JP6491226B2 - 心血管疾患の処置のための5−ベンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents
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筋原性緊張の増大による血管収縮(Rattan et al, Pharmacological Sciences, 880:1-10, 2011)、
張力線維及び細胞収縮の形成(Kaibuchi et al, Sciences, 275:1308, 1997)、
全身性動脈高血圧(Uehata et al, Nature, 389:990-993, 1997;Pacaud et al, P. Nat. Rev. Cardiol.,7(11):637-647, 2010)、
肺動脈高血圧(Jankov et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299:H1854-H1864, 2010;Fukumoto et al, Heart, 91:391-392, 2005)、及び関連する肺線維症(Duong-Quy et al, J. Fran. Viet. Pneu., 03(08):1-74, 2012)、
眼内圧上昇、網膜症、及びそれらにより生じる緑内障(Acott et al, Curr Opin Ophtalmol, 23(2):135-43, 2012;Tanihara et al, Curr Eye Res, 36(10):964-70, 2011;Rossetti et al, Expert.Opin.Investig.Drugs, 20(7):947-959, 2011;Chen et al, Clin. Ophtalmol, 5:667-677, 2011;Rao et al, J Glaucoma, 21:530-538, 2012;Zhong et al, Int J Oncol, 43(5):1357-67, 2013;Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91:s252, 2013)、及び内皮細胞増殖による角膜のジストロフィー(Kinoshita et al, Cornea, 32(8):1167-1170, 2013)、
冠動脈血管攣縮、狭心症、心筋梗塞(Kandabashi et al, Circulation, 101:1319-1323, 2000;Shimokawa et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301:H287-H296, 2011)、
NO産生のネガティブレギュレーションによる内皮機能障害及びアテローム硬化症(Shimokawa et al, Cardiovasc. Res. 51:169-177, 2001)、
大動脈瘤、末梢動脈の閉塞(Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301:H287-H296, 2011)、
勃起不全(Chitaley et al, Int J Impot Res, 24(2):49-60, 2012)、
内皮細胞の増殖、移動、及び血管新生(Imamura et al, Biochem, Biophys Res, 269(2):633-640, 2000)、
上昇した血液粘度及びフィブリノゲンレベル(Zhang et al, Central South Pharmacy, 3,035, 2008)、
心臓線維芽細胞の筋繊維芽細胞への分化(Kalluri et al, J. Cell. Physiol. 225:631-637, 2010;Sabbadini et al, Circ.Res., 82:303-312, 2009;Rohr, Heart Rhythm, 6(6):848-856, 2009)、
心筋梗塞後の心室リモデリング及び心臓線維症(Hattori et al, Circulation, 109:2234-2239, 2004;Krum et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294:H1804-H1814, 2008;Entman et al, Cardiovasc.Res., 83:511-518, 2009;Liu et al, Toxicology Letters, 211:91-97, 2012)、及び心不全(Kishi et al, Circulation, 111:2741-2747, 2005)、
平滑筋細胞の増殖及び再狭窄(Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301:H287-H296, 2011)、
糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症(Kikuchi et al, J. Endocrinol., 192:595-603, 2007;Kolavennu et al, Diabetes, 57:714-723, 2008)、及び腎不全、腎線維症、腎硬化症(Matsuoka et al, J Hypertens, 26(9):1837-48, 2008)、
肝臓における星状細胞の活性化ならびに、肝硬変、肝炎、及び肝ガン等の肝疾患(国際公開公報第2000064478号、2000年)、
皮膚全身性硬化症におけるヒト皮膚繊維芽細胞の分化(Distler et al, Arthritis and Rheumatism, 58(8):2553-2564, 2008)、
平滑筋細胞の分化による放射線後の腸線維症(Vozenin-Brotons et al, Gut, 54(3):336-343, 2005)、
マクロファージの接着、遊走、食作用、及び炎症性疾患(Schwartz et al, the EMBO Journal, 26:505-515, 2007;Doe et al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 320:89-98, 2007)、
脳血管攣縮及び神経機能障害を伴うその結果の脳虚血(Shibuya et al, J.Neurol.Science, 238:31-39, 2005)、
アルツハイマー病等の神経変性(Zhou et al, Science, 302:1215-1217, 2003;Song et al, CNS Neurosci. Ther. 19, 603-610, 2013)、
ニューロパチー痛(Xiao et al, Brain, Behaviour and Immunity, 23(8):1083-88, 2009)、
脊髄傷害後の神経回復(Hara et al, J. Neurosurg. 93(suppl.1):94-101, 2000;Dergham et al, J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002;Yamashita et al, Ther. Clin. Risk Manag., 4(3):605-615, 2008)、
細胞増殖及び遊走(Feng et al, Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009;Utsunomiya et al, Biochemical and Biophysical Research Communication, 402:725-730,2010)、
乳房、肺、結腸、脳、頭頸部におけるガンの転移形成及び進行(Liu et al, Cancer Res, 69:8742-8751, 2009;Li et al, FEBS Lett. 580:4252-4260, 2006;Vishnubhotla et al, Lab.Invest. 87:1149-1158, 2007;Zohrabian et al, Anticancer Res. 29:119-123, 2009;Torre et al, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136:493-501, 2010;Ying et al, Mol.Cancer Ther., 5:2158-2164, 2006)、
破骨細胞の活性化(遊走)及び骨吸収(Hruska et al, J Biol chem, 278(31):29086-97, 2003)、
気管支平滑筋細胞の収縮、慢性気道−肺疾患、及び喘息(Mori et al, Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6):1190-1200, 1999;Kanaide et al, Br J Pharmacol, 132:111-118, 2001)、
せん断応力の作用下におけるSREBP(ステロール応答結合因子)シグナル経路の向上及びLDLレセプターをコードする遺伝子の活性化(Lin et al, Cir. Res., 92(12):1296-1304, 2003)
[式中、
Xは、−C(=O)、−CH(OH)−、又は−CH2−の基を表し、
Ri1は、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ri1がヒドロキシル基で表される式(I)の化合物が、下記互変異性型:
で表されることができると理解され、
Ri2及びRi3は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素原子、(C1〜C6)-アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ri6、Ri7、及びRi8は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ra1及びRa5は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、−O(C1〜C6)アルキル基、又は(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra2は、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−O(C1〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、3〜7つの環員を有する窒素含有複素環、又は−O−(CH2)m−NR’R’’基を表し、
Ra3は、水素原子、−O(C1〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、3〜7つの環員を有する窒素含有複素環、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra4は、水素もしくはハロゲン原子、−O(C1〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、及びRa5は、水素原子を同時に表すことはなく、
Ra3及びRa4は、−CRy1Ry2NH(Ry3)基を同時に表すことはなく、
Ra1及びRa2は、それらが付着している炭素原子と共に、4〜7つの環員を有する複素環を形成することができ、同複素環は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、及び1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミンから選択され、
Ra2及びRa3は、それらが付着している炭素原子と共に、4〜7つの環員を有する炭化水素環を形成することができ、同炭化水素環は、シクロペンタン、シクロペンタンアミン、N−シクロペンチルグリシンアミド、及び1−メチルシクロペンタンアミンから選択されることが理解され、
mは、1、2、又は3で固定される値の整数であり、
R’及びR’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ、−(C1〜C6)アルキル基を表し、又は、それらが付着している窒素原子と共に、3〜7つの環員を有する複素環を形成しており、
Ry1は、水素原子、−(C1〜C6)アルキル基、−CH2−シクロヘキシル基、又は3−メトキシフェニル基を表し、
Ry2は、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3は、
水素原子、
−C(=O)−CHRy4−NHRy5基(ここで、Ry4は、水素原子もしくは(C1〜C6)アルキル基を表し、Ry5は、水素原子もしくはメチル基を表す)、又は
ヒドロキシル基により置換されていることができる−(C1〜C6)アルキル基、−O(C1〜C3)アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはメチルスルホニル基を表し、
あるいは、Ry1及びRy2は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、又はテトラヒドロピラン基を形成しており、
あるいは、Ry2及びRy3はそれぞれ、それらが付着している炭素原子及び窒素原子と共に、ピロリジン又はピペリジン基を形成している]
で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
Ry1が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry2が、−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3が、水素原子を表す式(I)で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
Xが、−C(=O)−基を表し、
Ri1が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ri2、Ri6、Ri7、及びRi8がそれぞれ、水素原子を表し、Ri3が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra1及びRa5が、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素もしくはフッ素原子、又は(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra2が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra3が、水素原子、ピぺリジン基、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra4が、水素原子又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra3及びRa4が、−CRy1Ry2NH(Ry3)基を同時に表すことはなく、
Ra3が−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表す場合、Ra1及びRa2が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、又はテトラヒドロピラン基を形成することができ、又は
Ra3が水素原子を表す場合、Ra1及びRa2が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン又は1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン基を形成することができ、又は
Ra2及びRa3が、それらが付着している炭素原子と共に、シクロペンタンアミン又は1−メチルシクロペンタンアミン基を形成することができると理解され、
Ry1が、水素原子、−(C1〜C6)アルキル基、又は−CH2−シクロヘキシル基を表し、
Ry2が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3が、水素原子又は、ヒドロキシル基により置換されていることができる−(C1〜C6)アルキル基を表す式(I)で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−((1R)−1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](1−ヒドロキシイソキノリン−5−イル)メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
1−[3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルメチル)フェニル]エタンアミン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
{4−[(1S)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノールならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−(2−アミノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(2−アミノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ−3−メトキシベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−({5−[(1R)−1−アミノエチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル}カルボニル)イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2−メチルベンゾイル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−(2,6−ジフルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}ベンゾイル)イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロベンゾイル}−4−メチルイソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{3−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロベンゾイル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[(1−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{[(3R)−3−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−({8−[(1R)−1−アミノエチル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル}カルボニル)イソキノリン−1(2H)−オン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(ピぺリジン−2−イル)ベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(1−アミノ−2−シクロへキシルエチル)−2,6−ジフルオロベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{[4−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]カルボニル}イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物から選択される式(I)で表示される化合物に関する。
式(II):
で表示される化合物から開始し、
ロジウム又はパラジウム触媒、ホスフィン、及び塩基の存在下において、有機溶媒中で式(III):
で表示される化合物とのカップリング反応に供され、
式(Ia):
で表示される化合物を生成する、
Xが−C(=O)基を表す式(I)で表示される化合物の特定例である式(Ia)で表示される化合物を合成する方法に関する。
で表示される化合物に、更なる還元反応により変換することができる。この還元反応は、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランの存在下において行うことができる。
希釈剤に関して、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン、
潤滑剤に関して、シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーに関して、ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤に関して、アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
AcOEt :酢酸エチル
Boc2O :ジ−tert−ブチルジカーボナート
DMF :ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
DTT :ジチオスレイトール
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
EGTA :エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸
ESI :エレクトロスプレーイオン化
eq. :当量
GC :ガスクロマトグラフィー
Hepes :4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HRMS :高解像質量分析法
IR :赤外
i.v. :静脈内
KHMDS :カリウムヘキサメチルジシラザン
LCMS :液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA :リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
MS :質量分析法
NEt3 :トリエチルアミン
TMSCN :トリメチルシリルシアニド
SFC :超臨界流体クロマトグラフィー
NMR :核磁気共鳴法
tBuOK :カリウム tert−ブタノアート
THF :テトラヒドロフラン
TMS :テトラメチルシラン
TMSCN :トリメチルシランカルボニトリル
Tris :トリスヒドロキシメチルアミノメタン又は2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール
s :シングレット
d :ダブレット
dd :ダブルダブレット
dt :ダブルトリプレット
t :トリプレット
td :トリプルダブレット
quad :クアドラプレット
quint :クインツプレット
m :マルチプレット
イソキノリン前駆体の調製
プロトコールI:5−ハロ−イソキノリン中間体の調製
下記中間体を、Brown, W. D.;Gouliaev, A. H., Synthesis, 2002, 1, 83-86及びOrganic Syntheses, 2004, 81, 98-104に記載されているプロトコールに従って、市販のイソキノリンの臭化により調製した。
1H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9.40 (s,1H), 8.70 (d,1H), 8.22 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.65 (t,1H)
IR(cm-1):1621−1579、819−629;
1H NMR (400MHz-CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (2d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 2.75 (s, 3H)
IR(cm−1):1621−1584、666
GC−EI(70eV):M+.=221
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.95 (s, 3H)
IR(cm-1):1609−1579
1H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H);
IR(cm-1):1607、1568、830、631
塩化メチレン(1.5L)中の2(60g、288mmol)の溶液に、75% m−CPBA(75g、436mmol)を加える。混合物を、40℃で20時間加熱する。HPLCでモニタリングし、周囲温度に戻した後、75g チオ硫酸ナトリウムを、10分の間に加え、続けて、水 300mLを加える。全体をデカンテーションし、有機相を、1N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、MgSO4を通過させて乾燥させる。減圧下での蒸発により、白色の固体(42g)を生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。塩化メチレン(900mL)及びPOCl3(37mL)中の形成した中間体(37g、165mmol)の溶液を、45℃で18時間攪拌する。HPLC及び/又はGCでのモニタリング後、反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、水で注意深く処理する。水相を、塩化メチレンで抽出する。有機相を、NaHCO3飽和溶液、ついで、NaCl飽和水溶液で注意深く洗浄する。減圧下での蒸発により、中間体123(33g)をベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用することができる。
1H NMR (400MHz-CDCl3): δ 8.35 (2d, 2H), 8.00 (2d, 2H), 7.55 (t, 1H)
GC−EI(70eV):M+.=241
ナトリウム(10.3g)をエタノール(323mL)に加えて調製したナトリウムエトキシドの溶液に、中間体123(15g、62mmol)を少しずつ加える。混合物を、2時間加熱する。HPLCでモニタリングし、周囲温度に戻した後、反応混合物を、水と氷との混合物(3kg)中に注ぎ、生成物を沈殿させる。固体のろ過により、固体を生成する。この固体を、アセトニトリルから再結晶化して、中間体124(8.06g)を生成する。
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
GC−EI(70eV):M+.=251
中間体290から開始し、プロトコールIIに従って得る。
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.20 (td, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)
1H NMR (400/500 MHz, dmso-d6): δ 8.29 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H).
IR(cm-1):1603
GC−EI(70eV):M+.=254.9
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.30 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.90 (broad s, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)
THF(106mL)中の中間体124(21g、84mmol)の溶液を、−78℃でのTHF/エチルエーテル混合物(270mL/270mL)中に予め導入したヘキサン中の2.5N n−BuLi溶液(67mL、168mmol)に、35分の間に加える。反応混合物を、−78℃で1時間攪拌し、ついで、−70℃に予め冷却したTHF(30mL)中のDMF(10mL)の溶液を、溶媒中にカニューラにより5分の間に導入する。反応混合物を、35分間攪拌する。エタノール 73mL、ついで、NH4Clの飽和水溶液 73mLを添加し、周囲温度に戻す。水相を、エチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を生成する。この固体を、シリカゲルで精製する(溶出液 AcOEt:塩化メチレン 10/90)。中間体125(9g)を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.53 (ddd, 1H), 8.44 (dd,1H), 8.41 (dd,1H), 8.19 (d,1H), 7.85 (dd,1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H).
IR(cm-1):1691
中間体653
DMF(450mL)中の中間体2(45g、216mmol)の(窒素で脱気した)溶液に、Zn(CN)2(30g)及びPd(PPh3)4(9.8g)を加える。混合物を、100℃で2時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、AcOEt(200mL)及び水(2L)に入れる。混合物を、20% NaOH水溶液を加えて、pH>8にする。AcOEt(200mL)の添加後、有機相を、デカンテーションにより回収し、Celite(登録商標)でろ過し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させ、その後、真空中で濃縮する。固体をすり潰し、真空中で乾燥させ、1N HCl水溶液(1L)に入れる。酸性の水相を、AcOEtで洗浄し、ついで、20% NaOH水溶液で処理する。形成した沈殿物を収集し、塩化メチレンに溶解させる。溶液を、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、中間体653をベージュ色の固体(24g)の状態で生成する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (t, 1H)
IR(cm-1):2226
37% HCl溶液(137mL)に、中間体653を加える。混合物を、還流で20時間加熱する。周囲温度に戻した後、沈殿物をフリットで収集し、アセトンで洗浄し、真空(10−2mbar)中で50℃のオーブンで乾燥させる。中間体654の塩酸塩を、白色の固体(33g)の状態で得る。この固体を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.10 (t, 1H)
IR(cm-1):1695、1214
中間体654(20g、95mmol)を、塩化チオニル(200mL)に注意深く加える。混合物を、80℃で15時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で(注意深く)濃縮して、655の塩酸塩を褐色の固体の状態で生成する。この固体を、芳香族求電子置換工程(プロトコールXXIII)に素早く使用する。生成物を、(メタノールからの誘導による)そのメチルエステルの状態で分析することができる。
工程1
0℃に冷却したTHF(300mL)中のKHMDS(50g)の溶液に、THF(90mL)中の市販の(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(16g、81mmol)の溶液をゆっくり加え、温度を、3℃を下回って維持する。混合物を、0℃で40分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル(11.7mL)を、8℃を下回る温度において、50分の間に加える。混合物を、周囲温度で20分間撹拌し、ついで、氷−水(1.5L)中に注意深く注ぐ。水相を、Et2Oで抽出し、有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/シクロヘキサン(60/40))。予測中間体(13g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 1.75 (s, 6H)
IR(cm-1):2237
エタノール(25mL)と水(7.5mL)との混合物中の、上記で得られた中間体(5g、22mmol)及びKOH(2.4g)の溶液を、還流で20時間加熱する。反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、エチルエーテル(100mL)及び水(60mL)に入れる。水相(有機溶媒を含まない)を、10℃に冷却し、ついで、37% HCl溶液で酸性化する。形成した沈殿物を、フリットで収集し、真空中で乾燥させる。中間体599(5.3g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.00-8.00 (1H), 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 1.60 (s, 6H)
IR(cm-1):3347−2235、1697
工程1
トルエン(60mL)中の中間体599(2.6g、10.7mmol)の溶液に、NEt3(1.6mL)及びPhO2PON3(2.3mL)を加える。得られた混合物を、還流で20時間加熱する。周囲温度に戻した後、NaHCO3飽和水溶液を加える。有機相を、Et2Oで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/シクロヘキサン(50/50))。予測中間体(1.8g)を、無色の油状物の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 1.70 (s, 6H)
IR(cm-1):2248
DMF(30mL)中のtert−ブタノール(3.5mL)及びCuCl(0.74g)の混合物に、DMF(10mL)中の上記で得られた中間体(1.8g、7.5mmol)の溶液を加える。混合物を、周囲温度で5時間撹拌する。反応混合物を、Et2Oで抽出する。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/AcOEt(100/0〜95/5))。中間体601(1.2g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.45 (d, 2H); 7.30 (d, 2H) ; 4.90 (m, 1H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm-1):3265;1698
例として、中間体158(tert−ブチル[2−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン2−イル]カルバマート)の合成を、以下に記載する。
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−アニリン
DMF(310mL)中の市販の3,5−ジフルオロアニリン(100g、770mmol)の溶液に、DMF(310mL)中のN−ブロモスクシンイミド(140g、786mmol)の溶液を、40分の間に加える。得られた溶液を、周囲温度で1時間30分撹拌する。全体を、水 8Lに移し、所望の中間体を沈殿させる。固体を、フリットでろ過し、ついで、大量の水で洗浄する。得られた固体を、空気中で48時間乾燥させる。148g 予測中間体を、白色の固体の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.3 (2d, 2H), 3.90 (m, 2H)
IR(cm-1):3479−3392
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−ヨードベンゼン
二ヨウ素(365.48g、1.44mol)及びtert−ブチルニトリル(85mL)を、アセトニトリル(320mL)に溶解させる。アセトニトリル(210mL)中の上記で得られた中間体(100g、0.48mol)の溶液を、反応混合物にゆっくり加える(Tmax:35℃)。混合物を、周囲温度で50分間撹拌する。ついで、Na2S2O3水溶液を、反応混合物が脱色するまで加える。ついで、水相を、Et2Oで抽出し、ついで、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー(固体析出物(100% シクロヘキサン))により精製する。中間体155(143g)を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 2H)
IR(cm-1):3080
4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゾニトリル
トリエチルアミン(63mL)中の中間体155(10g、31mmol)の溶液に、TMSCN(6.2mL)、ついで、Pd(PPh3)4(1.8g)を加える。反応混合物を、80℃にし、1.8g Pd(PPh3)4を、再度加える。溶液は着色し、沈殿物が形成する。GCでのモニタリング後、反応混合物を、周囲温度に戻し、ついで、トルエン 50mLを加える。混合物をろ過し、フィルタを、トルエン 50mLで2回洗浄する。ろ液を、1N HCl 300mL、ついで、NaCl飽和水溶液で処理する。減圧下で蒸発させて、19g 固体を生成する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー(固体析出物(100% シクロヘキサン))により精製する。中間体156(5.6g)を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (m, 2H)
IR(cm-1):2236、1032;
GC−EI(70eV):216.9
工程1
エチルエーテル(330mL)中の中間体156(13.6g、62mmol)の溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M)(65mL、195mmol)を加える。混合物を、周囲温度で35分間撹拌し、ついで、Ti(OiPr)4(19mL、64mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、20% NaOH水溶液(50mL)で注意深く処理する。混合物を、AcOEt及びNaCl飽和水溶液の存在下でデカンテーションし、有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/EtOH(100/0〜95/05))。予測中間体157(6.2g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (d, 2H), 2.0 (broad s, 2H), 1.34 (s, 6H)
IR(cm-1):3375−3288、1021
塩化メチレン(80mL)中の上記で得られた中間体(4.2g、16.8mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート(3.56g、16.3mmol)を注意深く加える。反応混合物を、周囲温度で3日間撹拌し、その後、1N HCl溶液で処理する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、溶出液混合物CH2Cl2/シクロヘキサン(50/50〜100/0)を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体158(4.3g)を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.13 (d, 2H) ; 6.85 (m, 1H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.30 (s, 9H)
IR(cm-1):3318;1683
例として、中間体681の合成を、以下に記載する。
予め−5℃に冷却したHClcc/H2O(11/25mL)中の市販の4−ブロモ−3−メトキシアニリン(10.2g、50.6mmol)の混合物に、NaNO2(3.48g)を少しずつ加える。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、その後、0℃での水(20.5mL)中のアセトアルドキシム(6.02g)、CuSO4(2.52g)、AcONa.3H2O(36.64g)の混合物に移す。得られた混合物を、0℃と10℃の間で2時間撹拌し、ついで、37% HCl(23mL)を加える。混合物を、2時間還流する。周囲温度に戻した後、混合物を、ヘプタンで抽出し、有機相を、MgSO4で乾燥させる。真空中で有機相を蒸発させて、残留物を生成する。この残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/シクロヘキサン(50/50〜90/10))。中間体681(5.9g)を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7.55 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.60 (s, 3H)
IR(cm-1):1681
例として、中間体9の合成を、以下に記載する。
周囲温度において、ヨウ化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M)(17mL、51mmol)を、ジエチルエーテル(100mL)中の市販の4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(10g、51mmol)の溶液に滴加する。反応混合物を、還流で16時間加熱する。周囲温度に戻した後、6N 塩酸 60mLを加える。ついで、混合物を、還流で6時間加熱する。冷却後、水相と有機相とを分離する。水相を、酢酸エチル 40mLで抽出する。有機相を組み合わせ、NaCl飽和水溶液(2×40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで、減圧下で濃縮する。4.5g 中間体9を、褐色の油状物の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
IR(cm-1):1681
例として、中間体37の合成を、以下に記載する。
塩化メチレン(70mL)中の市販の4−ブロモ−3−フルオロ−安息香酸(5g、22.8mmol)の懸濁液に、DMF(0.1mL)、ついで、塩化オキサリル(2.1mL)を加える。混合物を、周囲温度で4時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、塩化メチレン(220mL)に入れ、それに、N−メチル−メトキシルアミン塩酸塩を加える。混合物を、5℃に冷却し、ピリジンを加える(4mL)。混合物を、2時間攪拌し、ついで、2N HCl水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。中間体36を、固体(5.4g)の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
IR(cm-1):1657
−70℃において、THF(75mL)中で溶液状の中間体36(5.4g、20.6mmol)を、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M)の溶液(8.1mL、24mmol)で処理する。混合物を、周囲温度に戻しながら、3時間攪拌し、その後、0℃での1N HCl水溶液中に注ぐ。生成物を、AcOEtで抽出する。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。中間体37を、固体(3.6g)の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3): δ 7.7-7.6 (m, 3H), 2.58 (s,3H)
IR(cm-1):1679
例として、化合物61の合成を、以下に記載する。
DMF 1.7L中の44g(137mmol、1当量) 中間体155の窒素で脱気した溶液に、トリ−ブチル−(1−エトキシビニル)スズ(65mL、179mmol)、ついで、PdCl2(PPh3)2(13g、0.18mmol)を加える。混合物を、開始中間体が消えるまで(GCでのモニタリング)、80℃で加熱する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、水 3L及びEt2O 1Lでデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。そのようにして得られた残留物を、THF 300mL中に入れ、1N HCl水溶液(100mL)の存在下で1時間攪拌する。ついで、混合物を、Et2O 1Lの存在下でデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、56g 油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする(シクロヘキサン/塩化メチレン 80/20〜50/50)。中間体61(27g)を、ベージュ色の固体の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 2.60 (s, 3H)
IR(cm-1):1694
塩化メチレン(156mL)中の市販の2,4−ジフルオロフェノール(15g、115mmol)及びピリジン(10.2mL)の混合物に、塩化アセチル(8.6mL)を加え、温度を、30℃を下回って維持する。得られた混合物(沈殿物の形成)を、周囲温度で1時間攪拌し、その後、加水分解する。混合物をデカンテーションする。有機相を、1N HCl水溶液及びNaHCO3飽和水溶液で連続的に洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体362を油状物(19.4g)の状態で生成する。この油状物を、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
IR(cm-1):1770
中間体362(2g、11.6mmol)及びAlCl3(2.8g)の混合物を、アルゴン下において、150℃で30分間加熱する。周囲温度に戻した後、氷、ついで、1N HCl水溶液を注意深く加える。混合物を、トルエンの存在下においてデカンテーションする。有機相を、水、ついで、NaCl飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、減圧下で蒸発させて、中間体363を固体(1.5g)の状態で生成する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 12.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
IR(cm-1):1651
アセトン(150mL)中の中間体363(15g、87mmol)の溶液に、K2CO3(24g)、ついで、臭化ベンジル(10.8mL、91mmol)を加える。混合物を、周囲温度で24時間攪拌する。塩をろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物を、Et2Oに入れ、ついで、水及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥させた後、減圧下で蒸発させて、中間体547を油状物(22.5g)の状態で生成する。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)
IR(cm-1):1687
エタノール 53mL中の26g(110mmol) 中間体61の混合物に、水 107mL、11.8g(141mmol) メトキシルアミン塩酸塩、及び11.8g(142mmol) 酢酸ナトリウムを加える。混合物を、70℃で3時間加熱する。混合物を、周囲温度に戻し、ついで、NaCl飽和水溶液の存在下において、AcOEt(0.5L)で抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、27.7g オキシム62混合物を、薄い褐色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
IR(cm-1):1025
周囲温度において、THF中の1M BH3.THF溶液 210mL(210mmol、2当量)を、THF 114mL中の27g(105mmol、1当量) オキシム62混合物の溶液に、10分の間に加える。得られた溶液を、70℃で2時間30分加熱する。HPLCでのモニタリング後、混合物を、周囲温度に戻す。エーテル中の2N HCl溶液(2当量)を、混合物に注意深く加える。混合物を、40℃で1時間加熱する。固体のろ過により、11.8g 中間体48の塩酸塩を生成する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 8.65 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 4.46 (quad, 1H), 1.51 (d, 3H)
IR(cm-1):3200−2500
例として、中間体341の合成を、以下に記載する。
周囲温度でのピリジン(60mL)中の市販の5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(6g、35mmol)の溶液に、メトキシアミン塩酸塩(3.0g、37mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で20時間攪拌する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水(30mL)中で1時間攪拌し、フリットで収集する。固体を、水で洗浄し、ついで、真空中において50℃で乾燥させる。オキシム中間体を、白色の固体(6.5g)の状態で得る。ついで、この固体を、中間体48について記載した方法に従って、中間体341に還元する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.10 (m, 2H), 6.50 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)
19F NMR: -107.6, -110.8 (quad and dd, 2F)
IR(cm-1):3380−2500
参照:John T. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, and Margaret M. Faul. J. Org. Chem. 2006, 71, 6859-6862
THF(332mL)中の市販の1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(20g、120mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(34mL、163mmol)、ついで、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(14.5g、119mmol)を連続的に加える。混合物を、70℃で24時間加熱する。−40℃に冷却した混合物を、カニューレ挿入により、THF(220mL)中のNaBH4(18.1g;374mmol)の懸濁液に移す。周囲温度の反応混合物を、メタノール(56mL)で注意深く処理し、ついで、AcOEt(300mL)及びNaCl水溶液(700mL)で希釈する。得られた混合物を、Celite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)を、THF及びAcOEtで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、白色の固体を生成する。この固体を、AcOEt/塩化メチレン溶出勾配 0/100〜40/60を使用するシリカゲルで精製する。ジアステレオ異性体286(18g)を、白色の固体の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.15 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm-1):3146、1043
GC−EI(70eV):M+.=261.1
ジアステレオ異性体純度:de>99%
キラルtert−ブタンスルフィニルアミン中間体の調製を、中間体331について記載した順序に従って行うことができる。
THF 80mL中の市販の1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン(4g、25.6mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(13.1g、46mmol)、ついで、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(3.1g、25mmol)を連続的に加える。混合物を、70℃で24時間加熱する。約15℃に冷却した反応混合物を、NaCl飽和水溶液中に注ぎ、ついで、酢酸エチルを加える。撹拌(30分)後、混合物を、Celite(登録商標)でろ過し、酢酸エチル 80mLで2回洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/AcOEt:95/5)により精製する。中間体330(5.2g)を、黄色の液体の状態で得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
IR(cm-1):1603、1080
GC−EI(70eV):M+.=259.1
−60℃に冷却したTHF 50mL中の中間体330(2.5g、9.64mmol)の溶液に、NaBH4(366mg、9.64mmol)を加える。周囲温度に戻した後、反応混合物を、メタノールで注意深く処理し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、水に入れ、エーテルで抽出する。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/AcOEt:80/20)により精製する。中間体331(1.85g)を、白色の結晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.4 (d, 3H), 1.1 (s, 9H)
IR(cm-1):3243、1603、853、814
ジアステレオ異性体純度:de>99%
例として、中間体497 N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド)の合成を、以下に記載する。
メタノール(500mL)中の(S)−(−)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(44.7g、368mmol)の溶液に、tBuOK(3.93g)を周囲温度で加える。周囲温度での15分の撹拌後、市販の3,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(50g、0.35mol)を加える。反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、ついで、NH4Cl飽和水溶液で加水分解する。真空中でメタノールを蒸発させて、固体を結晶化させる。この固体を、水 300mLに入れ、ろ過し、水で洗浄する。固体を、エーテルに溶解させ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。中間体496(74.5g)を、油状物の状態で得る。この油状物を結晶化させる。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 7.70 (broad d, 2H), 7.50 (t, 1H), 1.25 (s, 9H)
IR(cm-1):1620、1142、1078
−65℃に冷却したTHF(60mL)中の中間体496(3g、12mmol)の溶液に、イソプロピルMgBr(3M/エーテル)の溶液(9mL、27mmol)を20分の間に加える。モニタリング後、反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液で−40℃において加水分解する。混合物を、エチルエーテルの存在下でデカンテーションする。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/AcOEt:99/1〜85/15)により、中間体497(2.7g)を油状物の状態で生成する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 4.0 (t, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.0-0.8 (2d, 6H)
IR(cm-1):3189、1116、1040
キラル補助を、酸性溶媒中で下記プロトコールに従って分割した。
エチルエーテル(580mL)中の中間体286(18g、69mmol)の溶液を、Et2O中の塩酸(2M溶液、59mL)で処理する。反応混合物を、周囲温度で20時間撹拌する。沈殿物を、フリットでろ過し、ついで、真空中で乾燥させる。287の塩酸塩(11.5g、ee>99%)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (broad s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.45 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm-1):3100−2500
例として、中間体17を調製する手法を、以下に記載する。
周囲温度での塩化メチレン(400mL)中の市販の(R)−(+)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(50g、330mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(46mL、330mmol)の溶液をゆっくり加える。混合物を、周囲温度で2時間30分撹拌する。反応混合物を、1N HCl水溶液(400mL)で洗浄する。全体をデカンテーションする。有機相を、MgSO4を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体17(84g)を固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.30 (m, 1H), 6.90 (2d and s, 3H), 6.45 (broad s, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)
IR(cm-1):3293、1696、1612、1588
−70℃での塩化メチレン(800mL)中の中間体17(65g、262mmol)の溶液に、BBr3(CH2Cl2中1M)の溶液(480mL、480mmol)をゆっくり加える。混合物を、2時間かけて周囲温度にする。HPLCでのモニタリング後、反応混合物を、−70℃に冷却し、メタノール(200mL)で注意深く処理する。この溶液を、真空中で濃縮する。残留物を、水(300mL)中に注意深く入れる。混合物を、pH4〜5に達するまで、NaOAcで処理する。全体を、塩化メチレン(500mL)の存在下でデカンテーションする。有機相を、MgSO4を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体90(64g)をベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.90 (quint, 1H), 1.42 (d, 3H)
IR(cm-1):3298、1702、1153
工程1
DMF(450mL)中の中間体90(21g、90mmol)の溶液に、K2CO3(15g、108mmol)、ついで、臭化プロパルギル(11mL、98mmol)を加える。混合物を、60℃で4時間攪拌する。HPLCでのモニタリング後、周囲温度に冷却した反応混合物を、水/氷混合物(1L/1kg)中に注ぐ。固体を、フリットでろ過し、水で洗浄する。真空中で乾燥させて、予測中間体(24g)を、ベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (broad s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.92 (m, 3H), 5.00 (quad, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.42 (t, 1H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm-1):3301、1693、1158
ジエチルアニリン(7mL)中の上記で得られた中間体(5g、11mmol、1当量)の懸濁液を、マイクロ波オーブン(CEM、DISCOVER、標準モード)中において、210℃で40分間加熱する。反応混合物を、水/氷/AcOEt混合物(0.2L/0.2kg/0.2L)中に、攪拌しながら注ぎ、ついで、pHが安定して1に達するまで、12N HClで処理する。有機相を、NaCl飽和溶液(1L)で洗浄し、ついで、MgSO4を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、溶出液混合物CH2Cl2/シクロヘキサン(30/70〜50/50)を使用するシリカゲルでクロマトグラフする。2つの化合物a及びbの混合物(2.3g)を、黄色の油状物の状態で得る(a/b比:56/43)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.9-6.7 (2d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
IR(cm-1):3284、1692
メタノール(700mL)中のa/b(7.1g、26.1mmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2(2.9g、40重量%)を加える。得られた混合物を、開始材料が消えるまで(GCでのモニタリング)、大気圧及び周囲温度で攪拌する。反応混合物をろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させて、中間体93a/93bの混合物(5.8g)を生成する。この混合物を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (broad d, 1H), 6.65 (broad d, 1H), 5.10 (quint, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.85-2.6 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
IR(cm-1):3276、1691、1181
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R)−1−(8−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル)エチル]アセトアミド
0℃での塩化メチレン(40mL)中の93a/93b(2.58g、9.4mmol)の溶液に、TiCl4(1.8mL、16mmol)、ついで、Cl2CHOMe(0.78mL、8.6mmol)を加える。得られた混合物を、周囲温度で20時間攪拌し、ついで、水/氷混合物(250mL/250g)中に注ぐ。全体を、塩化メチレン(500mL)の存在下でデカンテーションする。有機相を、MgSO4を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/AcOEt(97/3))。中間体94(0.9g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.30 (s, 1H), 10.00 (1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.10 (quad, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (dd, 3H)
IR(cm-1):3303、1716、1660
中間体64
中間体158について記載したプロトコールに従って、アミン48の保護により得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 2H), 4.70 (2m, 2H), 1.40 (m and d, 12H)
IR(cm-1):3420、1680
中間体64(11g)を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体(ChiralPak ICカラム、溶出液 ヘプタン/THF 100/5、検出 UV270nm)でクロマトグラフして、中間体145(4g)及び146(4g)を与える。
tert−ブチル[(1R)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)エチル]カルバマート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.45 (broad d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3368、1678
tert−ブチル[(1S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)エチル]カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.14 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
IR(cm-1):3366、1678
プロトコールXIIIbに従って、中間体61と(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 4.41 (quint, 1H), 1.38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H)
IR(cm-1):3174
中間体158について記載したプロトコールに従って、市販の(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1681
中間体11
中間体9から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300 MHz; CDCl3) : 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.05 (quad, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.55 (m, 2H)
周囲温度での塩化メチレン(1.4L)中の中間体11(28g、131mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.36L)中のジ−tert−ブチルジカーボナート(28g、131mmol)の溶液を加える。反応混合物を、3時間30分攪拌し、ついで、1N HCl水溶液を加える。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。固体の残留物を、ペンタン中で1時間攪拌する。固体を、フリットで収集する。中間体12を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 3H)
IR(cm-1):3374、1684
αD(589nM)=−69.9(c=0.010g/mL、MeOH)、20°C
光学純度:>99%、中間体13<1%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 1H)
IR(cm-1):3374、1684
αD(589nM)=+71.80(c=0.010g/mL、MeOH)、20°C
光学純度:>99%、中間体313<1%
プロトコールXIIIbに従って、中間体9と(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.30 (quint, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm-1):3207、1052
中間体26a/b
予め0℃に冷却したエタノール(400mL)中にナトリウム(9.1g、396mmol)を加えることにより調製したナトリウムエトキシドの溶液に、(EtO)2POCH2CN(63mL、396mmol)を加える。得られた混合物を、0℃で30分間攪拌し、ついで、市販の3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(77g、391mmol)を、ゆっくり(約20分)加える。反応混合物を、開始材料が消えるまで、周囲温度で攪拌し、ついで、水(4L)中に注ぐ。沈殿物を、フリットでろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。中間体26a/b(Z配置とE配置との混合物)を得る(81g)。この混合物を、次の工程に使用する。
イソプロパノール(1L)中の中間体26a/b(75g、338mmol)の溶液に、NaBH4(51g、1.35mol)を加える。反応混合物を、90〜100℃で48時間加熱し、周囲温度に戻しながら、2日間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を、水に入れ、濃HClで注意深く中和し、AcOEtで抽出する。有機相を、水及びNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする(塩化メチレン100%)。中間体27(58g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7.40 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.40 (s, 3H)
IR(cm-1):2247、1040
中間体27を、中間体599について記載したプロトコール(プロトコールV)に従って処理し、中間体28(60g)を生成する。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 11.0 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.35 (s, 3H).
IR(cm-1):3400、2100、1697
60℃で2時間予め加熱したP2O5(14g、100mmol)及びメタンスルホン酸(142mL)の混合物に、中間体28(12g、50mmol)を加える。反応混合物を、60℃で35分間攪拌し、ついで、氷中に注意深く注ぐ。混合物を、AcOEtで抽出する。有機相を、水、4N NaOH水溶液、再度、水、そして、HCl溶液で連続的に洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、イソプロピルエーテル中で凝固させる。得られた中間体29a/bの混合物(5g)を、次の工程に使用する。
中間体29a/bの混合物(5.2g、23mmol)を、実施例341について記載したプロトコール(メトキシアミン塩酸塩を、o−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩に置き換える)に従って処理する。この処理及びクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:トルエン/CH2Cl2 80/20)の後、中間体30(2.5g)を得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.55 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.4-7.25 (m, 5H); 5.20 (s, 2H); 2.90 (2m, 4H); 2.40 (s, 3H)
中間体30から開始して、中間体48について記載したプロセス(プロトコールXII)に従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) ; 4.30 (t, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 2H)
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体31の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.10 (quad, 1H), 4.70 (broad d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
IR(cm-1):3299、1674
中間体37から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.49 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.11 (quad, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm-1):3372、3288
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体39の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3365、1678
中間体39から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm-1):3267、1702、1556、1205、1146
4−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルアニリン
中間体67について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、市販の3−フルオロ−5−メチルアニリンの臭化により得る。
4−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルアニリン60から開始して、プロトコールVIIに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.60 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.50 (broad s, 3H)
IR(cm-1):1687
中間体680から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 7.20 (m, 2H), 3.90 (quad, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm-1):3650−3030
市販の4−ブロモ−3−クロロ安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る
1H NMR (400 MHz ; CDCl3): δ 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 2.60 (s,3H)
IR(cm-1):1680
中間体70から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.50 (sd, 1H); 7.10 (dd, 1H ;) 4.10 (quad, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (d, 3H)
IR(cm-1):3650、3000
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体72の保護により得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (m, 12H)
IR(cm-1):3365、1681
中間体84
THF(105mL)中の5−ブロモ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10g、41mmol)及びLiCN(0.27g、8.3mmol)の混合物に、(Et2O)2POCN(9.5mL、62mmol)を加える。混合物を、周囲温度で5時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、AcOEt中に入れ、水、ついで、NaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、トルエン(100mL)に入れ、ついで、BF3.OEt2(10.2mL、82.96mmol)で5時間処理する。混合物を、水、ついで、NaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。そのようにして得られた中間体83(5−ブロモ−6−メトキシ−3H−インデン−1−カルボニトリル)(11.9g)を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。THF(70mL)中の83(10g、41mmol)の溶液を、THF(100mL)中のNaBH4(4.7g、124mmol)の混合物に、10分の間に加える。この添加は、発熱性である(Tmax 48℃)。混合物を、50℃で2時間30分加熱し、ついで、約0℃に冷却する。4N HCl溶液(30mL)、続けて、Et2O(250mL)及び水(50mL)を加える。有機相を抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/シクロヘキサン 50/50)により精製する。中間体84(3g)を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.45 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.0-2.9 (2m, 2H), 2.6-2.4 (2m, 2H)
IR(cm-1):2238
中間体84から開始して、中間体599の調製について記載したプロトコール(プロトコールV)に従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 13.0-11.0 (m, 1H), 7.40 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.0-2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s,3H)
90℃で2時間予め加熱し、ついで、周囲温度に戻したtBuOH(18.3mL)及びBoc2O(1.56g、7.1mmol)の溶液に、中間体86(2.31g、8mmol)、NEt3(1.13mL、8mmol)、及びPhO2PON3(1.75mL)を連続的に加える。混合物を、90℃で3日間加熱し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2 100%)により精製して、中間体87(1.5g)を与える。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.35 (s, 1H) ; 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
IR(cm-1):3356、1694
−30℃に冷却したDMF(750mL)中の2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−アミン(40g、260mmol)の溶液に、DMF(250mL)中のN−ブロモスクシンイミド(47g)の溶液を滴加する。混合物を、1時間攪拌し、ついで、水/氷混合物(500mL/500g)中に注ぐ。形成した沈殿物を、塩化メチレンに溶解させる。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。中間体116aを、紫色の固体(30g)の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.78 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.90 (s, 2H)
IR(cm-1):3480
水(20mL)中の中間体116a(7g、30mmol)の混合物に、HClcc(20mL)を加える。得られた混合物を、0℃に冷却し、水(10mL)中のNaNO2(2.2g)の溶液を加える。混合物を、0℃で1時間30分攪拌し、ついで、KI水溶液(7mL中5g)を加える。全体を、徐々に90℃に加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、氷に注ぐ。形成した沈殿物を、AcOEtに溶解させる。有機相を、0.1N チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で蒸発させる。中間体116bを、褐色の固体(7g)の状態で得る。この固体を、シリカゲルでクロマトグラフすることができる(シクロヘキサン/塩化メチレン 80/20〜0/100)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40 (s, 4H)
IR(cm-1):1734
DMF(500mL)中の中間体116b(15g、44mmol)の窒素で脱気した溶液に、トリ−ブチル−(1−エトキシビニル)−スズ(15mL、44mmol)を加える。この溶液を、70℃にし、ついで、PdCl2(PPh3)2(3.7g)を加える。混合物を、開始中間体が消えるまで、70℃で加熱する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、水(1L)中の10g KF及びエチルエーテルで連続的に処理する。塩をろ過する。有機相を、真空中で濃縮する。そのようにして得られた残留物を、THF中に溶解させ、1N HCl水溶液 30mLの存在下において、1時間攪拌する。ついで、混合物を、Et2O 1Lの存在下でデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シクロヘキサン/塩化メチレン溶出勾配(50/50〜20/80)を使用するシリカゲルでクロマトグラフする。中間体117を、オレンジ色の固体(4.6g)の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.1 (2d, 2H), 4.40 (s, 4H), 2.55 (s, 3H);7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40 (s, 4H)
IR(cm-1):1664
中間体117から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.20 (quad, 1H), 1.20 (d, 3H)
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体119の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm-1):3368、1684
中間体370
中間体117及び(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドから開始して、プロトコールXIIIbに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.63 (m, 1H),4.32 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm-1):3500、3000、1056
中間体370から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
IR(cm-1):3260、1695、1676
鏡像体過剰率>99%
中間体349
THF 160mL中の中間体117(10.7g、41mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(30mL、143mmol)、ついで、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(5g、41mmol)を連続的に加える。混合物を、55℃で48時間加熱する。−40℃に冷却した混合物を、カニューレ挿入により、THF 46mL中のNaBH4(3.1g;82mmol)の懸濁液に移す。周囲温度の反応混合物を、メタノールで注意深く処理し、ついで、酢酸エチル 300mL及びNaCl飽和水溶液 700mLで希釈する。得られた混合物を、Celite(登録商標)でろ過し、それを、THF及びAcOEtで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、MgSO4を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、白色の固体を生成する。この固体を、AcOEt/塩化メチレン溶出勾配 0/100〜40/60を使用するシリカで精製する。ジアステレオ異性体349(7g)を、白色の固体の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 1.33 (d, 3H); 1.10 (s, 9H)
IR(cm-1):3265、1057
GC−EI(70eV):M+.=361
ジアステレオ異性体純度:de>99%
中間体349から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (broad d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.32 (broad m, 4H), 1.35 (broad s, 9H), 1.21 (d, 3H)
鏡像体過剰率>99%
中間体131から開始して、プロトコールVIIに従って得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.60 (s,3H)
IR(cm-1):1692、1206
中間体132から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.30 (s, 1H), 7.05 (d, 1H) 4.10 (quad, 1H); 1.35 (d, 3H)
IR(cm-1):3600、2500
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体134の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.75 (broad s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (s and d, 12H)
IR(cm-1):3367、1682、1163
中間体173
中間体173を、中間体156(4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゾニトリル)のBH3.THFによる還元により調製した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 4.05 (s, 2H)
IR(cm-1):3450−2400
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体173の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)
IR(cm-1):3323、1681
中間体195
1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルベンゼン
市販の3−フルオロ−2−メチルアニリンから開始して、中間体155について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
中間体195から開始して、プロトコールXに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
IR(cm-1):1684
中間体196から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 7.40 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H) ; 4.30 (quad, 1H) ; 2.30 (s, 3H), 1.60 (m, 2H) ; 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3750、2900
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体111の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm-1):3301、1690−1664
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.70 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.20 (dd, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.30 (s, 9H)
IR(cm-1):3264−2972;1698
中間体192
DMF(240mL)中の中間体187(12g、34mmol)の(窒素で脱気した)溶液に、トリ−ブチル−ビニルスズ(10mL、34mmol)及びPd(PPh3)4(2.47g)を加える。反応混合物を、100℃で20時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、10% KF水溶液で処理する。得られた塩をろ過し、ろ液を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2(100%))。中間体192(4.7g)を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)
IR(cm-1):3327、1689
ジオキサン(95mL)及び水(5mL)中の中間体192(4.7g、15mmol)の混合物に、OsO4(ブタノール中2.5重量%)(3.2g)、2,6−ルチジン(3.7g、31mmol)、及びNaIO4(13.6g、63mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で1時間攪拌する。AcOEt及びNaCl飽和溶液の添加後、固体をろ過し、ろ液を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、CH2Cl2溶出液(100)を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体193(4.2g)を、無色の油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (m, 9H)
IR(cm-1):3350、1688193
中間体195
1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−メチルベンゼン
市販の3−フルオロ−2−メチルアニリンから開始して、中間体155について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
中間体195から開始して、プロトコールXに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
IR(cm-1):1684
プロトコールXIIIbに従って、中間体196と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.30 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 3.30 (m, 1H)
IR(cm-1):3378、3290、1620
中間体197から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (2m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1681
鏡像体過剰率>99%
中間体210
エタノール(70mL)中のTiOiPr4(16mL、54mmol)の混合物に、NEt3(7.7mL、55.3mmol)、メチルアミン塩酸塩(3.7g、54.8mmol)、及び中間体61(7g、27.8mmol)を加える。混合物を、周囲温度で40時間攪拌し、ついで、NaBH4(1.56g、41.4mmol)を少量ずつ加える。20時間の攪拌後、反応混合物を、2N NH4OH水溶液中に注意深く注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、塩化メチレンで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、2N HCl水溶液で洗浄する。酸性相を、20% 水酸化ナトリウム溶液により、塩基性pHにする。生成物を、塩化メチレンで抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、塩化メチレン/エタノール溶出勾配100/0〜95/5を使用して、シリカゲルで精製する。中間体210を、油状物(1.5g)の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.25 (d, 2H), 3.6 (q, 1H), 2.5-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm-1):3280−3360
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体210の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (m, 2H), 5.20 (broad s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.39 (broad s, 9H)
IR(cm-1):1686
1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルベンゼン
市販の3−フルオロ−2−メチルアニリンから開始して、中間体155について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
中間体195から開始して、プロトコールXに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
IR(cm-1):1684
プロトコールXIIIbに従って、中間体196と(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.55 (quint, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm-1):3353、3298、1121
中間体215から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (t and m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1681
鏡像体過剰率>99%
中間体612
エタノール(47mL)中の市販の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(5g、23mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g、44mmol)及びピリジン(9.5mL)を連続的に加える。反応混合物を、80℃で8時間攪拌する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水に入れ、ついで、塩化メチレンで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した後、中間体612を、固体(5.13g)の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (2d, 2H), 3.0-2.8 (2m, 4H)
IR(cm-1):3100
0℃において、メタノール(22mL)中の612(0.5g、2.2mmol)及びMoO3(0.42g、2.9mmol)の混合物を、NaBH4(0.84g、2.2mmol)で注意深く処理する。温度を、36℃を下回って維持する。反応混合物を、0℃で1時間、ついで、周囲温度で18時間攪拌し、その後、真空中で濃縮する。残留物を、1N HCl水溶液及び酢酸エチルに注意深く入れる。塩をろ過し、ろ液をデカンテーションする。水相を、塩基性にし、ついで、塩化メチレンで抽出する。MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した後、中間体613を得る(0.28g)。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 2.85-2.7 (m, 2H), 2.3-1.55 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)
IR(cm-1):3400−3300
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体613の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (broad s, 1H), 7.33 (broad d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.69 (m, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.82 (ddd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
IR(cm-1):3316、1682
中間体615a:αD(589nM)=76.78(c=0.011g/mL、MeOH)、20°C
中間体615b:αD(589nM)=−77.52(c=0.011g/mL、MeOH)、20°C
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル
市販の2,3−ジフルオロアニリンから開始して、中間体156の調製について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
ナトリウムメトキシド(0.25g、4.6mmol)の存在下において、0℃でのメタノール(12mL)中の中間体240(0.5g、2.3mmol)の処理により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)
IR(cm-1):3091、2233、1674
GC−EI(70eV):M+.=229
中間体241から開始して、プロトコールVIIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.52 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
IR(cm-1):1681
中間体242から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.45 (s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm-1):3170−2400
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体244の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (broad d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
19F NMR: -125
中間体252から開始して、プロトコールVIIIに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
IR(cm-1):1684
中間体253から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.45 (s, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 2.4-2.3 (2s, 6H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm-1):3200、2430
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体254の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (dl, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.35-2.28 (2s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル
市販の2,3−ジフルオロアニリンから開始して、中間体156の調製について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
4−ブロモ−2−エトキシ−3−フルオロベンゾニトリル
ナトリウムエトキシド(0.31g、4.6mmol)の存在下において、0℃でのエタノール(12mL)中の中間体240(0.5g、2.3mmol)の処理により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
IR(cm-1):3085、2237
中間体306から開始して、プロトコールVIIIに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.33 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.26 (quad, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm-1):1685
中間体307から開始して、プロトコールXVに従って得る。この中間体307を、プロトコールXIIに従って、アミンに予め変換する(単離せず)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.35 (m, 12H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm-1):3480−3280、1694
中間体537
4−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシアニリンから開始して、中間体117について記載したプロトコールに従って、3−フルオロ−5−メトキシアニリンの臭化により調製して得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
IR(cm-1):1682、1229
プロトコールXIIIに従って、中間体537と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05-7.00 (2m, 2H), 5.75 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.12 (s, 9H)
IR(cm-1):3265、1058
中間体538から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 6.92 (broad s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
光学純度:>99%
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、市販の1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1330 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1681
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、市販の(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1681
第1の工程における1,3−ジブロモプロパンの存在下において、(4−ブロモフェニル)アセトニトリルから開始して、プロトコールVに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.65 (m, 1H) ; 7.50-7.30 (dd, 4H) ; 2.35 (m, 4H) ; 2.00-1.75 (m, 2H) ; 1.30 (m, 9H)
IR(cm-1):3346、1683
第1の工程における1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンの存在下において、(4−ブロモフェニル)アセトニトリルから開始して、プロトコールVに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.50 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 3.75-3.55 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.30 (broad s, 9H)
IR(cm-1):3255−3135、1692
市販の5−ブロモインデン−1−オンから開始して、中間体87を調製するのに使用した手法に従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d and s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
IR(cm-1):3347、1694
中間体81を、PCl5(44g、211mmol)の存在下で2時間30分攪拌する。ついで、混合物を、真空中で注意深く濃縮する。塩化メチレン(960mL)中で希釈し、0℃に冷却した残留物を、AlCl3(28g、211mmol)で処理する。反応混合物を、15℃で2時間攪拌し、ついで、氷中に注意深く注ぐ。混合物を、AcOEtで抽出する。有機相を、水、4N NaOH水溶液、再度、水、そして、HCl溶液で連続的に洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、イソプロピルエーテル中で凝固させる。中間体82(39g)を、固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.70 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.06 (t, 2H); 2.70 (t, 2H).
IR(cm-1):1698
中間体82から開始して、プロトコールXIIbに従って得る。
1H NMR (300MHz; CDCl3): 7.35 (s, 1H); 6.90 (s, 1H), 4.30 (t, 1H); 3.90 (s, 3H), 2.85-2.7 (2m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H)
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体644の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.9-2.6 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm-1):3309、1682
中間体681から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H), 4.00 (quad, 1H) ; 3.85 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm-1):3750、3000
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体683の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.60 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm-1):3286、1690
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル
市販の2,3−ジフルオロアニリンから開始して、中間体156の調製について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って得る。
4−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンゾニトリル
油状物(0.92g)の状態における60% 水素化ナトリウムの存在下において、0℃でのDMF(100mL)中の中間体240(5g、23mmol)及びイソブタノール(2.1mL、23mmol)から開始して得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ7.60 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
IR(cm-1):2240
GC−EI(70eV):M+.=271
中間体711から開始して、プロトコールVIIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.50 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
IR(cm-1):1686
中間体712から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.70 (broad s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 4.0-3.8 (2dd, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.00 (d, 6H)
19F NMR: -123 (1F)
IR(cm-1):3154、2000
市販の3−ブロモ−4−フルオロフェノールから開始して、プロトコールXIに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
19F NMR: -117.49 (1F)
IR(cm-1):1662
中間体723から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300/400MHz: DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 7.5-7.35 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 5.15 (2d, 2H), 4.26 (quad, 1H), 1.85 (broad s, 2H), 1.19 (d, 3H)
19F NMR: -117.8 (dd, 1F)
IR(cm-1):3154、2000
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体725の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (m and d, 6H), 7.25 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm-1):3303、1675
中間体331から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (broad d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 1.34 (broad s, 9H), 1.27 (d, 3H)
IR(cm-1):3373、1678
鏡像体過剰率>99%
プロトコールXIIIに従って、市販の4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンと(+/−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400/500MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.78 (quad, 1H), 2.9-2.7 (2m, 2H), 2.45-1.98 (2m, 2H), 1.16 (s, 9H)
IR(cm-1):3246
プロトコールXIIIに従って、市販の5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンと(+/−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (m, 2H), 5.64 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)
IR(cm-1):3209、1048
中間体342
中間体260から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.26 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.16 (quad, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)
IR(cm-1):3241、1708−1680
光学純度(ChiralPak IC3カラム:3μm、4.6×250mm、溶出液 エタノール/n−ヘプタン 10/90、検出:210nm):>99%、中間体346<1%
IR(cm−1):3355、1680
αD(589nM)=+60.7(c=0.013g/mL、EtOH)、20℃
光学純度(ChiralPak IC3カラム:3μm、4.6×250mm、溶出液 エタノール/n−ヘプタン 10/90、検出:210nm):>99%、中間体343<1%
IR(cm−1):3354、1678
αD(589nM)=−60.7(c=0.013g/mL、EtOH)、20℃
中間体268
市販の1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタノンから開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7.40 (ddd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.30 (quad, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm−1):3750、3000
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体268の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3377、1681
19F NMR: -140, -146
GC−EI(70eV):257.1
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体287の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3369、1682
αD(589nM)=58.22(c=0.0087g/mL、メタノール)、20℃
プロトコールXIIIbに従って、市販の4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンと(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.45-1.99 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)
IR(cm−1):3207
中間体322
プロトコールXIIIbに従って、市販の3,5−ジフルオロアセトフェノンと(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, 2H), 7.05 (tt, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.13 (s, 9H)
IR(cm−1):3125、1624、1598、1117、853、699
中間体322から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3364、1683
鏡像体過剰率>99%
プロトコールXIIIに従って、市販の1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノンと(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応、ついで、L−セレクトリド(THF中1M)による還元により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.6 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.65 (quint, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm−1):3214
19F NMR: -111, -114 (2m)
プロトコールXIIIbに従って、市販の4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンと(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.3 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.80 (quad, 1H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.45-2.0 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)
IR(cm−1):3207
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチルインデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(還元前の中間体334の前駆体)及びEtMgClから開始して、プロトコールXIVに従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (m, 1H), 7.09 (m,1H), 5.44 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.81 (s, 3H)
19F NMR: -112.2, -115.4
IR(cm−1):3205、1049
中間体363から開始して、プロトコールXIIbに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00-5.0 (m, 3H), 4.20 (quad, 1H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3300−2000
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体365の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (m, 1H), 7.35 (d l, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.95 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 9H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm−1):3500、2600、1690、1672
中間体366から開始して、中間体384について記載したプロトコール(プロトコールXI)に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
IR(cm−1):3368、1681
中間体366から開始して、中間体562について記載したプロトコール(プロトコールXXI)に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 4.85 (quint, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
IR(cm−1):3380、1671
市販の3,5−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、プロトコールVIに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.28 (m, 1H) ; 7.00 (m, 1H) ; 6.98 (m, 2H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.30 (m, 9H)
IR(cm−1):3314;1685;1523
中間体384
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、市販の2−フルオロフェノールから開始して、プロトコールXIに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
IR(cm−1):1685
プロトコールXIIIbに従って、中間体384と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9H)
19F NMR: -130.0
IR(cm−1):3500、3000、1056
中間体385から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (broad d, 1H), 7.16 (broad d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm−1):3346、1695
鏡像体過剰率>99%
中間体737
プロトコールXIIIbに従って、中間体384と(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9H)
19F NMR: -130.02
IR(cm−1):3219、1050
中間体737から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.0 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.98 (quint, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3353、1697
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、中間体363から開始して、プロトコールXIに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (ddd, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
IR(cm−1):1674
プロトコールXIIIbに従って、中間体400と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.70 (quint, 1H), 3.85 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm−1):3150
ジアステレオ異性体純度:de>99%
プロトコールXIIIに従って、中間体400と(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応、ついで、L−セレクトリド(THF中1M)による還元により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (m, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm−1):3260
中間体414
市販の4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンから開始して、プロトコールXIIbに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.85 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)
IR(cm−1):3450−2440
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.00 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
光学純度(SFC:Kromasil-3-amyコート3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(エタノール/ジエチルアミン:100/0.5):80/20;検出:260nm):>99%、中間体423<1%
光学純度(SFC:Kromasil-3-amyコート3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(エタノール/ジエチルアミン:100/0.5):80/20;検出:260nm):>99%、中間体415<1%
中間体441
市販の3,5−ジフルオロフェノールから開始して、プロトコールXIに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
IR(cm−1):1699
中間体441から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, td, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm−1):3500−2450
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体443の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.35 (td, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (td, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (quint, 1H), 1.45-1.15 (m, 12H)
IR(cm−1):3475、1709
中間体444から開始して、下記手順に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.24-6.95 (broad d and m, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 6.86 (broad d, 1H), 4.85 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.33-1.19 (2 broad s, 9H)
IR(cm−1):3468、1705
市販の2,4−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、プロトコールVIに従って得る。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7.30 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (m, 9H)
IR(cm−1):3410;1697;1613;1160;848−700
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチリデン]−(2S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
プロトコールXIVに従って、2,4−ジフルオロベンズアルデヒドと(S)−(−)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとの反応により得る。
−60℃に冷却したTHF(30mL)中のN−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチリデン]−(2S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.1g、20mmol)の溶液に、マグネシウム(0.42g)と2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランとの反応により調製した、塩化メチレン(32mL)中の2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル−MgBrの溶液を加える。反応混合物を、−60℃で20分間撹拌し、ついで、NH4Cl飽和水溶液により、−40℃で加水分解する。混合物を、エチルエーテルの存在下でデカンテーションする。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/THF 95/5)により、1.7g 中間体482を油状物の状態で生成する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.71 (d,NH), 4.78 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85-3.73 (2m, 4H), 1.95-1.4 (m, 4H), 1.09 (s, 9H)
IR(cm−1):3230、1048
光学純度(SFC:AD 5μMカラム 4.6×250mm;CO2/メタノール:90/10;検出:260nm):>98.6%
EtOH/H2O混合物(50mL/50mL)中の中間体482(5.2g、15mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)及びPtO2(0.5g)を加える。混合物を、大気圧及び周囲温度で、22時間加水分解する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物を、水に入れ、エチルエーテルで抽出する。水相を、10N NaOH溶液を使用して、塩基性pHにする。エチルエーテルで抽出した後、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体483(2.2g)を生成する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (broad s, NH), 1.72 (quint, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
IR(cm−1):3286、1097、846
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体483の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (dt, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.50 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (quint, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)
IR(cm−1):1687、1117
鏡像体過剰率>99%
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチリデン]−(2R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
プロトコールXIVに従って、2,4−ジフルオロベンズアルデヒドと(R)−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85-3.75 (2m, 4H), 1.95-1.6 (m, 4H), 1.1 (s, 9H)
IR(cm−1):3230、1047
光学純度(SFC:AD 5μMカラム 4.6×250mm;CO2/MeOH:90/10;検出:260nm):>99%
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (broad s, NH), 1.72 (quint, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
IR(cm−1):3286、1097、846
中間体158について記載したプロトコールに従って、中間体520の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.3-7.1 (2m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.0-4.85 (m, 1H), 3.6-3.35 (m, 2H), 2.32-1.7 (2m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35-1.1 (2s, 9H)
IR(cm−1):1687
プロトコールXIIIbに従って、中間体489と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (dd, 2H), 7.05 (td, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.85 (t, 3H)
IR(cm−1):3151、1040
中間体491から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (td, 1H), 7.00 (broad d, 2H), 4.40 (m, 1H), 1.60 (quint, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (t, 3H)
IR(cm−1):3371、1679
鏡像体過剰率>99%
中間体497の調製を、プロトコールXIVに記載する。
中間体497から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 4.25 (t, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.40-1.2 (s, 9H), 0.9-0.7 (2d, 6H)
IR(cm−1):3365、1678、1161
中間体496及び(アリル)MgBrから開始して、プロトコールXIVに従って得る(中間体497の調製を参照のこと)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.35 (quad, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.1 (s, 9H)
IR(cm−1):3205、1053
中間体502から開始して、メタノール中の10% Pd/Cの存在下において、水素下での2日間で得る(2.9g 中間体502を使用して、2.9g 中間体503を得る)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (d, 3H), 5.45 (d, 1H), 4.25 (quad, 1H), 1.85-1.6 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.85 (t, 3H)
IR(cm−1):3208、1052
中間体503から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 3H), 4.45 (quad, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.4-1.3 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
IR(cm−1):3372、1681
中間体496の調製を、プロトコールXIVに記載する。
中間体496及びi−BuMgClから開始して、プロトコールXIVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (m, 3H), 5.45 (d, 1H), 4.3 (quad, 1H), 1.75-1.5 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (s, 9H), 0.9 (2d, 6H)
IR(cm−1):3200、1725、1057
中間体508から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (broad d, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)
IR(cm−1):3367、1681、1253
中間体525
プロトコールXIVに従って、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと市販の3−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドとの反応により得る。
プロトコールXIVに従って、中間体525をMeMgBr(3M/エーテル)で処理することにより得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.1 (s, 9H)
IR(cm−1):3206、1048
中間体547の調製を、プロトコールXIに記載する。
プロトコールXIIIに従って、中間体547と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.35 (m, 5H), 7.22 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm−1):3206
中間体548から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)
IR(cm−1):3329、1699
中間体693
市販の3,5−ジフルオロ安息香酸及び3−メトキシ−臭化フェニルマグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 3.85 (s, 1H)
IR(cm−1):1665
中間体693から開始して、プロトコールXIIbに従って得る。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): 7.20 (t, 1H), 7.10 (m, 2H); 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (broad s, 2H)
IR(cm−1):3385−3309、1594、1254
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体695の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (broad d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.70 (broad d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.40 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3357、1684、1162
中間体699
市販の3,5−ジフルオロ安息香酸及び臭化メチル−シクロヘキシルマグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7.64 (m, 2H), 7.56 (tt, 1H), 2.90 (d, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.6-1.1-0.99 (3m, 10H)
IR(cm−1):1688
中間体699から開始して、プロトコールXIIbに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.57 (broad s, 3H), 7.35 (m, 2H); 7.28 (tt, 1H), 4.35 (dd, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.6-0.88 (3m, 10H)
IR(cm−1):3200−2500、1126
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体701の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 4.60 (m,1H), 1.78-1.55 (2m, 2H), 1.7-0.8 (m, 11H), 1.40 (s, 9H)
IR(cm−1):3280、1677
中間体705
トルエン(50mL)中の市販の1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(5g、32mmol)及びシクロヘキサンメチルアミン(3.6g、32mmol)の溶液を、共沸アセンブリにおいて、還流で40時間加熱する。トルエンを蒸発させる。残留物を、エタノール(40mL)中に溶解させる。溶液を、10℃に冷却し、ついで、NaBH4(1.2g、32mmol)を、少しずつ加える。反応混合物を、2時間攪拌し、NaBH4(0.12g)を、再度加える。30分間攪拌した後、3N HCl水溶液を、注意深く加える。エタノールを、真空中で蒸発させる。残留物を、トルエン(200mL)に入れ、40% NaOH水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体705(4.4g)を生成する。この中間体705を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (m, 3H), 3.70 (quad, 1H), 2.20 (dd,1H), 2.05 (dd, 1H), 1.80-1.70 (3m, 10H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)
IR(cm−1):2922−2850、1114
中間体158について記載したプロトコール(プロトコールVI)に従って、中間体705の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (tt, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.90 (broad s,1H), 3.00 (broad s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.30 (broad s, 9H), 1.70-0.75 (2m, 11H)
19F NMR: -110.7
IR(cm−1):1686、1147
中間体489から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 6.88 (d, 2H); 6.65 (tt, 1H), 4.10 (quad, 2H) ; 1.53 (broad s, 2H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3371、3298
中間体101
市販の3−フルオロ−5−メトキシ安息香酸及び臭化メチル−マグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
中間体101から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 6.75 (t and d, 2H), 6.60 (d and t, 1H), 3.90 (quad, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (d, 6H)
IR(cm−1):3750−2750
中間体102から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.60 (2m, 2H), 6.55 (t, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
IR(cm−1):3240、1694、1627、1595、1558
中間体103から開始して、中間体93aを中間体94に変換するのに使用した手法(プロトコールXVII)に従って得る。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 9.90 (1, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (dd, 3H)
IR(cm−1):3294、1688
中間体17の調製を、プロトコールXVIに記載する。
中間体17から開始して、中間体93aを中間体94に変換するのに使用した手法(プロトコールXVII)に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.94 (m, 1), 7.68 (d, 1H), 7.22 (broad s, 1H) 7.05 (broad d, 1H), 5.06 (quad, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)
IR(cm−1):3299、1703、1672
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1S)−1−(8−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル)エチル]アセトアミド
(S)−(−)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンから開始して、プロトコールXVI及びXVIIに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
19F NMR: -72 (dd, 1F)
IR(cm−1):3298、1701、1673
中間体451
市販の2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オンから開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 8.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)
IR(cm−1):3400−2250
中間体451から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (d, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.10 (2m, 2H)
IR(cm−1):3266、1699、1546、754、711
中間体452から開始して、中間体93aを中間体94に変換するのに使用した手法(プロトコールXVII)に従って得る。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 10.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.4-4.35 (2m, 2H), 2.20 (2m, 2H)
プロトコールXVIに従って、市販の(1S)−1−(3−メトキシフェニル)エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.30 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, 3H)
IR(cm−1):3294、1697、1151
中間体352から開始して、中間体93aを中間体94に変換するのに使用した手法(プロトコールXVII)に従って得る。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (broad s, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (dd, 3H)
IR(cm−1):3324、1692−1660
市販の3−メトキシ−5−メチル安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
中間体47から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (400/500MHz ; DMSO-d6): 6.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (quad, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.20 (s, 3H)
IR(cm−1):3750−2750
中間体52から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 6.70-6.65 (3 broad s, 3H), 4.95 (quint, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)
IR(cm−1):3295、1694、1596、1558、1185、1152、847−685
中間体650
市販の1−(3,5−ジメチルフェニル)エタノンから開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.00 (m, 2H); 6.90 (m, 1H), 4.05 (quad, 1H) ; 2.30 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3364、3290
中間体650から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.40 (broad s, 1H), 5.05 (quint, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.55 (d, 3H)
IR(cm−1):3298、1694、1161
中間体664を、中間体90から開始して、下記順序に従って調製した(中間体90を、中間体17から開始して、プロトコールXVIIに従って順番に調製した。中間体17を、プロトコールXVIに従って調製した)。
DMF(25mL)中の中間体90(1g、43mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.7g)、ついで、臭化アリル(0.4mL、4.5mmol)を加える。混合物を、周囲温度で5時間攪拌し、ついで、氷/水混合物中に注ぐ。エチルエーテルの存在下においてデカンテーションした後、有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。得られた残留物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液:CH2Cl2 100%)。中間体660(0.7g)を、固体状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.70 (broad s, NH), 7.25 (t, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.30 (2dd, 2H), 4.95 (quad, 1H), 4.55 (d, 2H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm−1):3319、1693、1662、1157
ジエチルアニリン(7mL)中の中間体660(0.7g)の混合物を、210℃で20時間加熱する。反応混合物を、1N HCl溶液で洗浄し、ついで、塩化メチレンで抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。異性体661と662との混合物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液:CH2Cl2 100%)。異性体662(0.15g)を得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.0-9.0 (2 broad s, NH-OH), 7.05 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.18 (quad, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 1.40 (d, 3H)
IR(cm−1):3461、3293、1698、1156
1,4−ジオキサン(90mL)と水(30mL)との混合物中の中間体662(2g)の溶液に、OsO4(t−BuOH中2.5%)(1.48g)、2,6−ルチジン(1.68mL)、及びNaIO4(6g)を連続的に加える。反応混合物を、周囲温度で20時間攪拌する。AcOEtによるデカンテーション後、有機相を、水、1N HCl水溶液、及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。残留物(1g)を、トルエン(100mL)に入れ、パラ−トルエンスルホン酸(0.5g)で処理した。反応混合物を、還流で1時間加熱する。混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液:100% CH2Cl2)。中間体663(1g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (broad d, 1H), 7.10 (broad d, 1H), 5.30 (quint, 1H), 1.55 (d, 3H)
IR(cm−1):3276、1695
エタノール(90mL)中の溶液状の中間体663(0.9g、3.5mmol)を、大気圧及び周囲温度で、Pd(OH)2(0.25g)の存在下において水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、中間体664(0.8g)を生成する。この中間体664を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.90 (broad s, NH), 7.10 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (d, 3H).
IR(cm−1):3272、1696
中間体669
市販の3,5−ジメトキシ安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールIXに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6): δ 7.05 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.55 (s, 1H)
IR(cm−1):1681
中間体669から開始して、プロトコールXIIに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 6.50 (d, 2H); 6.32 (t, 1H), 4.02 (quad, 1H) ; 3.80 (s, 6H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3359、3295
中間体671から開始して、プロトコールXVIに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.60 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm−1):3321、1698、1608、1553、1182−1144
プロトコールXIVに従って、中間体563のMeMgBr(3M/エーテル)による処理により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.50 (2m, 2H), 7.16 (t, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.09 (s, 9H)
IR(cm−1):3189、1040
中間体564から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (2m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
IR(cm−1):3360、1676
αD(589nM)=35.09(0.005g/mL/MeOH)、20℃
中間体582
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、市販の3−ブロモ−2−メチルフェノールから開始して、プロトコールXIに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
IR(cm−1):1681
プロトコールXIIIに従って、中間体582と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
IR(cm−1):3215、1009
中間体583から開始して、プロトコールXVに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.21 (d, 3H)
IR(cm−1):3353、1695
中間体743
塩化メチレン(400mL)中の市販の2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(20g、135mmol)の溶液に、ZnI2(0.8g)及びTMSCN(20g、201mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で20時間攪拌し、ついで、有機相を、NaHCO3水溶液(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。中間体743を、油状物の状態で得る(32g)。この油状物を、次の工程に使用する。
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.47 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
THF(20mL)中の中間体743(2.7g、11mmol)の溶液に、THF(10mL)中に希釈し、0℃に予め冷却したLiAlH4(1M/THF)(23mmol)の溶液を加える。反応混合物を、5℃で90分間攪拌し、ついで、水、20% 水酸化ナトリウム水溶液、及び水で連続的に処理する。塩をろ過し、ろ液を、NaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。得られた残留物(2.4g)を、塩化メチレン(20mL)中に溶解させ、塩化メチレン(15mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(2mL)の溶液で処理する。反応混合物を、周囲温度で20時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。得られた残留物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液:シクロヘキサン/CH2Cl2 30/70〜0/100)。中間体745(エキソ)と746(エンド)との混合物を得る。この混合物を、次の工程に使用する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.8 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.75 (t, 2H)
IR(cm−1):3350、1693
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.75 (broad s, 2H), 4.2 (broad s, 2H)
IR(cm−1):3300、1702、1150
エタノール(600mL)中の溶液状での中間体745及び746(12g、46mmol)の混合物を、大気圧及び周囲温度において、10% Pd/C(1.2g)の存在下において水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、化合物747(10g)を生成する。この化合物747を、更なる精製をすることなく、プロトコールXVIIに使用する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.70 (t, 1), 7.15 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15-4.1 (m, 2H), 3.55-3.3 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H)
IR(cm−1):3300、1702、1150
中間体747から開始して、中間体93aを中間体94に変換するのに使用した手法(プロトコールXVII)に従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 9.70 (m, 1), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, 3H)
IR(cm−1):3300、1700、1672
プロトコールXX:Xが−C(=O)を表す式(I)で表示される化合物の調製
Xが−C(=O)を表す式(I)で表示される化合物を、中間体127の合成例に従って、ハロゲン−金属交換によるカップリング反応により調製することができる。
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
予め−78℃に冷却したTHF 36mL中の中間体64(3g、8.92mmol)の溶液に、ペンタン中のMeLi 1.6N 溶液 5.5mL(8.8mmol)を加える。内部温度を、−75℃を下回って維持する。15分の接触後、ヘキサン中のn−BuLi 2.5N 溶液 3.54mL(8.8mmol)を加える。内部温度を、−75℃を下回って維持する。1時間の接触後、THF 80mL中の中間体125(1.9g、9.83mmol)の溶液を加える。温度を、−75℃を下回って維持する。混合物を、−78℃で1時間攪拌し、ついで、20% 水を含むTHFの溶液を、混合物に加える。周囲温度に戻した後、混合物を、酢酸エチル及びNaCl飽和溶液の存在下においてデカンテーションする。有機相を、MgSO4で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルで精製する(溶出液 AcOEt/塩化メチレン 10/90)。中間体126(2.05g)を、無色の非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.38 (broad d, 1H), 7.18 (broad d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.52 (broad s, 1H), 6.34 (broad s, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 4.49 (quad, 2H), 1.34-1.15 (2 broad s, 9H)
IR(cm−1):3312、1685、1161、1009、855−804−757
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}−エチル)カルバマート
塩化メチレン 490mL中の中間体126(2.05g、4.47mmol)の溶液を、7.4g(85mmol) MnO2で処理する。混合物を、20時間攪拌する。混合物を、Celite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)を、CH2Cl2、ついで、AcOEtで洗浄する。減圧下で蒸発させて、1,85g 中間体127を白色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用することができ、又は、シリカで精製することができる(溶出液 AcOEt/塩化メチレン 5/95)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.1-8.2 (dd, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.3-1.45 (d and s, 12H)
IR(cm−1):3362−3309、1675、1523、1255−1160、856−811−788−752
tert−ブチル{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
5と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):1697、1654
tert−ブチル{(1R)−1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メチルフェニル]エチル}カルバマート
13と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
IR(cm−1):3359、1680、1656
tert−ブチル[5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
32と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90-2.60 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
tert−ブチル[5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
40と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.52 (broad d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.35 (t, 3H)
tert−ブチル{1−[3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
64と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3360、1684、1667、1634、1248−1167、862−824−761
tert−ブチル{1−[3−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−5−メチルフェニル]エチル}カルバマート
中間体60bのカルバマートと3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3500−3080、1695、1664、1619、1516、1164、837−680
tert−ブチル{1−[3−クロロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
73と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (broad s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.70 (quint, 1H), 1.40 (m, 12H)
IR(cm−1):3500−3060、1695、1664、1600、1510、1163、834−647
tert−ブチル[5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−6−メトキシ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
87と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (broad d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
IR(cm−1):3390−3240、1702、1654
tert−ブチル{1−[3−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−2−メチルフェニル]エチル}カルバマート
112と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3360、1680、1655、1615、1525
tert−ブチル{1−[8−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル]エチル}カルバマート
120と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (1H), 8.60 (1H), 8.35 (1H), 8.30 (1H), 7.92 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.05-7.00 (2H), 4.95 (1H), 4.28-4.00 (4H), 1.40 (9H), 1.30 (3H)
IR(cm−1):3358、1677、1246−1161−1058、833−787−760
tert−ブチル{1−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
135と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.40 (broad s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, 3H)
IR(cm−1):3400、1675、1615−1569、1245−1164、837−761
tert−ブチル{2−[3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバマート
158と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (broad s, 1H), 7.20 (d, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3256、3206、1708、1663、1633
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
146と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3300、1677、1260
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
145と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3363、1681
tert−ブチル(2−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
158と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20-8.10 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):1712、1682、1670
tert−ブチル{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロベンジル}カルバマート
174と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (dt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (broad d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.24 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.41 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3327、1673、1251−1160、1040
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)カルバマート
112と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (dt, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3340、1703、1660
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロフェニル}エチル)カルバマート
40と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.47 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (t and m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.71 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (s, 9H)
IR(cm−1):3344、1681、1655
tert−ブチル{2−[3−クロロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバマート
187と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.48 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (broad d, 1H), 7.83 (broad d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (broad s, 1H), 7.46 (broad d, 1H), 7.37 (broad s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3265、1707−1657
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル]カルバマート
200と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3366、1681、1670、1615−1572、1291−1265−1251−1167、808−781−755
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)メチルカルバマート
211と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.59 (quad, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.43 (s, 9H)
IR(cm−1):1673、1632、1615
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル]カルバマート
217と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (dl, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dl, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.56 (quad, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.29 (d, 3H)
IR(cm−1):3362、1738、1681−1666、1527、1291−1165
tert−ブチル{(1S)−5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジフルオロ−1H−インデン−1−イル}カルバマート
615bと125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
IR(cm−1):3330、1708−1694、1656、1266−1244、810−756
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
245と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3341、1702、1666
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジメチルフェニル}エチル)カルバマート
255と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.30 (2s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm−1):3346、1701、1659
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−メチルフェニル}エチル)カルバマート
13と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dl, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (broad d, 1H), 4.65 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H)
IR(cm−1):3336、1697、1657
tert−ブチル(1−{2−エトキシ−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロフェニル}エチル)カルバマート
310と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3348、1710、1661
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−メチルフェニル}エチル)カルバマート
313と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3392−3355、1685、1649
tert−ブチル[(1R)−1−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル}エチル]カルバマート
349bと125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
IR(cm−1):3346、1703、1656、1614
tert−ブチル[(1S)−1−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル}エチル]カルバマート
371と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
IR(cm−1):3346、1703、1656、1614
tert−ブチル[(1S)−1−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル}エチル]カルバマート
13と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (broad d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (quad, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H)
IR(cm−1):3350、1677、1658
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−メチルフェニル}エチル]カルバマート
313と301とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3410、1700、1662
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−メチルフェニル}エチル]カルバマート
13と302とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3335、1698、1662
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−5−メトキシフェニル}エチル]カルバマート
540と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.5 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3389、1680、1168
tert−ブチル{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
589と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):1697、1654
tert−ブチル{(1S)−1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
594と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):1697、1654
tert−ブチル{2−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバマート
601と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (broad d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75-7.5 (dd, 4H), 7.30 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.30 (m, 9H)
IR(cm−1):1697、1654
LCMS[M+H]+=391
tert−ブチル{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]シクロブチル}カルバマート
608と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.8-7.5 (dd, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.05-1.8 (m, 2H), 1.30 (m, 9H)
IR(cm−1):1697、1654
LCMS[M+H]+=403
tert−ブチル[(1R)−5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
615aと3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d and s, 2H), 7.35 (broad t, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.4-1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm−1):3300、1692−1654
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:n−プロピルアルコール/ヘプタン/ジエチルアミン 10/90/0.1、検出270nm):99%
tert−ブチル[(1S)−5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
615bと3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.0-2.7 (2m, 2H), 2.41-1.9 (2m, 2H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm−1):3300、1692−1654
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:n−プロピルアルコール/ヘプタン/ジエチルアミン 10/90/0.1、検出270nm):>98%
tert−ブチル{4−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}カルバマート
623と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d and t, 2H), 7.76/7.55 (2d, 4H), 7.40 (broad s, 1H, NH), 3.70 (m, 4H), 2.2/1.9 (2m, 4H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3300、1708−1695、1655
tert−ブチル[5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
633と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (broad s, 1H, NH), 3.00-2.8 (m, 2H), 2.55-1.95 (2m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3340−3230、1700、1653、1616
tert−ブチル{(1S)−1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メチルフェニル]エチル}カルバマート
313と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
tert−ブチル[5−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバマート
645と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (m, 1H, NH), 6.95 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.90 (2m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm−1):3400−3200、1700、1651
tert−ブチル{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]エチル}カルバマート
684と3とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (tl, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3400−3150、1702−1656、1607、1243、1164、1032、832−760
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−(2−メトキシプロポキシ)フェニル}エチル)カルバマート
714のtert−ブチルカルバマート中間体と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (t and m, 2H), 7.53 (d, 1H, NH), 7.34 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.68 (quad, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.98 (d, 6H)
IR(cm−1):3354、1704、1662、1264、1161、813、759
tert−ブチル(1−{2−(ベンジルオキシ)−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5−フルオロフェニル}エチル)カルバマート
726と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.46 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (dl, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (dl, 1H), 7.51 (dl, 1H, NH), 7.45-7.30 (m, 6H), 5.21 (dd, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3350、1679、1657、1619
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(8−クロロイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル]カルバマート
5と755とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H, NH), 7.47 (d, 2H), 4.70 (quint, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
IR(cm−1):3378、1674、1669、1245、1168、1062、836
tert−ブチル(1−{3−クロロ−4−[(2−オキシドイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル)カルバマート
中間体75を、中間体123について記載したプロトコールに従って処理し、181に変換した。
MS(DEI 70eV)=426.1
tert−ブチル(1−{3−クロロ−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル)カルバマート
周囲温度でのエタノール(680mL)中の中間体181(1.1g、2.57mmol)の溶液に、エチルクロロホルマート(0.9mL)、ついで5分後に、NEt3(1.9mL)を連続的に加える。反応混合物を、周囲温度で10分間攪拌し、ついで、エチルクロロホルマート(0.9mL)を、再度加える。周囲温度での10分間の攪拌後、反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、水に入れ、塩化メチレンの存在下において抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜90/10)により、中間体182を得る(0.5g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (broad s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3336、1694、1668
tert−ブチル(2−{3−クロロ−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (broad d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (broad s, 1H), 7.45 (broad d, 1H), 7.36 (broad s, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3350、1698、1666、1243−1159
tert−ブチル(1−{4−[(4−ブロモ−1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
DMF(65mL)中の中間体127(2.7g、5.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1g、6mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で24時間攪拌する。混合物を、AcOEt及び水に入れる。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜95/5)により、中間体393を、非晶性固体(1.35g)の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.52 (broad d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.56 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3346、1708、1678
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシ−4−エチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
工程1
DMF(33mL)中の中間体393(1.6g)のN2で脱気した溶液に、ビニル−トリブチル−スズ(0.89mL)及びPd(PPh3)4(56mg)を加える。混合物を、100℃で5時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、10% KF水溶液で処理する。塩をろ過し、ろ液を、AcOEtで抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。予測された生成物を、シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜90/10)により、非晶性固体(0.9g)の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3344、1710、1673、1631
エタノール(90mL)中の上記工程1で得た中間体(0.94g、1.95mmol)の溶液を、大気圧のH2及び周囲温度で、10% Pd/C(0.2g)の存在下において、24時間水素化する。10% Pd/Cの新たなバッチを加える。混合物を、更に24時間水素化する。ついで、触媒をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/シクロヘキサン 20/80〜100/0、ついで、CH2Cl2/AcOEt 95/5)により、中間体395を、非晶性固体(0.5g)の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.65 (quad, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H), 1.20 (t, 3H)
IR(cm−1):3340、1678
tert−ブチル(1−{4−[(4−クロロ−1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
CH3CN(30mL)中の170(1g、2.19mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.3g、2.3mmol)を加える。反応混合物を、還流で24時間加熱する。ついで、溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、AcOEtに入れ、水で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 98/2)により、中間体433を、非晶性固体(0.6g)の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
IR(cm−1):3350、1712−1680
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(4−クロロ−1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
165から開始して、中間体433の調製について記載したプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
IR(cm−1):3500−3400、1679−1632
tert−ブチル{1−[3−ヒドロキシ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}カルバマート
Boc2O及びNEt3の存在下において、塩化メチレン中でのBBr3による中間体686の処理及び形成されたフェノール中間体687の処理により、2工程で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.30, 9.50, 8.60, 8.40, 7.95, 7.90, 7.82, 7.50, 7.32, 6.97, 6.88, 4.62,1.40, 1.35
IR(cm−1):3330、1699
LCMS[M+H]+=392
500mg(1.83mmol) 1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン228を、無水THF 10mL中に溶解させる。混合物を、窒素下で−50℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウムのTHF中2M 溶液 1mL(2mmol、1.1当量)を滴加する。温度を、−50℃〜−40℃に維持する。攪拌を、−50℃で30分間行う。反応の進行を、HPLCによりモニターする(約75%)。ついで、−50℃のままで、無水THF 3mL中の0.37g(1.83mmol、1当量) 125の溶液を加える。温度を、−10℃に昇温させる。HPLCによる反応のモニタリングから、68% 所望のアルコール形成が示される。加水分解を、1N HCl 15mLで行う。3回のエーテル 25mLによる抽出を行う。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタン中で結晶化させる。ついで、固体をろ過し、乾燥させて、280mg 予測された生成物を固体の状態で与える。結晶化溶液を蒸発乾固させ、40g シリカ、溶出液:CH2Cl2−AcOEt勾配 99−1〜90−10でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、200mg 精製中間体を与える。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.18 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H) , 6.41 (d, 1H), 4.52 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):1621
上記で得られた中間体をMnO2で酸化することにより、中間体230を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
IR(cm−1):3211、1652
tert−ブチル[3−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)ベンジル]カルバマート
230から開始して、下記プロトコールに従って得る。
220mg(0.558mmol) 中間体230を、アルゴンで脱気した無水DMF 2mL中に溶解させる。この溶液に、アルゴン下で、11mg(0.055mmol、0.1当量) CuI、92mg(0.558mmol、1当量) ヨウ化カリウム、及び20mg(0.11mmol、0.2当量) フェナントロリンを加える。全体を、110℃で18時間加熱する。HPLCでのモニタリングから、ヨウ素含有化合物への90%変換が示される。ついで、36mg(0.0558mmol、1当量)のシアン化カリウムを加える。加熱を、110℃で3時間継続する。変換は不完全であり、20% ヨウ素含有化合物が残る。更に、5mg(0.077mmol、0.13当量) KCNを加える。加熱を、110℃で更に3時間行う。反応混合物を冷却し、水 10mLで加水分解する。混合物をろ過し、固体を、水で3回洗浄する。ついで、ろ液に、5% アンモニア水溶液及び酢酸エチルを加える。固体が沈殿する。この固体をろ過し、酢酸エチル及び水で洗浄する。酢酸エチル相をデカンテーションし、水、ついで、NaCl飽和水溶液で洗浄する。ついで、有機相を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、170mg 残留物を与える。この残留物を、12g シリカ、溶出液=CH2Cl2 100%でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、100mg 予測中間体を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):2244、1663
中間体223について記載したプロトコールに従って、工程1で得られた中間体の還元により、中間体232を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.22 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)
19F NMR: -123, -117
IR(cm−1):3351、1676−1662
tert−ブチル(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5−フルオロフェニル}エチル)カルバマート
中間体730を、728から開始して、2工程で得た。
中間体728又はtert−ブチル(1−{2−(ベンジルオキシ)−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5−フルオロフェニル}エチル)カルバマートを、化合物553(555の中間体)を得るのに記載した条件に従って、対応するフェノール性化合物に変換した。
上記で得られたフェノール性中間体(1g、2,2mmol)を、THF中に溶解させ、市販のジメチル−エタノール−アミン(0.22mL)の存在下において、トリフェニルホスフィン(0.87g、3.3mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.65mL、3.3mmol)で処理する。反応混合物を、周囲温度で3日間攪拌した。真空中での濃縮後、残留物を、シリカでクロマトグラフする(溶出液:CH2Cl2/EtOH 90/10)。得られた固体を、メタノールから再結晶化する。中間体730を、固体(0.36g)の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, NH), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3410、1679、1630、1533、1166
[4−(1−アミノエチル)フェニル](イソキノリン−5−イル)メタノン塩酸塩
Et2O(60mL)中の中間体591(2.9g、7.7mmol)の溶液に、エーテル(30mL)中の2N HClの溶液を加える。得られた懸濁液を、周囲温度で4日間攪拌する。フリットで収集した沈殿物を、真空中で乾燥させる。生成物P110を、白色の固体(2.05g)の状態で得る。
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](1−ヒドロキシイソキノリン−5−イル)メタノン塩酸塩
4N HCl 710mL中の11.86g(36mmol) 中間体127の混合物を、80℃で48時間加熱する。HPLCでのモニタリング後、混合物を、0℃に冷却し、固体を、フリットでろ過して、8.2g 生成物P17を白色の固体(1.1% 脱アミノ化生成物)の状態で生成する。
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2−メチルベンゾイル}−3−メチルイソキノリン−1(2H)−オン メタンスルホナート
1,4−ジオキサン/水混合物(14mL/4mL)中の中間体391(0.7g、1.58mmol)及びメタンスルホン酸(0.51mmol)の溶液を、80℃で24時間加熱する。反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、CH3CNに入れる。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥させる。生成物P68を、固体の状態で得る。
Xが−C(=O)−を表す式(I)で表示される化合物を、以下の中間体333の合成例に従って、選択的オルトメタル化によるカップリング反応によっても調製することができる。
tert−ブチル[(1R)−1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−2,4−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
窒素雰囲気化で−78℃に冷却したTHF(700mL)中の中間体331b(35g、137mmol)の溶液に、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中のLDA 2N溶液(170mL、342mmol)を加える。温度を、−75℃を下回って維持する。反応混合物を、−78℃で30分間撹拌し、ついで、THF(330mL)中の中間体125(28.8g、143mmol)の溶液を、1時間の間に加える。温度を、−75℃を下回って維持する。反応混合物を、30分間撹拌する。反応混合物を、水で加水分解し、ついで、周囲温度に戻す。THFを、減圧下で除去する。水相を、AcOEt 2×350mLで抽出し、ついで、有機相を組み合わせ、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液=CH2Cl2/AcOEt:70/30)により精製する。中間体332(56.3g)を、黄色がかった固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (broad s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.53 (quad, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.38-1.22 (m, 12H), 1.35 (d, 3H)
19F NMR: -119, -115
IR(cm−1):3331、1689、1572、1161
tert−ブチル[(1R)−1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
中間体332を、中間体127について記載したプロトコール(プロトコールXX)に従って、中間体333に変換する。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (quad, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.3 (d, 3H)
IR(cm−1):3300、1676、1250
N−{5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
234と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (quad, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9H)
IR(cm−1):3200、1668
N−{6−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
260と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.20-2.90 (2m, 2H), 2.40-2.20 (2m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.05 (s, 9H)
IR(cm−1):3215、1738、1670
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,3−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
269と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.47 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.70 (broad d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.95 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3345、1671、1523
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
288と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.15 (broad d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (d, 6H)
IR(cm−1):3400、1679、1260
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
288と303とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H)
IR(cm−1):3387、1686、1668
N−{5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
317と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (quad, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9H)
IR(cm−1):3200、1734、1668、1033
tert−ブチル[(1S)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル]カルバマート
324と321とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3392、1685、1635
tert−ブチル[(1S)−1−{4−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]カルバマート
326から開始して、182について記載したプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.62 (broad d, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.81 (quint, 1H), 4.64 (quad, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (t, 3H), 1.48 (broad s, 9H), 1.41 (d, 3H)
LCMS[M+H]+=471
N−[(1S)−1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
334と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.02 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.12 (s, 9H)
IR(cm−1):1669、1048
N−{5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
337と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.60 (ddd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.90 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.20 (s, 9H)
IR(cm−1):3240、1667、1633、1605、1568、815、758
tert−ブチル{(1R)−6−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバマート
343と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)
IR(cm−1):3430、1672、1635、1575、1517、1162
tert−ブチル{(1S)−6−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバマート
346と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H)
IR(cm−1):3430、1673、1636、1575、1517、1162
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
367と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
IR(cm−1):3390、1682、1675、1517、1162、851−738
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
367と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
IR(cm−1):3400、1679、1665、1616、1571、1520、1148、860−691
tert−ブチル(2−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
378と303とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3310、1718、1688、1627
tert−ブチル[1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メトキシフェニル}エチル]カルバマート
387と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.46 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (d, 3H)
IR(cm−1):3354、1703、1660
N−[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
401と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (s, 9H)
IR(cm−1):3245、1668、1617、1569、816、757
N−[(1S)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
404と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.80 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.15 (s, 9H)
IR(cm−1):3230、1668、1617、1569、815、757
tert−ブチル{5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバマート
415と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (dd, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm−1):3385、1680、1662、1569、1511、1162
tert−ブチル{5−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバマート
423と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (dd, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)
IR(cm−1):3385、1680、1662、1569、1510
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−エチル−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
430と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 1.16 (t, 3H)
IR(cm−1):3358、1677、1631
tert−ブチル(1−{6−(ベンジルオキシ)−3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
444と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.6-7.3 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 12H)
19F NMR: -112.5, -115.5
IR(cm−1):3490、1709
tert−ブチル(2−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
465と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 9H)
19F NMR:-117.2, -116.2
IR(cm−1):3345、1697、1672
N−(1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
478と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (2m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.59 (quad., 2H), 4.40 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.87 (t, 3H)
IR(cm−1):3197、1670、1264、1050、1018
tert−ブチル 2−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}ピロリジン−1−カルボキシラート
484と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.17 (2d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (quad, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.29 (s, 9H)
IR(cm−1):1694、1674、1159
光学純度(SFC:ID 3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(イソプロパノール/n−ブチルアミン:100/0.5):75/25;検出:254nm):>99%
tert−ブチル[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}プロピル]カルバマート
492と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.55 (m and quad, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 0.9 (t, 3H)
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}−2−メチル−プロピル)カルバマート
499と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.58 (quad, 2H), 4.39 (t, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.38 (broad s, 9H), 0.9-0.79 (2d, 6H)
19F NMR: -113.1
IR(cm−1):3354、1678、1633
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}ブチル)カルバマート
505と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.45 (broad d, 1H), 7.2 (broad d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (broad s, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)
IR(cm−1):3350、1676、1160
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}−3−メチル−ブチル)カルバマート
510と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 0.95 (2d, 6H)
IR(cm−1):3380、1681、1673、1663
tert−ブチル 2−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}ピロリジン−1−カルボキシラート
521と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.18 (2d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (quad, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.35-1.8 (2m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.5 (t, 3H), 1.29 (s, 9H)
IR(cm−1):1682、1667
光学純度(SFC:ID 3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(イソプロパノール/n−ブチルアミン:100/0.5):75/25;検出:254nm):>99%
N−(1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
526と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (broad d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (broad d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.64 (quint., 1H), 4.56 (quad., 2H), 1.47 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.07 (s, 9H)
19F NMR: -118
IR(cm−1):1663、1051、3203
tert−ブチル(1−{2−(ベンジルオキシ)−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
550と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.2-8.16 (2d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.11 (AB, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.39 (broad s, 12H), 1.27 (d, 3H)
IR(cm−1):3358、1679
tert−ブチル(1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロ−6−メチルフェニル}エチル)カルバマート
558と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19-8.12 (2d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.88 (quint, 1H), 4.58 (quad, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.33-1.25 (2 broad s, 9H)
IR(cm−1):3340、1705、1670、1258、1162
tert−ブチル[{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}(3−メトキシフェニル)メチル]カルバマート
696と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1,40 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3342、2980、1675、1632−1612、1568、1250、1159
tert−ブチル(2−シクロへキシル−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
702と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (dl, 1H, NH), 7.20 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad., 2H), 1.85-0.90 (m, 13H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)
IR(cm−1):3359、2924−2854、1680−1634、1616、1526、1252、1164
tert−ブチル(シクロへキシルメチル)(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
706と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.56 (quad., 2H), 3.10 (m, 2H), 1.75-0.75 (m, 11H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
IR(cm−1):1674、1632、1254−1150、957、816、757
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
278と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad., 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3349、1672
tert−ブチル(2−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
378と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1H, NH), 7.20 (d, 2H), 4.55 (quad., 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3331、1687、1669
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
367と294とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s and d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
IR(cm−1):3259、1697−1663
tert−ブチル[1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロ−2−メトキシフェニル}エチル]カルバマート
739と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, NH), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.00 (quint., 1H), 4.60 (quad., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3410、1709、1665、1616、1570、1265、1160、813、757
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−フルオロ−3−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
中間体546を、中間体271から開始する求核置換反応(MeONa/DMF)により得た。4.8g(10.5mmol) 中間体271を、窒素流下において、DMF 150mL中に溶解させる。1.5g(27.75mmol、2.6当量) 粉末状ナトリウムメトキシドを、1つのバッチに加える。撹拌を、周囲温度で一晩行う。周囲温度での16時間後のHPLCでのモニタリングから、40%のみの生成物が形成されているのが示される。更に、1.5g(27.75mmol、2.6当量) 粉末状ナトリウムメトキシドを加え、撹拌を、更に6時間行う。混合物を、氷−水の添加により加水分解する。抽出を、酢酸エチル 250mLで3回行う。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、ろ過し、蒸発乾固させる。DMFを未だに含有する18g 油状物を得る。残留物を、水 200mLに入れ、エーテル 200mLで5回抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。4.89g オレンジ色の油状物を得る。この油状物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2−AcOEt勾配:99−1〜90−10)により精製して、1.55g 中間体546を、黄色のメレンゲの状態で与え、1.6g 不純物画分を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.94 (quint, 1H), 4.56 (quad, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, 3H)
19F NMR:-137.1
IR(cm−1):3342、1701、1664
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル}エチル)カルバマート
エタノール/AcOEt混合物(500mL、1/1)中の552(6.7g、12mmol)の溶液を、大気圧のH2及び60℃で、10% Pd/C(0.2g)の存在下において、7時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、中間体553を固体(5.7g)の状態で生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.88 (broad s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19-8.13 (2d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.47 (broad d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.03 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.39 (broad s and d, 12H), 1.29 (d, 3H)
IR(cm−1):3350、3500−2600、1675
6−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル トリフルオロメタンスルホナート
ピリジン(45mL)中の553(5.6g、11mmol)の0℃での溶液を、無水トリフリン酸(3.36g、11mmol)で処理する。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、ついで、再度0℃に冷却し、変換が完了するまで、無水トリフリン酸(0.2当量)で処理する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水及びAcOEt中に入れる。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜95/5)により、中間体554を、固体(6.2g)の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (d, 1H), 8.23-8.19 (2d, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.71 (broad d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.97 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.38 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3375、1675
LCMS[M+H]+:604
tert−ブチル(1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (2m, 2H), 7.69 (tt, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.0-6.7 (broad s, 1H), 5.1-4.9 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4-1.3 (broad s, 12H)
IR(cm−1):3455、1707、1163
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル}エチル)カルバマート
N2で15分間脱気した1,4−ジオキサン(15mL)中の554(1g、1.65mmol)、トリメチル−ボロキシン(0.42g、3.3mmol)、K2CO3(0.91g、6mmol)の混合物を、Pd(PPh3)4(0.38g、0.3mmol)で処理する。混合物を、還流で1時間加熱する。周囲温度に戻した後、固体をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜50/50)により、0.7g 中間体555を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.2-8.15 (2d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.59 (broad d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.9 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.22 (broad s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
IR(cm−1):3369、1682−1672
LCMS[M+H]+:470
tert−ブチル(1−{2−エテニル−4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
1,4−ジオキサン(20mL)中の中間体554(1g)のN2で脱気した溶液に、ビニル−トリブチル−スズ(0.58g)及びPd(PPh3)4(50mg)及びLiCl(0.2g)を加える。混合物を、100℃で2時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、10% KF水溶液で処理する。塩をろ過し、ろ液を、AcOEtで抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 100/0〜90/5)により、中間体561を、非晶性固体(0.7g)の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.21-8.18 (2d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (broad d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.98 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
IR(cm−1):3367、1683−1670
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−エチル−3,5−ジフルオロフェニル}エチル)カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.2-8.15 (2d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.6 (broad d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.74-2.64 (2m, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.38 (broad s, 9H), 1.33 (d, 3H), 1.16 t, 3H)
LCMS[M+H]+:484
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンと125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 4.60 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):1668
[2,6−ジフルオロ−4−(ピぺリジン−2−イル)フェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
工程1
無水DMF(20mL)中の中間体410b(1.1g)の窒素で脱気した溶液に、2−(トリブチルスタニル)−ピリジン(1g、2.7mmol)及びPd(PPh3)4(500mg、0.43mmol)を加える。反応混合物を、100℃で20時間加熱し、ついで、酢酸エチル及び水で希釈する。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−AcOEt勾配:99−1〜85−15)により精製する。予測中間体(700mg)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.75 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.21 (dd, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
IR(cm−1):1668
メタノール 45mL中の上記で得られた中間体(700mg、1.79mmol)の溶液に、37% 濃HCl溶液 0.4mL及び140mg PtO2を加える。反応混合物を、周囲温度及び大気圧のH2において、15時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。残留物を、水中で懸濁させ、10N 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。生成物を、Phase Strategy RP 15μm、溶出液:水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸で精製する。アセトニトリルを蒸発させた後、水相を、10N 水酸化ナトリウムの添加により塩基性にし、ついで、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。中間体412(180mg)を、油状物の状態で得る。この油状物は、周囲温度で結晶化させる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.57 (quad., 2H), 3.78 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.60-1.30 (m, 3H)
IR(cm−1):1667
Xが−C(=O)を表す式(I)で表示される化合物を、中間体106の合成例に従って、ハロ−イソキノリン化合物のハロゲン−金属交換によるカップリング反応によっても調製することができる。
2,2,2−トリフルオロ−N−(1−{3−フルオロ−4−[ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}エチル)アセトアミド
N2下で−78℃に冷却した無水THF(15mL)中の中間体2(1g、4.8mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5N/ヘキサン)(2.1mL)の溶液を加える。温度を、−70℃を下回って維持する。得られた溶液を、−78℃で20分間攪拌し、ついで、無水THF(15mL)中の中間体104(1.3g、4.4mmol)の溶液を加える。温度を、−70℃を下回って維持する。反応混合物を、−78℃で1時間攪拌し、ついで、−50℃で1時間30分攪拌し、ついで加水分解し、AcOEtで抽出する。有機相を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/AcOEt勾配:100/0〜90/10)により精製する。中間体105(1g)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (broad s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.14 (broad d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 6.94 (broad s, 1H), 6.70 (broad d, 1H), 6.65 (dl, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (2d, 3H)
IR(cm−1):3400−3100、1707、1209−1183−1157、733
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[3−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−5−メトキシフェニル]エチル}アセトアミド
塩化メチレン(100mL)中の中間体105(0.68g、1.61mmol)の溶液に、MnO2(2.6g、30mmol)を加える。混合物を、周囲温度で17時間攪拌する。ついで、MnO2をろ過する。ろ液を蒸発させて、中間体106(450mg)を固体の状態で生成する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 and 8.70 (2d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.10 (broad s, 1H), 7.00 (broad d, 1H), 5.10 (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm−1):3125(弱い)、1717、1677、1621及び1590、1570、1208−1095、833−667
2,2,2−トリフルオロ−N−{(1R)−1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]エチル}アセトアミド
18と2とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm−1):3125、1708、1653、1608、1568、1204−1181−1149、831−760−734
2,2,2−トリフルオロ−N−{(1R)−1−[8−(イソキノリン−5−イルカルボニル)3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]エチル}アセトアミド
94と2とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (broad s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.80 (2m, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.45 (d, 3H)
IR(cm−1):3395、1708、1652、1610、1595、1572、1200−1148、830−700
N−[(1R)−1−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル}エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
94と124とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.0 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.9-7.75 (2d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9-2.65 (m, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.5-1.35 (d and t, 6H)
IR(cm−1):3294、1724、1700、1656、1100−1280
LCMS[M+H]+=472
光学純度(SFC:IA 3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(エタノール/ジエチルアミン:100/0.5):80/20;検出:215nm):>99%
αD(589nM)=+65.93(c=0.010g/mL、MeOH、20℃)
N−[(1S)−1−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル}エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
357と124とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.99 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.16 (quad, 1H), 4.56 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.87 (dt, 1H), 2.76 (dt, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (m, 6H)
IR(cm−1):3286、1702、1651
光学純度(SFC:IA 3μMカラム 4.6×250mm;CO2/(エタノール/ジエチルアミン:100/0.5):80/20;検出:215nm):>99%
tert−ブチル(2−{3−クロロ−4−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
193と301とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d and t, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (broad s, 1H), 4.52 (quad, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3313、1684−1658
N−{8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
453と124とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.95 (broad s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.46 (t, 3H)
IR(cm−1):3280、1703、1655
N−[(1R)−1−{8−[(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル}エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
94と302とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 4.50 (quad, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (t, 6H)
19F NMR: -73
IR(cm−1):3270、1722
N−[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−メトキシフェニル}エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
18と124とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.8-7.75 (d and dd, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.01 (quad, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.5 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):3290、1698、1651
2,2,2−トリフルオロ−N−{(1S)−1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル]エチル}アセトアミド
639と2とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (broad s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
IR(cm−1):3222、1710、1651、1608、1569
tert−ブチル(2−{3−クロロ−4−[(1−エトキシ−3−メチルイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}プロパン−2−イル)カルバマート
397と293とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s and d, 2H), 7.35 (broad s, 1H, NH), 4.52 (quad, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3259、1697−1663
N−({8−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
748と125とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.65 (s, 1H, NH), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.37 (2d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.55 (quad., 2H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.47 (t, 3H)
IR(cm−1):3307、1709、1653、1568、1277、1155
(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
工程1
−70℃に冷却した無水THF(40mL)中の中間体124(2g、7.94mmol)の溶液に、ヘキサン中の2.5N n−BuLi溶液(3.2mL、8mmol)を、20分の間に加える。得られた溶液を、−70℃で10分間攪拌する。ついで、THF(15mL)中の市販の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(1.66g、8.17mmol)の溶液を、15分の間に加える。反応混合物を、開始製品が消えるまで、−70℃で攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液で加水分解する。有機相を、エチルエーテルで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。アセトニトリルからの再結晶化により、予測中間体(1.8g)を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.16 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (d, 1H),7.42 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.32 (d, OH), 4.50 (quad., 2H), 1.40 (t, 3H)
IR(cm−1):3252、1620−1602−1571、1209−1163、1038、867−801−755
上記で得られた中間体を、MnO2の存在下で酸化することにより、中間体221を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 to 7.6 (m, 5H), 4.57 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):1650
4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル
周囲温度において窒素で脱気したDMF(10mL)中の中間体221(2g、5.34mmol)の溶液に、Zn(CN)2(0.75g、6.41mmol)及びPd(PPh3)4(0.31g)を加える。反応混合物を、100℃で45分間加熱し、ついで、水で加水分解する。有機相を、酢酸エチルで抽出し、水で4回洗浄し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−AcOEt勾配:100/0〜95−5)により精製する。予測中間体222(1.6g)を、固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.51 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
IR(cm−1):1651、2239
tert−ブチル{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3−フルオロベンジル}カルバマート
エタノール(5mL)中の中間体222(250mg、0.78mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(220mg、1.04mmol)及びラネーニッケル(200mg)を加える。混合物を、大気圧及び周囲温度で、18時間水素化し、ついで、70℃で2時間30分加熱する。冷却後、触媒をろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−AcOEt勾配:99−1〜90−10)により精製する。中間体223(190mg)を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 to 7.62 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.25 (dl, 1H), 7.16 (dl, 1H), 4.56 (quad., 2H), 4.23 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H)
IR(cm−1):3360、1740、1683−1662、1525、1278−1159、810−783−752
{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2−メトキシフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.10 (quad, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
IR(cm−1):3344、3277、1646、1609
{5−[(1R)−1−アミノエチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
中間体264から開始して得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.20 (q, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.85-2.70 (2m, 2H), 2.30-1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):3383、3269、1643
{5−[(1S)−1−アミノエチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.56 (quad, 2H), 4.19 (quad, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.85 (dt, 1H), 2.69 (dt, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.47 (t, 3H), 1.24 (d, 3H)
IR(cm−1):3387、3290、1643、1612
(4−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.04 (broad s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):3361、3285、1651、1585、1272、1235、807、756
{5−[(1R)−1−アミノエチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル}(1−エトキシ−4−メチルイソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (quad, 2H), 4.17 (quad, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.95 (broad s, 2H)
IR(cm−1):3379、3310、1653
{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2−メトキシフェニル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.39 (dt, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.90 (broad s, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
IR(cm−1):3365、3300、1657、1245、1033、810、788
[4−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.53 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.90-2.65 (2dd, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.93-1.80 (2m, 2H), 1.50 (broad s, 2H), 1.48 (t, 3H)
IR(cm−1):3381、1654
Xが−C(=O)を表す式(I)で表示される化合物を、芳香族求電子置換反応により調製することができる。
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[3−ヒドロキシ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−5−メチルフェニル]エチル}アセトアミド
30℃での塩化メチレン(700mL)中の53(8.7g、33mmol)と655(7.6g、33mmol)との混合物に、AlCl3(8.8g)を加える。混合物を、50℃で1時間加熱し、ついで、周囲温度に戻した後、AlCl3(8.8g)を、再度加える。混合物を、50℃で24時間加熱し、AlCl3(8.8g)を、再度加える。50℃で24時間での加熱及び周囲温度で2日間の後、混合物を、氷と水との混合物で注意深く加水分解する。生成物を、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。生成物を、シリカでのクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2/AcOEt 90/1)により精製する。これにより、中間体54(3.8g)を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50, 8.72, 8.70, 8.40, 7.90, 7.75, 6.80, 6.70, 4.97, 2.15, 1.50
IR(cm−1):3331、3000−2500、1692−1663、1165
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3,5−ジメチルフェニル]エチル}アセトアミド
655と651との反応により得る。
1H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H, NH), 9.48 (s, 1H), 8.85 (broad d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.03 (quad, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.51 (d, 3H)
IR(cm−1):3208、1712、1653、1571、1145、1185、1208
2,2,2−トリフルオロ−N−{(1R)−1−[3−ヒドロキシ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}アセトアミド
655と17との反応により得る。
1H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.78 (d, 3H)
IR(cm−1):3295、1707、1629、1147 幅広
2,2,2−トリフルオロ−N−{(1R)−1−[7−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル]エチル}アセトアミド
655と664との反応により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (NH), 9.40, 8.55, 8.30, 8.00, 7.88, 7.75, 7.45, 6.98, 5.00, 4.45, 3.20, 1.48
IR(cm−1):3300、1709、1650、1230−1150
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[3−ヒドロキシ−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−5−メトキシフェニル]エチル}アセトアミド
655と672との反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.1-9.85 (m, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (t, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.65-6.55 (2s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm−1):3287、3120−1980、1706−1625
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3−メトキシ−5−メチルフェニル]エチル}アセトアミド
中間体93について記載したプロトコール(プロトコールXVII)に従って、ヨウ化メチルと中間体54との反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (broad d, 1H), 7.85 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 5.05 (quad, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
IR(cm−1):3215、1724−1658、1178
N−{(1R)−1−[3−エチル−4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)フェニル]エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
656から開始して、562を得るのに記載した順序に従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (broad s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.05 (quad., 1H), 2.70 (quad, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
IR(cm−1):3296、1705、1657
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[4−(イソキノリン−5−イルカルボニル)−3,5−ジメトキシフェニル]エチル}アセトアミド
中間体93について記載したプロトコール(プロトコールXVII)に従って、ヨウ化メチルと中間体673との反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.10 (quad., 1H), 3.65 (s, 6H), 1.52 (d, 3H)
IR(cm−1):3233、1726−1664、1118、852、763、614
[4−(1−アミノエチル)−2−メトキシフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノン
メタノール中の55(2.67g、6.41mmol)の溶液に、1N NaOH溶液(46mL)を加える。反応混合物を、周囲温度で、変換が完了するまで攪拌する。溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、水(150mL)に入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする(溶出液 CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28%(95/05/0.5))。中間体56(0.8g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (dl, 1H), 7.85 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 4.00 (quad, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3500−3250、1654、1610、1571、834−672
例えば、中間体569の合成は以下のように記載される。
tert−ブチル{1−[2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}カルバマート
窒素で脱気した1,4−ジオキサン(20mL)中の中間体566(2g、6.2mmol)、酢酸カリウム(1.2g)、及びビス(ピナコラト)ジボラン(1.75g、6.9mmol)の混合物に、PdCl2−dppf.CH2Cl2(0.15g、3%)を加える。反応混合物を、還流で4時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を加水分解し、ついで、トルエンを加える。ろ過後、ろ液を、水及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残留物を、iPr2O/シクロヘキサン溶出液混合物(10/90〜100/0)を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体567(1.9g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.50 (2m, 3H), 7.16 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (s, 12H), 1.28 (d, 3H)
19F NMR: -108.6
IR(cm−1):3341、1700、1361
GC−EI(70eV):M+.=365.2
tert−ブチル(1−{3−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−フルオロフェニル}エチル)カルバマート
工程1
アルゴンで脱気したジオキサン(18mL)中の中間体567(1.8g、4.9mmol)、中間体125(0.986g、4.9mmol)、及びK2CO3(1.36g、9.8mmol)の混合物に、ビス(エチレン)ロジウム(I)クロリド二量体(38mg)及びトリ−tert−ブチルホスフィンを、トルエン(0.196mL)中1M溶液として加える。反応混合物を、60℃で6時間加熱し、ついで、周囲温度で3日間攪拌する。加水分解及びEt2Oでの抽出後に、有機相を、水でpH=7に洗浄し、ついで、NaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−THF:95−5)により精製して、予測中間体(1.1g)を、ベージュ色の固体の状態で与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.25 (d, 3H)
IR(cm−1):3315、1683
上記で得られた中間体を、(上記プロトコールに従って)MnO2の存在下で酸化して、中間体569を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.6 (3m, 3H), 7.6-7.5 (2m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (broad s, 9H), 1.26 (d, 3H)
IR(cm−1):3348、1680−1661
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メトキシ−3−メチルフェニル}エチル)カルバマート
586及び125から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36-7.29 (2 broad d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.14-7.11 (2d, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.51 (quad, 2H), 3.73-3.69 (2s, 3H), 2.2 (broad s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.34 (broad s, 9H), 1.22-1.2 (2d, 3H)
IR(cm−1):3343、1689
tert−ブチル(1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−2−メトキシ−3−メチルフェニル}エチル)カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 3H)
IR(cm−1):3352、1708、1660
Xが−CH(OH)−を表す式(I)で表示される化合物を、プロトコールXXに従って、最後の酸化工程なしに合成することができる。
tert−ブチル[(1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)メチル]フェニル}エチル]カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (broad d, 1H), 7.40 (broad d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:n−プロピルアルコール/ヘプタン/ジエチルアミン 10/90/0.1、検出270nm):>99%
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:n−プロピルアルコール/ヘプタン/ジエチルアミン 10/90/0.1、検出270nm):98%
{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノール、エナンチオマー1
光学純度(キャピラリー電気泳動:標準CE、NaH2PO40.05M、pH2.5−H3PO4cc/HS α−シクロデキストリン、検出233nm):99%
{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノール、エナンチオマー2
光学純度(キャピラリー電気泳動:標準CE、NaH2PO40.05M、pH2.5−H3PO4cc/HS α−シクロデキストリン、検出233nm):>99%
tert−ブチル[(1S)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)メチル]フェニル}エチル]カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (broad d, 1H), 7.40 (broad d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:エタノール/ヘプタン/ジエチルアミン 70/30/0.1〜5/95/0.1、検出275nm):>98%
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:エタノール/ヘプタン/ジエチルアミン 70/30/0.1〜5/95/0.1、検出275nm):>99%
{4−[(1S)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノール、エナンチオマー1
光学純度(キャピラリー電気泳動:標準CE、NaH2PO40.05M、pH2.5−H3PO4cc/HS α−シクロデキストリン、検出233nm):>99%
Xが−CH2−を表す式(I)で表示される化合物を、以下に記載した手法に従って合成することができる。
(5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)イソキノリン)
工程1
−70℃に冷却した無水THF(44mL)中の市販の4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニソール(25g、112mmol)の溶液に、シクロヘキサン中の2.5N n−BuLi溶液(44mL、110mmol)を、35分の間に加える。得られた混合物を、−70℃で35分間攪拌する。ついで、THF(300mL)中の中間体3(17g、108mmol)の溶液を加える。温度を、−70℃を下回って維持する。反応混合物を、−70℃で1時間攪拌し、ついで、水で加水分解する。有機相を、Et2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、Lichroprep RP18 40-60(CH3CN/H2O/TFA 95/5/0.1)で精製する。予測中間体(15.7g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.85-7.95 (2m, 2H), 6.65-6.75 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.0-8.0 (m, 1H)
IR(cm−1):3248、1050−1200、1705、1666
トリフルオロ酢酸(35mL)中に溶解させた上記で得られた中間体(850mg、2.82mmol)を、周囲温度において、トリエチルシラン(4.5mL、28.2mmol)で処理する。得られた混合物を、70℃で1時間加熱する。反応混合物を、水と氷との混合物中に注ぎ、ついで、40% 水酸化ナトリウム水溶液を加える。有機相を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。得られた残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/AcOEt勾配 100−0〜70−30)により精製する。中間体140(400mg)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
IR(cm−1):1138
3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルメチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
工程1
−70℃に冷却した塩化メチレン(160mL)中の中間体140(8g、20mmol)の溶液に、1N BBr3/CH2Cl2溶液(48mL、48mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で2日間攪拌する。反応混合物を、−70℃に冷却し、メタノール 50mLで20分の間に処理し、ついで、周囲温度に戻し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、メタノール 160mL中での還流で、1時間30分加熱し、ついで、真空中で濃縮する。予測中間体(6.9g)を、その臭化水素塩の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.35 (broad s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 4.41 (s, 2H)
IR(cm−1):1647−1633、2500−3100
−78℃に冷却した塩化メチレン 35mL中の上記で得られた中間体(500mg、1.8mmol)及びトリエチルアミン(1.8g、18mmol)の溶液に、N−フェニル−ビストリフルオロメタンスルホンイミド(1g、2.8mmol)を、1分の間に加える。反応混合物を、−78℃で1時間攪拌し、更に、Et3N 1mLを加える。−78℃で1時間攪拌した後、反応混合物を、水の添加により、−78℃で加水分解する。有機相を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液 CH2Cl2−AcOEt:100−0〜80−20)により精製する。230mg 中間体142を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 4.50 (s, 2H)
IR(cm−1):1427−1138、1210
1−[3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルメチル)フェニル]エタンアミン
工程1
DMF(5mL)中の中間体142(500mg、1.23mmol)の窒素で脱気した溶液に、60mg(0.22mmol) トリフェニルホスフィン、15mg(0.066mmol) Pd(OAc)2、160mg(3.77mmol) LiCl、及び530mg(1.46mmol) (1−エトキシビニル)−トリブチルスズを加える。混合物を、70℃で5時間加熱し、ついで、周囲温度で一晩攪拌する。混合物を、1N HCl水溶液で処理し、周囲温度で攪拌し、ついで、28% NH4OH溶液で塩基性にする。有機相を、AcOEtで抽出し、NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−AcOEt勾配:100−0〜90−10)により精製する。予測中間体(150mg)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)
IR(cm−1):1685、1620、1579、1315、860−831−761
メタノール 13mL中の上記で得られた中間体(650mg、2.18mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(2.4g、31mmol)、ついで、4Å 粉末状分子ふるいを加え、20分後、ナトリウムシアノボロハイドライド(120mg、1.9mmol)を加える。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。溶液をろ過して、分子ふるいを除去する。ついで、ろ液を、真空中で蒸発させる。残留物を、20% HClで処理し、それに、酢酸エチルを加える。水相をデカンテーションし、20% NaOHを加えることにより塩基性にし、塩化メチレンで2回抽出する。ついで、有機相を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2−EtOH勾配:97−3〜90−10)により精製する。中間体144(260mg)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (quad., 1H), 1.25 (d, 3H), 1.95 (m, 2H)
IR(cm−1):1309、3200−3400
N−[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メチル]−3−メトキシフェニル}エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
676と3とのカップリングにより調製したアルコール677を(中間体140について記載した条件に従って)脱ヒドロキシル化することにより得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (quad., 2H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (m, 6H)
19F NMR: -73
2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[3−フルオロ−4−(イソキノリン−5−イルメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
18と124のカップリングにより調製したアルコール543を(中間体140について記載した条件に従って)脱ヒドロキシル化することにより得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.00 (broad d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.0 (quint., 1H), 4.40 (s, 2H), 1.40 (d, 3H)
IR(cm−1):3430、3050、1703、1555
Ry3が、
−C(=O)−CHRy4−NHRy5基(基中、Ry4が、水素原子もしくは(C1〜C6)アルキル基を表し、Ry5が、水素原子もしくはメチル基を表す)、又は
ヒドロキシル基により置換されていることができる−(C1〜C6)アルキル基、又は
−O(C1〜C3)アルキル基、又は
シクロヘキシル基、又は
メチルスルホニル基を表す場合、
下記プロトコールを使用した。
(1−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
塩化メチレン(20mL)中の中間体417(2.6g、5.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2回、2.07mL)を加える。混合物を、周囲温度で18時間攪拌し、ついで、CH2Cl2で希釈し、1N 水酸化ナトリウムで処置する。有機相を、水で洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。そのようにして得られた中間体418(2g)を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.30 (t and s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):3390、1667、1633、1567、814−757
[4−(2−アミノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
172から開始して、プロトコールXXVIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.2-8.1 (dd, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 6H)
IR(cm−1):3371、3302、1668
(1−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
425から開始して、プロトコールXXVIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.30 (t and s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
IR(cm−1):3390、1666、1633、1567、814−757
{4−[(1S)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
165から開始して、プロトコールXXVIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.60 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3380、3317、1669、1633
{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
170から開始して、プロトコールXXVIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.60 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3381、3314、1670
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
127から開始して、プロトコールXXVIIに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (broad d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (broad d, 1H), 8.02 (broad d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.06 (quad, 1H), 2.01 (broad s, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3375−3310、1671
LCMS[M+H]+=356
tert−ブチル[2−({5−[(1−エトキシイソキノリン5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバマート
CH3CN(16mL)中の418(0.8g、2.1mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03g、0.1当量)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.71g)、N−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン(0.38g)を連続的に加える。混合物を、周囲温度で3日間攪拌する。沈殿物をろ過し、CH3CNで洗浄する。ろ液を、真空中で濃縮する。残留物を、CH2Cl2/AcOEt溶出液:80/20〜60/40を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体419(1.16g)を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.40 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H)
IR(cm−1):3350、1720、1667、1586
tert−ブチル[2−({5−[(1−エトキシイソキノリン5−イル)カルボニル]−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバマート
426から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.40 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H)
IR(cm−1):3350、1720、1667、1586
tert−ブチル(2−{[(1R)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバマート
CH2Cl2(20mL)中の468(1g、2.8mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.37g、2.8mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.59g、2.8mmol)、N−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン(0.49g、2.8mmol)、及びEt3N(0.78mL、5.6mmol)を連続的に加える。混合物を、周囲温度で1時間攪拌する。混合物を、塩化メチレンで希釈し、1N 水酸化ナトリウム、1N HCl、及び水で洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。生成物765(1.1g)を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 5.02 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.58 (dd, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.4 (s, 9H)
IR(cm−1):3304、1714、1675、1654
tert−ブチル(2−{[(1S)−1−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバマート
435から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.2-8.1 (dd, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.65-3.5 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (s, 9H)
IR(cm−1):3311、1717、1672、1637
tert−ブチル{2−[(2−{4−[(1−エトキシイソキノリン−5−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニル}プロパン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバマート
421から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.55 (quad, 2H), 3.55 (d, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)
IR(cm−1):3500−3200、1667
tert−ブチル{2−[(1−{3,5−ジフルオロ−4−[(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバマート
エチルクロロホルマート(0.26mL、2.7mmol)で処理したTHF(5mL)中のN−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン(0.48g、2.8mmol)、Et3N(0.38mL、2.7mmol)の−10℃での溶液に、DMF/THF混合物(13mL/7.6mL)中のP17(1g、2.7mmol)及びEt3N(0.42mL、3mmol)の溶液をゆっくり加える。混合物を、周囲温度で20時間攪拌する。反応混合物を、水中に注ぎ、AcOEtで抽出し、乾燥させ、ついで濃縮する。残留物を、CH2Cl2/EtOH溶出液:97/3を使用して、シリカゲルで、固体析出物を経てクロマトグラフする。生成物224(0.46g)を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.99 (quint, 1H), 3.58 (d, 1H), 1.38 (broad s, 12H)
IR(cm−1):3305
LCMS[M+H]+=485
tert−ブチル{(2S,3S)−1−[(1−{3,5−ジフルオロ−4−[(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル)アミノ]−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル}カルバマート
P17から開始し、N−tert−ブトキシ−カルボニル−(L)−イソロイシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。中間体320を、P17について記載したプロトコールに従った処理により、直接P55に変換した。
tert−ブチル{2−[(1−{3,5−ジフルオロ−4−[(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソエチル}メチルカルバマート
P17から開始し、メチル−N−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11.32 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.15 (broad d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.21 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.38 (s, 9H)
IR(cm−1):3303、3200−2500、1699、1672、1660、1632
tert−ブチル(2−{[(1S)−1−{3−メチル−4−[(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバマート
P53から開始し、N−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.50 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (m, 12H)
IR(cm−1):3600−2500、1695、1633、1505
LCMS[M+H]+=463
{2,6−ジフルオロ−4−[(1R)−1−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}エチル]フェニル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
DMF(10mL)中の468(1g、2.8mmol)の溶液に、K2CO3(1.2g、8.4mmol)及び2−(2−ブロモエトキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン(0.46mL、3.08mmol)を加える。混合物を、80℃で20時間加熱する。溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、水に入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、CH2Cl2/EtOH溶出液:98−2を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物469(0.59g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad and m, 3H), 3.85 (quad, 1H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.68-3.45 (2m, 2H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.75-1.65 (2m, 2H), 1.50 (t and m, 7H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3333、1674
{2,6−ジフルオロ−4−[(1S)−1−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}エチル]フェニル}(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
中間体435から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad and m, 3H), 3.85 (quad, 1H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.68-3.45 (2m, 2H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.75-1.65 (2m, 2H), 1.50 (t and m, 7H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3328、1671
[2,6−ジフルオロ−4−(1−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}エチル)フェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
この手法を、中間体469と437とのラセミ混合物である中間体285を調製するのにも使用した。
[2,6−ジフルオロ−4−(2−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
421から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.57 (quad and m, 3H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.65-3.45 (2m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 4H), 1.6-1.45 (2m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.4 (s, 6H)
(2,6−ジフルオロ−4−{(1R)−1−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}フェニル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
DMF(15mL)中の468(1g、2.8mmol)の溶液に、Et3N(1.18mL、8.4mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(0.29mL、3.1mmol)を加える。混合物を、70℃で4日間加熱する。混合物を、水及び塩化メチレンの存在下でデカンテーションする。有機相を、水、ついで、NaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4での乾燥及び真空中での濃縮後に、残留物を、CH2Cl2/AcOEt溶出液:50/50を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物516(0.46g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.6 (quad, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3325
LCMS[M+H]+=414
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:メタノール/ジエチルアミン:100/0.1、検出254nm):>98.8%
(2,6−ジフルオロ−4−{(1S)−1−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}フェニル)(1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
435から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.6 (quad, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
IR(cm−1):3325
LCMS[M+H]+=414
光学純度(OJ-Hカラム、溶出液:メタノール/ジエチルアミン 100/0.1、検出254nm):>99%
[2,6−ジフルオロ−4−(1−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エチル)フェニル](1−エトキシイソキノリン−5−イル)メタノン
1,4−ジオキサン(7.5mL)中の752(0.7g、2.09mmol)の溶液に、ジイソプロピル−エチル−アミン(0.47mL、3.3mmol)及びメチル−ビニル−スルホン(1.09mL、1.2mmol)を加える。混合物を、90℃で8日間加熱する。混合物を、水及び塩化メチレンの存在下でデカンテーションする。有機相を、NH4Cl飽和溶液、ついで、Na2CO3飽和溶液で洗浄する。MgSO4での乾燥及び真空中での濃縮後に、残留物を、CH2Cl2/EtOH溶出液:100/0〜95/5を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物753(0.46g)を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad, 2H), 3.88 (quad, 1H), 3.23 (quad, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
IR(cm−1):3339、1671、1371、1119
ROCK1酵素試験
ヒトROCK1活性における化合物の効果の評価を、ヒトリコンビナント酵素及びLANCE(登録商標)検出法を使用して、基質であるUlight-RRRSLLE(PLK)のリン酸化を測定することにより定量化する。
試験化合物、参照化合物、又は水(対照)を、40mM Hepes/Tris(pH7.4)、0.8mM EGTA/Tris、8mM MgCl2、1.6mM DTT、及び0.008% Tween20を含むバッファー中で、酵素(8.2ng)と混合する。
Doe, C., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. and Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89
ラットの大動脈切片における血管反応性の研究
動物を麻酔した後、胸部大動脈を切除し、生理食塩水(PSS)に直ちに入れる。近位胸部大動脈について、付着した結合組織を取り除き、4つの大動脈リング(3〜4mm)を切断する。内皮を、平滑筋細胞を傷付けることなく機械的に除去する。
収縮性応答を、ミリグラム(mg)で得る。結果を、少なくとも2匹のラットにおいて得られた収縮性応答の平均±SEMで表現する。各生成物の張力における偏差を、生成物を加える前にPHEにより誘導された% 最大収縮として、下記式に従って算出する。
% 収縮B(t)=[x(mg)張力(化合物)B(t)/y(mg)最大張力(PHE)B]×100
ROCK阻害剤の効果を、動脈圧(AP)の低下により試験した。この低下は、静脈内(i.v.)及び/又は経口投与後に、自発性高血圧ラット(SHR)において誘導される。まとめると、SHRを、2% イソフルランで麻酔した。遠隔操作プローブ(PAC40、Data Science International)を、腹部大動脈内に埋め込んで、APを記録した。ポリエチレンカテーテルを、i.v.投与用に頸静脈に埋め込んだ。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
Xは、−C(=O)、−CH(OH)−、又は−CH2−の基を表し、
Ri1は、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
ここで、式(I)で表される化合物(式中、Ri1 は、ヒドロキシル基を表す)が、下記互変異性型:
で表されてもよく、
Ri2及びRi3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、−(C1〜C6)アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ri6、Ri7、及びRi8は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ra1及びRa5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、−O(C1〜C6)アルキル基、又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra2は、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−O(C1 〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、3〜7つの環員を有する窒素含有複素環、又は−O−(CH 2 )m−NR’R’’基を表し、
Ra3は、水素原子、−O(C1〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、3〜7つの環員を有する窒素含有複素環、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra4は、水素もしくはハロゲン原子、−O(C1〜C6)アルキル基、−(C1〜C6)アルキル基、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
ここで、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、及びRa5は、水素原子を同時に表すことはなく、
Ra3及びRa4は、−CRy1Ry2NH(Ry3)基を同時に表すことはなく、
Ra1及びRa2は、それらが付着している炭素原子と共に、4〜7つの環員を有する複素環を形成することができ、同複素環は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、及び1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミンから選択され、
Ra2及びRa3は、それらが付着している炭素原子と共に、4〜7つの環員を有する炭化水素環を形成することができ、同炭化水素環は、シクロペンタン、シクロペンタンアミン、N−シクロペンチルグリシンアミド、及び1−メチルシクロペンタンアミンから選択され、
mは、1、2、又は3であり、
R’及びR’’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、−(C1〜C6)アルキル基を表すか、又は、それらが付着している窒素原子と共に、3〜7つの環員を有する複素環を形成し、
Ry1は、水素原子、−(C1〜C6)アルキル基、−CH2−シクロヘキシル基、又は3−メトキシフェニル基を表し、
Ry2は、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3は、
水素原子、
−C(=O)−CHRy4−NHRy5基(基中、Ry4は、水素原子もしくは−(C1〜C6)アルキル基を表し、Ry5は、水素原子もしくはメチル基を表す)、又は
ヒドロキシル基により置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキル基、−O(C1〜C3)アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはメチルスルホニル基を表すか、
あるいは、Ry1及びRy2は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、又はテトラヒドロピラン基を形成するか、
あるいは、Ry2及びRy3それぞれは、それらが付着している炭素原子及び窒素原子と共に、ピロリジン又はピペリジン基を形成する]
で表される化合物(但し、Xが、−C(=O)−又は−CH(OH)−であり、Ri 1 〜Ri 3 及びRi 6 〜Ri 8 がそれぞれ、水素原子であり、Ra 1 及びRa 5 がそれぞれ、水素原子、−(C 1 〜C 6 )アルキル基、−O(C 1 〜C 6 )アルキル基又はハロゲン原子であり、Ra 3 が水素原子、−O(C 1 〜C 6 )アルキル基又は−(C 1 〜C 6 )アルキル基であり、Ra 2 及びRa 4 がそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、−(C 1 〜C 6 )アルキル基又は−O(C 1 〜C 6 )アルキル基である化合物を除く)もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。 - Xが、−C(=O)基を表す、請求項1に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
- Ri 1が、ヒドロキシル基を表し、前記化合物が、その互変異性型で表されてもよい、請求項1又は2に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
- Ri2、Ri6、Ri7、及びRi8がそれぞれ、水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
- Ra1及びRa5がそれぞれ、フッ素原子を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
- Ra3又はRa4が、−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
- Ry1が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry2が、−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3が、水素原子を表す、
請求項6に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。 - Xが、−C(=O)−基を表し、
Ri1が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ri2、Ri6、Ri7、及びRi8がそれぞれ、水素原子を表し、Ri3が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra1及びRa5が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素もしくはフッ素原子、又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ra2が、水素原子又は−(C1 〜C6)アルキル基を表し、
Ra3が、水素原子、ピペリジン基、又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
Ra4が、水素原子又は−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表し、
ここで、Ra3及びRa4が、−CRy1Ry2NH(Ry3)基を同時に表すことはなく、
Ra3が−CRy1Ry2NH(Ry3)基を表す場合、Ra1及びRa2が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、もしくはテトラヒドロピラン基を形成することができるか、又は、
Ra3が水素原子を表す場合、Ra1及びRa2が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンもしくは1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン基を形成することができるか、あるいは、
Ra2及びRa3が、それらが付着している炭素原子と共に、シクロペンタンアミン又は1−メチルシクロペンタンアミン基を形成することができ、
Ry1が、水素原子、−(C1〜C6)アルキル基、又は−CH2−シクロヘキシル基を表し、
Ry2が、水素原子又は−(C1〜C6)アルキル基を表し、
Ry3が、水素原子又はヒドロキシル基により置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキル基を表す、
請求項1に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。 - 下記
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−((1R)−1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル](1−ヒドロキシイソキノリン−5−イル)メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
1−[3,5−ジフルオロ−4−(イソキノリン−5−イルメチル)フェニル]エタンアミン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
{4−[(1S)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロフェニル}(イソキノリン−5−イル)メタノールならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
[4−(2−アミノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル](イソキノリン−5−イル)メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(2−アミノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ−3−メトキシベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−({5−[(1R)−1−アミノエチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル}カルボニル)イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2−メチルベンゾイル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−(2,6−ジフルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}ベンゾイル)イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロベンゾイル}−4−メチルイソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{3−[(1R)−1−アミノエチル]−2,6−ジフルオロベンゾイル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[(1−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−{[(3R)−3−アミノ−4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}イソキノリン−1(2H)−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−({8−[(1R)−1−アミノエチル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル}カルボニル)イソキノリン−1(2H)−オン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(ピペリジン−2−イル)ベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
5−[4−(1−アミノ−2−シクロへキシルエチル)−2,6−ジフルオロベンゾイル]イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、ならびに
5−{[4−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]カルボニル}イソキノリン−1(2H)−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。 - 1つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物とを含む、医薬組成物。
- RhoA/ROCK経路の活性化又はミオシン軽鎖のリン酸化の結果である病状を治療又は予防するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、心筋梗塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈瘤、末梢動脈の閉塞、アテローム硬化症、心筋線維症又は心不全を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 全身性動脈高血圧を治療又は予防するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 緑内障又は角膜の病状を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 勃起不全、気道閉塞性肺疾患、放射線後の腸線維症、皮膚全身性硬化症、肺線維症関連肺動脈高血圧、肝疾患、腎臓線維症、糸球体硬化症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、高血圧誘発性もしくは高血圧非誘発性の糖尿病性腎症、血栓性疾患、又は脳血管攣縮もしくはその結果の脳虚血を治療又は予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。
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