CN105980361A - 用于治疗心血管疾病的5-苄基异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的异喹啉衍生物、其合成以及其在预防和/或治疗由RhoA/ROCK通路的激活和肌球蛋白轻链磷酸化所引起的疾病中的应用，其中X表示基团‑C(＝O)、‑CH(OH)‑或‑CH2‑，其它取代基表示权利要求1所定义的各种基团。

Description

用于治疗心血管疾病的5-苄基异喹啉衍生物
本发明涉及新的异喹啉化合物、其合成以及其在预防和/或治疗由RhoA/ROCK通路的激活和肌球蛋白轻链磷酸化所引起的疾病中的应用。
在激动剂如血管紧张素II、5-羟色胺或内皮素的作用下，属于小GTP结合蛋白家族的RhoA膜蛋白在特定的腺嘌呤核苷酸交换因子的控制下获得有活性的GTP结合构型。这种活性膜形式能够与Rho激酶蛋白结合并将其激活。
Rho激酶是一种分子量为160千道尔顿的丝氨酸/苏氨酸激酶并且是RhoA蛋白的多个靶点之一。已经确定了两种Rho激酶亚型：Rho激酶β/ROCKβ/p160ROCK(或称为ROCK1)和Rho激酶α/ROCKα(或称为ROCK2)，它们由两个不同的基因编码。这两种亚型的表达无处不在，ROCK2尤其在血管平滑肌细胞、心脏和大脑表达。ROCK1主要在非神经组织如肺、肝、脾、肾及睾丸表达。这两种亚型在它们的激酶结构域中具有92％的同源性。由RhoA-GTP引起的ROCK活化导致肌球蛋白磷酸酶调节亚基的磷酸化和抑制，从而使肌球蛋白轻链保持磷酸化状态而不受细胞内Ca2+浓度的影响(已知其本是一个对Ca2+敏感的过程)。肌球蛋白轻链的磷酸化造成肌动蛋白细胞骨架收缩的增加，这是肌动蛋白和肌球蛋白丝之间的滑动的结果。
RhoA/ROCK通路的活化参与以下功能障碍和与其相关的疾病:
-由肌张力增加引起的血管收缩(Rattan等人,Pharmacological Sciences,880:1-10,2011)，
-应力纤维的形成和细胞收缩(Kaibuchi等人,Sciences,275:1308,1997)，
-体循环动脉高压(Uehata等人,Nature,389:990-993,1997；Pacaud等人,P.Nat.Rev.Cardiol.,7(11):637-647,2010)，
-肺动脉高压(Jankov等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,299:H1854-H1864,2010；Fukumoto等人,Heart,91:391-392,2005)和相关的肺纤维化(Duong-Quy等人,J.Fran.Viet.Pneu.,03(08):1-74,2012),
-眼内压升高，由此引起的视网膜病和青光眼(Acott等人,Curr Opin Ophtalmol,23(2):135-43,2012；Tanihara等人,Curr Eye Res,36(10):964-70,2011；Rossetti等人,Expert.Opin.Investig.Drugs,20(7):947-959,2011；Chen等人,Clin.Ophtalmol,5:667-677,2011；Rao等人,J Glaucoma,21:530-538,2012,Zhong等人,Int J Oncol,43(5):1357-67,2013；Van de Velde,Acta Ophtalmologica,91:s252,2013)、由内皮细胞增生引起的角膜营养不良(Kinoshita等人,Cornea,32(8):1167-1170,2013)，
-冠状动脉血管痉挛、心绞痛、心肌梗塞(Kandabashi等人,Circulation,101:1319-1323,2000；Shimokawa等人,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol,301:H287-H296,2011)，
-由NO生产的负调节引起的内皮功能障碍和动脉粥样硬化(Shimokawa等人,Cardiovasc.Res.51:169-177,2001)，
-主动脉瘤、外周动脉闭塞(Shimokawa等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,301:H287-H296,2011)，
-勃起功能障碍(Chitaley等人,Int J Impot Res,24(2):49-60,2012)，
-内皮细胞的增殖、迁移和血管生成(Imamura等人,Biochem,Biophys Res,269(2):633-640,2000)，
-增加的血液粘度和纤维蛋白原水平(Zhang等人,Central South Pharmacy,3,035,2008)，
-心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(Kalluri等人,J.Cell.Physiol.225:631-637,2010；Sabbadini等人,Circ.Res.,82:303-312,2009；Rohr,Heart Rhythm,6(6):848-856,2009)，
-心肌梗塞后的心室重构和心脏纤维化(Hattori等人,Circulation,109:2234-2239,2004；Krum等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,294:H1804-H1814,2008；Entman等人,Cardiovasc.Res.,83:511-518,2009；Liu等人,Toxicology Letters,211:91-97,2012)以及心衰(Kishi等人,Circulation,111:2741-2747,2005)，
-平滑肌细胞增殖与再狭窄(Shimokawa等人,Am J Physiol Heart CircPhysiol,301:H287-H296,2011)，
-糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病(Kikuchi等人,J.Endocrinol.,192:595-603,2007；Kolavennu等人,Diabetes,57:714-723,2008)和肾功能不全、肾纤维化、肾硬化(Matsuoka等人,J Hypertens,26(9):1837-48,2008)，
-肝星形胶质细胞的激活和肝脏疾病，如肝硬化、肝炎和癌症(WO2000064478A1,2000)，
-皮肤系统性硬化中人皮肤成纤维细胞的分化(Distler等人,Arthritis andRheumatism,58(8):2553-2564,2008)，
-由平滑肌细胞分化引起的放疗后肠纤维化(Vozenin-Brotons等人,Gut,54(3):336-343,2005)，
-巨噬细胞的粘附、迁移、吞噬作用和炎症性疾病(Schwartz等人,the EMBOJournal,26:505-515,2007；Doe等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,320:89-98,2007)，
-脑血管痉挛和由此产生的缺血和神经功能障碍(Shibuya等人,J.Neurol.Science,238:31-39,2005)，
-神经元变性例如阿尔茨海默病(Zhou等人,Science,302:1215-1217,2003；Song等人,CNS Neurosci.Ther.19,603-610,2013)，
-神经性疼痛(Xiao等人,Brain,Behaviour and Immunity,23(8):1083-88,2009)，
-脊髓损伤后的神经功能恢复(Hara等人,J.Neurosurg.93(suppl.1):94-101,2000；Dergham等人,J.Neurosci.22,6570-6577,2002；Yamashita等人,Ther.Clin.RiskManag.,4(3):605-615,2008)，
-细胞增殖和迁移(Feng等人,Current Topics in Medical Chemistry,9,704-723,2009；Utsunomiya等人,Biochemical and Biophysical Research Communication,402:725-730,2010)，
-乳腺癌、肺癌、结肠癌、脑、头和颈部癌症转移瘤的形成和发展(Liu等人,CancerRes,69:8742-8751,2009；Li等人,FEBS Lett.580:4252-4260,2006；Vishnubhotla等人,Lab.Invest.87:1149-1158,2007；Zohrabian等人,Anticancer Res.29:119-123,2009；Torre等人,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.,136:493-501,2010；Ying等人,Mol.Cancer Ther.,5:2158-2164,2006)，
-激活破骨细胞(迁移)和骨吸收(Hruska等人,J Biol chem,278(31):29086-97,2003)，
-支气管平滑肌细胞收缩、慢性支气管-肺疾病和哮喘(Mori等人,Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.,20(6):1190-1200,1999；Kanaide等人,Br J Pharmacol,132:111-118,2001)，
-在剪切力和编码LDL受体的基因激活的作用下SREBP(固醇响应结合元件)信号通路的增加(Lin等人,Cir.Res.,92(12):1296-1304,2003)。
因此，能够抑制Rho激酶和肌球蛋白轻链磷酸化的化合物有可能预防或治疗心血管或非心血管疾病如：体循环动脉高压、肺动脉高压、青光眼、视网膜病变、视神经变性、角膜病变、冠状动脉疾病例如心绞痛、心肌梗塞、血管成形术后再狭窄、主动脉瘤、外周动脉闭塞、动脉粥样硬化、心脏纤维化和心衰、勃起功能障碍、支气管阻塞性肺病例如哮喘或成人呼吸窘迫综合征、辐射后的肠纤维化、皮肤系统性硬化症、与肺动脉高压相关的肺纤维化、肝脏疾病的预防或治疗、肾纤维化和肾小球硬化、由高血压引起的或不是由高血压引起的糖尿病性肾病、血栓病、脑血管痉挛和由此导致的脑缺血、神经性疼痛、神经元的变性性疾病例如阿尔茨海默病、炎性疾病、癌症的发展和其转移瘤的进展、骨质疏松症、脂质代谢。
在许多专利申请中记载了具有异喹啉骨架的Rho激酶抑制剂。
可以提到的是例如专利申请WO2005/035503，其记载了用于治疗青光眼的Rho激酶抑制剂。
专利申请EP 0 187 371记载了用于治疗青光眼的具有携带磺酰胺官能团的异喹啉骨架的Rho激酶抑制剂，特别是法舒地尔。
还可以提到专利申请WO2007/000240、WO2007/012421、WO2007/012422、WO2008/077550、WO2008/077552、WO2008/077553、WO2008/077554、WO2008/077555、WO2008/077556、WO2009/156092、WO2009/156099和WO2009/156100，这些申请记载了用于治疗高血压和青光眼的Rho激酶抑制剂。
本发明涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物
其中:
-X表示基团-C(＝O)、-CH(OH)-或-CH2-，
-Ri1表示氢原子或羟基，
应当理解的是，其中Ri1表示羟基的式(I)化合物可用如下互变异构形式表示:
-Ri2和Ri3可以相同或不同，各自表示氢原子、(C1-C6)烷基或卤原子，
-Ri6、Ri7和Ri8可以相同或不同，各自表示氢原子或卤原子，
-Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，
-Ra2表示氢或卤原子、羟基、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-O-(CH2)m-NR’R”，
-Ra3表示氢原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
-Ra4表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
应当理解的是:
·Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5不可以同时表示氢原子，
·Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
·Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环，其选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、四氢吡喃、四氢-2H-吡喃-4-胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，并且
·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的烃环，其选自环戊烷、环戊胺、N-环戊基甘氨酰胺和1-甲基环戊胺，
-m是其值固定在1、2或3的整数，
-R’和R”可以相同或不同，各自表示-(C1-C6)烷基或与携带它们的氮原子一起形成具有3至7个环成员的杂环，
-Ry1表示氢原子、-(C1-C6)烷基、-CH2-环己基或3-甲氧基苯基，
-Ry2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示:
·氢原子，
·基团–C(＝O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且Ry5表示氢原子或甲基，或者
·-(C1-C6)烷基，其可被羟基、-O(C1-C3)烷基、环己基或甲基磺酰基取代，
或者Ry1和Ry2与携带它们的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或四氢吡喃基团，
或者Ry2和Ry3与携带它们的碳原子和氮原子一起分别形成吡咯烷或哌啶基团。
不暗示任何限制，可以提到的可药用酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑酸、双羟萘酸、1,5-萘二磺酸。
(C1-C6)烷基可以是直链或支链的。
存在于本发明式(I)化合物中的烃环或杂环可以被一个或多个卤原子和/或被一个或多个下列基团取代:-NH2、羟基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-NH2。
当R’和R”与携带它们的氮一起形成具有3至7个环成员的取代或未取代的杂环时，该杂环优选选自吗啉、吡咯烷、哌啶和N-甲基哌啶。
当Ra2或Ra3表示具有3至7个环成员的含氮杂环时，该杂环可以选自如下非限定性列表:氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶、六氢嘧啶、六氢哒嗪。
本发明的一个方面涉及其中X表示基团-C(＝O)-的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ri1表示羟基的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ri2或Ri3表示(C1-C6)烷基、尤其是甲基或乙基的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ri2和/或Ri3表示氢原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ri6和/或Ri7和/或Ri8表示氢原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ri2、Ri6、Ri7和Ri8各自表示氢原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ra1和/或Ra5表示氢原子或卤原子、尤其是氯或氟原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ra1和Ra5各自表示氟原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ra2表示氢原子的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ra3和Ra4表示氢原子或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)(应当理解的是Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3))的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及其中Ra3或Ra4表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)的式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其中Ra3或Ra4表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)并且:
-Ry1表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry2表示-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示氢原子。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其中Ra3表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)并且Ra1和Ra2与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环。
优选地，所述杂环选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和四氢吡喃。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其中Ra3表示氢原子并且Ra1和Ra2与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环。
优选地，所述杂环选自四氢-2H-吡喃-4-胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其中Ra2和Ra3与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的烃环。
优选地，所述烃环选自环戊烷及其衍生物，尤其是环戊胺、N-环戊基甘氨酰胺和1-甲基环戊胺。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其中:
-X表示基团-C(＝O)-，
-Ri1表示氢原子或羟基，
-Ri2、Ri6、Ri7和Ri8各自表示氢原子并且Ri3表示氢原子或(C1-C6)烷基，
-Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或氟原子或(C1-C6)烷基，
-Ra2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ra3表示氢原子、哌啶基或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
-Ra4表示氢原子或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，应当理解的是，Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，并且:
·当Ra3表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)时，Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或四氢吡喃基团，或者
·当Ra3表示氢原子是，Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成四氢-2H-吡喃-4-胺或1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺基团，或者
·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成环戊胺或1-甲基环戊胺基团，
-Ry1表示氢原子、-(C1-C6)烷基或-CH2-环己基，
-Ry2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示氢原子或可被羟基取代的-(C1-C6)烷基。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其选自:
-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-((1R)-1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羟基异喹啉-5-基)甲酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-1-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(异喹啉-5-基)甲醇及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-(2-氨基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(2-氨基丙-2-基)-2,6-二氟苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-({5-[(1R)-1-氨基乙基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基}羰基)异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基苯甲酰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-(2,6-二氟-4-{1-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}苯甲酰基)异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯甲酰基}-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯甲酰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[(1-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)羰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{[(3R)-3-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基]羰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-({8-[(1R)-1-氨基乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基}羰基)异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐,
-5-[2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(1-氨基-2-环己基乙基)-2,6-二氟苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{[4-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基]羰基}异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
本发明的另一个方面涉及合成式(Ia)化合物的方法，该化合物是其中X表示基团-C(＝O)的式(I)化合物的特例，该方法从式(II)化合物开始:
将其与式(III)化合物在铑或钯催化剂、膦和碱的存在下在有机溶剂中进行偶联反应:
以生成式(Ia)化合物:
不暗示任何限制，在可用于式(II)化合物和式(III)化合物之间的偶联反应的铑和钯催化剂中，可以提到如下催化剂：([Rh(CH2CH2)2Cl]2、Rh(acac)(coe)2(coe＝环辛烯)和三(二亚苄基丙酮)二钯/氯仿复合物(Pd2dba3-CHCl3)。
不暗示任何限制，在可用于式(II)化合物和式(III)化合物之间的偶联反应的膦中，可以提到三-丁基膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)。
不暗示任何限制，在可用于式(II)化合物和式(III)化合物之间的偶联反应的碱中，可以提到碳酸钾和碳酸氢钾。
不暗示任何限制，在可用于式(II)化合物和式(III)化合物之间的偶联反应的有机溶剂中，可以提到1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和甲苯。
由此得到的式(Ia)化合物然后可以通过还原反应转化成式(Ib)化合物，该化合物是其中X表示-CH(OH)-的式(I)化合物的特例:
该还原反应可以在氢化物供体例如硼氢化钠(NaBH4)的存在下进行。
由此得到的式(Ib)化合物然后可以通过进一步的还原反应转化成式(Ic)化合物，该化合物是其中X表示-CH2-的式(I)化合物的特例，该还原反应可以在三氟乙酸和三乙基硅烷的存在下进行:
式(I)化合物的光学活性形式可以用式(III)化合物的光学活性形式作为原料制得，也可以通过根据文献中已知的方法分离式(I)化合物的外消旋形式获得。
本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物或其与可药用酸的加成盐以及一种或多种惰性、无毒的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
可以提到的本发明的药物组合物特别是那些适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、经皮或透皮、鼻腔、直肠、经舌、眼或呼吸道给药的药物组合物，尤其是片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、胶囊、栓剂、乳霜、软膏、皮肤凝胶、注射或饮用制剂、气雾剂、滴眼液或滴鼻液。
除了式(I)化合物外，本发明的药物组合物还包含一种或多种赋形剂或载体，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂、着色剂、甜味剂。
可以提到的赋形剂或载体的例子包括:
◆稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，
◆粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
◆崩解剂：琼脂、藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
式(I)的活性成分在药物组合物中的百分比优选为5％至50％(重量)。
所用剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度以及所采取的任何相关治疗而变化，并在0.5mg到500mg的范围内，每天给药一次或多次。
用以下实施例说明本发明。
所用缩写列表
AcOEt: 乙酸乙酯
Boc2O: 二碳酸二叔丁酯
DMF: 二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲基亚砜
DTT: 二硫苏糖醇
EDTA: 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇双(氨乙基醚)四乙酸
ESI: 电喷雾电离
eq.: 当量
GC: 气相色谱
Hepes: 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HRMS: 高分辨质谱
IR: 红外
i.v.: 静脉内
KHMDS: 六甲基二硅基胺基钾
LCMS: 液相色谱-质谱
LDA: 二异丙基氨基锂
m-CPBA: 间-氯过氧苯甲酸
MS: 质谱
NEt3: 三乙胺
TMSCN: 三甲基硅氰
SFC: 超临界流体色谱
NMR: 核磁共振
tBuOK 叔丁醇钾
THF: 四氢呋喃
TMS: 四甲基硅烷
TMSCN 三甲基硅氰
Tris: 三羟基甲基氨基甲烷或2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇
在化学结构式中，在碳原子旁存在符号“*”强调该碳具有固定的绝对构型，但该构型的性质未被确定。
红外光谱用Bruker TENSOR 27傅里叶变换光谱仪在ATR模式下记录。
质子核磁共振谱在Bruker DPX 400-B光谱仪上记录。化学位移用ppm表示并相对于作为参照的TMS确定。所使用的缩写如下：
-s: 单峰
-d: 双重峰
-dd: 双组双重峰
-dt: 双组三重峰
-t: 三重峰
-td: 三组双重峰
-quad: 四重峰
-quint: 五重峰
-m: 多重峰
质谱在TSQ 7000光谱仪上记录。
GC监测用带有火焰离子检测(FID)的Agilent 4890 GC色谱仪在HPS-J&WScientific柱0.53x15m上进行。
HPLC监测用带有二极管阵列检测器(DAD)的1200Agilent HPLC在Acquity UPLCBEH C18 1.7μm柱2.1x30mm上进行。
SFC:对映体纯度的分析在UPC2(Waters)上进行。
薄层色谱(TLC)在MERCK 60F-254硅胶板上进行。
色谱用MERCK 60硅胶(0.040-0.063mm)或用Interchim或Grace预填充硅胶柱进行。
反相分离用Interchim FHP RP C18 15μm柱275x60mm进行，UV检测。
有机相的过滤用GVHP型(0.22μm)Millipore过滤器进行，含水相的过滤用WhatmanGF/A过滤器(cat.No1820-070)进行。
本发明化合物的制备
异喹啉前体的制备
方案I:5-卤代-异喹啉中间体的制备
以下中间体通过将市售的异喹啉根据Brown,W.D.；Gouliaev,A.H.,Synthesis,2002,1,83-86和Organic Syntheses,2004,81,98-104中所述的方案溴化来制备。
中间体2:
1H NMR(300MHz-DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.70(d,1H),8.22(d,1H),8.18(d,1H),7.93(d,1H),7.65(t,1H)。
IR(cm-1):1621-1579,819-629；
中间体290:
1H NMR(400MHz-CDCl3):δ9.15(s,1H),7.90(2d,2H),7.80(s,1H),7.35(t,1H),2.75(s,3H)。
IR(cm-1):1621-1584,666
GC-EI(70eV):M+.＝221。
中间体299:
1H NMR(400MHz-DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.40(s,1H),8.17(t,1H),7.55(t,1H),2.95(s,3H)。
IR(cm-1):1609-1579。
中间体754根据如下方案从中间体2制备:
在室温下，向浓H2SO4(48mL)的溶液中加入中间体2(10g,48mmol)，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(25g,187mmol)。将混合物于80℃加热5天。将反应混合物倒入冰/水混合物(33g/300mL)，然后加入28％NH4OH溶液至pH 8。将形成的沉淀滤出然后溶于AcOEt，将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩得到米黄色固体状中间体754(11g)，其可不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz-DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.80(d,1H),8.20(d,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H)；
IR(cm-1):1607,1568,830,631。
方案II:5-卤代-1-烷氧基异喹啉 化合物的制备
中间体123:
向2(60g,288mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入(75g,436mmol)75％m-CPBA。将混合物于40℃加热20小时。HPLC监测并恢复至室温后，在10分钟内加入75g硫代硫酸钠，然后加入300mL水。将整个混合物倾析出沉淀，将有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后将有机相通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到白色固体(42g)，将其不经进一步处理直接用于随后的步骤。将形成的中间体(37g,165mmol)在二氯甲烷(900mL)和POCl3(37mL)中的溶液于45℃搅拌18小时。HPLC和/或GC监测后，将反应混合物真空浓缩。将残余物小心地用水处理并将水相用二氯甲烷萃取。将有机相小心地用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。减压蒸发得到米黄色固体状中间体123(33g)，其可不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz-CDCl3):δ8.35(2d,2H),8.00(2d,2H),7.55(t,1H)。
GC-EI(70eV):M+.＝241。
中间体124:
向通过将钠(10.3g)加入到乙醇(323mL)中制得的乙醇钠溶液中分批加入中间体123(15g,62mmol)。将混合物加热2小时。HPLC监测并恢复至室温后，将反应混合物倒入水和冰的混合物(3kg)中:产物形成沉淀。滤出固体，将其用乙腈重结晶得到中间体124(8.06g)。
1H NMR(400MHz-DMSO-d6):δ8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),7.55(m,1H),7.45(d,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H)。
GC-EI(70eV):M+.＝251。
用该方法制备中间体293和302。
中间体293:
根据方案II由中间体290制得
1H NMR(400MHz-DMSO-d6):δ8.20(td,1H),7.85(dd,1H),7.35(m,1H),7.30(t,1H),4.55(quad,2H),2.55(s,3H),1.50(t,3H)。
中间体302:
根据方案II由299制得
中间体301:
1H NMR(400/500MHz,dmso-d6):δ8.29(d,1H),8.26(d,1H),8.22(s,1H),7.66(m,1H),2.94(s,3H)。
IR(cm-1):1603。
GC-EI(70eV):M+.＝254.9。
中间体302:
1H NMR(400MHz-DMSO-d6):δ8.30(dd,1H),8.10(dd,1H),7.90(宽的s,1H),7.50(t,1H),4.50(quad,2H),2.80(s,3H),1.40(t,3H)。
方案III:通过卤素-金属交换反应并随后进行甲酰化制备羰基化的异喹啉中间体
例如，中间体125的合成如下所述:
中间体125:
将中间体124(21g,84mmol)在THF(106mL)中的溶液在-78℃下在35分钟内加入预先加入到THF/乙醚混合物(270mL/270mL)中的2.5Nn-BuLi的己烷溶液(67mL,168mmol)中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后通过套管在5分钟内向其中加入预先冷却至-70℃的DMF(10mL)的THF(30mL)溶液。将反应混合物搅拌35分钟。加入73mL乙醇，然后加入73mL饱和NH4Cl水溶液。恢复至室温。将水相用乙醚萃取并用硫酸镁干燥，减压蒸发得到黄色固体，将其在硅胶上纯化(洗脱剂AcOEt/二氯甲烷10/90)。得到黄色固体状中间体125(9g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.53(ddd,1H),8.44(dd,1H),8.41(dd,1H),8.19(d,1H),7.85(dd,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):1691。
用该方案制备下表中的中间体:
方案IV:中间体655的制备
中间体653:
向中间体2(45g,216mmol)的DMF(450mL)溶液(用氮气脱气的)中加入Zn(CN)2(30g)和Pd(PPh3)4(9.8g)。将混合物于100℃加热2小时。恢复至室温后，向混合物中加入AcOEt(200mL)和水(2L)。通过加入20％氢氧化钠水溶液将混合物调至pH>8。加入AcOEt(200mL)后，通过倾析回收有机相，用过滤，用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将固体研磨并真空干燥，然后加入1N HCl水溶液(1L)，将酸性水相用AcOEt洗涤然后用20％氢氧化钠水溶液处理，收集形成的沉淀并溶于二氯甲烷。将溶液用硫酸镁干燥并真空蒸发得到米黄色固体状中间体653(24g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.76(d,1H),8.54(d,1H),8.45(d,1H),7.96(d,1H),7.87(t,1H)。
IR(cm-1):2226。
中间体654:
向37％HCl溶液(137mL)中加入中间体653并将混合物加热回流20小时。恢复至室温后，将沉淀收集在玻璃漏斗上，用丙酮洗涤并在烘箱中于50℃下真空干燥(10-2毫巴)。得到白色固体状中间体654的盐酸盐(33g)，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ10.00(s,1H),9.20(d,1H),8.00(m,3H),8.10(t,1H)。
IR(cm-1):1695,1214。
中间体655:
将中间体654(20g,95mmol)小心地加入到亚硫酰氯(200mL)中。将混合物于80℃加热15小时。恢复至室温后，将混合物过滤；(小心地)真空浓缩滤液得到棕色固体状655的盐酸盐，迅速将其用于芳香族亲电取代步骤(方案XXIII)。该产物可以以其甲酯的形式(从甲醇衍生得到)进行分析。
苯基前体的制备-通用方案
方案V:从苯基乙腈中间体制备胺中间体
例如，中间体601的合成如下所述:
中间体599:
步骤1
向冷却至0℃的KHMDS(50g)的THF(300mL)溶液中缓慢加入市售的(4-溴苯基)乙腈(16g,81mmol)的THF(90mL)溶液，将温度保持在低于3℃。将混合物在0℃下搅拌40分钟，然后在50分钟内在低于8℃的温度下加入碘甲烷(11.7mL)。将混合物室温搅拌20小时，然后小心地倒入冰水(1.5L)中。将水相用Et2O萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷(60/40))。得到白色固体状预期的中间体(13g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52(d,2H),7.36(d,2H),1.75(s,6H)。
IR(cm-1):2237。
步骤2
将以上得到的中间体(5g,22mmol)和KOH(2.4g)在乙醇(25mL)和水(7.5mL)的混合物中的溶液加热回流20小时。将反应混合物真空浓缩，然后向残余物中加入乙醚(100mL)和水(60mL)。将水相(不含有机溶剂)冷却至10℃并用37％HCl溶液酸化。将形成的沉淀收集在玻璃漏斗上并真空干燥。得到白色固体状中间体599(5.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00-8.00(1H),7.75(d,2H),7.25(d,2H),1.60(s,6H)。
IR(cm-1):3347-2235,1697。
中间体601:
步骤1
向中间体599(2.6g,10.7mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入NEt3(1.6mL)和PhO2PON3(2.3mL)。将形成的混合物加热回流20小时。恢复至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液。将有机相用Et2O萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷(50/50))。得到无色油状预期的中间体(1.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(d,2H),7.35(d,2H),1.70(s,6H)。
IR(cm-1):2248。
步骤2
向叔丁醇(3.5mL)和CuCl(0.74g)在DMF(30mL)中的混合物中加入以上得到的中间体(1.8g,7.5mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物室温搅拌5小时。将反应混合物用Et2O萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt(100/0至95/5))。得到白色固体状中间体601(1.2g)。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.45(d,2H)；7.30(d,2H)；4.90(m,1H)；1.60(s,6H)；1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3265；1698。
方案VI:从苄腈中间体制备保护的胺中间体
例如，中间体158([2-(4-溴-3,5-二氟苯基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯)的合成如下所述:
中间体67:
2-溴-1,3-二氟-5-苯胺
向市售的3,5-二氟苯胺(100g,770mmol)的DMF(310mL)溶液中在40分钟内加入N-溴琥珀酰亚胺(140g,786mmol)的DMF(310mL)溶液。将形成的溶液在室温下搅拌11/2小时。将整个混合物转移到8L水中使所需的中间体沉淀。将固体用玻璃漏斗过滤然后用大量的水冲洗。将得到的固体晾干48小时:得到148g白色固体状预期的中间体，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.3(2d,2H),3.90(m,2H)。
IR(cm-1):3479-3392。
中间体155:
2-溴-1,3-二氟-5-碘苯
将I2(365.48g；1.44mol)和亚硝酸叔丁酯(85mL)溶于乙腈(320mL)。向反应混合物中缓慢加入以上得到的中间体(100g；0.48mol)的乙腈(210mL)溶液(Tmax:35℃)。将混合物室温搅拌50分钟。然后加入Na2S2O3水溶液溶液直至反应混合物褪色。然后将水相用Et2O萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(固体沉积(100％环己烷))。得到黄色固体状中间体155(143g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(d,2H)。
IR(cm-1):3080。
中间体156:
4-溴-3,5-二氟苄腈
向中间体155(10g,31mmol)的三乙胺(63mL)溶液中依次加入TMSCN(6.2mL)和Pd(PPh3)4(1.8g)。将反应混合物升温至80℃，再次加入1.8g Pd(PPh3)4。溶液变色并形成沉淀。GC监测后，将反应混合物恢复至室温然后加入50mL甲苯。将混合物过滤，将滤器用50mL甲苯冲洗两次。将滤液用300mL 1N HCl处理，然后用饱和NaCl水溶液处理。减压蒸发得到19g固体。将残余物经硅胶色谱纯化(固体沉积(100％环己烷))。得到黄色固体状中间体156(5.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(m,2H)。
IR(cm-1):2236,1032；GC-EI(70eV):216.9。
中间体158:
步骤1
向中间体156(13.6g,62mmol)的乙醚(330mL)溶液中加入CH3MgBr(3M的Et2O溶液)(65mL,195mmol)。将混合物室温搅拌35分钟，然后加入Ti(OiPr)4(19mL,64mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后小心地用20％NaOH水溶液(50mL)处理。将混合物在AcOEt和饱和NaCl水溶液的存在下倾析，将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH(100/0至95/05))。得到油状的预期的中间体157(6.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.41(d,2H),2.0(宽的s,2H),1.34(s,6H)。IR(cm-1):3375-3288,1021。
步骤2
向以上得到的中间体(4.2g,16.8mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中小心地加入二碳酸二叔丁酯(3.56g,16.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后用1N HCl溶液处理。将有机相干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/环己烷混合物(50/50至100/0)洗脱。得到无定形固体状中间体158(4.3g)。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.13(d,2H)；6.85(m,1H)；1.50(s,6H)；1.30(s,9H)。
IR(cm-1):3318；1683。
方案VII:通过Sandmeyer反应制备酮
例如，中间体681的合成如下所述:
中间体681:
向预先冷却至-5℃的市售4-溴-3-甲氧基苯胺(10.2g,50.6mmol)在HClcc/H2O(11/25mL)中的混合物中分批加入NaNO2(3.48g)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后转移到0℃的乙醛肟(6.02g)、CuSO4(2.52g)、AcONa.3H2O(36.64g)在水(20.5mL)中的混合物中。将形成的混合物在0℃至10℃之间搅拌2小时，然后加入37％HCl(23mL)并将混合物回流2小时。恢复至室温后，将混合物用庚烷萃取，将有机相用硫酸镁干燥。将有机相真空蒸发得到残余物，将其进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷(50/50至90/10))。得到无定形固体状中间体681(5.9g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.55(d,1H)；7.50(d,1H)；7.40(dd,1H)；3.95(s,3H)；2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1681。
方案VIII:通过镁化合物与苄腈的反应获得酮
例如，中间体9的合成如下所述:
中间体9:
在室温下，将甲基碘化镁(3M的乙醚溶液)(17mL,51mmol)滴加到市售的4-溴-3-甲基苄腈(10g,51mmol)的乙醚(100mL)溶液中。将反应混合物加热回流16小时。恢复至室温后，加入60mL 6N盐酸然后将混合物加热回流6小时。冷却后，将水相和有机相分离，然后将水相用40mL乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液(2x40mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到4.5g棕色油状的中间体9。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(s,1H),7.62(s,2H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)。
IR(cm-1):1681。
方案IX:通过Weinreb反应获得酮
例如，中间体37的合成如下所述:
中间体36:
向市售的4-溴-3-氟-苯甲酸(5g,22.8mmol)的二氯甲烷(70mL)悬浮液中加入DMF(0.1mL)，然后加入草酰氯(2.1mL)。将混合物室温搅拌4小时，然后将其真空浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(220mL)，然后向其中加入N-甲基-甲氧基胺盐酸盐。将混合物冷却至5℃并加入吡啶(4mL)。将混合物搅拌2小时然后用2N HCl水溶液洗涤，将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。得到固体状的中间体36(5.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(dd,1H),7.60(dd,1H),7.40(dd,1H),3.59(s,3H),3.29(s,3H)。
IR(cm-1):1657。
中间体37:
-70℃下，将中间体36(5.4g,20.6mmol)的THF(75mL)溶液用甲基溴化镁的溶液(3M的乙醚溶液)(8.1mL,24mmol)处理。将混合物在搅拌下恢复至室温并搅拌3小时，然后倒入0℃的1N HCl水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。得到固体状中间体37(3.6g)。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.7-7.6(m,3H),2.58(s,3H)。
IR(cm-1):1679。
方案X:通过Stille反应获得酮
例如，化合物61的合成如下所述:
中间体61:
向用氮气脱气的44g(137mmol,1eq.)中间体155的1.7L DMF溶液中加入三-丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡(65mL,179mmol)，然后加入PdCl2(PPh3)2(13g,0.18mmol)。将混合物于80℃加热直至原料中间体消失(GC监测)。恢复至室温后，将反应混合物用3L水和1L Et2O倾析。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。向得到的残余物中加入300mL THF并在1N HCl水溶液(100mL)的存在下搅拌1小时。然后将混合物在1L Et2O的存在下倾析并将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到56g油。将该油进行硅胶色谱(环己烷/二氯甲烷80/20至50/50)。得到米黄色固体状中间体61(27g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(d,2H),2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1694。
方案XI:通过Fries重排获得酮
例如，中间体547的合成如下所述:
中间体362:
向市售的2,4-二氟苯酚(15g,115mmol)和吡啶(10.2mL)在二氯甲烷(156mL)中的混合物中加入乙酰氯(8.6mL)，将温度保持在低于30℃。将形成的混合物(形成沉淀)在室温下搅拌1小时，然后进行水解。将混合物进行倾析，将有机相依次用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发得到油状的中间体362(19.4g)，将其直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10(m,1H),6.90(m,2H),2.30(s,3H)。
IR(cm-1):1770。
中间体363:
将中间体362(2g,11.6mmol)和AlCl3(2.8g)的混合物在氩气氛下于150℃加热30分钟。恢复至室温后，小心地加入冰，然后加入1N HCl水溶液。将混合物在甲苯的存在下倾析，将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥后，减压蒸发得到固体状中间体363(1.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.00(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),2.65(s,3H)。
IR(cm-1):1651。
中间体547:
向中间体363(15g,87mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中加入K2CO3(24g)，然后加入苄基溴(10.8mL,91mmol)。将混合物室温搅拌24小时。将盐滤出并将滤液蒸发。向残余物中加入Et2O然后用水洗涤并用饱和NaCl水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸发得到油状的中间体547(22.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,5H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),5.10(s,2H),2.50(s,3H)。
IR(cm-1):1687。
方案XII:将酮转化成外消旋的胺
例如，中间体48的合成如下所述:
中间体62:
向26g(110mmol)中间体61在53mL乙醇中的混合物中加入107mL水、11.8g(141mmol)甲氧基胺盐酸盐和11.8g(142mmol)乙酸钠。将混合物于70℃加热3小时。将混合物恢复至室温，然后在饱和NaCl水溶液的存在下用AcOEt(0.5L)萃取。将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到27.7g浅棕色固体状的肟62的混合物，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。IR(cm-1):1025。
中间体48:
在室温下，将210mL(210mmol,2eq.)1M BH3.THF的THF溶液在10分钟内加入到27g(105mmol,1eq.)肟62的混合物的114mL THF溶液中。将得到的溶液于70℃加热21/2小时。HPLC监测后，将混合物恢复至室温。向混合物中小心地加入2N HCl的乙醚溶液(2eq.)。将混合物于40℃加热1小时。将固体过滤得到11.8g中间体48的盐酸盐。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ8.65(m,3H),7.53(d,2H),4.46(quad,1H),1.51(d,3H)。
IR(cm-1):3200-2500。
用该方法制备盐酸盐或游离碱形式的外消旋胺。
方案XIIb:将酮转化成外消旋胺的另一种方法
例如，中间体341的合成如下所述:
中间体341:
向市售的5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6g,35mmol)的吡啶(60mL)溶液中于室温下加入甲氧基胺盐酸盐(3.0g,37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将吡啶真空蒸发，将残余物在水(30mL)中搅拌1小时，然后收集在玻璃漏斗上。将固体用水冲洗，然后于50℃真空干燥。得到白色固体状的肟中间体(6.5g)，然后根据关于中间体48的描述将其还原成中间体341。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.10(m,2H),6.50(m,3H),4.80(m,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.50(m,1H),2.15(m,1H)。
19F NMR:-107.6,-110.8(quad和dd,2F)。
IR(cm-1):3380-2500。
方案XIII:将酮转化成手性的叔丁烷亚磺酰胺中间体
文献目录:John T.Colyer,Neil G.Andersen,*Jason S.Tedrow,Troy S.Soukup,和Margaret M.Faul.J.Org.Chem.2006,71,6859-6862。
例如，中间体286的合成如下所述:
中间体286:
向市售的1-(3,5-二氟苯基)乙酮(20g,120mmol)的THF(332mL)溶液中依次加入Ti(OEt)4(34mL,163mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(14.5g,119mmol)。将混合物于70℃加热24小时。将混合物冷却至–40℃，然后通过套管转移至NaBH4(18.1g；374mmol)的THF(220mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下小心地用甲醇(56mL)处理，然后用AcOEt(300mL)和NaCl水溶液(700mL)稀释。将形成的混合物用过滤，将其用THF和AcOEt冲洗。将滤液倾析，将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到白色固体，将其在硅胶上纯化，用AcOEt/二氯甲烷0/100至40/60梯度洗脱。分离出白色固体状的非对映异构体286(18g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.15(m,2H),7.08(m,1H),5.29(d,1H),4.40(m,1H),1.38(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3146,1043。
GC-EI(70eV):M+.＝261.1。
非对映异构体纯度:de>99％。
方案XIIIb:制备手性叔丁烷亚磺酰胺中间体的另一种方法
可以根据关于中间体331所述的流程完成手性叔丁烷亚磺酰胺中间体的制备。
中间体330:
向市售的1-(2,4-二氟苯基)乙酮(4g,25.6mmol)的80mL THF溶液中依次加入Ti(OEt)4(13.1g,46mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3.1g,25mmol)。将混合物于70℃加热24小时。将反应混合物冷却至约15℃并倒入饱和NaCl水溶液,中，然后加入乙酸乙酯。搅拌30分钟后，将混合物用过滤并用80mL乙酸乙酯洗涤两次。将滤液倾析，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt:95/5)。得到黄色液体状中间体330(5.2g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.80(m,1H),7.40(m,1H),7.20(m,1H),2.70(s,3H),1.20(s,9H)。
IR(cm-1):1603,1080。
GC-EI(70eV):M+.＝259.1。
中间体331:
向冷却至-60℃的中间体330(2.5g,9.64mmol)的50mL THF溶液中加入NaBH4(366mg,9.64mmol)。恢复至室温后，将反应混合物小心地用甲醇处理然后真空浓缩。向残余物中加入水并用乙醚萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤然后用硫酸镁干燥。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt:80/20)。得到白色结晶固体状中间体331(1.85g)。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.60(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),5.75(d,1H),4.60(quint,1H),1.4(d,3H),1.1(s,9H)。
IR(cm-1):3243,1603,853,814。
非对映异构体纯度:de>99％。
方案XIV:将市售的醛转化成手性叔丁烷亚磺酰胺中间体
例如，中间体497N-[1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)的合成如下所述:
中间体496:
向(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44.7g,368mmol)的甲醇(500mL)溶液中在室温下加入tBuOK(3.93g)。在室温下搅拌15分钟后，加入市售的3,5-二氟-苯甲醛(50g,0.35mole)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用饱和NH4Cl水溶液洗涤。真空蒸发甲醇使固体结晶，将该固体加入300mL水中，过滤并用水洗涤。将固体溶于乙醚，用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到油状的中间体496(74.5g)，其形成结晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),7.70(宽的d,2H),7.50(t,1H),1.25(s,9H)。
IR(cm-1):1620,1142,1078。
中间体497:
向冷却至-65℃的中间体496(3g,12mmol)的THF(60mL)溶液中在20分钟内加入异丙基MgBr(3M/乙醚)(9mL,27mmol)。监测后，将反应混合物在-40℃下用饱和NH4Cl水溶液水解。将混合物在乙醚的存在下倾析，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt 99/1至85/15)得到油状的中间体497(2.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(m,3H),5.35(d,1H),4.0(t,1H),2.0(m,1H),1.05(s,9H),1.0-0.8(2d,6H)。
IR(cm-1):3189,1116,1040。
方案XV:叔丁基氨基甲酸酯化合物的制备
根据如下方案将手性助剂在酸性介质中裂解:
中间体287:
将中间体286(18g,69mmol)的乙醚(580mL)溶液用盐酸的乙醚溶液(2M溶液,59mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时。用玻璃漏斗过滤沉淀然后真空干燥。得到白色固体状287的盐酸盐(11.5g,ee>99％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(宽的s,3H),7.32(m,2H),7.27(m,1H),4.45(quad,1H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3100-2500。
将得到的胺根据关于中间体158所述的方法(方案VI)以氨基甲酸叔丁酯的形式进行保护。
当得到盐酸盐时，将其用1N氢氧化钠处理并将得到的胺如上所述进行保护。
方案XVI:三氟乙酰胺化合物的制备
例如，中间体17的制备方法如下所述:
中间体17:
向市售的(R)-(+)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺(50g,330mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中在室温下缓慢加入三氟乙酸酐(46mL,330mmol)的溶液。将混合物室温搅拌21/2小时。将反应混合物用1N HCl水溶液(400mL)洗涤。将整个混合物倾析，将有机相通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到固体状中间体17(84g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(m,1H),6.90(2d和s,3H),6.45(宽的s,1H),5.10(m,1H),3.80(s,3H),1.60(d,3H)。
IR(cm-1):3293,1696,1612,1588。
方案XVII
例如，94的制备如下所述:
中间体90:
向中间体17(65g,262mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中在-70℃下缓慢加入BBr3的溶液(1M的CH2Cl2溶液)(480mL,480mmol)。将混合物在2小时内升温至室温。HPLC监测后，将反应混合物冷却至–70℃并小心地用甲醇(200mL)处理。将溶液真空浓缩，向残余物中小心地加入水(300mL)，将混合物用NaOAc处理直至达到pH 4-5。将整个混合物在二氯甲烷(500mL)的存在下倾析，将有机相通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到米黄色固体状中间体90(64g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(m,1H),9.20(s,1H),7.12(t,1H),6.75(s,1H),6.78(m,1H),6.65(dd,1H),4.90(quint,1H),1.42(d,3H)。
IR(cm-1):3298,1702,1153。
中间体93:
步骤1
向中间体90(21g,90mmol)的DMF(450mL)溶液中加入K2CO3(15g,108mmol)，然后加入炔丙基溴(11mL,98mmol)。将混合物于60℃搅拌4小时。HPLC监测后，将反应混合物冷却至室温，倒入水/冰混合物(1L/1kg)中。将固体用玻璃漏斗过滤并用水洗涤。真空干燥得到米黄色固体状预期的中间体(24g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(宽的s,1H),7.28(t,1H),6.92(m,3H),5.00(quad,1H),4.78(s,2H),3.42(t,1H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3301,1693,1158。
步骤2
将以上得到的中间体(5g,11mmol,1eq)在二乙基苯胺(7mL)中的悬浮液在微波炉(CEM,DISCOVER,标准模式)中于210℃加热40分钟。将反应混合物在搅拌下倒入水/冰/AcOEt混合物(0.2L/0.2kg/0.2L)中，然后用12N HCl处理直至达到稳定的pH1，将有机相用饱和NaCl溶液(1L)洗涤，然后通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到油，将其用洗脱剂混合物CH2Cl2/环己烷(30/70至50/50)进行硅胶色谱。得到黄色油状的两种化合物a和b的混合物(2.3g)(比例a/b:56/43)。
中间体a:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),7.15(t,1H),6.9-6.7(2d,2H),6.80(d,1H),6.00(m,1H),5.20(m,1H),4.70(m,2H),1.40(d,3H)。
IR(cm-1):3284,1692。
步骤3
向a/b(7.1g,26.1mmol,1eq)的甲醇(700mL)溶液中加入Pd(OH)2(2.9g,40％重量)。将形成的混合物在大气压下室温搅拌直至原料消失(GC监测)。将反应混合物过滤。减压蒸发滤液得到中间体93a/93b的混合物(5.8g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
中间体93a:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,1H),7.10(t,1H),6.90(宽的d,1H),6.65(宽的d,1H),5.10(quint,1H),4.10(t,2H),2.85-2.6(m,2H),1.95(m,2H),1.40(d,3H)。
IR(cm-1):3276,1691,1181。
中间体94:
2,2,2-三氟-N-[(1R)-1-(8-甲酰基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基)乙基]乙酰胺
向93a/93b(2.58g,9.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中在0℃下加入TiCl4(1.8mL,16mmol)，然后加入Cl2CHOMe(0.78mL,8.6mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌20小时然后倒入水/冰混合物(250mL/250g)中。将整个混合物在二氯甲烷(500mL)的存在下倾析，将有机相通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到油，将其进行硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt(97/3))。得到油状的中间体94(0.9g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),10.00(1H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),5.10(quad,1H),4.28(t,2H),2.9-2.78(m,2H),2.05(m,2H),1.40(dd,3H)。
IR(cm-1):3303,1716,1660。
苯基前体的制备-实施例
中间体64:
通过将胺48根据关于中间体158所述的方案进行保护得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90(d,2H),4.70(2m,2H),1.40(m和d,12H)。
IR(cm-1):3420,1680。
中间体145和146:
将中间体64(11g)通过在手性载体(ChiralPak IC柱,洗脱剂：庚烷/THF 100/5,检测UV 270nm)上的高压色谱进行色谱分离，得到中间体145(4g)和146(4g)。
中间体145:
[(1R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.45(宽的d,1H),7.20(d,2H),4.65(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3368,1678。
通过IR-VCD在(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺的红外光谱的基础上完成手性归属。
中间体146:
[(1S)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.62(m,1H),1.35(s,9H),1.32(d,3H)。
IR(cm-1):3366,1678。
通过IR-VCD在(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺的红外光谱的基础上完成手性归属。
中间体145和146还可以分别由中间体166和161利用方案XV的条件制得。
中间体166:
通过将中间体61与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
LC/MS:[M+H]+实测值339
化学纯度85％。
中间体161:
通过将中间体61与(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34(d,2H),5.81(d,1H),4.41(quint,1H),1.38(d,3H),1,12(s,9H)。
IR(cm-1):3174。
中间体5:
通过将市售的(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺根据关于中间体158所述的方案进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,2H),7.25(d,2H),7.40(d,1H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1681。
中间体13和313:
中间体11:
由中间体9根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.45(d,1H),7.20(d,1H)；7.05(dd,1H)；4.05(quad,1H)；2.40(s,3H)；1.35(d,3H)；1.55(m,2H)。
中间体12:
向中间体11(28g,131mmol)的二氯甲烷(1.4L)溶液中在室温下加入二碳酸二叔丁酯(28g,131mmol)的二氯甲烷(0.36L)溶液。将反应混合物搅拌31/2小时，然后加入1N HCl水溶液。将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将固体残余物在戊烷中搅拌1小时，然后将固体收集在玻璃漏斗上。得到白色固体状中间体12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),7.05(dd,1H),4.54(m,1H),2.32(s,3H),1.36(s,9H),1.27(d,3H)。
IR(cm-1):3374,1684。
然后将中间体12(122g)通过在手性载体(ChiralPak(R,R)WHELK柱,洗脱剂iPrOH,检测:220nm)上的高压色谱进行色谱分离得到对映体313(48g)和13(57g)。
中间体313:
αD(589nM)＝-69.9(c＝0.010g/mL,MeOH)，20℃
光学纯度:>99％,中间体13<1％。
中间体13:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.50(d,1H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),7.05(dd,1H),4.54(m,1H),2.32(s,3H),1.36(s,9H),1.27(d,1H)。
IR(cm-1):3374,1684。
αD(589nM)＝+71.80(c＝0.010g/mL,MeOH)，20℃
光学纯度:>99％,中间体313<1％
中间体13还可以由中间体459利用方案XV的条件制得。
中间体459:
通过将中间体9与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.15(dd,1H),5.60(d,1H),4.30(quint,1H),2.30(s,3H),1.40(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3207,1052。
中间体32:
中间体26a/b:
向通过将钠(9.1g,396mmol)加入到乙醇(400mL)中制得的、预先冷却至0℃的乙醇钠溶液中加入(EtO)2POCH2CN(63mL,396mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入(约20分钟)市售的3-溴-4-甲基苯甲醛(77g,391mmol)。将反应混合物于室温下搅拌直至原料消失，然后将其倒入水(4L)中。将沉淀用玻璃漏斗过滤，用水冲洗然后真空干燥。得到中间体26a/b的混合物(Z和E型的混合物)(81g)并将其用于随后的步骤。
中间体27:
向中间体26a/b(75g,338mmol)的异丙醇(1L)溶液中加入NaBH4(51g,1.35mol)。将反应混合物于90-100℃加热48小时并在搅拌下恢复至室温2天。蒸除溶剂，向残余物中加入水，小心地用浓HCl中和并用AcOEt萃取。将有机相依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的油进行硅胶色谱(二氯甲烷100％)。得到油状的中间体27(58g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.40(d,1H)；7.20(d,1H)；7.10(dd,1H)；2.90(t,2H)；2.60(t,2H)；2.40(s,3H)。
IR(cm-1):2247,1040。
中间体28:
将中间体27根据关于中间体599所述的方案(方案V)进行处理得到中间体28(60g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ11.0(m,1H)；7.40(d,1H)；7.15(d,1H)；7.00(dd,1H)；2.90(t,2H)；2.65(t,2H)；2.35(s,3H)。
IR(cm-1):3400,2100,1697。
中间体29a/b:
向预先于60℃加热2小时的P2O5(14g,100mmol)和甲磺酸(142mL)的混合物中加入中间体28(12g,50mmol)。将反应混合物于60℃搅拌35分钟然后小心地倒入冰中。将混合物用AcOEt萃取，将有机相依次用水、4N氢氧化钠水溶液洗涤，然后再次用水和HCl溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在异丙基醚中固化。将得到的中间体29a/b的混合物(5g)用于随后的步骤。
中间体30:
将中间体29a/b的混合物(5.2g,23mmol)根据关于实施例341所述的方案进行处理，用邻-苄基羟基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐。经后处理及色谱分离(SiO2,洗脱剂：甲苯/CH2Cl2 80/20)得到中间体30(2.5g)。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.55(s,1H)；7.50(s,1H)；7.4-7.25(m,5H)；5.20(s,2H)；2.90(2m,4H)；2.40(s,3H)。
中间体31:
由中间体30根据关于中间体48所述的方法(方案XII)制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.40(s,1H),7.20(s,1H)；4.30(t,1H)；2.90(m,1H)；2.75(m,1H)；2.50(m,1H)；2.40(s,3H)；1.70(m,1H)；1.50(m,2H)。
中间体32:
通过将中间体31根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),7.20(s,1H),5.10(quad,1H),4.70(宽的d,1H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.55(m,1H),2.40(s,3H),1.80(m,1H),1.50(s,9H)。
IR(cm-1):3299,1674。
中间体40:
中间体37的合成如例如方案IX所述。
中间体39:
由中间体37根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.49(t,1H),7.18(dd,1H),7.01(dd,1H),4.11(quad,1H),1.50(s,2H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3372,3288。
中间体40:
通过将中间体39根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.65(t,1H),7.45(d,1H),7.30(dd,1H),7.09(dd,1H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3365,1678。
中间体676:
由中间体39根据方案XVI制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,1H),7.70(dd,1H),7.40(dd,1H),7.15(dd,1H),5.00(quint,1H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3267,1702,1556,1205,1146。
中间体60b:
中间体60:
4-溴-3-氟-5-甲基苯胺
通过将市售的3-氟-5-甲基苯胺根据关于中间体67所述的方案(方案VI)溴化制得。
中间体680:
由4-溴-3-氟-5-甲基苯胺60根据方案VII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.60(dd,1H)；7.50(dd,1H)；2.60(s,3H)；2.50(宽的s,3H)。
IR(cm-1):1687。
中间体60b:
由中间体680根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):7.20(m,2H),3.90(quad,1H),2.40(s,3H),1.85(m,2H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3650-3030。
中间体73:
中间体70:
由市售的4-溴-3-氯苯甲酸和甲基溴化镁根据方案IX制得。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.00(d,1H),7.70(d,1H),7.65(dd,1H),2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1680。
中间体72:
由中间体70根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；CDCl3):7.55(d,1H),7.50(sd,1H)；7.10(dd,1H；)4.10(quad,1H)；1.60(m,2H)；1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3650,3000。
中间体73:
通过将中间体72根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(d,1H),7.40(sd,1H),7.05(dd,1H),4.70(m,2H),1.40(m,12H)。
IR(cm-1):3365,1681。
中间体87:
中间体84:
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,41mmol)和LiCN(0.27g,8.3mmol)在THF(105mL)中的混合物中加入(Et2O)2POCN(9.5mL,62mmol)。将混合物室温搅拌5小时然后真空浓缩。向残余物中加入AcOEt并用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。向残余物中加入甲苯(100mL)然后用BF3.OEt2(10.2mL,82.96mmol)处理5小时。将混合物用水洗涤然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。由此得到的中间体83(5-溴-6-甲氧基-3H-茚-1-甲腈)(11.9g)不经进一步纯化直接用于随后的步骤。将83(10g,41mmol)的THF(70mL)溶液在10分钟内加入到NaBH4(4.7g,124mmol)在THF(100mL)中的混合物中，添加时放热(Tmax 48℃)。将混合物于50℃加热21/2小时，然后冷却至约0℃。加入4N HCl溶液(30mL)，然后加入Et2O(250mL)和水(50mL)。将有机相萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/环己烷50/50)。得到黄色固体状中间体84(3g)。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.45(s,1H)；6.95(s,1H),4.05(t,1H),3.90(s,3H),3.0-2.9(2m,2H),2.6-2.4(2m,2H)。
IR(cm-1):2238。
中间体86:
由中间体84根据关于制备中间体599所述的方案(方案V)制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ13.0-11.0(m,1H),7.40(s,1H)；6.95(s,1H),3.80(s,3H),3.0-2.75(m,2H),2.55(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,3H)。
中间体87:
向预先在90℃加热2小时然后恢复至室温的tBuOH(18.3mL)和Boc2O(1.56g,7.1mmol)的溶液中依次加入中间体86(2.31g,8mmol)、NEt3(1.13mL,8mmol)和PhO2PON3(1.75mL)。将混合物于90℃加热3天然后真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2100％)得到中间体87(1.5g)。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.35(s,1H)；7.00(m,1H),6.95(d,1H),3.80(s,3H),2.85-2.65(m,2H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.40(s,3H),1.30(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3356,1694。
中间体120:
中间体116a:
向冷却至-30℃的2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-胺(40g,260mmol)的DMF(750mL)溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(47g)的DMF(250mL)溶液。将混合物搅拌1小时然后倒入水/冰混合物(500mL/500g)中；将形成的沉淀溶于二氯甲烷。将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。得到紫色固体状中间体116a(30g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.78(d,1H),6.20(d,1H),4.25(m,4H),4.90(s,2H)。
IR(cm-1):3480。
中间体116b:
向中间体116a(7g,30mmol)在水(20mL)中的混合物中加入HClcc(20mL)，将形成的混合物冷却至0℃，然后加入NaNO2(2.2g)的水(10mL)溶液。将混合物于0℃搅拌11/2小时，然后加入KI水溶液(5g/7mL)并将整个混合物逐渐加热至90℃。恢复至室温后，将混合物倒入冰中并将形成的沉淀溶于AcOEt。将有机相用0.1N硫代硫酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后真空蒸发。得到棕色固体状中间体116b(7g)(其可进行硅胶色谱(环己烷/二氯甲烷80/20至0/100))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(d,1H),6.95(d,1H),4.40(s,4H)。
IR(cm-1):1734。
中间体117:
向用氮气脱气的中间体116b(15g,44mmol)的DMF(500mL)溶液中加入三-丁基-(1-乙氧基乙烯基)-锡(15mL,44mmol)。将该溶液升温至70℃，然后加入PdCl2(PPh3)2(3.7g)。将混合物于70℃加热直至原料中间体消失。恢复至室温后，将反应混合物依次用10g KF的水(1L)溶液和乙醚处理。将盐滤出，将有机相真空浓缩。将得到的残余物溶于THF并在30mL 1NHCl水溶液的存在下搅拌1小时。然后将混合物在1L Et2O的存在下倾析，将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到油，将其进行硅胶色谱，用环己烷/二氯甲烷(50/50至20/80)梯度洗脱。得到橙色固体状中间体117(4.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.2-7.1(2d,2H),4.40(s,4H),2.55(s,3H)；7.25(d,1H),6.95(d,1H),4.40(s,4H)。
IR(cm-1):1664。
中间体119:
由中间体117根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):7.08(d,1H),6.95(d,1H),4.30(m,4H),4.20(quad,1H),1.20(d,3H)。
中间体120:
通过将中间体119根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33(d,1H),7.09(d,1H),6.78(d,1H),4.82(m,1H),4.30(m,4H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3368,1684。
中间体371:
中间体370:
由中间体117和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(d,1H),6.95(d,1H),5.59(d,1H),4.63(m,1H),4.32(m,4H),1.33(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3500,3000,1056。
中间体371:
由中间体370根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35(d,1H),7.09(d,2H),6.79(d,2H),4.85(m,1H),4.33(m,4H),1.37(s,9H),1.21(d,3H)。
IR(cm-1):3260,1695,1676。
对映体过量>99％。
中间体349b:
中间体349:
向中间体117(10.7g,41mmol)的160mL THF溶液中依次加入Ti(OEt)4(30mL,143mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(5g,41mmol)。将混合物于55℃加热48小时。将冷却至–40℃的混合物通过套管转移至NaBH4(3.1g；82mmol)在46mL THF中的悬浮液中。将室温下的反应混合物小心地用甲醇处理，然后用300mL乙酸乙酯和700mL饱和NaCl水溶液稀释。将形成的混合物用过滤，将其用THF和AcOEt冲洗。将滤液倾析，将有机相通过MgSO4进行干燥。减压蒸发得到白色固体，将其在硅胶上进行纯化，用AcOEt/二氯甲烷0/100至40/60梯度洗脱。分离得到白色固体状非对映异构体349(7g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.12(d,1H),6.95(d,1H),5.59(d,1H),4.63(m,1H),4.32(m,4H),1.33(d,3H)；1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3265,1057。
GC-EI(70eV):M+.＝361。
非对映异构体纯度:de>99％。
中间体349b:
由中间体349根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33(宽的d,1H),7.08(d,1H),6.78(d,1H),4.83(m,1H),4.32(宽的m,4H),1.35(宽的s,9H),1.21(d,3H)。
对映体过量>99％。
中间体135:
中间体131
4-溴-3-氯-5-氟苯胺
通过将市售的3-氯-5-氟苯胺根据关于中间体67所述的方案(方案VI)溴化制得。
中间体132:
由中间体131根据方案VII制得。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.60(d,1H),2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1692,1206。
中间体134:
由中间体132根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.30(s,1H),7.05(d,1H)4.10(quad,1H)；1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3600,2500。
中间体135:
通过将中间体134根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),7.00(d,1H),4.75(宽的s,1H),4.70(m,1H),1.40(s和d,12H)。
IR(cm-1):3367,1682,1163。
中间体174:
中间体173:
中间体173通过将中间体156(4-溴-3,5-二氟苄腈)用BH3.THF还原制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.60(m,3H),7.50(d,2H),4.05(s,2H)。
IR(cm-1):3450-2400。
中间体174:
通过将中间体173根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(t,1H),7.10(d,2H),4.10(d,2H),1.40(s,9H)。
IR(cm-1):3323,1681。
中间体112:
中间体195:
1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯
由市售的3-氟-2-甲基苯胺根据关于中间体155所述的方案(方案VI)制得。
中间体196:
由中间体195根据方案X制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s,3H),1.40(s,3H)。
IR(cm-1):1684。
中间体111:
由中间体196根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；CDCl3):7.40(dd,1H),7.20(d,1H)；4.30(quad,1H)；2.30(s,3H),1.60(m,2H)；1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3750,2900。
中间体112:
通过将中间体111根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(dd,1H),7.10(d,1H),4.75(quint,1H),2.25(m,3H),1.35(m,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3301,1690-1664。
中间体187:
由市售的4-溴-3-氯苯胺根据方案VI制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.70(d,1H)；7.50(d,1H)；7.30(s,1H)；7.20(dd,1H)；1.45(s,6H)；1.30(s,9H)。
IR(cm-1):3264-2972；1698。
中间体193:
中间体192:
向用氮气脱气的中间体187(12g,34mmol)的DMF(240mL)溶液中加入三-丁基-乙烯基锡(10mL,34mmol)和Pd(PPh3)4(2.47g)。将反应混合物于100℃加热20小时。恢复至室温后，将混合物用10％KF水溶液处理，将形成的盐滤出，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2(100％))。得到黄色固体状中间体192(4.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,1H),7.36(d,1H),7.30(dd,1H),6.99(dd,1H),6.85(m,1H),5.82(d,1H),5.40(d,1H),1.52(s,6H),1.31(s,9H)。
IR(cm-1):3327,1689。
中间体193:
向中间体192(4.7g,15mmol)在二恶烷(95mL)和水(5mL)中的混合物中加入OsO4(2.5％重量的丁醇溶液)(3.2g)、2,6-二甲基吡啶(3.7g,31mmol)和NaIO4(13.6g,63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入AcOEt和饱和NaCl溶液后，将固体滤出并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2洗脱(100)。得到无色油状中间体193(4.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),7.81(d,1H),7.50(m,2H),7.40(m,1H),1.50(s,6H),1.35(m,9H)。
IR(cm-1):3350,1688193
中间体200:
中间体195:
1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯
由市售的3-氟-2-甲基苯胺根据关于中间体155所述的方案(方案VI)制得。
中间体196:
由中间体195根据方案X制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s,3H),1.40(s,3H)。
IR(cm-1):1684。
中间体197:
通过将中间体196与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb进行反应制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,1H),7.05(d,1H),4.75(m,1H),2.30(d,3H),1.45(d,3H),1.20(s,9H),3.30(m,1H)。
IR(cm-1):3378,3290,1620。
中间体200:
由中间体197根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(2m,2H),7.10(d,1H),4.75(m,1H),2.25(d,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1681。
对映体过量>99％
中间体211:
中间体210:
向TiOiPr4(16mL,54mmol)在乙醇(70mL)中的混合物中加入NEt3(7.7mL,55.3mmol)、甲基胺盐酸盐(3.7g,54.8mmol)和中间体61(7g,27.8mmol)。将混合物室温搅拌40小时，然后分批加入NaBH4(1.56g,41.4mmol)。搅拌20小时后，将反应混合物小心地倒入2N NH4OH水溶液中，将形成的沉淀滤出并用二氯甲烷冲洗。将滤液倾析，将有机相用2N HCl水溶液洗涤，将酸性相用20％氢氧化钠溶液调至碱性pH。将产物用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发得到油，将其在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷/乙醇100/0至95/5梯度洗脱。分离出油状的中间体210(1.5g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.25(d,2H),3.6(q,1H),2.5-2.15(m,1H),2.10(s,3H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3280-3360。
中间体211:
通过将中间体210根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(m,2H),5.20(宽的s,1H),2.63(s,3H),1.45(d,3H),1.39(宽的s,9H)。
IR(cm-1):1686。
中间体217:
中间体195:
1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯
由市售的3-氟-2-甲基苯胺根据关于中间体155所述的方案(方案VI)制得。
中间体196:
由中间体195根据方案X制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s,3H),1.40(s,3H)。
IR(cm-1):1684。
中间体215:
通过将中间体196与(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(dd,1H),7.25(d,1H),5.70(d,1H),4.55(quint,1H),2.25(d,3H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3353,3298,1121。
中间体217:
由中间体215根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(t和m,2H),7.10(d,1H),4.75(m,1H),2.25(d,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1681。
对映体过量>99％
中间体615a和615b:
中间体612:
向市售的5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5g,23mmol)的乙醇(47mL)溶液中依次加入羟基胺盐酸盐(3.1g,44mmol)和吡啶(9.5mL)。将反应混合物于80℃搅拌8小时。将吡啶真空蒸发，向残余物中加入水然后用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩后，得到固体状的中间体612(5.13g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ11.0(s,1H),7.60(s,1H),7.45(2d,2H),3.0-2.8(2m,4H)。
IR(cm-1):3100。
中间体613:
在0℃下，将612(0.5g,2.2mmol)和MoO3(0.42g,2.9mmol)在甲醇(22mL)中的混合物小心地用NaBH4(0.84g,2.2mmol)处理，将温度保持在低于36℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时后真空浓缩。向残余物中小心地加入1N HCl水溶液和乙酸乙酯，将盐滤出并将滤液倾析。将水相调至碱性然后用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥并真空浓缩后，得到中间体613(0.28g)。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.35(s,1H),7.35(d,1H),4.15(t,1H),2.85-2.7(m,2H),2.3-1.55(m,2H),2.00(m,2H)。
IR(cm-1):3400-3300。
中间体225:
通过将中间体613根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(宽的s,1H),7.33(宽的d,1H),7.19(d,1H),5.12(quad,1H),4.69(m,1H),2.93(ddd,1H),2.82(ddd,1H),2.57(m,1H),1.79(m,1H),1.48(s,9H)。
IR(cm-1):3316,1682。
将中间体225(18g)通过高压色谱在手性载体(ChiralPak T101柱，洗脱剂iPrOH/CH3CN 10/90,检测：275nm)纯化得到对映体615a(9.8g)和615b(7.4g)。
中间体615a:αD(589nM)＝76.78(c＝0.011g/mL,MeOH)，20℃。
中间体615b:αD(589nM)＝-77.52(c＝0.011g/mL,MeOH)，20℃。
中间体245:
中间体240:
4-溴-2,3-二氟苄腈
由市售的2,3-二氟苯胺根据关于制备中间体156所述的方案(方案VI)制得。
中间体241:
通过将中间体240(0.5g,2.3mmol)在0℃的甲醇(12mL)中在甲醇钠(0.25g,4.6mmol)的存在下处理制得。
将反应混合物在室温下搅拌72小时然后倒入水中。用玻璃漏斗收集沉淀并真空干燥。得到中间体241(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(dd,1H),7.22(d,1H),4.16(s,3H)。
IR(cm-1):3091,2233,1674。
GC-EI(70eV):M+.＝229。
中间体242:
由中间体241根据方案VIII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.52(dd,1H),7.39(dd,1H),3.97(s,3H),2.55(s,3H)。
IR(cm-1):1681。
中间体244:
由中间体242根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.45(s,3H),7.55(m,1H),7.35(d,1H),4.60(quad,1H),3.95(s,3H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3170-2400。
中间体245:
通过将中间体244根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.47(宽的d,1H),7.41(dd,1H),7.10(d,1H),4.88(m,1H),3.90(s,3H),1.36(s,9H),1.25(d,3H)。
19F NMR:-125。
中间体255:
中间体252:
由市售的2,3-二甲基苯胺根据关于制备中间体156所述的方案(方案VI)制得。
中间体253:
由中间体252根据方案VIII制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.55(d,1H),7.40(d,1H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。
IR(cm-1):1684。
中间体254:
由中间体253根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.45(s,3H),7.55(d,1H),7.35(d,1H),4.60(quad,1H),2.4-2.3(2s,6H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3200,2430。
中间体255:
通过将中间体254根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.45(dl,1H),7.41(d,1H),7.10(d,1H),4.81(m,1H),2.35-2.28(2s,6H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)。
中间体310:
中间体240:
4-溴-2,3-二氟苄腈
由市售的2,3-二氟苯胺根据关于制备中间体156所述的方案(方案VI)制得。
中间体306:
4-溴-2-乙氧基-3-氟苄腈
通过将中间体240(0.5g,2.3mmol)在乙醇(12mL)中在0℃下在乙醇钠(0.31g,4.6mmol)的存在下处理制得。
将反应混合物在室温下搅拌72小时然后倒入水中。将沉淀收集在玻璃漏斗上，真空干燥。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(s,2H),4.35(q,2H),1.35(t,3H)。
IR(cm-1):3085,2237。
中间体307:
由中间体306根据方案VIII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.33(d,1H),7.28(dd,1H),4.26(quad,2H),2.62(s,3H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):1685。
中间体310:
由中间体307根据方案XV制得，事先将所述中间体307根据方案XII转化成胺(未分离)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,1H),7.40(dd,1H),7.10(d,1H),4.90(m,1H),4.10(m,2H),1.35(m,12H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3480-3280,1694。
中间体540:
中间体537:
由4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺(通过将3-氟-5-甲氧基苯胺溴化制得)根据关于中间体117所述的方案制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.55(dd,1H),7.40(d,1H),4.00(s,3H),2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1682,1229。
中间体538:
通过将中间体537和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIII进行反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05-7.00(2m,2H),5.75(d,1H),4.38(m,1H),3.88(s,3H),1.39(d,3H),1.12(s,9H)。
IR(cm-1):3265,1058。
中间体540:
由中间体538根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,1H),6.92(宽的s,1H),6.88(dd,1H),4.6(m,1H),3.87(s,3H),1.35(宽的s,9H),1.3(d,3H)。
光学纯度:>99％。
中间体589:
通过将市售的1-(4-溴苯基)乙胺根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,2H),7.40(d,1H),7.25(d,2H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1330(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1681。
中间体594:
通过将市售的(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,2H),7.40(d,1H),7.25(d,2H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1681。
中间体608:
由(4-溴苯基)乙腈根据方案V制得，在第一步中，反应在1,3-二溴丙烷的存在下进行。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.65(m,1H)；7.50-7.30(dd,4H)；2.35(m,4H)；2.00-1.75(m,2H)；1.30(m,9H)。
IR(cm-1):3346,1683。
中间体623:
由(4-溴苯基)乙腈根据方案V制得，在第一步中，反应在1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷的存在下进行。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.50(d,2H)；7.30(d,2H)；3.75-3.55(m,4H)；2.20(m,2H)；1.85(m,2H)；1.30(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3255-3135,1692。
中间体633:
由市售的5-溴茚-1-酮根据制备中间体87所用的方法制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d和s,1H),7.12(d,1H),4.80(s,1H),3.00(m,1H),2.85(m,1H),2.60(m,1H),2.12(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,9H)。
IR(cm-1):3347,1694。
中间体645:
中间体81:
由市售的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙腈根据制备中间体599所述的方案(方案V)制得。
中间体82:
将中间体81在PCl5(44g,211mmol)的存在下搅拌21/2小时，然后将混合物小心地真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(960mL)中稀释并冷却至0℃，然后用AlCl3(28g,211mmol)处理。将反应混合物于15℃搅拌2小时，然后小心地倒入冰中。将混合物用AcOEt萃取，将有机相依次用水、4N氢氧化钠水溶液、水和HCl溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在异丙基醚中固化。得到固体状中间体82(39g)。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.70(s,1H)；7.20(s,1H)；3.92(s,3H)；3.06(t,2H)；2.70(t,2H)。
IR(cm-1):1698。
中间体644:
由中间体82根据方案XIIb制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.35(s,1H)；6.90(s,1H),4.30(t,1H)；3.90(s,3H),2.85-2.7(2m,2H),2.50(m,1H),1.70(m,1H),1.50(m,2H)。
中间体645:
通过将中间体644根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.35(s,1H),6.90(s,1H),4.90(m,1H),3.80(s,3H),2.9-2.6(2m,2H),2.35(m,1H),1.80(m,1H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3309,1682。
中间体684:
中间体681的合成如方案VII中所述。
中间体683:
由中间体681根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.40(d,1H),7.15(d,1H)；6.90(dd,1H),4.00(quad,1H)；3.85(s,3H),1.90(m,2H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3750,3000。
中间体684:
通过将中间体683根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.05(d,1H),6.80(dd,1H),4.60(quint,1H),3.80(s,3H),1.38(m,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3286,1690。
中间体714:
中间体240:
4-溴-2,3-二氟苄腈
由市售的2,3-二氟苯胺根据关于制备中间体156所述的方案(方案VI)制得。
中间体711:
4-溴-3-氟-2-(2-甲基丙氧基)苄腈
由中间体240(5g,23mmol)和异丁醇(2.1mL,23mmol)在DMF(100mL)中在0℃下在60％氢化钠的油悬浮液(0.92g)的存在下制得。
将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入水中并用乙醚萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物在硅胶上纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷70/30至0/100)。得到中间体711(4.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(s,1H),4.10(d,2H),2.05(m,1H),1.00(d,6H)。
IR(cm-1):2240。
GC-EI(70eV):M+.＝271。
中间体712:
由中间体711根据方案VIII制得
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.50(m,1H),7.35(dd,1H),3.90(d,2H),2.55(s,3H),2.05(m,1H),1.00(d,6H)。
IR(cm-1):1686。
中间体714:
由中间体712根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.70(宽的s,3H),7.55(m,1H),7.45(d,1H),4.60(quad,1H),4.0-3.8(2dd,2H),2.05(m,1H),1.50(d,3H),1.00(d,6H)。19F NMR:-123(1F)。
IR(cm-1):3154,2000。
中间体726:
中间体723:
由市售的3-溴-4-氟苯酚根据方案XI制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(d,1H),7.54(d,1H),7.51(d,2H),7.44(t,2H),7.38(t,1H),5.28(s,2H),2.51(s,3H)。
19F NMR:-117.49(1F)。
IR(cm-1):1662。
中间体725:
由中间体723根据方案XII制得。
1H NMR(300/400MHz:DMSO-d6):7.46(d,1H),7.5-7.35(m,5H),7.31(d,1H),5.15(2d,2H),4.26(quad,1H),1.85(宽的s,2H),1.19(d,3H)。
19F NMR:-117.8(dd,1F)。
IR(cm-1):3154,2000。
中间体726:
通过将中间体725根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.40(m和d,6H),7.25(d,1H),5.20(s,2H),4.95(m,1H),1.35(宽的s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3303,1675。
中间体331b:
中间体331的合成如方案XIIIb中所述。
中间体331b:
由中间体331根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(宽的d,1H),7.40(m,1H),7.14(m,1H),7.06(m,1H),4.83(m,1H),1.34(宽的s,9H),1.27(d,3H)。
IR(cm-1):3373,1678。
对映体过量>99％
中间体234:
通过将市售的4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和(+/-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIII反应制得。
1H NMR(400/500MHz,DMSO-d6):δ7.28(d,1H),7.04(t,1H),5.90(d,1H),4.78(quad,1H),2.9-2.7(2m,2H),2.45-1.98(2m,2H),1.16(s,9H)。
IR(cm-1):3246。
中间体260:
通过将市售的5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和(+/-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIII反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.98(m,2H),5.64(d,1H),4.89(m,1H),3.13(m,1H),2.8(m,1H),2.34(m,1H),2.13(m,1H),1.07(s,9H)。
IR(cm-1):3209,1048。
中间体343和346:
中间体342:
由中间体260根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.26(d,1H),6.95(m,2H),5.16(quad,1H),3.00(m,1H),2.77(m,1H),2.38(m,1H),1.87(m,1H),1.41(s,9H)。
IR(cm-1):3241,1708-1680。
将中间体342(7.9g)通过高压色谱在手性载体上纯化(ChiralPak IC柱,洗脱剂：乙醇/正庚烷10/90,检测：260nm)得到对映体343(3.7g)和346(3.7g)。
中间体343:
光学纯度(ChiralPak IC3柱:3μm,4.6x250mm,洗脱剂：乙醇/正庚烷10/90,检测：210nm):>99％,中间体346<1％
IR(cm-1):3355,1680。
αD(589nM)＝+60.7(c＝0.013g/mL,EtOH),20℃。
中间体346:
光学纯度(ChiralPak IC3柱:3μm,4.6x250mm,洗脱剂：乙醇/正庚烷10/90,检测：210nm):>99％,中间体343<1％
IR(cm-1):3354,1678。
αD(589nM)＝-60.7(c＝0.013g/mL,EtOH),20℃。
中间体269:
中间体268:
由市售的1-(2,3-二氟苯基)乙酮根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):7.40(ddd,1H),7.25(m,1H),7.20(m,1H),4.30(quad,1H),1.95(m,2H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3750,3000。
中间体269:
通过将中间体268根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(d,1H),7.20(m,3H),4.90(m,1H),1.35(m,9H),1.30(d,3H),IR(cm-1):3377,1681
19F NMR:-140,-146。
GC-EI(70eV)257.1
中间体288:
中间体286和287的制备分别如方案XIII和XV所述。
中间体288:
通过将中间体287根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.42(d,1H),7.03(m,1H),7.00(m,2H),4.61(m,1H),1.37(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3369,1682。
αD(589nM)＝58.22(c＝0.0087g/mL,甲醇),20℃。
中间体317:
通过将市售的4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(d,1H),7.05(t,1H),5.91(d,1H),4.79(m,1H),2.9-2.7(m,2H),2.45-1.99(m,2H),1.15(s,9H)。
IR(cm-1):3207。
中间体324:
中间体322:
通过将市售的3,5-二氟苯乙酮和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.14(d,2H),7.05(tt,1H),4.40(m,1H),3.80(d,1H),1.38(d,3H),1.13(s,9H)。
IR(cm-1):3125,1624,1598,1117,853,699。
中间体324:
由中间体322根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,1H),7.05(m,1H),7.00(m,2H),4.65(m,1H),1.35(宽的s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3364,1683。
对映体过量>99％。
中间体334:
根据方案XIII，通过将市售的1-(2,4-二氟苯基)乙酮和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应然后用三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1M的THF溶液)还原制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.6(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),5.45(d,1H),4.65(quint,1H),1.5(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3214。
19F NMR:-111,-114(2m)。
中间体337:
通过将市售的4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.3(dd,1H),7.05(td,1H),5.95(d,1H),4.80(quad,1H),2.9-2.7(m,2H),2.45-2.0(m,2H),1.15(s,9H)。
IR(cm-1):3207。
中间体478:
由N-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体334还原前的前体)和EtMgCl根据方案XIV制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.49(m,1H),7.09(m,1H),5.44(d,1H),4.39(m,1H),4.37(m,1H),1.9(m,1H),1.71(m,1H),1.07(s,9H),0.81(s,3H)。
19F NMR:-112.2,-115.4。
IR(cm-1):3205,1049。
中间体367:
中间体363的制备如方案XI中所述。
中间体365:
由中间体363根据方案XIIb制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):7.00(m,1H),6.80(m,1H),7.00-5.0(m,3H),4.20(quad,1H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3300-2000。
中间体366:
通过将中间体365根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(m,1H),7.35(dl,1H),7.05(m,1H),6.90(dd,1H),4.95(quint,1H),2.39(s,3H),1.35(d,9H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):3500,2600,1690,1672。
中间体367:
由中间体366根据关于中间体384所述的方案(方案XI)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(d,1H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),4.93(m,1H),3.82(s,3H),1.36(s,9H),1.21(d,3H)。
IR(cm-1):3368,1681。
中间体430:
由中间体366根据关于中间体562所述的方案(方案XXI)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.05(dd,1H),7.00(td,1H),4.85(quint,1H),2.70(m,1H),2.60(m,1H),1.35(m,9H),1.30(d,3H),1.15(t,3H)。
IR(cm-1):3380,1671。
中间体378:
由市售的3,5-二氟苄腈根据方案VI制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.28(m,1H)；7.00(m,1H)；6.98(m,2H)；1.48(s,6H)；1.30(m,9H)。
IR(cm-1):3314；1685；1523。
中间体387:
中间体384:
由市售的2-氟苯酚根据方案XI制得，在最后一步，反应在碘甲烷的存在下进行。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(dd,1H),7.40(dd,1H),7.20(m,1H),3.90(s,3H),2.55(s,3H)。
IR(cm-1):1685。
中间体385:
通过将中间体384和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,1H),7.12(m,2H),5.63(d,1H),4.72(m,1H),3.89(d,3H),1.36(d,3H),1.11(s,9H)。
19F NMR:-130.0。
IR(cm-1):3500,3000,1056。
中间体387:
由中间体385根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.42(宽的d,1H),7.16(宽的d,1H),7.10(m,2H),4.95(m,1H),3.87(s,3H),1.36(s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3346,1695。
对映体过量>99％。
中间体739:
中间体737:
通过将中间体384和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,1H),7.12(m,2H),5.63(d,1H),4.72(m,1H),3.89(d,3H),1.36(d,3H),1.11(s,9H)。
19F NMR:-130.02。
IR(cm-1):3219,1050。
中间体739:
由中间体737根据方案XV制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.2-7.0(m,3H),6.95(m,1H),4.98(quint,1H),3.90(s,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3353,1697。
中间体401:
中间体363的制备如方案XI中所述。
中间体400:
由中间体363根据方案XI制得，在最后一步，反应在碘甲烷的存在下进行。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(ddd,1H),7.00(ddd,1H),4.00(s,3H),2.65(s,3H)。
IR(cm-1):1674。
中间体401:
通过将中间体400和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.2(m,2H),5.70(s,1H),4.70(quint,1H),3.85(d,3H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3150。
非对映异构体纯度:de>99％
中间体404:
根据方案XIII，通过将中间体400和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应然后用三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1M的THF溶液)还原制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.2(m,1H),7.1(ddd,1H),5.40(d,1H),4.75(quint,1H),3.85(s,3H),1.4(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3260。
中间体423和415:
中间体414:
由市售的4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮根据方案XIIb制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.85(m,3H),7.50(dd,1H),7.20(td,1H),4.75(t,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.55(m,1H),2.10(m,1H)。
IR(cm-1):3450-2440。
将中间体414(11g)通过高压色谱在手性载体上纯化(ChiralPak T304柱,洗脱剂：乙腈:100,检测260nm)得到对映体415(5.2g)和423(5.5g)。
中间体415:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.00(td,1H),6.80(dd,1H),5.00(m,1H),2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.40(s,9H)。
光学纯度(SFC:Kromasil-3-amy coat 3μM柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺:100/0.5):80/20；检测：260nm):>99％,中间体423<1％。
中间体423:
光学纯度(SFC:Kromasil-3-amy coat 3μM柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺:100/0.5):80/20；检测：260nm):>99％,中间体415<1％。
中间体444:
中间体441:
由市售的3,5-二氟苯酚根据方案XI制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.30(m,6H),7.05(d,1H),6.95(t,1H),5.20(s,2H),2.45(s,3H)。
IR(cm-1):1699。
中间体443:
由中间体441根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.30(m,3H),7.50(d,2H),7.40(t,td,3H),7.00(dd,1H),6.95(td,1H),5.30(s,2H),4.65(quad,1H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3500-2450。
中间体444:
通过将中间体443根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.35(td,1H),6.85(dd,1H),6.80(d,1H),6.75(td,1H),5.20(s,2H),5.10(quint,1H),1.45-1.15(m,12H)。
IR(cm-1):3475,1709。
中间体558:
由中间体444根据如下方法制得:
将6.3g中间体444在10％重量10％Pd/C的存在下在乙酸乙酯中进行脱苄基反应得到4.5g苯酚中间体556。由4.5g中间体556得到中间体557(5.2g三氟甲磺酸酯)(快速SiO2色谱，环己烷/二氯甲烷10/90至100％二氯甲烷梯度洗脱)。将中间体557(4.3g)根据如下方法转化成中间体558:
将557(1g,2.47mmol)、三甲基-环硼氧烷(0.62g,5mmol)、K2CO3(1.36g,9.8mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用N2脱气15分钟然后用Pd(PPh3)4(0.57g,0.5mmol)处理。将混合物加热回流1小时。恢复至室温后，将固体滤出并将滤液真空浓缩。在硅胶上纯化后得到中间体558(0.55g)(快速SiO2色谱后得到2.4g甲基化产物，梯度：二氯甲烷100％至二氯甲烷/AcOEt 90/10)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.24-6.95(宽的d和m,1H),6.95(ddd,1H),6.86(宽的d,1H),4.85(quint,1H),2.39(s,3H),1.35(d,3H),1.33-1.19(2宽的s,9H)。
IR(cm-1):3468,1705
中间体465:
由市售的2,4-二氟苄腈根据方案VI制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.30(m,1H)；7.20(m,1H)；7.10(m,1H)；7.00(m,1H)；1.50(s,6H)；1.30(m,9H)。
IR(cm-1):3410；1697；1613；1160；848-700。
中间体484:
N-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-(2S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将2,4-二氟苯甲醛与(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺根据方案XIV反应制得。
中间体482:
向冷却至-60℃的N-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-(2S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.1g,20mmol)的THF(30mL)溶液中加入2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基-MgBr(通过将镁(0.42g)和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环反应制得)的二氯甲烷(32mL)溶液。将反应混合物于-60℃搅拌20分钟，然后于-40℃下用饱和NH4Cl水溶液水解。将混合物在乙醚的存在下倾析，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/THF95/5)得到1.7g油状的中间体482。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.58(m,1H),7.15(m,1H),7.09(m,1H),5.71(d,NH),4.78(t,1H),4.45(m,1H),3.85-3.73(2m,4H),1.95-1.4(m,4H),1.09(s,9H)。
IR(cm-1):3230,1048。
光学纯度(SFC:AD 5μM柱4.6x250mm；CO2/MeOH:90/10；检测：260nm):>98.6％。
中间体483:
向中间体482(5.2g,15mmol)在EtOH/H2O混合物(50mL/50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)和PtO2(0.5g)。将混合物在大气压下在室温下氢化22小时。滤出催化剂并将滤液浓缩。向残余物中加入水并用乙醚萃取。用10N NaOH溶液将水相调至碱性pH。用乙醚萃取后，用饱和NaCl水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，减压蒸发得到中间体483(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.59(m,1H),7.11(m,1H),7.0(m,1H),4.25(m,1H),2.9(m,2H),2.75(宽的s,NH),1.72(quint,2H),1.4(m,1H),1.12(m,1H)。
IR(cm-1):3286,1097,846。
中间体484:
通过将中间体483根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.21(dt,1H),7.09(t,1H),7.00(t,1H),4.94(dd,1H),3.50(t,2H),2.32(m,1H),1.85(quint,2H),1.73(m,1H),1.23(s,9H)。
IR(cm-1):1687,1117。
对映体过量>99％。
中间体521:
N-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-(2R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将2,4-二氟苯甲醛与(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺根据方案XIV反应制得。
中间体483的光学对映体中间体520根据关于中间体483所述的方案从N-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-(2R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺经中间体519制得。
中间体519:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(m,1H),7.15(m,1H),7.1(m,1H),5.7(d,2H),4.8(m,1H),4.45(m,1H),3.85-3.75(2m,4H),1.95-1.6(m,4H),1.1(s,9H)。
IR(cm-1):3230,1047。
光学纯度(SFC:AD 5μM柱4.6x250mm；CO2/MeOH:90/10；检测：260nm):>99％。
中间体520:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.59(m,1H),7.11(m,1H),7.0(m,1H),4.25(m,1H),2.9(m,2H),2.75(宽的s,NH),1.72(quint,2H),1.4(m,1H),1.12(m,1H)。
IR(cm-1):3286,1097,846。
中间体521:
通过将中间体520根据关于中间体158所述的方案保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.3-7.1(2m,1H),7.05(m,1H),5.0-4.85(m,1H),3.6-3.35(m,2H),2.32-1.7(2m,2H),1.85(m,2H),1.35-1.1(2s,9H)。
IR(cm-1):1687。
中间体492:
中间体489:
由市售的3,5-二氟苯甲酸和乙基溴化镁根据方案IX制得。
GC-EI(70eV):M+.＝170。
中间体491:
通过将中间体489和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIIIb反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15(dd,2H),7.05(td,1H),5.70(d,1H),4.10(dd,1H),1.85-1.65(m,2H),1.15(s,9H),0.85(t,3H)。
IR(cm-1):3151,1040
中间体492:
由中间体491根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(td,1H),7.00(宽的d,2H),4.40(m,1H),1.60(quint,2H),1.35(s,9H),0.80(t,3H)。
IR(cm-1):3371,1679。
对映体过量>99％。
中间体499:
中间体497的制备如方案XIV中所述。
中间体499:
由中间体497根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(m,3H),7.40(d,1H),4.25(t,1H),1.85(m,1H),1.40-1.2(s,9H),0.9-0.7(2d,6H)。
IR(cm-1):3365,1678,1161。
中间体505:
中间体496的制备如方案XIV中所述。
中间体502:
由中间体496和(烯丙基)MgBr根据方案XIV制得(参见中间体497的制备)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.1(m,3H),5.7(m,1H),5.05(m,2H),4.35(quad,1H),2.65-2.45(m,2H),1.1(s,9H)。
IR(cm-1):3205,1053。
中间体503:
通过将中间体502在10％Pd/C的存在下在甲醇中置于氢气下两天制得(使用2.9g中间体502，得到2.9g中间体503)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.1(d,3H),5.45(d,1H),4.25(quad,1H),1.85-1.6(m,2H),1.35-1.15(m,2H),1.1(s,9H),1.85(t,3H)。
IR(cm-1):3208,1052。
中间体505:
由中间体503根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(d,1H),7.1-7.0(m,3H),4.45(quad,1H),1.55(m,2H),1.35(s,9H),1.4-1.3(m,2H),0.85(t,3H)。
IR(cm-1):3372,1681。
中间体510:
中间体496的制备如方案XIV中所述。
中间体508:
由中间体496和i-BuMgCl根据方案XIV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.1(m,3H),5.45(d,1H),4.3(quad,1H),1.75-1.5(m,2H),1.5(m,1H),1.1(s,9H),0.9(2d,6H)。
IR(cm-1):3200,1725,1057
中间体510:
由中间体508根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35(宽的d,1H),7.0(m,3H),4.55(m,1H),1.55(m,2H),1.40(s,9H),1.35(m,1H),0.95(d,6H)。
IR(cm-1):3367,1681,1253。
中间体526:
中间体525:
通过将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与市售的3-溴-2-氟-苯甲醛根据方案XIV反应制得。
中间体526:
通过将中间体525用MeMgBr(3M/乙醚)根据方案XIV处理制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60-7.5(m,1H),7.5(m,1H),7.18(m,1H),5.51(d,1H),4.7(m,1H),1.5(d,3H),1.1(s,9H)。
IR(cm-1):3206,1048。
中间体550:
中间体547的制备如方案XI中所述。
中间体548:
通过将中间体547与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIII反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.35(m,5H),7.22(td,1H),7.10(dd,1H),5.42(d,1H),5.05(s,2H),4.75(m,1H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3206。
中间体550:
由中间体548根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(m,3H),7.42(t,2H),7.37(t,1H),7.20(m,1H),7.05(m,1H),5.04(m,3H),1.36(s,9H),1.19(d,3H)。
IR(cm-1):3329,1699。
中间体696:
中间体693:
由市售的3,5-二氟苯甲酸和3-甲氧基苯基溴化镁根据方案IX制得。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.60(m,1H),7.50(t,1H),7.40(m,2H),7.30(m,3H),3.85(s,1H)。
IR(cm-1):1665。
中间体695:
由中间体693根据方案XIIb制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):7.20(t,1H),7.10(m,2H)；7.00(m,2H),6.95(d,1H),6.75(dd,1H),5.05(s,1H),3.75(s,3H),2.35(宽的s,2H)。
IR(cm-1):3385-3309,1594,1254。
中间体696:
通过将中间体695根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00(宽的d,1H),7.25(t,1H),7.10(m,3H),6.95(m,2H),6.80(dd,1H),5.70(宽的d,1H),3.75(s,3H),1.40(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3357,1684,1162。
中间体702:
中间体699:
由市售的3,5-二氟苯甲酸和甲基环己基溴化镁根据方案IX制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.64(m,2H),7.56(tt,1H),2.90(d,2H),1.83(m,1H),1.6-1.1-0.99(3m,10H)。
IR(cm-1):1688。
中间体701:
由中间体699根据方案XIIb制得。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):8.57(宽的s,3H),7.35(m,2H)；7.28(tt,1H),4.35(dd,1H),1.85-1.67(m,3H),1.6-0.88(3m,10H)。
IR(cm-1):3200-2500,1126。
中间体702:
通过将中间体701根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00(m,3H),7.38(d,1H),4.60(m,1H),1.78-1.55(2m,2H),1.7-0.8(m,11H),1.40(s,9H)。
IR(cm-1):3280,1677。
中间体706:
中间体705:
将市售的1-(3,5-二氟苯基)乙酮(5g,32mmol)和环己烷甲基胺(3.6g,32mmol)的甲苯(50mL)溶液在共沸装置中回流加热40小时。蒸除甲苯并将残余物溶于乙醇(40mL)。将溶液冷却至10℃，然后分批加入NaBH4(1.2g,32mmol)；将反应混合物搅拌2小时，再次加入NaBH4(0.12g)。搅拌30分钟后，小心地加入3N HCl水溶液然后将乙醇真空蒸发。向残余物中加入甲苯(200mL)并用40％氢氧化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发得到中间体705(4.4g)，其不经进一步处理直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.00(m,3H),3.70(quad,1H),2.20(dd,1H),2.05(dd,1H),1.80-1.70(3m,10H),1.30(m,1H),1.20(d,3H)。
IR(cm-1):2922-2850,1114。
中间体706:
通过将中间体705根据关于中间体158所述的方案(方案VI)进行保护制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.10(tt,1H),6.95(d,2H),4.90(宽的s,1H),3.00(宽的s,2H),1.50(d,3H),1.30(宽的s,9H),1.70-0.75(2m,11H).
19F NMR:-110.7。
IR(cm-1):1686,1147。
中间体278:
由中间体489根据方案XII制得。
1H NMR(400MHz；CDCl3):6.88(d,2H)；6.65(tt,1H),4.10(quad,2H)；1.53(宽的s,2H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3371,3298。
中间体104:
中间体101:
由市售的3-氟-5-甲氧基苯甲酸和甲基溴化镁根据方案IX制得。
1H NMR(CDCl3):δ7.20(s,1H),7.14(d,1H),6.73(d,1H),3.77(s,3H),2.50(s,3H)。
中间体102:
由中间体101根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):6.75(t和d,2H),6.60(d和t,1H),3.90(quad,1H),3.75(s,3H),1.80(m,2H),1.20(d,6H)。
IR(cm-1):3750-2750。
中间体103:
由中间体102根据方案XVI制得。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.60(2m,2H),6.55(t,1H),6.40(m,1H),5.10(quint,1H),3.80(s,3H),1.55(d,3H)。
IR(cm-1):3240,1694,1627,1595,1558。
中间体104:
根据将中间体93a转化成中间体94所用的方法(方案XVII)由中间体103制得。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.30(s,1H),9.90(1,1H),7.08(d,1H),6.87(d,1H),5.05(m,1H),3.92(s,3H),1.48(dd,3H)。
IR(cm-1):3294,1688。
中间体18:
中间体17的制备如方案XVI中所述。
中间体18:
根据将中间体93a转化成中间体94所用的方法(方案XVII)由中间体17制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),9.94(m,1),7.68(d,1H),7.22(宽的s,1H)7.05(宽的d,1H),5.06(quad,1H),3.93(s,3H),1.48(d,3H)。
IR(cm-1):3299,1703,1672。
中间体357:
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-(8-甲酰基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基)乙基]乙酰胺由(S)-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺根据方案XVI和XVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),10.00(s,1H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),5.12(quad,1H),4.25(t,2H),2.9-2.78(m,2H),2.05(m,2H),1.40(d,3H)。
19F NMR:-72(dd,1F)。
IR(cm-1):3298,1701,1673。
中间体453:
中间体451:
由市售的2,3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):8.70(m,3H),7.60(d,1H),7.25(t,1H),6.95(t,1H),6.85(d,1H),4.50(m,1H),4.25(m,2H),2.20(m,2H)。
IR(cm-1):3400-2250。
中间体452:
由中间体451根据方案XVI制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(d,1H),7.20(td,1H),7.10(dd,1H),6.90(td,1H),6.80(d,1H),5.10(m,1H),4.20(m,2H),2.10(2m,2H)。
IR(cm-1):3266,1699,1546,754,711。
中间体453:
根据将中间体93a转化成中间体94所用的方法(方案XVII)由中间体452制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.35(s,1H),9.95(s,1H),7.65(dd,1H),7.45(dd,1H),7.05(t,1H),5.20(m,1H),4.4-4.35(2m,2H),2.20(2m,2H)。
中间体639:
中间体352:
通过将市售的(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺根据方案XVI保护制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(m,1H),6.90(d,1H),6.85(m,2H),6.68(m,1H),5.10(quint,1H),3.80(s,3H),1.58(d,3H)。
IR(cm-1):3294,1697,1151。
中间体639:
根据将中间体93a转化成中间体94所用的方法(方案XVII)由中间体352制得。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.50(s,1H),7.80(d,1H),6.95(dd,1H),6.90(d,1H),6.60(宽的s,1H),5.18(m,1H),3.95(s,3H),1.60(dd,3H)。
IR(cm-1):3324,1692-1660。
中间体53:
中间体47:
由市售的3-甲氧基-5-甲基苯甲酸和甲基溴化镁根据方案IX制得。
1H NMR(CDCl3):δ7.26(s,1H),7.20(s,1H),6.84(s,1H),3.74(s,3H),2.49(s,3H),2.29(s,3H)。
中间体52:
由中间体47根据方案XII制得。
1H NMR(400/500MHz；DMSO-d6):6.72(s,1H),6.56(s,1H),3.90(quad,1H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),1.70(s,2H),1.20(s,3H)。
IR(cm-1):3750-2750。
中间体53:
由中间体52根据方案XVI制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,1H),6.70-6.65(3宽的s,3H),4.95(quint,1H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),1.40(d,3H)。
IR(cm-1):3295,1694,1596,1558,1185,1152,847-685。
中间体651:
中间体650:
由市售的1-(3,5-二甲基苯基)乙酮根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):7.00(m,2H)；6.90(m,1H),4.05(quad,1H)；2.30(s,6H),1.50(m,2H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3364,3290
中间体651:
由中间体650根据方案XVI制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(s,1H),6.92(s,2H),6.40(宽的s,1H),5.05(quint,1H),2.30(s,6H),1.55(d,3H)。
IR(cm-1):3298,1694,1161。
中间体664:
中间体664根据如下流程从中间体90(其根据方案XVII从中间体17制备，中间体17根据方案XVI制备)制备:
中间体660:
向中间体90(1g,4.3mmol)的DMF(25mL)溶液中加入碳酸钾(0.7g)，然后加入烯丙基溴(0.4mL,4.5mmol)。将混合物室温搅拌5小时然后倒入冰/水混合物中。在乙醚的存在下进行倾析，将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2100％)，得到固体状中间体660(0.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.70(宽的s,NH),7.25(t,1H),6.95-6.80(m,3H),6.10-5.95(m,1H),5.30(2dd,2H),4.95(quad,1H),4.55(d,2H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3319,1693,1662,1157。
中间体662:
将中间体660(0.7g)在二乙基苯胺(7mL)中的混合物于210℃加热20小时。将反应混合物用1N HCl溶液洗涤然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将异构体661和662的混合物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2 100％)，得到异构体662(0.15g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.0-9.0(2宽的s,NH-OH),7.05(t,1H),6.90(d,1H),6.75(d,1H),5.95(m,1H),5.18(quad,1H),4.90(m,2H),3.45(d,2H),1.40(d,3H)。
IR(cm-1):3461,3293,1698,1156。
中间体663:
向中间体662(2g)在1,4-二氧杂环己烷(90mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中依次加入OsO4(2.5％的t-BuOH溶液)(1.48g)、2,6-二甲基吡啶(1.68mL)和NaIO4(6g)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在用AcOEt倾析后，将有机相用水、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。向残余物(1g)中加入甲苯(100mL)，用对甲苯磺酸(0.5g)处理。将反应混合物加热回流1小时。将混合物真空浓缩并将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂100％CH2Cl2)。得到白色固体状中间体663(1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.80(d,1H),7.95(d,1H),7.50(宽的d,1H),7.30(t,1H),7.20(宽的d,1H),7.10(宽的d,1H),5.30(quint,1H),1.55(d,3H)。
IR(cm-1):3276,1695。
中间体664:
将中间体663(0.9g,3.5mmol)的乙醇(90mL)溶液在大气压及室温下在Pd(OH)2(0.25g)的存在下进行氢化。滤出催化剂，将滤液浓缩得到中间体664(0.8g)，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.90(宽的s,NH),7.10(t,1H),6.82(d,1H),6.66(d,1H),4.93(m,1H),4.52(t,1H),3.20(t,2H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3272,1696。
中间体672
中间体669:
由市售的3,5-二甲氧基苯甲酸和甲基溴化镁根据方案IX制得。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.05(d,2H),6.75(m,1H),3.80(s,6H),2.55(s,1H)。
IR(cm-1):1681。
中间体671:
由中间体669根据方案XII制得。
1H NMR(300MHz；CDCl3):6.50(d,2H)；6.32(t,1H),4.02(quad,1H)；3.80(s,6H),1.50(s,2H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3359,3295。
中间体672:
由中间体671根据方案XVI制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.60(d,1H),6.50(d,2H),6.40(t,1H),4.92(m,1H),3.74(s,6H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3321,1698,1608,1553,1182-1144。
中间体566:
中间体563:
通过将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与市售的3-溴-2-氟-苯甲醛根据方案XIV反应制得。
中间体564:
通过将中间体563根据方案XIV用MeMgBr(3M/乙醚)处理制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60-7.50(2m,2H),7.16(t,1H),5.53(d,1H),4.7(m,1H),1.48(d,3H),1.09(s,9H)。
IR(cm-1):3189,1040。
中间体566:
由中间体564根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(2m,2H),7.36(t,1H),7.15(t,1H),4.85(m,1H),1.35(宽的s,9H),1.3(d,3H)。
IR(cm-1):3360,1676。
αD(589nM)＝35.09(0.005g/mL/MeOH)，20℃。
中间体585:
中间体582:
由市售的3-溴-2-甲基苯酚根据方案XI制得，在最后一步中，反应在碘甲烷的存在下进行。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,1H),7.35(d,1H),3.72(s,3H),5.10(s,2H),2.58(s,3H),2.35(s,3H)。
IR(cm-1):1681。
中间体583:
通过将中间体582与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺根据方案XIII反应制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,1H),7.31(d,1H),5.62(d,1H),4.64(m,1H),3.71(s,3H),2.29(s,3H),1.33(d,3H),1.10(s,9H)。
IR(cm-1):3215,1009。
中间体585:
由中间体583根据方案XV制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.15(d,1H),4.88(m,1H),3.75(s,3H),2.28(s,3H),1.35(宽的s,9H),1.21(d,3H)。
IR(cm-1):3353,1695。
中间体748:
中间体743:
向市售的2,3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(20g,135mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入ZnI2(0.8g)和TMSCN(20g,201mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后将有机相用NaHCO3水溶液(400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到油状的中间体743(32g)，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.47(dd,1H),7.18(dd,1H),6.88(td,1H),6.75(dd,1H),4.25(m,2H),2.30(m,2H),0.08(s,9H)。
中间体745和中间体746:
向中间体743(2.7g,11mmol)的THF(20mL)溶液中加入在THF(10mL)中稀释并预先冷却至0℃的LiAlH4溶液(1M/THF)(23mmol)。将反应混合物于5℃搅拌90分钟，然后依次用水、20％氢氧化钠水溶液和水处理。将盐滤出，将滤液用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将得到的残余物(2.4g)溶于二氯甲烷(20mL)，用三氟乙酸酐(2mL)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时然后真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：环己烷/CH2Cl230/70至0/100)。得到中间体745(外型)和746(内型)的混合物，将该混合物直接用于随后的步骤。
中间体745:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.8(s,1H),7.61(d,1H),7.15(m,2H),6.89(t,1H),6.72(d,1H),4.15(t,2H),2.75(t,2H)。
IR(cm-1):3350,1693。
中间体746:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.80(s,1),7.22(t,1H),7.15(d,1H),6.92(t,1H),6.80(d,1H),5.75(t,1H),4.75(宽的s,2H),4.2(宽的s,2H)。
IR(cm-1):3300,1702,1150。
中间体747:
将中间体745和746(12g,46mmol)的混合物在乙醇(600mL)中的溶液在大气压及室温下在10％Pd/C(1.2g)的存在下进行氢化。滤出催化剂，将滤液浓缩得到化合物747(10g)，将其不经进一步纯化直接用于方案XVII。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.70(t,1),7.15(d,1H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),4.15-4.1(m,2H),3.55-3.3(m,2H),3.00(m,1H),1.9-1.8(m,2H)。
IR(cm-1):3300,1702,1150。
中间体748:
根据将中间体93a转化成中间体94所用的方法(方案XVII)由中间体747制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.30(s,1H),9.70(m,1),7.57(dd,1H),7.48(m,1H),7.00(t,1H),4.39(m,1H),4.28(m,1H),3.55(m,1H),3.40(m,1H),3.09(m,1H),2.02(m,1H),1.85(m,1H),1.48(d,3H)。
IR(cm-1):3300,1700,1672。
生成本发明化合物的偶联反应
方案XX:其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物的制备
其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物可以根据合成中间体127的实施例，通过经卤素-金属交换的偶联反应制得:
中间体126:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)(羟基)甲基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
向预先冷却至–78℃的中间体64(3g,8.92mmol)的36mL THF溶液中加入5.5mL(8.8mmol)1.6N MeLi的戊烷溶液，保持内部温度低于–75℃。接触15分钟后，加入3.54mL(8.8mmol)2.5N n-BuLi的己烷溶液，保持内部温度低于–75℃。接触1小时后，加入中间体125(1.9g,9.83mmol)的80mL THF溶液，保持温度低于-75℃。将混合物于–78℃搅拌1小时，然后向混合物中加入含有20％水的THF溶液。恢复至室温后，将混合物在乙酸乙酯和饱和NaCl溶液的存在下进行倾析。将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到油，将其在硅胶上进行纯化(洗脱剂：AcOEt/二氯甲烷10/90)。得到无色无定形固体状中间体126(2.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.14(m,2H),7.94(m,1H),7.67(dd,1H),7.38(宽的d,1H),7.18(宽的d,1H),6.95(m,2H),6.52(宽的s,1H),6.34(宽的s,1H),4.57(m,1H),1.41(t,3H),1.24(d,3H),4.49(quad,2H),1.34-1.15(2宽的s,9H)。
IR(cm-1):3312,1685,1161,1009,855-804-757。
中间体127:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体126(2.05g,4.47mmol)的490mL二氯甲烷溶液用7.4g(85mmol)MnO2处理，然后将混合物搅拌20小时。将混合物用过滤，将用CH2Cl2洗涤，然后用AcOEt洗涤。减压蒸发得到1.85g白色固体状中间体127，其可不经进一步处理直接用于随后的步骤或者可以在硅胶上进行纯化(洗脱剂：AcOEt/二氯甲烷5/95)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.1-8.2(dd,2H),8.05(d,1H),7.7(m,1H),7.55(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.3-1.45(d和s,12H)。
IR(cm-1):3362-3309,1675,1523,1255-1160,856-811-788-752。
用该流程制备如下中间体:
中间体7:
{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自5和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):1697,1654。
中间体15:
{(1R)-1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自13和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.61(d,1H),8.39(d,1H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.47(d,1H),7.32(宽的s,1H),7.28(d,1H),7.20(dl,1H),4.65(m,1H),2.39(s,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)。
IR(cm-1):3359,1680,1656。
中间体34:
[5-(异喹啉-5-基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自32和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.20(d,1H),7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),7.10-6.90(m,1H),5.00(m,1H),2.90-2.60(2m,2H),2.35(m,1H),2.30(s,3H),1.85(m,1H),1.40(s,9H)。
中间体42:
[5-(异喹啉-5-基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自40和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.78(t,1H),7.68(t,1H),7.52(宽的d,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),4.71(m,1H),1.35(s,9H),1.35(t,3H)。
中间体51:
{1-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自64和3的偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.70(d,1H),8.63(d,1H),8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.80(t,1H),7.52(d,1H),7.25(d,2H),4.70(m,1H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3360,1684,1667,1634,1248-1167,862-824-761。
中间体60c:
{1-[3-氟-4-(异喹啉-5-基羰基)-5-甲基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自中间体60b的氨基甲酸酯和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.70(m,2H),8.45(d,1H),7.95(dd,1H),7.80(t,1H),7.45(m,1H),7.20(d,1H),7.10(dd,1H),4.70(m,1H),2.10(s,3H),1.40(宽的s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3500-3080,1695,1664,1619,1516,1164,837-680。
中间体75:
{1-[3-氯-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自73和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.70(d,1H),8.50(d,1H),8.45(d,1H),7.90(dd,1H),7.75(t,1H),7.60(d,1H),7.50(宽的s,1H),7.40(dd,1H),4.70(quint,1H),1.40(m,12H)。
IR(cm-1):3500-3060,1695,1664,1600,1510,1163,834-647。
中间体89:
[5-(异喹啉-5-基羰基)-6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自87和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.30(宽的d,1H),8.20(d,1H),7.80(宽的d,1H),7.70(t,1H),7.30(s,1H),7.00(s,1H),6.85(m,1H),3.40(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.55(m,1H),2.05(m,1H),1.45(s,3H),1.30(s,9H)。
IR(cm-1):3390-3240,1702,1654。
中间体114:
{1-[3-氟-4-(异喹啉-5-基羰基)-2-甲基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自112和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.40(d,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.80(t,1H),7.62(d,1H),7.50(t,1H),7.35(d,1H),4.90(m,1H),2.22(s,3H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3360,1680,1655,1615,1525。
中间体122:
{1-[8-(异喹啉-5-基羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自120和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400/500MHz,DMSO-d6):δ9.40(1H),8.60(1H),8.35(1H),8.30(1H),7.92(1H),7.75(1H),7.45(1H),7.05-7.00(2H),4.95(1H),4.28-4.00(4H),1.40(9H),1.30(3H)。
IR(cm-1):3358,1677,1246-1161-1058,833-787-760。
中间体137:
{1-[3-氯-5-氟-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自135和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.80(d,1H),8.50(d,1H),8.02(d,1H),7.80(t,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),4.72(m,1H),1.40(宽的s,9H),1.38(d,3H),1.40(s,9H),1.38(d,3H)。
IR(cm-1):3400,1675,1615-1569,1245-1164,837-761。
中间体160:
{2-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自158和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.70(d,1H),8.65(d,1H),8.05(宽的d,1H),7.80(t,1H),7.50(d,1H),7.35(宽的s,1H),7.20(d,2H),1.55(s,6H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3256,3206,1708,1663,1633。
中间体165:
[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自146和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400/500MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(宽的d,1H),7.70(t,1H),7.55(宽的d,1H),7.25(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3300,1677,1260。
中间体170:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自145和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.55(d,1H),7.25(m,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3363,1681。
中间体172:
(2-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自158和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20-8.10(dd,2H),8.00(d,1H),7.75(t,1H),7.35(m,1H),7.20(d,2H),4.55(q,2H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):1712,1682,1670。
中间体176:
{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苄基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自174和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(dt,1H),8.19(d,1H),8.14(宽的d,1H),8.05(宽的d,1H),7.71(dd,1H),7.56(t,1H),7.14(m,2H),4.57(quad,2H),4.24(d,2H),1.46(t,3H),1.41(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3327,1673,1251-1160,1040。
中间体178:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自112和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(dt,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,1H),7.65(m,1H),7.60(d,1H),7.50(t,1H),7.30(d,1H),4.85(m,1H),4.55(q,2H),2.20(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3340,1703,1660。
中间体180:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自40和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(t和m,2H),7.65(d,1H),7.55(宽的d,1H),7.31(d,1H),7.27(d,1H),4.71(quint,1H),4.55(quad,2H),1.48(t,3H),1.45(d,3H),1.40(s,9H)。
IR(cm-1):3344,1681,1655。
中间体189:
{2-[3-氯-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自187和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.68(d,1H),8.49(d,1H),8.44(宽的d,1H),7.83(宽的d,1H),7.76(t,1H),7.57(d,1H),7.48(宽的s,1H),7.46(宽的d,1H),7.37(宽的s,1H),1.55(s,6H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3265,1707-1657。
中间体202:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自200和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.66(m,1H),7.60(d,1H),7.50(t,1H),7.35(d,1H),4.85(m,1H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3366,1681,1670,1615-1572,1291-1265-1251-1167,808-781-755。
中间体213:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过将得自211和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.20(d,1H),8.05(d,1H),7.71(t,1H),7.15(d,2H),5.30(m,1H),4.59(quad,2H),2.70(s,3H),1.52(d,3H),1.49(t,3H),1.43(s,9H)。
IR(cm-1):1673,1632,1615。
中间体219:
[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自217和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.09(d,1H),7.87(dl,1H),7.69(t,1H),7.67(d,1H),7.62(dl,1H),7.51(t,1H),7.34(d,1H),4.87(m,1H),4.56(quad,2H),2.21(s,3H),1.46(t,3H),1.37(宽的s,9H),1.29(d,3H)。
IR(cm-1):3362,1738,1681-1666,1527,1291-1165。
中间体227:
{(1S)-5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自615b和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.82(d,1H),7.72(t,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H),7.34(d,1H),7.32(d,1H),7.23(d,1H),5.03(m,1H),4.55(quad,2H),2.90(dd,1H),2.80(dd,1H),2.38(m,1H),1.85(m,1H),1.42(s,9H)。
IR(cm-1):3330,1708-1694,1656,1266-1244,810-756。
中间体247:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自245和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.40(m,1H),7.30(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.85(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3341,1702,1666。
中间体257:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自255和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.65(m,1H),7.50(d,1H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),4.95(m,1H),4.55(quad,2H),2.30(2s,6H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3346,1701,1659。
中间体273:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自13和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300/400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,1H),8.06(d,1H),7.75(d,1H),7.70(t,1H),7.60(d,1H),7.45(dl,1H),7.30(宽的s,1H),7.25(d,1H),7.18(宽的d,1H),4.65(quint,1H),4.55(quad,2H),2.40(s,3H),1.45(t,3H),1.40(宽的s,9H),1.32(d,3H)。
IR(cm-1):3336,1697,1657。
中间体312:
(1-{2-乙氧基-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自310和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.35(m,1H),7.30(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),4.05(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3348,1710,1661。
中间体315:
[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自313和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.70(m,1H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.30(s,1H),7.25(d,1H),7.20(dd,1H),4.65(m,1H),4.55(quad,2H),2.40(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3392-3355,1685,1649。
中间体351:
[(1R)-1-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自349b和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.77(d,1H),7.65(dd,1H),7.42(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),4.93(m,1H),4.55(quad,2H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.26(d,3H)。
IR(cm-1):3346,1703,1656,1614。
中间体373:
[(1S)-1-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基}乙基]氨基甲酸叔丁基酯
通过将得自371和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.76(d,1H),7.66(dd,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),4.93(m,1H),4.55(quad,2H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.26(d,3H)。
IR(cm-1):3346,1703,1656,1614。
中间体391:
[(1S)-1-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自13和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,1H),7.69(d,1H),7.56(t,1H),7.51(s,1H),7.44(宽的d,1H),7.30(s,1H),7.24(d,1H),7.18(d,2H),4.64(m,1H),4.54(quad,2H),2.46(s,3H),2.38(s,3H),1.45(t,3H),1.37(宽的s,9H),1.32(d,3H)。
IR(cm-1):3350,1677,1658。
中间体408:
[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自313和301偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),7.85(s,1H),7.70(t,1H),7.60(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),4.65(m,1H),4.50(quad,2H),2.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3410,1700,1662。
中间体462:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自13和302偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),7.85(s,1H),7.70(t,1H),7.60(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),4.65(m,1H),4.50(quad,2H),2.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3335,1698,1662。
中间体542:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-5-甲氧基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自540和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.5(d,1H),8.25(d,1H),8.2(d,1H),7.9(d,1H),7.7(t,1H),7.5(d,1H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),4.7(m,1H),4.55(quad,2H),3.7(s,3H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3389,1680,1168。
中间体591:
{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自589和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):1697,1654。
中间体596:
{(1S)-1-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自594和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):1697,1654。
中间体603:
{2-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自601和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(宽的d,1H),7.80(m,2H),7.75-7.5(dd,4H),7.30(m,1H),1.55(s,6H),1.30(m,9H)。
IR(cm-1):1697,1654。
LCMS[M+H]+＝391。
中间体610:
{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自608和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.40(d,1H),7.9-7.7(m,4H),7.8-7.5(dd,4H),2.40(m,4H),2.05-1.8(m,2H),1.30(m,9H)。
IR(cm-1):1697,1654。
LCMS[M+H]+＝403。
中间体617:
[(1R)-5-(异喹啉-5-基羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自615a和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.80(dd,1H),7.80(d,1H),7.65(d and s,2H),7.35(宽的t,1H),5.05(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.4-1.85(m,2H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3300,1692-1654。
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺:10/90/0.1,检测270nm):99％。
中间体619:
[(1S)-5-(异喹啉-5-基羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自615b和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.65(m,2H),7.35(d,1H),5.05(m,1H),3.0-2.7(2m,2H),2.41-1.9(2m,2H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3300,1692-1654。
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1,检测270nm):>98％。
中间体625:
{4-[4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自623和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.54(d,1H),8.38(d,1H),7.92(d,1H),7.80(d和t,2H),7.76/7.55(2d,4H),7.40(宽的s,1H,NH),3.70(m,4H),2.2/1.9(2m,4H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3300,1708-1695,1655。
中间体635:
[5-(异喹啉-5-基羰基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自633和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.80(m,2H),7.60(m,2H),7.35(d,1H),7.20(宽的s,1H,NH),3.00-2.8(m,2H),2.55-1.95(2m,2H),1.40(s,3H),1.30(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3340-3230,1700,1653,1616。
中间体637:
{(1S)-1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自313和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.61(d,1H),8.39(d,1H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.47(d,1H),7.32(宽的s,1H),7.28(d,1H),7.20(dl,1H),4.65(m,1H),2.39(s,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)。
中间体647:
[5-(异喹啉-5-基羰基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自645和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.30(d,1H),8.55(d,1H),8.30(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.35(s,1H),7.10(m,1H,NH),6.95(s,1H),5.00(m,1H),3.45(s,3H),2.75-2.90(2m,2H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3400-3200,1700,1651。
中间体686:
{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自684和3偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.45(d,2H),7.10(s,1H),7.05(d,1H),4.70(tl,1H),3.50(s,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3400-3150,1702-1656,1607,1243,1164,1032,832-760。
中间体718:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自中间体714的氨基甲酸叔丁酯和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(t和m,2H),7.53(d,1H,NH),7.34(dd,1H),7.32(d,1H),5.02(m,1H),4.68(quad,2H),3.78(m,2H),2.03(m,1H),1.46(t,3H),1.36(宽的s,9H),1.30(d,3H),0.98(d,6H)。
IR(cm-1):3354,1704,1662,1264,1161,813,759。
中间体728:
(1-{2-(苄氧基)-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自726和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,1H),8.09(d,1H),7.90(dl,1H),7.70(dd,1H),7.66(dl,1H),7.51(dl,1H,NH),7.45-7.30(m,6H),5.21(dd,2H),5.08(m,1H),4.58(quad,2H),1.48(t,3H),1.39(s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3350,1679,1657,1619。
中间体757:
[(1R)-1-{4-[(8-氯异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自5和755偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.68(d,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.88(d,1H),7.77(d,2H),7.53(d,1H,NH),7.47(d,2H),4.70(quint,1H),1.36(s,9H),1.32(d,3H)。
IR(cm-1):3378,1674,1669,1245,1168,1062,836。
中间体182:
经两步从中间体75制得。
中间体181:
(1-{3-氯-4-[(2-氧化异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体75根据关于中间体123所述的方案进行处理转化成181。
MS(DEI 70eV)＝426.1。
中间体182:
(1-{3-氯-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向中间体181(1.1g,2.57mmol)的乙醇(680mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.9mL)，然后，在5分钟后加入NEt3(1.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后再次加入氯甲酸乙酯(0.9mL)。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt100/0至90/10)得到中间体182(0.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(m,1H),7.55(d,1H),7.55(宽的s,1H),7.50(s,1H),7.40(d,1H),4.70(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3336,1694,1668。
采用该方法，从中间体189制得中间体191:
中间体191:
(2-{3-氯-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,1H),8.15(d,1H),7.96(d,1H),7.78(宽的d,1H),7.69(t,1H),7.54(d,1H),7.46(宽的s,1H),7.45(宽的d,1H),7.36(宽的s,1H),4.57(quad,2H),1.54(s,6H),1.46(t,3H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3350,1698,1666,1243-1159。
中间体395:
经三步从中间体127制得。
中间体393:
(1-{4-[(4-溴-1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体127(2.7g,5.9mmol)的DMF(65mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1g,6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中加入乙酸乙酯和水，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt 100/0至95/5)得到无定形固体状中间体393(1.35g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.74(t,1H),7.52(宽的d,1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.56(quad,2H),1.46(t,3H),1.37(宽的s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3346,1708,1678。
中间体395:
(1-{4-[(1-乙氧基-4-乙基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1:
向用氮气脱气的中间体393(1.6g)的DMF(33mL)溶液中加入乙烯基-三丁基-锡(0.89mL)和Pd(PPh3)4(56mg)。将混合物于100℃加热5小时。恢复至室温后，将混合物用10％KF水溶液处理，将盐滤出，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt 100/0至90/10)得到无定形固体状预期的产物(0.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.09(s,1H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.51(d,1H),7.13(d,2H),6.61(dd,1H),5.43(d,1H),5.08(d,1H),4.67(m,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.37(宽的s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3344,1710,1673,1631。
步骤2:
将以上步骤1得到的中间体(0.94g,1.95mmol)的乙醇(90mL)溶液在大气压的氢气氛下在10％Pd/C(0.2g)的存在下室温氢化24小时。加入一批新的10％Pd/C，然后将混合物继续氢化24小时，滤出催化剂，将滤液真空浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷20/80至100/0，然后是CH2Cl2/AcOEt 95/5)，得到无定形固体状中间体395(0.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.65(t,1H),7.50(宽的d,1H),7.20(d,2H),4.70(m,1H),4.55(quad,2H),2.65(quad,2H),1.50(t,3H),1.35(宽的s,9H),1.32(d,3H),1.20(t,3H)。
IR(cm-1):3340,1678。
中间体433通过氯化(用N-氯琥珀酰亚胺)中间体170或(1-{4-[(4-氯-1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体433:
(1-{4-[(4-氯-1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
向170(1g,2.19mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.3g,2.3mmol)。将反应混合物加热回流24小时，然后将溶剂真空蒸发。向残余物中加入乙酸乙酯并用水洗涤，将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt 98/2)，得到无定形固体状中间体433(0.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(dd,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.52(d,1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)。
IR(cm-1):3350,1712-1680。
中间体434:
[(1S)-1-{4-[(4-氯-1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据制备中间体433所述的方法由165制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(dd,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.52(d,1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)。
IR(cm-1):3500-3400,1679-1632。
中间体688:
{1-[3-羟基-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过将中间体686用BBr3在二氯甲烷中处理，然后将形成的苯酚中间体687在Boc2O和NEt3的存在下处理，分两步制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30,9.50,8.60,8.40,7.95,7.90,7.82,7.50,7.32,6.97,6.88,4.62,1.40,1.35。
IR(cm-1):3330,1699。
LCMS[M+H]+＝392。
中间体230:
(4-溴-2,5-二氟苯基)(异喹啉-5-基)甲酮
通过将得自228和125偶联的中间体229根据如下方案氧化制得:
步骤1:
将500mg(1.83mmol)1,4-二溴-2,5-二氟苯228溶于10mL无水THF。将混合物在氩气氛下冷却至-50℃，然后滴加1mL(2mmol,1.1eq.)2M异丙基氯化镁的THF溶液。将温度保持在-50℃至-40℃。在-50℃下搅拌30分钟，通过HPLC监测反应进程(约75％)。再次在-50℃下加入0.37g(1.83mmol,1eq.)125的3mL无水THF溶液。使温度升至-10℃。通过HPLC监测反应，显示形成了68％所需的醇。用15mL 1N HCl进行水解。用25mL乙醚萃取3次，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将得到的残余物在二氯甲烷中结晶。然后将固体滤出并干燥得到280mg固体状预期产物。将结晶母液蒸发至干并通过快速色谱在40g硅胶上进行纯化，洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt梯度:99-1至90-10，得到200mg纯化的中间体。
1H NMR(400/500MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,1H),8.01(d,1H),7.73(d,1H),7.61(t,1H),7.67(dd,1H),7.53(d,1H),7.47(dd,1H),6.51(d,1H),6.41(d,1H),4.52(quad,2H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):1621。
步骤2:
将以上得到的中间体用MnO2氧化得到中间体230:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.13(d,1H),8.01(d,1H),7.93(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(dd,1H),7.70(t,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)。
IR(cm-1):3211,1652。
中间体232:
[3-氟-4-(异喹啉-5-基羰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
由230根据如下方案制得:
步骤1:
将220mg(0.558mmol)中间体230溶于2ml用氩气脱气的无水DMF。在氩气氛下加入11mg(0.055mmol,0.1eq.)CuI、92mg(0.558mmol,1eq.)碘化钾和20mg(0.11mmol,0.2eq.)菲咯啉。将整个混合物于110℃加热18小时。HPLC监测显示90％转化成含碘的化合物。然后向其中加入36mg(0.0558mmol,1eq.)氰化钾，于110℃继续加热3小时。转化不完全，剩余20％含碘化合物。补加5mg(0.077mmol,0.13eq.)KCN，于110℃继续加热3小时。将反应混合物冷却并用10mL水水解。将混合物过滤，将固体用水冲洗3次。然后向滤液中加入5％氨水溶液和乙酸乙酯。有固体沉淀析出。将固体过滤并用乙酸乙酯和水洗涤。倾析出乙酸乙酯向并用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到170mg残余物，将其通过快速色谱在12g硅胶上纯化(洗脱剂＝CH2Cl2 100％)得到100mg预期的中间体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(dd,1H),8.20(d,1H),8.05(m,3H),7.95(dd,1H),7.70(m,1H),4.60(quad,2H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):2244,1663。
步骤2:
将步骤1得到的中间体根据关于中间体223所述的方案还原得到中间体232。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H),7.70(t,1H),7.52(m,1H),7.51(m,1H),7.20(m,1H),4.55(quad,2H),4.22(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H)。
19F NMR:-123,-117。
IR(cm-1):3351,1676-1662。
中间体730:
(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
中间体730经两步从728制得:
步骤1:
将中间体728或(1-{2-(苄氧基)-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯根据制备化合物553(555的中间体)所述的条件转化成相应的苯酚化合物。
步骤2:
将以上得到的苯酚中间体(1g,2.2mmol)溶于THF并在市售的二甲基-乙醇-胺(0.22mL)的存在下用三苯基膦(0.87g,3.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.65mL,3.3mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3天。真空浓缩，将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH 90/10)，将得到的固体用甲醇重结晶。得到固体状中间体730(0.36g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H,NH),7.30(d,1H),7.20(d,1H),5.00(quint,1H),4.60(quad,2H),4.10(t,2H),2.65(m,2H),2.20(s,6H),1.50(t,3H),1.40(宽的s,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3410,1679,1630,1533,1166。
将通过方案XX得到的酮中间体在酸性溶媒中脱保护得到最终产物，例如产物P110:
产物P110:
[4-(1-氨基乙基)苯基](异喹啉-5-基)甲酮盐酸盐
向中间体591(2.9g,7.7mmol)的Et2O(60mL)溶液中加入2N HCl的乙醚溶液(30mL)。将形成的悬浮液在室温下搅拌4天。将沉淀收集在玻璃漏斗上并真空干燥，得到白色固体状产物P110(2.05g)。
然后将1-乙氧基异喹啉-5-基酮中间体根据以下关于P17和P68所述的两个实施例之一进行脱保护。
产物P17:
[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羟基异喹啉-5-基)甲酮盐酸盐
将11.86g(36mmol)中间体127在710mL 4N HCl中的混合物于80℃加热48小时。HPLC监测后，将混合物冷却至0℃并将固体用玻璃漏斗过滤，得到8.2g白色固体状的产物P17(1.1％脱氨基产物)。
产物P68:
5-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基苯甲酰基}-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮甲磺酸盐
将中间体391(0.7g,1.58mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水混合物(14mL/4mL)中的溶液和甲磺酸(0.51mmol)一起于80℃加热24小时。将反应混合物真空浓缩并向残余物中加入CH3CN。将形成的固体过滤并真空干燥。得到固体状产物P68。
通过分离相应的外消旋产物，得到P9、P10、P22和P23。
将游离碱形式的产物P6(3.4g)通过高压色谱在手性载体上进行色谱处理(OD柱,洗脱剂CH3CN,检测:255nm)，在成盐后得到产物P9和P10。
将游离碱形式的产物P11(1.8g)通过高压色谱在手性载体上进行色谱处理(AD柱,洗脱剂MeOH,检测:295nm)，在成盐后得到产物P22和P23。
方案XXI:制备其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物的另一种方法
其中X表示-C(＝O)-的式(I)化合物还可以根据以下合成中间体333的实施例，通过经由定向邻位金属化的偶联反应来制备:
中间体332:
[(1R)-1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)(羟基)甲基]-2,4-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，向冷却至-78℃的中间体331b(35g,137mmol)的THF(700mL)溶液中加入2N LDA的庚烷/THF/乙基苯溶液(170mL,342mmol)，将温度保持在低于-75℃。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在1小时内加入中间体125(28.8g,143mmol)的THF(330mL)溶液，将温度保持在低于-75℃。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用水水解然后使其恢复至室温。减压除去THF。将水相用2x350mL AcOEt萃取，然后将有机相合并并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂＝CH2Cl2/AcOEt:70/30)。得到黄色固体状中间体332(56.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(m,2H),7.92(d,1H),7.64(t,1H),7.35(m,1H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.60(s,1H),6.11(宽的s,1H),4.81(m,1H),4.53(quad,2H),1.42(t,3H),1.38-1.22(m,12H),1.35(d,3H)。
19F NMR:-119,-115。
IR(cm-1):3331,1689,1572,1161。
中间体333:
[(1R)-1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体127所述的方案(方案XX)将中间体332转化成中间体333。
1H NMR(300/400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.05(d,1H),8.20(m,2H),7.75(t,1H),7.65(quad,1H),7.55(宽的d,1H),7.30(t,1H),4.85(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(m,9H),1.3(d,3H)。
IR(cm-1):3300,1676,1250。
采用该流程制备如下中间体:
中间体236:
N-{5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自234和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.19(2d,2H),8.00(d,1H),7.71(t,1H),7.48(d,1H),6.01(d,1H),4.89(m,1H),4.58(quad,1H),2.96-2.78(m,2H),2.50-2.05(m,2H),1.47(t,3H),1.19(s,9H)。
IR(cm-1):3200,1668。
中间体262:
N-{6-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自260和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.70(m,1H),7.25(d,1H),5.75(d,1H),4.95(m,1H),4.55(quad,2H),3.20-2.90(2m,2H),2.40-2.20(2m,2H),1.45(t,3H),1.05(s,9H)。
IR(cm-1):3215,1738,1670。
中间体271:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自269和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300/400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.70(t,1H),7.70(d,1H),7.70(宽的d,1H),7.49(t,1H),7.32(t,1H),4.95(quint,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(宽的s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3345,1671,1523。
中间体296:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自288和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.65(t,1H),7.55(宽的d,1H),7.15(宽的d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),2.55(s,3H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.40(d,6H)。
IR(cm-1):3400,1679,1260。
中间体305:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自288和303偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.65(m,1H),7.55(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.30(t,3H)。
IR(cm-1):3387,1686,1668。
中间体319:
N-{5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自317和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.19(2d,2H),8.00(d,1H),7.71(t,1H),7.48(d,1H),6.01(d,1H),4.89(m,1H),4.58(quad,1H),2.96-2.78(m,2H),2.50-2.05(m,2H),1.47(t,3H),1.19(s,9H)。
IR(cm-1):3200,1734,1668,1033。
中间体326:
[(1S)-1-{3,5-二氟-4-[(4-甲基异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自324和321偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,1H),7.60(d,1H),7.25(d,2H),4.75(m,1H),2.35(s,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3392,1685,1635。
中间体328:
[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于182所述的方案由326制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.90(宽的d,1H),7.75(t,1H),7.62(宽的d,1H),7.30(m,2H),4.81(quint,1H),4.64(quad,2H),2.29(s,3H),1.55(t,3H),1.48(宽的s,9H),1.41(d,3H)。
LCMS[M+H]+＝471。
中间体336:
N-[(1S)-1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自334和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300/400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.02(dd,2H),8.00(d,1H),7.75(t,2H),7.35(t,1H),5.55(d,1H),4.7(m,1H),4.55(quad,2H),1.55(d,3H),1.48(t,3H),1.12(s,9H)。
IR(cm-1):1669,1048。
中间体339:
N-{5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自337和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(ddd,1H),8.20(d,1H),8.20(dd,1H),8.00(d,1H),7.75(t,1H),7.50(d,1H),6.05(d,1H),4.90(quad,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.50(m,1H),2.05(m,1H),1.50(t,3H),1.20(s,9H)。
IR(cm-1):3240,1667,1633,1605,1568,815,758。
中间体345:
{(1R)-6-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自343和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),5.20(quad,1H),4.60(quad,2H),3.10(m,1H),2.90(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.50(t,3H),1.35(s,9H)。
IR(cm-1):3430,1672,1635,1575,1517,1162。
中间体348:
{(1S)-6-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自346和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),5.20(quad,1H),4.60(quad,2H),3.10(m,1H),2.90(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.50(t,3H),1.35(m,9H)。
IR(cm-1):3430,1673,1636,1575,1517,1162。
中间体369:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自367和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.00(m,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.45(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)。
19F NMR:-118,-129。
IR(cm-1):3390,1682,1675,1517,1162,851-738。
中间体375:
(1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自367和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.05(s,1H),8.05(d,1H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.90(s,3H),2.55(s,3H),1.50(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)。
19F NMR:-118,-129。
IR(cm-1):3400,1679,1665,1616,1571,1520,1148,860-691。
中间体380:
(2-{4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自378和303偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(m,1H),7.95(s,1H),7.80(m,1H),7.65(t,1H),7.35(m,1H),7.15(d,2H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3310,1718,1688,1627。
中间体389:
[1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自387和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,1H),8.10(d,1H),7.93(d,1H),7.70(m,2H),7.56(d,1H),7.37(dd,1H),7.30(d,1H),4.99(m,1H),4.57(quad,2H),3.86(s,3H),1.46(t,3H),1.37(s,9H),1.29(d,3H)。
IR(cm-1):3354,1703,1660。
中间体403:
N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自401和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.40(dd,1H),5.80(d,1H),4.75(quint,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.50(t,3H),1.40(d,3H),1.15(s,9H)。
IR(cm-1):3245,1668,1617,1569,816,757。
中间体406:
N-[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自404和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.30(dd,1H),5.55(d,1H),4.80(quint,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.50(t,3H),1.50(d,3H),1.15(s,9H)。
IR(cm-1):3230,1668,1617,1569,815,757。
中间体417:
{5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自415和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,1H),8.20(2d,2H),8.00(dd,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.00(d,1H),5.10(m,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.45(t,3H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3385,1680,1662,1569,1511,1162。
中间体425:
{5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
通过将得自423和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,1H),8.20(2d,2H),8.00(dd,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.00(d,1H),5.10(m,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.45(t,3H),1.45(s,9H)。
IR(cm-1):3385,1680,1662,1569,1510。
中间体432:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-乙基-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自430和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.19(d,1H),8.15(d,1H),8.03(d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.25(d,1H),4.94(m,1H),4.57(quad,2H),2.74(m,1H),2.64(m,1H),1.46(t,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H),1.16(t,3H)。
IR(cm-1):3358,1677,1631。
中间体446:
(1-{6-(苄氧基)-3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自444和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.15(d,1H),8.0(m,2H),7.70(t,1H),7.6-7.3(m,5H),7.05(d,1H),6.95(m,1H),5.30(s,2H),5.10(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.30(m,12H)。
19F NMR:-112.5,-115.5。
IR(cm-1):3490,1709。
中间体467:
(2-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自465和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.20(s,2H),7.92(d,1H),7.69(t,1H),7.50(m,1H),7.30(宽的s,1H),7.22(t,1H),4.58(quad,2H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.30(m,9H)。
19F NMR:-117.2,-116.2。
IR(cm-1):3345,1697,1672。
中间体480:
N-(1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自478和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,1H),8.19(2d,2H),7.99(d,1H),7.72(2m,2H),7.31(t,1H),5.50(d,1H),4.59(quad.,2H),4.40(m,1H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.48(t,3H),1.08(s,9H),0.87(t,3H)。
IR(cm-1):3197,1670,1264,1050,1018。
中间体486:
2-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过将得自484和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.17(2d,2H),7.98(d,1H),7.80(t,1H),7.45(m,1H),7.21(t,1H),4.95(m,1H),4.61(quad,2H),3.52(m,2H),2.33(m,1H),1.89(m,2H),1.80(m,1H),1.48(t,3H),1.29(s,9H)。
IR(cm-1):1694,1674,1159。
光学纯度(SFC:ID 3μM柱4.6x250mm；CO2/(异丙醇/正丁胺:100/0.5):75/25；检测：254nm):>99％。
中间体494:
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自492和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(宽的d,1H),7.25(d,2H),4.55(m和quad,3H),1.7(m,2H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),0.9(t,3H)。
中间体501:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自499和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.19(d,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.71(t,1H),7.22(m,2H),4.58(quad,2H),4.39(t,1H),1.95(m,1H),1.48(t,3H),1.38(宽的s,9H),0.9-0.79(2d,6H)。
19F NMR:-113.1。
IR(cm-1):3354,1678,1633。
中间体507:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丁基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自505和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.15(d,1H),8.2(d,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.45(宽的d,1H),7.2(宽的d,2H),4.6(m,1H),4.58(quad,2H),1.65(m,2H),1.45(t,3H),1.4(宽的s,9H),1.3(m,2H),0.9(t,3H)。
IR(cm-1):3350,1676,1160。
中间体512:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自510和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.15(dd,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.25(d,2H),4.65(m,1H),4.55(quad,2H),1.65-1.45(m,3H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),0.95(2d,6H)。
IR(cm-1):3380,1681,1673,1663。
中间体523:
2-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过将得自521和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,1H),8.18(2d,2H),7.98(d,1H),7.7(t,1H),7.46(m,1H),7.22(m,1H),4.96(m,1H),4.62(quad,2H),3.52(m,2H),2.35-1.8(2m,2H),1.90(m,2H),1.5(t,3H),1.29(s,9H)。
IR(cm-1):1682,1667。
光学纯度(SFC:ID 3μM柱4.6x250mm；CO2/(异丙醇/正丁胺:100/0.5):75/25；检测：254nm):>99％。
中间体528:
N-(1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-氟苯基}乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过将得自526和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300/400MHz,DMSO-d6):δ8.50(宽的d,1H),8.10(d,1H),7.87(宽的d,1H),7.69(dd,1H),7.71(dd,1H),7.77(td,1H),7.57(td,1H),7.38(t,1H),4.64(quint.,1H),4.56(quad.,2H),1.47(d,3H),1.46(t,3H),1.07(s,9H)。
19F NMR:-118。
IR(cm-1):1663,1051,3203。
中间体552:
(1-{2-(苄氧基)-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自550和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,1H),8.2-8.16(2d,2H),8.06(d,1H),7.74(t,1H),7.54(d,1H),7.48(d,2H),7.41(t,2H),7.37(t,1H),7.24(d,1H),5.11(AB,2H),5.12(m,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H),1.39(宽的s,12H),1.27(d,3H)。
IR(cm-1):3358,1679。
中间体560:
(1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟-6-甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自558和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.19-8.12(2d,2H),7.96(d,1H),7.69(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),4.88(quint,1H),4.58(quad,2H),2.49(s,3H),1.46(t,3H),1.36(d,3H),1.33-1.25(2宽的s,9H)。
IR(cm-1):3340,1705,1670,1258,1162。
中间体698:
[{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}(3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自696和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),7.00(m,2H),6.85(dd,1H),5.95(m,1H),4.55(quad,2H),3.75(s,3H),1.45(t,3H),1,40(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3342,2980,1675,1632-1612,1568,1250,1159。
中间体704:
(2-环己基-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自702和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.45(dl,1H,NH),7.20(d,2H),4.70(m,1H),4.55(quad.,2H),1.85-0.90(m,13H),1.45(t,3H),1.40(s,9H)。
IR(cm-1):3359,2924-2854,1680-1634,1616,1526,1252,1164。
中间体708:
(环己基甲基)(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自706和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.15(m,2H),4.92(m,1H),4.56(quad.,2H),3.10(m,2H),1.75-0.75(m,11H),1.58(d,3H),1.45(t,3H),1.30(宽的s,9H)。
IR(cm-1):1674,1632,1254-1150,957,816,757。
中间体710:
(1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自中间体278和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(m,1H),8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad.,2H),2.55(s,3H),1.45(t,3H),1.40(宽的s,9H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3349,1672。
中间体732:
(2-{4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自378和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.95(d,1H),7.65(t,1H),7.35(m,1H,NH),7.20(d,2H),4.55(quad.,2H),2.55(s,3H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3331,1687,1669。
中间体734:
(1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自367和294偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.05(s and d,2H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.0(m,1H),4.55(quad,2H),3.90(s,3H),2.55(s,3H),1.50(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)。
19F NMR:-118,-129。
IR(cm-1):3259,1697-1663。
中间体741:
[1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过将得自739和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H,NH),7.40(d,1H),7.30(dd,1H),5.00(quint.,1H),4.60(quad.,2H),3.85(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3410,1709,1665,1616,1570,1265,1160,813,757。
中间体448、546、555、562和730由采用以上所述的偶联方案XXI制备的中间体制得。
中间体546:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-氟-3-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
中间体546通过亲核取代反应(MeONa/DMF)从中间体271开始制备:将4.8g(10.5mmol)中间体271在氮气流下溶于150mL DMF。一次性加入1.5g(27.75mmol,2.6eq.)甲醇钠粉末。在室温下搅拌过夜。在室温下16小时后，HPLC监测显示仅有40％的产物形成。补加1.5g(27.75mmol,2.6eq.)甲醇钠粉末并继续搅拌6小时。将混合物通过加入冰水进行水解。用3x250mL乙酸乙酯进行萃取，将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发至干。得到18g仍含有DMF的油。向残余物中加入200mL水并用5x200mL萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到4.89g橙色油，将其通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt，梯度:99-1至90-10)得到1.55g黄色蛋白霜糖状的中间体546和1.6g不纯的级分。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.11(d,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.68(t,1H),7.35(d,1H),7.25(t,1H),4.94(quint,1H),4.56(quad,2H),3.49(s,3H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.36(d,3H)。
19F NMR:-137.1。
IR(cm-1):3342,1701,1664。
中间体554由552根据如下流程制得:
中间体553:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-羟基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将552(6.7g,12mmol)在乙醇/AcOEt混合物(500mL,1/1)中的溶液在大气压的氢气氛下在10％Pd/C(0.2g)的存在下于60℃氢化7小时。滤出晶体，将滤液浓缩得到固体状中间体553(5.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(宽的s,1H),8.53(d,1H),8.19-8.13(2d,2H),8.06(d,1H),7.72(t,1H),7.47(宽的d,1H),7.07(d,1H),5.03(quint,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.39(宽的s and d,12H),1.29(d,3H)。
IR(cm-1):3350,3500-2600,1675。
中间体554:
6-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基三氟甲磺酸酯
将0℃的553(5.6g,11mmol)的吡啶(45mL)溶液用三氟甲磺酸酐(3.36g,11mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后再次冷却至0℃并用三氟甲磺酸酐(0.2eq.)处理直至转化完全。将吡啶真空蒸发，向残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt 100/0至95/5)得到固体状中间体554(6.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.59(d,1H),8.23-8.19(2d,2H),8.17(d,1H),7.74(t,1H),7.71(宽的d,1H),7.5(d,1H),4.97(quint,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.4(d,3H),1.38(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3375,1675。
LCMS[M+H]+:604。
中间体448经两步从中间体446制得:根据关于制备553所述的方案将中间体446转化成苯酚447。将苯酚447根据关于中间体93所述的方案用碘甲烷进行处理。
中间体448:
(1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟-6-甲氧基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.15(d,1H),7.97(2m,2H),7.69(tt,1H),6.99(d,1H),7.0-6.7(宽的s,1H),5.1-4.9(m,1H),4.57(quad,2H),3.92(s,3H),1.45(t,3H),1.4-1.3(宽的s,12H)。
IR(cm-1):3455,1707,1163。
用中间体554制备中间体555和562:
中间体555:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将554(1g,1.65mmol)、三甲基-环硼氧烷(0.42g,3.3mmol)、K2CO3(0.91g,6mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物用N2脱气15分钟然后用Pd(PPh3)4(0.38g,0.3mmol)处理。将混合物加热回流1小时。恢复至室温后，将固体滤出并将滤液真空浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt 100/0至50/50)得到0.7g中间体555。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.2-8.15(2d,2H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7.59(宽的d,1H),7.21(d,1H),4.9(quint,1H),4.57(quad,2H),2.22(宽的s,3H),1.46(t,3H),1.38-1.26(2宽的s,9H),1.3(d,3H)。
IR(cm-1):3369,1682-1672。
LCMS[M+H]+:470。
中间体562由中间体554根据如下流程制得:
中间体561:
(1-{2-乙烯基-4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
向用N2脱气的中间体554(1.g)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入乙烯基-三丁基-锡(0.58g)和Pd(PPh3)4(50mg)以及LiCl(0.2g)。将混合物于100℃加热2小时。恢复至室温后，将混合物用10％KF水溶液处理，将盐滤出并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。经硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt 100/0至90/5)得到无定形固体状中间体561(0.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.21-8.18(2d,2H),8.09(d,1H),7.72(t,1H),7.62(宽的d,1H),7.28(d,1H),6.73(dd,1H),5.69(d,1H),5.66(d,1H),4.98(quint,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.38-1.26(2宽的s,9H),1.3(d,3H)。
IR(cm-1):3367,1683-1670。
将中间体561根据关于中间体395所述的方案进行处理得到562。
中间体562:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-乙基-3,5-二氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.2-8.15(2d,2H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7.6(宽的d,1H),7.25(d,1H),4.94(quint,1H),4.57(quad,2H),2.74-2.64(2m,2H),1.46(t,3H),1.38(宽的s,9H),1.33(d,3H),1.16t,3H)。
LCMS[M+H]+:484。
中间体412根据如下方案制得:
中间体410b:
(4-溴-2,6-二氟苯基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
通过将得自1-溴-3,5-二氟苯和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(m,2H),8.15(d,1H),7.70(m,3H),4.60(quad,2H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):1668。
中间体412:
[2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
步骤1:
向用氮气脱气的中间体410b(1.1g)的无水DMF(20mL)溶液中加入2-(三丁基烯基)-吡啶(1g,2.7mmol)和Pd(PPh3)4(500mg,0.43mmol)。将反应混合物于100℃加热20小时然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机相倾析，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt梯度:99-1至85-15)。得到白色固体状预期的中间体(700mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(dd,1H),8.56(d,1H),8.21(dd,2H),8.18(m,2H),8.04(d,2H),7.99(td,1H),7.73(t,1H),7.50(dd,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)。
IR(cm-1):1668。
步骤2:
向以上得到的中间体(700mg,1.79mmol)的45mL甲醇溶液中加入0.4mL浓的37％HCl溶液和140mg PtO2。将反应混合物在室温下、在大气压的氢气氛下氢化15小时。滤出催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物悬浮在水中，用10N氢氧化钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将产物在Phase Strategy RP 15μm上纯化，洗脱剂：水-乙腈-三氟乙酸。蒸除乙腈后，通过加入10N氢氧化钠将水相调至碱性然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。得到油状的中间体412(180mg)，其在室温下结晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,1H),8.20(d,1H),8.14(d,1H),8.01(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.57(quad.,2H),3.78(m,1H),3.12(m,1H),2.72(m,1H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),1.46(t,3H),1.60-1.30(m,3H)。
IR(cm-1):1667。
产物P66和P134根据关于产物P68所述的方法分别由中间体380和732制得。
将通过方案XXI获得的其它酮中间体根据关于产物P17和P110所述的方法在酸性溶媒(4N HCl或2N HCl的乙醚溶液)中脱保护得到最终的产物。
方案XXII:制备其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物的另一种方法
其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物还可以根据合成中间体106的实施例，通过偶联反应，经卤代-异喹啉化合物的卤素-金属交换来制备:
中间体105:
2,2,2-三氟-N-(1-{3-氟-4-[羟基(异喹啉-5-基)甲基]-5-甲氧基苯基}乙基)乙酰胺
氮气氛下，向冷却至-78℃的中间体2(1g,4.8mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入n-BuLi的溶液(2.5N/己烷)(2.1mL)，将温度保持在低于-70℃。将形成的溶液于-78℃搅拌20分钟，然后加入中间体104(1.3g,4.4mmol)的无水THF(15mL)溶液，将温度保持在低于-70℃。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-50℃搅拌11/2小时，然后将其水解并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt:梯度:100/0至90/10)。得到中间体105(1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.80(宽的s,1H),9.27(s,1H),8.42(d,1H),8.14(宽的d,1H),8.00(d,1H),7.75(d,1H),7.71(t,1H),6.94(宽的s,1H),6.70(宽的d,1H),6.65(dl,1H),5.98(d,1H),4.97(m,1H),3.93(s,3H),1.41(2d,3H)。
IR(cm-1):3400-3100,1707,1209-1183-1157,733。
中间体106:
2,2,2-三氟-N-{1-[3-氟-4-(异喹啉-5-基羰基)-5-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺
向中间体105(0.68g,1.61mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入MnO2(2.6g,30mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时，然后滤出MnO2。蒸发滤液得到固体状中间体106(450mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(m,1H),9.50(s,1H),8.75and8.70(2d,2H),8.45(d,1H),8.00(d,1H),7.80(t,1H),7.10(宽的s,1H),7.00(宽的d,1H),5.10(q,1H),3.70(s,3H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3125(弱),1717,1677,1621and1590,1570,1208-1095,833-667。
采用该流程制备如下中间体:
中间体20:
2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺
通过将得自18和2偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(宽的s,1H),9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),7.80(d,1H),7.42(t,1H),7.50(d,1H),7.15(s,1H),7.10(d,1H),5.10(m,1H),3.53(s,3H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3125,1708,1653,1608,1568,1204-1181-1149,831-760-734。
中间体96
2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[8-(异喹啉-5-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基]乙基}乙酰胺
通过将得自94和2偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.00(宽的s,1H),9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.35(m,2H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.10(d,1H),5.15(quad,1H),3.80(t,2H),2.80(2m,2H),1.85(quint,2H),1.45(d,3H)。
IR(cm-1):3395,1708,1652,1610,1595,1572.1200-1148,830-700。
中间体264:
N-[(1R)-1-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自94和124偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.0(m,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.9-7.75(2d,2H),7.65(t,1H),7.35(d,1H),7.10(d,1H),5.15(m,1H),4.55(quad,2H),3.80(m,2H),2.9-2.65(m,2H),1.95-1.8(m,2H),1.5-1.35(d andt,6H)。
IR(cm-1):3294,1724,1700,1656,1100-1280。
LCMS[M+H]+＝472。
光学纯度(SFC:IA 3μM柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺:100/0.5):80/20；检测：215nm):>99％。
αD(589nM)＝+65.93(c＝0.010g/mL,MeOH,20℃)。
中间体359:
N-[(1S)-1-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自357和124偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.66(dd,1H),7.36(d,1H),7.09(d,1H),5.16(quad,1H),4.56(quad,2H),3.80(m,2H),2.87(dt,1H),2.76(dt,1H),1.88(m,2H),1.47(m,6H)。
IR(cm-1):3286,1702,1651
光学纯度(SFC:IA 3μM柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺:100/0.5):80/20；检测：215nm):>99％。
中间体399:
(2-{3-氯-4-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自193和301偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),7.92(s,1H),7.65(d和t,3H),7.50(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(宽的s,1H),4.52(quad,2H),2.18(s,3H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.35(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3313,1684-1658。
中间体455:
N-{8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自453和124偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(宽的s,1H),8.42(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.41(d,1H),7.38(d,1H),7.09(t,1H),5.15(m,1H),4.57(quad,2H),3.98(t,2H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.46(t,3H)。
IR(cm-1):3280,1703,1655。
中间体514:
N-[(1R)-1-{8-[(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自94和302偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.00(m,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),7.50(dd,1H),7.10(d,1H),5.15(quad,1H),4.50(quad,2H),3.70(t,2H),2.80(m,2H),2.10(s,3H),1.80(m,2H),1.45(t,6H)。
19F NMR:-73,IR(cm-1):3270,1722。
中间体544:
N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-甲氧基苯基}乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自18和124偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(m,1H),8.4(d,1H),8.05(d,1H),7.8-7.75(d和dd,2H),7.65(dd,1H),7.5(d,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),5.01(quad,1H),4.55(quad,2H),3.5(s,3H),1.5(d,3H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):3290,1698,1651。
中间体641:
2,2,2-三氟-N-{(1S)-1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺
通过将得自639和2偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.00(宽的s,1H,NH),9.45(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),7.85(d,1H),7.75(t,1H),7.52(d,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),5.10(m,1H),3.55(s,3H),1.53(d,3H)。
IR(cm-1):3222,1710,1651,1608,1569。
中间体736:
(2-{3-氯-4-[(1-乙氧基-3-甲基异喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
通过将得自397和293偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,1H),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.60(t,1H),7.52(d,1H),7.45(s和d,2H),7.35(宽的s,1H,NH),4.52(quad,2H),2.50(s,3H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.30(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3259,1697-1663。
中间体750:
N-({8-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将得自748和125偶联的中间体进行氧化而获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H,NH),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.82(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(t,1H),7.40-7.37(2d,2H),7.07(t,1H),4.55(quad.,2H),3.83(m,2H),3.55(dd,1H),3.38(dd,1H),3.08(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H),1.47(t,3H)。
IR(cm-1):3307,1709,1653,1568,1277,1155。
中间体221通过将得自4-溴-2-氟苯甲醛和中间体124的偶联的220氧化而获得。
中间体221:
(4-溴-2-氟苯基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
步骤1:
向冷却至-70℃的中间体124(2g,7.94mmol)的无水THF(40mL)溶液中在20分钟内加入2.5N n-BuLi的己烷溶液(3.2mL,8mmol)。将形成的溶液于-70℃搅拌10分钟，然后在15分钟内加入市售的4-溴-2-氟-苯甲醛(1.66g,8.17mmol)的THF(15mL)溶液。将反应混合物于-70℃搅拌直至原料消失，然后将其用饱和氯化铵水溶液水解。将有机相用乙醚萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。用乙腈重结晶后得到预期的中间体(1.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,1H),7.98(d,1H),7.80(d,1H),7.62(t,1H),7.50(d,1H),7.42(d,1H),7.38(m,2H),6.52(d,1H),6.32(d,OH),4.50(quad.,2H),1.40(t,3H)。
IR(cm-1):3252,1620-1602-1571,1209-1163,1038,867-801-755。
步骤2:
将以上获得的中间体在MnO2的存在下氧化得到中间体221。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.78至7.6(m,5H),4.57(quad,2H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):1650。
中间体223由221制得:
中间体222:
4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟苄腈
在室温下，向用氮气脱气的中间体221(2g,5.34mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.75g,6.41mmol)和Pd(PPh3)4(0.31g)。将反应混合物于100℃加热45分钟然后用水水解。将有机相用乙酸乙酯萃取，用水洗涤4次并用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt梯度:100/0至95-5)。得到固体状预期的中间体222(1.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,1H),8.17(d,1H),8.08(d,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.89(m,2H),7.70(t,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)。
IR(cm-1):1651,2239。
中间体223:
{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯
向中间体222(250mg,0.78mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(220mg,1.04mmol)和阮内镍(200mg)。将混合物在大气压下在室温下氢化18小时，然后于70℃加热21/2小时。冷却后，滤出催化剂。将滤液蒸发至干并通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt梯度:99-1至90-10)。得到中间体223(190mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.72至7.62(m,3H),7.53(t,1H),7.25(dl,1H),7.16(dl,1H),4.56(quad.,2H),4.23(d,2H),1.46(t,3H),1.40(宽的s,9H)。
IR(cm-1):3360,1740,1683-1662,1525,1278-1159,810-783-752。
将以三氟乙酰胺的形式保护的酮中间体根据中间体56的实施例在碱性溶媒中脱保护。
中间体21:
{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基苯基}(异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.10(quad,1H),3.52(s,3H),2.10(m,2H),1.35(d,3H)。
IR(cm-1):3344,3277,1646,1609
中间体265:
{5-[(1R)-1-氨基乙基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由中间体264制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.65(t,1H),7.30(d,1H),7.25(d,1H),4.55(q,2H),4.20(q,1H),3.75(m,2H),2.85-2.70(2m,2H),2.30-1.90(m,2H),1.80(m,2H),1.25(d,3H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):3383,3269,1643。
中间体360:
{5-[(1S)-1-氨基乙基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),8.07(d,1H),7.77(m,2H),7.65(dd,1H),7.32(d,1H),7.27(d,1H),4.56(quad,2H),4.19(quad,1H),3.75(t,2H),2.85(dt,1H),2.69(dt,1H),1.83(m,4H),1.47(t,3H),1.24(d,3H)。
IR(cm-1):3387,3290,1643,1612。
中间体456:
(4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.81(d,1H),7.79(d,1H),7.64(t,1H),7.62(dd,1H),7.31(dd,1H),7.00(t,1H),4.55(quad,2H),3.94(m,1H),3.90(m,1H),3.83(m,1H),2.04(宽的s,2H),1.90(m,1H),1.64(m,1H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):3361,3285,1651,1585,1272,1235,807,756。
中间体515:
{5-[(1R)-1-氨基乙基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基}(1-乙氧基-4-甲基异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.31(d,1H),7.86(s,1H),7.57(t,1H),7.52(d,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),4.51(quad,2H),4.17(quad,1H),3.66(m,2H),2.81(m,1H),2.66(m,1H),2.17(s,3H),1.79(m,2H),1.45(t,3H),1.22(d,3H),1.95(宽的s,2H)。
IR(cm-1):3379,3310,1653。
中间体545:
{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲氧基苯基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(dt,1H),8.05(d,1H),7.74(dd,1H),7.70(dd,1H),7.64(dd,1H),7.45(d,1H),7.18(d,1H),7.10(dd,1H),4.55(quad,2H),4.05(quad,1H),3.50(s,3H),1.90(宽的s,2H),1.46(t,3H),1.29(d,3H)。
IR(cm-1):3365,3300,1657,1245,1033,810,788。
中间体751:
[4-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.78(d,1H),7.62(t,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),6.98(t,1H),4.53(quad,2H),3.80(m,2H),2.90-2.65(2dd,2H),2.74(m,1H),1.93-1.80(2m,2H),1.50(宽的s,2H),1.48(t,3H)。
IR(cm-1):3381,1654。
将中间体223、265、360、399、456、515、545和751根据关于产物P17所述的方法在酸性溶媒中处理得到最终产物。
方案XXIII:制备其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物的另一种方法
其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物可以通过芳香族亲电取代反应制备。例如，中间体54的合成如下所述:
中间体54:
2,2,2-三氟-N-{1-[3-羟基-4-(异喹啉-5-基羰基)-5-甲基苯基]乙基}乙酰胺
向53(8.7g,33mmol)和655(7.6g,33mmol)在二氯甲烷(700mL)中的混合物中于30℃下加入AlCl3(8.8g)。将混合物于50℃加热1小时，然后恢复至室温并再次加入AlCl3(8.8g)。将混合物于50℃加热24小时，再次加入AlCl3(8.8g)。于50℃加热24小时并于室温下反应2天后，将混合物小心地在冰水混合物上进行水解。将产物用二氯甲烷萃取，将有机相干燥然后真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2AcOEt90/1)。得到中间体54(3.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50,8.72,8.70,8.40,7.90,7.75,6.80,6.70,4.97,2.15,1.50。
IR(cm-1):3331,3000-2500,1692-1663,1165。
化合物652、656、665和673根据相同的方案获得。
中间体652:
2,2,2-三氟-N-{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3,5-二甲基苯基乙基}乙酰胺
通过将655与651反应获得。
1H NMR(300/500MHz,DMSO-d6):δ9.90(宽的s,1H,NH),9.48(s,1H),8.85(宽的d,1H),8.72(d,1H),8.45(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.15(s,2H),5.03(quad,1H),2.10(s,6H),1.51(d,3H)。
IR(cm-1):3208,1712,1653,1571,1145,1185,1208。
中间体656:
2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[3-羟基-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}乙酰胺
通过将655与17反应获得。
1H NMR(300/500MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.52(d,1H),8.32(d,1H),7.88(m,2H),7.78(t,1H),7.38(d,1H),6.98(s,1H),6.88(d,1H),5.00(quint,1H),1.78(d,3H)。
IR(cm-1):3295,1707,1629,1147(宽峰)。
中间体665:
2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[7-(异喹啉-5-基羰基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]乙基}乙酰胺
通过将655与664反应获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.00(NH),9.40,8.55,8.30,8.00,7.88,7.75,7.45,6.98,5.00,4.45,3.20,1.48。
IR(cm-1):3300,1709,1650,1230-1150。
中间体673:
2,2,2-三氟-N-{1-[3-羟基-4-(异喹啉-5-基羰基)-5-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺
通过将655和672反应获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.1-9.85(m,2H),8.75(d,1H),8.65(d,1H),8.35(t,2H),7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.65-6.55(2s,2H),4.98(m,1H),3.60(s,3H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3287,3120-1980,1706-1625。
中间体55:
2,2,2-三氟-N-{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基-5-甲基苯基]乙基}乙酰胺
通过将碘甲烷与中间体54根据关于中间体93所述的方案(方案XVII)反应获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(宽的s,1H),9.40(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.40(宽的d,1H),7.85(宽的d,1H),7.75(t,1H),7.00(宽的s,1H),6.95(宽的s,1H),5.05(quad,1H),3.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(d,3H)。
IR(cm-1):3215,1724-1658,1178。
中间体659:
N-{(1R)-1-[3-乙基-4-(异喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
根据关于制备562所述的流程由656制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.80(宽的s,1H,NH),9.50(s,1H),8.62(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.82(d,1H),7.74(t,1H),7.40(s,2H),7.25(m,2H),5.05(quad.,1H),2.70(quad,2H),1.52(d,3H),1.12(t,3H)。
IR(cm-1):3296,1705,1657。
中间体674:
2,2,2-三氟-N-{1-[4-(异喹啉-5-基羰基)-3,5-二甲氧基苯基]乙基}乙酰胺
通过将碘甲烷与中间体673根据关于中间体93所述的方案(方案XVII)反应获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(宽的s,1H,NH),9.45(s,1H),8.82(d,1H),8.68(d,1H),8.40(d,1H),7.92(d,1H),7.75(t,1H),6.85(s,2H),5.10(quad.,1H),3.65(s,6H),1.52(d,3H)。
IR(cm-1):3233,1726-1664,1118,852,763,614。
将以三氟乙酰胺的形式保护的酮中间体根据中间体56的实施例在碱性溶媒中脱保护得到最终产物。
中间体56:
[4-(1-氨基乙基)-2-甲氧基苯基](异喹啉-5-基)甲酮
向55(2.67g,6.41mmol)的甲醇溶液中加入1N NaOH溶液(46mL)并将反应混合物在室温下搅拌直至转化完全。将溶剂真空蒸发，向残余物中加入水(150mL)并用二氯甲烷萃取，将有机相干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28％(95/05/0.5))。得到油状的中间体56(0.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.40(dl,1H),7.85(宽的d,1H),7.70(t,1H),7.00(宽的s,1H),6.95(宽的s,1H),4.00(quad,1H),3.55(s,3H),2.10(s,3H),1.90(m,2H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3500-3250,1654,1610,1571,834-672。
将得到的中间体通过用2N HCl的乙醚溶液处理转化成盐酸盐。
方案XXIV:制备其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物的另一种方法
其中X表示-C(＝O)的式(I)化合物可以通过将硼酸中间体与羰基化的中间体反应，然后将得到的中间体醇氧化成酮并除去胺官能团的保护基而制得。
例如，中间体569的合成如下所述:
中间体567:
{1-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向中间体566(2g,6.2mmol)、乙酸钾(1.2g)和联硼酸频那醇酯(1.75g,6.9mmol)在用氮气脱气的1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物中加入PdCl2-dppf.CH2Cl2(0.15g,3％)。将反应混合物加热回流4小时。恢复至室温后，将混合物水解，然后加入甲苯。过滤后，将滤液用水和饱和NaCl水溶液洗涤；将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用iPr2O/环己烷洗脱剂混合物(10/90至100/0)进行硅胶色谱。得到油状的中间体567(1.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(2m,3H),7.16(t,1H),4.85(m,1H),1.35(宽的s,9H),1.3(s,12H),1.28(d,3H)。
19F NMR:-108.6。
IR(cm-1):3341,1700,1361。
GC-EI(70eV):M+.＝365.2。
中间体569:
(1-{3-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-氟苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1:
向中间体567(1.8g,4.9mmol)、中间体125(0.986g,4.9mmol)和K2CO3(1.36g,9.8mmol)在用氩气脱气的二恶烷(18mL)中的混合物中加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(38mg)和三-叔丁基-膦的1M甲苯溶液(0.196mL)。将反应混合物于60℃加热6小时，然后在室温下搅拌3天。水解并用乙醚萃取后，将有机相用水洗涤至pH＝7然后用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-THF:95-5)得到米黄色固体状预期的中间体(1.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.80(d,1H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.45(m,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.53(m,1H),6.18(m,1H),4.85(m,1H),4.50(quad,2H),1.40(t,3H),1.35(宽的s,9H),1.25(d,3H)。
IR(cm-1):3315,1683。
步骤2:
将以上得到的中间体在MnO2的存在下氧化(根据以上所述的方案)得到中间体569。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,1H),8.1(d,1H),7.89(d,1H),7.75-7.6(3m,3H),7.6-7.5(2m,2H),7.37(t,1H),4.85(m,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.36(宽的s,9H),1.26(d,3H)。
IR(cm-1):3348,1680-1661。
中间体587:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)(羟基)甲基]-2-甲氧基-3-甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
由586和125根据相同的方案制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.61(m,2H),7.36-7.29(2宽的d,1H),7.34(d,1H),7.14-7.11(2d,1H),6.85-6.81(m,1H),6.4(s,1H),4.93(m,1H),4.51(quad,2H),3.73-3.69(2s,3H),2.2(宽的s,3H),1.43(t,3H),1.34(宽的s,9H),1.22-1.2(2d,3H)。
IR(cm-1):3343,1689。
将中间体587在MnO2的存在下氧化(根据以上所述的方案)得到中间体588:
中间体588:
(1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-2-甲氧基-3-甲基苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),7.79(d,1H),7.67(t,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.50(宽的d,1H),7.29(d,1H),7.07(d,1H),5.0(m,1H),4.58(quad,2H),3.80(s,3H),2.27(s,3H),1.46(t,3H),1.36(s,9H),1.27(d,3H)。
IR(cm-1):3352,1708,1660。
当它们是以氨基甲酸叔丁酯的形式保护时，将通过方案XXIV获得的酮中间体根据关于产物P17和P110所述的方法在酸性溶媒中脱保护得到最终的产物。
方案XXV:其中X表示-CH(OH)-的式(I)化合物的制备
其中X表示-CH(OH)-的式(I)化合物可以根据方案XX制备，不进行最后的氧化步骤。
中间体147根据关于获得产物P17所述的方法从中间体3和中间体145制备。
中间体147:
[(1R)-1-{3,5-二氟-4-[羟基(异喹啉-5-基)甲基]苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.30(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,1H),8.05(宽的d,1H),7.75(t,1H),7.65(宽的d,1H),7.40(宽的d,1H),6.95(d,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),4.60(quint,1H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)。
将中间体147(1.44g)通过高压色谱在手性载体上进行色谱处理(ChiralCell OJ柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1,检测270nm)得到两种光学对映体148(0.6g)和149(0.53g)。
中间体148:
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1,检测270nm):>99％。
中间体149:
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1,检测270nm):98％。
向中间体149(0.5g)的二氯甲烷(30mL)溶液中在10分钟内加入TFA(1.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌20小时然后真空浓缩。向残余物中加入水并用20％氢氧化钠处理，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发得到中间体150(0.25g)。
中间体150:
{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(异喹啉-5-基)甲醇，对映体1
光学纯度(毛细管电泳:标准CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5-H3PO4cc/HSα-环糊精,检测233nm):99％。
将中间体148根据关于中间体150所述的方案处理得到中间体692:
中间体692:
{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(异喹啉-5-基)甲醇，对映体2
光学纯度(毛细管电泳:标准CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5-H3PO4cc/HSα-环糊精,检测233nm):>99％。
中间体151根据关于获得产物P17所述的方法从中间体3和中间体146进行制备。
中间体151:
[(1S)-1-{3,5-二氟-4-[羟基(异喹啉-5-基)甲基]苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.30(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,1H),8.05(宽的d,1H),7.75(t,1H),7.65(宽的d,1H),7.40(宽的d,1H),6.95(d,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),4.60(quint,1H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)。
将中间体151(1.2g)通过高压色谱在手性载体上进行色谱处理(ChiralCell OJ柱,洗脱剂：正丙醇/庚烷/二乙胺10/100/0.1,检测270nm)得到两种光学对映体152(0.42g)和153(0.59g)。
中间体152:
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：乙醇/庚烷/二乙胺70/30/0.1至5/95/0.1,检测275nm):>98％。
中间体153:
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：乙醇/庚烷/二乙胺70/30/0.1至5/95/0.1,检测275nm):>99％。
将中间体153根据关于中间体150所述的方案进行处理得到中间体154(0.25g)。
中间体154:
{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(异喹啉-5-基)甲醇，对映体1
光学纯度(毛细管电泳:标准CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5-H3PO4cc/HSα-环糊精,检测233nm):>99％。
将中间体150、154和692通过用2N HCl的乙醚溶液进行处理转化成盐酸盐:
方案XXVI:制备其中X表示-CH 2 -的式(I)化合物
其中X表示-CH2-的式(I)化合物可以根据以下所述的方法制备:
例如，中间体144(1-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺)的合成:
中间体140:
(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)异喹啉)
步骤1:
向冷却至-70℃的市售的4-溴-3,5-二氟茴香醚(25g,112mmol)的无水THF(44mL)溶液中在35分钟内加入2.5N n-BuLi的环己烷溶液(44mL,110mmol)。将形成的混合物于-70℃搅拌35分钟，然后加入中间体3(17g,108mmol)的THF(300mL)溶液，将温度保持在低于-70℃。将反应混合物于-70℃搅拌1小时，然后用水水解。将有机相用Et2O萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在Lichroprep RP18 40-60上纯化(CH3CN/H2O/TFA 95/5/0.1)。得到白色固体状预期的中间体(15.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.55(dd,1H),8.35(m,1H),8.25(m,1H),7.85-7.95(2m,2H),6.65-6.75(d,2H),6.60(s,1H),3.75(s,3H),6.0-8.0(m,1H)。
IR(cm-1):3248,1050-1200,1705,1666。
步骤2:
将以上获得的中间体(850mg,2.82mmol)溶于三氟乙酸(35mL)，用三乙基硅烷(4.5mL,28.2mmol)在室温下处理。将形成的混合物于70℃加热1小时。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后加入40％氢氧化钠水溶液。将有机相用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将得到的残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt,梯度100-0至70-30)。得到白色固体状中间体140(400mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.30(d,1H),6.80(d,2H),4.35(s,2H),3.80(s,3H)。
IR(cm-1):1138。
中间体142:
3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基三氟甲磺酸酯
步骤1:
向冷却至-70℃的中间体140(8g,20mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中加入1NBBr3/CH2Cl2溶液(48mL,48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物冷却至-70℃并在20分钟内用50mL甲醇处理，然后恢复至室温并真空浓缩。将残余物在160mL甲醇中加热回流11/2小时然后真空浓缩。得到其氢溴酸盐形式的预期的中间体(6.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(宽的s,1H),9.80(s,1H),8.77(d,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),7.89(t,1H),7.69(d,1H),6.54(d,2H),4.41(s,2H)。
IR(cm-1):1647-1633,2500-3100。
步骤2:
向冷却至-78℃的以上得到的中间体(500mg,1.8mmol)和三乙胺(1.8g,18mmol)的35mL二氯甲烷溶液中在1分钟内加入N-苯基-双三氟甲磺酰亚胺(1g,2.8mmol)。将反应混合物于-78℃下搅拌1小时并补加1mLEt3N。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物在-78℃下通过加入水进行水解。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt:100-0至80-20)。得到230mg油状的中间体142。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.05(m,2H),7.65(m,3H),7.35(m,1H),4.50(s,2H)。
IR(cm-1):1427-1138,1210。
中间体144:
1-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺
步骤1:
向用氮气脱气的中间体142(500mg,1.23mmol)的DMF(5mL)溶液中加入60mg(0.22mmol)三苯基膦、15mg(0.066mmol)Pd(OAc)2、160mg(3.77mmol)LiCl和530mg(1.46mmol)(1-乙氧基-乙烯基)-三丁基锡。将混合物于70℃加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液处理并在室温下搅拌，然后用28％NH4OH溶液碱化。将有机相用AcOEt萃取并用NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt；梯度:100-0至90-10)。得到预期的中间体(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.05(d,1H),7.70(d,2H),7.60(t,1H),7.35(d,1H),4.50(s,2H),2.60(s,3H)。
IR(cm-1):1685,1620,1579,1315,860-831-761。
步骤2:
向以上得到的中间体(650mg,2.18mmol)的13mL甲醇溶液中加入乙酸铵(2.4g,31mmol)，然后加入粉末状的分子筛。20分钟后，加入氰基硼氢化钠(120mg,1.9mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。将溶液过滤除去分子筛，然后将滤液真空蒸发。将残余物用20％HCl处理，向其中加入乙酸乙酯。将水相进行倾析，加入20％NaOH进行碱化并用二氯甲烷萃取两次。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2-EtOH梯度:97-3至90-10)。得到油状的中间体144(260mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.35(d,1H),7.15(d,2H),4.45(s,2H),3.95(quad.,1H),1.25(d,3H),1.95(m,2H)。
IR(cm-1):1309,3200-3400。
中间体530:
N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲基]-3-甲氧基苯基}乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过将醇677(通过将676和3偶联进行制备)脱羟基化(根据关于中间体140所述的条件)制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.2(s,1H),8.1(d,1H),8.00(d,1H),7.55(m,1H),7.5(m,1H),7.4(d,1H),7.05(s,1H),6.8(m,2H),5.0(m,1H),4.5(quad.,2H),4.25(s,2H),3.85(s,3H),1.45(m,6H)。
19F NMR:-73。
中间体678:
2,2,2-三氟-N-{1-[3-氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基]乙基}乙酰胺
通过将醇543(通过将18和124偶联进行制备)脱羟基化(根据关于中间体140所述的条件)制得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,1H),9.30(s,1H),8.50(d,1H),8.00(宽的d,1H),7.95(d,1H),7.60(t,1H),7.55(dd,1H),7.20(dd,1H),7.15(t,1H),7.05(dd,1H),5.0(quint.,1H),4.40(s,2H),1.40(d,3H)。
IR(cm-1):3430,3050,1703,1555。
将以三氟乙酰胺的形式保护的酮中间体根据中间体56的实施例在碱性溶媒中脱保护得到最终产物。将得到的中间体通过用2N HCl的乙醚溶液转化成盐酸盐。
方案XXVII
当Ry3表示:
-基团-C(＝O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且Ry5表示氢原子或甲基，或
--(C1-C6)烷基，其可被羟基取代，或
--O(C1-C3)烷基，或
-环己基，或
-甲基磺酰基时，
采用如下方案。
从以上所述的中间体或最终产物制备如下最终产物:
中间体418:
(1-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
向中间体417(2.6g,5.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(2x2.07mL)。将混合物室温搅拌18小时然后用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠处理。将有机相用水洗涤然后用硫酸镁干燥并真空浓缩。如此得到的中间体418(2g)不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.20(2d,2H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.25(d,1H),4.60(quad,2H),4.30(t和s,1H),2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,2H),1.75(m,1H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):3390,1667,1633,1567,814-757。
中间体421:
[4-(2-氨基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由172根据方案XXVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.2-8.1(dd,2H),8.00(dd,1H),7.75(dd,1H),7.45(d,1H),4.55(quad,2H),2.05(m,1H),2.70(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,6H)。
IR(cm-1):3371,3302,1668。
中间体426:
(1-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由425根据方案XXVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.20(2d,2H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.25(d,1H),4.60(quad,2H),4.30(t and s,1H),2.90(m,2H),2.70(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,2H),1.75(m,1H),1.45(t,3H)。
IR(cm-1):3390,1666,1633,1567,814-757。
中间体435:
{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由165根据方案XXVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.30(d,2H),4.60(quad,2H),4.05(quad,1H),2.05(m,2H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3380,3317,1669,1633。
中间体468:
{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由170根据方案XXVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.02(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.60(quad,2H),4.05(quad,1H),2.02(m,2H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3381,3314,1670。
中间体752:
[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
由127根据方案XXVII制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(宽的d,1H),8.19(d,1H),8.13(宽的d,1H),8.02(宽的d,1H),7.72(dd,1H),7.31(m,2H),4.57(quad,2H),4.06(quad,1H),2.01(宽的s,2H),1.46(t,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3375-3310,1671。
LCMS[M+H]+＝356。
将得到的胺根据如下方案转化成酰胺中间体:
中间体419:
[2-({5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
向418(0.8g,2.1mmol)的CH3CN(16mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.03g,0.1eq.)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.71g)、N-叔丁氧基-羰基-甘氨酸(0.38g)。将混合物室温搅拌3天。滤出沉淀并用CH3CN洗涤，然后将滤液真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/AcOEt：80/20至60/40洗脱。得到无定形固体状中间体419(1.16g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.20(2d,2H),8.0(d,1H),7.70(t,1H),7.10(d,1H),7.00(t,1H),5.40(quad,1H),4.60(quad,2H),3.60(d,2H),3.0(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.50(t,3H),1.40(m,9H)。
IR(cm-1):3350,1720,1667,1586。
中间体427:
[2-({5-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案从426制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.20(2d,2H),8.0(d,1H),7.70(t,1H),7.10(d,1H),7.00(t,1H),5.40(quad,1H),4.60(quad,2H),3.60(d,2H),3.0(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.50(t,3H),1.40(m,9H)。
IR(cm-1):3350,1720,1667,1586。
中间体765:
(2-{[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向468(1g,2.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.37g,2.8mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.59g,2.8mmol)、N-叔丁氧基-羰基-甘氨酸(0.49g,2.8mmol)和Et3N(0.78mL,5.6mmol)。将混合物室温搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠、1N HCl和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。得到白色固体状产物765(1.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.2(dd,2H),8.15(d,1H),8.02(d,1H),7.70(d,1H),7.25(d,2H),7.0(t,1H),5.02(quint,1H),4.55(quad,2H),3.58(dd,2H),1.48(t,3H),1.45(d,3H),1.4(s,9H)。
IR(cm-1):3304,1714,1675,1654。
中间体436:
(2-{[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案从435制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.2-8.1(dd,2H),8.05(dd,1H),7.70(dd,1H),7.25(d,2H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.65-3.5(m,2H),1.45(t,3H),1.40(d,3H),1.35(s,9H)。
IR(cm-1):3311,1717,1672,1637。
中间体742:
{2-[(2-{4-[(1-乙氧基异喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案从421制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(m,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.75(dd,1H),7.25(d,2H),4.55(quad,2H),3.55(d,2H),1.60(s,6H),1.45(t,3H),1.35(s,9H)。
IR(cm-1):3500-3200,1667。
将获得的中间体419、427、468、436、742根据关于产物P17所描述的方法在酸性溶媒中脱保护得到最终产物。
还通过如下方案所述的反应获得了酰胺:
中间体224:
{2-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下，向用氯甲酸乙酯(0.26mL,2.7mmol)处理的N-叔丁氧基-羰基-甘氨酸(0.48g,2.8mmol)、Et3N(0.38mL,2.7mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢加入P17(1g,2.7mmol)和Et3N(0.42mL,3mmol)在DMF/THF混合物(13mL/7.6mL)中的溶液。将混合物室温搅拌20小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，干燥然后浓缩。将残余物通过固体沉积进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOH：97/3进行洗脱。得到产物224(0.46g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(m,1H),8.51(d,1H),8.36(d,1H),7.90(d,1H),7.57(t,1H),7.37(m,2H),7.24(m,2H),6.97(t,1H),4.99(quint,1H),3.58(d,1H),1.38(宽的s,12H)。
IR(cm-1):3305。
LCMS[M+H]+＝485。
中间体320:
{(2S,3S)-1-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)氨基]-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案用N-叔丁氧基-羰基-(L)-异亮氨酸从P17制得。将中间体320根据关于P17所述的方案进行处理直接转化成P55。
中间体392:
{2-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案用甲基-N-叔丁氧基-羰基-甘氨酸从P17制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.32(m,1H),8.52(d,1H),8.15(宽的d,1H),7.87(d,1H),7.55(t,1H),7.32(dd,2H),7.21(d,2H),5.03(m,1H),3.83(dd,1H),2.85(s,3H),1.44(d,3H),1.38(s,9H)。
IR(cm-1):3303,3200-2500,1699,1672,1660,1632。
中间体420:
(2-{[(1S)-1-{3-甲基-4-[(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据相同的方案用N-叔丁氧基-羰基-甘氨酸从P53制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(m,1H),8.40(d,1H),8.35(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(t,1H),7.30(d,1H),7.25(d,1H),7.20(m,2H),6.90(t,1H),6.75(d,1H),4.95(m,1H),3.60(d,2H),1.40(s,3H),1.35(m,12H)。
IR(cm-1):3600-2500,1695,1633,1505。
LCMS[M+H]+＝463。
当它们是以氨基甲酸叔丁酯的形式进行保护时，将所获得的中间体根据关于产物P110所述的方法在酸性溶媒中脱保护以获得最终产物。
将获得的胺根据如下方案转化成烷基中间体:
中间体469:
{2,6-二氟-4-[(1R)-1-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}乙基]苯基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
向468(1g,2.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.2g,8.4mmol)和2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(0.46mL,3.08mmol)。将混合物于80℃加热20小时。将溶剂真空蒸发，向残余物中加入水并用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOH：98-2进行洗脱。得到油状的产物469(0.59g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(d,1H),7.30(d,2H),4.58(quad和m,3H),3.85(quad,1H),3.75-3.45(2m,2H),3.68-3.45(2m,2H),2.65-2.5(m,2H),2.30(m,1H),1.75-1.65(2m,2H),1.50(t和m,7H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3333,1674。
中间体437:
{2,6-二氟-4-[(1S)-1-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}乙基]苯基}(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
根据相同的方案从中间体435获得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(d,1H),7.30(d,2H),4.58(quad和m,3H),3.85(quad,1H),3.75-3.45(2m,2H),3.68-3.45(2m,2H),2.65-2.5(m,2H),2.30(m,1H),1.75-1.65(2m,2H),1.50(t和m,7H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3328,1671。
中间体285:
[2,6-二氟-4-(1-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}乙基)苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
还用该方法制备了中间体285，其为中间体469和437的外消旋混合物。
中间体422:
[2,6-二氟-4-(2-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}丙-2-基)苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
根据相同的方案从421制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(t,1H),7.35(d,2H),4.57(quad和m,3H),3.75-3.45(2m,2H),3.65-3.45(2m,2H),2.48(m,2H),2.30(m,1H),1.8-1.4(m,4H),1.6-1.45(2m,2H),1.50(t,3H),1.4(s,6H)。
中间体516:
(2,6-二氟-4-{(1R)-1-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
向468(1g,2.8mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Et3N(1.18mL,8.4mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.29mL,3.1mmol)。将混合物于70℃加热4天。将混合物在水和二氯甲烷的存在下进行倾析，将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩后，将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/AcOEt：50/50进行洗脱。得到油状的产物516(0.46g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.30(m,2H),4.6(quad,2H),3.85(m,1H),3.4(t,2H),3.25(s,3H),2.55(m,2H),2.25(s,1H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3325。
LCMS[M+H]+＝414。
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：甲醇/二乙胺100/0.1,检测254nm):>98.8％。
中间体517:
(2,6-二氟-4-{(1S)-1-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)(1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
根据相同的方案从435制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.30(m,2H),4.6(quad,2H),3.85(m,1H),3.4(t,2H),3.25(s,3H),2.55(m,2H),2.25(s,1H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)。
IR(cm-1):3325。
LCMS[M+H]+＝414。
光学纯度(OJ-H柱,洗脱剂：甲醇/二乙胺100/0.1,检测254nm):>99％。
中间体753:
[2,6-二氟-4-(1-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}乙基)苯基](1-乙氧基异喹啉-5-基)甲酮
向752(0.7g,2.09mmol)的1,4-二氧杂环己烷(7.5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.47mL,3.3mmol)和甲基-乙烯基-砜(1.09mL,1.2mmol)。将混合物于90℃加热8天。将混合物在水和二氯甲烷的存在下进行倾析，将有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤，然后用饱和Na2CO3溶液洗涤。在用硫酸镁干燥并真空浓缩后，将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOH：100/0至95/5进行洗脱。得到油状的产物753(0.46g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H),8.20(d,1H),8.12(d,1H),8.06(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.58(quad,2H),3.88(quad,1H),3.23(quad,2H),3.03(s,3H),2.78(t,2H),1.47(t,3H),1.29(d,3H)。
IR(cm-1):3339,1671,1371,1119。
将得到的中间体422、437、469、516、517、753根据关于产物P17所述的方法在酸性溶媒中脱保护得到最终产物。
药理学研究
ROCK1酶试验
通过利用人重组酶和检测方法测定底物Ulight-RRRSLLE(PLK)的磷酸化来定量评估化合物对人ROCK1活性的影响。
实验方案
将测试化合物、参照化合物或水(对照)与酶(8.2ng)在含有40mM Hepes/Tris(pH7.4),0.8mM EGTA/Tris,8mM MgCl2,1.6mM DTT和0.008％Tween 20的缓冲液中混合。
然后通过加入50nM Ulight-RRRSLLE(PLK)底物和1μM ATP启动反应,将混合物在室温下孵育30分钟。对于基础对照测定，在反应混合物中不含酶。
孵育后，通过加入13mM EDTA停止反应。5分钟后，加入用铕螯合物标记的抗磷酸-PLK抗体。再经过60分钟后，用酶标仪(Envision,Perkin Elmer)在lex＝337nm、lem＝620nm和lem＝665nm测定荧光转移。通过将665nm处测得的信号除以在620nm处测得的信号(比值)测定酶活性。
结果以对照酶活性的抑制百分比的形式表示。标准参照抑制化合物是星形孢菌素，将其在每一实验中在多个浓度下进行测试，以获得抑制曲线并在该曲线的基础上计算IC50值(引起50％抑制的浓度)。
文献目录
Doe,C.,Bentley,R.,Behm,D.J.,Lafferty,R.,Stavenger,R.,Jung,D.,Bamford,M.,Panchal,T.,Grygielko,E.,Wright,L.L.,Smith,G.K.,Chen,Z.,Webb,C.,Khandekar,S.,YI,T.,Kirkpatrick,R.,Dul,E.,Jolivette,L.,Marino,J.P.JR.,Willette,R.,Lee,D.和Hu,E.(2007),Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory andvasodilatory activities.J.Pharmacol.Exp.Ther.,320:89。
功能试验(大鼠主动脉)
大鼠主动脉段血管反应性的研究
将动物麻醉后，取出胸主动脉并立即置于生理盐水溶液(PSS)中。从近端主动脉上清除粘附的结缔组织并切下4个主动脉环(3-4mm)。在不损伤平滑肌细胞的情况下机械去除内皮。
将无内皮的环在卡波金(含5％二氧化碳的氧)的存在下置于保持在37℃的离体器官浴中的PSS培养液中。通过力传感器记录环的等距张力。使环在其最佳张力下进行平衡，在此期间定期更换生理培养液。
然后将制备物用高钾溶液(KCl 60mM)收缩两次，在两次收缩后，每次均进行连续洗涤以恢复至原始张力。在用α1-肾上腺素能受体激动剂苯肾上腺素(PHE,10-6M)收缩后，加入卡巴胆碱(一种毒蕈碱受体激动剂，其仅在内皮的存在下引起松弛)(10-5M)来验证内皮的不存在。然后将主动脉环用PSS洗涤60分钟以除去药物。
将主动脉环再次用PHE(10-6M)收缩，在收缩稳定后，以累积浓度加入产物或其溶剂，测试了5种浓度:10-8M、10-7M、10-6M、10-5M和3x10-5M(如果产物溶于DMSO的话)或10-4M(如果用H2O作为产物溶剂的话)。
结果分析
以毫克(mg)为单位测定收缩响应。结果以在至少两只大鼠上测得的收缩响应的平均值±SEM来表示。各产物的张力变化根据如下公式以加入产物前由PHE引起的最大收缩的百分比计算:
％收缩B(t)＝[x(mg)张力(化合物)B(t)/y(mg)最大张力(PHE)B]x100。
对获得的浓度-响应曲线进行分析并测定各个产物的IC50值(IC50:将PHE引起的最大收缩抑制50％所需的浓度)，对浓度-响应曲线的IC50值的估计通过非线性回归得到。
对动脉压的评估(SHR大鼠)
通过静脉(i.v.)和/或口服给药后由ROCK抑制剂引起的自发性高血压大鼠(SHR)的动脉压(AP)降低来测试ROCK抑制剂的效果。概括地讲，将SHR用2％异氟烷麻醉，在腹主动脉植入遥测探头(PAC40,Data Science International)以记录AP，并在颈静脉植入聚乙烯导管用于静脉给药。
从手术恢复后(2至3周)，在以1、3、10和30mg/kg的剂量静脉(i.v.)和/或口服给药ROCK抑制剂后连续24小时记录AP。对AP的效果以相对于给药产物之前的基础动脉压的降低百分比表示。
药物组合物
通过湿法制粒制备片剂。
通过直接压片制备片剂。

Claims (18)

1.式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物:
其中:
-X表示基团-C(＝O)、-CH(OH)-或-CH2-，
-Ri1表示氢原子或羟基，
应当理解的是，其中Ri1表示羟基的式(I)化合物可用如下互变异构形式表示:
-Ri2和Ri3可以相同或不同，各自表示氢原子、(C1-C6)烷基或卤原子，
-Ri6、Ri7和Ri8可以相同或不同，各自表示氢原子或卤原子，
-Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，
-Ra2表示氢或卤原子、羟基、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-O-(CH2)m-NR’R”，
-Ra3表示氢原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
-Ra4表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
应当理解的是:
·Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5不可以同时表示氢原子，
·Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
·Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环，其选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、四氢吡喃、四氢-2H-吡喃-4-胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，并且
·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的烃环，其选自环戊烷、环戊胺、N-环戊基甘氨酰胺和1-甲基环戊胺，
-m是其值固定在1、2或3的整数，
-R’和R”可以相同或不同，各自表示-(C1-C6)烷基或与携带它们的氮原子一起形成具有3至7个环成员的杂环，
-Ry1表示氢原子、-(C1-C6)烷基、-CH2-环己基或3-甲氧基苯基，
-Ry2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示:
·氢原子，
·基团–C(＝O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且Ry5表示氢原子或甲基，或者
·-(C1-C6)烷基，其可被羟基、-O(C1-C3)烷基、环己基或甲基磺酰基取代，
或者Ry1和Ry2与携带它们的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或四氢吡喃基团，
或者Ry2和Ry3与携带它们的碳原子和氮原子一起分别形成吡咯烷或哌啶基团。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于X表示基团-C(＝O)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于Ri1表示羟基，应当理解的是，所述化合物可以以其互变异构形式存在。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于Ri2、Ri6、Ri7和Ri8各自表示氢原子。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于Ra1和Ra5各自表示氟原子。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于Ra3或Ra4表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)。
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于:
-Ry1表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry2表示-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示氢原子。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于:
-X表示基团-C(＝O)-，
-Ri1表示氢原子或羟基，
-Ri2、Ri6、Ri7和Ri8各自表示氢原子并且Ri3表示氢原子或(C1-C6)烷基，
-Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或氟原子或(C1-C6)烷基，
-Ra2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ra3表示氢原子、哌啶基团或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，
-Ra4表示氢原子或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，应当理解的是，Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，并且:
·当Ra3表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)时，Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或四氢吡喃基团，或者
·当Ra3表示氢原子时，Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成四氢-2H-吡喃-4-胺或1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺基团，或者
·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成环戊胺或1-甲基环戊胺基团，
-Ry1表示氢原子、-(C1-C6)烷基或-CH2-环己基，
-Ry2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，
-Ry3表示氢原子或-(C1-C6)烷基，其可被羟基取代。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，选自:
-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-((1R)-1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羟基异喹啉-5-基)甲酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-1-[3,5-二氟-4-(异喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯基}(异喹啉-5-基)甲醇及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-[4-(2-氨基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](异喹啉-5-基)甲酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(2-氨基丙-2-基)-2,6-二氟苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-({5-[(1R)-1-氨基乙基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基}羰基)异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基苯甲酰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-(2,6-二氟-4-{1-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}苯甲酰基)异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯甲酰基}-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2,6-二氟苯甲酰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[(1-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)羰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{[(3R)-3-氨基-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基]羰基}异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-({8-[(1R)-1-氨基乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-5-基}羰基)异喹啉-1(2H)-酮及其与可药用酸的加成盐,
-5-[2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-[4-(1-氨基-2-环己基乙基)-2,6-二氟苯甲酰基]异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，
-5-{[4-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基]羰基}异喹啉-1(2H)-酮、其光学异构体及其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
10.合成式(Ia)化合物的方法，该化合物是其中X表示基团-C(＝O)的式(I)化合物的特例，其特征在于式(Ia)化合物从式(II)化合物开始制备:
将其与式(III)化合物在铑或钯催化剂、膦和碱的存在下在有机溶剂中进行偶联反应:
以生成式(Ia)化合物:
11.合成式(Ib)化合物的方法，该化合物是其中X表示基团-CH(OH)-的式(I)化合物的特例:
其特征在于，式(Ib)的化合物通过在硼氢化钠的存在下进行还原反应从式(Ia)的化合物制备。
12.合成式(Ic)化合物的方法，该化合物是其中X表示基团-CH2-的式(I)化合物的特例:
其特征在于，式(Ic)化合物通过在三氟乙酸和三乙基硅烷的存在下进行还原反应从式(Ib)的化合物制备。
13.包含根据权利要求1至9任意一项所述的式(I)的化合物和一种或多种惰性、无毒的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的组合物，用于治疗或预防由RhoA/ROCK通路的激活和肌球蛋白轻链磷酸化所引起的疾病。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，用于治疗或预防体循环动脉高压、肺动脉高压、心绞痛、心肌梗塞、血管成形术后再狭窄、主动脉瘤、外周动脉闭塞、动脉粥样硬化、心脏纤维化和心衰。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防体循环动脉高压。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，用于治疗或预防青光眼和角膜病变。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，用于治疗或预防勃起功能障碍、支气管阻塞性肺病、辐射后的肠纤维化、皮肤系统性硬化症、与肺动脉高压相关的肺纤维化、肝脏疾病、肾纤维化和肾小球硬化、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、由高血压引起的或不是由高血压引起的糖尿病性肾病、血栓病、脑血管痉挛和由此导致的脑缺血。
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