KR20090092303A - 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 유도체

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KR20090092303A
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올리버 플레텐버그
아르민 호프마이슈터
디터 카데라이트
슈테판 포이케르트
스펜 루프
마티아스 뢴
피터 모네케
알렌산더 쉬페르
아이모 칸트
마르쿠스 콜만
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 Rho-키나아제와 관련되고/되거나 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나아제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-치환 이소퀴놀린 유도체, 및 당해 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 유도체 {Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives}
본 발명은 청구의 범위에 설명된 바와 같은 신규한 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법, 및 Rho-키나아제의 억제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나아제 매개된 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
작은 GTPase RhoA는 작용제의 자극시 활성화되어, 불활성 GDP-결합 형태로부터 활성 GTP-결합 형태로 RhoA를 전환시키고 후속적으로 Rho-키나아제에 결합하여 Rho-키나아제를 활성화시킨다. Rho-키나아제 1과 Rho-키나아제 2의 두 가지 동종형이 알려져 있다. Rho-키나아제 2는 혈관 평활근 세포와 내피 세포에서 발현된다. Rho-키나아제 2가 활성 GTP-결합 RhoA에 의해 활성화되면, 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화-매개된 억제를 통해서 평활근 세포의 칼슘 감작화가 일어나고, 이에 따라 미오신 조절 경쇄의 활성이 상향 조절된다(Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나아제는 근원성 긴장 및 평활근 과수축성의 발병(Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), 기관지 평활근 수축(Yoshii et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), 천식(Setoguchi et al., Br J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al., Eur J 2000, 389, 103) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), 고혈압, 폐 고혈압(Fukumoto et al., Heart, 91, 391-392, 2005, Mukai et al., Nature 1997, 389, 990-994), 고안압증 및 안내압 조절(Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피세포 기능이상(Steioff et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 협심증(Masumoto et al., Circ 2002, 105, 1545-1547, Shimokawa et al., JCP, 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전 및 말초 동맥 폐색 질환(PAOD)(Wakino et al., Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), 심근 경색증(Demiryurek et al., Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al., Circulation, 2004, 109,2234-2239), 심장 비대증 및 심부전(Yamakawa et al., Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al., Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-668, Kishi et al., Circ 2005, 111, 2741-2747), 관상 동맥 심장 질환, 죽상 동맥 경화증, 재협착증(Pacaud et al., Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer et al., FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro et al., Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 글루코오스 이용 및 대사 증후군(Sandu et al., Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al., Cell Metab. 2005, 2, 119-129), 성기능 장애, 예를 들면, 음경 발기 부전(Chitaley et al., Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면, 고알도스테론증, 및 신경 퇴행 및 척수 손상과 같은 중추 신경계 장애(Hara et al., J Neurosurg 2000, 93, 94), 뇌 허혈(Uehata et al., Nature 1997, 389, 990; Satoh et al., Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi et al., Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto et al., J Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), 뇌혈관 연축(Sato et al., Circ Res 2000, 87, 195; Kim et al., Neurosurgery 2000, 46, 440), 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증(Tatsumi et al., Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712), 소화관의 세균 감염(국제 공개공보 제WO 98/06433호), 암의 발병 및 진행, Rho 키나아제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 보이는 신생물 형성(Itoh et al., Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo et al., Res Commun 2000, 269, 652), 혈관 신생(Uchida et al., Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-640; Gingras et al., Biochem J 2000, 348, 273), 혈관 평활근 세포 증식 및 이동(Tammy et al., Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al., Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 이동(Oikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(Kimura et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al., J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전성 장애(Kikkawa et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al., Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages et al., J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer et al., Cell Signal 2000, 12, 645) 및 백혈구 응집(Kawaguchi et al., Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al., J Immunol. 2003, 171, 1023-1034, Sanchez-Madrid et al., J Immunol. 2002, 168, 400-410), 및 골 재흡수(Chellaiah et al., J Biol Chem. 2003, 278, 29086-29097), Na/H 교환 수송계 활성화(Kawaguchi et al., Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), 알츠하이머병(Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1217), 애듀신(adducin) 활성화(Fukata et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548)를 포함하는 혈관 수축; 및 SREB(스테롤 반응 결합 요소) 신호전달 및 지질 대사에 미치는 이의 영향(Lin et al., Circ. Res. 92, 1296-304, 2003)에 관련되는 것으로 알려져 있다.
따라서, Rho-키나아제의 억제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나아제 매개된 인산화의 억제 효과를 갖는 화합물은 Rho-키나아제를 일차적 또는 이차적 병인으로 포함하는 심혈관 및 비-심혈관 질환, 예를 들면, 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면, 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
국제 공개공보 제WO 01/64238호는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-결합 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체를 개시하였다.
국제 공개공보 제WO 2004/106325호(Schering AG)는 이소퀴놀린 환의 1위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나아제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭을 개시하였다.
국제 공개공보 제WO 2001/039726호는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
일본 특허 제10087629 A호는 위염, 암 또는 궤양과 같은 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. 당해 이소퀴놀린 유도체는 1위치에서 OH에 의해 치환될 수 있고 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌]0-1-Y(여기서, X는 산소이고 Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다)에 의해 5-치환된다.
문헌(Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 감염의 치료를 위한 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,480,883호는 세포 증식의 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "ArⅠ-X-ArⅡ"의 화합물(여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면, Z-CH2(여기서, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이다)일 수 있고, ArⅠ은 무엇보다도 임의로 치환된 이소퀴놀론일 수 있고, ArⅡ는 무엇보다도 임의로 치환된 C3-7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 시스템이다)을 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개공보 제WO 2005/030791호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 6위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43은, 예를 들면, NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환된 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개공보 제WO 2005/030130호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 1위치에서 하이드록실에 의해 치환될 수 있고 6위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43은, 예를 들면, NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환된 이소퀴놀린 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개공보 제WO 03/053330호(Ube)는 Rho-키나아제 억제제로서의 화학식 의 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, R', NH-(C1-C6)알킬, NHR' 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이고,
R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고,
R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy(여기서, Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이다)이고,
R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R1 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R1, R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고; 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어, 산소가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 환을 형성하고; (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
바람직하게는, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2이다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, NH-(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2 또는 NH-페닐이다. 가장 바람직하게는, R1은 H, (C1-C2)알킬 또는 NH-(C1-C2)알킬이고, 특히 바람직한 R1은 H이다.
R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이다. 더욱 바람직하게 R3은 H 또는 NHR"이다. 더욱 바람직하게 R3은 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐, 특히 바람직하게는 H, 1개 이상의 N 원자를 함유한 NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이다. 가장 바람직하게 R3은 H이다.
R3 치환체의 예로는 , , 또는 이 있다.
바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 더욱 바람직하게 R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 가장 바람직하게 R4는 H이다.
바람직하게는, R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 페닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다.
R5의 예로는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, 니트로, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 벤질, 2-프로페닐, s-부테닐, 사이클로프로필, 테트라졸, 아미노, 4-메톡시-아닐린 또는 N-아세틸, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이 있다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R5는 H이다.
바람직하게는, R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, R6 및 R6은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
더욱 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
특히 더 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
한층 더 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 치환되거나 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 치환되고, 상기 페닐 또는 (C5-C6)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회 치환된다}, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, CN, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 바람직하게는 SO2-CH3 또는 SO2-CF3, SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 바람직하게는 SO2-N=N-N(CH3)2, NH-CO-(C1-C4)알킬, 바람직하게는 NH-CO-CH3, 또는 CO-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환되거나, (C6-C10)아릴은 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 O-페닐 또는 치환되지 않은 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 치환된다}이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 치환된 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, 여기서 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 바람직하게는 플루오로에 의해 1 내지 3회 치환된다.
바람직하게는, 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페라지노이다. 더욱 바람직하게 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노 또는 4-(에톡시카보닐)-피페라지닐이다.
특히 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬이다.
가장 바람직한 양태에서, R6은 H이고, R6'는 H, 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 또는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬이다. 특히 바람직하게 R6 및 R6'는 H이다.
이들 양태의 예로서, R6 또는 R6'는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸; 또는 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
이들 양태의 다른 예로서, R6 또는 R6'는 서로 독립적으로
로부터 선택된다.
(C5-C10)헤테로사이클릴을 형성하는 R6, R6'의 예는 이다.
별표(*)는 아민의 N 원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게는, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐이고, 특히 더 바람직하게는, R7은 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다. 가장 바람직하게는, R7은 H이다.
R8은 바람직하게는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 더욱 바람직하게는, R8은 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R8은 H이다.
바람직하게는, R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 바람직하게는, R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 H, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R2는 H이다. R2는 연결 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 임의의 환 탄소 원자에 결합될 수 있다.
바람직하게는, n은 1, 2 또는 3이다. 더욱 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, m은 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, m은 3이다.
연결 그룹 L은 임의의 위치에서 환 탄소 원자를 통해 환에 결합될 수 있다. 바람직한 양태에서, m은 3이고 L은 아미노사이클로헥산 환의 4위치에서 결합하거나(),아미노 사이클로헥산 환의 3위치에서 결합한다().
특히 바람직한 양태에서, L은 아미노사이클로헥산 환의 4위치에서 결합한다.
추가의 바람직한 양태에서, L은 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 바람직하게는 O이다. 더욱 바람직하게는, m은 3이고, L은 아미노 사이클로헥산 환의 4위치에서 결합된 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O이다.
R1 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬 또는 알킬렌은 클로로 또는 브로모로부터 선택된 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, 플루오로에 의해 1회 이상 치환(예: 퍼플루오르화)될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로이다. 더욱 바람직하게 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 바람직하게는 1개이다. 바람직하게는, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물에 함유된 하나 이상 또는 모든 그룹들은 각각 독립적으로 상기 특정된 그룹들의 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 또는 상기 특정된 그룹의 정의들로 구성되는 특정한 의미 중 하나 또는 일부를 가질 수 있고, 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 및/또는 특정한 의미의 모든 조합들은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 있어서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 입체이성질체 형태들의 모든 비율의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
예시된 치환체(상기 참조)에서 "*-"는 그 치환체가 결합되는 점을 표시하는데, 예로서 R3 치환체가 이고 m이 3인 경우 화합물은 화학식 를 갖는다.
한 바람직한 양태는,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이며,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 2, 3 또는 4이며,
n은 1, 2 또는 3이고,
L은 O, O-메틸렌 또는 O-에틸렌인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 바람직한 양태는,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3는 H, 할로겐 또는 NHR"(여기서, R"는 상기 정의된 바와 같다)이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이며,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 2, 3 또는 4이며,
n은 1, 2 또는 3이고,
L은 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 양태는,
R1은 H, (C1-C4)알킬, NH-(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2 또는 NH-페닐이고,
R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3는 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5는 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
R6은 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
R6'는 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이며,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필, (C5-C6)헤테로아릴이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
m은 3이고,
n은 1이며,
L은 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
한 양태에서, 본 발명은,
10 트랜스-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
11 트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
12 [시스-4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
13 시스-4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
14 시스-4-(4-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
15 시스-4-(7-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
16 시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
17 트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
18 트랜스-4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
19 시스-4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
20 (3-플루오로-벤질)-[시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
21 [시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필-아민,
22 [시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아민,
23 [시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피리딘-3-일메틸-아민,
24 사이클로프로필-메틸-시스-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로-헥실]-아민,
25 이소부틸-시스-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
26 이소프로필-시스-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
28 사이클로프로필-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
29 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-디메틸-아민,
30 에틸-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피리딘-4-일메틸-아민,
31 벤질-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
32 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-페녹시-벤질)-아민,
33 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-[5-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-아민,
34 N-(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드,
35 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-메톡시-벤질)-아민,
36 (4-클로로-벤질)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
37 (2,3-디메톡시-벤질)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
38 5-(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
39 (3,5-디메톡시-벤질)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
40 3-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-벤조니트릴,
41 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-메탄설포닐-벤질)-아민,
42 [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
43 2-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드,
44 4-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
45 이소부틸-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
46 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-피리딘-4-일메틸-아민,
47 에틸-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(2-메톡시-에틸)-아민,
48 4-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-벤조니트릴,
49 6-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린,
50 4-{[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
51 (4-3급-부틸-벤질)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
52 [1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
53 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아민,
54 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-나프탈렌-1-일메틸-아민,
55 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-아민,
56 (2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일메틸)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
57 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아민,
58 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일메틸)-아민,
59 (3,5-디메틸-벤질)-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
60 비페닐-2-일메틸-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
61 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-피라졸-1-일-벤질)-아민,
62 [4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-메톡시-페닐)-아민,
63 사이클로프로필-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
64 사이클로프로필-[시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
65 [트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-페녹시-벤질)-아민,
66 [시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-페녹시-벤질)-아민,
67 벤질-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
68 벤질-[시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
69 [트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-디메틸-아민,
70 [시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-디메틸-아민,
71 N-(4-{[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-페닐)-
아세트아미드,
72 N-(4-{[시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드,
74 2-클로로-5-{시스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠설폰아미드,
75 2-클로로-5-{[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드,
76 사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
77 비스-사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
80 [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민,
81 [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로프로필-아민,
82 [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로부틸-아민,
83 [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로펜틸-아민,
84 [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소프로필-아민,
85 [시스-4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
86 시스-4-(5-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
87 시스-4-(5-티오펜-3-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
88 시스-4-(5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
89 시스-4-(5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
90 시스-4-(5-비닐-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
91 시스-4-(5-티오펜-2-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
92 시스-4-(5-페닐-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
93 시스-4-(5-피리딘-2-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
94 시스-4-(5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
96 트랜스-4-(5,7-디클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
97 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
98 시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
102 시스-4-(5,7-디플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
103 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필-아민,
104 부틸-[시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
105 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소프로필-아민,
106 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(1-에틸-프로필)-아민,
107 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소부틸-아민,
108 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로프로필메틸-아민,
109 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(3-메틸-부틸)-아민,
110 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실메틸-아민,
111 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민,
112 (4-클로로-벤질)-[시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
113 (3-클로로-벤질)-[시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
114 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(2,4-디클로로-벤질)-아민,
115 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
116 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피리딘-4-일메틸-아민,
117 [시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-에틸-아민,
118 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필-아민,
119 부틸-[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
120 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소프로필-아민,
121 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(3-메틸-부틸)-아민,
122 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실메틸-아민,
123 벤질-[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
124 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-벤질)-아민,
125 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피리딘-3-일메틸-아민,
126 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(4-메탄설포닐-벤질)-아민,
127 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-나프탈렌-1-일메틸-아민,
128 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-아민,
129 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민,
130 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로프로필메틸-아민,
131 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소부틸-아민,
132 (4-클로로-벤질)-[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
133 (3-클로로-벤질)-[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
134 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(2,4-디클로로-벤질)-아민,
135 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-(3,5-디클로로-벤질)-아민,
136 (2-클로로-벤질)-[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민,
137 3-{[트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
138 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-4-(4-트리플루오로메탄설포닐-벤질)-아민,
139 [트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
145 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민,
146 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
147 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(3-클로로-페닐)-아민,
148 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
149 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민,
150 [6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일]-피라진-2-일-아민, 또는
156 시스-4-(4-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(실시예 번호)에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 양태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 또는 예시적 정의를 포함하는 상기 양태들에서 하나 이상 또는 모든 그룹들은 상기 특정된 그의 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의 또는 이러한 정의로 구성되는 특정한 의미들 중 어느 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라 번호를 매긴다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상술된 바와 같은 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ' 및 Ⅳ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 입체이성체 형태, 다형체 및 용매화물을 의미한다. 본 명세서에 설명된 바와 같은 생리학적 기능성 유도체도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 유기염과 무기염을 모두 포함한다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, page 1418 (1985)). 물리적 및 화학적 안정성과 용해성 때문에 산성 그룹에 대해서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고; 염기성 그룹에 대해서는 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산의 염 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 염을 형성할 수 있는 입체이성체 형태를 포함한 화학식 I의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 자체 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 알코올레이트 및 암모니아와 같은 염기성 시약; 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 기타의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염과, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서, 및/또는 시험관내 응용과 같은 비치료적 용도로서 본 발명의 범주에 속한다.
본원에 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 사람과 같은 포유동물에 투여시 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면, N-옥사이드를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 문헌(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61)에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체적으로 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성체 형태의 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ' 및 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 비결정성 및 결정성 다형 형태와 같은 여러 가지 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 추가의 측면이며 본 발명의 범주에 포함된다. 화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 발생하는 경우 이들은 모두 각각 독립적으로 상술된 의미를 가지며 동일하거나 상이하다.
(C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C8)알킬 및 이와 상응하는 알킬렌 치환체의 용어는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이것은 예컨대 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서와 같이 알킬 그룹이 다른 그룹의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이 있다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은 달리 언급되지 않는 한 1회 이상 할로겐화될 수 있는데, 예컨대 알킬 그룹은 플루오르화, 예를 들면, 퍼플루오르화될 수 있다. 할로겐화된 알킬 그룹의 예로는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3 또는 -O-(CF2)2-O-이 있다.
알케닐은, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다.
알키닐은, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파길) 또는 2-부티닐이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸이며, 이들은 치환될 수 있고/거나 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 1 또는 2개의 이중 결합이 임의의 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다(불포화 사이클로알킬 그룹).
(C6-C10)아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹과 같은 방향족 환 또는 융합되거나 달리 결합된 2개의 방향족 환을 포함한 환 시스템을 의미한다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 여러 개의 상이한 헤테로원자들에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기는 임의의 위치, 예를 들면, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치, 7위치 또는 8위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 (1) 방향족[=헤테로아릴 그룹] 그룹이거나 (2) 포화 그룹이거나 (3) 혼합된 방향족/포화 그룹일 수 있다.
적합한 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹으로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 크로멘-2-오닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-안다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴롤리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이 포함된다. 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 의미한다. 티에닐은 2-티에닐 및 3-티에닐을 의미한다. 푸릴은 2-푸릴 및 3-푸릴을 의미한다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-피리딜, 1-옥시-3-피리딜 또는 1-옥시-4-피리딜도 포함된다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기에서 치환은 유리 탄소 원자 또는 질소 원자에서 일어날 수 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예는 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 달리 언급되지 않는 한, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환되며; 여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나, (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어, 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 환을 형성한다. (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2 또는 (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴이며; 여기서, (C6-C10)아릴은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어, 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 환을 형성할 수 있다. (C6-C10)아릴을 위한 더욱 바람직한 치환체는 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-OCH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2위치, 3위치 또는 4위치에 존재할 수 있고, 3위치 및 4위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 함유한 경우 이들은 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치 또는 3,5위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 3개의 치환체를 함유한 경우 이들 치환체는 2,3,4위치, 2,3,5위치, 2,3,6위치, 2,4,5위치, 2,4,6위치, 또는 3,4,5위치에 존재할 수 있다.
상기 페닐 그룹에 대해 언급된 내용은 페닐 그룹으로부터 유래된 이가 그룹, 즉 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에도 유사하게 적용된다. 상기 내용은 아릴알킬렌 그룹 내의 아릴 하위그룹에도 유사하게 적용된다. 알킬렌 하위그룹은 물론 아릴 하위그룹에서도 치환되지 않거나 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예로는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-페닐, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2 또는 (C6-C10)아릴이며; 여기서, (C6-C10)아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의해 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어, 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 환을 형성할 수 있다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 위한 더욱 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐{여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다}이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 일반적 및 바람직한 치환체들은 상술된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m 및 L의 일반적 및 바람직한 정의와 함께 결합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약품(또는 약제)으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭; 및 Rho-키나아제와 관련되고/되거나 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나아제 매개된 인산화와 관련된 질환, 즉, 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신증(고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함함), 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증(예: 골다공증), 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암(예: 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이)의 발병 및 진행과 같은 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량과 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 부형제) 및/또는 부가제(또는 첨가제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 환, 정제, 래커도포 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 유화액, 현탁액 또는 에어로졸 혼합물과 같은 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌제와 같은 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐제, 이식물 또는 로드(rod)와 같은 형태로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여되거나, 연고, 용액 또는 팅크제와 같은 형태 또는 에어로졸 또는 비강내 분무제와 같은 형태로 경피 또는 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이(들)의 염 및/또는 이(들)의 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제와 함께 사용하여 당업자에게 친숙한 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해는, 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제를 위한 담체 물질은 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액(예: 주사 용액) 또는 유화액 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성오일 등이다. 미세캡슐제, 이식물 또는 로드를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭을 일반적으로 약 0.5 내지 약 90중량%로 함유한다. 활성 성분인 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 약제학적 제제 중에서의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 담체 물질 이외에도, 약제학적 제제는 1종 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 향료, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용제, 가용화제, 축적 효과를 달성하기 위한 성분, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수도 있다. 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우에는 약제학적 제제의 전반적인 약물학적 특성을 목표로 하여 개별 화합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 작용 시간을 갖는 효능이 높은 화합물은 효력이 보다 낮은 길게 작용하는 화합물과 함께 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체를 탄력적으로 선택할 수 있기 때문에 화합물의 생물학적 및 생리화학적 특성들을 광범위하게 조절할 수 있고, 따라서 이러한 목적하는 화합물들을 선택할 수 있다. 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에도, 약제학적 제제는 1종 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분들도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 투여량은 폭넓은 범위에서 달라질 수 있으며 의사가 통상적으로 알고 있듯이 각각의 경우의 개별적 조건들에 적합해야 한다. 투여량은, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 치료 대상 질환의 성질과 중증도, 투여 방식 및 계획, 또는 급성 또는 만성 질환의 치료 또는 예방의 수행 여부에 의존한다. 적합한 투여량은 의학 기술에 잘 알려진 임상학적 방법을 사용하여 정립될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75㎏의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 1㎎)이다. 1일 투여량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우 수 회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회로 나눠서 투여될 수 있다. 일반적으로는 개별적 거동에 따라 지시된 1일 투여량보다 더 많거나 더 적을 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예컨대 치환체의 도입 또는 관능성 그룹의 변형에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약제학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 결합 반응에서 수득된 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹은 후속 단계에서 표준 방법에 의해 제거된다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호(즉, 아미노 그룹으로 전환)될 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 결합 반응 후 적합한 전구체 그룹으로부터 관능성 그룹들을 형성할 수도 있다. 추가로, 후속 단계에서 공지된 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 필요한 경우, 후속 단계에서 생성물을 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 의해 정제한다. 예컨대, 합성된 화합물을 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC), 또는 화합물의 크기, 전하 또는 소수성에 기초한 기타의 분리 방법과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광분석법(MS)과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 특성화할 수 있다.
이소퀴놀린은 여러 방법을 통해 합성될 수 있다. 하기 일반적 반응식은 이소퀴놀린의 가능한 합성 방법 중 일부를 예시하며 본 발명을 제한하지는 않는다.
반응식 1:
적합하게 치환된 알데하이드, 예를 들면, 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드로부터 각각 독립적으로 선택된 X 또는 Y에 의해 적합한 위치에서 치환된 알데하이드를 THF, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 톨루엔 설폰산 또는 다른 적합한 산에 의해 산 촉매하에 아미노아세트알데하이드의 아세탈과 같은 적합한 화합물과 반응시켜서 이민(ⅱ)(여기서, Q'는 예컨대 메틸 또는 에틸이다)을 제공하고, 이를 다시 여러 가지 방법에 의해 환화하여 이소퀴놀린(ⅲ)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 이것은 주위 온도 내지 100℃에서 티타늄 테트라클로라이드, 철 할라이드, 알루미늄 할라이드 등과 같은 적합한 루이스 산을 사용하여 루이스 산 촉매에 의해 수행하거나, 수소화붕소나트륨와 같은 적합한 환원제의 작용에 의해 이민을 상응하는 아민으로 환원시키고 아민을 적합한 산 클로라이드와 반응시켜서 아미드 또는 설폰아미드로 전환시킨 후 적합한 루이스 산의 작용에 의해 환화하여 이소퀴놀린을 수득할 수 있다.
반응식 2:
상기 수득된 6-플루오로-이소퀴놀린(ⅲ)을 DBU, 탄산세슘 또는 수소화나트륨와 같은 염기의 존재하에 적합한 P1/P2 치환 아미노 알코올(여기서, P1/P2는 예를 들면, 수소, 알킬 또는 Boc 또는 프탈로일과 같은 보호 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다)과 반응시켜서 상응하는 알콕시 치환 유도체(ⅳ)를 수득할 수 있다. 이어서, 이 방법으로 얻은 생성물(ⅳ)을 유리시키거나, 적합한 아미노 관능기가 존재하는 경우에는 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르와 같은 흡수제의 존재하에 적합한 용매 중에서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 시아노 수소화붕소나트륨와 같은 환원제의 존재하에 적합한 알데하이드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은, 예를 들면, Boc-그룹의 산성 제거와 같은 초기 단계에서 유리되어야 할 수 있다.
이소퀴놀린 유도체(ⅳ)는 유리 염기 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트와 같은 각종 염으로서 얻어질 수 있다. 수득된 염은 이온 교환 크로마토그래피로 처리하거나, 예를 들면, 알칼리 수성 처리한 후 메틸 3급 부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물과 같은 적합한 유기 용매로 추출한 다음 증발 건조시켜서 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
상술된 바와 같은 이소퀴놀린 유도체의 일반적 제조 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 쉽게 적용될 수 있다. 하기 실시예에서 본 발명의 화합물의 제조를 더욱 상세히 설명한다.
따라서, 하기 실시예는 본 발명의 일부로서 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 여러 양태들의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형은 여기에 설명된 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해한다.
LCMS 방법
방법 1:
컬럼: YMC J'sphere 33 x 2 4㎛
구배: (ACN+0.05% TFA) : (H2O+0.05% TFA)
5:95 (0분) → 95:5 (2.5분) → 95:5 (3.0분)
유속: 1㎖/min
방법 2:
컬럼: YMC J'sphere 33 x 2 4㎛
구배: (ACN+0.05% TFA) : (H2O+0.05% TFA)
5:95 (0분) → 95:5 (3.4분) → 95:5 (4.4분)
유속: 1㎖/min
방법 3:
컬럼: YMC J'sphere 33 x 2 4㎛
구배: (ACN+0.08%FA : H2O+0.1%FA)
5:95 (0분) → 95:5 (2.5분) → 95:5 (3분)
유속: 1㎖/min
방법 4:
컬럼: YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 4㎛
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
4:96 (0분) → 95:5 (2.0분) → 95:5 (2.4분)
유속: 1㎖/min
5-클로로이소퀴놀린-6-올 (1)
설푸릴 클로라이드 0.61㎖(1.02g, 7.6mmol)를 디클로로메탄 30㎖ 중의 6-하이드록시-이소퀴놀린 1.0g(6,9mmol)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르 3방울을 첨가하고 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하여 제거하고 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 화합물(1) 1.1g(89%)을 녹황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 11.37 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=6Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, J=6Hz), 7.44 (1H, d, J=8.7Hz).
MS: m/z = 180 (MH+).
5-브로모이소퀴놀린-6-올 (2)
브롬 7.9㎖(19.18g, 120mmol)를 실온에서 클로로포름 250㎖ 중의 6-하이드록시 이소퀴놀린 17.42g(120mmol)의 현탁액에 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. NaHCO3 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 여과하고 여과액이 pH 8이 될 때까지 NaHCO3 용액으로 세척하고 건조시켜서 화합물(2) 23.78g(88%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 11.30 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.9Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, J=5.9Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8Hz).
MS: m/z = 224 (MH+).
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민 (3)
4-플루오로벤즈알데하이드 12.4g을 톨루엔 100㎖에 용해시키고 딘 스타크 장치에서 2시간 동안 2-아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈 10.5g 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 1.90g(10mmol)과 반응시켰다. 용액을 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 100㎖에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 1.89g을 여러 번 나누어 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 마무리 처리를 위해 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 아세트산을 첨가하였다. 이어서 용액을 증발 건조시키고 디클로로메탄에 넣고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 수득된 조 생성물(20g)을 정제하지 않고서 사용하였다. Rt = 0.86분 (방법 1). 검출된 질량: 182.1 (M-OMe-), 214.2 (M+H+).
N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠-설폰아미드 (4)
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민(3) 20g을 디클로로메탄 120㎖에 용해시켰다. 피리딘 20㎖를 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 중의 p-톨루엔 설폰산 클로라이드 23.8g의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 전환이 완결될 때까지 계속 교반하였다. 마무리 처리를 위해, 반응 혼합물을 2M 염산으로 2회, 중탄산나트륨으로 2회, 그리고 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨 후 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4) 22.95g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.71분 (방법 4). 검출된 질량: 336.1 (M-OMe-).
6-플루오로-이소퀴놀린 (5)
AlCl3 41.6g을 디클로로에탄 400㎖에 현탁시켰다. 실온에서 디클로로에탄 150㎖ 중의 N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠설폰아미드(4) 22.95g의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고 용액을 얼음 위에 붓고 유기층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후 합한 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨 후 수득된 조 생성물(8.75g)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(5) 2.74g을 수득하였다. Rt = 0.30분 (방법 4). 검출된 질량: 148.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (6)
3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발하여, 6-플루오로-이소퀴놀린(5)과 동일한 반응 순서에 따라 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.77분 (방법 2). 검출된 질량: 182.1/184.1 (M+H+).
7-메톡시-6-플루오로-이소퀴놀린 (7)
3-메톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발하여, 6-플루오로-이소퀴놀린(5)과 동일한 반응 순서에 따라 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.70분 (방법 4). 검출된 질량: 178.1 (M+H+).
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (8)
6-플루오로이소퀴놀린(5) 7.0g(38.1mmol)을 진한 황산 60㎖에 용해시켰다. 0℃에서 N-클로로석신이미드 10.18g을 첨가하였다. 1시간 후 N-클로로석신이미드 5.2g을 더 첨가하고 용액을 50℃로 승온시켰다. N-클로로석신이미드 5.2g을 연속해서 두 번 더 첨가하고 반응이 완결될 때까지 50℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 위에 붓고 수산화나트륨을 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄에 넣고 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 후 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 4.04g을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.97분 (방법 2). 검출된 질량: 182.0/184.0 (M+H+).
4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (9)
설푸릴 클로라이드 4.5㎖ 중의 6-플루오로-이소퀴놀린(5) 1.5g의 용액을 마이크로웨이브 반응기(CEM Discovery)에서 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 얼음 위에 붓고 CHCl3로 3회 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후 용매를 증류시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물(9) 930㎎을 수득하였다. Rt = 1.37분 (방법 1). 검출된 질량: 182.0 (M+H+).
트랜스-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (10)
트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 450㎎(0.21mmol)을 N,N-디메틸 아세트아미드 25㎖에 용해시켰다. 아르곤 분위기하에 수소화나트륨 101㎎(4.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 250㎎(0.14mmol)을 첨가하고 용액을 80℃로 가열하였다. 4시간 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O에 넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 18㎎을 수득하였다. Rt = 1.38분 (방법 1). 검출된 질량: 377.2/379.3 (M+H+).
트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (11)
트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10) 18㎎(0.05mmol)을 실온에서 2M HCl 중에서 교반하였다. 2일 후 용매를 진공 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 8㎎을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.69분 (방법 1). 검출된 질량: 277.2/279.2 (M+H+).
시스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (12)
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(8) 및 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 대해 설명된 방법(단, 용매로는 DMF를 사용하였다)에 의해 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.14분 (방법 4). 검출된 질량: 377.2/379.2 (M+H+).
시스-4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (13)
시스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(12) 50㎎(0.13mmol)을 에탄올/2N HCl(1:1)에 용해시키고 완전한 전환이 검출될 때까지(LCMS) 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물 36㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.71분 (방법 1). 검출된 질량: 277.2/279.2 (M+H+).
시스-4-(4-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (14)
4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(9) 및 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 대해 설명된 방법을 수행한 후 이소프로판올 중의 4M 염산을 사용하여 탈보호시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.79분 (방법 1). 검출된 질량: 277.1/279.1 (M+H+).
시스-4-(7-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (15)
7-메톡시-6-플루오로-이소퀴놀린(7) 및 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 대해 설명된 방법을 수행한 후 이소프로판올 중의 4M 염산을 사용하여 탈보호시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.62분 (방법 2). 검출된 질량: 273.19 (M+H+).
N-boc-보호된 아미노알코올과 6-하이드록시 이소퀴놀린의 반응을 위한 일반적 방법(미쯔노부(Mitsunobu)-반응):
트리페닐포스핀(폴리스티렌에 결합, 3mmol/g) 500㎎(1.5mmol) 및 디클로로메탄 10㎖에 디에틸아조디카복실레이트(또는 디이소프로필아조디카복실레이트) 0.195㎖(1.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕한 후 트리에틸아민 0.14㎖, 6-하이드록시이소퀴놀린 유도체(시약 1) 145㎎ 및 목적하는 boc-보호된 아미노알코올(시약 2) 1mmol을 첨가하였다. LCMS에 의해 더 이상의 전환이 관찰되지 않을 때까지 반응물을 실온에서 진탕하였다. 마무리 처리를 위해, 용액을 여과하고 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고 유기층을 1N 수산화나트륨으로 2회, 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 boc 보호된 결합 생성물을 수득하였다.
boc-그룹의 제거를 위한 일반적 방법:
출발 재료를 2M 염산에 용해시키고 밤새 교반하였다. 불량한 수용해성을 갖는 화합물에 균일한 용액이 얻어질 때까지 메탄올 또는 디옥산을 첨가하였다. 달리, 이소프로판올 중의 4M 염산을 사용하여 화합물을 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 동결 건조시켜서 탈보호된 생성물을 유리 아민의 상응하는 하이드로클로라이드로서 수득하였다.
하기 실시예들을 당해 프로토콜에 따라 제조하였다(표 1).
실시예 16 및 17은 12 및 13의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성할 수도 있다. 각각의 출발 재료는 6-플루오로 이소퀴놀린(5) 및 시스 또는 트랜스 4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드이다.
(3-플루오로-벤질)-[시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민 (20)
시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(16) 100㎎(0.36mmol)을 디클로로메탄 15㎖에 용해시켰다. 실온에서 3-플루오로 벤즈알데하이드 53.6㎎(0.43mmol), 아세트산나트륨 29.5㎎(0.36mmol), 아세트산 10.8㎎(0.18mmol) 및 새로 건조된 분자체를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 91.2㎎(0.43mmol)을 첨가하고 계속 교반하였다. 3시간 후 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 2당량을 더 첨가하고 반응물을 완전한 전환이 검출될 때까지 교반하였다. 마무리 처리를 위해, 아세트산을 첨가하여 과량의 보론 하이드라이드 시약을 분해시키고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 최종적으로 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득한 후 이를 1N HCl에 용해시켰다. 동결 건조시켜서 상응하는 HCl-염을 수득하였다. H2O로부터 2차 동결 건조시켜서 목적 화합물 28.6㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.96분 (방법 1). 검출된 질량: 351.3 (M+H+).
시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 및 상응하는 알데하이드로부터 출발하여, 20에 대해 설명된 프로토콜에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥사논 (27)
디클로로메탄 100㎖ 중의 트리페닐포스핀(폴리스티렌에 결합, Argonaut, 1.6mmol/g, 14.4mmol) 9g 및 디에틸 아조카복실레이트 1.57㎖(1.74g, 10mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기하에 10분 동안 교반하였다. 이어서 6-하이드록시-이소퀴놀린 1.45g(10mmol) 및 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 1.58g(10mmol)을 첨가하였다. 40분 후 트리에틸 아민 1.39㎖(1g, 10mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕하였다. 여과 후 유기층을 1N NaOH로 추출하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하였다.
조악한 재료(2.2g)를 아세톤 200㎖ 및 물 10㎖에 용해시켰다. 파라-톨루엔 설폰산 1.5g(7.9mmol)을 첨가하고 반응물을 6시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물(27) 1.19g을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 9.16 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=5.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.9Hz), 7.70 (1H, d, J=5.8Hz), 7.51 (1H, d, J=2.5Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.9 및 2.5Hz), 5.04 (1H, m), 2.44 (4H, m), 2.22 (2H, m), 2.11 (2H, m).
MS: m/z = 242 (MH+).
4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민의 제조를 위한 일반적 방법
아민 1.2당량 및 MP-트리아세톡시보로하이드라이드(Argonaut, 2mmol/g) 2.5당량을 건조 THF 2㎖ 중의 4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥사논(27) 60㎎(0.25mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 진탕하였다. 완결시 중합체를 여과하여 제거하고 THF로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 필요한 경우 제조용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득된다.
하기 실시예들을 당해 방법에 따라 합성하였다.
시스/트랜스 혼합물을 키랄 컬럼(Chiralpak AD/H-39)을 사용하여 제조용 HPLC에 의해 입체이성질체로 분리시켰다. 하기 화합물들은 당해 방법에 의해 트리플루오로아세테이트로서 단리된다.
화합물(70)의 상대적 입체화학을 이 대안적 합성에 의해 확인하였다.
[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-디메틸-아민 (70)
파라-포름알데하이드(5.2mmol, 2.2당량) 435㎎을 포름산 5.4g(50당량) 중의 화합물(16) 660㎎(2.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 파라 포름알데하이드 0.25당량을 더 첨가하고 혼합물을 다시 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공 제거하였다. 2N 수성 NaOH 5㎖ 및 CH3Cl/i-프로판올(3:1)을 첨가하였다. 혼합물을 PTS-카트리지를 통해 여과하였다. 세척 후 합한 분획물을 증발시키고 조 생성물을 제조용 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 이소프로판올 10㎖에 용해시켰다. 5 내지 6N HCl/이소프로판올을 첨가하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물 200㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다.
2-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-5-포밀-벤젠설폰아미드 (73)
2-클로로-5-포밀-벤젠설폰아미드 5.0g(22.8mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 4.08g(34.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 용액을 H2O로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 5.16g을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. Rt = 1.14분 (방법 1). 검출된 질량: 275.1/277.1 (M+H+).
2-클로로-5-{시스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠설폰아미드 (74)
시스-4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(13) 34㎎ (0.11mmol)을 MeOH 5㎖에 용해시키고 트리에틸아민 22㎎(0.22mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 아세트산 65㎎(1.1mmol), 2-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-5-포밀-벤젠설폰아미드(73) 60㎎(0.22mmol) 및 새로 건조된 분자체를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 1㎖ 중의 시아노 수소화붕소나트륨 20.5㎎(0.33mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 1N NaOH 및 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물 53㎎이 조 생성물로서 단리되고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.87분 (방법 4). 검출된 질량: 535.2/537.1 (M+H+).
2-클로로-5-{[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드 (75)
2-클로로-5-{시스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아미노]-메틸}-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠설폰아미드(74) 53㎎을 에탄올 5㎖에 용해시켰다. 2N NaOH 2㎖를 첨가하고 혼합물을 65℃로 가열하였다. 5시간 후 용매를 진공 제거하고 잔류물을 H2O에 용해시키고 1N HCl을 첨가하여 중성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물 23㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.89분 (방법 1). 검출된 질량: 480.2/484.2 (M+H+).
사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민 (76)
트리메틸오르토포르메이트 3㎖ 중의 트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(17) 69.7㎎(0.25mmol), 트리에틸 아민 52.7㎕(1.25mmol, 5당량) 및 사이클로프로판카브알데하이드 21㎎(0.3mmol, 1.2당량)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF 2㎖ 중의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 321.6㎎(1.25mmol, 5당량) 및 아세트산 72㎕(75.1㎎, 1.25당량)의 용액을 첨가하였다. 10분 후 환원이 완결된다. 이어서 용매를 진공 제거하고 생성물을 제조용 HPLC를 통해 단리시켜서 표제 화합물 41㎎을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.89분 (방법 1). 검출된 질량: 297.3 (M+H+).
비스-사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민 (77)
표제 화합물은 사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민(76)에 대해 설명된 반응에서 부산물로서 트리플루오로아세테이트로 단리된다. Rt = 0.97분 (방법 1). 검출된 질량: 351.2 (M+H+).
5-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린 (78)
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 887㎎(5.61mmol)을 DMF 50㎖에 용해시키고 수소화나트륨(60%) 224㎎(5.61mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 DMF 10㎖ 중의 5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(8) 815㎎(4.49mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 4시간 후 추가로 1당량의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올과 수소화나트륨을 첨가하고 100℃에서 계속 교반하였다. 1.5시간 후 완전한 전환이 검출될 수 있다. 마무리 처리를 위해, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 H2O에 넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 오렌지색 오일(2.17g)을 디이소프로필 에테르 중에서 교반하고 불용성의 백색 침전물을 여과하였다. 침전물을 건조시킨 후 표제 화합물 549㎎이 단리된다. Rt = 1.15분 (방법 1). 검출된 질량: 320.1/322.1 (M+H+).
4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥사논 (79)
5-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린(78) 549㎎ (1.72mmol)을 THF/H2O(3:1) 20㎖에 용해시켰다. TFA 1㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 TFA 2㎖를 첨가하고 온도를 50℃로 높인다. 5일 후 50℃에서 TFA 2㎖를 첨가하였다. 추가로 1일 후 TFA 2㎖를 첨가하고 온도를 100℃로 높인다. 5시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 디클로로메탄과 H2O로 희석하였다. 중성화를 위해 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 최종적으로 제조용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물 533㎎을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.88분 (방법 4). 검출된 질량: 276.2/278.2 (M+H+).
[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 (80)
4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥사논(79) 100㎎(0.36mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 트리에틸 아민 73㎎(0.73mmol)을 첨가한 후, 사이클로헥실아민 108㎎(1.09mmol), 아세트산 218㎎(3.63mmol) 및 새로 건조시킨 분자체를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후 메탄올 2㎖ 중의 시아노 수소화붕소나트륨 68㎎(1.09mmol)의 용액을 첨가하고 완전한 전환이 달성될 때까지 반응물을 실온에서 유지시켰다. 마무리 처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 알칼리성 pH로 만든다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 H2O에 넣고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 최종적으로 제조용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 69㎎을 트리플루오로아세테이트로서 수득하고 이를 2N HCl에 용해시키고 동결 건조시켜서 상응하는 HCl-염 45㎎을 수득하였다. Rt = 1.08/1.15분 (방법 1). 검출된 질량: 359.3/361.3 (M+H+).
4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥사논(79)으로부터 출발하여, [4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민(80)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 하기 화합물들을 하이드로클로라이드로서 시스/트랜스-혼합물 형태로 합성하였다.
시스-[4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (85)
디에틸 아조 디카복실레이트 4.33㎖(5.75g, 33mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 500㎖ 중의 트리페닐포스핀 18g(68.75mmol)에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-이소퀴놀린-6-올(2) 6.16g(27.5mmol), (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 5.92g(27.5mmol) 및 트리에틸 아민 3.81㎖(33mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4일간 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 디클로로메탄으로 세척하고 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/n-헵탄을 용리액으로 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물(85) 2.77g(24%)을 수득하였다. Rt = 1.37분 (방법 1). 검출된 질량: 421.1/423.1 (M+H+).
시스-[4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(85)와의 스즈끼(Suzuki)-결합을 위한 일반적 방법
2M Na2CO3 수용액(0.2㎖, 0.4mmol, 2당량)을 DME 3㎖ 중의 시스-[4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(85) 81㎎(0.2mmol, 1당량) 및 상응하는 붕소산 1.5당량(0.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서 Pd(PPh3)4 23㎎(0.1당량)을 첨가하고 반응물을 아르곤 분위기하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후 물 2㎖와 에틸 아세테이트 10㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 용매를 증류시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 처리하였다.
중간체를 이소프로판올에 용해시키고 5 내지 6N HCl/이소프로판올을 첨가하여 Boc 그룹을 제거하였다. 침전물을 여과하여 단리하였다.
일부의 반응에서는 하이드로클로라이드가 침전되지 않거나 침전물의 순도가 만족스럽지 못하다. 이 경우 용매를 증류시키고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
하기 실시예들을 이 방법을 사용하여 합성하였다(표 6).
시스-[4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(85)와의 결합을 위한 일반적 방법
아르곤 분위기하에 스탄난 1.2당량 및 Pd(PPh3)4 0.1당량을 톨루엔 4㎖ 중의 시스-[4-(5-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(85)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기(CEM Discovery)에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 농축하였다. Boc 보호된 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
중간체를 이소프로판올에 용해시키고 5 내지 6N HCl/이소프로판올을 첨가하여 Boc 그룹을 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하였다.
하기 실시예들을 이 방법을 사용하여 합성하였다(표 7).
5,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (95)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 5g(23.1mmol)을 진한 황산 90㎖에 용해시켰다. 실온에서 N-클로로석신이미드 7.34g(55mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 50℃로 가열하고 N-클로로석신이미드 3.67g(27.5mmol)을 더 첨가하였다. 실온에서 밤새 방치한 후 반응물을 다시 50℃로 가열하고 이후 8시간 동안 N-클로로석신이미드 18.35g(137.5mmol)을 다시 첨가하였다. 마무리 처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓는다. 수용액을 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성 pH로 조절하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물 1.09g을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
트랜스-4-(5,7-디클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (96)
5,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(95) 및 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 표제 화합물을 합성하였다. 수득된 Boc-보호된 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제한 후 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하고 이를 2M HCl에 용해시켰다. 용매를 증발시켜서 목적 생성물을 HCl-염으로서 수득하였다. Rt = 0.94분 (방법 1). 검출된 질량: 311.2/313.2 (M+H+).
시스-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (97)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 및 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 설명된 프로토콜에 의해 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.07분 (방법 4). 검출된 질량: 377.2/379.2 (M+H+).
시스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (98)
시스-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(97)를 메탄올/2N HCl(1:1) 중에서 트랜스-4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(11)에 대해 설명된 방법에 따라 탈보호시켰다. 완전한 전환이 달성된 후 용액을 수산화나트륨의 첨가에 의해 알칼리성 pH로 조절하였다. 이 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:1 →MeOH, 1% NH3)로 정제한 후 제조용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 단리하였다. Rt = 0.69분 (방법 1). 검출된 질량: 277.1 (M+H+).
(2,2-디메톡시-에틸)-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-아민 (99)
3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드로부터 출발하여, (2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민(3)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.79분 (방법 4). 검출된 질량: 250.1 (M+H+).
N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠-설폰아미드 (100)
(2,2-디메톡시-에틸)-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-아민(99)으로부터 출발하여, N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠-설폰아미드(4)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.76분 (방법 4). 검출된 질량: 372.1 (M+H+).
5,6,7-트리플루오로-이소퀴놀린 (101)
N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠-설폰아미드(100)를 6-플루오로-이소퀴놀린(5)에 대해 설명된 방법에 따라 환화하고 최종적으로 제조용 HPLC로 정제하여 목적하는 이소퀴놀린을 트리플루오로아세테이트로서 단리하였다. Rt = 1.15분 (방법 1). 검출된 질량: 184.0 (M+H+).
시스-4-(5,7-디플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (102)
5,6,7-트리플루오로-이소퀴놀린(101) 및 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, 트랜스-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10)에 대해 설명된 방법에 의해 Boc-보호된 중간체를 제조하였다. 표준 방법(11 또는 13 참조)을 사용하여 탈보호하고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 단리하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 2N HCl로 처리한 후 동결 건조시켜서 상응하는 HCl-염을 수득하였다. Rt = 0.86분 (방법 1). 검출된 질량: 279.1 (M+H+).
환원적 아민화 반응을 위한 일반적 방법:
아민 빌딩 블록(하이드로클로라이드) 0.25mmol을 반응관에 칭량하였다. 트리메틸 오르토포르메이트 3㎖를 첨가한 후 카보닐 화합물 0.25mmol(THF 0.2㎖ 중의 용액 또는 고체), 이어서 Et3N 1.5mmol(디하이드로클로라이드의 경우 2.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 냉각시켰다. 새로 제조된 NaHB(OAc)3(1.25mmol)/DMF 용액 1.5㎖를 첨가한 후 아세트산 1.225mmol을 첨가하였다. 혼합물을 냉각 상태에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 승온시켰다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 물 0.5㎖를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 시린지 필터로 여과하고 제조용 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 HCl/이소프로판올(5 내지 6M) 1㎖에 용해시키고 실온에서 밤새 방치한 후 물 2㎖로 희석하고 동결 건조시켜서 하이드로클로라이드를 수득하였다. 일부의 경우, 수득된 생성물을 제조용 HPLC에 의해 재차 정제해야 하였다. 이들 경우 최종 생성물은 트리플루오로아세테이트로서 단리된다(표 8).
중간체 (144)의 합성
단계 1:
5-플루오로-인다논-1(140) 188g을 디에틸 에테르 1.8ℓ에 용해시키고, HCl로 포화된 EtOH 50㎖를 0℃에서 첨가하고 15% 에틸 니트라이트/에테르 용액 1.1ℓ를 1시간에 걸쳐 첨가하였다.
이 용액을 3시간 동안 더 교반하여 실온에 도달시킨 후 용매를 부분적으로 제거하고 침전된 생성물을 여과하여 모은다.
단계 2:
단계 1의 생성물 129g을 POCl3 2ℓ 중의 PCl5 170g의 혼합물에 첨가하였다. 이어서 기체상 HCl을 0℃에서 용액의 포화가 도달될 때까지 첨가하였다. 남은 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하고 용매를 부분적으로 진공 제거하고 잔류물을 분쇄된 얼음/물 혼합물에서 가수분해하였다. 침전된 생성물을 여과하여 단리하였다.
단계 3:
단계 2의 조 생성물 155g을 적인 53g을 함유한 HOAc 740㎖와 HI(57%) 330㎖의 혼합물에 첨가하였다. 4시간 동안 가열 환류한 후 용액을 진한 NaOH로 처리하고(pH 8까지) 침전된 생성물을 여과하여 단리하였다.
단계 4:
(시스-4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 16.5g을 디글라임 210㎖에 용해시키고 질소하에 50% NaH 4.1g으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 단계 3의 생성물 14.8g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반한 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 생성된 혼합물을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 모으고 용매를 진공 제거하였다.
화합물 (144)의 3위치의 유도화를 위한 일반적 방법
단계 5:
화합물(144) 100㎎ 및 상응하는 아닐린 1.1당량을 디옥산 5㎖에 용해시키고, Cs2CO3 350㎎, Pd(OAc)2 20mg 및 XANTHPHOS 60㎎을 첨가하고 생성된 혼합물을 출발 재료가 소모될 때까지 질소하에 가열 환류시켰다(반응을 LCMS로 모니터링하였다). 용매를 진공 제거하고 잔류물을 HPLC 장치로 크로마토그래피 처리하였다.
단계 6:
단계 5의 생성물을 기체상 HCl로 포화된 에탄올 5㎖에 용해시켰다. 5시간 동안 교반한 후 용매를 진공 제거하여 목적 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하였다.
이 일반적 방법에 따라 하기 실시예들을 하이드로클로라이드로서 합성하였다(표 9).
트랜스-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (151)
트랜스-4-사이클로헥산올아민 하이드로클로라이드 5g, 프탈산 무수물 4.88g 및 트리부틸 아민 7.8㎖를 혼합하고 10시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 1N HCl로 추출한 후 증발 건조시키고 실리카로 여과하여 화합물(151) 7.9g을 무색의 고체로서 수득하였다. Rt = 1.28분 (방법 1). 검출된 질량: 228.0 (M- H2O+H+).
6-메톡시-이소퀴놀린 (152)
4-메톡시 벤즈알데하이드로부터 출발하여 6-플루오로-이소퀴놀린(5)의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 반응 순서로 6-메톡시-이소퀴놀린(152)을 제조하였다. Rt = 0.65분 (방법 2). 검출된 질량: 160.1 (M+H+).
4-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린 (153)
6-메톡시-이소퀴놀린(152) 6g을 건조 THF에 용해시켰다. 아르곤하에 1M 칼륨 트리에틸보란 용액(37.7㎖)을 적가하였다. 용액을 5시간 동안 교반한 후 요오도에탄(3.3㎖)을 적가하였다. 용액을 밤새 교반하고 0℃로 냉각한 후 1N NaOH 96㎖ 및 35% 과산화나트륨 36㎖를 첨가하였다. 기체 방출이 멈춘 후 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(153) 1.96g을 수득하였다. Rt = 0.95분 (방법 1). 검출된 질량: 188.1 (M+H+)
4-에틸-이소퀴놀린-6-올 (154)
4-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린(153) 1.69g을 디클로로에탄에 용해시키고 보론 트리브로마이드 1.7㎖와 함께 실온에서 3시간 동안, 그리고 40℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 용액을 얼음물 위에 붓고 수산화나트륨의 첨가에 의해 pH를 9로 조절한 후 용액을 디클로로메탄:이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시키고 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(154) 980㎎을 수득하였다. 검출된 질량: 173.9 (M+H+) (ESI)
2-[시스-4-(4-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소인돌-1,3-디온 (155)
4-에틸-이소퀴놀린-6-올(154) 157㎎, 트랜스-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-이소인돌-1,3-디온(151) 319㎎ 및 디페닐-[4-[1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실]페닐]포스핀 923㎎을 THF 1㎖에 현탁시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖에 용해된 비스-(1H,2H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐)-아조디카복실레이트 1.1g을 적가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고 밤새 교반한 후 플루오로플래쉬 카트리지로 여과하고 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 용매를 증발시켜서 생성물 180㎎을 TFA 염으로서 단리하였다. Rt = 1.51분 (방법 1). 검출된 질량: 401.3 (M+H+).
시스-4-(4-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (156)
2-[시스-4-(4-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-이소인돌-1,3-디온(155) 170㎎을 메탄올 1㎖에 용해시켰다. 2M 메틸아민/메탄올 용액 3.6㎖를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 메틸아민 용액 0.5㎖를 더 첨가하고 다시 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고 1M HCl에 넣은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 동결 건조시키고 HPLC로 정제하고 수득된 생성물을 0.1M HCl에 넣은 후 동결 건조시켜서 HCl 염으로 전환시켰다. 시스-4-(4-에틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(156) 71㎎이 하이드로클로라이드로서 수득된다. Rt = 0.79분 (방법 1). 검출된 질량: 271.2 (M+H+).
Rho 키나아제 억제의 측정
Rho-키나아제 억제를 평가하기 위해, 하기 프로토콜에 따라 IC50 값을 측정하였다.
완충액: 25mM Tris pH 7.5; 0.02% BSA; 5% 글리세롤; 0.008% Triton X100; 2% DMSO, 1mM DTT; 1mM MgCl2; 0.5μCi/웰 γ33P ATP
효소: ROCKII 또는 ROKα(Upstate, Catalog# 14-451 Lot# 24880U) 0.1ng/㎕
반응 혼합물 중의 ATP의 최종 농도 40μM
상술된 완충액(ATP 제외)으로 0.25μM로 희석된, 비오티닐화된 기질
1. Tris 완충액 (±억제제) 10㎕
2. 효소 용액 30㎕를 첨가한다.
3. 기질/ATP/ATP33 혼합물 30㎕로 반응을 개시시킨다.
4. 실온에서 20분 동안 항온처리한다.
5. 50mM EDTA 30㎕로 반응을 중지시킨다.
6. 중지된 용액 50㎕를 Streptavidin Flash Plate plus(Perkin Elmer, SMP 103A)에 옮긴다.
7. 실온에서 30분 동안 항온처리한다.
8. PBS/0.1% Tween 20 300㎕로 4회 세척한다.
9. 웰 중의 방사능을 측정한다.
주어진 활성은 다음과 같이 IC50의 음의 십진 대수(pIC50)로 표시한다.
+: pIC50 ≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≤ pIC50

Claims (53)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, R', NH-(C1-C6)알킬, NHR' 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
    R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이고,
    R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고,
    R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy(여기서, Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이다)이고,
    R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
    R1 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
    R1, R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고; 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어, 산소가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 환을 형성하고; (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, (C1-C4)알킬, NH-(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2 또는 NH-페닐인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, (C1-C2)알킬 또는 NH-(C1-C2)알킬인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 NHR"인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 (C1-C2)알킬인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, R6'가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O) (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R6'가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R6'가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상 치환되거나 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 페닐 또는 (C5-C6)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환된다}, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, CN, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, NH-CO-(C1-C4)알킬 또는 CO-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 O-페닐 또는 치환되지 않은 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 치환된다}이거나,
    R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹(이 그룹은 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회 치환된다)을 형성하고,
    여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알킬 잔기가 치환되지 않거나 할로겐에 의해 1 내지 3회 치환되는, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'가 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H이고, R6'가 H, 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 H인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 환의 3위치 또는 4위치에 결합되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 환의 4위치에 결합되는, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O인, 화합물.
  48. 제1항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R2가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 O, O-메틸렌 또는 O-에틸렌인, 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, NH-(C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3이 H, 할로겐 또는 NHR"(여기서, R"는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 O인, 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C4)알킬, NH-(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2 또는 NH-페닐이고,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R6이 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R6'가 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    m이 3이고,
    n이 1이고,
    L이 O인, 화합물.
  51. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  52. 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  53. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유효량, 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 및 적합한 경우 추가의 첨가제 및/또는 다른 활성 성분을 포함하는 약제.
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