哚-6-腈(230mg，1.34mmol，1eq)在DCM(8mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(776.63mg，6.68mmol，1.07mL，5eq)。然后将反应冷却至0℃，并在0℃下逐滴加入TFA(4mL)。将混合物加热至50℃并搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)，得到浅黄色固体的化合物29-2，为4-甲氧基吲哚啉-6-腈(100mg，40％产率)。
实施例29：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(150mg，615.60μmol，1eq)和4-甲氧基吲哚啉-6-甲腈(32.17mg，184.68μmol，0.3eq)在DCM中的溶液(10mL)中加入TEA(207.64mg，1.23mmol，285.61μL，60％纯度，2eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物加入H2O(50mL)中，并用EtOAc(30mL*2)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Nano-micro Kromasil C18 100*40mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：30％-56％，10分钟)。残留物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)。获得为白色固体状的实施例29，为4-甲氧基-1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(2mg，96.64％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：382.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(br,1H),8.52(d,J＝8Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(t,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.99(t,J＝8.6Hz,2H)。
实施例30和31
Figure BDA0003128694680000532
Figure BDA0003128694680000541
化合物30-2：在N2下，向4-硝基-1H-吲哚-6-腈(1.00g，5.34mmol，1eq)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(1.00g，106.86μmol，5％wt％)中的溶液。将该悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在15℃下，将混合物在H2(15psi)下搅拌1.5h。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化即可使用。获得黄色固体状的化合物30-2，为4-氨基-1H-吲哚-6-腈(700mg，4.45mmol，83.35％产率)。
化合物30-3：向4-氨基-1H-吲哚-6-腈(700mg，4.45mmol，1eq)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.35g，13.36mmol，1.86mL，3eq)和乙酰氯(419.54mg，5.34mmol，381.40μL，1.2eq)。将混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化2次。获得浅黄色固体状的化合物30-3，为N-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(600mg，3.01mmol，67.63％产率)。
化合物30-4：向N-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(600mg，3.01mmol，1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入TESH(3.50g，30.12mmol，4.81mL，10eq)。然后将反应冷却至0℃，并在0℃下逐滴加入TFA(10mL)。将所得混合物在15℃下搅拌12h。将混合物加热至50℃并搅拌5h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。
获得浅黄色固体状的化合物30-4，为N-(6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(400mg，1.99mmol，66.00％产率)。
实施例30：向1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(200mg，820.79umol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(332.22mg，3.28mmol，456.98uL，4eq)和N-(6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(82.58mg，410.40umol，0.5eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物加入H2O(150mL)中，并用EtOAc(80mL*2)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0，DCM：甲醇＝2∶1)。残留物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)。获得为白色固体状的实施例30，为N-[6-氰基-1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-4-基]乙酰胺(20mg，96.9％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：409.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(br,1H),9.58(s,1H),8.49(d,J＝8Hz,1H),8.33(d,J＝8Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(t,J＝8Hz,1H),7.36～7.28(m,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.04(t,J＝8.4Hz,2H),2.97(t,J＝8.4Hz,2H),2.03(s,1H)。
实施例31：N-[6-氰基-1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-4-基]乙酰胺(40mg，97.94μmol，1eq)在浓盐酸(6mL)和EtOH(6mL)中的混合物加热至50℃并搅拌4.5h。将反应混合物加入到Na2CO3水溶液中直到pH>7，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(50mL*2)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：WelchUltimate AQ-C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：25％-55％，12分钟)。获得为白色固体状的实施例31，为4-氨基-1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]吲哚啉-6-腈(14mg，98.04％纯度，TFA盐)。LCMS(ESI+)m/z：367.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(s,1H),5.65(br,2H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例32、33和34
Figure BDA0003128694680000561
Figure BDA0003128694680000571
化合物32-2：如下并行制备三种反应混合物：在0℃下，向4-溴异喹啉(100g，480.64mmol，1eq)在H2SO4(250mL)中的溶液中添加KNO3(53.45g，528.71mmol，1.1eq)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。在0℃下通过添加到冰水(1L)中，然后将NaOH水溶液(800mL)加入混合物中以将pH调节至8。将混合物过滤并将滤饼减压浓缩以得到残余物。在25℃下，残余物与石油醚：EtOAc＝1：1.5(2.5L)一起研磨12小时。过滤，将固体在25℃下用H2O(1.5L)研磨5小时。获得为黄色固体状的化合物32-2，为4-溴-5-硝基-异喹啉(200g，790.35mmol，54.81％产率)。LCMS(ESI+)m/z：252.9。
化合物32-3：如下并行制备两种反应混合物：4-溴-5-硝基-异喹啉(50g，197.59mmol，1eq)，Cs2CO3(128.76g，395.18mmol，2eq)，Pd(DPPF)Cl2(14.46克，19.76mmol，0.1eq)和MEB(OH)2(23.66g，395.18mmol，2eq)在二恶烷(400mL)和H2O(40mL)中的混合物脱气并用N2吹洗3次，然后将混合物在N2气氛下于110℃搅拌12h。并行运行两批具有相同规模(50g)的混合物，并一起进行后处理/纯化。将反应混合物减压浓缩以除去二恶烷。将残余物用H2O(1.5L)稀释，并用EtOAc(2L*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1∶1)纯化。获得为黄色固体状的化合物32-3，为4-甲基-5-硝基-异喹啉(40g，212.56mmol，53.79％产率)。
化合物32-4：在0℃下，向4-甲基-5-硝基异喹啉(60g，318.84mmol，1eq)在DCM(800mL)中的溶液中加入m-CPBA(151.31g，701.44mmol，80％纯度，2.2eq)。将混合物在25℃下搅拌12h。反应混合物通过加入Na2SO3(900mL)水溶液淬灭。将反应混合物用H2O(1L)稀释，并用DCM(2000mL*4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃下用EtOAc(2000mL)研磨2小时，并将固体在减压下干燥。获得黄色固体状的化合物32-4，为4-甲基-硝基-2-二氨基-异喹啉-2-鎓(40g，195.90mmol，61.44％产率)。
化合物32-5：在0℃下，向4-甲基-5-硝基-2-氧化-异喹啉-2-鎓(45g，220.39mmol，1eq)在DCM(500mL)中的溶液中加入POCl3(40.55g，264.47mmol，24.58mL，1.2eq)和DMF(8.05g，110.20mmol，8.48mL 0.5eq)。将混合物在N2气氛下于20℃搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去DCM。将残余物用H2O(300mL)淬灭，然后将其过滤。减压干燥滤饼，得到残余物，其无需进一步纯化即可使用。获得黄色固体状的粗产物化合物32-5，为1-氯-4-甲基-5-硝基-异喹啉(27g，粗品)。LCMS(ES1+)m/z：222.9。
化合物32-6：将1-氯-4-甲基-5-硝基-异喹啉(27g，121.28mmol，1eq)，NaOMe(13.10g，242.56mmol，2eq)在甲醇(500mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于80℃搅拌5h。将反应混合物减压浓缩以除去甲醇。将残余物用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(600mL*4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5∶1)纯化。得到黄色固体状的化合物32-6，为1-甲氧基-4-甲基-5-硝基-异喹啉(15g，68.74mmol，56.68％产率)。
化合物32-7：在0℃下，向1甲氧基-4-甲基-5-硝基-异喹啉(15g，68.74mmol，1eq)在甲醇(210mL)和H2O(70mL)中的溶液中加入Zn(22.48g，343.71mmol，5eq)和NH4Cl(18.39g，343.71mmol，5eq)。将混合物在25℃下搅拌12h。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1∶1)纯化。获得化合物32-7，为褐色固体状的1-甲氧基-4-甲基-异喹啉-5-胺(10g，53.13mmol，77.29％产率)。LCMS(ESI+)m/z：189.0。
化合物32-8：在-5℃下，向1-甲氧基-4-甲基-异喹啉-5-胺(2g，10.63mmol，1eq)在HCl(80mL)中的溶液中加入NaNO2(903.12mg，10.63mmol，1eq)在H2O(5mL)中的溶液。将混合物在-5℃下搅拌1h，并分批转移到AcOH(50mL)与CuCl(262.98mg，2.66mmol，63.52μL，0.25eq)在H2O(5mL)中的溶液中，其通过SO2饱和。将混合物在20℃下搅拌2h。在0℃下，通过添加冰水(100mL)来淬灭反应混合物，然后将混合物用DCM(200mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化即可使用。获得黄色固体状的化合物32-8，1-甲氧基-4-甲基-异喹啉-5-磺酰氯(1.5g，粗品)。LCMS(ES1+)m/z：271.9。
化合物32-9：在-5℃下，向N-(6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(888.67mg，4.42mmol，1.2eq)和吡啶(1.05g，13.25mmol，1.07mL，3.6eq)的混合物中逐滴加入1-甲氧基-4-甲基异喹啉-5-磺酰氯(780mg，2.87mmol，0.78eq)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。过滤反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。得到棕色固体状的粗制化合物32-9，为N-(6-氰基-1-((1-甲氧基-4-甲基异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-4-基)乙酰胺(1.2g，粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例32：将N-(6-氰基-1-((1-甲氧基-4-甲基异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-4-基)乙酰胺(600mg，1.37mmol，1eq)和TMSI(1.10g，5.50mmol，748.43μL，4eq)在ACN(10mL)中的混合物在N2气氛于15℃搅拌1h。在0℃下，通过添加H2O(30mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(30mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(60mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，DCM:甲醇＝10：1)，然后通过制备型HPLC再纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-50％，8分钟)。获得白色固体状的实施例32，为N-(6-氰基-1-((4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-4-基)乙酰胺(4mg，9.46umol，99.9％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：423.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(br,1H),9.74(s,1H),8.59(d,J＝4Hz,1H),7.98～7.85(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.99(s,1H),4.22(t,J＝8.4Hz,2H),～3.31(2H,与溶剂峰混合),2.59(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例33：将N-(6-氰基-1-((4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-4-基)乙酰胺(30mg，71.01μmol，1eq)在浓盐酸(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液在50℃下搅拌5h。在0℃下，向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液直至pH＝8，然后用EtOAc(60mL*5)萃取。合并的有机层用盐水(200mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)。获得白色固体状的实施例33，为4-氨基-1-(((4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-6-腈(3.8mg，9.87umol，13.89％产率，98.77％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：381.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(br,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.64(s,1H),6.48(s,1H),5.79(s,2H),4.17(t,J＝8.4Hz,2H),3.07(t,J＝8.4Hz,2H),2.59(s,3H)。
实施例34：向4-氨基-1-((4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-6-腈(20mg，52.57μmol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入吡啶(12.48mg，157.72μmol，12.73μL，3eq)和MeI(74.62mg，525.74μmol，32.73μL，10eq)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：WatersXbridge BEH C18100*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)。获得白色固体状的4-(二甲基氨基)-1-((4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-6-腈(2.1mg，5.09umol，9.68％产率，99％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：409.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(br,1H),8.59(d,J＝7.6Hz 1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.24(s,1H),6.93(s,1H),6.78(s,1H),4.17(t,J＝8.4Hz,2H),～3.05(2H,与溶剂峰混合),2.87(s,6H),2.61(s,3H)。
实施例35、36和37
Figure BDA0003128694680000601
Figure BDA0003128694680000611
化合物35-2：在-5℃下，向4-氯异喹啉(40g，244.49mmol，1eq)在H2SO4(110mL)中的溶液中缓慢地逐滴加入的KNO3(32.13g，317.84mmol，1.3eq)在H2SO4(140mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在15℃下搅拌12h。将混合物倒入冰水(3L)中，然后将固体Na2CO3加入混合物中直至pH＝8。沉淀出黄色固体，过滤，并将滤饼用H2O(2000mL*3)洗涤，浓缩滤饼。将滤饼溶解在EtOAc中，将EtOAc过滤，并将滤饼减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的粗制化合物35-2，为4-氯-5-硝基异喹啉(43g，206.14mmol，84.31％产率)。
化合物35-3：在0℃下，向4-氯-5-硝基异喹啉(43g，206.14mmol，1eq)在CHCl3(500mL)中的溶液中分多批加入m-CPBA(88.93g，412.27mmol，80％纯度，2eq)。将混合物在15℃下搅拌12h。在0℃下，向混合物中加入饱和NaHCO3(1L)，混合物用CHCl3/甲醇＝10/1(500mL*4)萃取，然后将有机层用15％的Na2S2SO4(500mL*4)水溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化。获得黄色固体状的化合物35-3，为4-氯-5-硝基异喹啉2-氧化物(36g，160.28mmol，77.76％产率)。
化合物35-4：在0℃下，向4-氯-5-硝基异喹啉2-氧化物(36g，160.28mmol，1eq)在DCM(500mL)中的溶液中缓慢地加入POCl3(49.15g，320.57mmol，29.79mL，2eq)。将混合物在N2气氛下于60℃搅拌12h。将混合物加入水(1000mL)中，并用DCM(500mL*3)萃取。有机层用饱和NaHCO3(800mL*3)和盐水(1500mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得棕色固体状的粗制化合物35-4，为1,4-二氯-5-硝基异喹啉(26g，106.98mmol，66.74％产率)。
化合物35-5：向1,4-二氯-5-硝基异喹啉(25g，102.86mmol，1eq)在甲醇(150mL)中的溶液中加入NaOMe(24.45g，113.15mmol，25％纯度，1.1eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌1h，过滤并将滤饼减压浓缩，获得褐色固体状的化合物36-5，为4-氯-1-甲氧基-5-硝基异喹啉(16g，67.05mmol，65.19％收率)。
化合物35-6：在0℃下，向4-氯-1-甲氧基-5-硝基异喹啉(15.9g，66.63mmol，1eq)和NH4Cl(35.64g，666.31mmol，10eq)在甲醇(200mL)和H2O(40mL)中的溶液中缓慢地加入Zn(43.57g，666.31mmol，10eq)。将混合物在15℃下搅拌2h，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物加入至H2O(50mL)中，并将混合物用EtOAc(500mL*4)萃取。合并的有机层用盐水(2000mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚/乙酸乙酯＝30：1(930mL)洗涤，过滤，并将滤饼减压干燥。获得白色固体状的粗制化合物36-6，为4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-胺(11.2g，53.68mmol，80.56％产率)。
溶液A的制备：在-5℃下，向4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-胺(0.2g，958.57umol，1eq)在HCl(8mL)中的溶液中加入NaNO2(99.21mg，1.44mmol，1.5eq)在H2O(1mL)中的溶液。将混合物在-5℃下搅拌1h。
溶液Β的制备：在0℃下，将SO2在15psi下鼓泡30分钟到CuCl(23.72mg，239.64mmol，5.73uL，0.25eq)在AcOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中。
化合物35-7：将溶液A转移至溶液Β中，并将混合物在15℃下搅拌2h。在0℃下，通过添加至冰水(20mL)中来淬灭反应混合物，然后用DCM(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得黄色固体状的化合物35-7，为4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯(300mg，粗品)。
化合物35-9：在-5℃下，向N-(6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物35-8；500mg，2.48mmol，1.3eq)和吡啶(453.57mg，5.73mmol，462.83μL，3eq)的混合物中逐滴加入4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯(1.27g，1.91mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并将混合物在N2气氛下于15℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。获得红色固体状的粗制化合物35-9，为N-(1-((4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-基)磺酰基)-6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(1.5g，粗品)。无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例35：将N-(1-((4-氯-1-甲氧基异喹啉-5-基)磺酰基)-6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(100mg，218.87umol，1eq)和TMSI(218.96mg，1.09mmol，148.96uL，5eq)在ACN(10mL)中的混合物在N2气氛下于80℃搅拌2h。在0℃下，通过添加至H2O(20mL)中来淬灭反应混合物，然后用EtOAc(40mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM：甲醇＝10：1)纯化。然后将残留物通过制备型HPLC再纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)。获得白色固体状的实施例35，为N-(1-((4-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)-6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(1.9mg，4.08umol，1.86％收率，95.1％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：443.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),～3.20(2H,与溶剂峰混合),2.14(s,3H)。
实施例36：将N-(1-((4-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)-6-氰基吲哚啉-4-基)乙酰胺(16mg，36.13umol，1eq)在浓盐酸(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液在50℃下搅拌5h。在0℃下，向混合物中加入饱和Na2CO3溶液直至pH＝8，并用EtOAc(40mL*5)萃取混合物。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：20％-40％，8分钟)。获得白色固体状的实施例36，4-氨基-1-((4-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-6-腈(1.6mg，97.6％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：400.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.65～7.61(m,2H),6.63(s,1H),6.45(s,1H),5.77(s,2H),4.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.05(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例37：向4-氨基-1-((4-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)吲哚啉-6-腈(20mg，49.90μmol，1eq)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入吡啶(39.47mg，498.95mmol，40.27μL，10eq)和MeI(141.64mg，997.91mmol，62.12μL，20eq)。将混合物在25℃下搅拌12h。减压浓缩混合物，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEHC18100*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)。获得白色固体状的实施例37，为1-((4-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)磺酰基)-4-(二甲氨基)吲哚啉-6-腈(3.1mg，7.08μmol，14.20％产率，98％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：429.1。
1ΗNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),8.55(d,J＝8Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),6.9 2(s,1H),6.74(s,1H),4.13(t,J＝8.4Hz,2H),～3.33(2H,与溶剂峰混合),2.85(s,6H)。
实施例38
Figure BDA0003128694680000641
实施例38：在-5℃下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(21.45mg，147.74μmol，1.2eq)和吡啶(29.22mg，369.36μmol，29.81μL，3eq)的混合物中逐滴加入1-氧代-2H-异喹啉-5-磺酰氯(30mg，123.12μmol，1eq)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将粗产物在25℃下在甲醇(2mL)中吸收10分钟，在减压下过滤浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5pM；流动相：[watcr(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-65％，12分钟)。获得为白色固体状的实施例38，为1-[(1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(15mg，41.51umol，33.71％产率，97.5％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：353.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(br,1H),8.59～8.52(m,2H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例39
Figure BDA0003128694680000651
化合物39-2：在-5℃下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(19.23mg，132.49μmol，1.2eq)和吡啶(26.20mg，331.22μmol，26.73μL，3eq)的混合物逐滴加入1-甲氧基-4-甲基-异喹啉-5-磺酰氯的溶液(30mg，110.41μmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去DCM(2mL)。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化。获得白色固体的化合物39-2，1-[(1-甲氧基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(15mg，39.43umol，35.71％收率)。
实施例39：1-[(1-甲氧基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(15mg，39.43μmol，1eq)和TMSI(31.56mg，157.72μmol，21.47μL，4eq)在ACN(2mL)中的混合物在N2气氛下于25℃搅拌1h。通过在0℃下加入H2O(5mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18150*40mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3.H20+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)。获得白色固体状的实施例39，为1-[(4-甲基-1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(3.4mg，9.28umol，23.53％产率，100％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：367.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.72(br,1H),8.62～8.57(m,2H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.59～7.51(m,2H),7.25(s,1H),4.23(t,J＝8.8Hz,2H),3.49(t,J＝8.8Hz,2H),2.59(s,3H)。
实施例40
Figure BDA0003128694680000661
化合物40-2：在-5℃下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(17.89mg，123.23umol，1.2eq)和吡啶(24.37mg，308.07μmol，24.87μL，3eq)的混合物中逐滴加入4-氯-1-甲氧基-异喹啉-5-磺酰氯(30mg，102.69μmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。LC-MS显示检测到～50％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩以除去DCM(2mL)。将残余物通过制备型TLC(SiO2，PE：EA＝1：1)纯化。
获得白色固体的化合物40-2，为1-[(4-氯-1-甲氧基-5-异喹啉基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(30mg，74.84umol，72.88％产率)。
实施例40：将1-[(4-氯-1-甲氧基-5-异喹啉基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(30mg，74.84umol，1eq)和TMSI(59.90mg，299.37umol，40.75uL，4eq)在ACN(2mL)中的混合物在N2气氛下于25℃搅拌1h。通过在0℃下添加H2O(4mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(4mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-45％，12分钟)。获得黄色固体状的实施例40，为1-[(4-氯-1-氧代-2H-异喹啉-5-基)磺酰基]-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈(7mg，17.55umol，23.45％产率，97％纯度)。LCMS(ESI+)m/z：386.9。
吲哚啉试剂
吲哚啉2
Figure BDA0003128694680000671
6-氯吲哚啉
Figure BDA0003128694680000672
吲哚啉2：在0℃下，向6-氯-1H-吲哚(5g，32.98mmol)在AcOH(80mL)中的混合物中加入NaBH3CN(6.84g，108mmol)，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。在0℃下，通过添加冰水(20mL)淬灭反应混合物，然后将饱和NaOH水溶液添加到混合物中以将pH调节至～8。将混合物用EtOAc(250mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化。获得绿色油状的标题化合物，为6-氯吲哚啉(3g，19.5mmol，59.2％产率)。
吲哚啉4
Figure BDA0003128694680000681
吲哚啉-6-腈
Figure BDA0003128694680000682
吲哚啉4：在0℃下，向1H-吲哚-6-腈(5g，35.1mmol)在AcOH(80mL)中的混合物中加入NaBH3CN(7.29g，116.0mmol)，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。在0℃下，通过添加冰水(20mL)淬灭反应混合物。将饱和NaOH水溶液添加到混合物中以将pH调节至～～8。将混合物用EtOAc(300mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Xtimate C18 10μx 250mm x 50mm；流动相：[A，水(10mM NH4HCO3)-B，ACN]；B％：20％-40％，25分钟)。获得白色固体状的标题化合物，为吲哚啉-6-腈(1.9g，13.1mmol，37.4％产率)。
吲哚啉6
Figure BDA0003128694680000683
1-(1H-吲哚-4-基)乙-1-酮
吲哚啉7
Figure BDA0003128694680000691
1-(1H-吲哚-4-基)乙-1-醇
吲哚啉8
Figure BDA0003128694680000692
1-(吲哚啉-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0003128694680000693
吲哚啉6：向1H-吲哚-4-腈(5g，35.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入MeLi(1.8M，41.9mL)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌8h。在0℃下，通过添加H2O(100mL)来淬灭反应混合物。反应混合物用DCM(400mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)纯化。获得黄色固体状的标题化合物，为1-(1H-吲哚-4-基)乙酮(2.5g，15.7mmol，44.6％产率)。
吲哚啉7：在0℃下，向1-(1H-吲哚-4-基)乙酮(2.4g，15.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(2.28g，60.3mmol)。将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。在0℃下，通过添加H2O(100mL)来淬灭反应混合物。反应混合物用DCM(250mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化。获得白色固体状的1-(1H-吲哚-4-基)乙醇(1g，6.20mmol，41.1％产率)。
吲哚啉8：在0℃下，向1-(1H-吲哚-4-基)乙醇(1g，6.20mmol)在AcOH(10mL)中的混合物中加入NaBH3CN(1.29g，20.4mmol)，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌5h。在0℃下，通过添加冰水(15mL)将反应混合物淬灭，将饱和的NaOH水溶液添加到混合物中以将pH调节至～8。反应混合物用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化。获得为白色固体状的1-吲哚-4-基乙醇(250mg，1.53mmol，24.6％产率)。
吲哚啉10
Figure BDA0003128694680000701
4,6-二氯吲哚啉
Figure BDA0003128694680000702
吲哚啉10：在0℃下，向4,6-二氯-1H-吲哚(0.5g，2.69mmol)在AcOH(5mL)中的混合物中添加NaBH3CN(557mg，8.87mmol)，然后将混合物在N2气氛下于25℃搅拌12h。在0℃下，通过添加冰水(20mL)将反应混合物淬灭，将饱和的NaOH水溶液添加到混合物中以将pH调节至～8。反应混合物用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至5∶1)纯化。获得黄色油状的4，6-二氯吲哚啉(0.1g，531.7μmol，19.7％产率)。
吲哚啉12
Figure BDA0003128694680000711
4-环丙基-1H-吲哚-6-腈
吲哚啉13
Figure BDA0003128694680000712
4-环丙基吲哚啉-6-腈
Figure BDA0003128694680000713
吲哚啉12：4-溴1H-吲哚-6-腈(0.1g，452.3μmol)，环丙基硼酸(77.7mg，904.7μmol)，Cs2CO3(294.7mg，904.7μmol)，Pd(dppf)Cl2(33.1mg，45.2μmol)在二恶烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次。然后将混合物在N2气氛下在110℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(80mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化。获得为黄色固体状的4-环丙基-1H-吲哚-6-腈(50mg，274.3μmol，产率60.6％)。
吲哚啉13：在0℃下，向4-环丙基-1H-吲哚-6-腈(50mg，274.3μmol)在AcOH(3mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(56.90mg，905.4μmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。在0℃下，通过添加冰水(5mL)将反应混合物淬灭，将饱和的NaOH水溶液添加到混合物中以将pH调节至～8。反应混合物用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化。
获得黄色固体状的化合物，4-环丙基吲哚啉-6-腈(20mg，108.6μmol，39.5％产率)。
吲哚啉15
Figure BDA0003128694680000721
4-甲基-1H-吲哚-6-腈
吲哚啉16
Figure BDA0003128694680000722
4-甲基吲哚啉-6-腈
Figure BDA0003128694680000723
吲哚啉15：向4-溴-1H-吲哚-6-腈(1g，4.52mmol)在二恶烷(15mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中，分批加入甲基硼酸(541.5mg，9.05mmol)，Cs2CO3(2.95g，9.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(331.0mg，452.3μmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12h。将反应混合物用H2O(300mL)稀释，并用EtOAc(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至0：1)纯化。获得浅黄色固体状的4-甲基-1H-吲哚-6-腈(600mg，3.34mmol，73.8％产率)。
吲哚啉16：向4-甲基-1H-吲哚-6-腈(600mg，3.84mmol)在HOAc(15mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.45g，23.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。向反应混合物中加入饱和的Na2CO3水溶液至pH值约为8。将混合物用H2O(300mL)稀释，并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至0：1)纯化。获得浅黄色固体状的4-甲基吲哚啉-6-腈(250mg，1.20mmol，31.2％产率)。
吲哚啉18
Figure BDA0003128694680000731
4-(丙-1-烯-2-基)吲哚啉
Figure BDA0003128694680000732
吲哚啉18：4-溴吲哚啉(0.5g，2.52mmol)，2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(509.0mg，3.03mmol)，Cs2CO3(1.23g，3.79mmol)，Pd(dppf)Cl2(184.7mg，252.4μmol)在二恶烷(10mL)和H2O(2mL)溶液脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于110℃搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(60mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至10：1)纯化。获得黄色固体状的4-异丙烯基吲哚啉(60mg，376.8μmol，14.9％产率)。
吲哚啉20
Figure BDA0003128694680000741
4-乙烯基吲哚啉
Figure BDA0003128694680000742
吲哚啉20：在15℃和N2下，向4-溴吲哚啉(1g，5.05mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(933mg，6.06mmol)在二恶烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(369mg，504.9μmol)和Cs2CO3(2.47g，7.57mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12h。将残余物用H2O(120mL)稀释，并用EtOAc(60mL×2)萃取。合并的有机层用120mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至10：1)纯化。获得黄色油状的4-乙烯基吲哚啉(400mg，2.45mmol，48.6％产率)。
吲哚啉22
Figure BDA0003128694680000743
4-环丙基吲哚啉
Figure BDA0003128694680000744
吲哚啉22：向4-溴吲哚啉(0.5g，2.52mmol)在二恶烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(433.6mg，5.05mmol)，碳酸铯(1.65g，5.05mmol)和环戊基(二苯基)磷；二氯钯；铁(184.7mg，252.4μmol)。将混合物在N2气氛下于110℃搅拌12h。反应混合物用H2O15mL稀释，并用EtOAc(40mL×2)萃取。合并的有机层用20mL饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至10：1)纯化。获得黄色油状的4-环丙基吲哚啉(0.1g，628μmol，24.8％产率)。
实施例41
该实施例说明了本发明的示例性化合物抑制ROCK1和/或ROCK2的酶活性。
本发明化合物的剂量-反应曲线是通过荧光偶联酶法测定的，该方法使用与CST(Carna BioSciences，目录号#01-109)融合的纯化的C-末端截断的人类ROCK1催化结构域(登录号NP_005397.1的氨基酸1-477)。01-109)和与GST(Carna BioSciences，目录号#01-110)融合的纯化的C端截断的人类ROCK2酶激酶结构域(登录号NP_004841.2的氨基酸1-553)。此外，全长cGMP依赖性蛋白激酶1(PKG或PRKG1；登录号NP_006249.1的氨基酸1-686)与GST(Carna BioSciences，目录号#01-142)融合，全长PKACα(PRKACA；登录号NP_002721.1的氨基酸1-351)与GST(Carna BioSciences，目录号#01-127)融合，和与GST(CarnaBiosciences，目录号#01-101)融合的C端截断的人类AKT1催化结构域(登录号NP_005154.1的氨基酸104-480)被用作对照，以测量任何不需要的脱靶激酶活性。
简而言之，将本发明的化合物溶解在DMSO中，并对每种化合物在2.5％DMSO中进行12级(a series of 12)，每级三倍(three-fold serial)的一系列稀释。每种化合物的系列稀释液的初始起始浓度为10μM或100μM。还制备了不含化合物，ROCK酶或ATP的对照样品，并与化合物测试样品并行处理。
将在H2O中用2.5％DMSO稀释的各系列稀释的试验化合物的4μL等分试样加入反应缓冲液(含有50mM Hepes，pH 7.5，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT和0.01％Tween 20(终浓度))的孔中(含有4μL10nM纯化的N-截短ROCK1(终浓度4nM)、10nM纯化的N-截短ROCK2酶(终浓度4nM)、1.25nM AKT1(终浓度0.5nM)、25pMPKACA(终浓度10pM)或20nM PKG(终浓度8nM))。为了启动酶促反应，将2μL溶液添加到每个孔中，以提供终浓度50nM Ulight-CREBTide肽底物(Perkin Elmer，目录号TRF0107)和4pM ATP用于ROCK1和AKT1测定，8pMATP用于ROCK2测定和30pM ATP用于PKG测定，或1pM ATP用于PKACA测定。将反应混合物在室温下培养一小时。一小时后，通过在补充有20mM EDTA的LANCE缓冲液中加入10μL铕标记的磷酸化CREB(Ser133)抗体(Perkin Elmer，目录号TRF0200)来终止反应。将终止的反应混合物在室温下培养90分钟。根据制造商的说明，使用Clariostar单色仪读板仪(BMG实验室技术公司)确定TR-FRET 665/620的比例。使用具有Sigmodial剂量响应的GraphPad Prism 7软件，从每个剂量响应曲线确定每种化合物的IC50值。表1示出了式(I)和式(II)的示例性化合物的结果。钥匙：A是IC50≤100nM：Β是100nM<IC50<1000nM；C是1,000<IC50≤10,000nM；D是IC50>10,000nM
表格1
式(I)的示例性化合物对ROCK活性的抑制
Figure BDA0003128694680000761
Figure BDA0003128694680000771
尽管已经结合本发明的特定实施例对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变化，使用或修改。本发明包括在本发明所属技术领域内的已知或惯常实践之内的，并且可以应用于上文阐述的基本特征的以下对本公开的偏离，并在所附权利要求的范围内。

Claims (36)

1.一种式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物：
Figure FDA0003128694670000011
或其药学上可接受的盐：
其特征在于：
X是一种部分饱和的含氮杂杂芳基；
Y为N或CH；
每个R1是氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，
-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基；
Q是键，O或NR4；
每个R2为氢或卤素；
每个R3为氢，卤素或C1-C3烷基；
每个R4为氢或C1-C3烷基；和
m为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述含氮杂杂芳基为吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，邻苯二甲酰基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，蝶啶基，奎宁环基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，2H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，2-咪唑啉基，吡唑基，2-吡唑啉基，异恶唑基，异噻唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或1,3,5-三嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为：
Figure FDA0003128694670000021
其中R1，Y和m如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，m为1且R1为氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述卤素是氯或氟。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述卤代烷基是三氟甲基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为键，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为O，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为N，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述-N(R4)2的每个R4基团是氢。
11.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述-N(R4)2的每个R4基团是C1-C3烷基。
12.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述羟烷基是羟甲基。
13.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述环烷基是环丙基。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中，m为2，并且每个R1为独立地氰基，卤素，C1-C3烷基或环烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，每个R1为卤素。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，一个R1为氰基，另一个R1为羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为：
Figure FDA0003128694670000031
并且其中每个R1为氢或甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中，每个R1是甲基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，R2为卤素。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，卤素是氯。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，R3是卤素或C1-C3烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述卤素是氟。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述C1-C3烷基是甲基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物从包含自以下基团中选取：
Figure FDA0003128694670000041
Figure FDA0003128694670000051
Figure FDA0003128694670000061
及其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，其特征在于，包括根据权利要求1至24中任一项所述的有效量的化合物和药学上可接受的赋形剂。
26.一种抑制细胞中ROCK活性的方法，其特征在于，包括使需要抑制ROCK活性的细胞与权利要求1所述的治疗有效量的化合物接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述接触在体内发生。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。
30.一种治疗患有脑海绵状畸形综合症(CCM)的患者的方法，其特征在于，该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。
33.一种治疗与血管张力增加有关的心血管疾病的方法，其特征在于，该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述心血管疾病是高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛或勃起功能障碍。
35.一种治疗涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病的方法，其特征在于，该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，涉及非血管平滑肌收缩能性升高的疾病是哮喘或青光眼。
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