TW201534587A - 異喹啉化合物，其製備方法及含其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物： □其中取代基如請求項1中所定義。 藥物。

Description

異喹啉化合物，其製備方法及含其之醫藥組合物
本發明係關於新穎異喹啉化合物、其合成及其用於預防及/或治療病變的用途，此等病變為RhoA/ROCK路徑活化及肌凝蛋白輕鏈磷酸化的結果。
在諸如血管緊張素II、5-羥基色胺或內皮素之促效劑的作用下，屬於小GTP結合蛋白家族的RhoA膜蛋白在特定腺苷核苷酸交換因子的控制下獲得活性GTP結合組態。此活性膜形式允許結合至ρ-激酶蛋白及其活化發生。
ρ-激酶為具有160千道爾頓(kdaltons)分子量的絲胺酸/蘇胺酸激酶及RhoA蛋白之許多標靶之一。已鑑別出ρ-激酶之兩種同功異形物：ρ-激酶β/ROCK β/p160ROCK或ROCK1及ρ-激酶α/ROCK α或ROCK2，其由兩種不同的基因編碼。兩種同功異型物(尤其是ROCK2)普遍表現於血管平滑肌細胞、心臟及大腦中。ROCK1優先表現於非神經組織上，諸如肺、肝臟、脾臟、腎臟及睾丸。此等兩種同功異型物的激酶域共享92%同源性。獨立於細胞內Ca2+濃度(一種稱為Ca2+敏化的過程)，RhoA-GTP活化ROCK引起肌凝蛋白磷酸酶調節性亞單元之磷酸化及抑制且從而使肌凝蛋白輕鏈維持磷酸化狀態。肌凝蛋白輕鏈磷酸化引起肌動蛋白細胞骨架之收縮性增強，此為肌動蛋白與肌凝蛋白纖 絲之間滑動的結果。
RhoA/ROCK路徑活化涉及以下功能障礙及與其相關的病變：- 肌原性緊張度增強所致的血管收縮(Rattan等人，Pharmacological Sciences,880：1-10,2011)，- 應力纖維形成及細胞收縮(Kaibuchi等人，Sciences,275：1308,1997)，- 全身性動脈高血壓(Uehata等人，Nature,389：990-993,1997；Pacaud等人，P.Nat.Rev.Cardiol.,7(11)：637-647,2010)，- 肺動脈高血壓(Jankov等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol,299：H1854-H1864,2010；Fukumoto等人，Heart,91：391-392,2005)及相關肺纖維化(Duong-Quy等人，J.Fran.Viet.Pneu.,03(08)：1-74,2012)，- 眼內壓增加、由其所致的視網膜病變及青光眼(Acott等人，Curr Opin Ophtalmol,23(2)：135-43,2012；Tanihara等人，Curr Eye Res,36(10)：964-70,2011；Rossetti等人，Expert.Opin.Investig.Drugs,20(7)：947-959,2011；Chen等人，Clin.Ophtalmol,5：667-677,2011；Rao等人，J Glaucoma,21：530-538,2012；Zhong等人，Int J Oncol,43(5)：1357-67,2013；Van de Velde,Acta Ophtalmologica,91：s252,2013)、因內皮細胞增殖所致的角膜營養不良(Kinoshita等人，Cornea,32(8)：1167-1170,2013)，- 冠狀動脈血管痙攣、心絞痛、心肌梗塞(Kandabashi等人，Circulation,101：1319-1323,2000；Shimokawa等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol,301：H287-H296,2011)，- NO產生之負調節所致的內皮功能障礙，及動脈粥樣硬化(Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.51：169-177,2001)，- 主動脈動脈瘤、周邊動脈阻塞(Shimokawa等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol,301：H287-H296,2011)，- 勃起功能障礙(Chitaley等人，Int J Impot Res,24(2)：49-60,2012)，- 內皮細胞增殖、遷移及血管生成(Imamura等人，Biochem,Biophys Res,269(2)：633-640,2000)，- 血液黏度及纖維蛋白原含量增加(Zhang等人，Central South Pharmacy,3,035,2008)，- 心臟纖維母細胞分化成肌纖維母細胞(Kalluri等人，J.Cell.Physiol.225：631-637,2010；Sabbadini等人，Circ.Res.,82：303-312,2009；Rohr,Heart Rhythm,6(6)：848-856,2009)，- 心室重塑及心肌梗塞後之心臟纖維化(Hattori等人，Circulation,109：2234-2239,2004；Krum等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol,294：H1804-H1814,2008；Entman等人，Cardiovasc.Res.,83：511-518,2009；Liu等人，Toxicology Letters,211：91-97,2012)及心臟衰竭(Kishi等人，Circulation,111：2741-2747,2005)，- 平滑肌細胞增殖及再狹窄(Shimokawa等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol,301：H287-H296,2011)，- 糖尿病、高血糖症、抗胰島素症、糖尿病性腎病變(Kikuchi等人，J.Endocrinol.,192：595-603,2007；Kolavennu等人，Diabetes,57：714-723,2008)及腎機能不全、腎纖維化、腎硬化(Matsuoka等人，J Hypertens,26(9)：1837-48,2008)，- 肝臟星形膠質細胞活化及肝病，諸如肝硬化、肝炎及癌症(WO2000064478A1，2000)，- 皮膚全身性硬化症中之人類真皮纖維母細胞分化(Distler等人，Arthritis and Rheumatism,58(8)：2553-2564,2008)，- 放射治療後因平滑肌細胞分化所致的腸纖維化(Vozenin- Brotons等人，Gut,54(3)：336-343,2005)，- 巨噬細胞黏附、遷移、吞噬及發炎疾病(Schwartz等人，the EMBO Journal,26：505-515,2007；Doe等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,320：89-98,2007)，- 腦血管痙攣及因其所致的局部缺血伴神經功能障礙(Shibuya等人，J.Neurol.Science,238：31-39,2005)，- 神經元退化，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)(Zhou等人，Science,302：1215-1217,2003；Song等人，CNS Neurosci.Ther.19,603-610,2013)，- 神經痛(Xiao等人，Brain,Behaviour and Immunity,23(8)：1083-88,2009)，- 脊髓損傷後之神經恢復(Hara等人，J.Neurosurg.93(增刊1)：94-101,2000；Dergham等人，J.Neurosci.22,6570-6577,2002；Yamashita等人，Ther.Clin.Risk Manag.,4(3)：605-615,2008)，- 細胞增殖及遷移(Feng等人，Current Topics in Medical Chemistry,9,704-723,2009；Utsunomiya等人，Biochemical and Biophysical Research Communication,402：725-730,2010)，- 癌轉移形成及乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌發展(Liu等人，Cancer Res,69：8742-8751,2009；Li等人，FEBS Lett.580：4252-4260,2006；Vishnubhotla等人，Lab.Invest.87：1149-1158,2007；Zohrabian等人，Anticancer Res.29：119-123,2009；Torre等人，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.,136：493-501,2010；Ying等人，Mol.Cancer Ther.,5：2158-2164,2006)，- 蝕骨細胞活化(遷移)及骨骼再吸收之活化(Hruska等人，J Biol chem,278(31)：29086-97,2003)，- 支氣管平滑肌細胞收縮、慢性支氣管肺病及哮喘(Mori等人， Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.,20(6)：1190-1200,1999；Kanaide等人，Br J Pharmacol,132：111-118,2001)，- SREBP(固醇反應結合元件)信號傳導路徑在剪應力及LDL受體編碼基因活化的作用下增強(Lin等人，Cir.Res.,92(12)：1296-1304,2003)。
因此，有能力抑制ρ-激酶及肌凝蛋白輕鏈磷酸化的化合物可預防或治療心血管或非心血管疾病，諸如：全身性動脈高血壓、肺動脈高血壓、青光眼、視網膜病變、視神經退化、角膜病變、冠狀動脈疾病(諸如絞痛)、心肌梗塞、血管成形術後再狹窄、主動脈動脈瘤、周邊動脈阻塞、動脈粥樣硬化、心臟纖維化及心臟衰竭、勃起功能障礙、支氣管阻塞性肺病(諸如成人之哮喘或呼吸窘迫症候群)、輻射後腸纖維化、皮膚全身性硬化症、與肺動脈高血壓有關的肺纖維化；預防或治療肝病、腎纖維化及腎絲球硬化、由高血壓誘發或非由高血壓誘發之糖尿病性腎病變、血栓性疾病、腦血管痙攣及所致腦局部缺血、神經痛、退化性神經元疾病(諸如阿茲海默氏症)、發炎疾病、癌症發展及其藉由癌轉移之進展、骨質疏鬆症、脂質代謝。
具有異喹啉架構的ρ-激酶抑制劑描述於若干專利申請案中。
可提及例如申請案WO2005/035 503，其描述用於治療青光眼的ρ-激酶抑制劑。
申請案EP 0 187 371描述用於治療青光眼之具有含有磺醯胺官能基之異喹啉架構的ρ-激酶抑制劑，特定而言，法舒地爾(Fasudil)。
亦可提及專利申請案WO2007/000 240、WO2007/012 421、WO2007/012 422、WO2008/077 550、WO2008/077 552、WO2008/077 553、WO2008/077 554、WO2008/077 555、WO2008/077 556、WO2009/156 092、WO2009/156 099及WO2009/156 100，其描述用於治療高血壓及青光眼的ρ-激酶抑制劑。
本發明係關於式(I)化合物
其中：- X表示基團-C(=O)、-CH(OH)-或-CH2-，- Ri1表示氫原子或羥基，應瞭解其中Ri1表示羥基的式(I)化合物可由以下互變異構形式表示：
- 可相同或不同的Ri2及Ri3各自表示氫原子、(C1-C6)烷基或鹵素原子，- 可相同或不同的Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子或鹵素原子，- 可相同或不同的Ra1及Ra5各自表示氫或鹵素原子、-O(C1-C6)烷 基或(C1-C6)烷基，- Ra2表示氫或鹵素原子、羥基、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3至7個環成員之含氮雜環，或基團-O-(CH2)m-NR'R"，- Ra3表示氫原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3至7個環成員之含氮雜環，或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，- Ra4表示氫或鹵素原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，應瞭解：●Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5不可以同時表示氫原子，●Ra3及Ra4不可以同時表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，●Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的雜環，該雜環選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、四氫哌喃、四氫-2H-哌喃-4-胺及1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，及●Ra2及Ra3可與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的烴環，該烴環選自環戊烷、環戊胺、N-環戊基甘胺醯胺及1-甲基環戊胺，- m為整數，其值固定為1、2或3，- 可相同或不同的R'及R"各自表示-(C1-C6)烷基或與攜載其的氮原子一起形成具有3至7個環成員的雜環，- Ry1表示氫原子、-(C1-C6)烷基、-CH2-環己基或3-甲氧基苯基，- Ry2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，- Ry3表示：●氫原子，●基團-C(=O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氫原子或(C1-C6)烷基且Ry5表示氫原子或甲基，或●-(C1-C6)烷基，其可經羥基、-O(C1-C3)烷基、環己基或甲基磺 醯基取代，或Ry1及Ry2與攜載其的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷或四氫哌喃基團，或Ry2及Ry3與攜載其的碳及氮原子一起分別形成吡咯啶或哌啶基團，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(不意指任何限制)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦酸、雙羥萘酸、1,5-萘二磺酸。
(C1-C6)烷基可為直鏈或分支鏈基團。
存在於本發明之式(I)化合物中的烴環或雜環可經一個或多個鹵素原子及/或經一或多個以下基團取代：-NH2、羥基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-NH2。
當R'及R"與攜載其的氮一起形成具有3至7個環成員之經取代或未經取代的雜環時，該雜環較佳選自嗎啉、吡咯啶、哌啶及N-甲基哌啶。
當Ra2或Ra3表示具有3至7個環成員的含氮雜環時，該雜環可選自以下非限制性清單：氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、咪喹啉、吡咯啶、哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶、六氫嘧啶、六氫噠嗪。
本發明之一態樣係關於式(I)化合物，其中X表示基團-C(=O)-；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成 鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ri1表示羥基；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ri2或Ri3表示(C1-C6)烷基，更特定地表示甲基或乙基；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ri2及/或Ri3表示氫原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ri6及/或Ri7及/或Ri8表示氫原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ri2、Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra1及/或Ra5表示氫原子或鹵素原子，更特定地表示氯或氟原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra1及Ra5各自表示氟原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra2表示氫原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra3及Ra4表示氫原子 或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，應瞭解Ra3及Ra4不可以同時表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra3或Ra4表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra3或Ra4表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)且：- Ry1表示氫原子或-(C1-C6)烷基，- Ry2表示-(C1-C6)烷基，- Ry3表示氫原子，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra3表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)且Ra1及Ra2與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的雜環；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
此類雜環較佳選自四氫呋喃、1,4-二噁烷及四氫哌喃。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra3表示氫原子且Ra1及Ra2與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的雜環；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
此類雜環較佳選自四氫-2H-哌喃-4-胺及1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Ra2及Ra3與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的烴環；其光學異構體(若其存 在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
此類烴環較佳選自環戊烷及其衍生物，更特定而言，環戊胺、N-環戊基甘胺醯胺及1-甲基環戊胺。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中：- X表示基團-C(=O)-，- Ri1表示氫原子或羥基，- Ri2、Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子且Ri3表示氫原子或(C1-C6)烷基，- 可相同或不同的Ra1及Ra5各自表示氫或氟原子或(C1-C6)烷基，- Ra2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，- Ra3表示氫原子、哌啶基團或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，- Ra4表示氫原子或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，應瞭解Ra3及Ra4不可以同時表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，且●當Ra3表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)時，Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成四氫呋喃、1,4-二噁烷或四氫哌喃基團，或●當Ra3表示氫原子時，Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成四氫-2H-哌喃-4-胺或1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基團，或●Ra2及Ra3可與攜載其的碳原子一起形成環戊胺或1-甲基環戊胺基團，- Ry1表示氫原子、-(C1-C6)烷基或-CH2-環己基，- Ry2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，- Ry3表示氫原子或可經羥基取代的-(C1-C6)烷基，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
本發明之另一個態樣係關於式(I)化合物，其選自：- [4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其光學異構 體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- [4-((1R)-1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其加成鹽(其與醫藥學上可接受之酸形成)及其水合物，- [4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羥基異喹啉-5-基)甲酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 1-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- {4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}(異喹啉-5-基)甲醇及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- [4-(2-胺基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-[4-(2-胺基丙-2-基)-2,6-二氟苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-[4-(1-胺基乙基)-2-氟-3-甲氧基苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-({5-[(1R)-1-胺基乙基]-3,4-二氫-2H-烯-8-基}羰基)異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲基苯甲醯基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-(2,6-二氟-4-{1-[(2-羥基乙基)胺基]乙基}苯甲醯基)異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯甲醯基}-4-甲基異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-{3-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯甲醯基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物， - 5-[(1-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-{[(3R)-3-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-({8-[(1R)-1-胺基乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基}羰基)異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，- 5-[2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-[4-(1-胺基-2-環己基乙基)-2,6-二氟苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，- 5-{[4-(胺甲基)-3,4-二氫-2H-烯-8-基]羰基}異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物。
本發明之另一態樣係關於一種合成式(Ia)化合物(式(I)化合物之特定情況)的方法，其中X表示基團-C(=O)，該方法係以式(II)化合物為 起始物：
使其與式(III)化合物進行偶合反應：
此偶合反應係在銠或鈀催化劑存在下、在膦及鹼存在下、在有機溶劑中進行，以產生式(Ia)化合物：
在可用於式(II)化合物與式(III)化合物之間進行偶合反應的銠及鈀催化劑中，可提及(不意指任何限制)以下催化劑：([Rh(CH2CH2)2Cl]2、Rh(acac)(coe)2(coe=環辛烯)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀/氯仿複合物(Pd2dba3-CHCl3)。
在可用於式(II)化合物與式(III)化合物之間進行偶合反應的膦中，可提及(不意指任何限制)三丁基膦、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)。
在可用於式(II)化合物與式(III)化合物之間進行偶合反應的鹼中，可提及(不意指任何限制)碳酸鉀及碳酸氫鉀。
在可用於式(II)化合物與式(III)化合物之間進行偶合反應的有機溶劑中，可提及(不意指任何限制)1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷及甲 苯。
由此獲得的式(Ia)化合物接著可藉由還原反應來轉化成式(Ib)化合物(式(I)化合物之特定情況)，其中X表示-CH(OH)-：
此還原反應可在氫化物供體(諸如四硼氫化鈉(NaBH4))存在下進行。
由此獲得之式(Ib)化合物接著可藉由另一還原反應來轉化成式(Ic)化合物(式(I)化合物之特定情況)，其中X表示-CH2-；此反應可在三氟乙酸及三乙基矽烷存在下進行：
式(I)化合物之光學活性形式係以式(III)化合物之光學活性形式為起始物來獲得，或根據文獻中已知的方法，藉由分離式(I)化合物之外消旋形式來獲得。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽作為活性成分，與一或多種惰性、無毒性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、鼻、直腸、經舌、眼或呼吸道投與的彼等物，特別言之，錠劑或糖衣丸劑、舌下錠劑、明膠膠囊、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射或可飲製劑、氣溶膠、眼或鼻滴劑。
除式(I)化合物之外，本發明之醫藥組合物亦包含一或多種賦形劑或載劑，諸如稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、吸附劑、著色劑、甜味劑。
可提及之賦形劑或載劑實例包括：◆稀釋劑：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇，◆黏合劑：矽酸鋁及矽酸鎂、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮，◆崩解劑：瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、發泡性混合物。
式(I)之活性成分在醫藥組合物中的百分率較佳為5wt%至50wt%。
所用劑量係根據患者之年齡及體重、投藥途徑、病症之性質及嚴重度以及採取的任何相關療法來變化，且在每日0.5mg至500mg(一或多次投與)範圍內。
以下實例說明本發明。
所用縮寫清單
AcOEt：乙酸乙酯
Boc2O：二碳酸二第三丁酯
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DTT：二硫蘇糖醇
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA伸乙基雙(氧基伸乙基氮基)四乙酸
ESI：電噴霧電離
eq.：當量
GC：氣相層析法
Hepes：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HRMS：高解析度質譜法
IR：紅外
i.v.：靜脈內
KHMDS：六甲基二矽氮烷鉀
LCMS：液相層析-質譜法
LDA：二異丙基胺基鋰
m-CPBA：間氯過苯甲酸
MS：質譜法
NEt3：三乙胺
TMSCN：氰化三甲基矽烷
SFC：超臨界流體層析法
NMR：核磁共振
tBuOK第三丁酸鉀
THF：四氫呋喃
TMS：四甲基矽烷
TMSCN三甲基矽烷甲腈
Tris：三羥甲基胺基甲烷或2-胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇
化學式中緊鄰碳原子存在的符號「*」強調該碳具有固定的絕對組態，但不具有已鑑別之該組態的性質。
紅外光譜係藉助於Bruker TENSOR 27 Fourier轉換光譜儀、以ATR模式記錄。
質子NMR譜係用Bruker DPX 400-B譜儀記錄。化學位移係以ppm表示且相對於作為參考物使用的TMS來確定。所用縮寫為：
- s：單峰
- d：雙重峰
- dd：雙二重峰
- dt：雙三重峰
- t：三重峰
- td：三聯二重峰
- quad：四重峰
- quint：五重峰
- m：多重峰
質譜係用TSQ 7000譜儀記錄。
使用配有火焰電離偵測(FID)的Agilent 4890 GC層析儀對HPS-J&W Scientific管柱0.53×15m進行GC監測。
在配有二極體陣列偵測器(DAD)的1200 Agilent HPLC上，對Acquity UPLC BEH C18 1.7μm管柱2.1×30mm進行HPLC監測。
SFC：在UPC2(Waters)上進行對映異構體純度分析。
薄層層析法(TLC)係在MERCK 60F-254二氧化矽盤上進行。
層析係使用MERCK 60矽膠(0.040-0.063mm)或使用Interchim或 Grace預裝填二氧化矽管柱進行。
逆相分離係配有UV偵測的Interchim FHP RP C18 15μm管柱275×60mm上進行。
有機相過濾係在Millipore GVHP型過濾器(0.22μm)上進行且水相過濾係在Whatman GF/A過濾器(目錄號1820-070)上進行。
本發明化合物之製備 異喹啉前驅物之製備 方案I：製備5-鹵基-異喹啉中間物
以下中間物係根據W.D.；Gouliaev,A.H.,Synthesis,2002,1,83-86及Organic Syntheses,2004,81,98-104所述的方案、藉由使商購異喹啉發生溴化來製備。
中間物2：
1 H NMR(300MHz-DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.70(d,1H),8.22(d,1H),8.18(d,1H),7.93(d,1H),7.65(t,1H)
IR(cm -1 )：1621-1579,819-629；
中間物290：
1 H NMR(400MHz-CDCl3)：δ 9.15(s,1H),7.90(2d,2H),7.80(s,1H),7.35(t,1H),2.75(s,3H)
IR(cm -1 )：1621-1584,666
GC-EI(70eV)：M+.=221.
中間物299：
1 H NMR(400MHz-DMSO-d6)：δ 9.30(s,1H),8.40(s,1H),8.17(t,1H),7.55(t,1H),2.95(s,3H)
IR(cm -1 )：1609-1579
中間物754係以中間物2為起始物質、根據以下方案製備：在環境溫度下，向濃H2SO4(48mL)溶液中添加中間物2(10g，48毫莫耳)，接著添加N-氯丁二醯亞胺(25g，187毫莫耳)。混合物在80℃加熱5天。將反應混合物傾入冰/水混合物(33g/300mL)中，接著添加28% NH4OH溶液直至pH 8。濾出形成的沈澱物，接著溶解於AcOEt中，有機相經MgSO4乾燥，真空濃縮，產生呈米色固體形式之中間物754(11g)，其不另經處理即可用於後續步驟中。
1 H NMR(300MHz-DMSO-d6)：δ 9.60(s,1H),8.80(d,1H),8.20(d,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H)；IR(cm -1 )：1607,1568,830,631.
方案II：製備5-鹵基-1-烷氧基異喹啉化合物
中間物123：
向2(60g，288毫莫耳)於二氯甲烷(1.5L)中之溶液中添加75% m-CPBA(75g，436毫莫耳)。混合物在40℃加熱20小時。HPLC監測及恢復至環境溫度之後，在10分鐘期間內添加75g硫代硫酸鈉，隨後添加300mL水。傾析整個物質，用1N氫氧化鈉溶液洗滌有機相，且藉由通過MgSO4乾燥有機相。在減壓下蒸發，產生白色固體(42g)，其不另經處理即用於後續步驟。所形成之中間物(37g，165毫莫耳)於二氯甲烷(900mL)及POCl3(37mL)中之溶液在45℃攪拌18小時。HPLC及/或GC監測之後，真空濃縮反應混合物。殘餘物小心地用水處理，且用二氯甲烷萃取水相。有機相小心地用飽和NaHCO3溶液洗滌，接著用飽和NaCl水溶液洗滌。在減壓下蒸發，產生呈米色固體形式的中間物123(33g)，其不另經處理即可用於後續步驟。
1 H NMR(400MHz-CDCl3)：δ 8.35(2d,2H),8.00(2d,2H),7.55(t,1H)
GC-EI(70eV)：M+.=241
中間物124：
向藉由添加鈉(10.3g)至乙醇(323mL)中所製備之溶液中逐份添加中間物123(15g，62毫莫耳)。加熱混合物2小時。HPLC監測及恢復至環境溫度之後，將反應混合物傾入水與冰之混合物(3kg)中：產物沈澱。過濾固體產生的固體自乙腈中再結晶，產生中間物124(8.06g)。
1 H NMR(400MHz-DMSO-d6)：δ 8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),7.55(m,1H),7.45(d,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H)
GC-EI(70eV)：M+.=251
利用此程序製備中間物293及302。
中間物293：
以中間物290為起始物質，根據方案II獲得。
1 H NMR(400MHz-DMSO-d6)：δ 8.20(td,1H),7.85(dd,1H),7.35(m,1H),7.30(t,1H),4.55(quad,2H),2.55(s,3H),1.50(t,3H)
中間物302：
以299為起始物質，根據方案II獲得。
299 301 302
中間物301：
1 H NMR(400/500MHz,dmso-d6)：δ 8.29(d,1 H),8.26(d,1 H),8.22(s,1 H),7.66(m,1 H),2.94(s,3 H).
IR(cm -1 )：1603.
GC-EI(70eV)：M+.=254.9
中間物302：
1 H NMR(400MHz-DMSO-d6)：δ 8.30(dd,1H),8.10(dd,1H),7.90(寬單峰，1H),7.50(t,1H),4.50(quad,2H),2.80(s,3H),1.40(t,3H)
方案III：根據鹵素-金屬交換反應、隨後甲醯化來製備羰基化異喹啉中間物
舉例而言，中間物125之合成描述如下：
中間物125：
在35分鐘期間內，在-78℃，將中間物124(21g，84毫莫耳)於THF(106mL)中之溶液添加至n-BuLi於己烷中之2.5N溶液(67mL，168毫莫耳)中，n-BuLi於己烷中之該2.5N溶液預先引入THF/乙醚混合物(270mL/270mL)中。反應混合物在-78℃攪拌1小時，接著在5分鐘期間內，藉助於導管將預先冷卻至-70℃的DMF(10mL)於THF(30mL)中之溶液引入介質中。攪拌反應混合物35分鐘。添加73mL乙醇，接著添加73mL飽和NH4Cl水溶液。恢復至環境溫度。水相用乙 醚萃取且經MgSO4乾燥，且在減壓下蒸發，產生黃色固體，在矽膠(溶離劑AcOEt/二氯甲烷10/90)上純化。獲得呈黃色固體形式之中間物125(9g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 10.41(s,1H),8.53(ddd,1H),8.44(dd,1H),8.41(dd,1H),8.19(d,1H),7.85(dd,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H).
IR(cm -1 )：1691.
利用此方案製備下表中之中間物：
方案IV：製備中間物655 中間物653：
向中間物2(45g，216毫莫耳)於DMF(450mL)中之溶液(經氮氣脫氣)中添加Zn(CN)2(30g)及Pd(PPh3)4(9.8g)。混合物在100℃加熱2小時。恢復至環境溫度之後，將混合物溶解於AcOEt(200mL)及水(2L)中。藉由添加20% NaOH水溶液來使混合物達成pH>8。添加AcOEt (200mL)之後，藉由傾析回收有機相，經Celite®過濾，用NaCl飽和水溶液洗滌，接著經MgSO4乾燥，隨後真空濃縮。將固體粉碎且真空乾燥且溶解於1N HCl水溶液(1L)中，且酸性水相用AcOEt洗滌，接著用20% NaOH水溶液處理，形成沈澱物，收集且溶解於二氯甲烷中。溶液經MgSO4乾燥且真空蒸發，產生呈米色固體形式之中間物653(24g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 9.53(s,1H),8.76(d,1H),8.54(d,1H),8.45(d,1H),7.96(d,1H),7.87(t,1H)
IR(cm -1 )：2226.
中間物654：
向37% HCl溶液(137mL)中添加中間物653，且混合物在回流下加熱20小時。恢復至環境溫度之後，在玻璃料上收集沈澱物，用丙酮洗滌且在烘箱中、在50℃真空(10-2毫巴)乾燥。獲得呈白色固體形式之中間物654之鹽酸鹽(33g)，其不另經純化即用於後續步驟中。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 10.00(s,1H),9.20(d,1H),8.00(m,3H),8.10(t,1H)
IR(cm -1 )：1695,1214
654
中間物655：
向亞硫醯氯(200mL)中小心地添加中間物654(20g，95毫莫耳)。混合物在80℃加熱15小時。恢復至環境溫度之後，過濾混合物；(小心地)真空濃縮濾液，產生呈棕色固體形式之655之鹽酸鹽，將其快速用於芳族親電子取代步驟(方案XXIII)。產物可以其甲酯形式(衍生自甲醇)加以分析。
苯基前驅物之製備-通用方案 方案V：以苯乙腈中間物為起始物質製備胺中間物
舉例而言，中間物601之合成描述如下：
中間物599： 步驟1
向冷卻至0℃之KHMDS(50g)於THF(300mL)中之溶液中緩慢添加商購(4-溴苯基)乙腈(16g，81毫莫耳)於THF(90mL)中之溶液，維持溫度低於3℃。混合物在0℃攪拌40分鐘，接著在50分鐘期間內，在低於8℃的溫度下添加碘甲烷(11.7mL)。混合物在環境溫度下攪拌20小時，接著小心地傾入冰水(1.5L)中。水相用Et2O萃取，且有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑 CH2Cl2/環己烷(60/40))上層析。獲得呈白色固體形式之預期中間物(13g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.52(d,2H),7.36(d,2H),1.75(s,6H)
IR(cm -1 )：2237
步驟2
上文所得中間物(5g，22毫莫耳)與KOH(2.4g)於乙醇(25mL)及水(7.5mL)中之溶液在回流下加熱20小時。真空濃縮反應混合物，且殘餘物用乙醚(100mL)及水(60mL)溶解。將水相(不含有機溶劑)冷卻至10℃，接著用37% HCl溶液酸化。形成沈澱物，在玻璃料上收集且真空乾燥。獲得呈白色固體形式之中間物599(5.3g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00-8.00(1H),7.75(d,2H),7.25(d,2H),1.60(s,6H)
IR(cm -1 )：3347-2235,1697
中間物601： 步驟1
向中間物599(2.6g，10.7毫莫耳)於甲苯(60mL)中之溶液中添加NEt3(1.6mL)及PhO2PON3(2.3mL)。所得混合物在回流下加熱20小時。恢復至環境溫度之後，添加NaHCO3飽和水溶液。有機相用Et2O萃取，用NaCl飽和水溶液洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑CH2Cl2/環己烷(50/50))上層析。獲得呈無色油形式之預期中間物(1.8g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,2H),7.35(d,2H),1.70(s,6H)
IR(cm -1 )：2248
步驟2
向第三丁醇(3.5mL)及CuCl(0.74g)於DMF(30mL)中之混合物中添加上文所得中間物(1.8g，7.5毫莫耳)於DMF(10mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物5小時。用Et2O萃取反應混合物。有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑CH2Cl2/AcOEt(100/0至95/5))上層析。獲得呈白色固體形式之中間物601(1.2g)。
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.45(d,2H)；7.30(d,2H)；4.90(m,1H)；1.60(s,6H)；1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3265；1698
方案VI：以苯甲腈中間物為起始物質製備受保護之胺中間物
舉例而言，中間物158([2-(4-溴-3,5-二氟苯基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯)之合成描述如下：
中間物67： 2-溴-1,3-二氟-5-苯胺
在40分鐘期間內，向商購3,5-二氟苯胺(100g，770毫莫耳)於DMF(310mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(140g，786毫莫耳)於 DMF(310mL)中之溶液。所得溶液在環境溫度下攪拌1½小時。整體轉移至8L水中，促使所需中間物沈澱。固體經玻璃料過濾，接著用大量水沖洗。所得固體在空氣中乾燥48小時：獲得148g呈白色固體形式之預期中間物且不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.3(2d,2H),3.90(m,2H)
IR(cm -1 )：3479-3392；
中間物155： 2-溴-1,3-二氟-5-碘苯
將二碘(365.48g；1.44莫耳)及亞硝酸第三丁酯(85mL)溶解於乙腈(320mL)中。將上文所得中間物(100g；0.48莫耳)於乙腈(210mL)中之溶液緩慢添加至反應混合物(Tmax：35℃)中。混合物在環境溫度下攪拌50分鐘。接著添加Na2S2O3水溶液直至反應混合物變色。接著用Et2O萃取水相，接著經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽(固體沈積物(100%環己烷))層析加以純化。獲得呈黃色固體形式之中間物155(143g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.72(d,2H)
IR(cm -1 )：3080
中間物156： 4-溴-3,5-二氟苯甲腈
向中間物155(10g，31毫莫耳)於三乙胺(63mL)中之溶液中添加TMSCN(6.2mL)，接著添加Pd(PPh3)4(1.8g)。使反應混合物達成80℃，且再次添加1.8g Pd(PPh3)4。溶液著色且沈澱物形成。GC監測之後，使反應混合物恢復至環境溫度，接著添加50mL甲苯。過濾混合物，且過濾器用50mL甲苯沖洗兩次。濾液用300mL 1N HCl處理，接著用NaCl飽和水溶液處理。在減壓下蒸發，產生19g固體。殘餘物藉由二氧化矽(固體沈積物(100%環己烷))層析加以純化。獲得呈黃色 固體形式之中間物156(5.6g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.98(m,2H)
IR(cm -1 )：2236,1032；GC-EI(70eV)：216.9
中間物158： 步驟1
向中間物156(13.6g，62毫莫耳)於乙醚(330mL)中之溶液中添加CH3MgBr(3M於Et2O中)(65mL，195毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌35分鐘，接著添加Ti(OiPr)4(19mL，64毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，接著用20% NaOH水溶液(50mL)小心地處理。在AcOEt及NaCl飽和水溶液存在下傾析混合物，且有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。殘餘物在在二氧化矽(溶離劑CH2Cl2/EtOH(100/0至95/05))上層析。獲得呈油形式之預期中間物157(6.2g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.41(d,2H),2.0(寬單峰，2H),1.34(s,6H)
IR(cm -1 )：3375-3288,1021.
步驟2
向上文所得中間物(4.2g，16.8毫莫耳)於二氯甲烷(80mL)中之溶液中小心地添加二碳酸二第三丁酯(3.56g，16.3毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌3天，隨後用1N HCl溶液處理。乾燥有機相，接著真空濃縮。殘餘物在使用溶離劑混合物CH2Cl2/環己烷(50/50至100/0)的矽膠上層析。獲得呈非晶形固體形式之中間物158(4.3g)。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.13(d,2H)；6.85(m,1H)；1.50(s,6H)；1.30(s,9H)
IR(cm -1 )：3318；1683
方案VII：藉由桑德邁耳反應(Sandmeyer reaction)製備酮
舉例而言，中間物681之合成描述如下：
中間物681：
向預先冷卻至-5℃之商購4-溴-3-甲氧基苯胺(10.2g，50.6毫莫耳)於HClcc/H2O(11/25mL)中之混合物中逐份添加NaNO2(3.48g)。反應混合物在0℃攪拌1小時，隨後在0℃轉移至乙醛肟(6.02g)、CuSO4(2.52g)、AcONa.3H2O(36.64g)於水(20.5mL)中之混合物中。所得混合物在0℃與10℃之間攪拌2小時，，接著添加37% HCl(23mL)且混合物回流2小時。恢復至環境溫度之後，用庚烷萃取混合物，且有機相經MgSO4乾燥。真空蒸發有機相，產生殘餘物，在矽膠(溶離劑CH2Cl2/環己烷(50/50至90/10))上層析。獲得呈非晶形固體形式之中間物681(5.9g)。
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.55(d,1H)；7.50(d,1H)；7.40(dd,1H)；3.95(s,3H)；2.60(s,3H)
IR(cm -1 )：1681
方案VIII：藉由鎂化合物與苯甲腈反應來獲得酮
舉例而言，中間物9之合成描述如下：
中間物9：
在環境溫度下，將碘化甲基鎂(3M於乙醚中)(17mL，51毫莫耳)逐滴添加至商購4-溴-3-甲基苯甲腈(10g，51毫莫耳)於乙醚(100mL)中之溶液中。反應混合物在回流下加熱16小時。恢復至環境溫度之後，添加60mL 6N鹽酸，且混合物接著在回流下加熱6小時。冷卻後，分離水相及有機相，且用40mL乙酸乙酯萃取水相。合併有機 相，用NaCl飽和水溶液(2×40mL)洗滌，經MgSO4乾燥，接著在減壓下濃縮。獲得4.5g呈棕色油形式之中間物9。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),7.62(s,2H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)
IR(cm -1 )：1681
方案IX：藉由魏因勒布反應(Weinreb reaction)獲得酮
舉例而言，中間物37之合成描述如下：
中間物36：
向商購4-溴-3-氟-苯甲酸(5g，22.8毫莫耳)於二氯甲烷(70mL)中之懸浮液中添加DMF(0.1mL)，接著添加乙二醯氯(2.1mL)。混合物在環境溫度下攪拌4小時，接著將其真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(220mL)中，且向其中添加N-甲基-甲氧胺鹽酸鹽。將混合物冷卻至5℃，且添加吡啶(4mL)。攪拌混合物2小時，接著用2N HCl水溶液洗滌，且有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。獲得呈固體形式之中間物36(5.4g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.85(dd,1H),7.60(dd,1H),7.40(dd,1H),3.59(s,3H),3.29(s,3H)
IR(cm -1 )：1657
36
中間物37：
在-70℃，用溴化甲基鎂溶液(3M於乙醚中)(8.1mL，24毫莫耳)處理中間物36(5.4g，20.6毫莫耳)於THF(75mL)中之溶液。混合物在恢復至環境溫度的情況下攪拌3小時，隨後在0℃傾入1N HCl水溶液中。用AcOEt萃取產物，且有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。獲得呈固體形式之中間物37(3.6g)。
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.7-7.6(m,3H),2.58(s,3H)
IR(cm -1 )：1679
方案X：藉由施蒂勒反應(Stille reaction)獲得酮
舉例而言，中間物61之合成描述如下：
中間物61：
向44g(137毫莫耳，1eq.)中間物155於1.7L DMF中之經氮氣脫氣的溶液中添加三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫(65mL，179毫莫耳)，接著添加PdCl2(PPh3)2(13g，0.18毫莫耳)。在80℃加熱混合物直至起始中間物消失(GC監測)。恢復至環境溫度之後，反應混合物在3L水及1L Et2O存在下傾析。有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮。將由此獲得的殘餘物溶解於300mL THF中且在1N HCl水溶液(100mL)存在下攪拌1小時。混合物接著在1L Et2O存在下傾析，且有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生56g油狀物。油狀物在矽膠(環己烷/二氯甲烷80/20至50/50)上層析。獲得呈米色固體形式之中間物61(27g)，其不 另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,2H),2.60(s,3H)
IR(cm -1 )：1694
方案XI：藉由夫里士重排(Fries rearrangement)來獲得酮
舉例而言，中間物547之合成描述如下：
中間物362：
向商購2,4-二氟苯酚(15g，115毫莫耳)及吡啶(10.2mL)於二氯甲烷(156mL)中之混合物中添加乙醯氯(8.6mL)，維持溫度低於30℃。所得混合物(形成沈澱物)在環境溫度下攪拌1小時，隨後水解。傾析混合物，且有機相依次用1N HCl水溶液及NaHCO3飽和水溶液洗滌且接著經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生呈油形式之中間物362(19.4g)，其用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.10(m,1H),6.90(m,2H),2.30(s,3H)
IR(cm -1 )：1770
中間物363：
中間物362(2g，11.6毫莫耳)與AlCl3(2.8g)之混合物在150℃、在氬氣下加熱30分鐘。恢復至環境溫度之後，小心地添加冰，接著添加1N HCl水溶液。在甲苯存在下傾析混合物，且有機相用水洗滌，接著用NaCl飽和水溶液洗滌。乾燥之後，在減壓下蒸發，產生呈固體形式之中間物363(1.5g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 12.00(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),2.65(s,3H)
IR(cm -1 )：1651
中間物547：
向中間物363(15g，87毫莫耳)於丙酮(150mL)中之溶液中添加K2CO3(24g)，接著添加苯甲基溴(10.8mL，91毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌24小時。濾出鹽且蒸發濾液。將殘餘物溶解於Et2O中，接著用水及NaCl飽和水溶液洗滌。經MgSO4乾燥之後，在減壓下蒸發，產生呈油形式之中間物547(22.5g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,5H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),5.10(s,2H),2.50(s,3H)
IR(cm -1 )：1687
方案XII：酮轉化為外消旋胺
舉例而言，中間物48之合成描述如下：
中間物62：
向26g(110毫莫耳)中間物61於53mL乙醇中之混合物中添加107mL水、11.8g(141毫莫耳)甲氧胺鹽酸鹽及11.8g(142毫莫耳)乙酸鈉。混合物在70℃加熱3小時。使混合物恢復至環境溫度，接著在NaCl飽和水溶液存在下用AcOEt(0.5L)萃取。有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生27.7g呈淡棕色固體形式之肟62之混合物，其不另經處理即用於後續步驟。
IR(cm -1 )：1025
中間物48：
在環境溫度下，在10分鐘期間內，向27g(105毫莫耳，1eq.)肟62之混合物於114mL THF中之溶液中添加BH3.THF於THF中之210mL(210毫莫耳，2eq.)1M溶液。所得溶液在70℃加熱2½小時。HPLC監測之後，使混合物恢復至環境溫度。將HCl於乙醚中之2N溶液(2eq.)小心地添加至混合物中。混合物在40℃加熱1小時。過濾固體，產生11.8g中間物48之鹽酸鹽。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 8.65(m,3H),7.53(d,2H),4.46(quad,1H),1.51(d,3H)
IR(cm -1 )：3200-2500
此程序用於製備呈鹽酸鹽或游離鹼形式的外消旋胺。
方案XIIb：用於將酮轉化成外消旋胺的替代方法
舉例而言，中間物341之合成描述如下：
中間物341：
在環境溫度下，向商購5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(6g，35毫莫耳)於吡啶(60mL)中之溶液中添加甲氧胺鹽酸鹽(3.0g，37毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。真空蒸去吡啶，且殘餘物於水(30mL)中攪拌1小時，接著在玻璃料上收集。固體用水沖洗，接著在50℃真空乾燥。獲得呈白色固體形式之肟中間物(6.5g)，接著 根據針對中間物48所述的方法還原為中間物341。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.10(m,2H),6.50(m,3H),4.80(m,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.50(m,1H),2.15(m,1H)
19 F NMR：-107.6，-110.8(quad及dd,2F)
IR(cm -1 )：3380-2500
方案XIII：將酮轉化成對掌性第三丁烷亞磺醯基胺中間物
參考文獻書目：John T.Colyer,Neil G.Andersen,* Jason S.Tedrow,Troy S.Soukup，及Margaret M.Faul.J.Org.Chem. 2006,71,6859-6862
舉例而言，中間物286之合成描述如下：
中間物286：
向商購1-(3,5-二氟苯基)乙酮(20g，120毫莫耳)於THF(332mL)中之溶液中依次添加Ti(OEt)4(34mL，163毫莫耳)，接著添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(14.5g，119毫莫耳)。混合物在70℃加熱24小時。將冷卻至-40℃的混合物藉由導管轉移至NaBH4(18.1g；374毫莫耳)於THF(220mL)中之懸浮液中。反應混合物在環境溫度下小心地用甲醇(56mL)處理，接著用AcOEt(300mL)及NaCl水溶液(700mL)稀釋。所得混合物經Celite®過濾，用THF及AcOEt沖洗。傾析濾液，且有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生白色固體，在使用AcOEt/二氯甲烷溶離梯度0/100至40/60的矽膠上純化。獲得呈白色固體形式之非對映異構體286(18g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.15(m,2H),7.08(m,1H),5.29(d,1H),4.40(m,1H),1.38(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3146,1043
GC-EI(70eV)：M+.=261.1
非對映異構體純度：de>99%
方案XIIIb：用於製備對掌性第三丁烷亞磺醯基胺中間物的替代方法
對掌性第三丁烷亞磺醯基胺中間物之製備可根據針對中間物331所述之順序分解。
中間物330：
向商購1-(2,4-二氟苯基)乙酮(4g，25.6毫莫耳)於80mL THF中之溶液中依次添加Ti(OEt)4(13.1g，46毫莫耳)，接著添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3.1g，25毫莫耳)。混合物在70℃加熱24小時。將冷卻至約15℃的反應混合物傾入NaCl飽和水溶液中，接著添加乙酸乙酯。攪拌(30分鐘)之後，混合物經Celite®過濾且用80mL乙酸乙酯洗滌2次。傾析濾液，且有機相經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2/AcOEt：95/5)純化。獲得呈黃色液體形式之中間物330(5.2g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.80(m,1H),7.40(m,1H),7.20(m,1H),2.70(s,3H),1.20(s,9H)
IR(cm -1 )：1603,1080
GC-EI(70eV)：M+.=259.1
中間物331：
向冷卻至-60℃之中間物330(2.5g，9.64毫莫耳)於50mL THF中之溶液中添加NaBH4(366mg，9.64毫莫耳)。恢復至環境溫度之後，反應混合物用甲醇小心地處理，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於水中且用乙醚萃取。有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，接著經MgSO4乾燥。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2/AcOEt：80/20)純化。獲得呈白色結晶固體形式之中間物331(1.85g)。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.60(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),5.75(d,1H),4.60(quint,1H),1.4(d,3H),1.1(s,9H)
IR(cm -1 )：3243,1603,853,814
非對映異構體純度：de>99%
方案XIV：將商購醛轉化成對掌性第三丁烷亞磺醯基胺中間物
舉例而言，中間物497(N-[1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之合成描述如下：
中間物496：
在環境溫度下，向(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(44.7g，368毫莫耳)於甲醇(500mL)中之溶液中添加tBuOK(3.93g)。在環境溫度下攪拌15分鐘之後，添加商購3,5-二氟-苯甲醛(50g，0.35莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，接著用NH4Cl飽和水溶液使其發生水解。真空蒸發甲醇，產生結晶固體，將該固體溶解於300mL水中，過濾且用水洗滌。將固體溶解於乙醚中，用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈油形式之中間物496(74.5g)，其結晶。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.58(s,1H),7.70(寬雙重峰，2H),7.50(t,1H),1.25(s,9H)
IR(cm -1 )：1620,1142,1078
中間物497：
在20分鐘期間內，向冷卻至-65℃之中間物496(3g，12毫莫耳)於THF(60mL)中之溶液中添加異丙基MgBr(3M/乙醚)(9mL，27毫莫耳)溶液。監測之後，用NH4Cl飽和水溶液使反應混合物在-40℃發生水解。在乙醚存在下傾析混合物，且有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，接著濃縮。在二氧化矽上層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 99/1至85/15)，產生呈油形式之中間物497(2.7g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.05(m,3H),5.35(d,1H),4.0(t,1H),2.0(m,1H),1.05(s,9H),1.0-0.8(2d,6H)
IR(cm -1 )：3189,1116,1040
方案XV：製備胺基甲酸第三丁酯化合物
根據以下方案，使對掌性助劑在酸性介質中裂解：
中間物287：
中間物286(18g，69毫莫耳)於乙醚(580mL)中之溶液用鹽酸之Et2O溶液(2M溶液，59mL)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。沈澱物經玻璃料過濾，接著真空乾燥。獲得呈白色固體形式之287之鹽酸鹽(11.5g，ee>99%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(寬單峰，3H),7.32(m,2H),7.27(m,1H),4.45(quad,1H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3100-2500
所得胺根據針對中間物158所述之程序(方案VI)以胺基甲酸第三丁酯形式加以保護。
獲得鹽酸鹽時，其用1N氫氧化鈉處理且所得胺如上文所指明加以保護。
方案XVI：製備三氟乙醯胺化合物
舉例而言，製備中間物17之程序描述如下：
中間物17：
在環境溫度下，向(R)-(+)-1-(3-甲氧苯基)乙胺(50g，330毫莫耳)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸酐之溶液(46mL，330毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌2½小時。反應混合物用1N HCl水溶液(400mL)洗滌。整體傾析，且有機相藉由通過MgSO4來乾燥。在減壓下蒸發，產生呈固體形式的中間物17(84g)，其不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30(m,1H),6.90(2d及s,3H),6.45(寬單峰，1H),5.10(m,1H),3.80(s,3H),1.60(d,3H)
IR(cm -1 )：3293,1696,1612,1588
方案XVII
舉例而言，94之製備描述如下：
中間物90：
在-70℃，向中間物17(65g，262毫莫耳)於二氯甲烷(800mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(1M於CH2Cl2中)(480mL，480毫莫耳)。在2小時期間內，使混合物達成環境溫度。HPLC監測之後，將反應混合 物冷卻至-70℃且用甲醇(200mL)小心地處理。真空濃縮溶液，將殘餘物小心地溶解於水(300mL)中，且混合物用NaOAc處理直至達到pH 4-5。整體在二氯甲烷(500mL)存在下傾析，且有機相藉由通過MgSO4來乾燥。在減壓下蒸發，產生呈米色固體形式的中間物90(64g)，其不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(m,1H),9.20(s,1H),7.12(t,1H),6.75(s,1H),6.78(m,1H),6.65(dd,1H),4.90(quint,1H),1.42(d,3H)
IR(cm -1 )：3298,1702,1153
中間物93： 步驟1
向中間物90(21g，90毫莫耳)於DMF(450mL)中之溶液中添加K2CO3(15g，108毫莫耳)，接著添加炔丙基溴化物(11mL，98毫莫耳)。在60℃攪拌混合物4小時。HPLC監測之後，將冷卻至環境溫度的反應混合物傾入水/冰混合物(1L/1kg)中。固體經玻璃料過濾且用水洗滌。真空乾燥，產生呈米色固體形式的預期中間物(24g)，其不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(寬單峰，1H),7.28(t,1H),6.92(m,3H),5.00(quad,1H),4.78(s,2H),3.42(t,1H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3301,1693,1158
步驟2
上文所得中間物(5g，11毫莫耳，1eq)於二乙基苯胺(7mL)中之懸浮液於微波爐(CEM，DISCOVER，標準模式)中、在210℃加熱40分鐘。在攪拌下，將反應混合物傾入水/冰/AcOEt混合物(0.2L/0.2kg/0.2L)中，接著用12N HCl處理直至達到穩定的pH 1，且有機相用飽和NaCl溶液(1L)洗滌，接著藉由通過MgSO4來乾燥。在減壓下蒸 發，產生油狀物，在使用溶離劑混合物CH2Cl2/環己烷(30/70至50/50)之矽膠上層析。獲得呈黃色油形式之兩種化合物a與b(比率a/b：56/43)之混合物(2.3g)。
中間物a：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(s,1H),7.15(t,1H),6.9-6.7(2d,2H),6.80(d,1H),6.00(m,1H),5.20(m,1H),4.70(m,2H),1.40(d,3H)
IR(cm -1 )：3284,1692
步驟3
向a/b(7.1g，26.1毫莫耳，1eq)於甲醇(700mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(2.9g，40wt%)。所得混合物在大氣壓下且在環境溫度下攪拌直至起始物質消失(GC監測)。過濾反應混合物。在減壓下蒸發濾液，產生中間物93a/93b之混合物(5.8g)，其不另經處理即用於後續步驟。
中間物93a：
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(d,1H),7.10(t,1H),6.90(寬雙重峰，1H),6.65(寬雙重峰，1H),5.10(quint,1H),4.10(t,2H),2.85-2.6(m,2H),1.95(m,2H),1.40(d,3H)
IR(cm -1 )：3276,1691,1181
中間物94： 2,2,2-三氟-N-[(1R)-1-(8-甲醯基-3,4-二氫-2H- 烯-5-基)乙基]乙醯胺
在0℃，向93a/93b(2.58g，9.4毫莫耳)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加TiCl4(1.8mL，16毫莫耳)，接著添加Cl2CHOMe(0.78mL，8.6毫莫耳)。所得混合物在環境溫度下攪拌20小時，接著傾入水/冰混合物(250mL/250g)中。在二氯甲烷(500mL)存在下整體傾析，且有機相藉由通過MgSO4來乾燥。在減壓下蒸發，產生油狀物，在矽 膠(溶離劑CH2Cl2/AcOEt(97/3))上層析。獲得呈油形式之中間物94(0.9g)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.30(s,1H),10.00(1H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),5.10(quad,1H),4.28(t,2H),2.9-2.78(m,2H),2.05(m,2H),1.40(dd,3H)
IR(cm -1 )：3303,1716,1660
苯基前驅物之製備-實例 中間物64：
根據針對中間物158所述之方案、藉由保護胺48獲得。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 6.90(d,2H),4.70(2m,2H),1.40(m及d,12H)
IR(cm -1 )：3420,1680
中間物145及146：
中間物64(11g)在對掌性載體(ChiralPak IC管柱，溶離劑庚烷/THF 100/5，偵測UV 270nm)上藉由高壓層析法來層析，得到中間物145(4g)及146(4g)。
中間物145： [(1R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.45(寬雙重峰，1H),7.20(d,2H),4.65(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3368,1678
根據(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺之紅外光譜，藉由IR-VCD進行對掌性之分配。
中間物146： [(1S)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.62(m,1H),1.35(s,9H),1.32(d,3H)
IR(cm -1 )：3366,1678
根據(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺之紅外光譜，藉由IR-VCD進行對掌性之分配。
中間物145及146亦可分別以中間物166及161為起始物質、利用方案XV之條件獲得。
中間物166：
根據方案XIIIb，藉由中間物61與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
LC/MS：[M+H]+量測值339
化學純度85%.
中間物161：
根據方案XIIIb，藉由中間物61與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.34(d,2H),5.81(d,1H),4.41(quint,1H),1.38(d,3H),1,12(s,9H)
IR(cm -1 )：3174
中間物5：
根據針對中間物158所述之方案，藉由保護商購(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,2H),7.25(d,2H),7.40(d,1H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1681.
中間物13及313：
中間物11：
以中間物9為起始物質，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.45(d,1H),7.20(d,1H)；7.05(dd,1H)；4.05(quad,1H)；2.40(s,3H)；1.35(d,3H)；1.55(m,2H)
中間物12：
在環境溫度下，向中間物11(28g，131毫莫耳)於二氯甲烷(1.4L)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(28g，131毫莫耳)於二氯甲烷(0.36L)中之溶液。將反應混合物攪拌3½小時，接著添加1N HCl水溶液。有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。固體殘餘物於戊烷中攪拌1小時，且在玻璃料上收集固體。獲得呈白色固體形式之中間物12。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,1H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),7.05(dd,1H),4.54(m,1H),2.32(s,3H),1.36(s,9H),1.27(d,3H)
IR(cm -1 )：3374,1684
中間物12(122g)接著在對掌性載體(ChiralPak(R,R)WHELK管柱，溶離劑iPrOH，偵測：220nm)上藉由高壓層析法層析，產生對映異構體313(48g)及13(57g)。
中間物313：
α D (589nM)=-69.9(c=0.010g/mL,MeOH),20℃
光學純度：>99%，中間物13<1%.
中間物13：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.50(d,1H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),7.05(dd,1H),4.54(m,1H),2.32(s,3H),1.36(s,9H),1.27(d,1H)
IR(cm -1 )：3374,1684
α D (589nM)=+71.80(c=0.010g/mL,MeOH),20℃
光學純度：>99%，中間物313<1%
中間物13亦可以中間物459為起始物質、利用方案XV之條件獲得。
中間物459：
根據方案XIIIb，藉由中間物9與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.15(dd,1H),5.60(d,1H),4.30(quint,1H),2.30(s,3H),1.40(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3207,1052
中間物32：
中間物26a/b：
向藉由添加鈉(9.1g，396毫莫耳)至預先冷卻至0℃之乙醇(400 mL)中所製備之乙醇鈉之溶液中添加(EtO)2POCH2CN(63mL，396毫莫耳)。所得混合物在0℃攪拌30分鐘，接著緩慢添加商購3-溴-4-甲基苯甲醛(77g，391毫莫耳)(約20分鐘)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至起始物質消失，且接著傾入水(4L)中。沈澱物經玻璃料濾出，用水沖洗且真空乾燥。獲得中間物26a/b(Z與E形式之混合物)(81g)且用於後續步驟。
中間物27：
向中間物26a/b(75g，338毫莫耳)於異丙醇(1L)中之溶液中添加NaBH4(51g，1.35莫耳)。反應混合物在90-100℃加熱48小時且在恢復至環境溫度的情況下攪拌2天。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水中，用濃HCl小心地中和且用AcOEt萃取。有機相依次用水及飽和NaCl水溶液洗滌接著經MgSO4乾燥且真空濃縮。油狀物在矽膠(二氯甲烷100%)上層析。獲得呈油形式之中間物27(58g)。
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.40(d,1H)；7.20(d,1H)；7.10(dd,1H)；2.90(t,2H)；2.60(t,2H)；2.40(s,3H)
IR(cm -1 )：2247,1040.
中間物28：
根據針對中間物599所述之方案(方案V)處理中間物27，產生中間 物28(60g)。
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 11.0(m,1H)；7.40(d,1H)；7.15(d,1H)；7.00(dd,1H)；2.90(t,2H)；2.65(t,2H)；2.35(s,3H).
IR(cm -1 )：3400,2100,1697.
中間物29a/b：向預先在60℃加熱2小時之P2O5(14g，100毫莫耳)與甲烷磺酸(142mL)之混合物中添加中間物28(12g，50毫莫耳)。反應混合物在60℃攪拌35分鐘，接著小心地傾入冰中。混合物用AcOEt萃取，且有機相依次用水、4N NaOH水溶液、再次用水及用HCl溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物於異丙基醚中固化。所得中間物29a/b(5g)之混合物用於後續步驟中。
中間物30：中間物29a/b之混合物(5.2g，23毫莫耳)根據針對實例341所述之方案加以處理，其中用o-苯甲基羥胺鹽酸鹽置換甲氧胺鹽酸鹽。處理且層析(SiO2，溶離劑：甲苯/CH2Cl2 80/20)後，獲得中間物30(2.5g)。
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.55(s,1H)；7.50(s,1H)；7.4-7.25(m,5H)；5.20(s,2H)；2.90(2m,4H)；2.40(s,3H).
中間物31：
以中間物30為起始物，根據針對中間物48所述的方法(方案XII)獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.40(s,1H),7.20(s,1H)；4.30(t,1H)；2.90(m,1H)；2.75(m,1H)；2.50(m,1H)；2.40(s,3H)；1.70(m,1H)；1.50(m,2H)
中間物32：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物31來獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40(s,1H),7.20(s,1H),5.10(quad,1H),4.70(寬雙重峰，1H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.55(m,1H),2.40(s,3H),1.80(m,1H),1.50(s,9H)
IR(cm -1 )：3299,1674
32
中間物40：
中間物37之合成藉由方案IX之實例描述。
中間物39：
以中間物37為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.49(t,1H),7.18(dd,1H),7.01(dd,1H),4.11(quad,1H),1.50(s,2H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3372,3288
中間物40：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物39來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.65(t,1H),7.45(d,1H),7.30(dd,1H),7.09(dd,1H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3365,1678
中間物676：
以中間物39為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(d,1H),7.70(dd,1H),7.40(dd,1H),7.15(dd,1H),5.00(quint,1H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3267,1702,1556,1205,1146
中間物60b：
中間物60： 4-溴-3-氟-5-甲基苯胺
根據針對中間物67所述的方案(方案VI)，藉由使商購3-氟-5-甲基苯胺發生溴化而獲得
中間物680：
以4-溴-3-氟-5-甲基苯胺60為起始物，根據方案VII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.60(dd,1H)；7.50(dd,1H)；2.60(s,3H)；2.50(寬單峰，3H)
IR(cm -1 )：1687
中間物60b：
以中間物680為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：7.20(m,2H),3.90(quad,1H),2.40(s,3H),1.85(m,2H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3650-3030
中間物73：
中間物70：
以商購4-溴-3-氯苯甲酸及溴化甲基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.00(d,1H),7.70(d,1H),7.65(dd,1H),2.60(s,3H)
IR(cm-1)：1680
中間物72：
以中間物70為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：7.55(d,1H),7.50(sd,1H)；7.10(dd,1H；)4.10(quad,1H)；1.60(m,2H)；1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3650,3000
中間物73：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物72來獲得
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.55(d,1H),7.40(sd,1H),7.05(dd,1H),4.70(m,2H),1.40(m,12H)
IR(cm -1 )：3365,1681
中間物87：
中間物84：
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10g，41毫莫耳)及LiCN(0.27g，8.3毫莫耳)於THF(105mL)中之混合物中添加(Et2O)2POCN(9.5mL，62毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌5小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於AcOEt中且用水洗滌，接著用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(100mL)中，接著用BF3.OEt2(10.2mL，82.96毫莫耳)處理5小時。混合物用水洗滌，接著用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。由此獲得的中間物83(5-溴-6-甲氧基-3H-茚-1-甲腈)(11.9g)不另經純化即用於後續步驟中。將83(10g，41毫莫耳)於THF(70mL)中之溶液在10分鐘期間內添加至NaBH4(4.7g，124毫莫耳)於THF(100mL)中之混合物中，此添加為放熱的(Tmax 48℃)。混合物在50℃加熱2½小時，接著冷卻至約0℃。添加4N HCl溶液(30mL)，隨後添加Et2O(250mL)及水(50mL)。萃取有機相，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析來純化(溶離劑CH2Cl2/環己烷50/50)。 獲得呈黃色固體形式之中間物84(3g)。
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.45(s,1H)；6.95(s,1H),4.05(t,1H),3.90(s,3H),3.0-2.9(2m,2H),2.6-2.4(2m,2H)
IR(cm -1 )：2238
中間物86：
以中間物84為起始物，根據針對中間物599之製備所述的方案(方案V)獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 13.0-11.0(m,1H),7.40(s,1H)；6.95(s,1H),3.80(s,3H),3.0-2.75(m,2H),2.55(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,3H).
中間物87：
向預先在90℃加熱2小時、接著恢復至環境溫度的tBuOH(18.3mL)與Boc2O(1.56g，7.1毫莫耳)之溶液中依次添加中間物86(2.31g，8毫莫耳)、NEt3(1.13mL，8毫莫耳)及PhO2PON3(1.75mL)。混合物在90℃加熱3天且接著真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2 100%)加以純化，得到中間物87(1.5g)。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.35(s,1H)；7.00(m,1H),6.95(d,1H),3.80(s,3H),2.85-2.65(m,2H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.40(s,3H),1.30(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3356,1694
中間物120：
中間物116a：
向2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-胺(40g，260毫莫耳)於DMF(750mL)中之冷卻至-30℃之溶液中逐滴添加N-溴丁二醯亞胺(47g)於DMF(250mL)中之溶液。攪拌混合物1小時，接著傾入水/冰混合物(500mL/500g)中；將形成的沈澱物溶解於二氯甲烷中。有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。獲得呈紫色固體形式之中間物116a(30g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.78(d,1H),6.20(d,1H),4.25(m,4H),4.90(s,2H)
IR(cm -1 )：3480
中間物116b：
向中間物116a(7g，30毫莫耳)於水(20mL)中之混合物中添加HClcc(20mL)，所得混合物冷卻至0℃，且添加NaNO2(2.2g)於水(10mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌1½小時，接著添加KI水溶液(5g，於7mL中)且整體逐漸加熱至90℃。恢復至環境溫度之後，將混合物傾入冰中且將形成的沈澱物溶解於AcOEt中。有機相用0.1N硫代硫酸鈉溶液洗滌，經MgSO4乾燥，接著真空蒸發。獲得呈棕色固體形式之中間物116b(7g)(其可在矽膠(環己烷/二氯甲烷80/20至0/100)上層析)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.25(d,1H),6.95(d,1H),4.40(s,4H)
IR(cm -1 )：1734
中間物117：
向中間物116b(15g，44毫莫耳)於DMF(500mL)中之經氮氣脫氣的溶液中添加三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-錫(15mL，44毫莫耳)。使溶液達成70℃，接著添加PdCl2(PPh3)2(3.7g)。在70℃加熱混合物直至起始中間物消失。恢復至環境溫度之後，依次用10g KF於水(1L)中 之溶液及乙醚處理反應混合物。濾出鹽，且真空濃縮有機相。將由此獲得的殘餘物溶解於THF中且在30mL之1N HCl水溶液存在下攪拌1小時。接著在1L Et2O存在下傾析混合物，且有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生油狀物，在使用環己烷/二氯甲烷溶離梯度(50/50至20/80)的矽膠上加以層析。獲得呈橙色固體形式之中間物117(4.6g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.2-7.1(2d,2H),4.40(s,4H),2.55(s,3H)；7.25(d,1H),6.95(d,1H),4.40(s,4H)
IR(cm -1 )：1664
中間物119：
以中間物117為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.08(d,1H),6.95(d,1H),4.30(m,4H),4.20(quad,1H),1.20(d,3H)
中間物120：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物119來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.33(d,1H),7.09(d,1H),6.78(d,1H),4.82(m,1H),4.30(m,4H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3368,1684
中間物371：
中間物370：
以中間物117及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺為起始物，根據方案XIIIb獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.12(d,1H),6.95(d,1H),5.59(d,1H),4.63(m,1H),4.32(m,4H),1.33(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3500,3000,1056
中間物371：
以中間物370為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(d,1H),7.09(d,2H),6.79(d,2H),4.85(m,1H),4.33(m,4H),1.37(s,9H),1.21(d,3H)
IR(cm -1 )：3260,1695,1676
對映異構體過量>99%
中間物349b：
中間物349：
向中間物117(10.7g，41毫莫耳)於160mL THF中之溶液中依次添加Ti(OEt)4(30mL，143毫莫耳)，接著添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(5g，41毫莫耳)。混合物在55℃加熱48小時。將冷卻至-40℃的混合物藉由導管轉移至NaBH4(3.1g；82毫莫耳)於46mL THF中之懸浮液中。反應混合物在環境溫度下小心地用甲醇處理，接著用300mL乙酸乙酯及700mL NaCl飽和水溶液稀釋。所得混合物經Celite®過濾，用THF及AcOEt沖洗。傾析濾液，且有機相藉由通過MgSO4來乾燥。在減壓下蒸發，產生白色固體，在使用AcOEt/二氯甲烷溶離梯度0/100至40/60的二氧化矽上純化。分離出呈白色固體形式之非對映異構體349(7g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.12(d,1H),6.95(d,1H),5.59(d,1H),4.63(m,1H),4.32(m,4H),1.33(d,3H)；1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3265,1057
GC-EI(70eV)：M+.=361
非對映異構體純度：de>99%
中間物349b：
以中間物349為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.33(寬雙重峰，1H),7.08(d,1H),6.78(d,1H),4.83(m,1H),4.32(寬多重峰，4H),1.35(寬單峰，9H),1.21(d,3H)
對映異構體過量>99%
中間物135：
中間物131 4-溴-3-氯-5-氟苯胺
根據針對中間物67所述的方案(方案VI)，藉由使商購3-氯-5-氟苯胺發生溴化而獲得
中間物132：
以中間物131為起始物，根據方案VII獲得
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.85(s,1H),7.60(d,1H),2.60(s,3H)
IR(cm -1 )：1692,1206.
中間物134：
以中間物132為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.30(s,1H),7.05(d,1H)4.10(quad,1H)；1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3600,2500
中間物135：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物134來 獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(s,1H),7.00(d,1H),4.75(寬單峰，1H),4.70(m,1H),1.40(s及d,12H)
IR(cm -1 )：3367,1682,1163
中間物174：
中間物173：
中間物173係藉由用BH3.THF還原中間物156(4-溴-3,5-二氟苯甲腈)來製備
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.60(m,3H),7.50(d,2H),4.05(s,2H)
IR(cm -1 )：3450-2400.
中間物174：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物173來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(t,1H),7.10(d,2H),4.10(d,2H),1.40(s,9H)
IR(cm -1 )：3323,1681
中間物112：
中間物195： 1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯
以商購3-氟-2-甲基苯胺為起始物，根據針對中間物155所述的方案(方案VI)來獲得
中間物196：
以中間物195為起始物，根據方案X獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s,3H),1.40(s,3H)
IR(cm -1 )：1684
196
中間物111：
以中間物196為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：7.40(dd,1H),7.20(d,1H)；4.30(quad,1H)；2.30(s,3H),1.60(m,2H)；1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3750,2900
中間物112：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物111來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(dd,1H),7.10(d,1H),4.75(quint,1H),2.25(m,3H),1.35(m,9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3301,1690-1664
中間物187：
以商購4-溴-3-氯苯胺為起始物，根據方案VI來獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.70(d,1H)；7.50(d,1H)；7.30(s,1H)；7.20(dd,1H)；1.45(s,6H)；1.30(s,9H)
IR(cm -1 )：3264-2972；1698.
中間物193：
中間物192：
向中間物187(12g，34毫莫耳)於DMF(240mL)中之溶液(經氮氣脫氣)中添加三丁基-乙烯基錫(10mL，34毫莫耳)及Pd(PPh3)4(2.47g)。反應混合物在100℃加熱20小時。恢復至環境溫度之後，用10% KF水溶液處理混合物，濾出所得鹽，且用乙酸乙酯萃取濾液。有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑CH2Cl2(100%))上層析。獲得呈黃色固體形式之中間物192(4.7g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60(d,1H),7.36(d,1H),7.30(dd,1H),6.99(dd,1H),6.85(m,1H),5.82(d,1H),5.40(d,1H),1.52(s,6H),1.31(s,9H)
IR(cm -1 )：3327,1689
中間物193：
向中間物192(4.7g，15毫莫耳)於二噁烷(95mL)及水(5mL)中之混合物中添加OsO4(2.5wt%於丁醇中)(3.2g)、2,6-二甲基吡啶(3.7g，31毫莫耳)及NaIO4(13.6g，63毫莫耳)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。添加AcOEt及飽和NaCl溶液之後，濾出固體且用乙酸乙酯萃取濾液。有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物在使用CH2Cl2溶離劑(100)的矽膠上層析。獲得呈無色油形式之中間物193(4.2g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.40(s,1H),7.81(d,1H),7.50(m,2H),7.40(m,1H),1.50(s,6H),1.35(m,9H)
IR(cm -1 )：3350,1688193
中間物200：
中間物195： 1-溴-2-氟-4-碘-3-甲苯
以商購3-氟-2-甲基苯胺為起始物，根據針對中間物155所述的方案(方案VI)來獲得
中間物196：
以中間物195為起始物，根據方案X獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s, 3H),1.40(s,3H)
IR(cm -1 )：1684
中間物197：
根據方案XIIIb，藉由中間物196與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,1H),7.05(d,1H),4.75(m,1H),2.30(d,3H),1.45(d,3H),1.20(s,9H),3.30(m,1H)
IR(cm -1 )：3378,3290,1620
中間物200：
以中間物197為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(2m,2H),7.10(d,1H),4.75(m,1H),2.25(d,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1681
對映異構體過量>99%
中間物211：
中間物210：
向TiOiPr4(16mL，54毫莫耳)於乙醇(70mL)中之混合物中添加NEt3(7.7mL，55.3毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(3.7g，54.8毫莫耳)及中間物61(7g，27.8毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌40小時，接著逐份添加NaBH4(1.56g，41.4毫莫耳)。攪拌20小時之後，小心地將反應混合物傾入2N NH4OH水溶液中，且將所得沈澱物濾出且用二氯甲烷沖洗。傾析濾液，用2N HCl水溶液洗滌有機相，且藉助於20%氫氧化鈉溶液使酸性相達成鹼性pH。用二氯甲烷萃取產物，有機相經MgSO4乾燥且在減壓下蒸發，產生油狀物，在使用二氯甲烷/乙醇溶離梯度100/0至95/5的矽膠上純化。分離出呈油形式的中間物210(1.5g)。
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.25(d,2H),3.6(q,1H),2.5-2.15(m,1H),2.10(s,3H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3280-3360
中間物211：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物210來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.12(m,2H),5.20(寬單峰，1H),2.63(s,3H),1.45(d,3H),1.39(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：1686
中間物217：
中間物195： 1-溴-2-氟-4-碘-3-甲苯
以商購3-氟-2-甲基苯胺為起始物，根據針對中間物155所述的方案(方案VI)來獲得
中間物196：
以中間物195為起始物，根據方案X獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(dd,1H),7.30(d,1H),2.60(s,3H),1.40(s,3H)
IR(cm -1 )：1684
中間物215：
根據方案XIIIb，藉由中間物196與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(dd,1H),7.25(d,1H),5.70(d,1H),4.55(quint,1H),2.25(d,3H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3353,3298,1121
中間物217：
以中間物215為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(t及m,2H),7.10(d,1H),4.75(m,1H),2.25(d,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1681
對映異構體過量>99%
中間物615a及615b：
中間物612：
向商購5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5g，23毫莫耳)於乙醇(47mL)中之溶液中依次添加羥胺鹽酸鹽(3.1g，44毫莫耳)及吡啶(9.5mL)。反應混合物在80℃攪拌8小時。真空蒸出吡啶，且將殘餘物溶解於水中，接著用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4乾燥且濃縮之後，獲得呈固體形式之中間物612(5.13g)，其不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 11.0(s,1H),7.60(s,1H),7.45(2d,2H),3.0-2.8(2m,4H)
IR(cm -1 )：3100
中間物613：
在0℃，612(0.5g，2.2毫莫耳)與MoO3(0.42g，2.9毫莫耳)於甲 醇(22mL)中之混合物小心地用NaBH4(0.84g，2.2毫莫耳)處理，維持溫度低於36℃。反應混合物在0℃攪拌1小時，接著在環境溫度下攪拌18小時，隨後真空濃縮。小心地將殘餘物溶解於1N HCl水溶液及乙酸乙酯中，濾出鹽且傾析濾液。水相呈鹼性，接著用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥且真空濃縮之後，獲得中間物613(0.28g)。
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.35(s,1H),7.35(d,1H),4.15(t,1H),2.85-2.7(m,2H),2.3-1.55(m,2H),2.00(m,2H)
IR(cm -1 )：3400-3300
中間物225：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物613來獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36(寬單峰，1H),7.33(寬雙重峰，1H),7.19(d,1H),5.12(quad,1H),4.69(m,1H),2.93(ddd,1H),2.82(ddd,1H),2.57(m,1H),1.79(m,1H),1.48(s,9H)
IR(cm -1 )：3316,1682
中間物225(18g)在對掌性載體(ChiralPak T101管柱，溶離劑 iPrOH/CH3CN 10/90，偵測：275nm)上藉由高壓層析加以純化，得到對映異構體615a(9.8g)及615b(7.4g)。
中間物615a：α D (589nM)=76.78(c=0.011g/mL,MeOH),20℃
中間物615b：α D (589nM)=-77.52(c=0.011g/mL,MeOH),20℃
中間物245：
中間物240： 4-溴-2,3-二氟苯甲腈
以商購2,3-二氟苯胺為起始物，根據針對中間物156之製備所述的方案(方案VI)來獲得
中間物241：
藉由在0℃、在甲醇鈉(0.25g，4.6毫莫耳)存在下用甲醇(12mL)處理中間物240(0.5g，2.3毫莫耳)來獲得。
反應混合物在環境溫度下攪拌72小時，接著傾入水中。將在玻璃料上收集的沈澱物真空乾燥。獲得中間物241(0.3g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30(dd,1H),7.22(d,1H),4.16(s,3H)
IR(cm -1 )：3091,2233,1674
GC-EI(70eV)：M+.=229
中間物242：
以中間物241為起始物，根據方案VIII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.52(dd,1H),7.39(dd,1H),3.97(s,3H),2.55(s,3H)
IR(cm -1 )：1681
中間物244：
以中間物242為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.45(s,3H),7.55(m,1H),7.35(d,1H),4.60(quad,1H),3.95(s,3H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3170-2400
中間物245：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物244來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(寬雙重峰，1H),7.41(dd,1H),7.10(d,1H),4.88(m,1H),3.90(s,3H),1.36(s,9H),1.25(d,3H)
19 F NMR：-125
中間物255：
中間物252：
以商購2,3-二甲基苯胺為起始物，根據針對中間物156所述的程序(方案VI)來獲得
中間物253：
以中間物252為起始物，根據方案VIII獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.55(d,1H),7.40(d,1H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)
IR(cm -1 )：1684
中間物254：
以中間物253為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.45(s,3H),7.55(d,1H),7.35(d,1H),4.60(quad,1H),2.4-2.3(2s,6H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3200,2430
中間物255：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物254來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.45(dl,1H),7.41(d,1H),7.10(d,1H),4.81(m,1H),2.35-2.28(2s,6H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)
中間物310：
中間物240： 4-溴-2,3-二氟苯甲腈
以商購2,3-二氟苯胺為起始物，根據針對中間物156之製備所述的方案(方案VI)來獲得
中間物306： 4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲腈
藉由在0℃、在乙醇鈉(0.31g，4.6毫莫耳)存在下用乙醇(12mL)處理中間物240(0.5g，2.3毫莫耳)來獲得。
反應混合物在環境溫度下攪拌72小時，接著傾入水中。將在玻璃料上收集的沈澱物真空乾燥。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60(s,2H),4.35(q,2H),1.35(t,3H)
IR(cm -1 )：3085,2237
中間物307：
以中間物306為起始物，根據方案VIII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.33(d,1H),7.28(dd,1H),4.26(quad,2H),2.62(s,3H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：1685
中間物310：
以中間物307為起始物，根據方案XV獲得，中間物307預先根據方案XII轉化為胺(不分離)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.45(d,1H),7.40(dd,1H),7.10(d,1H),4.90(m,1H),4.10(m,2H),1.35(m,12H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3480-3280,1694
中間物540：
中間物537：
以4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺(藉由使3-氟-5-甲氧基苯胺發生溴化而製備)為起始物，根據針對中間物117所述的方案獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.55(dd,1H),7.40(d,1H),4.00(s,3H),2.60(s,3H)
IR(cm -1 )：1682,1229
中間物538：
根據方案XIII，藉由中間物537與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.05-7.00(2m,2H),5.75(d,1H),4.38(m,1H),3.88(s,3H),1.39(d,3H),1.12(s,9H)
IR(cm -1 )：3265,1058
中間物540：
以中間物538為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.40(d,1H),6.92(寬單峰，1H),6.88(dd,1H),4.6(m,1H),3.87(s,3H),1.35(寬單峰，9H),1.3(d,3H)
光學純度：>99%
中間物589：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護商購1-(4-溴苯基)乙胺而獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,2H),7.40(d,1H),7.25(d,2H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1330(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1681
中間物594：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護商購(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺而獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,2H),7.40(d,1H),7.25(d,2H),4.60(m,1H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1681
中間物608：
以(4-溴苯基)乙腈為起始物，根據方案V(第一步驟中，在1,3-二溴丙烷存在下)獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.65(m,1H)；7.50-7.30(dd,4H)；2.35(m,4H)；2.00-1.75(m,2H)；1.30(m,9H)
IR(cm -1 )：3346,1683
中間物623：
以(4-溴苯基)乙腈為起始物，根據方案V(第一步驟中，在1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷存在下)獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.50(d,2H)；7.30(d,2H)；3.75-3.55(m,4H)；2.20(m,2H)；1.85(m,2H)；1.30(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3255-3135,1692
中間物633：
以商購5-溴茚-1-酮為起始物，根據用於製備中間物87的程序獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(d及s,1H),7.12(d,1H),4.80(s,1H),3.00(m,1H),2.85(m,1H),2.60(m,1H),2.12(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,9H)
IR(cm-1)：3347,1694
中間物645：
中間物81：
以商購3-(3-溴-4-甲氧苯基)丙腈為起始物，根據針對獲得中間物599所述的方案(方案V)來獲得
中間物82：
中間物81在PCl5(44g，211毫莫耳)存在下攪拌2½小時，接著小心地真空濃縮混合物。於二氯甲烷(960mL)中稀釋且冷卻至0℃的殘餘物用AlCl3(28g，211毫莫耳)處理。反應混合物在15℃攪拌2小時，接著小心地傾入冰中。混合物用AcOEt萃取，且有機相依次用水、4N NaOH水溶液、再次用水及用HCl溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物於異丙基醚中固化。獲得呈固體形式之中間物82(39g)。
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.70(s,1H)；7.20(s,1H)；3.92(s,3H)；3.06(t,2H)；2.70(t,2H).
IR(cm -1 )：1698
中間物644：
以中間物82為起始物，根據方案XIIb獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.35(s,1H)；6.90(s,1H),4.30(t,1H)；3.90(s,3H),2.85-2.7(2m,2H),2.50(m,1H),1.70(m,1H),1.50(m,2H)
中間物645：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物644來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(s,1H),6.90(s,1H),4.90(m,1H),3.80(s,3H),2.9-2.6(2m,2H),2.35(m,1H),1.80(m,1H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3309,1682
中間物684：
中間物681之合成描述於方案VII中
中間物683：
以中間物681為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.40(d,1H),7.15(d,1H)；6.90(dd,1H),4.00(quad,1H)；3.85(s,3H),1.90(m,2H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3750,3000
中間物684：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物683來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.05(d,1H),6.80(dd,1H),4.60(quint,1H),3.80(s,3H),1.38(m,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3286,1690
中間物714：
中間物240： 4-溴-2,3-二氟苯甲腈
以商購2,3-二氟苯胺為起始物，根據針對中間物156之製備所述的方案(方案VI)來獲得
中間物711： 4-溴-3-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈
在0℃，以DMF(100mL)中之中間物240(5g，23毫莫耳)及異丁醇(2.1mL，23毫莫耳)為起始物，在油中之60%氫化鈉(0.92g)存在下獲得。
反應混合物在環境溫度下攪拌72小時，接著傾入水中且用乙醚萃取。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑環己烷/二氯甲烷70/30至0/100)上純化。獲得中間物711(4.1g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60(s,1H),4.10(d,2H),2.05(m,1H),1.00(d,6H)
IR(cm -1 )：2240
GC-EI(70eV)：M+.=271
中間物712：
以中間物711為起始物，根據方案VIII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.50(m,1H),7.35(dd,1H),3.90(d,2H),2.55(s,3H),2.05(m,1H),1.00(d,6H)
IR(cm -1 )：1686
中間物714：
以中間物712為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.70(寬單峰，3H),7.55(m,1H),7.45(d,1H),4.60(quad,1H),4.0-3.8(2dd,2H),2.05(m,1H),1.50(d,3H),1.00(d,6H)
19 F NMR：-123(1F)
IR(cm -1 )：3154,2000
中間物726：
中間物723：
以商購3-溴-4-氟苯酚為起始物，根據方案VI來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.68(d,1H),7.54(d,1H),7.51(d,2H),7.44(t,2H),7.38(t,1H),5.28(s,2H),2.51(s,3H)
19 F NMR：-117.49(1F)
IR(cm -1 )：1662
中間物725：
以中間物723為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300/400MHz：DMSO-d6)：7.46(d,1H),7.5-7.35(m,5H),7.31(d,1H),5.15(2d,2H),4.26(quad,1H),1.85(寬單峰，2H),1.19(d,3H)
19 F NMR：-117.8(dd,1F)
IR(cm -1 )：3154,2000.
中間物726：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物725來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.40(m及d,6H),7.25(d,1H),5.20(s,2H),4.95(m,1H),1.35(寬單峰，9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3303,1675
中間物331b：
中間物331之合成描述於方案XIIIb中。
中間物331b：
以中間物331為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.46(寬雙重峰，1H),7.40(m,1H),7.14(m,1H),7.06(m,1H),4.83(m,1H),1.34(寬單峰，9H),1.27(d,3H)
IR(cm -1 )：3373,1678
對映異構體過量>99%
中間物234：
根據方案XIII，藉由商購4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮與(+/-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400/500MHz,DMSO-d6)：δ 7.28(d,1H),7.04(t,1H),5.90(d,1H),4.78(quad,1H),2.9-2.7(2m,2H),2.45-1.98(2m,2H),1.16(s,9H)
IR(cm -1 )：3246
中間物260：
根據方案XIII，藉由商購5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮與(+/-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.98(m,2H),5.64(d,1H),4.89(m,1H),3.13(m,1H),2.8(m,1H),2.34(m,1H),2.13(m,1H),1.07(s,9H)
IR(cm -1 )：3209,1048
中間物343及346：
中間物342：
以中間物260為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.26(d,1H),6.95(m,2H),5.16(quad,1H),3.00(m,1H),2.77(m,1H),2.38(m,1H),1.87(m,1H),1.41(s,9H)
IR(cm -1 )：3241,1708-1680
中間物342(7.9g)在對掌性載體(ChiralPak IC管柱，溶離劑乙醇/正庚烷10/90，偵測：260nm)上藉由高壓層析加以純化，得到對映異構體343(3.7g)及346(3.7g)。
中間物343：
光學純度(ChiralPak IC3管柱：3μm,4.6x250mm，溶離劑乙醇/正庚烷10/90，偵測：210nm)：>99%，中間物346<1%
IR(cm -1 )：3355,1680
α D (589nM)=+60.7(c=0.013g/mL,EtOH),20℃
中間物346：
光學純度(ChiralPak IC3管柱：3μm,4.6x250mm，溶離劑乙醇/正 庚烷10/90，偵測：210nm)：>99%，中間物343<1%
IR(cm -1 )：3354,1678
α D (589nM)=-60.7(c=0.013g/mL,EtOH),20℃
中間物269：
中間物268：
以商購1-(2,3-二氟苯基)乙酮為起始物，根據方案XII來獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.40(ddd,1H),7.25(m,1H),7.20(m,1H),4.30(quad,1H),1.95(m,2H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3750,3000.
中間物269：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物268來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.53(d,1H),7.20(m,3H),4.90(m,1H),1.35(m,9H),1.30(d,3H),IR(cm -1 )：3377,1681
19 F NMR：-140,-146
GC-EI(70eV)257.1
中間物288：
中間物286及287之製備分別描述於方案XIII及XV中。
中間物288：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物287來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.42(d,1H),7.03(m,1H),7.00(m,2H),4.61(m,1H),1.37(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3369,1682
α D (589nM)=58.22(c=0.0087g/mL，甲醇)，20℃
中間物317：
根據方案XIIIb，藉由商購4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮與(R)- (+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.29(d,1H),7.05(t,1H),5.91(d,1H),4.79(m,1H),2.9-2.7(m,2H),2.45-1.99(m,2H),1.15(s,9H)
IR(cm -1 )：3207
中間物324：
中間物322：
根據方案XIIIb，藉由商購3,5-二氟苯乙酮與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.14(d,2H),7.05(tt,1H),4.40(m,1H),3.80(d,1H),1.38(d,3H),1.13(s,9H)
IR(cm -1 )：3125,1624,1598,1117,853,699
中間物324：
以中間物322為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.40(d,1H),7.05(m,1H),7.00(m,2H),4.65(m,1H),1.35(寬單峰，9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3364,1683
對映異構體過量>99%
中間物334：
根據方案XIII，藉由商購1-(2,4-二氟苯基)乙酮與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應、接著用三第二丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M於THF中)進行還原來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.6(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),5.45(d,1H),4.65(quint,1H),1.5(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3214
19 F NMR：-111,-114(2m)
中間物337：
根據方案XIIIb，藉由商購4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.3(dd,1H),7.05(td,1H),5.95(d,1H),4.80(quad,1H),2.9-2.7(m,2H),2.45-2.0(m,2H),1.15(s,9H)
IR(cm -1 )：3207
中間物478：
以N-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(還原之前的中間物334之前驅物)及EtMgCl為起始物，根據方案XIV來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.49(m,1H),7.09(m,1H),5.44(d,1H),4.39(m,1H),4.37(m,1H),1.9(m,1H),1.71(m,1H),1.07(s,9H),0.81(s,3H)
19 F NMR：-112.2,-115.4
IR(cm -1 )：3205,1049
中間物367：
中間物363之製備描述於方案XI中。
中間物365：
以中間物363為起始物，根據方案XIIb獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.00(m,1H),6.80(m,1H),7.00-5.0(m,3H),4.20(quad,1H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3300-2000
中間物366：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物365來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(m,1H),7.35(d l,1H),7.05(m,1H),6.90(dd,1H),4.95(quint,1H),2.39(s,3H),1.35(d,9H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：3500,2600,1690,1672.
中間物367：
以中間物366為起始物，根據針對中間物384所述的方案(方案XI) 獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43(d,1H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),4.93(m,1H),3.82(s,3H),1.36(s,9H),1.21(d,3H)
IR(cm -1 )：3368,1681
中間物430：
以中間物366為起始物，根據針對中間物562所述的方案(方案XXI)獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,1H),7.05(dd,1H),7.00(td,1H),4.85(quint,1H),2.70(m,1H),2.60(m,1H),1.35(m,9H),1.30(d,3H),1.15(t,3H)
IR(cm -1 )：3380,1671
中間物378：
以商購3,5-二氟苯甲腈為起始物，根據方案VI來獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.28(m,1H)；7.00(m,1H)；6.98(m,2H)；1.48(s,6H)；1.30(m,9H)
IR(cm -1 )：3314；1685；1523
中間物387：
中間物384：
以商購2-氟苯酚為起始物，根據方案XI(最後步驟中，在碘甲烷存在下)獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(dd,1H),7.40(dd,1H),7.20(m,1H),3.90(s,3H),2.55(s,3H)
IR(cm -1 )：1685
中間物385：
根據方案XIIIb，藉由中間物384與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.30(d,1H),7.12(m,2H),5.63(d,1H),4.72(m,1H),3.89(d,3H),1.36(d,3H),1.11(s,9H)
19 F NMR：-130.0
IR(cm -1 )：3500,3000,1056
中間物387：
以中間物385為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.42(寬雙重峰，1H),7.16(寬雙重峰1H)，7.10(m,2H),4.95(m,1H),3.87(s,3H),1.36(s,9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3346,1695
對映異構體過量>99%
中間物739： 中間物737：
根據方案XIIIb，藉由中間物384與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.30(d,1H),7.12(m,2H),5.63 (d,1H),4.72(m,1H),3.89(d,3H),1.36(d,3H),1.11(s,9H)
19 F NMR：-130.02
IR(cm -1 )：3219,1050.
中間物739：
以中間物737為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.2-7.0(m,3H),6.95(m,1H),4.98(quint,1H),3.90(s,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3353,1697
中間物401：
中間物363之製備描述於方案XI中。
中間物400：
以中間物363為起始物，根據方案XI(最後步驟中，在碘甲烷存在下)獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(ddd,1H),7.00(ddd,1H),4.00 (s,3H),2.65(s,3H)
IR(cm -1 )：1674
中間物401：
根據方案XIIIb，藉由中間物400與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.2(m,2H),5.70(s,1H),4.70(quint,1H),3.85(d,3H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3150
非對映異構體純度：de>99%
中間物404：
根據方案XIII，藉由中間物400與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應、接著用三第二丁基硼氫化鋰(1M於THF中)進行還原來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.2(m,1H),7.1(ddd,1H),5.40(d,1H),4.75(quint,1H),3.85(s,3H),1.4(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3260
中間物423及415：
中間物414：
以商購4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮為起始物，根據方案XIIb來獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.85(m,3H),7.50(dd,1H),7.20(td,1H),4.75(t,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.55(m,1H),2.10(m,1H)
IR(cm -1 )：3450-2440
中間物414(11g)在對掌性載體(ChiralPak T304管柱，溶離劑乙腈：100：偵測260nm)上藉由高壓層析加以純化，得到對映異構體415(5.2g)及423(5.5g)。
中間物415：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.00(td,1H),6.80(dd,1H),5.00(m,1H),2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.40(s,9H)
光學純度(SFC：Kromasil-3-amy coat 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺：100/0.5)：80/20；偵測：260nm)：>99%，中間物423<1%
中間物423：
光學純度(SFC：Kromasil-3-amy coat 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺：100/0.5)：80/20；偵測：260nm)：>99%，中間物415<1%.
中間物444：
中間物441：
以商購3,5-二氟苯酚為起始物，根據方案VI來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50-7.30(m,6H),7.05(d,1H),6.95(t,1H),5.20(s,2H),2.45(s,3H)
IR(cm-1)：1699
中間物443：
以中間物441為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.30(m,3H),7.50(d,2H),7.40(t,td,3H),7.00(dd,1H),6.95(td,1H),5.30(s,2H),4.65(quad,1H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3500-2450
中間物444：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物443來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.35(td,1H),6.85(dd,1H),6.80(d,1H),6.75(td,1H),5.20(s,2H),5.10(quint,1H),1.45-1.15(m,12H)
IR(cm -1 )：3475,1709
444
中間物558：
以中間物444為起始物，根據以下程序獲得： 使6.3g中間物444在含有10質量%之10% Pd/C的乙酸乙酯中存在下進行去苯甲基反應，獲得4.5g酚系中間物556。4.5g中間物556產生中間物557(5.2g三氟甲磺酸酯)(在SiO2上進行急驟層析，環己烷/二氯甲烷梯度10/90至100%二氯甲烷)。根據以下程序將中間物557(4.3g)轉化成中間物558：557(1g，2.47毫莫耳)、三甲基硼氧雜環己烷(0.62g，5毫莫耳)、K2CO3(1.36g，9.8毫莫耳)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物(藉由N2脫氣15分鐘)用Pd(PPh3)4(0.57g，0.5毫莫耳)處理。在回流下加熱混合物1小時。恢復至環境溫度之後，濾出固體且真空濃縮濾液。在二氧化矽(在上急驟層析之後獲得2.4g甲酯，梯度二氯甲烷100%至二氯甲烷/AcOEt 90/10)上純化之後，獲得中間物558(0.55g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.24-6.95(寬雙重峰及多重峰，1H),6.95(ddd,1H),6.86(寬雙重峰，1H),4.85(quint,1H),2.39(s,3H),1.35(d,3H),1.33-1.19(2個寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3468,1705
中間物465：
以商購2,4-二氟苯甲腈為起始物，根據方案VI來獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.30(m,1H)；7.20(m,1H)；7.10 (m,1H)；7.00(m,1H)；1.50(s,6H)；1.30(m,9H)
IR(cm -1 )：3410；1697；1613；1160；848-700.
中間物484： N-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-(2S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
根據方案XIV，藉由2,4-二氟苯甲醛與(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之反應獲得
中間物482：
向N-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-(2S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.1g，20毫莫耳)於THF(30mL)中之冷卻至-60℃的溶液中添加2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基-MgBr(藉由鎂(0.42g)與2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷之反應製備)於二氯甲烷(32mL)中之溶液。反應混合物在-60℃攪拌20分鐘，接著-40℃用NH4Cl飽和水溶液進行水解。在乙醚存在下傾析混合物，且有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，接著濃縮。二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/THF 95/5)，產生1.7g呈油形式之中間物482。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(m,1H),7.15(m,1H),7.09(m,1H),5.71(d,NH),4.78(t,1H),4.45(m,1H),3.85-3.73(2m,4H),1.95-1.4(m,4H),1.09(s,9H)
IR(cm -1 )：3230,1048
光學純度(SFC：AD 5μM管柱4.6x250mm；CO2/MeOH：90/10；偵測：260nm)：>98.6%
中間物483：
向中間物482(5.2g，15毫莫耳)於EtOH/H2O混合物(50mL/50mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10mL)及PtO2(0.5g)。混合物在大氣壓下及在環境溫度下氫化22小時。濾出催化劑且濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中且用乙醚萃取。使用10N NaOH溶液使水相達成鹼性pH。用乙醚萃取、用NaCl飽和水溶液洗滌且經MgSO4乾燥之後，在減壓下蒸發，產生中間物483(2.2g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.59(m,1H),7.11(m,1H),7.0(m,1H),4.25(m,1H),2.9(m,2H),2.75(寬單峰，NH),1.72(quint,2H),1.4(m,1H),1.12(m,1H)
IR(cm -1 )：3286,1097,846
中間物484：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物483來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.21(dt,1H),7.09(t,1H),7.00 (t,1H),4.94(dd,1H),3.50(t,2H),2.32(m,1H),1.85(quint,2H),1.73(m,1H),1.23(s,9H)
IR(cm -1 )：1687,1117
對映異構體過量>99%
中間物521： N-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-(2R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
根據方案XIV，藉由2,4-二氟苯甲醛與(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之反應獲得。
以N-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-(2R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺為起始物，經由中間物519，根據針對中間物483所述的方案獲得中間物520(中間物483之光學對映體)。
中間物519：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60(m,1H),7.15(m,1H),7.1(m,1H),5.7(d,2H),4.8(m,1H),4.45(m,1H),3.85-3.75(2m,4H),1.95-1.6(m,4H),1.1(s,9H)
IR(cm -1 )：3230,1047
光學純度(SFC：AD 5μM管柱4.6x250mm；CO2/MeOH：90/10；偵測：260nm)：>99%.
中間物520：
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.59(m,1H),7.11(m,1H),7.0(m,1H),4.25(m,1H),2.9(m,2H),2.75(寬單峰，NH),1.72(quint,2H),1.4(m,1H),1.12(m,1H).
IR(cm -1 )：3286,1097,846.
中間物521：
根據針對中間物158所述之方案、藉由保護中間物520獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.3-7.1(2m,1H),7.05(m,1H),5.0-4.85(m,1H),3.6-3.35(m,2H),2.32-1.7(2m,2H),1.85(m,2H),1.35-1.1(2s,9H)
IR(cm -1 )：1687
中間物492：
中間物489：
以商購3,5-二氟苯甲酸與溴化乙基鎂為起始物，根據方案IX獲得
GC-EI(70eV)：M+.=170.
中間物491：
根據方案XIIIb，藉由中間物489與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.15(dd,2H),7.05(td,1H),5.70(d,1H),4.10(dd,1H),1.85-1.65(m,2H),1.15(s,9H),0.85(t,3H)
IR(cm -1 )：3151,1040
中間物492：
以中間物491為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.05(td,1H),7.00(寬雙重峰，2H),4.40(m,1H),1.60(quint,2H),1.35(s,9H),0.80(t,3H)
IR(cm -1 )：3371,1679
對映異構體過量>99%
中間物499：
中間物497之製備描述於方案XIV中。
中間物499：
以中間物497為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.05(m,3H),7.40(d,1H),4.25(t,1H),1.85(m,1H),1.40-1.2(s,9H),0.9-0.7(2d,6H)
IR(cm -1 )：3365,1678,1161
中間物505：
中間物496之製備描述於方案XIV中。
中間物502：
以中間物496及(烯丙基)MgBr為起始物，根據方案XIV(參見中間物497之製備)獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.1(m,3H),5.7(m,1H),5.05(m,2H),4.35(quad,1H),2.65-2.45(m,2H),1.1(s,9H)
IR(cm -1 )：3205,1053.
中間物503：
以中間物502為起始物，在氫氣下，在10% Pd/C存在下，在甲醇中歷時2天獲得(使用2.9g中間物502，獲得2.9g中間物503)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.1(d,3H),5.45(d,1H),4.25(quad,1H),1.85-1.6(m,2H),1.35-1.15(m,2H),1.1(s,9H),1.85(t,3H)
IR(cm -1 )：3208,1052
中間物505：
以中間物503為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.38(d,1H),7.1-7.0(m,3H),4.45(quad,1H),1.55(m,2H),1.35(s,9H),1.4-1.3(m,2H),0.85(t,3H)
IR(cm -1 )：3372,1681
中間物510：
中間物496之製備描述於方案XIV中。
中間物508：
以中間物496及i-BuMgCl為起始物，根據方案XIV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.1(m,3H),5.45(d,1H),4.3(quad,1H),1.75-1.5(m,2H),1.5(m,1H),1.1(s,9H),0.9(2d,6H)
IR(cm -1 )：3200,1725,1057
中間物510：
以中間物508為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(寬雙重峰，1H),7.0(m,3H),4.55(m,1H),1.55(m,2H),1.40(s,9H),1.35(m,1H),0.95(d,6H)
IR(cm -1 )：3367,1681,1253
中間物526： 中間物525：
根據方案XIV，藉由(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺與商購3-溴-2-氟-苯甲醛之反應獲得
中間物526：
根據方案XIV，藉由MeMgBr(3M/乙醚)處理中間物525來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60-7.5(m,1H),7.5(m,1H),7.18(m,1H),5.51(d,1H),4.7(m,1H),1.5(d,3H),1.1(s,9H)
IR(cm -1 )：3206,1048
中間物550：
中間物547之製備描述於方案XI中。
中間物548：
根據方案XIII，藉由中間物547與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50-7.35(m,5H),7.22(td,1H),7.10(dd,1H),5.42(d,1H),5.05(s,2H),4.75(m,1H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)
IR(cm -1 )：3206
中間物550：
以中間物548為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.49(m,3H),7.42(t,2H),7.37(t,1H),7.20(m,1H),7.05(m,1H),5.04(m,3H),1.36(s,9H),1.19(d,3H)
IR(cm -1 )：3329,1699
中間物696：
中間物693：
以商購3,5-二氟苯甲酸與溴化3-甲氧基苯基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.60(m,1H),7.50(t,1H),7.40(m,2H),7.30(m,3H),3.85(s,1H)
IR(cm-1)：1665
中間物695：
以中間物693為起始物，根據方案XIIb獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：7.20(t,1H),7.10(m,2H)；7.00(m,2H),6.95(d,1H),6.75(dd,1H),5.05(s,1H),3.75(s,3H),2.35(寬單峰，2H)
IR(cm -1 )：3385-3309,1594,1254
中間物696：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物695來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.00(寬雙重峰，1H),7.25(t,1H),7.10(m,3H),6.95(m,2H),6.80(dd,1H),5.70(寬雙重峰，1H),3.75(s,3H),1.40(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3357,1684,1162
中間物702：
中間物699：
以商購3,5-二氟苯甲酸及溴化甲基環己基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 7.64(m,2H),7.56(tt,1H),2.90(d,2H),1.83(m,1H),1.6-1.1-0.99(3m,10H)
IR(cm-1)：1688
中間物701：
以中間物699為起始物，根據方案XIIb獲得
1 H NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.57(寬單峰，3H),7.35(m,2H)；7.28(tt,1H),4.35(dd,1H),1.85-1.67(m,3H),1.6-0.88(3m,10H)
IR(cm -1 )：3200-2500,1126.
中間物702：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物701來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.00(m,3H),7.38(d,1H),4.60(m,1H),1.78-1.55(2m,2H),1.7-0.8(m,11H),1.40(s,9H)
IR(cm -1 )：3280,1677
中間物706： 中間物705：
商購1-(3,5-二氟苯基)乙酮(5g，32毫莫耳)及環己烷甲胺(3.6g，32毫莫耳)於甲苯(50mL)中之溶液在共沸裝置中、在回流下加熱40小時。蒸發甲苯且將殘餘物溶解於乙醇(40mL)中。將溶液冷卻至10℃，接著逐份添加NaBH4(1.2g，32毫莫耳)；攪拌反應混合物2小時，且再次添加NaBH4(0.12g)。攪拌30分鐘之後，小心地添加3N HCl水溶液，且真空蒸發乙醇。將殘餘物溶解於甲苯(200mL)中且用40% NaOH水溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥，且在減壓下蒸發，產生中間物705(4.4g)，其不另經處理即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.00(m,3H),3.70(quad,1H),2.20(dd,1H),2.05(dd,1H),1.80-1.70(3m,10H),1.30(m,1H),1.20(d,3H)
IR(cm -1 )：2922-2850,1114
中間物706：
根據針對中間物158所述的方案(方案VI)，藉由保護中間物705來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.10(tt,1H),6.95(d,2H),4.90(寬單峰，1H),3.00(寬單峰，2H),1.50(d,3H),1.30(寬單峰，9H),1.70-0.75(2m,11H).19F NMR：-110.7
IR(cm -1 )：1686,1147
中間物278：
以中間物489為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400MHz；CDCl3)：6.88(d,2H)；6.65(tt,1H),4.10(quad,2H)；1.53(寬單峰，2H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3371,3298
中間物104：
中間物101：
以商購3-氟-5-甲氧基苯甲及溴化甲基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(CDCl3)：δ 7.20(s,1H),7.14(d,1H),6.73(d,1H),3.77(s,3H),2.50(s,3H)
中間物102：
以中間物101為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：6.75(t及d,2H),6.60(d及t,1H),3.90(quad,1H),3.75(s,3H),1.80(m,2H),1.20(d,6H)
IR(cm -1 )：3750-2750
中間物103：
以中間物102為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 6.60(2m,2H),6.55(t,1H),6.40(m,1H),5.10(quint,1H),3.80(s,3H),1.55(d,3H)
IR(cm -1 )：3240,1694,1627,1595,1558
中間物104：
以中間物103為起始物，根據用於將中間物93a轉化為中間物94的程序(方案XVII)來獲得
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.30(s,1H),9.90(1,1H),7.08(d,1H),6.87(d,1H),5.05(m,1H),3.92(s,3H),1.48(dd,3H)
IR(cm -1 )：3294,1688
中間物18：
中間物17之製備描述於方案XVI中。
中間物18：
以中間物17為起始物，根據用於將中間物93a轉化為中間物94的程序(方案XVII)來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.31(s,1H),9.94(m,1),7.68(d,1H),7.22(寬單峰，1H)7.05(寬雙重峰，1H),5.06(quad,1H),3.93(s,3H),1.48(d,3H)
IR(cm -1 )：3299,1703,1672
中間物357：
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-(8-甲醯基-3,4-二氫-2H- 烯-5-基)乙基]乙醯胺
以(S)-(-)-1-(3-甲氧苯基)乙胺為起始物，根據方案XVI及XVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.30(s,1H),10.00(s,1H),7.55 (d,1H),7.05(d,1H),5.12(quad,1H),4.25(t,2H),2.9-2.78(m,2H),2.05(m,2H),1.40(d,3H)
19 F NMR：-72(dd,1F)
IR(cm -1 )：3298,1701,1673.
中間物453：
中間物451：
以商購2,3-二氫-4H-烯-4-酮為起始物，根據方案XII來獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：8.70(m,3H),7.60(d,1H),7.25(t,1H),6.95(t,1H),6.85(d,1H),4.50(m,1H),4.25(m,2H),2.20(m,2H)
IR(cm -1 )：3400-2250
中間物452：
以中間物451為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(d,1H),7.20(td,1H),7.10(dd,1H),6.90(td,1H),6.80(d,1H),5.10(m,1H),4.20(m,2H),2.10(2m,2H)
IR(cm -1 )：3266,1699,1546,754,711
中間物453：
以中間物452為起始物，根據用於將中間物93a轉化為中間物94的程序(方案XVII)來獲得
1 H NMR(500MHz,CDCl3)：10.35(s,1H),9.95(s,1H),7.65(dd,1H),7.45(dd,1H),7.05(t,1H),5.20(m,1H),4.4-4.35(2m,2H),2.20(2m,2H)
中間物639：
中間物352：
根據方案XVI，藉由保護商購(1S)-1-(3-甲氧苯基)乙胺來獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30(m,1H),6.90(d,1H),6.85(m,2H),6.68(m,1H),5.10(quint,1H),3.80(s,3H),1.58(d,3H)
IR(cm -1 )：3294,1697,1151
中間物639：
以中間物352為起始物，根據用於將中間物93a轉化為中間物94的程序(方案XVII)來獲得
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.50(s,1H),7.80(d,1H),6.95(dd,1H),6.90(d,1H),6.60(寬單峰，1H),5.18(m,1H),3.95(s,3H),1.60(dd,3H)
IR(cm -1 )：3324,1692-1660
中間物53：
中間物47：
以商購3-甲氧基-5-甲基苯甲酸及溴化甲基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(CDCl3)：δ 7.26(s,1H),7.20(s,1H),6.84(s,1H),3.74(s,3H),2.49(s,3H),2.29(s,3H)
中間物52：
以中間物47為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(400/500MHz；DMSO-d6)：6.72(s,1H),6.56(s,1H),3.90(quad,1H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),1.70(s,2H),1.20(s,3H)
IR(cm -1 )：3750-2750
中間物53：
以中間物52為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(d,1H),6.70-6.65(3個寬單峰，3H),4.95(quint,1H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),1.40(d,3H)
IR(cm -1 )：3295,1694,1596,1558,1185,1152,847-685
中間物651：
中間物650：
以商購1-(3,5-二甲基苯基)乙酮為起始物，根據方案XII來獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：7.00(m,2H)；6.90(m,1H),4.05(quad,1H)；2.30(s,6H),1.50(m,2H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3364,3290
中間物651：
以中間物650為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.98(s,1H),6.92(s,2H),6.40(寬單峰，1H),5.05(quint,1H),2.30(s,6H),1.55(d,3H)
IR(cm -1 )：3298,1694,1161
中間物664：
以中間物90(其又以根據方案XVI製備的中間物17為起始物、根據方案XVII製備)為起始物，根據以下程序製備中間物664：
中間物660：
向中間物90(1g，4.3毫莫耳)於DMF(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.7g)，接著添加烯丙基溴(0.4mL，4.5毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌5小時，接著傾入冰/水混合物中。在乙醚存在下傾析之後，有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮。所得殘餘物在二氧化矽(溶離劑：CH2Cl2 100%)上層析，獲得呈固體形式之中間物660(0.7g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.70(寬單峰，NH),7.25(t,1H),6.95-6.80(m,3H),6.10-5.95(m,1H),5.30(2dd,2H),4.95(quad,1H),4.55(d,2H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3319,1693,1662,1157
660
中間物662：
中間物660(0.7g)於二乙基苯胺(7mL)中之混合物在210℃加熱20小時。反應混合物用1N HCl溶液洗滌，接著用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮。異構體661及662之混合物在二氧化矽(溶離劑：CH2Cl2 100%)上層析，獲得異構體662(0.15g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：10.0-9.0(2個寬單峰，NH-OH),7.05(t,1H),6.90(d,1H),6.75(d,1H),5.95(m,1H),5.18(quad,1H),4.90(m,2H),3.45(d,2H),1.40(d,3H)
IR(cm -1 )：3461,3293,1698,1156
中間物663：
向中間物662(2g)於1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)中之溶液中依次添加OsO4(2.5%於t-BuOH中)(1.48g)、2,6-二甲基吡啶(1.68mL)及NaIO4(6g)。在環境溫度下攪拌反應混合物20小時。藉由AcOEt傾析之後，有機相用水、1N HCl水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，且有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮。溶解於甲苯(100mL)中的殘餘物(1g)用對甲苯磺酸(0.5g)處理。反應混合物在回流下加熱1小時。真空濃縮混合物且殘餘物在二氧化矽(溶離劑100%CH2Cl2)上加以層析。獲得呈白色固體形式之中間物663(1g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.80(d,1H),7.95(d,1H),7.50(寬 雙重峰，1H),7.30(t,1H),7.20(寬雙重峰，1H),7.10(寬雙重峰，1H),5.30(quint,1H),1.55(d,3H)
IR(cm -1 )：3276,1695
中間物664：
中間物663(0.9g，3.5毫莫耳)於乙醇(90mL)中之溶液在大氣壓下及環境溫度下，在Pd(OH)2(0.25g)存在下氫化。濾出催化劑，且濃縮濾液，產生中間物664(0.8g)，其不另經純化即用於後續步驟。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.90(寬單峰，NH),7.10(t,1H),6.82(d,1H),6.66(d,1H),4.93(m,1H),4.52(t,1H),3.20(t,2H),1.45(d,3H).
IR(cm -1 )：3272,1696
中間物672
中間物669：
以商購3,5-二甲氧基苯甲酸及溴化甲基鎂為起始物，根據方案IX獲得
1 H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ 7.05(d,2H),6.75(m,1H),3.80(s,6H),2.55(s,1H)
IR(cm -1 )：1681
中間物671：
以中間物669為起始物，根據方案XII獲得
1 H NMR(300MHz；CDCl3)：6.50(d,2H)；6.32(t,1H),4.02(quad,1H)；3.80(s,6H),1.50(s,2H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3359,3295
中間物672：
以中間物671為起始物，根據方案XVI獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.60(d,1H),6.50(d,2H),6.40(t,1H),4.92(m,1H),3.74(s,6H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3321,1698,1608,1553,1182-1144
中間物566：
中間物563：
根據方案XIV，藉由(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺與商購3-溴-2-氟-苯甲醛之反應獲得
中間物564：
根據方案XIV，藉由MeMgBr(3M/乙醚)處理中間物563來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60-7.50(2m,2H),7.16(t,1H),5.53(d,1H),4.7(m,1H),1.48(d,3H),1.09(s,9H)
IR(cm -1 )：3189,1040
中間物566：
以中間物564為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.55(2m,2H),7.36(t,1H),7.15(t,1H),4.85(m,1H),1.35(寬單峰，9H),1.3(d,3H)
IR(cm -1 )：3360,1676
α D (589nM)=35.09(0.005g/mL/MeOH),20℃
中間物585：
中間物582：
以商購3-溴-2-甲基苯酚為起始物，根據方案XI(最後步驟中，在碘甲烷存在下)獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.45(d,1H),7.35(d,1H),3.72(s,3H),5.10(s,2H),2.58(s,3H),2.35(s,3H)
IR(cm -1 )：1681
中間物583：
根據方案XIII，藉由中間物582與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.40(d,1H),7.31(d,1H),5.62(d,1H),4.64(m,1H),3.71(s,3H),2.29(s,3H),1.33(d,3H),1.10(s, 9H)
IR(cm -1 )：3215,1009
中間物585：
以中間物583為起始物，根據方案XV獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.15(d,1H),4.88(m,1H),3.75(s,3H),2.28(s,3H),1.35(寬單峰，9H),1.21(d,3H)
IR(cm -1 )：3353,1695
中間物748： 中間物743：
向商購2,3-二氫-4H-烯-4-酮(20g，135毫莫耳)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中添加ZnI2(0.8g)及TMSCN(20g，201毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時，接著有機相用NaHCO3水溶液(400mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈油形式的中間物743(32g)，其用於後續步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：7.47(dd,1H),7.18(dd,1H),6.88(td,1H),6.75(dd,1H),4.25(m,2H),2.30(m,2H),0.08(s,9H)
中間物745及中間物746：
向中間物743(2.7g，11毫莫耳)於THF(20mL)中之溶液中添加LiAlH4(1M/THF)(23毫莫耳)於THF(10mL)中稀釋且預先冷卻至0℃的溶液。反應混合物在5℃攪拌90分鐘，接著依次用水、20%氫氧化鈉水溶液及水處理。濾出鹽，用NaCl飽和水溶液洗滌濾液，且有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮。所得殘餘物(2.4g)溶解於二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸酐(2mL)於二氯甲烷(15mL)中之溶液處理。在環境溫度下攪拌反應混合物20小時，且接著蒸發至乾。所得殘餘物在二氧化矽(溶離劑：環己烷/CH2Cl2 30/70至0/100)上加以層析。獲得中間物745(外)及746(內)之混合物，該混合物用於後續步驟。
中間物745：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.8(s,1H),7.61(d,1H),7.15(m,2H),6.89(t,1H),6.72(d,1H),4.15(t,2H),2.75(t,2H)
IR(cm -1 )：3350,1693
中間物746：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.80(s,1),7.22(t,1H),7.15(d,1H),6.92(t,1H),6.80(d,1H),5.75(t,1H),4.75(寬單峰，2H),4.2(寬單峰，2H)
IR(cm -1 )：3300,1702,1150
中間物747：
中間物745及746(12g，46毫莫耳)溶於乙醇(600mL)中之混合物在大氣壓及環境溫度下、在10% Pd/C(1.2g)存在下氫化。濾出催化劑，且濃縮濾液，產生中間物747(10g)，其不另經純化即用於方案XVII。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.70(t,1),7.15(d,1H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),4.15-4.1(m,2H),3.55-3.3(m,2H),3.00(m,1H),1.9-1.8(m,2H)
IR(cm -1 )：3300,1702,1150
中間物748：
以中間物747為起始物，根據用於將中間物93a轉化為中間物94的程序(方案XVII)來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：10.30(s,1H),9.70(m,1),7.57(dd,1H),7.48(m,1H),7.00(t,1H),4.39(m,1H),4.28(m,1H),3.55 (m,1H),3.40(m,1H),3.09(m,1H),2.02(m,1H),1.85(m,1H),1.48(d,3H)
IR(cm -1 )：3300,1700,1672
產生本發明化合物之偶合反應 方案XX：製備其中X表示-C(=O)的式(I)化合物
其中X表示-C(=O)的式(I)化合物可根據合成中間物127之實例、經由鹵素-金屬交換、藉由偶合反應來製備：
中間物126： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)(羥基)甲基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
向中間物64(3g，8.92毫莫耳)於36mL THF中之預先冷卻至-78℃的溶液中添加MeLi於戊烷中之5.5mL(8.8毫莫耳)1.6N溶液，維持內部溫度低於-75℃。15分鐘接觸之後，添加n-BuLi於己烷中之3.54mL(8.8毫莫耳)2.5N溶液，維持內部溫度低於-75℃。一小時接觸之後，添加中間物125(1.9g，9.83毫莫耳)於80mL THF中之溶液，維持溫度低於-75℃。混合物在-78℃攪拌1小時，接著向混合物中添加THF 與20%水之溶液。恢復至環境溫度之後，在乙酸乙酯及飽和NaCl溶液存在下傾析混合物。有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生油狀物，在矽膠(溶離劑AcOEt/二氯甲烷10/90)上純化。獲得呈無色非晶形固體形式之中間物126(2.05g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.17-8.14(m,2H),7.94(m,1H),7.67(dd,1H),7.38(寬雙重峰，1H),7.18(寬雙重峰，1H),6.95(m,2H),6.52(寬單峰，1H),6.34(寬單峰，1H),4.57(m,1H),1.41(t,3H),1.24(d,3H),4.49(quad,2H),1.34-1.15(2個寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3312,1685,1161,1009,855-804-757
中間物127： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
中間物126(2.05g，4.47毫莫耳)於490mL二氯甲烷中之溶液用7.4g(85毫莫耳)MnO2處理，且混合物攪拌20小時。混合物經Celite®過濾，且Celite®用CH2Cl2沖洗，接著用AcOEt沖洗。在減壓下蒸發，產生1.85g呈白色固體形式的中間物127，其不另經處理即可用於後續步驟或可在二氧化矽(溶離劑AcOEt/二氯甲烷5/95)上加以純化。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.1-8.2(dd,2H),8.05(d,1H),7.7(m,1H),7.55(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.3-1.45(d及s,12H)
IR(cm -1 )：3362-3309,1675,1523,1255-1160,856-811-788-752
此程序用於製備以下中間物：
中間物7： {1-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將5與3偶合所產生之中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35 (d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：1697,1654
中間物15： {(1R)-1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲基苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將13與3偶合所產生之中間物氧化來獲得：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.46(s,1H),8.61(d,1H),8.39(d,1H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.47(d,1H),7.32(寬單峰，1H),7.28(d,1H),7.20(dl,1H),4.65(m,1H),2.39(s,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)
IR(cm -1 )：3359,1680,1656
中間物34： [5-(異喹啉-5-基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將32與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.20(d,1H),7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),7.10-6.90(m,1H),5.00(m,1H),2.90-2.60(2m,2H),2.35(m,1H),2.30(s,3H),1.85(m,1H),1.40(s,9H)
中間物42： [5-(異喹啉-5-基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將40與3偶合所產生的中間物氧化來獲得：
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.78(t,1H),7.68(t,1H),7.52(寬雙重峰，1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),4.71(m,1H),1.35(s,9H),1.35(t,3H)
中間物51： {1-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將64與3偶合所產生的中間物氧化來獲得： 1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.70(d,1H),8.63(d,1H),8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.80(t,1H),7.52(d,1H),7.25(d,2H),4.70(m,1H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3360,1684,1667,1634,1248-1167,862-824-761
中間物60c： {1-[3-氟-4-(異喹啉-5-基羰基)-5-甲基苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將中間物60b之胺基甲酸酯與3偶合所產生的中間物氧化來獲得： 1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.70(m,2H),8.45(d,1H),7.95(dd,1H),7.80(t,1H),7.45(m,1H),7.20(d,1H),7.10(dd,1H),4.70(m,1H),2.10(s,3H),1.40(寬單峰，9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3500-3080,1695,1664,1619,1516,1164,837-680
中間物75： {1-[3-氯-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將73與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.70(d,1H),8.50(d,1H),8.45(d,1H),7.90(dd,1H),7.75(t,1H),7.60(d,1H),7.50(寬單峰，1H),7.40(dd,1H),4.70(quint,1H),1.40(m,12H)
IR(cm -1 )：3500-3060,1695,1664,1600,1510,1163,834-647
中間物89： [5-(異喹啉-5-基羰基)-6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將87與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.30 (寬雙重峰，1H),8.20(d,1H),7.80(寬雙重峰，1H),7.70(t,1H),7.30(s,1H),7.00(s,1H),6.85(m,1H),3.40(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.55(m,1H),2.05(m,1H),1.45(s,3H),1.30(s,9H)
IR(cm -1 )：3390-3240,1702,1654
中間物114： {1-[3-氟-4-(異喹啉-5-基羰基)-2-甲基苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將112與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.40(d,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.80(t,1H),7.62(d,1H),7.50(t,1H),7.35(d,1H),4.90(m,1H),2.22(s,3H),1.40(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3360,1680,1655,1615,1525
中間物122： {1-[8-(異喹啉-5-基羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將120與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400/500MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(1H),8.60(1H),8.35(1H),8.30(1H),7.92(1H),7.75(1H),7.45(1H),7.05-7.00(2H),4.95(1H),4.28-4.00(4H),1.40(9H),1.30(3H)
IR(cm -1 )：3358,1677,1246-1161-1058,833-787-760
中間物137： {1-[3-氯-5-氟-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將135與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.80(d,1H),8.50(d,1H),8.02(d,1H),7.80(t,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),4.72(m,1H),1.40(寬單峰，9H),1.38(d,3H),1.40(s,9H),1.38(d,3H)
IR(cm -1 )：3400,1675,1615-1569,1245-1164,837-761
中間物160： {2-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將158與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.70(d,1H),8.65(d,1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.80(t,1H),7.50(d,1H),7.35(寬單峰，1H),7.20(d,2H),1.55(s,6H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3256,3206,1708,1663,1633
中間物165： [(1S)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將146與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400/500MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.70(t,1H),7.55(寬雙重峰，1H),7.25(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3300,1677,1260
中間物170： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將145與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.55(d,1H),7.25(m,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3363,1681
中間物172： (2-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將158與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20-8.10(dd,2H),8.00(d,1H),7.75(t,1H),7.35(m,1H),7.20(d,2H),4.55(q,2H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：1712,1682,1670
中間物176： {4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將174與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(dt,1H),8.19(d,1H),8.14(寬雙重峰，1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.71(dd,1H),7.56(t,1H),7.14(m,2H),4.57(quad,2H),4.24(d,2H),1.46(t,3H),1.41(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3327,1673,1251-1160,1040
中間物178： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將112與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(dt,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,1H),7.65(m,1H),7.60(d,1H),7.50(t,1H),7.30(d,1H),4.85(m,1H),4.55(q,2H),2.20(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3340,1703,1660.
中間物180： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將40與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(t及m,2H),7.65(d,1H),7.55(寬雙重峰，1H),7.31(d,1H),7.27(d,1H),4.71(quint,1H),4.55(quad,2H),1.48(t,3H),1.45(d,3H),1.40(s,9H)
IR(cm -1 )：3344,1681,1655
中間物189： {2-[3-氯-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將187與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.48(s,1H),8.68(d,1H),8.49(d,1H),8.44(寬雙重峰，1H),7.83(寬雙重峰，1H),7.76(t,1H),7.57(d,1H),7.48(寬單峰，1H),7.46(寬雙重峰，1H),7.37(寬單峰，1H),1.55(s,6H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3265,1707-1657
中間物202： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將200與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.66(m,1H),7.60(d,1H),7.50(t,1H),7.35(d,1H),4.85(m,1H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3366,1681,1670,1615-1572,1291-1265-1251-1167,808-781-755
中間物213： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)甲基胺基甲酸第三丁酯
藉由將211與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.20(d,1H),8.05(d,1H),7.71(t,1H),7.15(d,2H),5.30(m,1H),4.59(quad,2H),2.70(s,3H),1.52(d,3H),1.49(t,3H),1.43(s,9H)
IR(cm -1 )：1673,1632,1615
中間物219： [(1S)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將217與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(d,1H),8.09(d,1H),7.87(dl,1H),7.69(t,1H),7.67(d,1H),7.62(dl,1H),7.51(t,1H),7.34(d,1H),4.87(m,1H),4.56(quad,2H),2.21(s,3H),1.46(t,3H),1.37(寬單峰，9H),1.29(d,3H)
IR(cm -1 )：3362,1738,1681-1666,1527,1291-1165
中間物227： {(1S)-5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將615b與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.82(d,1H),7.72(t,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H),7.34(d,1H),7.32(d,1H),7.23(d,1H),5.03(m,1H),4.55(quad,2H),2.90(dd,1H),2.80(dd,1H),2.38(m,1H),1.85(m,1H),1.42(s,9H)
IR(cm -1 )：3330,1708-1694,1656,1266-1244,810-756
中間物247： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將245與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.40(m,1H),7.30(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.85(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3341,1702,1666
中間物257： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將255與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.65(m,1H),7.50(d,1H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),4.95(m,1H),4.55(quad,2H),2.30(2s,6H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3346,1701,1659
中間物273：
[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將13與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300/400MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(d,1H),8.06(d,1H),7.75(d,1H),7.70(t,1H),7.60(d,1H),7.45(dl,1H),7.30(寬單峰，1H),7.25(d,1H),7.18(寬雙重峰，1H),4.65(quint,1H),4.55(quad,2H),2.40(s,3H),1.45(t,3H),1.40(寬單峰，9H),1.32(d,3H)
IR(cm -1 )：3336,1697,1657
中間物312： (1-{2-乙氧基-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)胺基甲 酸第三丁酯
藉由將310與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.35(m,1H),7.30(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),4.05(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3348,1710,1661
中間物315： [(1S)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基[胺基甲酸第三丁酯
藉由將313與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.70(m,1H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.30(s,1H),7.25(d,1H),7.20(dd,1H),4.65(m,1H),4.55(quad,2H),2.40(s,3H),1.45(t,3H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3392-3355,1685,1649
中間物351： [(1R)-1-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將349b與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.77(d,1H),7.65(dd,1H),7.42(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),4.93(m,1H),4.55(quad,2H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.26(d,3H)
IR(cm -1 )：3346,1703,1656,1614
中間物373： [(1S)-1-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將371與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.76(d,1H),7.66(dd,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),4.93(m,1H),4.55(quad,2H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.26(d,3H)
IR(cm -1 )：3346,1703,1656,1614
中間物391： [(1S)-1-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將13與294偶合所產生之中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,1H),7.69(d,1H),7.56(t,1H),7.51(s,1H),7.44(寬雙重峰，1H),7.30(s,1H),7.24(d,1H),7.18(d,2H),4.64(m,1H),4.54(quad,2H),2.46(s,3H),2.38(s,3H),1.45(t,3H),1.37(寬單峰，9H),1.32(d,3H)
IR(cm -1 )：3350,1677,1658
中間物408： [(1S)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將313與301偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),7.85(s,1H),7.70(t,1H),7.60(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),4.65(m,1H),4.50(quad,2H),2.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3410,1700,1662
中間物462： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3-甲基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將13與302偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),7.85(s,1H),7.70(t,1H),7.60(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),4.65(m,1H),4.50(quad,2H),2.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3335,1698,1662
中間物542： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-5-甲氧基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將540與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.5(d,1H),8.25(d,1H),8.2(d,1H),7.9(d,1H),7.7(t,1H),7.5(d,1H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),4.7(m,1H),4.55(quad,2H),3.7(s,3H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),1.35(d,3H).
IR(cm -1 )：3389,1680,1168
中間物591： {1-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將589與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：1697,1654
中間物596： {(1S)-1-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將594與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,4H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),4.70(m,1H),1.35(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：1697,1654
中間物603： {2-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將601與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(寬雙重峰，1H),7.80(m,2H),7.75-7.5(dd,4H),7.30(m,1H),1.55(s,6H),1.30(m,9H)
IR(cm -1 )：1697,1654
LCMS[M+H]+=391
中間物610： {1-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將608與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.40(d,1H),7.9-7.7(m,4H),7.8-7.5(dd,4H),2.40(m,4H),2.05-1.8(m,2H),1.30(m,9H)
IR(cm -1 )：1697,1654
LCMS[M+H]+=403
中間物617： [(1R)-5-(異喹啉-5-基羰基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將615a與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.55(d,1H),8.35 (d,1H),7.90(d,1H),7.80(dd,1H),7.80(d,1H),7.65(d及s,2H),7.35(寬三重峰，1H),5.05(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.4-1.85(m,2H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3300,1692-1654
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺：10/90/0.1，偵測270nm)：99%.
中間物619： [(1S)-5-(異喹啉-5-基羰基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將615b與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.65(m,2H),7.35(d,1H),5.05(m,1H),3.0-2.7(2m,2H),2.41-1.9(2m,2H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3300,1692-1654
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1，偵測270nm)：>98%
中間物625： {4-[4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將623與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.45(s,1H),8.54(d,1H),8.38(d,1H),7.92(d,1H),7.80(d及t,2H),7.76/7.55(2d,4H),7.40(寬單峰，1H,NH),3.70(m,4H),2.2/1.9(2m,4H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3300,1708-1695,1655
中間物635： [5-(異喹啉-5-基羰基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將633與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.55(d,1H),8.35 (d,1H),7.90(d,1H),7.80(m,2H),7.60(m,2H),7.35(d,1H),7.20(寬單峰，1H,NH),3.00-2.8(m,2H),2.55-1.95(2m,2H),1.40(s,3H),1.30(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3340-3230,1700,1653,1616
中間物637： {(1S)-1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲基苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將313與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.46(s,1H),8.61(d,1H),8.39(d,1H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.47(d,1H),7.32(寬單峰，1H),7.28(d,1H),7.20(dl,1H),4.65(m,1H),2.39(s,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)
中間物647： [5-(異喹啉-5-基羰基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將645與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.30(d,1H),8.55(d,1H),8.30(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.35(s,1H),7.10(m,1H,NH),6.95(s,1H),5.00(m,1H),3.45(s,3H),2.75-2.90(2m,2H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3400-3200,1700,1651
中間物686： {1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將684與3偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.45(d,2H),7.10(s,1H),7.05(d,1H),4.70(t1,1H),3.50(s,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3400-3150,1702-1656,1607,1243,1164,1032,832-760
中間物718： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將中間物714之胺基甲酸第三丁酯與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(t及m,2H),7.53(d,1H,NH),7.34(dd,1H),7.32(d,1H),5.02(m,1H),4.68(quad,2H),3.78(m,2H),2.03(m,1H),1.46(t,3H),1.36(寬單峰，9H),1.30(d,3H),0.98(d,6H)
IR(cm -1 )：3354,1704,1662,1264,1161,813,759
中間物728： (1-{2-(苯甲氧基)-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將726與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(d,1H),8.09(d,1H),7.90(dl,1H),7.70(dd,1H),7.66(dl,1H),7.51(dl,1H,NH),7.45-7.30(m,6H),5.21(dd,2H),5.08(m,1H),4.58(quad,2H),1.48(t,3H),1.39(s,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3350,1679,1657,1619
中間物757： [(1R)-1-{4-[(8-氯異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將5與755偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(s,1H),8.68(d,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.88(d,1H),7.77(d,2H),7.53(d,1H,NH),7.47(d,2H),4.70(quint,1H),1.36(s,9H),1.32(d,3H)
IR(cm -1 )：3378,1674,1669,1245,1168,1062,836
中間物182：
以中間物75為起始物，依兩個步驟獲得
中間物181： (1-{3-氯-4-[(2-氧離子基異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
將根據針對中間物123所述之方案處理的中間物75轉化成181。
MS(DEI 70eV)=426.1
中間物182： (1-{3-氯-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向中間物181(1.1g，2.57毫莫耳)於乙醇(680mL)中之溶液中依次添加氯甲酸乙酯(0.9mL)，接著在5分鐘之後，添加NEt3(1.9mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著再次添加氯甲酸乙酯(0.9mL)。在環境溫度下攪拌10分鐘之後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中且在二氯甲烷存在下萃取。有機相經MgSO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至90/10)，獲得中間物182(0.5g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(m,1H),7.55(d,1H),7.55(寬單峰，1H),7.50(s,1H),7.40(d,1H),4.70(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3336,1694,1668
此程序用於製備獲自中間物189的中間物191：
中間物191： (2-{3-氯-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48(d,1H),8.15(d,1H),7.96(d,1H),7.78(寬雙重峰，1H),7.69(t,1H),7.54(d,1H),7.46(寬單峰，1H),7.45(寬雙重峰，1H),7.36(寬單峰，1H),4.57(quad,2H),1.54(s,6H),1.46(t,3H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3350,1698,1666,1243-1159
中間物395：
以中間物127為起始物，依三個步驟獲得
中間物393： (1-{4-[(4-溴-1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
向中間物127(2.7g，5.9毫莫耳)於DMF(65mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1g，6毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。將混合物溶解於AcOEt及水中，且有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至95/5)，獲得呈非晶形固體形式之中間物393(1.35g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(d,1H),8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.74(t,1H),7.52(寬雙重峰，1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.56(quad,2H),1.46(t,3H),1.37(寬單峰，9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3346,1708,1678
中間物395： (1-{4-[(1-乙氧基-4-乙基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：
向中間物393(1.6g)於DMF(33mL)中之經N2脫氣的溶液中添加乙烯基-三丁基錫(0.89mL)及Pd(PPh3)4(56mg)。混合物在100℃加熱5小時。恢復至環境溫度之後，用10% KF水溶液處理混合物，濾出鹽，且用AcOEt萃取濾液。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至90/10)獲得呈非晶形固體形式的預期產物(0.9g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.09(s,1H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.51(d,1H),7.13(d,2H),6.61(dd,1H),5.43(d,1H),5.08(d,1H),4.67(m,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.37(寬單峰，9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3344,1710,1673,1631
步驟2：
上文步驟1中所獲得之中間物(0.94g，1.95毫莫耳)於乙醇(90mL)中之溶液在H2之大氣壓下且在環境溫度下、在10% Pd/C(0.2g)存在下氫化24小時。添加10% Pd/C之新製批料，且混合物再氫化24小時，接著濾出催化劑，且真空濃縮濾液。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/環己烷20/80至100/0，接著CH2Cl2/AcOEt 95/5)，獲得呈非晶形固體形式之中間物395(0.5g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.65(t,1H),7.50(寬雙重峰，1H),7.20(d,2H),4.70(m,1H),4.55(quad,2H),2.65(quad,2H),1.50(t,3H),1.35(寬單峰，9H),1.32(d,3H),1.20(t,3H)
IR(cm -1 )：3340,1678
藉由(使用N-氯丁二醯亞胺)使中間物170或(1-{4-[(4-氯-1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯發生氯化來 獲得中間物433。
中間物433： (1-{4-[(4-氯-1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
向170(1g，2.19毫莫耳)於CH3CN(30mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(0.3g，2.3毫莫耳)。反應混合物在回流下加熱24小時，接著真空蒸發溶劑。將殘餘物溶解於AcOEt中且用水洗滌，且有機相經MgSO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 98/2)，獲得呈非晶形固體形式之中間物433(0.6g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(dd,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.52(d,1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)
IR(cm -1 )：3350,1712-1680
中間物434： [(1S)-1-{4-[(4-氯-1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
以165為起始物，根據針對中間物433之製備所述的方案獲得。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(dd,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77(t,1H),7.52(d,1H),7.16(d,2H),4.69(m,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)
IR(cm -1 )：3500-3400,1679-1632
中間物688： {1-[3-羥基-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
藉由用二氯甲烷中之BBr3處理中間物686且在Boc2O及NEt3存在下處理所形成的苯酚中間物687，依兩個步驟獲得。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.30,9.50,8.60,8.40,7.95, 7.90,7.82,7.50,7.32,6.97,6.88,4.62,1.40,1.35
IR(cm -1 )：3330,1699
LCMS[M+H]+=392
中間物230： (4-溴-2,5-二氟苯基)(異喹啉-5-基)甲酮
根據以下方案，藉由使228與125偶合所產生的中間物229氧化來獲得：
步驟1：
將500mg(1.83毫莫耳)1,4-二溴-2,5-二氟苯228溶解於10mL無水THF中。在氬氣下，將混合物冷卻至-50℃，且逐滴添加氯化異丙基鎂於THF中之1mL(2毫莫耳，1.1eq.)2M溶液。溫度維持在-50℃與-40℃之間。在-50℃攪拌30分鐘，且藉由HPLC監測反應進展(約75%)。接著仍在-50℃添加0.37g(1.83毫莫耳，1eq.)125於3mL無水THF中之溶液。允許溫度上升至-10℃。藉由HPLC監測反應顯示形成68%所需醇。使用15mL 1N HCl進行水解。使用3×25ml乙醚進行萃取，且有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。所得殘餘物於二氯甲烷中結晶。接著濾出固體且乾燥，得到280mg呈固體形式之預期產物。將結晶液體蒸發至乾燥且藉由在40g二氧化矽上進行急驟層析(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt，梯度：99-1至90-10)來純化，得到200mg純化中間物。
1 H NMR(400/500MHz,DMSO-d6)：δ 8.18(d,1H),8.01(d,1H),7.73(d,1H),7.61(t,1H),7.67(dd,1H),7.53(d,1H),7.47(dd,1H),6.51(d,1H),6.41(d,1H),4.52(quad,2H),1.45(t,3H).
IR(cm -1 )：1621
步驟2：
用MnO2氧化上文所得中間物，產生中間物230：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.13(d,1H),8.01(d,1H),7.93(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(dd,1H),7.70(t,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)
IR(cm -1 )：3211,1652
中間物232： [3-氟-4-(異喹啉-5-基羰基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯
以230為起始物，根據以下方案獲得：
步驟1：
將220mg(0.558毫莫耳)中間物230溶解於經氬氣脫氣的2ml無水DMF中。在氬氣下，向溶液中添加11mg(0.055毫莫耳，0.1eq.)CuI、92mg(0.558毫莫耳，1eq.)碘化鉀及20mg(0.11毫莫耳，0.2eq.)啡啉。整體在110℃加熱18小時。HPLC監測顯示90%轉化為含碘化合物。接著添加36mg(0.0558毫莫耳，1eq.)氰化鉀，且在110℃繼續加熱3小時。轉化為不完全的且剩餘20%含碘化合物。再添加5mg(0.077毫莫耳，0.13eq.)K℃N。在110℃再加熱3小時。冷卻反應混合物且在10mL水中水解。過濾混合物，且用水沖洗固體3次。接著向濾液中添加5%氨水溶液及乙酸乙酯。固體沈澱。將其濾出且用乙酸乙酯及水洗滌。傾析乙酸乙酯相且用水洗滌，接著用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到170mg殘餘物，藉由在12g二氧化矽上進行急驟層析法(溶離劑=CH2Cl2 100%)來純化，得到100mg預期中間物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(dd,1H),8.20(d,1H),8.05(m,3H),7.95(dd,1H),7.70(m,1H),4.60(quad,2H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：2244,1663
步驟2：
根據針對中間物223所述的方案將步驟1中所獲得之中間物還原，產生中間物232
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H),7.70(t,1H),7.52(m,1H),7.51(m,1H),7.20(m,1H),4.55(quad,2H),4.22(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,9H)
19 F NMR：-123,-117
IR(cm -1 )：3351,1676-1662.
中間物730： (1-{2-[2-(二甲胺基)乙氧基]-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
中間物730係以728為起始物，依兩個步驟獲得：
步驟1：
根據針對獲得化合物553(555之中間物)所述的條件，將中間物728或(1-{2-(苯甲氧基)-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5-氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯轉化成相應酚系化合物。
步驟2：
將上文所得的酚系中間物(1g，2.2毫莫耳)溶解於THF中且在商購二甲基乙醇胺(0.22mL)存在下，用三苯膦(0.87g，3.3毫莫耳)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.65mL，3.3毫莫耳)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物3天。真空濃縮之後，殘餘物在二氧化矽(溶離劑：CH2Cl2/EtOH 90/10)上加以層析，且所得固體自甲醇中再結晶。獲得呈固體形式之中間物730(0.36g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H,NH),7.30(d,1H),7.20(d,1H),5.00(quint,1H),4.60(quad,2H),4.10(t,2H),2.65(m,2H),2.20(s,6H),1.50(t,3H),1.40(寬單峰，9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3410,1679,1630,1533,1166
依據方案XX所得的酮中間物於酸性介質中脫除保護基以產生最終產物，諸如在產物P110之實例中：
產物P110： [4-(1-胺基乙基)苯基](異喹啉-5-基)甲酮鹽酸鹽
向中間物591(2.9g，7.7毫莫耳)於Et2O(60mL)中之溶液中添加2N HCl於乙醚(30mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌所得懸浮液4天。將在玻璃料上收集的沈澱物真空乾燥，且獲得呈白色固體形式之產物P110(2.05g)。
接著根據下文針對P17及P68所述之兩個實例之一將1-乙氧基異喹啉-5-基酮中間物脫除保護基：
產物P17： [4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羥基異喹啉-5-基)甲酮鹽酸鹽
11.86g(36毫莫耳)中間物127於710mL 4N HCl中之混合物在80℃加熱48小時。HPLC監測之後，將混合物冷卻至0℃且經玻璃料過濾固體，產生8.2g呈白色固體形式的產物P17(1.1%去胺基產物)。
產物P68： 5-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲基苯甲醯基}-3-甲基異喹啉-1(2H)-酮甲烷磺酸鹽
中間物391(0.7g，1.58毫莫耳)於1,4-二噁烷/水混合物(14mL/4 mL)中之溶液及甲烷磺酸(0.51毫莫耳)在80℃加熱24小時。真空濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於CH3CN中。將所得固體濾出且真空乾燥。獲得呈固體形式之產物P68。
藉由分離相應外消旋產物而獲得產物P9、P10、P22及P23：
呈游離鹼形式的產物P6(3.4g)在對掌性載體(OD管柱，溶離劑CH3CN，偵測：255nm)上藉由高壓層析法加以層析，成鹽之後，得到產物P9及P10。
呈游離鹼形式的產物P11(1.8g)在對掌性載體(AD管柱，溶離劑MeOH，偵測：295nm)上藉由高壓層析法加以層析，成鹽之後，得到產物P22及P23。
方案XXI：製備其中X表示-C(=O)之式(I)化合物的替代方法
其中X表示-C(=O)-的式(I)化合物亦可藉由偶合反應、經由定向鄰位金屬化作用、根據中間物333之合成實例如下製備：
中間物332： [(1R)-1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)(羥基)甲基]-2,4-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
向中間物331b(35g，137毫莫耳)於THF(700mL)中之溶液(在氮氣氛圍下冷卻至-78℃)中添加LDA於庚烷/THF/乙苯中之2N溶液(170mL，342毫莫耳)，維持溫度低於-75℃。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，接著在1小時期間內添加中間物125(28.8g，143毫莫耳)於THF(330mL)中之溶液，維持溫度低於-75℃。將反應混合物攪拌30分鐘。反應混合物用水發生水解，接著恢復至環境溫度。在減壓下移除THF。用2×350mL AcOEt萃取水相，接著合併有機相且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2/AcOEt：70/30)純化。獲得呈黃色固體形式之中間物332(56.3g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(m,2H),7.92(d,1H),7.64(t,1H),7.35(m,1H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.60(s,1H),6.11(寬單峰，1H),4.81(m,1H),4.53(quad,2H),1.42(t,3H),1.38-1.22(m,12H),1.35(d,3H).
19 F NMR：-119,-115
IR(cm -1 )：3331,1689,1572,1161
中間物333： [(1R)-1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
根據針對中間物127所述的方案(方案XX)，將中間物332轉化成中間物333。
1 H NMR(300/400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.05(d,1H), 8.20(m,2H),7.75(t,1H),7.65(quad,1H),7.55(寬雙重峰，1H),7.30(t,1H),4.85(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(m,9H),1.3(d,3H)
IR(cm -1 )：3300,1676,1250
此程序用於製備以下中間物：
中間物236： N-{5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將234與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.19(2d,2H),8.00(d,1H),7.71(t,1H),7.48(d,1H),6.01(d,1H),4.89(m,1H),4.58(quad,1H),2.96-2.78(m,2H),2.50-2.05(m,2H),1.47(t,3H),1.19(s,9H)
IR(cm -1 )：3200,1668
中間物262： N-{6-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將260與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.70(m,1H),7.25(d,1H),5.75(d,1H),4.95(m,1H),4.55(quad,2H),3.20-2.90(2m,2H),2.40-2.20(2m,2H),1.45(t,3H),1.05(s,9H)
IR(cm -1 )：3215,1738,1670.
中間物271： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,3-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將269與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300/400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(d,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.70(t,1H),7.70(d,1H),7.70(寬雙重峰，1H),7.49(t,1H),7.32(t,1H),4.95(quint,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.40(寬單峰，9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3345,1671,1523
中間物296： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將288與294偶合所產生之中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.65(t,1H),7.55(寬雙重峰，1H),7.15(寬雙重峰，2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),2.55(s,3H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.40(d,6H)
IR(cm -1 )：3400,1679,1260
中間物305： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將288與303偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.65(m,1H),7.55(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.45(t,3H),1.40(s,9H),1.30(t,3H)
IR(cm -1 )：3387,1686,1668
中間物319： N-{5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將317與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NNR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.19(2d,2H),8.00(d,1H),7.71(t,1H),7.48(d,1H),6.01(d,1H),4.89(m,1H),4.58(quad,1H),2.96-2.78(m,2H),2.50-2.05(m,2H),1.47(t,3H),1.19(s,9H)
IR(cm -1 )：3200,1734,1668,1033
中間物326： [(1S)-1-{3,5-二氟-4-[(4-甲基異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將324與321偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.35(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,1H),7.60(d,1H),7.25(d,2H),4.75(m,1H),2.35(s,3H),1.40(s,9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3392,1685,1635
中間物328： [(1S)-1-{4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基[胺基甲酸第三丁酯
以326為起始物，根據針對182所述的方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.90(寬雙重峰，1H),7.75(t,1H),7.62(寬雙重峰，1H),7.30(m,2H),4.81(quint,1H),4.64(quad,2H),2.29(s,3H),1.55(t,3H),1.48(寬單峰，9H),1.41(d,3H)
LCMS[M+H]+=471.
中間物336： N-[(1S)-1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將334與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300/400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.02(dd,2H),8.00(d,1H),7.75(t,2H),7.35(t,1H),5.55(d,1H),4.7(m,1H),4.55(quad,2H),1.55(d,3H),1.48(t,3H),1.12(s,9H)
IR(cm -1 )：1669,1048
中間物339： N-{5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將337與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.60(ddd,1H),8.20(d,1H),8.20(dd,1H),8.00(d,1H),7.75(t,1H),7.50(d,1H),6.05(d,1H),4.90(quad,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.50(m,1H),2.05(m,1H),1.50(t,3H),1.20(s,9H)
IR(cm -1 )：3240,1667,1633,1605,1568,815,758
中間物345： {(1R)-6-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將343與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),5.20(quad,1H),4.60(quad,2H),3.10(m,1H),2.90(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.50(t,3H),1.35(s,9H)
IR(cm -1 )：3430,1672,1635,1575,1517,1162
中間物348： {(1S)-6-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將346與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),5.20(quad,1H),4.60(quad,2H),3.10(m,1H),2.90(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.50(t,3H),1.35(m,9H)
IR(cm -1 )：3430,1673,1636,1575,1517,1162
中間物369：
(1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將367與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.00(m,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.45(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)
19 F NMR：-118,-129
IR(cm -1 )：3390,1682,1675,1517,1162,851-738
中間物375： (1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將367與294偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.05(s,1H),8.05(d,1H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.90(s,3H),2.55(s,3H),1.50(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)
19 F NMR：-118,-129
IR(cm -1 )：3400,1679,1665,1616,1571,1520,1148,860-691
中間物380： (2-{4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將378與303偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(m,1H),7.95(s,1H),7.80(m,1H),7.65(t,1H),7.35(m,1H),7.15(d,2H),4.55(quad,2H),2.20(s,3H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3310,1718,1688,1627
中間物389： [1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將387與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(d,1H),8.10(d,1H),7.93(d,1H),7.70(m,2H),7.56(d,1H),7.37(dd,1H),7.30(d,1H),4.99(m,1H),4.57(quad,2H),3.86(s,3H),1.46(t,3H),1.37(s,9H),1.29(d,3H)
IR(cm -1 )：3354,1703,1660
中間物403： N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將401與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.40(dd,1H),5.80(d,1H),4.75(quint,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.50(t,3H),1.40(d,3H),1.15(s,9H)
IR(cm -1 )：3245,1668,1617,1569,816,757
中間物406： N-[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙 基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將404與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(2d,2H),8.10(d,1H),7.75(t,1H),7.30(dd,1H),5.55(d,1H),4.80(quint,1H),4.60(quad,2H),3.90(s,3H),1.50(t,3H),1.50(d,3H),1.15(s,9H)
IR(cm -1 )：3230,1668,1617,1569,815,757
中間物417： {5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將415與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(dd,1H),8.20(2d,2H),8.00(dd,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.00(d,1H),5.10(m,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.45(t,3H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3385,1680,1662,1569,1511,1162
中間物425： {5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基甲酸第三丁酯
藉由將423與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(dd,1H),8.20(2d,2H),8.00(dd,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.00(d,1H),5.10(m,1H),4.60(quad,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),1.95(m,1H),1.45(t,3H),1.45(s,9H)
IR(cm -1 )：3385,1680,1662,1569,1510
中間物432： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-乙基-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲 酸第三丁酯
藉由將430與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.19(d,1H),8.15(d,1H),8.03(d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.25(d,1H),4.94(m,1H),4.57(quad,2H),2.74(m,1H),2.64(m,1H),1.46(t,3H),1.38(s,9H),1.33(d,3H),1.16(t,3H)
IR(cm -1 )：3358,1677,1631
中間物446： (1-{6-(苯甲氧基)-3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將444與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.15(d,1H),8.0(m,2H),7.70(t,1H),7.6-7.3(m,5H),7.05(d,1H),6.95(m,1H),5.30(s,2H),5.10(m,1H),4.55(quad,2H),1.45(t,3H),1.30(m,12H)
19 F NMR：-112.5,-115.5
IR(cm -1 )：3490,1709
中間物467： (2-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將465與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.20(s,2H),7.92(d,1H),7.69(t,1H),7.50(m,1H),7.30(寬單峰，1H),7.22(t,1H),4.58(quad,2H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.30(m,9H)
19 F NMR：-117.2,-116.2
IR(cm -1 )：3345,1697,1672
中間物480： N-(1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將478與125偶合所產生之中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(d,1H),8.19(2d,2H),7.99(d,1H),7.72(2m,2H),7.31(t,1H),5.50(d,1H),4.59(quad.,2H),4.40(m,1H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.48(t,3H),1.08(s,9H),0.87(t,3H)
IR(cm -1 )：3197,1670,1264,1050,1018
中間物486： 2-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由將484與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.17(2d,2H),7.98(d,1H),7.80(t,1H),7.45(m,1H),7.21(t,1H),4.95(m,1H),4.61(quad,2H),3.52(m,2H),2.33(m,1H),1.89(m,2H),1.80(m,1H),1.48(t,3H),1.29(s,9H)
IR(cm -1 )：1694,1674,1159
光學純度(SFC：ID 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(異丙醇/正丁胺：100/0.5)：75/25；偵測：254nm)：>99%.
中間物494： [(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將492與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.25(d,2H),4.55(m及quad,3H),1.7(m,2H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),0.9(t,3H)
中間物501： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將499與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.19(d,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.71(t,1H),7.22(m,2H),4.58(quad,2H),4.39(t,1H),1.95(m,1H),1.48(t,3H),1.38(寬單峰，9H),0.9-0.79(2d,6H)
19 F NMR：-113.1
IR(cm -1 )：3354,1678,1633
中間物507： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丁基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將505與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.15(d,1H),8.2(d,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.45(寬雙重峰，1H),7.2(寬雙重峰，2H),4.6(m,1H),4.58(quad,2H),1.65(m,2H),1.45(t,3H),1.4(寬單峰，9H),1.3(m,2H),0.9(t,3H)
IR(cm -1 )：3350,1676,1160
中間物512： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將510與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.15(dd,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.25(d,2H),4.65(m,1H),4.55(quad,2H),1.65-1.45(m,3H),1.45(t,3H),1.4(s,9H),0.95(2d,6H)
IR(cm -1 )：3380,1681,1673,1663
中間物523： 2-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由將521與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(d,1H),8.18(2d,2H),7.98(d,1H),7.7(t,1H),7.46(m,1H),7.22(m,1H),4.96(m,1H),4.62(quad,2H),3.52(m,2H),2.35-1.8(2m,2H),1.90(m,2H),1.5(t,3H),1.29(s,9H)
IR(cm -1 )：1682,1667
光學純度(SFC：ID 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(異丙醇/正丁胺：100/0.5)：75/25；偵測：254nm)：>99%.
中間物528： N-(1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-氟苯基}乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
藉由將526與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300/400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(寬雙重峰，1H),8.10(d,1H),7.87(寬雙重峰，1H),7.69(dd,1H),7.71(dd,1H),7.77(td,1H),7.57(td,1H),7.38(t,1H),4.64(quint.,1H),4.56(quad.,2H),1.47(d,3H),1.46(t,3H),1.07(s,9H)
19 F NMR：-118
IR(cm -1 )：1663,1051,3203
中間物552： (1-{2-(苯甲氧基)-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將550與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(d,1H),8.2-8.16(2d,2H), 8.06(d,1H),7.74(t,1H),7.54(d,1H),7.48(d,2H),7.41(t,2H),7.37(t,1H),7.24(d,1H),5.11(AB,2H),5.12(m,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H),1.39(寬單峰，12H),1.27(d,3H)
IR(cm -1 )：3358,1679
中間物560： (1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟-6-甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將558與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.19-8.12(2d,2H),7.96(d,1H),7.69(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),4.88(quint,1H),4.58(quad,2H),2.49(s,3H),1.46(t,3H),1.36(d,3H),1.33-1.25(2個寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3340,1705,1670,1258,1162
中間物698： [{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基(3-甲氧苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將696與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),7.00(m,2H),6.85(dd,1H),5.95(m,1H),4.55(quad,2H),3.75(s,3H),1.45(t,3H),1,40(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3342,2980,1675,1632-1612,1568,1250,1159
中間物704： (2-環己基-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將702與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.45(dl,1H,NH),7.20(d,2H),4.70(m,1H),4.55(quad.,2H),1.85-0.90(m,13H),1.45(t,3H),1.40(s,9H)
IR(cm -1 )：3359,2924-2854,1680-1634,1616,1526,1252,1164
中間物708： (環己基甲基)(1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將706與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.15(m,2H),4.92(m,1H),4.56(quad.,2H),3.10(m,2H),1.75-0.75(m,11H),1.58(d,3H),1.45(t,3H),1.30(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：1674,1632,1254-1150,957,816,757
中間物710： (1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將中間物278與294偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(m,1H),8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,2H),4.75(m,1H),4.55(quad.,2H),2.55(s,3H),1.45(t,3H),1.40(寬單峰，9H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3349,1672
中間物732： (2-{4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將378與294偶合所產生的中間物氧化來獲得
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.95 (d,1H),7.65(t,1H),7.35(m,1H,NH),7.20(d,2H),4.55(quad.,2H),2.55(s,3H),1.50(s,6H),1.45(t,3H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3331,1687,1669
中間物734： (1-{4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將367與294偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.05(s及d,2H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.0(m,1H),4.55(quad,2H),3.90(s,3H),2.55(s,3H),1.50(t,3H),1.40(m,9H),1.30(d,3H)
19 F NMR：-118,-129
IR(cm -1 )：3259,1697-1663
中間物741： [1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟-2-甲氧基苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
藉由將739與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.70(m,2H),7.55(d,1H,NH),7.40(d,1H),7.30(dd,1H),5.00(quint.,1H),4.60(quad.,2H),3.85(s,3H),1.50(t,3H),1.35(m,9H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3410,1709,1665,1616,1570,1265,1160,813,757
以使用上述偶合方案XXI製備的中間物為起始物，獲得中間物448、546、555、562及730。
中間物546： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-氟-3-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
以中間物271為起始物，藉由親核取代反應(MeONa/DMF)獲得中間物546；在氮氣流下，將4.8g(10.5毫莫耳)中間物271溶解於150mLDMF中。以單一批次添加1.5g(27.75毫莫耳，2.6eq.)粉末狀甲醇鈉。在環境溫度下攪拌隔夜。在環境溫度下16小時之後，HPLC監測顯示僅形成40%產物。再添加1.5g(27.75毫莫耳，2.6eq.)粉末狀甲醇鈉，且再攪拌6小時。藉由添加冰-水而使混合物水解。使用3×250mL乙酸乙酯進行萃取，且有機相經MgSO4乾燥，接著過濾且蒸發至乾燥。獲得18g仍含有DMF的油狀物。將殘餘物溶解於200mL水中且用5×200mL乙醚萃取。有機相經MgSO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥。獲得4.89g橙色油狀物，藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt；梯度：99-1至90-10)純化，得到1.55g呈黃色糖飾形式之中間物546及1.6g不純溶離份。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(d,1H),8.11(d,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.68(t,1H),7.35(d,1H),7.25(t,1H),4.94(quint,1H),4.56(quad,2H),3.49(s,3H),1.45(t,3H),1.38(s,9H),1.36(d,3H)
19 F NMR：-137.1
IR(cm -1 )：3342,1701,1664
以552為起始物，根據以下程序獲得中間物554：
中間物553： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-羥基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
552(6.7g，12毫莫耳)於乙醇/AcOEt混合物(500mL，1/1)中之溶液在H2之大氣壓下及在60℃、在10% Pd/C(0.2g)存在下氫化7小時。濾出催化劑，且濃縮濾液，產生呈固體形式的中間物553(5.7g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.88(寬單峰，1H),8.53(d,1H), 8.19-8.13(2d,2H),8.06(d,1H),7.72(t,1H),7.47(寬雙重峰，1H),7.07(d,1H),5.03(quint,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.39(寬單峰及雙重峰，12H),1.29(d,3H)
IR(cm -1 )：3350,3500-2600,1675
中間物554： 6-{1-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟苯基三氟甲烷磺酸酯
553(5.6g，11毫莫耳)於吡啶(45mL)中之0℃溶液用三氟甲磺酸酐(3.36g，11毫莫耳)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著再次冷卻至0℃且用三氟甲磺酸酐(0.2eq.)處理直至轉化完全。真空蒸發吡啶，且將殘餘物溶解於水及AcOEt中。有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，接著濃縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至95/5)，獲得呈固體形式之中間物554(6.2g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(d,1H),8.23-8.19(2d,2H),8.17(d,1H),7.74(t,1H),7.71(寬雙重峰，1H),7.5(d,1H),4.97(quint,1H),4.57(quad,2H),1.47(t,3H),1.4(d,3H),1.38(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3375,1675
LCMS[M+H]+：604
以中間物446為起始物，依兩個步驟獲得中間物448；根據針對獲得553所述的方案，將中間物446轉化成苯酚447。根據針對中間物93所述的方案，用碘甲烷處理苯酚447。
中間物448： (1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2,4-二氟-6-甲氧基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.15(d,1H),7.97(2m,2H),7.69(tt,1H),6.99(d,1H),7.0-6.7(寬單峰，1H),5.1-4.9(m, 1H),4.57(quad,2H),3.92(s,3H),1.45(t,3H),1.4-1.3(寬單峰，12H)
IR(cm -1 )：3455,1707,1163
使用中間物554製備中間物555及562：
中間物555： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟-2-甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
554(1g，1.65毫莫耳)、三甲基-硼氧雜環己烷(0.42g，3.3毫莫耳)、K2CO3(0.91g，6毫莫耳)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物(經N2脫氣15分鐘)用Pd(PPh3)4(0.38g，0.3毫莫耳)處理。在回流下加熱混合物1小時。恢復至環境溫度之後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至50/50)，獲得0.7g中間物555。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.2-8.15(2d,2H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7.59(寬雙重峰，1H),7.21(d,1H),4.9(quint,1H),4.57(quad,2H),2.22(寬單峰，3H),1.46(t,3H),1.38-1.26(2個寬單峰，9H),1.3(d,3H)
IR(cm -1 )：3369,1682-1672
LCMS[M+H] +：470
以中間物554為起始物，根據以下程序獲得中間物562：
中間物561： (1-{2-乙烯基-4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
向中間物554(1.g)於1,4-二噁烷(20mL)中之經N2脫氣的溶液中添加乙烯基三丁基錫(0.58g)及Pd(PPh3)4(50mg)及LiCl(0.2g)。混合物在100℃加熱2小時。恢復至環境溫度之後，用10% KF水溶液處理混合物，濾出鹽，且用AcOEt萃取濾液。有機相經MgSO4乾燥且真空濃 縮。藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 100/0至90/5)，獲得呈非晶形固體形式之中間物561(0.7g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.21-8.18(2d,2H),8.09(d,1H),7.72(t,1H),7.62(寬雙重峰，1H),7.28(d,1H),6.73(dd,1H),5.69(d,1H),5.66(d,1H),4.98(quint,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.38-1.26(2個寬單峰，9H),1.3(d,3H)
IR(cm -1 )：3367,1683-1670
根據針對中間物395所述的方案處理中間物561，產生562。
中間物562： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-乙基-3,5-二氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.2-8.15(2d,2H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7.6(寬雙重峰，1H),7.25(d,1H),4.94(quint,1H),4.57(quad,2H),2.74-2.64(2m,2H),1.46(t,3H),1.38(寬單峰，9H),1.33(d,3H),1.16(t,3H)
LCMS[M+H]+：484
根據以下方案獲得中間物412：
中間物410b： (4-溴-2,6-二氟苯基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
藉由將中間物1-溴-3,5-二氟苯與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(m,2H),8.15(d,1H),7.70(m,3H),4.60(quad,2H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：1668.
中間物412： [2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮步驟1：
向中間物410b(1.1g)於無水DMF(20mL)中之經氮氣脫氣的溶液中添加2-(三丁基錫烷基)-吡啶(1g，2.7毫莫耳)及Pd(PPh3)4(500mg，0.43毫莫耳)。反應混合物在100℃加熱20小時，接著用乙酸乙酯及水稀釋。傾析有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物在二氧化矽上藉由急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt，梯度：99-1至85-15)純化。獲得呈白色固體形式之預期中間物(700mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(dd,1H),8.56(d,1H),8.21(dd,2H),8.18(m,2H),8.04(d,2H),7.99(td,1H),7.73(t,1H),7.50(dd,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)
IR(cm -1 )：1668
步驟2：
向上文所得中間物(700mg，1.79毫莫耳)於45mL甲醇中之溶液中添加0.4mL 37%濃HCl溶液及140mg PtO2。反應混合物在環境溫度下及在H2之大氣壓下氫化15小時。濾出催化劑且真空濃縮濾液。將殘餘物懸浮於水中且用10N氫氧化鈉水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。產物在Phase Strategy RP 15μm(溶離劑：水-乙腈-三氟乙酸)上加以純化。蒸發乙腈之後，藉由添加10N氫氧化鈉而使水相呈鹼性，接著用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。獲得呈油形式之中間物412(180mg)，其在環境溫度下結晶。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,1H),8.20(d,1H),8.14(d,1H),8.01(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.57(quad.,2H),3.78 (m,1H),3.12(m,1H),2.72(m,1H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),1.46(t,3H),1.60-1.30(m,3H)
IR(cm -1 )：1667
分別以中間物380及732為起始物，根據針對產物P68所述的程序獲得產物P66及P134。
藉由方案XXI所得的其他酮中間物根據針對產物P17及P110所述的程序，於酸性介質(4N HCl或2N HCl之乙醚溶液)中脫除保護基以產生最終產物。
方案XXII：製備其中X表示-C(=O)之式(I)化合物的替代方法
其中X表示-C(=O)的式(I)化合物亦可藉由偶合反應、藉由鹵基異喹啉化合物之鹵素-金屬交換、根據中間物106之合成實例來製備：
中間物105： 2,2,2-三氟-N-(1-{3-氟-4-[羥基(異喹啉-5-基)甲基]-5-甲氧基苯基}乙基)乙醯胺
向在N2下且冷卻至-78℃之中間物2(1g，4.8毫莫耳)於無水THF(15mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N/己烷)(2.1mL)，維持溫度低於-70℃。所得溶液在-78℃攪拌20分鐘，接著添加中間物104(1.3g，4.4毫莫耳)於無水THF(15mL)中之溶液，維持溫度低於-70℃。反應混合物在-78℃攪拌1小時，接著在-50℃攪拌1½小時，接著使其水解且用AcOEt萃取。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2/AcOEt，梯度：100/0至90/10)純化。獲得中間物105(1g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(寬單峰，1H),9.27(s,1H), 8.42(d,1H),8.14(寬雙重峰，1H),8.00(d,1H),7.75(d,1H),7.71(t,1H),6.94(寬單峰，1H),6.70(寬雙重峰，1H),6.65(dl,1H),5.98(d,1H),4.97(m,1H),3.93(s,3H),1.41(2d,3H).
IR(cm -1 )：3400-3100,1707,1209-1183-1157,733
中間物106： 2,2,2-三氟-N-{1-[3-氟-4-(異喹啉-5-基羰基)-5-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺
向中間物105(0.68g，1.61毫莫耳)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加MnO2(2.6g，30毫莫耳)。混合物在環境溫度下攪拌17小時，接著濾出MnO2。蒸發濾液，產生呈固體形式的中間物106(450mg)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(m,1H),9.50(s,1H),8.75及8.70(2d,2H),8.45(d,1H),8.00(d,1H),7.80(t,1H),7.10(寬單峰，1H),7.00(寬雙重峰，1H),5.10(q,1H),3.70(s,3H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3125(弱),1717,1677,1621及1590,1570,1208-1095,833-667
此程序用於製備以下中間物：
中間物20： 2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺
藉由將18與2偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(寬單峰，1H),9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),7.80(d,1H),7.42(t,1H),7.50(d,1H),7.15(s,1H),7.10(d,1H),5.10(m,1H),3.53(s,3H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3125,1708,1653,1608,1568,1204-1181-1149,831-760-734
中間物96 2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[8-(異喹啉-5-基羰基)-3,4-二氫-2H- 烯-5-基]乙基}乙醯胺
藉由將94與2偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(寬單峰，1H),9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.35(m,2H),7.85(d,1H),7.70(t,1H),7.35(d,1H),7.10(d,1H),5.15(quad,1H),3.80(t,2H),2.80(2m,2H),1.85(quint,2H),1.45(d,3H)
IR(cm -1 )：3395,1708,1652,1610,1595,1572.1200-1148,830-700
中間物264： N-[(1R)-1-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氫-2H- 烯-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將94與124偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.0(m,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.9-7.75(2d,2H),7.65(t,1H),7.35(d,1H),7.10(d,1H),5.15(m,1H),4.55(quad,2H),3.80(m,2H),2.9-2.65(m,2H),1.95-1.8(m,2H),1.5-1.35(d及t,6H)
IR(cm-1)：3294,1724,1700,1656,1100-1280
LCMS[M+H]+=472
光學純度(SFC：IA 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺：100/0.5)：80/20；偵測：215nm)：>99%.
α D (589nM)=+65.93(c=0.010g/mL,MeOH,20℃).
中間物359： N-[(1S)-1-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氫-2H- 烯-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將357與124偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.99(s,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.66(dd,1H),7.36(d,1H),7.09(d,1H),5.16(quad,1H),4.56(quad,2H),3.80(m,2H),2.87(dt,1H),2.76(dt,1H),1.88(m,2H),1.47(m,6H)
IR(cm -1 )：3286,1702,1651
光學純度(SFC：IA 3μM管柱4.6x250mm；CO2/(乙醇/二乙胺：100/0.5)：80/20；偵測：215nm)：>99%.
中間物399： (2-{3-氯-4-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將193與301偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),7.92(s,1H),7.65(d及t,3H),7.50(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(寬單峰，1H),4.52(quad,2H),2.18(s,3H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.35(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3313,1684-1658
中間物455： N-{8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氫-2H- 烯-4-基}-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將453與124偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.95(寬單峰，1H),8.42(d,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.41(d,1H),7.38(d,1H),7.09(t,1H),5.15(m,1H),4.57(quad,2H),3.98(t,2H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.46(t,3H)
IR(cm -1 )：3280,1703,1655
中間物514： N-[(1R)-1-{8-[(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氫-2H- 烯-5-基}乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將94與302偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(m,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),7.50(dd,1H),7.10(d,1H),5.15(quad,1H),4.50(quad,2H),3.70(t,2H),2.80(m,2H),2.10(s,3H),1.80(m,2H),1.45(t,6H)
19 F NMR：-73,IR(cm -1 )：3270,1722
中間物544： N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-甲氧基苯基}乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將18與124偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(m,1H),8.4(d,1H),8.05(d,1H),7.8-7.75(d及dd,2H),7.65(dd,1H),7.5(d,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),5.01(quad,1H),4.55(quad,2H),3.5(s,3H),1.5(d,3H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：3290,1698,1651
中間物641： 2,2,2-三氟-N-{[1S)-1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺
藉由將639與2偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(寬單峰，1H,NH),9.45(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),7.85(d,1H),7.75(t,1H),7.52(d,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),5.10(m,1H),3.55(s,3H),1.53(d,3H)
IR(cm -1 )：3222,1710,1651,1608,1569
中間物736： (2-{3-氯-4-[(1-乙氧基-3-甲基異喹啉-5-基)羰基]苯基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由將397與293偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(d,1H),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.60(t,1H),7.52(d,1H),7.45(s及d,2H),7.35(寬單峰，1H,NH),4.52(quad,2H),2.50(s,3H),1.55(s,6H),1.45(t,3H),1.30(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3259,1697-1663
中間物750：
N-({8-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,4-二氫-2H- 烯-4-基}甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
藉由將748與125偶合所產生的中間物氧化來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.65(s,1H,NH),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.82(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(t,1H),7.40-7.37(2d,2H),7.07(t,1H),4.55(quad.,2H),3.83(m,2H),3.55(dd,1H),3.38(dd,1H),3.08(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H),1.47(t,3H)
IR(cm -1 )：3307,1709,1653,1568,1277,1155
藉由將4-溴-2-氟苯甲醛與中間物124之間偶合所產生的220氧化來獲得中間物221。
中間物221： (4-溴-2-氟苯基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮步驟1：
在20分鐘期間內，向中間物124(2g，7.94毫莫耳)於無水THF (40mL)中之冷卻至-70℃的溶液中添加n-BuLi於己烷中之2.5N溶液(3.2mL，8毫莫耳)。所得溶液在-70℃攪拌10分鐘，接著在15分鐘期間內添加商購4-溴-2-氟-苯甲醛(1.66g，8.17毫莫耳)於THF(15mL)中之溶液。反應混合物在-70℃攪拌直至起始產物消失，且在氯化銨飽和水溶液存在下發生水解。有機相用乙醚萃取，用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。藉由自乙腈中再結晶，獲得預期中間物(1.8g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(d,1H),7.98(d,1H),7.80(d,1H),7.62(t,1H),7.50(d,1H),7.42(d,1H),7.38(m,2H),6.52(d,1H),6.32(d,OH),4.50(quad.,2H),1.40(t,3H)
IR(cm -1 )：3252,1620-1602-1571,1209-1163,1038,867-801-755
步驟2：
將上文所得中間物在MnO2存在下氧化，產生中間物221。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48(d,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.78至7.6(m,5H),4.57(quad,2H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：1650
以221為起始物來獲得中間物223：
中間物222： 4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯甲腈
在環境溫度下，向中間物221(2g，5.34毫莫耳)於DMF(10mL)中之經氮氣脫氣的溶液中添加Zn(CN)2(0.75g，6.41毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.31g)。反應混合物在100℃加熱45分鐘，接著在水存在下水解。有機相用乙酸乙酯萃取，用水且用NaCl飽和水溶液洗滌洗滌4次，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt，梯度：100/0至95-5)純化。獲得呈固體形式之預期中間物222(1.6g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(d,1H),8.17(d,1H),8.08(d,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.89(m,2H),7.70(t,1H),4.58(quad,2H),1.46(t,3H)
IR(cm -1 )：1651,2239
中間物223： {4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3-氟苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
向中間物222(250mg，0.78毫莫耳)於乙醇(5mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(220mg，1.04毫莫耳)及阮尼鎳(Raney nickel)(200mg)。混合物在大氣壓及環境溫度下氫化18小時，接著在70℃加熱2½小時。冷卻後，濾出催化劑。將濾液蒸發至乾燥且藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt，梯度：99-1至90-10)純化。獲得中間物223(190mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(d,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.72至7.62(m,3H),7.53(t,1H),7.25(dl,1H),7.16(dl,1H),4.56(quad.,2H),4.23(d,2H),1.46(t,3H),1.40(寬單峰，9H)
IR(cm -1 )：3360,1740,1683-1662,1525,1278-1159,810-783-752
以三氟乙醯胺形式經保護之酮中間物係根據中間物56之實例，於鹼性介質中脫除保護基。
中間物21： {4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲氧基苯基}(異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(s,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.10(quad,1H),3.52(s,3H),2.10(m,2H),1.35(d,3H)
IR(cm -1 )：3344,3277,1646,1609
中間物265： {5-[(1R)-1-胺基乙基]-3,4-二氫-2H- 烯-8-基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以中間物264為起始物來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.65(t,1H),7.30(d,1H),7.25(d,1H),4.55(q,2H),4.20(q,1H),3.75(m,2H),2.85-2.70(2m,2H),2.30-1.90(m,2H),1.80(m,2H),1.25(d,3H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：3383,3269,1643
中間物360： {5-[(1S)-1-胺基乙基]-3,4-二氫-2H- 烯-8-基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),8.07(d,1H),7.77(m,2H),7.65(dd,1H),7.32(d,1H),7.27(d,1H),4.56(quad,2H),4.19(quad,1H),3.75(t,2H),2.85(dt,1H),2.69(dt,1H),1.83(m,4H),1.47(t,3H),1.24(d,3H)
IR(cm -1 )：3387,3290,1643,1612
中間物456： (4-胺基-3,4-二氫-2H- 烯-8-基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.81(d,1H),7.79(d,1H),7.64(t,1H),7.62(dd,1H),7.31(dd,1H),7.00(t,1H),4.55(quad,2H),3.94(m,1H),3.90(m,1H),3.83(m,1H),2.04(寬單峰，2H),1.90(m,1H),1.64(m,1H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：3361,3285,1651,1585,1272,1235,807,756
中間物515： {5-[(1R)-1-胺基乙基]-3,4-二氫-2H- 烯-8-基}(1-乙氧基-4-甲基異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,1H),7.86(s,1H),7.57(t,1H),7.52(d,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),4.51(quad,2H),4.17(quad,1H),3.66(m,2H),2.81(m,1H),2.66(m,1H),2.17(s,3H),1.79(m,2H),1.45(t,3H),1.22(d,3H),1.95(寬單峰，2H)
IR(cm -1 )：3379,3310,1653
中間物545： {4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲氧基苯基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(dt,1H),8.05(d,1H),7.74(dd,1H),7.70(dd,1H),7.64(dd,1H),7.45(d,1H),7.18(d,1H),7.10(dd,1H),4.55(quad,2H),4.05(quad,1H),3.50(s,3H),1.90(寬單峰，2H),1.46(t,3H),1.29(d,3H)
IR(cm -1 )：3365,3300,1657,1245,1033,810,788
中間物751： [4-(胺甲基)-3,4-二氫-2H- 烯-8-基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.78(d,1H),7.62(t,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),6.98(t,1H),4.53(quad,2H),3.80(m,2H),2.90-2.65(2dd,2H),2.74(m,1H),1.93-1.80(2m,2H),1.50(寬單峰，2H),1.48(t,3H)
IR(cm -1 )：3381,1654
中間物223、265、360、399、456、515、545及751根據針對產物P17所述的程序，於酸性介質中加以處理，以產生最終產物。
方案XXIII：製備其中X表示-C(=O)之式(I)化合物的替代方法
其中X表示-C(=O)的式(I)化合物可藉由芳族親電子取代反應來製備。
舉例而言，中間物54之合成描述如下：
中間物54： 2,2,2-三氟-N-{1-[3-羥基-4-(異喹啉-5-基羰基)-5-甲基苯基]乙基}乙醯胺
在30℃，向53(8.7g，33毫莫耳)及655(7.6g，33毫莫耳)於二氯甲烷(700mL)中之混合物中添加AlCl3(8.8g)。混合物在50℃加熱1小時，接著在恢復至環境溫度之後，再次添加AlCl3(8.8g)。混合物在50℃加熱24小時，且再次添加AlCl3(8.8g)。在50℃加熱24小時且在環境溫度下加熱兩天之後，小心地使混合物在冰及水之混合物上水解。用二氯甲烷萃取產物，且乾燥有機相，接著真空濃縮。產物藉由二氧化矽層析(溶離劑CH2Cl2/AcOEt 90/1)來純化。由此獲得中間物54(3.8g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.50,8.72,8.70,8.40,7.90,7.75,6.80,6.70,4.97,2.15,1.50.
IR(cm -1 )：3331,3000-2500,1692-1663,1165
根據相同方案獲得化合物652、656、665及673。
中間物652： 2,2,2-三氟-N-{1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3,5-二甲基苯基乙基}乙醯胺
藉由655與651之反應獲得
1 H NMR(300/500MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(寬單峰，1H,NH),9.48(s,1H),8.85(寬雙重峰，1H),8.72(d,1H),8.45(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.15(s,2H),5.03(quad,1H),2.10(s,6H),1.51(d,3H)
IR(cm -1 )：3208,1712,1653,1571,1145,1185,1208
中間物656： 2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[3-羥基-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}乙醯胺
藉由655與17之反應獲得
1 H NMR(300/500MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.52(d,1H),8.32(d,1H),7.88(m,2H),7.78(t,1H),7.38(d,1H),6.98(s,1H),6.88(d,1H),5.00(quint,1H),1.78(d,3H)
IR(cm -1 )：3295,1707,1629,1147寬峰
中間物665： 2,2,2-三氟-N-{(1R)-1-[7-(異喹啉-5-基羰基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基]乙基}乙醯胺
藉由655與664之反應獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(NH),9.40,8.55,8.30,8.00,7.88,7.75,7.45,6.98,5.00,4.45,3.20,1.48
IR(cm -1 )：3300,1709,1650,1230-1150
中間物673： 2,2,2-三氟-N-{1-[3-羥基-4-(異喹啉-5-基羰基)-5-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺
藉由655與672之反應獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.1-9.85(m,2H),8.75(d,1H),8.65(d,1H),8.35(t,2H),7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.65-6.55(2s,2H),4.98(m,1H),3.60(s,3H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3287,3120-1980,1706-1625
中間物55： 2,2,2-三氟-N-{1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3-甲氧基-5-甲基苯基]乙基}乙醯胺
根據針對中間物93所述的方案(方案XVII)，藉由碘甲烷與中間物54之反應來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(寬單峰，1H),9.40(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.40(寬雙重峰，1H),7.85(寬雙重峰，1H),7.75(t,1H),7.00(寬單峰，1H),6.95(寬單峰，1H),5.05(quad,1H),3.60(s,3H),2.10(s,3H),1.50(d,3H)
IR(cm -1 )：3215,1724-1658,1178
中間物659： N-{(1R)-1-[3-乙基-4-(異喹啉-5-基羰基)苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺
以656為起始物，根據針對獲得562所述的程序獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(寬單峰，1H,NH),9.50(s,1H),8.62(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.82(d,1H),7.74(t,1H),7.40(s,2H),7.25(m,2H),5.05(quad.,1H),2.70(quad,2H),1.52(d,3H),1.12(t,3H)
IR(cm -1 )：3296,1705,1657
中間物674： 2,2,2-三氟-N-{1-[4-(異喹啉-5-基羰基)-3,5-二甲氧基苯基]乙基}乙醯胺
根據針對中間物93所述的方案(方案XVII)，藉由碘甲烷與中間物673之反應來獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(寬單峰，1H,NH),9.45(s,1H),8.82(d,1H),8.68(d,1H),8.40(d,1H),7.92(d,1H),7.75(t,1H),6.85(s,2H),5.10(quad.,1H),3.65(s,6H),1.52(d,3H)
IR(cm -1 )：3233,1726-1664,1118,852,763,614
以三氟乙醯胺形式經保護之酮中間物根據中間物56之實例，於鹼性介質中脫除保護基以產生最終產物。
中間物56： [4-(1-胺基乙基)-2-甲氧基苯基](異喹啉-5-基)甲酮
向55(2.67g，6.41毫莫耳)於甲醇中之溶液中添加1N NaOH溶液(46mL)，且在環境溫度下攪拌反應混合物直至完全轉化。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水(150mL)中且用二氯甲烷萃取，且乾燥有機相，接著真空濃縮。殘餘物在矽膠(溶離劑CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28%(95/05/0.5))上層析。獲得呈油形式之中間物56(0.8g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.40(dl,1H),7.85(寬雙重峰，1H),7.70(t,1H),7.00(寬單峰， 1H),6.95(寬單峰，1H),4.00(quad,1H),3.55(s,3H),2.10(s,3H),1.90(m,2H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3500-3250,1654,1610,1571,834-672
所得中間物藉由2N HCl之乙醚溶液處理來轉化成鹽酸鹽。
方案XXIV：製備其中X表示-C(=O)之式(I)化合物的替代方法
其中X表示-C(=O)的式(I)化合物可藉由酸中間物與羰基化中間物之反應來製備，所得中間物醇接著氧化為酮，且移除胺官能基之保護基。
舉例而言，中間物569之合成描述如下：
中間物567： {1-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
向中間物566(2g，6.2毫莫耳)、乙酸鉀(1.2g)與雙(頻哪醇根基)二硼烷(1.75g，6.9毫莫耳)於1,4-二噁烷中之經氮氣脫氣的混合物(20mL)中添加PdCl2-dppf.CH2Cl2(0.15g，3%)。反應混合物在回流下加熱4小時。恢復至環境溫度之後，使混合物水解，接著添加甲苯。過濾之後，用水及NaCl飽和水溶液洗滌濾液；有機相經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物在使用iPr2O/環己烷溶離劑混合物(10/90至100/0)的矽膠上層析。獲得呈油形式之中間物567(1.9g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(2m,3H),7.16(t,1H),4.85(m,1H),1.35(寬單峰，9H),1.3(s,12H),1.28(d,3H)
19 F NMR：-108.6
IR(cm -1 )：3341,1700,1361
GC-EI(70eV)：M+.=365.2
中間物569： (1-{3-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-氟苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯步驟1：
向中間物567(1.8g，4.9毫莫耳)、中間物125(0.986g，4.9毫莫耳)及K2CO3(1.36g，9.8毫莫耳)於二噁烷(18mL)中之經氬氣脫氣的混合物中添加氯化雙(伸乙基)銠(I)二聚物(38mg)及三第三丁基膦於甲苯(0.196mL)中之1M溶液。反應混合物在60℃加熱6小時，接著在環境溫度下攪拌3天。水解且用Et2O萃取之後，有機相依次用水洗滌至 pH=7，接著用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-THF：95-5)純化，得到呈米色固體形式的預期中間物(1.1g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.80(d,1H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.45(m,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.53(m,1H),6.18(m,1H),4.85(m,1H),4.50(quad,2H),1.40(t,3H),1.35(寬單峰，9H),1.25(d,3H)
IR(cm -1 )：3315,1683
步驟2：
上文所得中間物在MnO2存在下氧化(根據上述方案)以得到中間物569。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(d,1H),8.1(d,1H),7.89(d,1H),7.75-7.6(3m,3H),7.6-7.5(2m,2H),7.37(t,1H),4.85(m,1H),4.57(quad,2H),1.46(t,3H),1.36(寬單峰，9H),1.26(d,3H)
IR(cm -1 )：3348,1680-1661
中間物587： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)(羥基)甲基]-2-甲氧基-3-甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
以586及125為起始物，根據相同方案獲得。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.61(m,2H),7.36-7.29(2寬雙重峰，1H),7.34(d,1H),7.14-7.11(2d,1H),6.85-6.81(m,1H),6.4(s,1H),4.93(m,1H),4.51(quad,2H),3.73-3.69(2s,3H),2.2(寬單峰，3H),1.43(t,3H),1.34(寬單峰，9H),1.22-1.2(2d,3H)
IR(cm -1 )：3343,1689
中間物587在MnO2存在下氧化(根據上述方案)以得到中間物 588：
中間物588： (1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-2-甲氧基-3-甲基苯基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(d,1H),7.79(d,1H),7.67(t,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.50(寬雙重峰，1H),7.29(d,1H),7.07(d,1H),5.0(m,1H),4.58(quad,2H),3.80(s,3H),2.27(s,3H),1.46(t,3H),1.36(s,9H),1.27(d,3H)
IR(cm -1 )：3352,1708,1660
藉由方案XXIV獲得的酮中間物當其以胺基甲酸第三丁酯形式受保護時，係根據針對產物P17及P110所述的程序，於酸性介質中脫除保護基以產生最終產物。
方案XXV：製備其中X表示-CH(OH)-的式(I)化合物
其中X表示-CH(OH)-的式(I)化合物可根據方案XX(無最後氧化步驟)合成。
以中間物3及中間物145為起始物，根據針對獲得產物P17所述的程序製備中間物147。
中間物147： [(1R)-1-{3,5-二氟-4-[羥基(異喹啉-5-基)甲基]苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.30(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.75(t,1H),7.65(寬雙重峰，1H),7.40(寬雙重峰，1H),6.95(d,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),4.60(quint,1H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)
中間物147(1.44g)在對掌性載體上藉由高壓層析法(ChiralCell OJ管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1，偵測270nm)加以層析，得到兩種光學對映體148(0.6g)及149(0.53g)。
中間物148：
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1，偵測270nm)：>99%.
中間物149：
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺10/90/0.1，偵測270nm)：98%.
在10分鐘期間內，向中間物149(0.5g)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加TFA(1.7mL)。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時，隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於水中且用20%氫氧化鈉處理且用二氯甲烷萃取，且有機相經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發，產生中間物150(0.25g)。
中間物150： {4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基(異喹啉-5-基)甲醇，對映異構體1
光學純度(毛細管電泳：標準CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5- H3PO4cc/HS α-環糊精，偵測233nm)：99%.
根據針對中間物150所述之方案處理中間物148，產生中間物692：
中間物692： {4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基(異喹啉-5-基)甲醇，對映異構體2
光學純度(毛細管電泳：標準CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5-H3PO4cc/HS α-環糊精，偵測233nm)：>99%.
以中間物3及中間物146為起始物，根據針對獲得產物P17所述的程序製備中間物151。
中間物151： [(1S)-1-{3,5-二氟-4-[羥基(異喹啉-5-基)甲基]苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.30(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,1H),8.05(寬雙重峰，1H),7.75(t,1H),7.65(寬雙重峰，1H),7.40(寬雙重峰，1H),6.95(d,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),4.60(quint,1H),1.35(s,9H),1.20(d,3H)
中間物151(1.2g)在對掌性載體上藉由高壓層析法(ChiralCell OJ管柱，溶離劑：正丙醇/庚烷/二乙胺10/100/0.1，偵測270nm)加以層析，得到兩種光學對映體152(0.42g)及153(0.59g)。
中間物152：
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：乙醇/庚烷/二乙胺70/30/0.1 to 5/95/0.1，偵測275nm)：>98%
中間物153：
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：乙醇/庚烷/二乙胺70/30/0.1至5/95/0.1，偵測275nm)：>99%.
根據針對中間物150所述之方案處理中間物153，產生中間物154 (0.25g)。
中間物154： {4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}(異喹啉-5-基)甲醇，對映異構體1
光學純度(毛細管電泳：標準CE,NaH2PO4 0.05M,pH2.5-H3PO4cc/HS α-環糊精，偵測233nm)：>99%.
中間物150、154及692藉由2N HCl之乙醚溶液處理來轉化成鹽酸鹽。
方案XXVI：製備其中X表示-CH 2 -的式(I)化合物
其中X表示-CH2-的式(I)化合物可根據下述程序合成： 舉例而言，合成中間物144(1-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺)：
中間物140： (5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)異喹啉) 步驟1：
在35分鐘期間內，向商購4-溴-3,5-二氟苯甲醚(25g，112毫莫耳)於無水THF(44mL)中之冷卻至-70℃的溶液中添加n-BuLi於環己烷(44mL，110毫莫耳)中之2.5N溶液。所得混合物在-70℃攪拌35分鐘，接著添加中間物3(17g，108毫莫耳)於THF(300mL)中之溶液，維持溫度低於-70℃。反應混合物在-70℃攪拌一小時，接著在水存在下水解。有機相用Et2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物在Lichroprep RP18 40-60(CH3CN/H2O/TFA 95/5/0.1)上純化。獲得呈白色固體形式之預期中間物(15.7g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.60(s,1H),8.55(dd,1H),8.35(m,1H),8.25(m,1H),7.85-7.95(2m,2H),6.65-6.75(d,2H),6.60(s,1H),3.75(s,3H),6.0-8.0(m,1H)
IR(cm -1 )：3248,1050-1200,1705,1666
步驟2：
在環境溫度下，用三乙基矽烷(4.5mL，28.2毫莫耳)處理溶解於三氟乙酸(35mL)中的上文所得中間物(850mg，2.82毫莫耳)。所得混合物在70℃加熱1小時。將反應混合物傾入水與冰之混合物中，接著添加40%氫氧化鈉水溶液。有機相用乙酸乙酯萃取且用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。所得殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2/AcOEt，梯度100-0至70-30)純化。獲得呈白色固體形式之中間物140(400mg)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.30(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.30(d,1H),6.80(d,2H),4.35(s,2H),3.80(s,3H)
IR(cm -1 )：1138
中間物142： 3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基三氟甲烷磺酸酯 步驟1：
向中間物140(8g，20毫莫耳)於二氯甲烷(160mL)中之冷卻至-70℃的溶液中添加1N BBr3/CH2Cl2溶液(48mL，48毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌2天。在20分鐘期間內，將反應混合物冷卻至-70℃且用50mL甲醇處理，接著恢復至環境溫度，接著真空濃縮。殘餘物於160mL甲醇中、在回流下加熱1½小時，接著真空濃縮。獲得呈氫溴酸鹽形式之預期中間物(6.9g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.35(寬單峰，1H),9.80(s,1H),8.77(d,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),7.89(t,1H),7.69(d,1H),6.54(d,2H),4.41(s,2H)
IR(cm -1 )：1647-1633,2500-3100
步驟2：
在一分鐘期間內，向上文所得中間物(500mg，1.8毫莫耳)及三 乙胺(1.8g，18毫莫耳)於35mL二氯甲烷中之冷卻至-78℃的溶液中添加N-苯基-雙三氟甲烷磺醯胺(1g，2.8毫莫耳)。反應混合物在-78℃攪拌1小時且再添加1mL Et3N。在-78℃攪拌1小時之後，藉由添加水而使反應混合物在-78℃水解。有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑CH2Cl2-AcOEt：100-0至80-20)純化。獲得230mg呈油形式的中間物142。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.05(m,2H),7.65(m,3H),7.35(m,1H),4.50(s,2H)
IR(cm -1 )：1427-1138,1210
中間物144： 1-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺 步驟1：
向中間物142(500mg，1.23毫莫耳)於DMF(5mL)中之經氮氣脫氣的溶液中添加60mg(0.22毫莫耳)三苯膦、15mg(0.066毫莫耳)Pd(OAc)2、160mg(3.77毫莫耳)LiCl及530mg(1.46毫莫耳)(1-乙氧基-乙烯基)-三丁基錫。混合物在70℃加熱5小時，接著在環境溫度下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液處理且在環境溫度下攪拌，接著用28% NH4OH溶液使其呈鹼性。有機相用AcOEt萃取且用NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-AcOEt，梯度：100-0至90-10)純化。獲得預期中間物(150mg)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.35(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.05(d,1H),7.70(d,2H),7.60(t,1H),7.35(d,1H),4.50(s,2H),2.60(s,3H)
IR(cm -1 )：1685,1620,1579,1315,860-831-761
步驟2：
向上文所得中間物(650mg，2.18毫莫耳)於13mL甲醇中之溶液中添加乙酸銨(2.4g，31毫莫耳)，接著添加4Å粉末狀分子篩。20分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(120mg，1.9毫莫耳)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。過濾溶液以移除分子篩，接著真空蒸發濾液。用20% HCl處理殘餘物，向其中添加乙酸乙酯。傾析水相，藉由添加20% NaOH而使其呈鹼性，且用二氯甲烷萃取兩次。有機相接著經MgSO4乾燥、過濾且真空蒸發。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(溶離劑：CH2Cl2-EtOH，梯度：97-3至90-10)純化。獲得呈油形式之中間物144(260mg)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.60(t,1H),7.35(d,1H),7.15(d,2H),4.45(s,2H),3.95(quad.,1H),1.25(d,3H),1.95(m,2H)
IR(cm -1 )：1309,3200-3400
中間物530： N-[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲基]-3-甲氧基苯基}乙基]-2,2,2- 三氟乙醯胺
藉由使676與3偶合所製備之醇677發生脫羥基(根據針對中間物140所述的條件)來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.2(s,1H),8.1(d,1H),8.00(d,1H),7.55(m,1H),7.5(m,1H),7.4(d,1H),7.05(s,1H),6.8(m,2H),5.0(m,1H),4.5(quad.,2H),4.25(s,2H),3.85(s,3H),1.45(m,6H)
19F NMR：-73
中間物678： 2,2,2-三氟-N-{1-[3-氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基]乙基}乙醯胺
藉由使18與124偶合所製備之醇543發生脫羥基(根據針對中間物 140所述的條件)來獲得
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(d,1H),9.30(s,1H),8.50(d,1H),8.00(寬雙重峰，1H),7.95(d,1H),7.60(t,1H),7.55(dd,1H),7.20(dd,1H),7.15(t,1H),7.05(dd,1H),5.0(quint.,1H),4.40(s,2H),1.40(d,3H)
IR(cm -1 )：3430,3050,1703,1555
以三氟乙醯胺形式經保護之酮中間物根據中間物56之實例，於鹼性介質中脫除保護基以產生最終產物。所得中間物藉由2N HCl之乙醚溶液處理來轉化成鹽酸鹽。
方案XXVII
若Ry3表示：- 基團-C(=O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氫原子或(C1-C6)烷基且Ry5表示氫原子或甲基，或 - -(C1-C6)烷基，其可經羥基取代，或- -O(C1-C3)烷基，或- 環己基，或- 甲基磺醯基，則使用以下方案。
最終產物係以上述中間物或最終產物為起始物來製備：
中間物418： (1-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
向中間物417(2.6g，5.5毫莫耳)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2×2.07mL)。混合物在環境溫度下攪拌18小時，接著用CH2Cl2稀釋且用1N氫氧化鈉處理。有機相用水洗滌，接著經MgSO4乾燥且真空濃縮。由此獲得的中間物418(2g)不另經純化即用於後續步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.20(2d,2H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.25(d,1H),4.60(quad,2H),4.30(t及s,1H),2.90(m,1H),2.70(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,2H),1.75(m,1H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：3390,1667,1633,1567,814-757
中間物421： [4-(2-胺基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以172為起始物，根據方案XXVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.2-8.1(dd,2H),8.00(dd,1H),7.75(dd,1H),7.45(d,1H),4.55(quad,2H),2.05(m,1H),2.70(m,2H),1.45(t,3H),1.40(s,6H)
IR(cm -1 )：3371,3302,1668
中間物426： (1-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以425為起始物，根據方案XXVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.50(d,1H),8.20(2d,2H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.25(d,1H),4.60(quad,2H),4.30(t及s,1H),2.90(m,2H),2.70(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,2H),1.75(m,1H),1.45(t,3H)
IR(cm -1 )：3390,1666,1633,1567,814-757
中間物435： {4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以165為起始物，根據方案XXVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.30(d,2H),4.60(quad,2H),4.05(quad,1H),2.05(m,2H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3380,3317,1669,1633
中間物468： {4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以170為起始物，根據方案XXVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.02(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.60(quad,2H),4.05(quad,1H),2.02(m,2H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3381,3314,1670
中間物752： [4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以127為起始物，根據方案XXVII獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(寬雙重峰，1H),8.19(d,1H),8.13(寬雙重峰，1H),8.02(寬雙重峰，1H),7.72(dd,1H),7.31(m, 2H),4.57(quad,2H),4.06(quad,1H),2.01(寬單峰，2H),1.46(t,3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3375-3310,1671
LCMS[M+H]+=356
所得胺根據以下方案轉化成醯胺中間物：
中間物419： [2-({5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
向418(0.8g，2.1毫莫耳)於CH3CN(16mL)中之溶液中依次添加1-羥基苯并三唑(0.03g，0.1eq.)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(0.71g)、N-第三丁氧基羰基甘胺酸(0.38g)。在環境溫度下攪拌混合物3天。濾出沈澱物且用CH3CN洗滌，且真空濃縮濾液。殘餘物在使用CH2Cl2/AcOEt溶離劑：80/20至60/40的矽膠上加以層析。獲得呈非晶形固體形式之中間物419(1.16g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.20(2d,2H),8.0(d,1H),7.70(t,1H),7.10(d,1H),7.00(t,1H),5.40(quad,1H),4.60(quad,2H),3.60(d,2H),3.0(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.50(t,3H),1.40(m,9H)
IR(cm -1 )：3350,1720,1667,1586
中間物427： [2-({5-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
以426為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.20(2d,2H),8.0(d,1H),7.70(t,1H),7.10(d,1H),7.00(t,1H),5.40(quad,1H),4.60(quad,2H),3.60(d,2H),3.0(m,1H),2.80(m,1H), 2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.50(t,3H),1.40(m,9H)
IR(cm -1 )：3350,1720,1667,1586
中間物765： (2-{[(1R)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
向468(1g，2.8毫莫耳)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中依次添加1-羥基苯并三唑(0.37g，2.8毫莫耳)、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.59g，2.8毫莫耳)、N-第三丁氧基羰基甘胺酸(0.49g，2.8毫莫耳)及Et3N(0.78mL，5.6毫莫耳)。在環境溫度下攪拌混合物1小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用1N氫氧化鈉、1N HCl及水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。獲得呈白色固體形式之產物765(1.1g)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.2(dd,2H),8.15(d,1H),8.02(d,1H),7.70(d,1H),7.25(d,2H),7.0(t,1H),5.02(quint,1H),4.55(quad,2H),3.58(dd,2H),1.48(t,3H),1.45(d,3H),1.4(s,9H)
IR(cm -1 )：3304,1714,1675,1654
中間物436： (2-{[(1S)-1-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}乙基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
以435為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.2-8.1(dd,2H),8.05(dd,1H),7.70(dd,1H),7.25(d,2H),5.00(m,1H),4.55(quad,2H),3.65-3.5(m,2H),1.45(t,3H),1.40(d,3H),1.35(s,9H)
IR(cm -1 )：3311,1717,1672,1637
中間物742： {2-[(2-{4-[(1-乙氧基異喹啉-5-基)羰基]-3,5-二氟苯基}丙-2-基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯
以421為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(m,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.75(dd,1H),7.25(d,2H),4.55(quad,2H),3.55(d,2H),1.60(s,6H),1.45(t,3H),1.35(s,9H)
IR(cm -1 )：3500-3200,1667
所得中間物419、427、468、436、742根據針對產物P17所述的程序，於酸性介質中脫除保護基以產生最終產物。
亦根據以下方案，藉由反應獲得醯胺：
中間物224： {2-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯
向N-第三丁氧基羰基甘胺酸(0.48g，2.8毫莫耳)、Et3N(0.38mL，2.7毫莫耳)於THF(5mL)中之經氯甲酸乙酯(0.26mL，2.7毫莫耳)處理的-10℃溶液中緩慢添加P17(1g，2.7毫莫耳)及Et3N(0.42mL，3毫莫耳)於DMF/THF混合物(13mL/7.6mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物20小時。將反應混合物傾入水中且用AcOEt萃取，乾燥，接著濃縮。殘餘物在矽膠(使用CH2Cl2/EtOH溶離劑：97/3)上、經由固體沈積物加以層析。獲得產物224(0.46g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(m,1H),8.51(d,1H),8.36(d,1H),7.90(d,1H),7.57(t,1H),7.37(m,2H),7.24(m,2H),6.97(t,1H),4.99(quint,1H),3.58(d,1H),1.38(寬單峰，12H)
IR(cm -1 )：3305
LCMS[M+H]+=485
中間物320： {(2S,3S)-1-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)胺基]-3-甲基-1-側氧基戊-2-基}胺基甲酸第三丁酯
使用N-第三丁氧基-羰基-(L)-異白胺酸，以P17為起始物，根據相同方案獲得。根據針對P17所述的方案，藉由處理將中間物320直接轉化成P55。
中間物392： {2-[(1-{3,5-二氟-4-[(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基)胺基]-2-側氧基乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
使用甲基-N-第三丁氧基-羰基-甘胺酸，以P17為起始物，根據相同方案獲得。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.32(m,1H),8.52(d,1H),8.15(寬雙重峰，1H),7.87(d,1H),7.55(t,1H),7.32(dd,2H),7.21(d,2H),5.03(m,1H),3.83(dd,1H),2.85(s,3H),1.44(d,3H),1.38(s,9H)
IR(cm -1 )：3303,3200-2500,1699,1672,1660,1632
中間物420： (2-{[(1S)-1-{3-甲基-4-[(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)羰基]苯基}乙基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
使用N-第三丁氧基-羰基-甘胺酸，以P53為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(m,1H),8.40(d,1H),8.35(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(t,1H),7.30(d,1H),7.25(d,1H),7.20(m,2H),6.90(t,1H),6.75(d,1H),4.95(m,1H),3.60(d,2H),1.40(s,3H),1.35(m,12H)
IR(cm -1 )：3600-2500,1695,1633,1505
LCMS[M+H]+=463
由此獲得的中間物當其以胺基甲酸第三丁酯形式受保護時，根據針對產物P110所述的程序，於酸性介質中脫除保護基以產生最終產物。
所得胺根據以下方案轉化成烷基中間物：
中間物469： {2,6-二氟-4-[(1R)-1-{[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]胺基}乙基]苯基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
向468(1g，2.8毫莫耳)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(1.2g，8.4毫莫耳)及2-(2-溴乙氧基)-四氫-2H-哌喃(0.46mL，3.08毫莫耳)。混合物在80℃加熱20小時。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取，且有機相經MgSO4乾燥，接著真空濃縮。殘餘物在使用CH2Cl2/EtOH溶離劑：98-2的矽膠上加以層析。獲得呈油形式之產物469(0.59g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(d,1H),7.30(d,2H),4.58(quad及m,3H),3.85(quad,1H),3.75-3.45(2m,2H),3.68-3.45(2m,2H),2.65-2.5(m,2H),2.30(m,1H),1.75-1.65(2m,2H),1.50(t及m,7H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3333,1674
中間物437： {2,6-二氟-4-[(1S)-1-{[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]胺基}乙基]苯基}(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以中間物435為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(d,1H),7.30(d,2H),4.58(quad及m,3H),3.85(quad,1H),3.75-3.45(2m,2H),3.68-3.45.(2m,2H),2.65-2.5(m,2H),2.30(m,1H),1.75-1.65(2m,2H),1.50(t及m,7H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3328,1671
中間物285： [2,6-二氟-4-(1-{[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]胺基}乙基)苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
此程序亦用於製備中間物285(中間物469與437之外消旋混合物)。
中間物422： [2,6-二氟-4-(2-{[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]胺基}丙-2-基)苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以421為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.72(t,1H),7.35(d,2H),4.57(quad及m,3H),3.75-3.45(2m,2H),3.65-3.45(2m,2H),2.48(m,2H),2.30(m,1H),1.8-1.4(m,4H),1.6-1.45(2m,2H),1.50(t,3H),1.4(s,6H)
中間物516： (2,6-二氟-4-{(1R)-1-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙基}苯基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
向468(1g，2.8毫莫耳)於DMF(15mL)中之溶液中添加Et3N(1.18mL，8.4毫莫耳)及2-溴乙基甲基醚(0.29mL，3.1毫莫耳)。混合物在70℃加熱4天。混合物在水及二氯甲烷存在下傾析，且有機相用水洗滌，接著用飽和NaCl溶液洗滌。經MgSO4乾燥且真空濃縮之後，將殘餘物在使用CH2Cl2/AcOEt溶離劑：50/50的矽膠上加以層析。獲得呈油形式之產物516(0.46g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.30(m,2H),4.6(quad,2H),3.85(m,1H),3.4(t,2H),3.25(s,3H),2.55(m,2H),2.25(s,1H),1.45(t, 3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3325
LCMS[M+H]+=414
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：甲醇/二乙胺100/0.1，偵測254nm)：>98.8%.
中間物517： (2,6-二氟-4-{(1S)-1-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙基}苯基)(1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
以435為起始物，根據相同方案獲得
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,1H),7.30(m,2H),4.6(quad,2H),3.85(m,1H),3.4(t,2H),3.25(s,3H),2.55(m,2H),2.25(s,1H),1.45(t,3H),1.30(d,3H)
IR(cm -1 )：3325
LCMS[M+H]+=414
光學純度(OJ-H管柱，溶離劑：甲醇/二乙胺100/0.1，偵測254nm)：>99%.
中間物753： [2,6-二氟-4-(1-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}乙基)苯基](1-乙氧基異喹啉-5-基)甲酮
向752(0.7g，2.09毫莫耳)於1,4-二噁烷(7.5mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.47mL，3.3毫莫耳)及甲基-乙烯基-碸(1.09mL，1.2毫莫耳)。混合物在90℃加熱8天。混合物在水及二氯甲烷存在下傾析，且有機相用飽和NH4Cl溶液洗滌，接著用飽和Na2CO3溶液洗滌。經MgSO4乾燥且真空濃縮之後，將殘餘物在使用CH2Cl2/EtOH溶離劑：100/0至95/5的矽膠上加以層析。獲得呈油形式之產物753(0.46 g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,1H),8.20(d,1H),8.12(d,1H),8.06(d,1H),7.72(t,1H),7.30(d,2H),4.58(quad,2H),3.88(quad,1H),3.23(quad,2H),3.03(s,3H),2.78(t,2H),1.47(t,3H),1.29(d,3H)
IR(cm -1 )：3339,1671,1371,1119
所得中間物422、437、469、516、517、753根據針對產物P17所述的程序，於酸性介質中脫除保護基以產生最終產物。
藥理學研究 ROCK1酶促試驗法
藉由使用人類重組酶及LANCE®偵測方法所量測受質Ulight-RRRSLLE(PLK)之磷酸化來定量人類ROCK1活性，以評估化合物的效應。
實驗方案
將測試化合物、參考化合物或水(對照物)與酶(8.2ng)混合於包含40mM Hepes/Tris(pH 7.4)、0.8mM EGTA/Tris、8mM MgCl2、1.6mM DTT及0.008% Tween 20的緩衝液中。
接著藉由添加50nM Ulight-RRRSLLE(PLK)受質及1μM ATP來起始反應，且將混合物在環境溫度下培育30分鐘。量測基本對照組時，其反應混合物中不包括酶。
培育之後，藉由添加13mM EDTA來中止反應。5分鐘之後，添加經銪螯合劑標記的抗磷酸化PLK抗體。再過60分鐘之後，使用微定量盤讀取器(Envision,Perkin Elmer)，在lex=337nm、lem=620nm及lem=665nm下量測螢光轉移。藉由將665nm信號量測值除以620nm量測值(比率)來決定酶促活性。其結果係以對照組酶促活性之抑制百分率形式表示。標準參考抑制化合物為星形孢菌素(staurosporine)，其在每次實驗中均在數種濃度下測試，以便獲得抑制曲線，根據此曲線計算出IC50值(誘導抑制50%時的濃度)。
參考文獻書目
Doe, C., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D.及Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89.
功能測試(大鼠主動脈) 大鼠主動脈區段之血管反應性研究
將動物麻醉之後，移出胸主動脈且立即置放於生理鹽水溶液(PSS)中。清除近端胸主動脈附著的結締組織且切割4個主動脈環(3至4mm)。在不損傷平滑肌細胞的情況下以機械方式移除內皮。
將無內皮的環置於維持在37℃且有碳合氣(carbogen)存在之分離器官浴中之PSS培養基中。藉助於力感測器記錄該等環的等長張力。使環在其最佳張力下經歷平衡期，在此期間，定期置換生理培養基。
該等製劑接著藉助於苛性鉀溶液(KCl 60mM)收縮兩次，2次收縮中之每次收縮之後進行連續洗滌以便返回至原始張力。藉由α1-腎上腺素激導性受體促效劑苯腎上腺素(PHE，10-6M)收縮之後，證實內皮不存在，隨後添加碳醯膽鹼(carbachol)(10-5M)、蕈毒鹼受體促效劑(其僅在內皮存在下誘發鬆弛)。接著用PSS有規律地洗滌環60分鐘以便移除藥理學藥劑。
用PHE(10-6M)使該等環再收縮，接著在收縮穩定之後，添加漸增濃度的產物或其溶劑，測試5種濃度：10-8M、10-7M、10-6M、10-5M 及3×10-5M(若產物溶解於DMSO中)或10-4M(若H2O為產物之溶劑)。
結果分析
獲得毫克級(mg)之收縮反應。結果用至少2隻大鼠中所得之收縮反應之平均值±SEM表示。各產物之張力變化係根據下式、以添加產物之前由PHE誘發之最大收縮百分率計算：
收縮%B(t)=[x(mg)張力(化合物)B(t)/y(mg)最大張力(PHE)B]x100.
分析所得濃度反應曲線且測定各產物之IC50值(IC50：將PHE誘發之最大收縮抑制50%所必需的產物濃度)，根據非線性回歸來獲得濃度反應曲線的IC50值估算。
動脈壓(SHR大鼠)評估
根據ROCK抑制劑在靜脈內(i.v.)及/或經口投與之後在自發性高血壓大鼠(SHR)中誘發之動脈壓(AP)降低來測試ROCK抑制劑的作用。概言之，用2%異氟醚將SHR麻醉，且將遙測探針(PAC40,Data Science International)植入腹部主動脈中以記錄AP且將聚乙烯導管植入頸靜脈中以便靜脈內投藥。
自手術恢復(2至3週)之後，在藉由靜脈內途徑及/或藉由經口途徑投與1、3、10及30mg/kg劑量之ROCK抑制劑之後的24小時期間連續地記錄AP。對AP的作用係以相對於投與產物之前之基礎動脈壓的百分率降低表示。
醫藥組合物
藉由濕式造粒所得的錠劑
藉由直接壓縮所得的錠劑

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：X表示基團-C(=O)、-CH(OH)-或-CH2-，Ri1表示氫原子或羥基，應瞭解其中Ri1表示羥基的該式(I)化合物可由以下互變異構形式表示： 可相同或不同的Ri2及Ri3各自表示氫原子、(C1-C6)烷基或鹵素原子，可相同或不同的Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子或鹵素原 子，可相同或不同的Ra1及Ra5各自表示氫或鹵素原子、-O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，Ra2表示氫或鹵素原子、羥基、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3至7個環成員之含氮雜環，或基團-O-(CH2)m-NR'R"，Ra3表示氫原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3至7個環成員之含氮雜環，或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，Ra4表示氫或鹵素原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，應瞭解：Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5不可以同時表示氫原子，Ra3及Ra4不可以同時表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的雜環，該雜環選自四氫呋喃、1,4-二噁烷、四氫哌喃、四氫-2H-哌喃-4-胺及1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，及Ra2及Ra3可與攜載其的碳原子一起形成具有4至7個環成員的烴環，該烴環選自環戊烷、環戊胺、N-環戊基甘胺醯胺及1-甲基環戊胺，m為整數，其值固定為1、2或3，可相同或不同的R'及R"各自表示-(C1-C6)烷基或與攜載其的氮原子一起形成具有3至7個環成員的雜環，Ry1表示氫原子、-(C1-C6)烷基、-CH2-環己基或3-甲氧基苯基，Ry2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，Ry3表示： 氫原子，基團-C(=O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氫原子或(C1-C6)烷基且Ry5表示氫原子或甲基，或-(C1-C6)烷基，其可經羥基、-O(C1-C3)烷基、環己基或甲基磺醯基取代，或Ry1及Ry2與攜載其的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷或四氫哌喃基團，或Ry2及Ry3與攜載其的碳及氮原子一起分別形成吡咯啶或哌啶基團，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中X表示基團-C(=O)；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  3. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物，其中Ri1表示羥基，應瞭解該化合物可呈其互變異構形式代表；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中Ri2、Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中Ra1及Ra5各自表示氟原子；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中Ra3或Ra4表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)；其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  7. 如請求項6之式(I)化合物，其中：Ry1表示氫原子或-(C1-C6)烷基，Ry2表示-(C1-C6)烷基，Ry3表示氫原子，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，及其水合物。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其中：X表示基團-C(=O)-，Ri1表示氫原子或羥基，Ri2、Ri6、Ri7及Ri8各自表示氫原子且Ri3表示氫原子或(C1-C6)烷基，可相同或不同的Ra1及Ra5各自表示氫或氟原子或(C1-C6)烷基，Ra2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，Ra3表示氫原子、哌啶基團或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，Ra4表示氫原子或基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，應瞭解Ra3及Ra4不可以同時表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)，且當Ra3表示基團-CRy1Ry2NH(Ry3)時，Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成四氫呋喃、1,4-二噁烷或四氫哌喃基團，或當Ra3表示氫原子時，Ra1及Ra2可與攜載其的碳原子一起形成四氫-2H-哌喃-4-胺或1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基團，或Ra2及Ra3可與攜載其的碳原子一起形成環戊胺或1-甲基環戊胺基團，Ry1表示氫原子、-(C1-C6)烷基或-CH2-環己基，Ry2表示氫原子或-(C1-C6)烷基，Ry3表示氫原子或可經羥基取代的-(C1-C6)烷基，其光學異構體(若其存在)，及其與醫藥學上可接受之酸形成的 加成鹽，及其水合物。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其選自：[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，[4-((1R)-1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基](1-羥基異喹啉-5-基)甲酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，1-[3,5-二氟-4-(異喹啉-5-基甲基)苯基]乙胺及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，{4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}(異喹啉-5-基)甲醇及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，[4-(2-胺基丙-2-基)-2,6-二氟苯基](異喹啉-5-基)甲酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-[4-(2-胺基丙-2-基)-2,6-二氟苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-[4-(1-胺基乙基)-2-氟-3-甲氧基苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-({5-[(1R)-1-胺基乙基]-3,4-二氫-2H-烯-8-基}羰基)異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲基苯甲醯基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-(2,6-二氟-4-{1-[(2-羥基乙基)胺基]乙基}苯甲醯基)異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成 鹽及其水合物，5-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯甲醯基}-4-甲基異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-{3-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯甲醯基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-[(1-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-{[(3R)-3-胺基-4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-({8-[(1R)-1-胺基乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基}羰基)異喹啉-1(2H)-酮及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽，5-[2,6-二氟-4-(哌啶-2-基)苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-[4-(1-胺基-2-環己基乙基)-2,6-二氟苯甲醯基]異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物，5-{[4-(胺甲基)-3,4-二氫-2H-烯-8-基]羰基}異喹啉-1(2H)-酮及其光學異構體及其與醫藥學上可接受之酸形成的加成鹽及其水合物。
  10. 一種合成式(Ia)化合物(其係式(I)中X表示基團-C(=O)之特定化合物)的方法，其特徵在於該等式(Ia)化合物之製備為以式(II)化合物為起始物： 與式(III)化合物進行偶合反應： 該偶合反應係在銠或鈀催化劑存在下，在膦及鹼存在下，在有機溶劑中進行，產生該式(Ia)化合物：
  11. 一種合成式(Ib)化合物(其係式(I)中X表示基團-CH(OH)-之特定化合物)的方法： 其特徵在於該等式(Ib)化合物之製備係以式(Ia)化合物為起始物，在四硼氫化鈉存在下進行還原反應。
  12. 一種合成式(Ic)化合物(其係式(I)中X表示基團-CH2-之特定化合物)的方法 其特徵在於該等式(Ic)化合物之製備係以式(Ib)化合物為起始物，在三氟乙酸及三乙基矽烷存在下進行還原反應。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物作為活性成分，與一或多種惰性、無毒性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其用於治療或預防病變，該等病變為RhoA/ROCK路徑活化及肌凝蛋白輕鏈磷酸化的結果。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其用於治療或預防全身性動脈高血 壓、肺動脈高血壓、絞痛、心肌梗塞、血管成形術後再狹窄、主動脈動脈瘤、周邊動脈阻塞、動脈粥樣硬化、心臟纖維化及心臟衰竭。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其用於治療或預防全身性動脈高血壓。
  17. 如請求項14之醫藥組合物，其用於治療或預防青光眼及角膜病變。
  18. 如請求項14之醫藥組合物，其用於治療或預防勃起功能障礙、支氣管阻塞性肺病、輻射後腸纖維化、皮膚全身性硬化症、與肺動脈高血壓有關的肺纖維化、肝病、腎纖維化及腎絲球硬化、糖尿病、高血糖症、抗胰島素症、由高血壓誘發或非由高血壓誘發之糖尿病性腎病變、血栓性疾病、腦血管痙攣及所致腦局部缺血。
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