BRPI0721180A2 - Derivados de isoquinolina substituídos com cicloalquilamina - Google Patents

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BRPI0721180A2
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Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Stefan Peukert
Sven Ruf
Matthias Loehn
Peter Monecke
Alexander Schiffer
Aimo Kannt
Markus Kohlmann
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA SUBSTITUÍDOS COM CICLOALQUILAMINA".
A presente invenção refere-se a derivados de isoquinolina con- forme descrito nas reivindicações, sua preparação e seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição de Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina.
Ativação de uma RhoA GTPase pequena quando da estimula- ção de agonista resulta em conversão de RhoA da forma ligada à GDP inati- va na forma ligada à GTP ativa com uma ligação subsequente à e ativação de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são conheci- das. Rho-cinase 2 é expressa em células de músculo liso vasculares e célu- las endoteliais. Ativação de Rho-cinase 2 pela RhoA ligada à GTP ativa leva à sensibilização de cálcio de células do músculo liso através de inibição me- diada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeia leve da miosina e então suprarregulagem da atividade de cadeia leve reguladora da miosina (Uehata e outros, Nature, 1997, 389, 990-994).
É conhecido que Rho-cinase está envolvida em vasoconstriçao, incluindo o desenvolvimento de tom miogênico e hipercontratilidade do mús- culo liso (Gokina e outros, J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contração do músculo liso bronquial (Yoshii e outros, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), asma (Setoguchi e outros, Br. J. PharmacoL 2001, 132, 111-8; Nakahara e outros, Eur. J. 2000, 389, 103) e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto e outros, Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai e outros, Nature 1997, 389, 990-4 ) e hipertensão ocular e regulagem de pres- são intra-ocular (Honjo e outros, Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff e outros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto e outros, Circ. 2002, 105, 1545-47, Shi- mokawa e outros, JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, induzida por não-hipertensão e nefropatias diabéticas, fa- lência renal e doença oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino e outros, Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek e outros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori e outros, Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e falência cardíaca (Yamakawa, e outros, Hy- pertension 2000, 35, 313-318, Liao e outros, Am. J. Physiol Cell Physiol.
5 2006, 290, C661-8, Kishi e outros, Circ. 2005, 111, 2741-2747), doença car- díaca coronária, aterosclerose, restenose (Pacaud e outros, Arch. Mal. Co- eur. 2005, 98, 249-254, Retzer e outros, FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211), diabetes, compli- cações diabéticas, utilização de glicose e síndrome metabólica (Sandu e ου- φ 10 tros, Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda e outros, Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, por exemplo, disfunção erétil peniana (Chitaley e outros, Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose, disfunções endócrinas, por exemplo, hiperaldosteronis- mo, distúrbios do sistema nervoso central tal como degeneração neuronal e lesão ao cordão espinhal (Hara e outros, J. Neurosurg. 2000, 93, 94), is- quemia cerebral (Uehata e outros, Nature 1997, 389, 990; Satoh e outros, Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi e outros, Life Sei. 2000, 67, 1929; Ya- mamoto e outros, J. Cardiovasc. PharmacoL 2000, 35, 203-11), vasoespas- mo muscular (Sato e outros, Circ. Res. 2000, 87, 195; Kim, e outros, Neuro- ^ 20 surgery 2000, 46, 440), dor, por exemplo, dor neuropática (Tatsumi e outros, Φ Neuroscience 2005, 131,491, Inoue e outros, Nature medicine 2004, 10,
712), infecção de tratos digestivos com bactérias (WO 98/06433), desenvol- vimento e progressão de câncer, neoplasia onde inibição de Rho cinase foi mostrada inibir crescimento e metástase de célula de tumor (Itoh e outros, 25 Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo e outros, Res. Commun. 2000, 269, 652), angiogênese (Uchida e outros, Biochem. Biophys. Res. 2000, 269, 633-40 ; Gingras e outros, Biochem. J. 2000, 348, 273), proliferação e motili- dade da célula do músculo liso vascular (Tammy e outros, Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich e outros, Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 30 proliferação de célula endotelial, retração e motilidade de célula endotelial (Oikawa e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibra de estresse (Kimura e outros, Science 1997, 275, 1308- 1311; Yamashiro e outros, J. Cell Bioi 2000, 150, 797-806), distúrbios trom- bóticos (Kikkawa e outros, FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer e outros, Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages e outros, J. Cell Bioi 1999, 144, 745; Retzer e outros, Cell Signal. 2000, 12, 645) e agregação de leucócito (Ka- 5 waguchi e outros, Eur. J. Pharmacoi 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid e outros, J. Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid e outros, J. Immu- noi 2002, 168, 400-10) e reabsorção óssea (Chellaiah e outros, J. Bioi Chem. 2003, 278, 29086-97). Ativação do sistema de transporte de troca de Na/H (Kawaguchi e outros, Eur. J. Pharmacoi 2000, 403, 203-8), doença de 10 Alzheimer’s (Zhou e outros, Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de a- ducina (Fukata e outros, J. Bioi Chem., 1998, 273, 5542-5548) e em sinali- zação de SREB (Elemento de ligação de resposta a esterol (Sterol response binding element)) e seu efeito sobre metabolismo de lipídeo (Lin e outros, Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Deste modo, um composto tendo efeito inibidor sobre Rho-
cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovascu- Iares e não-cardiovasculares envolvendo Rho-ciase como a causa de doen- ça primária ou secundária, tal como hipertensão, hipertensão pulmonar, hi- 20 pertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angi- na peitoral, hipertrofia cardíaca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, fa- lência de órgão isquêmica (dano ao órgão alvo), pulmão fibroide, fígado fi- broide, falência do fígado, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, 25 induzida por não-hipertensão, e nefropatias diabéticas, falência renal, rim fibroide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adul- to, distúrbios trombóticos, derrame, vasoespasmo cerebral, isquemia cere- bral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão ao 30 cordão espinhal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguí- neo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, de- senvolvimento e progressão do câncer, por exemplo, cânceres da mama, colo, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
O WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolino-5-
sulfonamida opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico ligado a
-(CH2)i-6-0-(CH2)o-6-> -(ch2)0-6"s-(ch2)0-6- ou "(CH2)o-6 úteis como
agentes neuroprotetores.
O WO 2004/106325 (Schering AG) descreve pró-fármacos do inibidor de Rho-cinase fasudil carregando um grupo éter ou éster na posição 1 do anel isoquinolina.
O WO 2001/039726 descreve geralmente derivados de ciclo- hexila substituídos com -0-(Co-Cio)alquil-heteroarila úteis para o tratamento de infecções microbianas.
A JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para
o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tal como, por e- xemplo, gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos por OH na posição 1 e são de preferência substituídos em 5 por X-KCrCeJalquileno^o-rY onde X pode ser oxigênio e Y pode ser um grupo arila ou um heterocíclico.
Hagihara e outros (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) descrevem 6-benzilóxi-isoquilina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori.
A US 5.480.883 descreve geralmente como inibidores de recep- 25 tor de EGF e/ou PDGF úteis para inibição de proliferação celular compostos da fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHR-|)m-Z-(CHRi)n, por exemplo, Z-CH2, onde Z pode ser O, Ri é hidrogênio ou alquila, Ar I pode ser entre outros uma isoquinolina opcionalmente substituída e Ar Il Pode ser entre outros um sistema heterocíclico saturado monocíclico C3-7 opcional- 30 mente substituído.
O WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve geralmente como inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, φ 10
15
20
derrame, falência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR4^
onde p pode ser zero e R43 é, por exemplo, um resíduo (C3-Cio)cicloalquila opcionalmente substituído por NR51R52, onde R51 e R52 podem ser hidrogê- nio, (CrC6)alquila, etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel hete- rocíclico monocílico insaturado ou saturado de 4 a 6 membros com 1, 2, 3 ou
4 hateroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcio- nalmente substituído ligado diretamente na posição 4.
O WO 2005/030103 (Merck & Co.) descreve geralmente como inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, derrame, falência cardíaca congestiva, etc, derivados de isoquinolina que podem ser substituídos por hidróxila na posição 1 e são opcionalmente subs- tituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 onde p pode ser zero, e R43 é, por exemplo, um resíduo (C3-Ci0)cicloalquila opcionalmente substituí- do por NR51R52, onde R51 e R52 podem ser hidrogênio, (Ci-C6)alquila, etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insa- turado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituídos liga- do diretamente na posição 4.
O WO 03/053330 (Ube) descreve geralmente derivados de iso- quinolina da fórmula
como inibidores de Rho-cinase.
Uma modalidade da presente invenção é um composto da fór- mula (I) R
Ε3
ΓΛί
Vt
NL 'R.
em que R-I é
H,
(Ci-Cg)alquila,
R’,
NH-(Ci-Cg)alquila,
NHR’, ou
N[(C-i-C0)alquila]2;
R2 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila; R3 é H,
halogênio,
(Ci-Cg)alquila,
(Ci-Cg)alquileno-R’,
OH,
0-R”,
NH2,
NHR”,
NR”R” ou NH-C(O)-R",
R4 é
H,
halogênio,
hidróxi,
CN,
(C-|-Cg)alquila, R\
(C-j -C6)alquileno-R’;
R5 é H1
5 halogênio,
CN,
NO2,
(Ci-Ce)alquila,
(C2-C6)alquenila,
• 10 R\
(C1 -Cg)alquileno-(Cg-Ci o)arila,
(C-j -Cg)alquileno-(Cg-C-| o)anla,
(C-| -Cg)alquileno-(C5-C-| o)heterociclila, CH(OH)-(C-|-Cg)alquila,
15 NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-S02-(C-| -Cg)alquila,
NH-SO2-R',
20 NH-C(0)-(C-|-Cg)alquila,
® NH-C(O)-R',
C(0)N[(Ci-Cg)alquila]2,
C(O)OH, ou C(0)0-(Ci -Cg)alquila;
25 Rg e Rg' são independentemente um do outro
H,
R\
(Ci-Cg)alquila,
(Ci -Cg)alquileno-R’,
30 (C-j -Cg)alquileno-0-(Ci -Cg)alquila,
(C1 -Cg)alquileno-0-R’,
(C-i -Cg)alquileno-CH[R’]2, (C-j -C0)alquileno-C(O)-R’,
(C-i-C6)alquileno-C(0)NH2,
(C1 -Cg)alquileno-C(0)NH-R',
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(C-|-C6)alquila,
(C1 -Cg^IquiIeno-C(O)NKC1 -C6)alquila]2,
(C1-C6)alquileno-C(0)N[R’]2;
(C1 -Cg)alquileno-C(0)0-(C-| -Cg)alquila,
C(0)0-(C-|-C6)alquila,
C(O)OR'
CÍOXC-j-CeJalquila,
C(O)R',
C(O)NhKC1-C6)alquila,
C(O)NHR',
C(0)N[(C1-C6)alquila]R'
C(O)NKC1-C6)alquila]2,
CiOHC1 -C6)alquileno-R',
C(0)0(C1-CgJaIquiIeno-R',
ou Rg e Rg', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (Cs-C1O) heterociclila;
R7 é
H,
halogênio,
CN,
NO2,
(C1-Cg)alquila,
O-ÍC-i-Cg^lquila,
(C2-Cg)alquenila,
R’,
(C1 -CgJalquileno-ÍCg-C-i o)ai"ila,
(C1-CgJaIquiIeno-R',
CH(OH)-(C1-Cg)alquila,
NH2, NH-R11
NH-SO2H,
NH-SO^C-j -Cg)alquila,
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(0)-(C-| -C6)alquila,
NH-C(O)-R',
C(O)NKC1-C6)alquila]2,
C(O)OH, ou
C(0)0-(C1 -C6)alquila;
Rg é H, halogênio ou (C1-Cg^lquila;
n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ,3 ,4 ou 5, e L é O ou 0-(C1-Cg)alquileno;
em que R' é
(C3-C8)cicloalquila,
(Cg-C1 o)heterociclila,
(Cg-C1OiariIaie R” é
(C3-C8)cicloalquila,
(Cg-C1 o)heterociclila,
(Cg-C1OJariIa,
(C1-Cg)alquila,
(C1-Cg)BlquiIeno-R', (C1-Cg)alquileno-0-(C1-Cg)alquila, (Cl-CgJaIquiIeno-O-R', ou (C1-Cg)BlquiIeno-NRxRy; e 30 em que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-CgJaIquiIa,
(C5-C-1 o)heterociclila, (C6-C1OJariIa,
(Ci -C4)alquileno-(C5-Ci oJheterociclila,
(C1 -C4)alquileno-(C6-C-| oJanla,
(C1 -C^alquileno-NHÍC-i -C6)alquila,
5 (C1-C4)alquileno-N[(C1-C6)alquila]2,
(C1-C4)alquileno-N[(C6-C1o)arila]2, ou (C1 -C4)alquileno-N[(C5-C-i o)heterociclila]2;
em que nos resíduos R4, R5, Rô, R6’, R7 e Re alquila, alquileno ou cicloalquila pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por OH, OCH3, CO- φ 10 OH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
em que nos resíduos Ri a R3 alquila ou alquileno pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio;
em que nos resíduos Ri e R3 a Rs (C6-Cio)arila e (C5-C10)heterociclila são não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos adequados 15 independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN,
C(O)-(C1-C6)BlquiIa, C(O)-(C1-C6)BriIa, COOH, COO(C1-C6)BlquiIa, CO- NH2, CONH(C1-Cg)BlquiIa, CONKC1-C6)alquila]2, (Cs-Cg)CicIoaIquiIa, (C1-C6)alquila, (C1-C6JaIquiIeno-OH, (C1-C6)BlquiIeno-NH2,
(C1 -C6)alquileno-NH(C1 -C0)alquila, (C1 -C6)alquileno-N[(C1 -C6)alquila]2, . 20 (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, O-(C1-C6)BlquiIa,
# O-CÍOHC-] -C6)alquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)BlquiIa,
SO2NKC1 -C6)alquila]2, S-(C1-C6)SlquiIa, SO-(C1-C6)BlquiIa, SO2^C1- C6)alquila, S02-N=CH-N[(C1-C6)alquila]2, C(NH)(NH2), NH2, NH^C1- C6)alquila, NKC^C^alquilak, NH-CíOMCi-C^alquila, NH-CÍOJO-ÍC^ C6)alquila, NH-S02-(C1-C6)alquila, NH-SO^Ce-C-ioJarila, NH-SO2- (C6-C1 o)heterociclila, NiC1 -C6)alquila-C(0)-(C1 -C6)alquila,
NiC1 -C^alquila-C^O-ÍC-i -C6)alquila, N(C-| -C6)alquila-C(0)-NH-(C1 - C6)alquila], (C6-C1 o)arila, (C-i-CeJalquileno-í C6-C1 o)arila, O-ÍCe-C-ioíarila, 0-(C-| -CeJalquileno-ÍCe-C-io)arila, (Cs-C1 o)heterociclila, (C1 -C6JaIquiIeno- 30 (C6-C1 o)heterociclila ou 0-(C1-C6)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, em que a (C6-C1Q)BriIa ou (Cs-C-joJheterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN, 0-(C-|-CgJaIquiIa1 (C1 -CgJaIquiIa1 NH2, NH(C1-Cg)BlquiIa, NKC1- Cg)alquila]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-Cg)BlquiIa, CONH2, (C1- CgJalquileno-O^C-i -Cg)alquila, (C1 -Cg)alquileno-0-(Cg-C1 o)arila ou O^C1 -Cg)alquileno-(Cg-C1 o)arila;
ou em que (C6-Ci0)arila é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Cr C^alquileno-O com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados; e em que substituintes arila ou heterociclila de grupos (C6-Cio)arila e (C5- Cio)heterociclila podem não ser substituídos mais por um grupo contendo 10 arila ou heterociclila;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De preferência, Ri é H, (C1-CgJaIquiIa, (Cg-C1 o)arila, ΝΗ-(Οί- Cg)alquila, NH-(Cg-C1O)BriIa ou NKC-i-CgJalquila^. Com mais preferência, R1 é H1 halogênio, (C1-C4)BlquiIa, NH-(C1-C4)alquila, N[(C1-C4)alquila]2 ou NH-fenila. Com mais preferência, R1 é H1 (C1-C2)BlquiIa ou NH-ÍC-]- C2)alquila, especialmente de preferência R1 é H.
R3 é de preferência H, halogênio, (C1-C4)BlquiIeno-R', 0-R” ou NHR”. Com mais preferência, R3 é H ou NHR". Com mais preferência, R3 é H1 NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila, especialmente preferidos são H, NH-(C5-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Mais especialmente preferido, R3 é H.
Exemplos de substituintes R3 são
O,
O,
De preferência, R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila. Com mais preferência, R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila. Com mais preferência, R4 é H.
De preferência, R5 é H, halogênio, CN, (C1-Cg^lquila, (C2- Cg)alquenila, R’, NI-HCg-C1 o)arila ou (C1-CgJaIquiIeno-R'. Com mais prefe- 5 rência, R5 é H, halogênio, (C1-CgJaIquiIa, (C2-Cg)alquenila, R’, NhHCg-C1 o)arila ou (C1-CgJaIquiIeno-R'. Com mais preferência, R5 é H, halogênio, (C1-Cg^lquila, (C2-Cg)alquenila, (Cg-C1 oJarila, NH-(Cg- C1QiariIa, (C-|-C2)alquil-(Cg-Cio)arila ou (C5-C-|o)heteroarila. Especialmen- te de preferência, R5 é H, halogênio, fenila, (C1-CgJaIquiIa, (C2- 10 Cg)alquenila, (Cg-Cio)aHla ou (C5-Cg)heteroarila. Mais especialmente pre- ferido, R5 é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
Exemplos de R5 são hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila, nitrial, nitro (p-metoxi)-fenila, N-anilina, benzila, 2-propenila, s-butenila, ciclopropila, tetrazol, amino, 4-metóxi-anilina 15 ou N-acetila, de preferência hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila. Com mais preferência, R5 é H, halogênio, me- tila ou etila, com mais preferência R5 é H.
De preferência, R6 e R6' são independentemente um do outro
H,
v 20 (C1-CgJaIquiIa,
R’’
(C1 -C4JalquiIeno-(C3-Cg)CidoaIquiIa,
(C1 -C4)alquileno-(C5-C-i o)heterociclila,
(C1 -C4)alquileno-(Cg-Ci o)arila,
25 (C1 -Cg)alquileno-0-(Ci -Cg)alquila,
(C1 -C4)alquileno-C(0)-(C5-Ci o)heterociclila,
(C1 -C4)alquileno-C(0)-(Cg-Ci o)anla,
(C1 -Cg)alquileno-C(0)N[(C-| -CQ)alquila]2,
(C1 -Cg)alquileno-C(0)NH-(C1 -Cg)alquila,
30 (C1-Cg)alquileno-C(0)0-(C1-Cg)alquila,
C(O)R1
CÍOXC-i-CgJalquila, C(0)0-(C-i -C6)alquila,
C(O)NH-(C1-C6)aIquiIa,
C(O)NKC1-C6)alquila]2, ou CÍOXC-i-Cgíalquileno-R’, ou 5 Rg e R6‘, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (Cs-ClO)HeterocicIiIa.
Em uma modalidade preferida adicional, Rg e Rg1 são independente- mente um do outro
H,
φ 10 (C1-CgJaIquiIa,
(Cs-ClO)IieterocicIiIa,
(C3-Cg)CiCloaIquiIa,
(Cg-C10)arila ,
(C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila,
15 (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila,
(C1-C4)alquileno-(Cg-C1 o)arila,
(C1-Cg)alquileno-0-(C1-Cg)alquila,
(C1 -CgJalquileno-CÍOJNKC-i -Cg)alquila]2,
(C1 -Cg)alquileno-C(0)NH-(C1 -Cg)alquila,
20 (C1 -CgJalquileno-CÍOp-íC'] -Cg)alquila,
Φ CÍOJO-ÍC^CgJalquila,
C(0)(C1-Cg)alquila,
C(0)(C3-Cg)cicloalquila,
0(0)ΝΗ-(0ί -Cg)alquila,
25 C(O)NKC1-Cg)alquila]2,
C(O) (C1-Cgjalquileno-(C3-Cg)CiCloaIquiIa,
C(O) (C1-Cg)alquileno- (Cs-C1 o)heterociclila,
C(O) (C1-Cg)alquileno--(Cg-C1o)arila, ou
Rg e Rg‘, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um 30 grupo (Cs-C1 o)heterociclila.
Em uma modalidade mais preferida, Rg é H, (C1-Cg)alquila, (C3-Cg)cicloalquila ou (C1-C4)Slquileno-(C3-Cg)CicIoaIquiIa, e Rq1 è Η,
(C1-CeJaIquiIa,
(C3-Cg)CicIoaIquiIa,
(Cs-C1 o)heterociclila,
(Cs-C1O)SriIa,
(C1 -C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila,
(C1-C4Jalquileno-(Cs-ClO)IieterocicIiIa,
(C1 -C4)alquileno-(C6-C1 oJarila,
(C1 -CeJalquileno-O-ÍC-] -CeJalquila,
(C-i-CgJalquileno-CÍOJNH-ÍC-i-CeJalquila, (C^CoJalquileno-CÍOJNKC-i-CsJalquila^,
(C1 -CeJalquileno-CÍOJO-ÍC-i -CeJalquila,
CÍOJO-ÍC-I -CeJalquila,
C(OJ(C1-CeJalquila,
C(OJ(C3-Cg)cidoalquila,
C(O)NH-(C1-CeJak)UiIa,
C(O)NKC1-CeJaIquiIal2,
C(O) (C1 -Ce)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila,
C(O) (C-i-Ceíalquileno-ÍCs-C^Jheterociclila,
C(O) (C-j-CeJalquileno-ÍCe-C^Jarila, ou
R6 e R61, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (Cs-C1 oJheterociclila.
Em uma modalidade preferida adicional, Re é H, (C1-Ceialquila e R61
é
H,
(C1-CeJaIquiIa,
(C3-Cg)cicloalquila,
(Ce-C1OiariIa,
(Cs-C1 oJheterociclila,
(C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila,
(C1 -C^alquileno-ÍCs-C-] o)heterociclila,
(C1-CeJalquileno-ÍCe-C-j oJarila, (Ci -C4)alquileno-0-(C1 -C4JaIquiIa,
C(G)XC1-CeJalquila,
(C1-C4)alquileno-C(0)N[(C1-C4)alquila]2, (C-i-Cg^lquileno-CÍOJNH-ÍC-i-CgJalquila, ou Rg e Rg', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (Cs-ClO)IieterocicIiIa.
Em uma modalidade ainda mais preferida, Rg é H, (C1- Cg)alquila e Rg1 é
H,
(C1-Cgialquila;
(C3-Cg)CicIoaIquiIa;
(Cl-C4Jalquileno-(C3-Cg)CiCloaIquiIa;
(C1 -C4)alquileno-0-(C1 -C4)alquila;
C(C)XC1 -C4)alquila;
(C1-C4)alquileno-C(0)N[(C1-C4)alquila]2;
(C1-C4)Blquileno-(Cs-ClO)IieterocicIiIa em que heterociclila é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes, de preferência uma a três ve- zes, com mais preferência uma ou duas vezes, por um grupo independen- temente selecionado de (Ci-C4)alquila, 0(CrC4)alquila, halogênio ou fenila ou é substituída uma vez por (C5-C6)heterociclila;
em que fenila ou (Cs-C6)IieterocicIiIa é não-substituída ou substituída uma a três vezes por halogênio, (CrC4)alquila ou 0(CrC4)alquila; ou (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila em que arila é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, de preferência uma a três vezes, por um grupo inde-
pendentemente selecionado de halogênio; (CrC4)alquila, de preferência CH3 ou CF3; 0-(CrC4)alquila; CN, SO2-NH2; S02-(C1-C4)alquila de preferência
SO2-CH3 ou SC>2-CF3; S02-N=CH-N[(C1-C4)alquila]2, de preferência SO2- N=N-N(CH3)2; NH-CO-(C1-C4)alquila, de preferência NH-CO-CH3; ou CO- O-(C1-C4)SlquiIa, ou (Cg-C1O)QriIa é substituída uma vez por fenila não- 30 substituída, O-fenila não-substituída ou (C5-C6)heterociclila não-substituída; ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila, que é não-substituído ou substituído uma a três vezes, de preferência uma vez, por (CrC4JaIquiIa ou C(0)0(CrC4)alquila;
em que um resíduo (C-t-C4)alquila ou (CrC6)alquila é não-substituído ou
substituído uma a três vezes por halogênio, de preferência por flúor.
De preferência, o grupo heterociclila formado é morfolino, piperi-
dino, pirrolidino ou piperazino. Com mais preferência, o grupo heterociclila é
morfolino ou 4-(etoxicarbonil)-piperazinila.
Em uma modalidade mais preferência, R6 é H, (C1-Ce)BlquiIa e
RelOHj(C1-Ce)Blquilal(Cs-Cg)CicIoaIquiIa.
Em uma modalidade mais preferida ainda, R6 é H e R6 é H, (Cr C6)alquila não-substituída ou (C3-Cs)CicIoaIquiIa não-substituída. Especial- mente de preferência, R6 e R6 são H.
Como exemplos para essas modalidades, R6 e R6 são, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 3- metil-butila, 2-metil-propila, butila, pentila, 3,3,3-trifluorpropila, 4,4,4- trifluorbutila ou um substituinte selecionado do grupo consistindo em Outros exemplos para essas modalidades de R6 ou R6' são, in- dependentemente um do outro,
/
O
O
N'
\
* OU
Um exemplo para R6, R6' formando uma (C5-Cio)heterociclila é
0
0 * marca em que a ligação é conectada com o átomo de N da
amina.
De preferência, R7 é H, halogênio, CN, (C1-CeJaIquiIa, CHC1- C6)alquila, (C2-CeJaIqueniIa, R’ ou (C1-Cejalquileno-(Cs-Cg)CicIoaIquiIa. Com mais preferência, R7 é H, halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIa, CHC1- C4JaIquiIa, (C1-C4JaIqueniIa, fenila, ciclopropila ou (Cs-CeJheteroarila. Com mais preferência, R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, fenila, nitri-
Ia1 ciclopropila, tienila ou vinila, mais especialmente de preferência, R7 é H, flúor, cloro, metila ou metóxi. Mais particularmente de preferência, R7 é H.
R8 é de preferência H, halogênio ou (CrC4JaIquiIa. Com mais preferência, R8 é H, Cl, F, metila ou etila. Com mais preferência, R8 é H.
De preferência, R2 é H, halogênio ou (CrC4JaIquiIa. De prefe-
rência, R2 é H ou (C1-C2JaIquiIa. Com mais preferência, R2 é H, metila ou etila. Com mais preferência, R2 é H. R2 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do anel incluindo a posição onde o grupo Iigante L é ligado.
De preferência, n é 1, 2 ou 3. Com mais preferência, n é 1 ou 2. Com mais preferência n é 1.
De preferência, m é 2, 3 ou 4. Com mais preferência m é 3.
O grupo Iigante L pode ser ligado ao anel em qualquer posição
através de um átomo de carbono no anel. Em uma modalidade preferida, m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel amino cicloexano
ou L é ligado à posição 3 do anel amino cicloexano
Em uma modalidade especialmente preferida, L está ligado à posição 4 do anel amino cicloexano.
Em uma modalidade preferida adicional, L é O-metileno, O- etileno ou de preferência O. Com mais preferência, m é 3 e L é O-metileno, O-etileno ou O ligado à posição 4 do anel amino cicloexano.
Nos resíduos Ri a Ra uma alquila ou alquileno pode ser opcio- 15 nalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio. De preferência al- quila ou alquileno é substituído uma a três vezes por halogênio selecionado de cloro ou bromo, mas pode ser substituído por flúor uma vez ou mais, por exemplo, sendo perfluorado. De preferência halogênio é flúor. Com mais preferência uma alquila ou alquileno é não-halogenado.
Nos resíduos R4, R5, R6, R6', R7 e R8 alquila, alquileno ou ciclo-
alquila pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um grupo selecionado independentemente de OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2. Se substituído, o
número de substituintes está de preferência entre 1, 2, 3 ou 4, com mais pre- ferência 1 ou 2, com 1 sendo ainda mais preferido. De preferência, R4, R5, 5 R7 e R8 são não-substituídos. De preferência, um alquileno ou cicloalquila é não-substituído. Com mais preferência uma alquila, alquileno ou cicloalquila é não-substituído.
Em modalidades preferidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmula (I) podem independen- 10 temente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas, mais prefe- ridas ou ainda mais preferidas dos grupos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das definições que são compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combinações de definições pre- feridas, mais preferidas ou ainda mais preferidas e/ou definições especifica- 15 das sendo um objeto da presente invenção. Também com relação a todas as modalidades preferidas a invenção inclui os compostos da fórmula (I) em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisomé- ricas em todas as razões, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "*-" nos substituintes exemplificados vide supra marca o ponto onde o substituinte é ligado, que significa, por exemplo, para um subs- tituinte R3
e m é 3 um composto da fórmula R1I Rg Uma modalidade preferida é um composto da fórmula (I) em que R-I é H, (Ci-C6)alquila, (Cg-C-] o)arila, NH-(C-|-Ce)alquila, NH-(C0-C-|o)arila ou N[(C-i-C6)alquila]2;
R2 é hidrogênio, halogênio ou (C-|-C6)alquila;
R3 é H, halogênio,(C1-C4)alquileno-R’, 0-R” ou NHR”;
R4 é H, halogênio ou (C1-CeJafquiIa;
R5 é H, (C1-Ceialquila, halogênio, CN, (C2-Ce)alquenila, (Ce-C1OJariIa, NH- (Ce-C1OJariIa, (C-i-CeJalquileno-ÍCe-CioJarila, (Ce-ClOJheterocicIiIa ou (C1 -CeJalquileno-ÍCe-C-i oJheterociclila;
R6 e Re’ são independentemente um do outro H, R’, (C1-CsJaIquiIa, (C1-CeJaIquiIeno-R', (C1-C6)alquileno-0-(C-|-CeJalquila, (C1-CeJaIquiIeno-
O-R’, (C-|-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-CeJaIquiIeno-C(O)NH2, (C1- CeJaIquiIeno-C(O)NH-R', (C1 -Ce)alquileno-C(0)N[(C1 -C4)alquila]2, (C1 - Ce)alquileno-C(0)N[R’]2, C(0)0-(C-i -Ce)alquila, CiOXC1 -Ce)alquila, 15 C(O)(C3-Cs)CicIoaIquiIa, CíOXCs-C-ioJheterociclila, CÍOJNH-ÍC-i-Ceíalquila, C(0)N[(C-i -C6)alquila]2, C(OJ-(C-| -Cejalquileno-(Cs-Cs)CicIoaIquiIa, C(O) (C1 -Ce)alquiieno-(C5-C1 oJheterociclila, C(0)(C-i -CeJalquileno-ÍCe-C-i o)arila, ou Rg e Re‘, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um
grupo (C5-C6)heterociclila.
R7 é H, halogênio, CN, (C-|-Cg)alquila, -(C1-Ce)BlquiIa, (C2-C6)alquenila ou
R';
Rs é H, halogênio ou (C1-Ce)aIquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3, e L é O, O-metileno ou O-etileno; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade preferida adicional é um composto da fórmula
(I) em que
R1 é H, (C1-Cg)SlquiIa, (Cg-C1Q)SriIa, NH-(C1-Cg)BlquiIa, NH-(Cg-C1Q)BriIa, ou Nt(C1-Cg)BlquiIaJ2;
R2 é H ou (C1-C4)BlquiIs;
R3 é H, hslogênio ou NHR”, em que R” é conforme acima definido;
R4 é H, halogênio ou (C1-C4)SlquiIa;
R5 é H, (C1-Cg)SlquiIa, halogênio, (C2-C4)BlqueniIa, (Cg-C1 o)arila, (C1- Cg)alquileno-(Cg-C-i o)ar'la ou (Cs-C1 o)heterociclila;
Rg e Rg’ são independentemente um do outro H, (C3-Cs)CicIoaIquiIa, (C1 -C8)alquila, (C1 -CgJalquileno-CHC-i -Cg)alquila, (C1-C3)BlquiIeno-R'; CiOXC1 -Cg)alquila, C(O)(C3-Cg)CicIoaIquiIa, CÍOXCg-C-i o)heterociclüa, CÍOXC-i -Cg)alquileno-(C3-C8)cicloalquils, C(0)(Ci -Cg)alquileno-
(Cg-ClO)Heterociclilsouc(Oxcl-Cg)BlquiIeno-(Cg-ClO)SriIa;
R7 é H, halogênio, CN, (C1-Cg)SlquiIa, O(C1-Cg)BlquiIa, (C2-Cg)alquenila ou R';
R3 é H, halogênio ou (C1-Cg)SlquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3; e L é O;
e seus ssis farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade especialmente preferida é um composto da fórmula (I) em que
R1 é H, (C1-C4)BlquiIa, NH-(C1-C4)BlquiIa, N[(C-|-C4)alquila]2 ou NH-fenila; R2 é H, (C1-C4)alquila;
R3 é H, NH-(C5-Cg)heteroarila o u NH-fenils;
R4 é H, halogênio ou (C1-C4)SlquiIa;
R5 é H, (C1-C4)BlquiIa, halogênio, (C1-C4)SlqueniIa, (Cg-C1O)aHla, (C1-
C2JaIquiI-(Cg-C1O)SriIs ou (Cg-Cg)IieteroBriIa;
Rg é H, (C3-Cg)cicloslquila ou (C1-C4)SlquilS;
Rg' é H, (C3-C3)CicIoaIquiIa, (C1-C3)BlquilB, (C1-C3)BlquiIeno-R', C(O)O- (C1-CeJaIquiIa, C^XC-j-CeJalquila, C(0)(C3-C6)cicloalquila,
C(OXC5-Cg)heterociclila, C(C)XC1 -C3)alquileno-(C3-C6)cicloalquila,
CÍOXC-i -C3)alquileno-(C5-C6)heterociclila ou C(C)XC1 -C3)alquileno-fenila; R7 é H1 halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIa, 0(C1-C4)alquila, (C1-C4JaIqueniIa1 5 fenila, ciclopropila, (Cs-C6JheteroariIa;
R8 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; m é 3 n é 1; e L é O;
φ 10 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade a presente invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I) independentemente selecionado do grupo de 10 terc-butil éster do ácido trans-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-carbâmico,
15 11 trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
12 terc-butil éster do ácido [cis-4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-carbâmico, 13 cis-4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 14 cis-4-(4-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 15 cis-4-(7-Metóxi-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 16 cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 17 trans-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 18 trans-4-(5-Bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 19 cis-4-(5-Bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina, 20 (3-Fluor-benzil)-[cis-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 21 [cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-propil-amina, 22 [cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(3,3,3-triflúor-propil)-amina, 23 [cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-piridin-3-ilmetil-amina, 24 Ciclopropil-metil-cis-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 25 lsobutil-cis-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 26 lsopropil-cis-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 28 Ciclopropil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 29 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-dimetil-amina,
30 Etil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-piridin-4-ilmetil-amina,
31 Benzil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-amina,
32 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-fenóxi-benzil)-amina,
33 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-[5-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-3-
ilmetil]- amina,
34 N-(4-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-fenil)- acetamida,
35 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-metóxi-benzil)-amina,
36 (4-Cloro-benzil)-[4-(isoquinolin-6-Ílóxi)-ciclo-hexil]-amina!
37 (2,3-Dimetóxi-benzil)-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
38 5-(4-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-fenil)-5-metil- imidazolidino-2,4-diona,
39 (3,5-Dimetóxi-benzil)-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
40 3-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-benzonitrila,
41 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-metanossulfonil-benzil)- amina,
42 [2-(1H-lndol-3-il)-etil]-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil- amina,
43 2-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-amino}-N,N-dimetil-
acetamida,
44 Etil éster do ácido 4-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-piperazino-
1-carboxílico,
45 lsobutil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-amína,
46 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-piridin-4-ilmetil-amina,
47 Etil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cÍclo-hexilK2-metóxi-etil)-amina,
48 4-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-benzonitrila,
49 6-(4-Morfolin-4-il-ciclo-hexilóxi)-isoquinolina,
50 Metil éster do ácido 4-{[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]- metil}-benzóico,
51 (4-terc-Butil-benzil)-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
52 [1 -(4-Fluor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexil]- metil-amina,
53 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]~(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetil)- amina,
54 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-naftalen-1 -ilmetil-amina,
55 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-amina,
56 (2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexilj-amina,
57 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)- amina,
58 [4~(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-lmetil)-
amina,
59 (3,5-Dimetil-benzil)-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
60 Bifenil-2-ilmetil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
61 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-pirazol-1-il-benzil)-amina,
62 [4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-metóxi-fenil)-amina,
63 Ciclopropil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
64 Ciclopropil-[cis-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
65 [trans-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-cic!o-hexil]-(4-fenóxi-benzil)-amina,
66 [cis-4~(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-fenóxi-benzil)-amina,
67 Benzil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-amina,
68 Benzil-[cis-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-metil-amina,
69 [trans-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-dimetil-amina,
70 [cis-4-lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-dimetil-amina,
71 N-(4-{[trans-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-fenil)- acetamida,
72 N-(4-{[cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-fenil)- acetamida,
74 2-Cloro-5-{cis-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-
metil}-N- dimetilaminometileno-benzenossulfonamida,
75 2-Cloro-5-{[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-
benzenossulfonamida,
76 Ciclopropilmetil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina, 77 Bis-ciclopropilmetil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- amina,
80 [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina,
81 [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclopropil-amina,
82 [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclobutil-amina,
83 [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclopentil-amina,
84 [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexill-isopropil-amina,
85 terc-Butil éster do ácido [cis-4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexil]-carbâmico,
Φ 10 86 cis-4-(Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
87 cis-4-(5-Tiofen-3-il-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
88 cis-4-(5-Metil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
89 cis-4-(5-Piridin-3-il-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
90 cis-4-(5-Vinil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
15 91 cis-4-(5-Tiofen-2-il-isoquinolin-6-iióxi)-ciclo-hexilamina,
92 cis-4-(5-Fenil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
93 cis-4-(5-Piridin-2-il-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
94 cis-4-(5-Piridin-4-il-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
96 trans-4-(5,7-Dicloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
20 97 terc-Butil éster do ácido [cis-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- ^ hexil]-carbâmico,
98 cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
102 cis-4-(5,7-Diflúor-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
103 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-propil-amina,
25 104 Butil-[cis-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
105 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-isopropil-amina,
106 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexii]-(1-etil-propil)- amina,
107 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-isobutil-amina,
108 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclopropilmetil-
amina,
109 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(3-metil-butii)- amina, 110 amina, 111 5 112 amina,
113 amina,
114
[cis-4-(7-Cloro-isoquinoiin-6-ilóxi)-cicio-hexil]-ciclo-hexilmetil-
[cis-4-(7-Cloro-Ísoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina,
(4-Cloro-benzil)-[cis-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-
(3-Cloro-benzil)-[cis-4-(7-cloro-isoquinolin~6-ilóxi)-ciclo-hexil]-
[cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(2,4-dicloro-benzil)-
amina,
115 [cis-4-(7-Cloro-isoquinoiin-6-ilóxi)-cicloexi]-4-(4-trifluormetii- benzil)- amina,
116 [cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-piridin-4-ilmetil- amina,
117 118
119
120 121
amina,
122 amina,
123
124 amina,
125 amina,
126 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4- metanossulfonil-benzil)- amina,
127 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-naftalen-1 -ilmetil-
amina,
128 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(tetraidro-furan-3-
cis-4-(7-C)oro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-etil-amina,
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-propil-amina,
Butil-[trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexii]-amina,
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-isopropil-amina,
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(3-metil-butil)-
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-cicio-hexiimetil-
Benzil-[trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina,
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(4-metil-benzil)-
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-piridin-3-ilmetii- ilmetil)- amina,
129 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina,
[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclopropilmetil-
[írans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexi!]-isobutil-amina,
(4-Cloro-benzil)-[trans-4-(7-cloro-ísoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-
(3-Cloro-benzil)-[trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-
130 amina,
131
132 amina,
133 amina,
134 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(2,4-dicloro-
benzil)-amina,
135 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-(3,5-dicloro- benzil)-amina,
136 (2-Cloro-benzil)-[trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- amina,
137 3-{[trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-N- [1 - dimetiiamino-met-(E)-ilideno]-4-metóxi-benzenossulfonamida,
138 [trans-4-(7-Cioro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-4-(4- trifluormetanossulfonil-benzil)-amina,
139 [trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicio-hexil]-4-(4-trifluorometil-
benzii)- amina,
145 [6-(cis-4-Amino-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-il]-(3-metóxi-fenil)-
amina,
146 amina,
147 amina,
148 amina,
149
[6-(cis-4-Amino-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-il]-(4-metóxi-fenil)-
[6-(cis-4-Amino-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-il]-(3-cioro-fenil)-
[6-(cis-4-Amino-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-il]-(4-cloro-fenil)-
[6-(cis-4-Amino-ciclo-hexiióxi)-isoquinolin-3-il]-(3,4,5-trimetóxi- fenil)- amina,
150 6-(cis-4-Amino-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-il]-pirazin-2-ilamina ou 156 cis-4-(4-Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidades
anteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, ainda mais 5 preferidas ou exemplares de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer uma de suas definições prefe- ridas, mais preferidas, mais preferidas ainda especificadas acima ou qual- quer uma ou algumas das definições específicas que são compreendidas por suas definições e são especificadas acima.
Padrão de substituição de isoquinolina é numerado de acordo
com regras da IUPAC:
diante referem-se a composto(s) da fórmula (I) conforme acima descrito e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméri- 15 cas, polimorfos e solvatos. Derivados fisiologicamente funcionais conforme aqui descrito são também incluídos.
significam ambos os seus sais orgânicos e inorgânicos conforme descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences (17a edição, páginas 1418 (1985)).
20 Por causa da estabilidade física e química e da solubilidade, preferência é dada a grupos ácidos inter alia a sais de sódio, potássio, cálcio e amônio; preferência é dada a grupos básicos, inter alia, a sais de ácido maleico, áci- do fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfô- nico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxíli-
25 cos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como cloridratos, bromidratos, fosfa- tos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis a partir de
4 5
1 8
Todas as referências a "composto(s) de fórmula (1)" daqui em
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) compostos da fórmula (I) que são capazes de formação de sal, incluindo su- as formas estereoisoméricas, acontece de uma maneira conhecida per se. Os compostos da fórmula (I) formam metal alcalino estável, metal alcalino- terroso ou sais de amônio opcionalmente substituídos com reagentes bási- cos tal como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietano- Iamina ou trietanolamina, trometamol ou outros aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos da fórmula (I) têm grupos básicos, sais de adição ácidos estáveis podem também ser prepara- dos com ácidos fortes. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tal como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais com um ânion farmaceu- ticamente inaceitável tal como, por exemplo, trifluoracetato da mesma ma- neira estão dentro da estrutura principal da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere- se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmula (I) da invenção, por exemplo, um N-óxido, que quando da administração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano, é capaz de formar (direta 25 ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou um metabólito ativo do mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, em H. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Esses pró-fármacos podem ser ativos ou não por si só.
A invenção refere-se a compostos da fórmula (I) na forma de suas formas estereoisoméricas, que incluem racematos, misturas racêmicas, enantiômeros e diastereômeros puros e misturas dos mesmos.
Os compostos da invenção podem também existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristali- 5 nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção estão dentro da estrutura principal da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Se radicais ou substituintes puderem acontecer mais de uma vez nos compostos da fórmula (I), eles podem todos, independentemente um do
outro, ter o significado declarado e ser idênticos ou diferentes.
10 Os termos (C-j-C2JaIquiIa, (C-j -C4JaIquiIa, (C-i-CgJalquila, (C-|-
CgJaIquiIa e os substituintes alquileno correspondentes são compreendidos como um resíduo de hidrocarbono que pode ser linear, isto é, de cadeia reta, ou ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectiva- mente. Isto também se aplica se um grupo alquila acontecer como um subs-
tituinte em outro grupo, por exemplo, em um grupo alcóxi (O-alquila), S-
alquila ou -0(CrC6)alquileno-0-, um grupo alcoxicarbonila ou um grupo ari-
lalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, butila, pentila
ou hexila, os isômeros n de todos esses grupos, isopropila, isobutila, 1-
metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-
-20 metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Grupos alquila ou
alquileno podem - se não declarado de outro modo - ser halogenados uma
ou mais vezes, por exemplo, grupos alquila podem ser fluorados, por exem- plo, perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 e
CH2CF3, OCF3, SCF3 ou -O-(CF2)2-O-.
25 Alquenila é, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila),
2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou
1,3-pentadienila.
Alquinila é, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro- pargila) ou 2-butinila.
30 Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos (C3-C8)cicloalquila são grupos alquila cíclicos contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclooctila, que podem ser também substituídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) tal como, por exemplo, ciclopentenila ou cicloexenila pode ser ligada através de qual- quer átomo de carbono.
5 Um grupo (C6-Ci0)arila significa um anel aromático ou um siste-
ma de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou de outro modo ligados, por exemplo, um grupo fenila, naftila, bifenila, tetraidro- naftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo (C6- Cio)arila preferido é fenila.
Um grupo (C5-C1 oJheterociclila significa um sistema de anel mo-
no- ou bicíclico onde um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos tal como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combi- nações de heteroátomos diferentes. Os resíduos heterociclila podem ser Ii- 15 gados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posi- ção 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Grupos (C5- CioJheterocicIiIa podem ser (1) aromáticos [=grupos heteroarila] ou (2) satu- rados ou (3) aromáticos/saturados mistos.
Grupo (C5-Cio)heterociclila adequado inclui acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazoli- la, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazo- linila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromeniia, cromen-2-onila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, homomorfolinila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, in- dolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, iso- indazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, benzimidazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazo- lidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fena- zinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperi- dinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazoli- nila, pirazolila, piridazinila, piridonila, pirido-oxazóis, piridoimidazóis, piridoti- azóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirroli- la, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5- 5 tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila,
1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila significa am- bos 2-, 3- e 4-piridila. Tienila significa ambos 2- e 3-tienila. Furila significa ambos 2- e 3-furila. Também incluídos estão os N-óxidos correspondentes desses compostos, por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
Substituições nos resíduos (C5-Ci0)heterociclila podem aconte-
cer em átomos de carbono livre ou em átomos de nitrogênio.
Exemplos preferidos de resíduos (Cs-Cio)IieterocicIicos são pira- zinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, pi- peridinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
Grupos (C6-Cio)arila e (C5-Cio)heterociclila são não-substituídos
ou, se não declarado de outro modo, substituídos uma ou mais vezes, de preferência uma a três vezes, por grupos adequados independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, 0(0)-(0ί-C6JaIquiIa,
C(OHCi-C6)arila, COOH, 000(0-1-C6)alquila, CONH2, CONHiC1 - Cgjalquila, CON[(Ci-Ce)alquila]2, (C3-Cg)cicloalquila, (C1-C6JaIquiIa, (C1 -Ce)alquileno-OH, (C1-CeJaIquiIeno-NH2, (C1 -Ce)alquileno-NH(Ci - CeJalquila, (C-i-CeJalquileno-NKC^CeJalquilafc, (C2-C6JaIqueniIa, (C2-C6JaIquiniIa, O^C1-C6JaIquiIa, 0-C(0J-(C-i-CeJalquila, POgH2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C-|-CeJalquila, S02N[(C-|-C6)alquila]2 , S-(C-|-C6JaIquiIa; SO-(C-| -CeJalquila, S02-(C-| -CeJalquila,S02-N=CH-N[(C-| -Ce)alquila]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)alquila, N[(C1-C6)alquila]2, NH-C(0)-(Ci- C6)alquila, ΝΗ-0(0)0-(0«ι-C6JaIquiIa, NH-SO2-(C1-C6)BlquiIa, NH-SO2- (C6-C1 o)arila, NH-SO^Cs-C-i oJheterociclila, N(C-|-C6JaIquiI-C(O)- (C1 -C6)alquila, N(C-| -C6)alquil-C(0)0-(C1 -C6)alquila, N(C-| -C6)alquil-C(0)- NH-(C1-C6)BlquiIa], (C6-C1OJariIa, (C1-Ce)alquileno-(C6-C1o)arila, O- (C6-C1 o)arila, 0-(C-| -C6)alquileno-(C6-C1 oJarila, (Cs-C1 oJheterociclila, (C1 -CeJalquiieno-ÍCs-C-i oJheterociclila, 0-(Ci-Cg)alquileno-(C5-C-|oJheterociclila, onde a (C6-Ci0)arila ou (C5-
Ci0)heterociclila pode ser substituída uma a 3 vezes por um grupo indepen- dentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN1 O-íC-j-Cgialquila, (C1- C6)alquila, NH2, NH(C1-Cg)BlquiIa, NtfC1-CgiaIquiIal2, SO2CH3, COOH,
CÍOJO-ÍC-i-CgJalquila, CONH2, (C-i-Cg^lquileno-O-ÍC-i-
Cg)alquila,(C1 -Cg)alquileno-0-(Cg-C1 o)arila, 0-{0^ -Cg)alquileno-(Cg-
C1OiariIa; ou em que (C6-Ci0)arila é vicinalmente substituída por um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio são ligados. 10 Substituintes arila ou heterociclila dos grupos (C6-C10)arila e (C5- Cio)heterociclila podem não ser substituídos mais por um grupo contendo arila ou heterociclila.
Substituintes preferidos para grupos (C6-Ci0)arila são (C1-
C4)alquila, O-(C1-C4)BlquiIa, O-fenila, fenila, C^O^C-i-CgJalquila, 15 C(O)OH, 0(0)-(0ί -C4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN, SO2KC1- C4)alquila, S02-N=CH-N[(C1-Cg)alquila]2, NH-SO2-(C1-C4)BlquiIa, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)BlquiIa, (C3-Cg)CicIoaIquiIa, (C1-C4)BlquiIa-OH, C(O)Nt(C1-C4)BlquiIaj2, CONHíC-i-CgJalquila, C(O)NH2, NtfC1-C4)alquila]2, (C1-C4)alquileno-(Cg-C1o)arila, onde a (Cg-C1OiariIa pode ser substituída 20 mais uma a três vezes, de preferência uma vez, por (C1- C^alquila,^ -C4)alquileno-0-(C1 -Cg)alquila, (Cg-C1 o)arila,
O-(C1-Cg)BlquiI-(Cg-C1O)BriIa, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo a O-(C1-C4)BlquiIeno-O com o que um anel de 5-8 membros é forma- do junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão
ligados. Substituintes mais preferidos para (C6-Cioiarila são halogênio, CN, fenila, O-fenila, NH-C(0)-(C-|-C4)alquila especialmente NH-C(O)-CH3, C(O)-
(C1-C4)BlquiIa especialmente C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)BlquiIa especial- mente C(O)-OCH3, (C1-C4)BlquiIa especialmente CH3 ou CF3, O- (C1-C4)BlquiIa especialmente O-CH3j SO2-NH2, SO^C-i-C^alquila espe-
cialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3; ou SO2-N=CH-NtfC1-C4)alquila]2 especi- almente S02-N=CH-N[(CH3)2.
Em grupos fenila monossubstituídos o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e a posição 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila carregar dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posi- ção 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila carregando três subs- 5 tituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5.
As declarações acima com relação a grupos fenila correspon- dentemente se aplicam a grupos divalentes derivados de grupos fenila, isto é, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não-
substituído ou substituído. As declarações acima também se aplicam corres- pondentemente ao subgrupo arila em grupos arilalquileno. Exemplos de gru- po arilalquileno que podem ser também não-substituídos ou substituídos no subgrupo arila, bem como no subgrupo alquileno, são benzila, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Substituintes preferidos para grupos (C5-Cio)heterociclila são
C-|-C4)alquila, 0-(C-|-C4)alquila, (Ci-C4)alquileno-fenila, halogênio, (C-i -C4)alquileno-0-(Ci -C4)alquila, (C5-C1 o)heterociclila,
(Ci-C4)alquileno-N[(C-|-C4)alquila]2 ou (C6-Cio)arila> onde a (CQ-Cio)ariIa pode ser substituída mais por halogênio, (C-|-C4)alquila, 0(C-|-C4)alquila,
(C-i-C4)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, O-(Ci-C6)alquil-(C0-Cio)arila> ou Poc|e ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(C-|-C4)alquileno-0 com 0 que um anel de 5-8 membros é formado com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para grupos (C5-C1 o)heterociclila são (Ci-C4)alquila, 0(Ci-C4)alquila, halogênio ou fe-
nila, onde a fenila pode ser substituída mais uma a três vezes, de preferên- cia uma vez, por halogênio, (C-|-C4)alquila ou 0-(Ci-C4)alquila.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e pre- feridas de R-i, R2, R3, R4, R5, R6. ^6 > R7> R8> n, m e L conforme acima
descrito.
A presente invenção refere-se então também aos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró- fármacos para uso como agentes farmacêuticos (ou medicamentos), ao uso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos para a produção de agentes farmacêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com Rho-cinase e/ou 5 fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina, isto é, para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmo- nar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periféri- co, doença arterial oclusiva periférica (PAOD)1 doença cardíaca coronária, angina peitoral, hipertrofia cardíaca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, 10 falência de órgão isquêmica (dano a órgão alvo), pulmão fibroide, fígado fi- broide, falência do fígado, nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hi- pertensão, induzidas por não-hipertensão e diabética, falência renal, rim fi- broide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adulto, 15 distúrbios trombóticos, derrame, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão ao cordão espinhal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, ateroscle- 20 rose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tal como osteopo- rose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exemplo, cânceres de mama, colo, próstata, ová- rios, cérebro e pulmão e suas metástases.
A presente invenção refere-se ainda a preparações farmacêuti- 25 cas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um carreador farmaceuticamente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias carreadoras (ou veículos) farmaceuticamente aceitáveis e/ou aditivos (ou excipientes).
Os agentes farmacêuticos podem ser administrados oralmente,
por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos com verniz, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, solu- ções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas aerossol. Administração, no entanto, pode ser também realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intra- muscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções para injeção ou 5 soluções para infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou percutane- amente ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, soluções ou tinturas, ou de outras maneiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou s- prays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida per se e familiar a um versado na técnica, substâncias carreadoras e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgânicos inertes farmaceuticamente aceitáveis sendo usados em adição ao(s) com- posto(s) da fórmula (I) e/ou (seus) sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou (seus) pró-fármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Substâncias carreadoras para cápsulas de gelatina mole e suposi- tórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissólidos e líquidos, ó- Ieos naturais ou endurecidos, etc. Substâncias carreadoras adequadas para a produção de soluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais, etc. Substâncias carrea- doras adequadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exem- plo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêu- ticas normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso dos com- postos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos. A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos nas preparações far- macêuticas normalmente é de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, de preferência de a partir de cerca de 1 a cerca de 500 mg.
Em adição aos ingredientes ativos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a substâncias carreadoras, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tal como, por exemplo, car- gas, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agentes umectantes, estabiliza- dores, emulsificantes, preservativos, adoçantes, corantes, saborizantes, a- romatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubi- 5 lizantes, agentes para atingir um efeito depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem também conter dois ou mais compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos da fórmula (I) a seleção dos compostos individuais pode 10 focar em um perfil farmacológico geral específico da preparação farmacêuti- ca. Por exemplo, um composto altamente potente com uma duração de ação mais curta pode ser combinado com um composto de ação longa de potên- cia menor. A flexibilidade permitida com relação à escolha de substituintes nos compostos da fórmula (I) permite muito controle sobre as propriedades 15 biológicas e físico-químicas dos compostos e então permite a seleção de tais compostos desejados. Ainda, em adição a pelo menos um composto da fór- mula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as preparações far- macêuticas podem também conter um ou mais outros ingredientes terapeuti- camente ou profilaticamente ativos.
Quando usando os compostos da fórmula (I) a dose pode variar
dentro de limites amplos e, como é comum e é conhecido do médico, deve ser adequada para as condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e severidade da doença a ser tratada, do modo e do programa de administra- 25 ção ou de se uma condição aguda ou crônica é tratada ou se profilaxia é realizada. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usando aborda- gens clínicas bem conhecidas na técnica médica. Em geral, a dosagem diá- ria para atingir os resultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg é de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência de a 30 partir de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em particular de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso do corpo). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente grandes, em várias, por exemplo, 2, 3 ou 4, ad- ministrações por parte. Como de costume, dependendo do comportamento do indivíduo pode ser necessário desviar para mais ou para menos da dose diária indicada.
Ainda, os compostos da fórmula (I) podem ser usados como in-
termediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particu- lar de outros ingredientes farmacêuticos ativos, que são obteníveis a partir dos compostos da fórmula I, por exemplo, através da introdução de substitu- intes ou modificação de grupos funcionais.
Em geral, grupos de proteção que podem ainda estar presentes
nos produtos obtidos na reação de acoplamento são então removidos atra- vés de procedimentos padrão. Por exemplo, grupos de proteção terc-butila, em particular um grupo terc-butoxicarbonila, que é uma forma de proteção de um grupo amino, podem ser desprotegidos, isto é, convertidos no grupo 15 amino, através de tratamento com ácido trifluoracético. Como já explicado, após a reação de acoplamento também grupos funcionais podem ser gera- dos a partir de grupos precursores adequados. Ainda, uma conversão em um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco de um composto da fórmula (I) pode ser então realizada através de processos conhecidos.
Em geral, uma mistura de reação contendo um composto final
da fórmula (I) ou (Γ) ou um intermediário é feita e, se desejado, o produto é então purificado através de processos comuns conhecidos daqueles versa- dos na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usando métodos bem conhecidos tal como cristalização, cromatografia ou 25 cromatografia líquida de fase reversa-alta performance (RP-HPLC) ou outros métodos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, carga ou hidro- fobicidade do composto. Similarmente, métodos bem conhecidos tal como análise de seqüência de aminoácido, RMN, IV e espectrometria de massa (MS) podem ser usados para caracterização de um composto da invenção.
Isoquinolinas podem ser sintetizadas através de uma variedade
de meios. Os esquemas gerais que seguem ilustram alguns dos possíveis modos para acessar isoquinolinas, mas não limitar a presente invenção. G'CL ^oai
10
15
Esquema 1:
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituí- do por X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcóxi ou haleto ligado em uma posição adequada, pode ser ligado com um composto adequado tal como, por exemplo, um acetal de aminoacetaldeído, por exemplo, em um solvente tal como THF, clorofórmio ou tolueno sob catá- Iise ácida por ácido tolueno sulfônico ou outro ácido apropriado para dar imi- na (ii) onde Q’ pode ser, por exemplo, metila ou etila, que por sua vez pode ser ciclizado por métodos diferentes em isoquinolina (ii). Por exemplo, isto pode ser feito através de catálise de ácido Lewis por ácidos Lewis adequa- dos tal como tetracloreto de titânio, haletos ferrosos, haletos de alumínio, etc, em temperaturas variando da ambiente até 100° C ou reduzindo a imina para a amina correspondente através da ação de um agente de redução a- dequado tal como boroidreto de sódio, convertendo a amina em uma amina ou sulfonamida através da reação com um cloreto ácido adequado e subse- quente ciclização para a isoquinolina através da ação de um ácido Lewis apropriado.
Esquema 2:
As 6-flúor-isoquinolinas obtidas acima (ii) podem ser reagidas com amino álcoois P1/P2 substituídos onde P1/P2 são independentemente um do outro, por exemplo, hidrogênio, alquila ou um grupo de proteção tal como, por exemplo, Boc ou ftaloíla na presença de base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio para dar os derivados alcóxi substituídos cor- respondentes (iv). Os produtos tal como (iv) obtidos através deste método 5 podem ser ou liberados ou, se uma funcionalidade amino adequada estiver presente, reagidos com aldeídos ou cetonas adequados na presença de um agente de redução tal com triacetoxi boroidreto de sódio, boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio em um solvente adequado e na presença de um agente de retirada de água tal como peneiras moleculares ou um orto éster 10 adequado. Este grupo amino pode ter que ser liberado em uma etapa inicial tal como, por exemplo, remoção ácida de grupos Boc.
Derivados de isoquinolina tal como (iv) podem ser obtidos como bases livres ou como vários sais tal como, por exemplo, cloridratos, bromi- dratos, fosfatos, trifluoracetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos po- 15 dem ser convertidos na base livre correspondente ou submetendo-os à cro- matografia de troca de íon ou, por exemplo, através de tratamento alcalino e subsequente extração com solventes orgânicos adequados tal como, por exemplo, metil terc-butil éter, clorofórmio, acetato de etila ou misturas de isopropanol/diclorometano e subsequente evaporação até secagem.
>■ 20 Os métodos gerais para a preparação de derivados de isoquino-
lina conforme acima descrito podem ser prontamente adaptados para a pre- paração dos compostos da fórmula (I). Nos exemplos que seguem a prepa- ração dos compostos da presente invenção é mostrada em mais detalhes.
Deste modo, os exemplos que seguem são parte de e preten- 25 dem ilustrar, mas não limitar, a presente invenção.
É compreendido que modificações que não afetam substancial- mente a atividade das várias modalidades da presente invenção estão inclu- ídas na invenção descrita aqui.
Métodos LCMS 30 Método N0 1
Coluna: YMC J’sphere 33x2 4 pm
Gradiente: (ACN + TFA 0,05%): (H2O + TFA 0,05%) 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) Fluxo 1 mL/min
Método N0 2
Coluna: YMC J’sphere 33x2 4 pm Gradiente: (ACN + TFA 0,05%): (H2O + TFA 0,05%)
5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) Fluxo: 1 mL/min Método N0 3
Coluna: YMC J’sphere 33x2 4 μιτι Gradiente: (ACN + FA 0,08% : H2O + FA 0,1%)
5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min) Fluxo 1 mL/min
Método N0 4
Coluna: YMC Jsphere ODS H80 20x2 4 μΜ Gradiente: ACN : H2O + TFA 0,05%
4:96 (Omin) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min) Fluxo 1 mL/min
5-Cloroisoquinolino-6-ol (1)
Ci
0,61 mL (1,02 g, 7,6 mmols) de cloreto sulfúrico foi adicionado a 20 uma solução de 1,0 g (6,9 mmols) de 6-hidróxi-isoquinolina em 30 mL de diclorometano. Três gotas de dietil éter foram adicionadas e a reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 5 horas. Os solventes foram removidos através de destilação e o restante foi tratado com solução de NaHCOs aquo- sa. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar 1,1 g (89%) 25 de 1 como um sólido verde-amarelo.
1H-RMN (de-DMSO): □ = 11,37 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 6 Hz),
8,00 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,83 (1H, J = 6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz).
MS: m/z= 180(MH+). 5-Bromoisoquinolino-6-ol (2)
Br
7,9 mL (19,18 g, 120 mmols) de bromo foram adicionados em
gotas a uma suspensão de 17,42 g (120 mmols) de 6-hidróxi isoquinolina em 250 mL de clorofórmio em temperatura ambiente. Após agitar por 2 horas, 5 acetato de etila foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco. Solução de NaHCO3 aquosa foi adicionada com cuidado. O precipitado foi filtrado e lavado com solução de NaHCOa até que o filtrado tivesse um pH de 8. Secagem deu 23,78 g (88%) de 2 como um sólido es- branquiçado.
tolueno e reagidos com 10,5 g de 2-aminoacetaldeído dimetilacetal e 1,90 g (10 mmols) de monoidrato do ácido p-toluenossulfônico por duas horas em um aparelho Dean Stark. A solução foi deixada esfriar, extraída com bicar- bonato de sódio saturado, água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secar. O produto bruto foi dissolvido em 100 ml de etanol.
1,89 g de boroidreto de sódio foi adicionado em porções. Agitação foi conti- nuada da noite para o dia. Para desenvolvimento, ácido acético foi adiciona- do até que nenhuma evolução de gás pudesse ser observada. Então a solu- ção foi evaporada até secar, absorvida em diclorometano e lavada duas ve-
Ή-RMN (d6-DMSO): □ = 11,30 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz),
8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,78 (1H, J = 5,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS: m/z = 224 (MH+).
(2,2-Dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (3)
12,4 g de 4-Fluorbenzaldeído foram dissolvidos em 100 ml de zes com água. A camada orgânica foi extraída com salmoura, seca em sulfa- to de magnésio e evaporada até secar. O produto bruto obtido (20 g) foi u- sado sem purificação. Rt = 0,86 min (Método N0 1). Massa detectada: 182,1 (M-OMe). 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (4)
dos em 120 ml de diclorometano. 20 ml de piridina foram adicionados. A O0 C uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-tolueno sulfônico em dicloro- metano foi adicionada em gotas. A reação foi deixada aquecer para tempe- 10 ratura ambiente e agitação foi continuada até conversão estar completa. Pa- ra desenvolvimento, a mistura de reação foi extraída duas vezes com ácido clorídrico 2M, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez com salmou- ra. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, evaporada até se- car e o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de sílica- 15 gel para dar 22,95 g de 4 como um óleo laranja. Rt =1,71 min (Método N0 4). Massa detectada: 336,1 (M-OMe").
6-Fluor-isoquinolina (5)
temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-(4- flúor-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (4) em 150 ml de dicloroetano foi adicionada. Agitação foi continuada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi vertida em gelo, a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas
0'
g (2,2-Dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (3) foram dissolvi-
p
41,6 g de AICI3 foram suspensos em 400 ml de dicloroetano. Em combinadas foram então extraídas duas vezes com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, evaporada até secar e o produto bruto obtido (8,75 g) foi purificado através de cromato- grafia de sílica-gel para dar 2,74 g de 5. Rt = 0,30 min (Método N0 4).
Massa detectada: 148,1 (M+H+).
7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (6)
Partindo de 3-cloro-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foi preparado através da mesma seqüência de reação que 6-flúor-isoquinolina (5). Rt = 0,77 min (Método N0 2). Massa detectada: 182,1/184,1 (M+H+).
7-Metóxi-6-flúor-isoquinolina (7)
Partindo de 3-metóxi-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foi preparado através da mesma seqüência de reação que 6-flúor- isoquinolina (5). Rt= 0,70 min (Método N0 4).
Massa detectada: 178,1 (M+H+).
5-Cloro-6-flúor-isoquinolina (8)
7,0 g (38,1 mmols) de 6-Fluorisoquinolina (5) foram dissolvidos em 60 ml de ácido sulfúrico concentrado. A O0 C, 10,18 g de N- clorossuccinimida foram adicionados. Após 1 hora mais 5,2 g de N- clorossuccinimida foram adicionados e a solução foi aquecida para 50° C.
Mais duas porções de 5,2 g de N-clorossuccinimida foram adicionadas su- cessivamente e agitação foi continuada a 50° C até que a reação estivesse completa. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, verti- da em gelo e ajustada para pH 10 através da adição de hidróxido de sódio. O precipitado foi filtrado, absorvido em diclorometano e lavado com hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, eva- porada e o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa para dar
4,04 g do produto desejado como trifluoracetato. Rt = 0,97 min (Método N0 2).
Massa detectada: 182,0/184,0 (M+H+).
4-Cloro-6-flúor-isoquinolína (9)
cloreto de sulfurila foi aquecida para 60° C em um reator de micro-ondas (CEM Discovery) por 8 horas. Após esfriar para temperatura ambiente a mis- tura foi vertida em gelo e extraída três vezes com CHCI3. Após secagem em Na2SO4, o solvente foi destilado e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash para dar 930 mg de 9. Rt = 1,37 min (Método N0 1).
Massa detectada: 182,0 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido trans-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- carbâmico (10)
ciclo-hexil)-carbâmico foram dissolvidos em 25 ml de Ν,Ν-dimetil acetamida.
Sob uma atmosfera de argônio, 101 mg (4,2 mmols) de hidreto de sódio fo- ram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, 250 mg (0,14 mmol) de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (6) foram adi- cionados e a solução foi aquecida para 80° C. Após 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em H2O e extraído
Uma solução de 1,5 g de 6-flúor-isoquinolina (5) em 4,5 ml de .0.
450 mg (0,21 mmol) de terc-butil éster do ácido trans-(4-hidróxi- três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa, que liberou 18 mg do composto do título. Rt = 1,38 min (Método N0 1). Massa detectada: 377,2/379,3 (M+H+).
5 trans-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (11)
isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10) foram agitados em HCI 2M em temperatura ambiente. Após 2 dias, o solvente foi removido a vácuo e o re- síduo foi purificado através de HPLC preparativa. 8 mg do composto do título 10 puderam ser obtidos como trifluor acetato. Rt = 0,69 min (Método N0 1). Massa detectada: 277,2/279,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido cis-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- carbâmico (12)
15 ácido cis-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico o composto do título foi preparado através do método descrito para terc-butil éster do ácido trans-[4-(5-cloro- isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10), enquanto DMFfoi usado como solvente. Rt = 1,14 min (Método N0 4). Massa detectada: 377,2/379,2 (M+H+).
20 cis-4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (13)
18 mg (0,05 mmol) de terc-butil éster do ácido trans-[4-(5-cloro-
Cl
H
Partindo de 5-cloro-6-flúor-isoquinolina (8) e terc-butil éster do
Cl
50 mg (0,13 mmol) de terc-butil éster do ácido cis-[4-(5-Cloro- isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbãmico (12) foram dissolvidos em eta- nol/HCI 2N (1:1) e agitados em temperatura ambiente até que conversão completa pudesse ser detectada (LCMS). Evaporação do solvente deu 36 mg do composto do título como cloridrato. Rt = 0,71 min (Método N0 1). Massa detectada: 277,2/279,2 (M+H+). cis-4-(4-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (14)
Partindo de 4-cloro-6-flúor-isoquinolina (9) e terc-butil éster do ácido cis-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico o composto do título foi preparado como cloridrato através do método descrito para terc-butil éster do ácido 10 trans-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10) seguido por desproteção usando ácido clorídrico 4M em isopropanol. Rt = 0,79 min (Mé- todo N0 1).
Massa detectada: 277,1/279,1 (M+H+). cis-4-(7-Metóxi-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (15)
Partindo de 7-metóxi-6-flúor-isoquinolina (7) e terc-butil éster do
ácido cis-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico o composto do título foi preparado como trifluoracetato através do método descrito para terc-butil éster do ácido trans-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10) seguido por desproteção usando ácido clorídrico 4M em isopropanol e purificação atra- vés de HPLC preparativa. Rt = 0,62 min (Método N0 2).
Massa detectada: 273,19 (M+H+).
Procedimento geral para a reação de aminoálcoois N-boc- protegidos com 6-hidróxi isoquinolinas (reação Mitsunobu):
A 500 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina (ligada a poliestireno, 3 mmols/g) e 10 ml de diclorometano foi adicionado 0,195 mL (1,2 mmol) de dietilazodicarboxilato (ou alternativamente diisopropilazodicarboxilato). A mistura de reação foi deixada agitar por 10 minutos e então 0,14 mL de trieti- lamina, 145 mg do derivado de 6-hidróxiisoquinolina (reagente 1) e 1 mmol 5 do aminoálcool boc-protegido desejado (reagente 2) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente até que nenhuma conversão mais pudesse ser observada através de LCMS. Para desenvolvimento, a solução foi filtrada, o resíduo foi lavado com diclorometano e a camada or- gânica foi lavada duas vezes com hidróxido de sódio 1N, duas vezes com 10 água e uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa para dar o produ- to acoplado boc protegido.
Procedimento geral para remoção do grupo boc.
O material de partida foi dissolvido em ácido clorídrico 2M e agi- 15 tado da noite para o dia. Aos compostos com solubilidade em água pobre, metanol ou dioxana foi adicionado até que uma solução homogênea foi obti- da. Alternativamente, ácido clorídrico 4M em isopropanol foi usado para desproteger o composto. A mistura de reação foi Iiofilizada e o produto des- protegido foi obtido como o cloridrato correspondente da amina livre.
Os exemplos que seguem foram preparados de acordo com este
protocolo (tabela 1): Tabela 1 N0 do Exemplo
Produto
Reagente 1
Reagente 2
LCMS Método N0
Rt [min]
Massa
[M+H]+
Nome Químico
16
6-hidróxi-
isoquinolina
terc-Butil éster do ácido trans-(4- hidróxi-ciclo- hexil)-carbâmico
0,60
243,14
cis-4-
(lsoquinolin-6-
ilóxi)-ciclo-
hexilamina
17
'NK
6-hidróxi-
isoquinolina
terc-Butil éster do ácido cis-(4- hidróxi-ciclo- hexil)-carbâmico
0,72
243,23
trans-4-
(lsoquinolin-6-
ilóxi)-ciclo-
hexilamina
Ol
13
HQ
' NH2
terc-Butil éster do ácido trans-(4- hidróxi-ciclo- hexil)-carbâmico
0,72
277,10
cis-4-(5-Cloro-
isoquinolin-6-
ilóxi)-ciclo-
hexilamina • · 18
'NH,
terc-Butil éster do ácido cis-(4- hídróxi-ciclo- hexil)-carbâmico
0,80
321,05/3
23,16
trans-4-(5-
Bromo-
isoquínolin-6-
ilóxi)-ciclo-
hexilamina
19
terc-Butil éster do ácido trans-(4- hidróxi-ciclo- hexil)-carbâmico
0,75
321,16/3
23,16
cis-4-(5-Bromo-
isoquinolin-6-
ilóxi)-ciclo-
hexilamina Os exemplos 16 e 17 foram também sintetizados usando um método similar conforme descrito para a síntese de 12 e 13. Os respectivos materiais de partida são 6-fluor isoquinolina (5) e cloridrato de 4-amino- cicloexanol ou cis ou trans.
(3-Fluor-benzil)-[cis-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina (20)
100 mg (0,36 mmol) de cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (16) foram dissolvidos em 15 ml de diclorometano. Em temperatura ambien- te, 53,6 mg (0,43 mmol) de 3-fluor benzaldeído, 29,5 mg (0,36 mmol) de ace- tato de sódio, 10,8 mg (0,18 mmol) de ácido acético e peneiras moleculares 10 recém-secas foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente. Após 1 hora, 91,2 mg (0,43 mmol) de triacetoxi boroidreto de sódio foram adicionados e agitação foi continuada. Após 3 horas mais 2 equivalentes de triacetoxi boroidreto de sódio foram adicionados e a reação foi agitada até que conversão completa pudesse ser detectada. Para desen- 15 volvimento, ácido acético foi adicionado para destruir reagente boroidreto em excesso e a mistura foi filtrada. O filtrado foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódios saturada. A ca- mada orgânica foi separada, seca em MgSO4 e evaporada. Purificação final através de HPLC preparativa forneceu o composto do título como trifluor a- 20 cetato, que foi dissolvido em HCI 1N. Liofilização deu o sal de HCI corres- pondente. Após uma segunda liofilização a partir de H2O, 28,6 mg do com- posto desejado puderam ser obtidos como cloridrato. Rt = 0,96 min (Método N01). Massa detectada: 351,3 (M+H+).
Partindo de cis-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina e aldeídos correspondentes, os compostos que seguem foram preparados através do protocolo, descrito para 20: • · Tabela 2 Λ
H
O
TFA
Ciclopropilmetil-cis-[4-
(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-amina
0,81
297,2
25
r
H
lsobutil-cis-[4-
(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-amina
0,84
TFA
299,2
26
O
lsopropil-cis-[4-
(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-amina
0,80
TFA
285,2 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-cicloexanona (27)
Uma suspensão de 9 g de trifenilfosfina (ligada a poliestireno,
Argonaut, 1,6 mmol/g, 14,4 mmols) e 1,57 mL (1,74 g, 10 mmols) dietil azo- carboxilato em 100 mL de diclorometano foi agitada por 10 minutos sob at- 5 mosfera de argônio. Então 1,45 g (10 mmols) de 6-hidróxi-isoquinolina e 1,58 g (10 mmols) de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol foram adicionados. Após 40 minutos, 1,39 mL (1 g, 10 mmols) de trietil amina foi adicionado e a reação foi deixada agitar por 16 horas em temperatura ambiente. Após filtra- gem a camada orgânica foi extraída com NaOH 1N, seca em Na2SO4, filtra-· - 10 da e concentrada a vácuo.
10 mL de água. 1, 5 g (7,9 mmols) de ácido para-tolueno sulfônico foi adicio- nado e a reação foi aquecida para temperatura de refluxo por 6 horas. Então os solventes foram destilados. O restante foi dissolvido em diclorometano e 15 foi extraído com solução de Na2CO3 aquosa. Após secagem em Na2SO4, filtragem e remoção dos solventes o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash para dar 1,19 g de 27 como um sólido branco.
MS: m/z = 242 (MH+).
Procedimento geral para preparação de 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexilaminas
1,2 eq. de amina e 2,5 eq. de MP-triacetoxiboroidreto (Argonaut, 25 2 mmols/g) foram adicionados a uma solução de 60 mg (0,25 mmol, 1 eq.)
O material bruto (2,2 g) foi dissolvido em 200 mL de acetona e
Ή-RMN (de-DMSO): δ = 9,16 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 20 8,9 e 2,5 Hz), 5,04 (1H, m), 2,44 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,11 (2H, m).
R de 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexanona (27) em 2 mL de THF seco e deixados agitar por 16 horas em temperatura ambiente. Quando do término o polímero foi removido através de filtragem e lavado com TH F. Remoção do solvente deu o produto bruto que foi purificado através de HPLC preparativa se ne- 5 cessário. Os compostos do títulos foram obtidos como uma mistura de isô- meros cis e trans.
Os exemplos que seguem foram sintetizados de acordo com es- te procedimento: • · Tabela 3
Exem-plo Produto Amina Método LCMS Tempo de re¬ Massa detectada Nome Químico tenção [M+H]+ 28 OXiV NH9 1 0,80 283.25 Ciclopropil-[4- H λ 0,82 283.25 (isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-amina 29 CCXXlr \ 2 0,59 271,22 [4-(lsoquinolin-6- fpXX ZX ilóxi)-ciclo-hexil]- F / dimetil-amina • · α,ΤΓ' 9 H 2 0,68 269,20 Etil-[4-(isoquinolin- ο vv\j 6-ilóxi)-ciclo-hexil]- ■χΑ piridin-4-ilmetil- OH amina Fl F 31 O ^ Η I Il 1 0,90 347.22 Benzil-[4- f^OH ^nxI Jj 0,93 347.22 (isoquinolin-6-ilóxi)- F ciclo-hexil]-metil- amina • · 32 X) *JT0 1 1,211,23 425.20 [4-(lsoquinolin-6- íxyx^ 425.21 ilóxi)-ciclo-hexil]-(4- H fenóxi-benzil)- amina 33 ■V cT 1 1,07 430.26 [4-(lsoquinolin-6- CCTOJ 1,10 430.26 ilóxi)-ciclo-hexil]-[5- H (4-metóxi-fenil)- isoxazol-3-ilmetil]- amina 34 σ^ΝΗ 0 2 0,87 390,19 N-(4-{[4- OTO^ H2N /=N y~ (lsoquinolin-6-ilóxi)- H ΝΗ ciclo-hexilamino]- metil}-fenil)- acetamida • · fAAch hJn, /=\ 1 0,97 363.22 [4-(lsoquinolin-6- F Μ\ M 0,99 363.22 ilóxi)-ciclo-hexil]-(4- iTYXliX1 metóxi-benzil)- nAA l^nX amina H 36 O ■μ> 1 1,02 367,20 (4-Cloro-benzil)-[4- F !I (isoquinolin-6-ilóxi)- ΡνΛ Jv ciclo-hexil]-amina OH ocivxf H • · 37 f^ch I χ° 1 1,03 393.26 (2,3-Dimetóxi- CCToSx" °χ/L 1,05 393.26 benzil)-[4- H | NH2 (isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-amina 38 0 0 ΉΗί' 1 0,87 445.28 5-(4-{[4- fV^oh Xnh 0 0,89 445.28 (lsoquinolin-6-ilóxi)- I Η^ψ^ο ciclo-hexilamino]- COW metil}-fenil)-5-metil- H imidazolidino-2,4- diona • · 39 0 H9N r=( 1 0,95 393.24 (3,5-Dimetóxi- <\Χ M 0,98 393.24 benzil)-[4- OH 0--- (isoquinolin-6-ilóxi)- F ciclo-hexil]-amina I I <3/^,0 aroj H 40 X0, ¥ Yj 1 0,90 358.21 3-{[4-(lsoquinolin-6- F 0,92 358.21 ilóxi)-ciclo- H hexilamino]-metil}- benzonitrila • · 41 F °ψ° ,/-O-J- 1 0,90 411.23 [4-(lsoquinolin-6- Λ 0,92 411.23 ilóxi)-ciclo-hexil]-(4- ctroy metanossulfonil- H benzil)-amina 42 ^Aoh H 1 1.05 400.30 [2-(1 H-lndol-3-il)- F 1.06 400.30 etil]-[4-(isoq uinolin- COaOuS- 6-ilóxi)-ciclo-hexil]- I metil-amina • · 43 ■VL 'YYk 1 0,76 342,28 2-{[4-(lsoquinolin-6- F 0 ilóxi)-ciclo-hexil]- Γγ"τ°Τΐ 1 metil-amino}-N,N- I 0 dimetil-acetamida 44 'pp HN^ 1 0,86 384,29 Etil éster do ácido OTT0Tl' W0-· 4-[4-(isoquinolin-6- k/NY0·^ 0 ilóxi)-ciclo-hexil]- Il piperazino-1- 0 carboxílico ft 45 Ο® ^xN 2 0,76 313,24 lsobutil-[4- Ca0Orr H (isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-metil- amina 46 0 N^A 2 0,61 348,23 [4-(lsoquinolin-6- AA I H ilóxi)-ciclo-hexil]- y CH metil-piridin-4- coA1 ilmetil-amina • · 47 F H 2 0,59 329.24 Etil-[4-(isoquinolin- CtftW 0,75 329.24 6-ilóxi)-ciclo-hexil]- ) (2-metóxi-etil)- amina 48 O γ,---λ NH2 2 0,90 358,21 4-{[4-(lsoquinolin-6- fP^CH % feH^7 ilóxi)-cic!o- F hexilamino]-metil}- (XJX)J benzonitrila H • · 49 Voh ηνΚ~ν 2 0,65 313,21 6-(4-Morfolin-4-il- F 'k/0 ciclo-hexilóxi)- ίΤΤΤί isoquinolina 50 /°Ύ° \ 1 0,98 391.22 Metil éster do ácido CO'X)9 H2N /=Z=V O 1,00 391.22 4-{[4-(isoquinolin-6- H Η>Λ ilóxi)-ciclo- O hexilamino]-metil}- >Λοη benzoico F • · 51 0 KV 1 1,21 389.31 (4-terc-Butil-benzil)- <\Λ \ / 7 V=/ NH2 1,22 389.31 [4-(isoquinolin-6- CH γΡ iloxi)-ciclo-hexil]- F amina H 52 F 2 1,10 431,25 [1 -(4-Flúor-fenil)- (ΎΎΥΧ 1 H-pirazol-4-ilmetil]- k^VtKV [4-(isoquinolin-6- ílóxí)-ciclo-hexil]- metil-amina 53 f^oh O-N 2 1,07 414,18 [4-(lsoquinolin-6- F NH2 ilóxi)-ciclo-hexil]-(5- 0---N metil-3-fenil- ayrJS® isoxazol-4-ilmetil)- H amina • · 54 F H2N 1 1,08 383.25 [4-(lsoquinolin-6- co"o(P 1,09 383.25 ilóxi)-ciclo-hexil]- H naftalen-1-ilmetil- amina 55 ^OH 1 1.14 416.25 [4-(lsoquinolin-6- eo"a>': 1.15 416.25 ilóxi)-ciclo-hexil]-(2- H fenil-oxazol-4- ilmetil)-amina • · 56 aro!? 1 0,97 375.28 (2,3-Di-idro- H 1,00 375.28 benzofuran-5- ilmetil)-[4- (isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-amina 57 (XXX)S N-O 1 0,84 338.23 [4-(lsoquinolin-6- H 0,88 338.23 ilóxi)-ciclo-hexil]-(5- metil-isoxazol-3- ilmetil)-amina 58 0 Q~CL^ 1 1,09 422.20 [4-(lsoquinolin-6- Ρχ^0°Η ^~^í--- 1,12 422.20 ilóxi)-ciclo-hexil]-(2- orn;/ tiofen-2-il-tiazol-4- H ilmetil)-amina • · 59 0 T 1 1,12 361.25 (3,5-Dimetil-benzil)- F. I H1H 1,15 361.25 [4-(isoquinolin-6- oh ilóxi)-ciclo-hexil]- F I amina F ΟΡΌ.? H 60 F H2N 2 1,22 409,19 Bifenil-2-ilmetil-[4- οτο9χ) (isoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-amina • ' · As misturas cis/trans foram separadas nos estereoisômeros a- través de HPLC preparativa em uma coluna quiral (Chiralpak AD/H-39). Os compostos que seguem foram isolados desta maneira como trifluoracetatos. Tabela 4 N0 do Exemplo Produto Nome Químico LCMS Méto¬ Tempo de Massa De¬ do N0 Retenção tectada [M+H]+ 63 CO r°v o H trans-Ciclopropil-[4-(isoquinolin-6- 1 0,79 283,36 ilóxi)-ciclo-hexil]-amina 64 ° H cis-Ciclopropil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)- 1 0,76 283,33 ciclo-hexil]-amina -v|
Ol • · 65 .ο trans-[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- 1 1,23 425,26 íxmí1 hexíl]-(4-fenóxi-benzil)-amina H 66 JO cis-[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- 1 1,20 425,25 rS (4-fenóxi-benzil)-amina rTTYlT H I 67 ιΡί trans-Benzil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)- 1 0,97 347,26 VC/ TTT ciclo-hexil]-metil-amina I 68 γ cis-Benzil-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- 1 0,99 347,25 0Τ^Τ hexil]-metil-amina I • # 69
N"
trans-[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
hexil]-dimetil-amina
0,61
271,16
70
'NT
cis-[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-
dimetíl-amina
0,58
271,16
■vl
OO • · 71 Λ trans-N-(4-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)- 1 0,82 390,33 ccroí ciclo-hexilamino]-metil}-fenil)- H acetamida 72 Λ cis-N-(4-{[4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- 1 0,93 390,36 OTPXiTi hexilamino]-metil}-fenil)-acetamida H 10
15
20
A estereoquímica relativa de 70 foi confirmada através desta sín- tese alternativa:
[4-lsoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-dimetil-amina (70) .O.
435 mg de para-formaldeído (5,2 mmols, 2,2 eq.) foram adicio- nados a uma solução de 660 mg de 16 (2,4 mmols) em 5,4 g (50 eq.) de áci- do fórmico. A mistura foi aquecida para refluxo por duas horas. Mais 0,25 equivalente de para-formaldeído foi adicionado e a mistura foi aquecida no- vamente por 2 horas para temperatura de refluxo. Após esfriar, o solvente foi removido a vácuo. 5 ml de NaOH aquoso a 2N e CH3CI/i-Propanol 3:1 foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um cartucho PTS. Após lava- gem, as frações combinadas foram evaporadas e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de HPLC preparativa.
O produto foi dissolvido em 10 mL de isopropanol. HCI 5-6 N em isopropanol foi adicionado e os solventes foram removidos a vácuo para dar 200 mg do composto do título como um cloridrato. 2-Cloro-N-dimetilaminometileno-5-formil-benzenossulfonamida (73)
5,0 g (22,8 mmols) de 2-Cloro-5-formil-benzenossulfonamida foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano. 4,08 g (34,3 mmols) de dime- tilformamida dimetilacetal foram adicionados e a mistura foi refluxada por 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a solução foi lavada duas vezes com H2O, seca em sulfato de magnésio e evaporada. 5,16 g do produ- to bruto foram obtidos e usados na etapa seguinte sem purificação adicional. Rt = 1,14 min (Método N0 1). Massa detectada: 275,1/277,1 (M+H+). 2-Cloro-5-{cis-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}-N- dimetilaminometileno-benzenossulfonamida (74)
34 mg (0,11 mmol) de cis-4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexilamina (13) foram dissolvidos em 5 ml de MeOH e 22 mg (0,22 mmol) de trietiamina foram adicionados. Após a reação ser agitada por 30 minutos, 65 5 mg (1,1 mmol) de ácido acético, 60 mg (0,22 mmol) de 2-cloro-N- dimetilaminometileno-5-formil-benzenossulfonamida (73) e peneiras molecu- lares recém-secas foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de 20,5 mg (0,33 mmol) de cianobo- ro-hidreto de sódio em 1 ml de metanol foi adicionada e a mistura foi deixada 10 descansar em temperatura ambiente da noite para o dia. O solvente foi re- movido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com Na- OH a 1N e salmoura, seco em MgSO4 e evaporado. 53 mg do composto do título foram isolados como produto bruto e usados sem purificação adicional. Rt = 0,87 min (Método N0 4).
Massa detectada: 535,2/537,1 (M+H+).
2-Cloro-5-{[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamino]-metil}- benzenossulfonamida (75)
53 mg de 2-Cloro-5-{cis-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexilamino]-metil}-N-dimetilaminometileno-benzenossulfonamida (74) foram
dissolvidos em 5 ml de etanol. 2 mL de NaOH a 2N foram adicionados e a mistura foi aquecida para 65° C. Após 5 horas, o solvente foi removido a vá- cuo, o resíduo foi dissolvido em H2O e neutralizado através da adição de HCI a IN. O precipitado foi filtrado e seco para dar 23 mg do composto do título como cloridrato. Rt = 0,89 min (Método N0 1). Massa detectada: 480,2/484,2 (M+H+).
Ciclopropilmetil-[trans-4-(isoquinolín-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina (76)
10
15
20
Uma suspensão de 69,7 mg (0,25 mmol) de trans-4-(isoquinolin-
6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (17), 52,7 μΙ de trietil amina (1,25 mmol, 5 eq.) e de
21 mg de ciclopropanocarbaldeído (0,3 mmol, 1,2 eq.) em 3 mL de trimetilor- toformiato foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Então, uma solu- ção de 321,6 mg de triacetoxi boro-hidreto de sódio (1,25 mmol, 5 eq.) e 72 pL de ácido acético (75,1 mg, 1,25 eq.) em 2 mL de DMF foi adicionada. A redução estava completa após 10 minutos. Então os solventes foram remo- vidos a vácuo e o produto foi isolado através de HPLC preparativa para dar 41 mg do composto do título como trifluoracetato. Rt = 0,89 min (Método N0 1).
Massa detectada: 297,3 (M+H+).
Bis-ciclopropilmetil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-amina (77)
O composto do título como trifluoracetato foi isolado como sub- produto na reação descrita para ciclopropilmetil-[trans-4-(isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-amina (76). Rt = 0,97 min (Método N0 1). Massa detectada: 351,2 (M+H+).
5-Cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-isoquinolina (78) 887 mg (5,61 mmols) de 1,4-Dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol foram dissolvidos em 50 ml de DMF e 224 mg (5,61 mmols) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Após agitar por 30 minutos em temperatura ambi- ente, uma solução de 815 mg (4,49 mmols) de 5-cloro-6-flúor-isoquinolina 5 (8) em 10 ml de DMF foi adicionada e a mistura foi aquecida para 100° C. Após 4 horas, um equivalente adicional de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol e de hidreto de sódio foi adicionado e agitação foi continuada a 100° C. Após 1,5 hora, conversão completa podia ser detectada. Para desenvolvimento, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi absorvido em H2O 10 e extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das foram secas em MgSO4 e evaporadas. O óleo laranja obtido (2,17 g) foi agitado em diisopropil éter e o precipitado branco insolúvel foi filtrado. Após secagem do precipitado, 549 mg do composto do título puderam ser isola- dos. Rt= 1,15 min (Método N0 1). Massa detectada: 320,1/322,1 (M+H+).
4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexanona (79)
549 mg (1,72 mmol) de 5-Cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- ilóxi)-isoquinolina (78) foram dissolvidos em 20 ml de THF/H20 (3:1). TFA 1 ml foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, 2 ml de TFA foram adicionados e a temperatura foi aumentada para 20 50° C. Após 5 dias a 50° C, 2 ml de TFA foram adicionados. Após mais um dia, 2 ml de TFA foram adicionados e a temperatura foi aumentada para 100° C. Após 5 horas, a reação foi deixada esfriar para temperatura ambien- te e a mistura foi diluída com diclorometano e H2O. NaHCOs sólido foi adi- cionado para neutralização. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas em MgSO4 e evaporadas. Após purificação final através de HPLC prepa- rativa, 533 mg do composto do título como trifluoracetato foram obtidos. Rt = 0,88 min (Método N0 4).
Massa detectada: 276,2/278,2 (M+H+).
[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil]-amina (80)
hexanona (79) foram dissolvidos em 10 ml de metanol. Após adição de 73 mg (0,73 mmol) de trietil amina, 108 mg (1,09 mmol) de ciclo-hexilamina, 218 mg (3,63 mmols) de ácido acético e peneiras moleculares recém-secas, a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solu- ção de 68 mg (1,09 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio em 2 ml de metanol foi adicionada e a reação foi mantida em temperatura ambiente até conver- são completa ser obtida. Para desenvolvimento, a mistura de reação foi fil- trada e o filtrado foi trazido para pH alcalino através da adição de NaHCO3 sólido. Após evaporação do solvente, o resíduo foi absorvido em H2O e ex- traído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e evaporadas. Purificação final através de HPLC preparativa deu 69 mg do produto desejado como trifluoracetato, que foi dis- solvido em HCI a 2N e liofilizado, para dar 45 mg do sal de HCI correspon- dente. Rt = 1,08/1,15 min (Método N0 1).
Massa detectada: 359,3/361,3 (M+H+).
ilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina (80), os compostos que seguem como misturas cis/trans foram sintetizados como cloridratos, partindo de 4-(5-cloro- isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexanona (79):
H
100 mg (0,36 mmol) de 4-(5-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-
Seguindo o protocolo descrito para [4-(5-cloro-isoquinolin-6- • · Tabela 5
Exemplo N0
Amina
Produto
Nome Químico
Rt [min]
LCMS Méto- do N0
Massa
Detectada;
[M+H+]
81
NH,
[4-(5-Cloro-
isoquinolin-6-ilóxi)-
ciclo-hexil]-
ciclopropil-amina
0,92/0,99
317,3/319,3
82
NK
[4-(5-Cloro-
isoquinolin-6-ilóxi)-
ciclo-hexil]-
ciclobutil-amina
0,93/1,01
331,3/333,3
00
cn
83
NK
[4-(5-Cloro-
isoquinolin-6-ilóxi)-
ciclo-hexil]-
ciclopentil-amina
0,91/1,01
345,3 /347,3
84
NK
[4-(5-Cloro-
isoquinolin-6-ilóxi)-
ciclo-hexil]-
isopropil-amina
0,83/0,93
319,3/321,3 terc-Butil éster do ácido cis-[4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- carbâmico
4,33 mL (5,75 g, 33 mmols) de dietil azo dicarboxilato foram adi- cionados a 18 g (68,75 mmols) de trifenilfosfina em 500 mL de diclorometano 5 a 0°C e agitados por 15 minutos. 6,16 g (27,5 mmols) de 5-bromo- isoquinolin-6-ol (2), 5,92 g (27,5 mmols) de terc-butil éster do ácido (trans-4- hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico e 3,81 mL (33 mmols) de trietilamina foram adicionados. A mistura foi agitada por 4 dias. O precipitado foi removido a- través de filtragem, lavado com diclorometano e os solventes foram destila- 10 dos. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea u- sando acetato de etila/n-heptano como eluente para dar 2,77 g (24%) de 85. Rt = 1,37 min (Método N01). Massa detectada: 421,1/423,1 (M+H+). Procedimento geral para acoplamento Suzuki com terc-butil éster do ácido cis-[4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (85)
Solução de Na2C03 aquoso a 2M (0,2 ml, 0,4 mmol, 2 eq.) foi
adicionada a uma solução de 81 mg (0,2 mmol, 1 eq.) de terc-butil éster do ácido cis-[4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (85) e 1,5 eq. (0,3 mmol) do ácido borônico correspondente em 3 mL de DME. Argônio foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Então, 23 mg (0,1 20 eq.) de Pd(PPh3)4 foram adicionados e a reação foi agitada a 95° C da noite para o dia sob atmosfera de argônio. Após esfriar, 2 mL de água e 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente foi destilado. O restante foi submetido à HPLC preparativa.
O grupo Boc foi removido através de dissolução do intermediário em isopropanol e adição de HCI a 5-6 N em isopropanol. O precipitado foi isolado através de filtragem. Em algumas reações nenhum cloridrato precipi- tou ou a pureza do precipitado foi insatisfatória. Nesses casos, o solvente foi destilado e o restante foi purificado através de HPLC preparativa. Os exemplos que seguem foram sintetizados usando este méto- do (Tabela 6): • · Tabela 6
Exemplo N0 Produto Nome Químico Ácido Borônico LCMS Tempo de Massa De¬ Método N0 Retenção tectada M+H]+ 86 Ha cis-4-(5-Etil- \ OH 1 0,80 271,28 (TfX) isoquinolin-6-ilóxi)- W ciclo-hexilamina Λ OH 87 /T\ HQ cis-4-(5-Tiofen-3-íl- o 1 0,87 325,20 CrV0O isoquinolin-6-ilóxi)- X ciclo-hexilamina 88 (ΓΎ^Τ°Λ'''Γ^1 HCI cis-4-(5-Metil- OH 1 0,80 257,24 \/'"nh2 isoquinolin-6-ilóxi)- / ciclo-hexilamina ---B \ OH Procedimento geral para acoplamento com terc-butil éster do ácido cis-[4-(5- bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (85)
Sob atmosfera de argônio, 1,2 eq. do estanano e 0,1 eq. de Pd(PPh3)4 foram adicionados a uma solução de terc-butil éster do ácido cis- [4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (85) em 4 ml de tolue- no. A reação foi aquecida para 100° C em um reator de micro-ondas (CEM Discovery) por 1 hora.
Após esfriar para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. A mistura foi filtrada em cartucho Celite, lavada com ace- tato de etila e concentrada. O produto Boc protegido bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa.
O grupo Boc foi removido através de dissolução do intermediário em isopropanol e adição de HCI a 5-6 N em isopropanol. O precipitado foi isolado através de filtragem.
Os exemplos que seguem foram sintetizados usando este méto-
do (Tabela 7): • · Tabela 7
Exemplo N0 Produto Nome Químico Estanano LCMS Tempo de Massa De¬ Método N0 Retenção tectada [M+H]+ 89 ( \_(V/ cis-4-(5-Piridín-3-il- ç 1 0,62 320,22 Of O isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- c> hexilamina * =; 90 O Ί 0O cis-4-(5-Vinil-isoquinolin- 1 0,76 269,20 HO 6-ilóxi)-ciclo-hexilamina J • · 91 / V HO cis-4-(5-Tiofen-2-il- 9 2 0,83 325,15 T isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- \ Sn / (Tj0O hexilamina y 92 (f J HCI cis-4-(5-Fenil-isoquinolin- 9 1 0,87 319,17 jTTjO 6-ilóxi)-ciclo-hexilamina y~ 93 HCI cis-4-(5-Piridin-2-il- 9 2 0,51 320,22 CuVy isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- x/ ·</Ν^ hexilamina CD CO ND 5,7-Dicloro-6-flúor-isoquinolina (95)
5 g (23,1 mmols) de 7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (6) foram dissol- vidos em 90 ml de ácido sulfúrico concentrado. Em temperatura ambiente,
7,34 g (55 mmols) de N-clorossuccinimida foram adicionados. A solução foi 5 aquecida para 50° C e outros 3,67 g (27,5 mmols) de N-clorossuccinimida foram adicionados. Após descansar da noite para o dia em temperatura am- biente, a reação foi novamente aquecida para 50° C e outros 18,35 g (137,5 mmols) de N-clorossuccinimida foram adicionados durante as próximas 8 horas. Para desenvolvimento, a mistura de reação foi vertida em gelo. A so- 10 lução aquosa foi ajustada para pH alcalino com hidróxido de sódio. O preci- pitado foi filtrado e extraído três vezes com diclorometano. As fases de diclo- rometano foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas para dar 1,09 g do composto do título, que foi usado sem purificação adicional. trans-(4-(5,7-Dicloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (96)
Começando com 5,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (95) e terc-butil
éster do ácido trans-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico, o composto do título foi sintetizado seguindo o protocolo descrito para terc-butil éster do ácido trans- [4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10). Purificação do pro- duto bruto Boc protegido obtido através de HPLC preparativa, seguido por 20 tratamento com ácido trifluoracético deu o composto do título como trifluora- cetato, que foi dissolvido em HCI a 2M. Evaporação do solvente deu o pro- duto desejado como sal de HCI. Rt= 0,94 min (Método N0 1).
Massa detectada: 311,2/313,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido cis-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]- carbâmico (97)
Começando com 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (6) e terc-butil éster do ácido cis-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico, o composto do título foi prepa- rado através do protocolo descrito para terc-butil éster do ácido trans-[4-(5- 5 cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10). Rt = 1,07 min (Método N0 4). Massa detectada: 377,2/379,2 (M+H+). cis-4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (98)
terc-Butil éster do ácido cis-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- hexil]-carbâmico (97) foi desprotegido seguindo o método descrito para 10 trans-4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (11) em metanol/HCI a 2N (1:1). Após conversão completa, a solução foi trazida para pH alcalino através da adição de hidróxido de sódio. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado através de cromato- 15 grafia de sílica-gel (CH2CI2/MeOH 1:1 —> MeOH, NH3 a 1%) seguido por H- PLC preparativa, após o que o produto desejado foi isolado como trifluorace- tato. Rt = 0,69 min (Método N0 1). Massa detectada: 277,1 (M+H+). (2,2-Dimetóxi-etil)-(3,4,5-triflúor-benzil)-amina (99)
Começando com 3,4,5-trifluorbenzaldeído, o composto do título foi preparado seguindo o método descrito para 2,2-dimetóxi-etil)-(4-flúor- benzil)-amina (3). Rt = 0,79 min (Método N0 4). Massa detectada: 250,1 (Μ+Η+).
N-(2,2-Dimetóxi-etil)-4-metil-N-(3,4,5-triflúor-benzil)-benzeno-suifonamida
(100)
φ Começando com (2,2-Dimetóxi-etilH3,4,5-triflúor-benzil)-amina
5 (99), o composto do título foi preparado seguindo o método descrito para N- (2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (4). Rt = 1,76 min (Método N0 4). Massa detectada: 372,1 (M+H+). 5,6,7-Triflúor-isoquinolina (101)
Ciclização de N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-N-(3,4,5-triflúor- benzil)-benzeno-sulfonamida (100) através do método descrito para 6-flúor- φ isoquinolina (5) deu a isoquinolina desejada, que foi isolada como trifluor
acetato após purificação final através de HPLC preparativa. Rt = 1,15 min (Método N0 1). Massa detectada: 184,0 (M+H+). cis-4-(5,7-Diflúor-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (102)
Começando com 5,6,7-triflúor-isoquinolina (101) e terc-butil éster
do ácido cis-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico, o intermediário Boc protegido foi preparado através do método descrito para terc-butil éster do ácido trans- [4-(5-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (10). Desproteção usan- do procedimentos-padrão (vide 11 ou 13) deu o composto do título, que foi isolado como trifluor acetato após HPLC preparativa. Tratamento subse- quente do trifluor acetato obtido com HCI a 2N, seguido por liofilização, deu o sal de HCI correspondente. Rt = 0,86 min (Método N0 1). Massa detectada: 5 279,1 (M+H+).
Procedimento geral para a reação de aminação redutiva:
0,25 mmol do material de constituição da amina (cloridrato) foi pesado no tubo de reação. 3 ml de ortoformiato de trimetila foram adiciona- dos, então 0,25 mmol do composto carbonila (em 0,2 ml de THF ou sólido), seguido por 1,5 mmol (2,5 mmols no caso de dicloridratos) Et3N. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, então esfriada para -10° C.
1,5 ml de uma solução recém-preparada de NaHB(OAc)3 (1,25 mmol)em DMF foi adicionada, seguido por 1,225 mmol de ácido acético. A mistura foi agitada por 30 minutos no frio, então deixada atingir a temperatura ambiente. Agitação foi continuada durante a noite em temperatura ambiente. 0,5 ml de água foi adicionado e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvi- do em DMF, filtrado em filtros de seringa e purificado através de HPLC pre- parativa. Os produtos purificados foram dissolvidos em 1 ml de HCI em iso- propanol (5-6 M), deixados em temperatura ambiente da noite para o dia, diluídos com 2 ml de água e secos com congelamento para dar os clorídra- *
tos. Em alguns casos, os produtos obtidos tinham que ser purificados uma segunda vez através de HPLC preparativa. Nesses casos, os produtos finais foram isolados como trifluoracetatos (Tabela 8). • · Tabeia 8
Exemplo Composto Material de Constituição da Produto Nome Químico [M+H+]/ Rt/ LCMS Carbonila Amina [g/mol] min] Met. 103 ^Yh OXQ OPT xi cis-[4-(7-Cloro- 319,1 0,82 1 O 98 nQvYvci Qn^s/ ísoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-propil- CIH amina 104 0 OPX°XT CCCXX-J cis-Butil-[4-(7-cloro- 333,2 0,96 1 n^QyQ, kANH2 'C| V^ N ^ isoquinolin-6-ilóxi)- 98 H ciclo-hexil]-amina CIH 105 Y OPX XT CCC Y λ cis-[4-(7-Cloro- 319,1 0,92 1 0 NvYvYv Y Yv H isoquinolin-6-ilóxi)- Cl NH2 CIH ciclo-hexil]- 98 isopropil-amina 106 V OPX XXl OPX XX X ciS-[4-(7-Cloro- 347,2 0,88 2 O n<QvvQ"C| Q-Qnh2 nOxQci 1QnQ/ isoquinolin-6-ilóxi)- 98 CH H ciclo-hexil]-(1 -etil- propil)-amina 107 Λ OPX xPx OPX TlT cis-[4-(7-Cloro- 333,1 0,87 1 0 NíQ\íQC] QQnH2 N-QQQci QQnZj isoquinolin-6-ilóxi)- 98 H ciclo-hexil]-isobutil- CIH amina • · 108 O Cl NH2 CCcOJ cis-[4-(7-Cloro- 331,1 0,93 1 98 Xl N isoquinolin-6-ilóxi)- CIH H ciclo-hexil]- ciclopropilmetil- amina 109 0 ca°xi ^ZI cis-[4-(7-Cloro- 347,2 1,04 1 98 0J isoquinolin-6-ilóxi)- O O cíclo-hexil]-(3-metil- T> butil)-amina Q 110 0 OTXx o:xxx9 cis-[4-(7-Cloro- 373,2 1,06 1 Cl NH2 Cl ^ N isoquinolin-6-ilóxi)- 98 CIH H ciclo-hexil]-ciclo- hexilmetil-amina 111 oa°rx OCCOvO cis-[4-(7-Cloro- 359,2 1,02 1 Cl NH2 H isoquinolin-6-ilóxi)- 98 CIH ciclo-hexil]-ciclo- hexil-amina • · 112 ο OPX TPi Cl cís-(4-Cloro-benzil)- 401,1 1,05 1 Çj? ν^-Α0Α\ ν Λ Ca0XiJ [4-(7-cloro- O Cl NH2 ^Cl N isoquinolin-6-ilóxi)- 98 H ciclo-hexil]-amina CIH 113 0AT OfY0TT oxcA cis-(3-Cloro-benzil)- 401,1 1,13 1 N^sAA l^Av H [4-(7-cloro- Cl NH2 CIH isoquinolin-6-ilóxi)- 98 ciclo-hexil]-amina 114 Cl OPX Tx Cl cis-[4-(7-Cloro- 435,1 1,14 2 0^Nfl ν^0\Α\ 1^As lAAAl J α isoquinolin-6-ilóxi)- ^ Cl NH2 n^AAci ΑΑν0 ciclo-hexil]-(2,4- 98 H dicloro-benzil)- CIH amina 115 cAvA OPX TT ttOw cis-[4-(7-Cloro- 435,1 1,10 2 XXnA Α\ Αν. k /A 0.· isoquinolin-6-ilóxi)- Tt ^CI NH2 O O ciclo-hexil]-4-(4- F 98 {/ trifluormetil-benzil)- Q amina • · 116 0OfT ca°ri oxq9 cis-[4-(7-Cloro- 368,0 0,84 1 Tn Cl NH2 Cl N isoquinolin-6-ilóxi)- 98 H ciclo-hexil]-piridin-4- CIH ilmetil-amina 117 õxxx OXCu cis-[4-(7-Cloro- 305,2 0,77 1 Cl NH2 Cl N isoquinolin-6-ilóxi)- 98 H ciclo-hexil]-etil- CIH amina 118 0 OPx 'Ol OfX Tl X trans-[4-(7-Cloro- 319,2 0,90 1 Cl NH2 Cl N isoquinolin-6-ilóxi)- 11 H ciclo-hexil]-propil- CIH amina 119 ^Yh OfX0Tl OfX Ol V trans-Butil-[4-(7- 333,2 0,95 1 0 N^CAci \ΛΝη2 N^Wci CAnI cloro-isoquinolin-6- 11 H ilóxi)-ciclo-hexil]- CIH amina 120 Y OfX CT CXXXl λ trans-[4-(7-Cloro- 319,2 0,96 1 0 n-^AACi Hnh2 C| N x isoquinolin-6-ilóxi)- 11 H ciclo-hexil]- CIH isopropil-amina 100 • · 121 ίΎ 11 ίχχ ΓΤ *"Γ\ / trans-[4-(7-Cloro- 347,2 1,09 1 O xiiiOI HnN isoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-(3-metil- CIH butil)-amina 122 T 11 N^/ XCic ? trans-[4-(7-Cloro- 373,2 1,12 1 0 ''Ύ'Χ! Χ-Ά' isoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-ciclo- CIH hexilmetil-amina 123 jO 11 cca.( ? trans-Benzil-[4-(7- 367,2 1,07 1 0 H cloro-isoquinolin-6- CIH ilóxi)-ciclo-hexil]- amina 124 rr 11 0, 1 trans-[4-(7-Cloro- 381,2 1,13 1 isoquinolin-6-ilóxí)- Cj XiN CIaU. T ciclo-hexil]-(4-metil- 0 H benzil)-amina CIH • · 125 O 11 OOfCu trans-[4-(7-Cloro- 368,2 0,78 1 nQAci Xn/ isoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-piridin-3- CIH ilmetil-amina 126 [Α/\\ 11 I trans-[4-(7-Cloro- 445,2 1,00 1 0 O=S=O isoquinolin-6-ilóxi)- 0 OXQ 9 ciclo-hexil]-(4- H metanossulfonil- CIH benzil)-amina 127 Ck 11 lYT0Tl 9° trans-[4-(7-Cloro- 417,2 1,20 1 JÍJ "vUa isoquinolin-6-ilóxi)- O H ciclo-hexil]-naftalen- CIH 1-ilmetil-amina 128 0 11 οχΟ trans-[4-(7-Cloro- 361,2 0,87 1 H isoquinolin-6-ilóxi)- CIH ciclo-hexil]- (tetraidro-furan-3- ilmetil)-amina • · 129 11 rCOXlX) trans-[4-(7-Cloro- 359,2 1,05 1 H isoquinolin-6-ilóxi)- CIH ciclo-hexil]-ciclo- hexil-amina 130 O 11 Γοχχχ y trans-[4-(7-Cloro- 331,2 0,92 1 Cl ^ N isoquinolin-6-ilóxí)- H cíclo-hexil]- CIH ciclopropilmetíl- amina 131 Ifj 11 OTX τττ trans-[4-(7-Cloro 333,2 0,99 1 O Cl N isoquinolin-6-ilóxi)- H ciclo-hexil]-isobutil- CIH amina 132 0Xl0 11 :γ1" ό trans-(4-Cloro- 401,2 1,12 1 CCC07 benzil)-[4-(7-cloro- H isoquinolin-6-ilóxi)- ciclo-hexil]-amina 103 • · • · 137 O I 11 0 /lV trans-3-{[4-(7-Cloro- 531,3 0,95 2 \\ ,Ν^Ν^ fToh lN--'/° isoquinolin-6-ilóxi)- CC^ XX^X^d xX^N ciclo-hexilamino]- H metil}-N-[1- dimetilamino-met- (E)-ilideno]-4- metóxi- benzenossulfona- mida 138 Vcp3 11 9 Cp-, trans-[4-(7-Cloro- 499,2 1,22 2 0 ^oh °+° isoquinolin-6-ilóxi)- Cl N ciclo-hexil]-4-(4- H trifluormetanossul- fonil-benzil)-amina 139 O 11 ’0·" P trans-[4-(7-Cloro- 435,2 1,19 2 CXX0XT isoquinolin-6-ilóxi)- XXXXxCI x^ N ciclo-hexil]-4-(4- H trifluormetil-benzil)- amína 105 Síntese de intermediário 144
passo 1 F:%i^ passo2
O O ■:
140·.' ■ ■■ 141
passo 3
passo 4 i:
BocNH^A^
143
144:
Etapa Etapa 1:
188 g de 5-Flúor-indanona 1 (140) foram dissolvidos em 1,8 I de dietil éter, 50 ml de EtOH saturado com HCI foram adicionados a O0 C e 1,1 I de uma solução de nitrito de etila 15% em éter foi adicionado durante 1 hora.
A solução foi deixada agitar por mais 3 horas para atingir tempe- ratura ambiente, então o solvente foi removido parcialmente e o produto pre- cipitado foi coletado através de filtragem.
Etapa 2
129 g do produto da Etapa 1 foram adicionados a uma mistura de 170 g de PCI5 em 2 I de POCI3. O HCI gasoso foi adicionado a O0 C até saturação da solução ser atingida. A mistura restante foi aquecida para 60° C por 6 horas, o solvente parcialmente removido a vácuo e o resíduo foi hi- 15 drolisado em uma mistura de gelo moído/água. O produto precipitado foi iso- lado através de filtragem.
Etapa 3
155 g de produto bruto da Etapa 2 foram adicionados a uma mis- tura de 740 ml de HOAc e 330 ml de Hl (57%) contendo 53 g de fósforo ver- melho. Após aquecer para refluxo por 4 horas, a solução foi tratada com NaOH concentrado (até pH = 8) e o produto precipitado foi isolado através de filtragem.
Etapa 4
16,5 g de terc-butil éster do ácido (cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)- carbâmico foram dissolvidos em 210 ml de diglima e tratados com 4,1 g de NaH a 50% sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, então 14,8 do produto da Etapa 3 foram adicionados. A mistura foi deixada agitar por 1 dia em temperatura ambiente, então 100 ml de tolueno foram adicionados e a mistura resultante foi lavada com água 5 3 vezes. As fases orgânicas foram coletadas e o solvente foi removido a vá- cuo.
Procedimento geral para derivatização da posição 3 de 144
BecNH
Ptmmi v
Cl TXAfiTHWQS Cs^CO3
passo 5
M4
Q-*.
passo 6
Etapa 5
100 mg do composto 144 e 1,1 equivalente da anilina corres- 10 pondente foram dissolvidos em 5 ml de dioxano, 350 mg de Cs2CO3, 20 mg de Pd(OAc)2 e 60 mg de XANTHPHOS são adicionados e a mistura resul- tante foi aquecida para refluxo sob nitrogênio até que o material de partida foi consumido (a reação foi monitorada através de LCMS). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia em um sistema 15 deHPLC.
Etapa 6
O produto da Etapa 5 foi dissolvido em 5 ml de etanol saturado com HCI gasoso. Após agitar por 5 horas, o produto desejado é isolado co- mo seu cloridrato através de remoção do solvente a vácuo.
Os exemplos que seguem foram sintetizados como cloridratos
seguindo este procedimento geral (Tabela 9): • · Tabela 9
N0 Composto Nome Químico TR [min] Método N0 Massa Detectada [MH+] 145 Çr°" cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 1,07 1 364,23 ΗΝγγγΟγ. isoquinolin-3-il]-(3-metóxi-fenil)- Lanh2 amina 146 Φ cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 1,06 1 364,21 ΗΝγγγΟγ. isoquinolin-3-il]-(4-metóxi-fenil)- ^NK2 amina 147 çr cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 1,15 1 368,15 ^γγγΟγΧ isoquinolin-3-il]-(3-cloro-fenil)- LANh2 amina • · »
148 Cl cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 1,16 1 368,15 Φ isoquinolin-3-il]-(4-cloro-fenil)- nUU Lxnh2 amina 149 / cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 1,05 1 424,46 ο O- isoquínolin-3-il]-(3,4,5-trimetóxi- °ϊ5 fenil)-amina "γγγ°η Cl AjVn 150 /Γ~ N cis-[6-(4-Amino-ciclo-hexilóxi)- 0,95 1 336,12 Q isoquinolin-3-il]-pirazin-2-il- SrrrY^ amina ν,Α P k Α, NH2 _ * trans-2-(4-Hidróxi-ciclo-hexil)-isoindol-1,3-diona (151)
5 g de cloridrato de trans-4-ciclo-hexanolamina, 4,88 g de anidri- do ftálico e 7,8 mL de tributil amina foram misturados e aquecidos para 150° C por 10 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, o sólido foi
dissolvido em diclorometano e extraído com HCI a 1N, evaporado até secar e filtrado em sílica para dar 7,9 g de 151 como um sólido incolor. Rt = 1,28 min (Método N01). Massa detectada: 228,0 (M-H2CHH+). 6-Metóxi-isoquinolina (152)
6-Metóxi-isoquinolina (152) pôde ser preparada através de uma seqüência de reação similar àquela descrita para a síntese de 6-flúor- isoquinolina (5), começando de 4-metoxi benzaldeído, Rt= 0,65 min (Método N0 2). Massa detectada: 160,1 (M+H+).
4-Etil-6-metóxi-isoquinolina (153)
6 g de 6-Metóxi-isoquinolina (152) foram dissolvidos em THF 15 seco. Sob argônio uma solução a 1M de trietilborano de potássio (37,7 mL) foi adicionada em gotas. A solução foi agitada por cinco horas, então iodo- metano (3,3 mL) foi adicionado em gotas. A solução foi agitada da noite para o dia, esfriada para O0 C e 96 mL de NaOH a 1N e 36 mL de peróxido de sódio 35% foram adicionados. Após evolução do gás ter parado, água e di- clorometano foram adicionados, a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o sol- vente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para dar 1,96 g de produto 153. Rt= 0,95 min (Método N0 1). Massa detectada: 188,1 (M+H+).
4-Etil-isoquinolin-6-ol (154)
1,69 g de 4-etil-6-metóxi-isoquinolina (153) foi dissolvido em di- cloroetano e agitado com 1,7 mL de tribrometo de boro em temperatura am- biente por 3 horas e mais uma hora a 40° C. A solução foi vertida em água gelada, o pH foi ajustado para 9 através da adição de hidróxido de sódio e a solução foi extraída com diclorometano:isopropanol 3:1. A camada orgânica foi evaporada até secar e o produto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para dar 980 mg de 154. Massa detectada: 173,9 (M+H+) (ESI). 2-[cis-4-(4-Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-isoindol-1,3-diona (155)
157 mg de 4-Etil-isoquinolin-6-ol (154), 319 mg de trans-2-(4- hidróxi-ciclo-hexil)-isoindol-1,3-diona (151) e 923 mg de difenil-[4- [1H,1H,2H,2H-perfluordecil]fenil]fosfina foram suspensos em 1 mL de THF. A solução foi esfriada para 0o C e 1,1 g de Bis-(1H, 2H, 2H, 3H, 3H- perfluornonil)-azodicarboxilato, dissolvido em 1 mL de THF, foi adicionado em gotas. A solução foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia, filtrada em um cartucho de fluoroflash e o resíduo foi purifi- cado através de HPLC. Quando da evaporação do solvente, o produto foi isolado como o sal de TFA. 180 mg com Rt= 1,51 min (Método N0 1). Massa detectada: 401,3 (M+H+).
cis-4-(4-Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (156)
1,3-diona (155) foram dissolvidos em 1 mL de metanol. 3,6 mL de metilami- na a 2M em metanol foram adicionados e a solução foi agitada da noite para
o dia. Outro 0,5 mL da solução de metilamina foi adicionado e agitação foi continuada por mais uma noite. A solução foi evaporada, absorvida em HCI
10 a 1M e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi Iiofilizada e puri- ficada através de HPLC, o produto resultante foi convertido em seu sal de HCI absorvendo-o em HCI a 0,1 Me subsequente liofilização. A reação deu 71 mg de cis-4-(4-Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina como seu cloridra- to (156). Rt = 0,79 min (Método N0 1). Massa detectada: 271,2 (M+H+).
15 Determinação da inibição de Rho cinase
terminados de acordo com o protocolo que segue:
Tampão: Tris a 25 mM, pH 7,5; BSA 0,02%; Glicerol 5%; Triton X100 0,008%; DMSO a 2%, DTT a 1 mM; MgCI2 a 1 mM; 0,5 pCi/cavidade γ33Ρ 20 ATP
Enzima: ROCKII ou ROKa) (Upstate, N0 Catálogo 14-451 Lote N0 24880U)
0.1.ng/μΙ
Concentração final de ATP na mistura de reação a 40 μΜ Substrato biotinilado, diluído para 0,25 μΜ com tampão descrito acima (sem 25 ATP).
1. 10 μΙ de tampão Tris (± Inibidor)
2. Adicionar 30 μί de solução de enzima
3. Iniciar a reação com 30 pL de substrato misto/ATP/ATP33
5
170 mg de 2-[cis-4-(4-Etil-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexil]-isoindol-
Para medir a inibição de Rho-cinase, valores de IC50 foram de- 4. Incubar por 20 minutos em temperatura ambiente 5. Parar a reação com 30 μ!_ de EDTA a 50 mM
6. Transferir 50 μΙ_ de solução parada para Streptavidin Flash Plate plus, Perkin Elmer, SMP 103A
7. Incubar por 30 minutos em temperatura ambiente
8. Lavar 4 vezes com 300 μΙ de PBS/Tween 20 0,1 %
9. Radioatividade na cavidade foi determinada
O IC50 Z 13 +++++ 14 +++++ 19 +++++ 23 +++++ 26 +++++ 38 +++++ 44 ++++ 45 ++++ 52 ++++ 54 ++++ 58 ++++ 64 +++++ 72 +++++ 74 +++++ 80 +++++ 87 +++++ 90 +++++ 96 +++++ 147 ++++ 149 +++++ 150 ++++ 156 +++++ A atividade dada é estipulada como o logaritmo decadal negativo da IC5O (PlC50) como segue: +: plC50 < 3,0 ++: 3,0 < PIC50 < 4,0 +++ 4,0 < PIC50 < 5,0 ++++; 5,0 < PIC50 < 6,0 +++++ 6,0 < PIC50

Claims (53)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 116</formula> em que R-I é H, (C-|-C6)alquila, R\ NH-(C-i-C6)alquila, NHR11 ou N[(Ci-Cg)alquila]2; R2 é H, halogênio ou (C-|-C6)alquila; R3 é H, halogênio, (C-|-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R\ OH, O-R”, NH2, NHR”, NR”R” ou NH-C(O)-R", R4 é H, halogênio, hidróxi, CN1 (Ci-Cg)alquila, R\ (Ci-Cg)alquileno-R’; R5 é H. halogênio, CN, NO2, (Ci-Cg)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C1 -Cg)alquileno-(Cg-C-| o)arila, (C-i-Cg)alquileno-(C6-C-|o)anla, (C-| -Cg)alquileno-(C5-Ci o)heterociclila, CH(OH)-(C1-C6)alquila, NH2, NH-R’, K 20 NH-SO2H, NH-S02-(C-|-Cg)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci -Cg)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NKC1-C6)alquila]2, C(O)OH, ou C(0)0-(Ci -Cgjalquila; Rg e Rg' são independentemente um do outro H, R', (Ci-Cgíalquila, (Ci-Cg)alquileno-R’, (Ci -C0)alquileno-O-(Ci -C6)alquila, (C1 -Cg)alquileno-0-R', (C1 -C6)alquileno-CH[R’]2, (C1 -C0)alquileno-C(O)-R’, (C1-Cg^IquiIeno-C(O)NH2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-R’, (C1 -C6)alquileno-C(0)NH-(C1 -Cg)alquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)N[(C1 -C0)alquila]2, (C1-C6)alquileno-C(0)N[R’]2; (C-i-CgJalquileno-CÍOJO-ÍC-i-CgJalquila, 0(0)0-(0ί -C6)alquila, C(O)OR' CÍOXC-j-Cgíalquila, C(O)R', 0(0)ΝΗ-(0-| -C6)alquila, C(O)NHR', C(O)NKC1 -C6)alquila]R’ C(O)NKC1-C6)alquila]2, CÍOnC-i-C0)alquileno-R', C(0)0(C1-C6)alquileno-R', ou Rg e Rg', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (Cg-C1O) heterociclila; R7 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-CgJaIquiIa, O-ÍC-i-CgJalquila, (C2-Cg)alquenila, R\ (C1 -Cg)alquenileno-(Cg-C1 o)arila, (C1-CgJaIquiIeno-R', CH(OH)-(Ci-C6)alquila, NH2, NH-R11 NH-SO2H1 NH-S02-(Ci -C6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(0)-(Ci-Ce)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NKC1 -Cg)alquila]2, C(O)OH, ou C(0)0-(C·]-CgJaIquiIa; Rg é H, halogênio ou (C-|-C6)alquila; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ,3 ,4 ou 5, e L é O ou O-(C1-Cg)BlquiIeno; em que R'é ^ (C3-C8)cicloalquila, (Cg-C1 o)heterociclila, (Cg-C1 o)arila; e R” é (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (Cg-C1 o)heterociclila, (C6-C10)arila, (C1-Cg)BlquiIa, (C1 -Cg)alquileno-R', (C1 -Cg)alquileno-0-(C1 -Cg)alquila, (C1-Cg)BlquiIeno-O-R', ou (C1-Cg)BlquiIeno-NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6)BlquiIa, (C6-C1 o)heterociclila, (C6-C10)arila, (C1-C4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C6-C-| o)arila, (C1-C4)alquileno-NH(C1-C6)alquila, (C1 -C4)alquileno-N[(C1 -C6)alquila]2, (C1 -C4)alquileno-N[(C6-C1 o)arila]2, ou (C1-C4)alquileno-N[(C5-C1o)heterociclila]2; em que nos resíduos R4, R5, R6, R6’, Rz e Rs alquila, alquileno ou cicloalquila pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes por OH, OCH3, CO- OH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; em que nos resíduos R1 a R8 alquila ou alquileno pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio; em que nos resíduos Ri e R3 a R3 (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila são não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos adequados independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN1 CÍOHC-] -C6)alquila, C(O)-(C1-C6)BriIa, COOH, COOiC1-C6)alquila, CO- NH2, CONH(C1-C6)BlquiIa, CON[(C<|-C6)alquila]2, (C3-Cg)CicIoaIquiIa, (C1-C6)BlquiIa, (C1-C6)BlquiIeno-OH, (C1-C6)alquileno-NH2, (C1 -C6)alquileno-NH(C1 -C6)alquila, (C1 -C6)alquileno-N[(C1 -C6)alquila]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, O-(C1-C6)BlquiIa, O-C(O)-(C1-C6)BlquiIa, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)BlquiIa, SO2NKC1-C6)alquila]2, S-(C1-C6)BlquiIa, SO-(C1-C6)BlquiIa, SO^C-i- C6)alquila, SO2-N=CH-NKC1-C6)alquila]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-ÍC-i-C^alquila, N[(C1-C6)alquila]2, m-C(0)-(Cr C6)alquila, NH-C^O-ÍC-i-C6)alquila, NH-SO2-(C1-C6)BlquiIa, NH-SO2-(C6-C10)arila, NH-SO2- (C6-C1 o)heterociclila, N(C1-C6)alquiI-C(0)-(C1-C6)alquila, N(C1-C6)alquil-C(0)0-(C1-C6)alquila, N(C1-C6)alquil-C(0)-NH-(C1-C6)alquila], (Cg-C1OJariIa, (C-i-CgJalquileno-ÍCg-C-ioJarila,. O-ÍCg-C-ioJarila, O-(C1-C0)alquileno-(C0-Cio)anla, (Cs-C1 o)heterociclila, (C1-CgJaIquiIeno- (Cs-C1 o)heterociclila ou O-(C1-C0)alquileno-(Cs-C1o)heterociclila, em que a (Cg-C1 oJarila ou (C5-C-]o)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN, O-(C1-C0)alquila, (C1-CgJaIquiIa, NH2, NHiC1-C0)alquila, N[(C-|- C6)alquila]2, SO2CH3, COOH, 0(0)0-^-Cgjalquila, CONH2, (C1- CgJalquileno-O-ÍC-i-CgJalquila, (C-j-CgJalquileno-O-í Cg-C1 oJarila ou O^C1 -CgJalquileno-ÍCg-C-i oJarila; ou em que (C6-C10JariIa é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Cr C4JaIquiIeno-O com que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados; e em que substituintes arila ou heterociclila de grupos (C6-C10JariIa e (C5- C10JheterocicIiIa podem não ser substituídos adicionalmente por um grupo contendo arila ou heterociclila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, (C1-CeJaIquiIa, (C6-C10JariIa, NH-(CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou N[(Cr C6JaIquiIaJ2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é H, (C1-C4JaIquiIa, NH-(C-i-C4)alquila, N-[(C-|-C4)alquila]2 ou NH-fenila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 é H, (CrC2JaIquiIa ou NH-(CrC2)alquila.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é H, halogênio, (Ci-C4JaIquiIeno-R', O-R" ou NHR".
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde R3 é H ou NHR".
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é H; NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 é Η.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R8 é H, halogênio ou (CrC4JaIquiIa.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R8 é H, Cl, F, metila ou etila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R8 é H.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R4 é H, halogênio ou (CrC6JaIquiIa.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R4 é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 1 a 15, em que R5 é H, halogênio, CN, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, R’, NH(C6-C10)arila ou (C1-C6JaIquiIeno-R'.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, R', NH-(C6- C10JariIa ou (C1-C6JaIquiIeno-R'.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, (C6- C10JariIa, NH-(C6-C10)arila, (CrC2)alquil-(C6-C10)arila ou (C5-C10JheteroariIa.
19. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, (C6-C10JariIa ou (C5-C10JheteroariIa.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R5 é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R5 é H, halogênio, metila ou etila.
22. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, onde R5 é H.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, onde R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, 0-(CrC6)alquila, (C2- C6)alquenila, R’ ou (CrC6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R7 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila, (Cr C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)heteroarila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, fenila, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila ou metóxi.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que R7 é H.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que m é 2, 3 ou 4.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que m é 3.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R2 é H, halogênio ou (C-|-C4)alquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que R2 é H ou (CrC2)alquila.
32. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 31, onde R2 é H, metila ou etila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, em que n é 1, 2 ou 3.
34. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 33, onde n é 1 ou 2.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, em que n é 1.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que r6 e r6‘ s^o independentemente um do outro H, (Ci-Cg)BlquiIa, R\ (C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, C1 -C4)alquileno-(C6-C1 o)arila, (C1 -CeialquiIeno-O-(Cl-Cg)BlquiIa, (C1 ^4)3^υϊΙβηο-0(0)-(θ5^Ί o)heterociclila, (C1 -C4)alquiieno-C(0)-(Cg-C1 o)arila, (C1 -Cg)alquileno-C(0)N[(C1 -Cg)alquila]2, (C1-Cg)alquileno-C(0)NH-(C1-Cg)alquila, (C1 -CgJalquileno-CíOJO-ÍC-i -Cg)alquila, C(O)O-(C1-Cg)BlquiIa, C(O)(C1-Cg)BlquiIa, C(O)R1 C(O)NH-(C1-Cg)SlquiIa, C(0)N[(C1-Cg)alquila]2, ou C(O)(C1-Cg)BlquiIeno-R1, ou Rg e Rg1, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C10)heterociclila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, em que R6 e R6’ são independentemente um do outro H, (C1-Cg)BlquiIa, (Cg-C1 o)heterociclila, (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (Cg-C1 o)arila, (C1 -C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5~C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-(Cg-C1 o)arila, (C1-Cg)alquileno-0-(C1-Cg)alquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)N[(C1 -C6)alquila]2, (C1 -C6)alquileno-C(0)NH-(C1 -C6)alquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)0-(C1 -C6)alquila, C(0)0-(C··! -C6)alquila, C(C)XC1-CeJalquila, C(OXC3-C8)cicloalquila, C(O)NhHC1-C6)alquila, C(O)NKC1-C6)alquila]2, C(O) (C1 -Ce)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, C(O) (C1-Ce)BlquiIeno-(C5-C1o)heterociclila, C(O)(C-i -Ce^lquileno-ÍCe-C-i o)arila, ou Re e R61, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5~C-io)heterociclila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, em que R6 é H, (C1-Ce)BlquiIa, (C3-Ce)CicIoaIquiIa ou (C1-C^alquileno- (C3-C6)cicloalquila, e Re‘ é H, (C1-Ce)BlquiIa, (C3-C3)CiCloaIquiIa, (Cs-C1 o)heterociclila, (Cs-C1 o)arila, (C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-(Ce-C1 o)anla, (C1 -CeJalquileno-O-ÍC-i -C6)alquila, (C^i-CeJalquileno-CíOJNH^C-i-CeJalquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)N[(C1 -Ce)alquila]2, (C1 -Ce)alquileno-C(0)0-(C1 -Ce)alquila, C(0)0-(C1 -C6)alquila, CÍOXC-i-CeJalquila, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(0)NH-(C1-C6)alquila, C(O)NKC1 -C6)alquila]2l C(O) (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(O) (C1 -C6)alquileno- (C5-C10)heterociclila, C(O) (C1 -C6)alquileno--(C6-C10)arila, ou Rq e R6‘, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Ci0)heterociclila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que ReeHl(C1-Cg)BlquiIae R6‘ é H, (C1-Ce)Blquila, (C3-Cg)cicloalquila, (C6-C10)arila, (Cs-C1 o)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -Ceíalquileno-ÍCe-C'! o)ar\\a, (C1 -C4)alquileno-0-(C1 -C4)alquila, CÍOXC-i-Ceíalquila, (C1 -C4)alquileno-C(0)N[(C1 -C4)alquila]2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-Ce)alquila, ou Re e R6‘, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, em que Re é H, (C1-Ce)BlquiIa e Re' é H, (C1-Ceialquila; (Cs-Cg)CicIoaIquiIa; (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila; (C1-C4)alquileno-0-(C1-C4)alquila; C(0)(C1-C4)alquila; (C1-C4)alquileno-C(0)N[(C1-C4)alquiia]2; (C-i-C^alquileno-ÍCs-C-ioiheterociclila, em que heterociclila é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes por um grupo independente- mente selecionado de (CrC4)alquila, 0(CrC4)alquila, halogênio ou fenila ou é substituída uma vez por (C5-C6)heterociclila; em que fenila ou (C5-C6)IieterocicIiIa é não-substituída ou substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, (Cr C4)alquila ou 0(C-i-C4)alquila; ou (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, em que arila é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por um grupo independentemente selecionado de halo- gênio; (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila; CN1 SO2-NH2; SO2-(C1-C4)BlquiIa, SO2-N=CH-NKC1-C4)alquila]2, NH-CO-(C-|-C4JaIquiIa1 CO-O- (C1-C4JaIquiIal ou é substituída uma vez por fenila não-substituída, O-fenila não-substituída ou (C5-C6)heterociclila não-substituída; ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila, que é não-substituído ou substituído uma a três vezes, por (CrC4)alquila ou C(0)0(CrC4)alquila; em que um resíduo (CrC4)alquila ou (CrC6)alquila é não-substituído ou substituído uma a três vezes por halogênio.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 11 20 a 40, em que R6 é H, (C1-C6)alquila e R6 é H, (CrC6)alquila ou (C3- Csjcicloalquila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 41, em que R6 é H e R6 é H, (CrC6)alquila não-substituída ou (C3- Csjcicloalquila não-substituída.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 42, em que R6e R6 são H.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 43, em que m é 3 e L é ligado à posição 3 ou à posição 4 do anel amino ciclo-hexano.
45.Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 44, em que m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel amino ciclo-hexano.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 40, em que L é O-metileno, O-etileno ou O.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reividicações 1 a 46, em que L é O.
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, (C-|-C6)alquila, (Cg-C1 o)arila, NH-(C1-Cg)BlquiIa, NH-(Ce-Cio)aHla ou NftC1-Cg)alquila]2; R2 é hidrogênio, halogênio ou (Ci-Ce)alquila; R3 é H, halogênio, (Ci-C4)alquileno-R’, O-R" ou NHR"; R4 é H, halogênio ou (C-|-C6)alquila; R5 é H, (Ci-Cg)alquila, halogênio, CN, (C2-Ce)BlqueniIa, (Cg-C1 o)arila, NH- (Ce-C1O)aHla, (C1-Ce)BlquiIeno-(Ce-C1O)ariIa. (Cs-C1 o)heterociclila ou (C1 -Cg^lquileno-ÍCs-C-i o)heterociclila; R6 e R6’ são independentemente um do outro H, R’, (C1-Cs)BlquiIa, (C1 -C6)alquileno-R’, (C1 -Ce)alquileno-0-(C1 -C6)alquila, (C1 -Cg)alquileno- O-R’, (C1-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-Ce)BlquiIeno-C(O)NH2, (C1- Ce)alquileno-C(0)NH-R’, (C1 -Ce)alquileno-C(0)N[(C1 -C4)alquila]2, (C1 - Ce)alquileno-C(0)N[R’]2, 0(Ο)Ο-(0ί -C6)alquila, CÍOXC-i -Ce)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C^XCs-C-i o)heterociclila, 0(0)ΝΗ-(0ί -C6)alquila, C(O)NKC1 -Ce)alquila]2, 0(0)(0-| -Ce)alquileno-(C3-Cs)cicloalquila, CiOXC1 -C6)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, CiOXC1 -Cg)alquileno-(Cg- C1QiariIa, ou Re e R61, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila; R7 é H, halogênio, CN, (C1-CeJaIquiIa, O-(C1-Ce)BlquiIa, (C2-Ce)alquenila ou R’; R8 é H, halogênio ou (C-i-C6)alquila; m é 2, 3 ou 4; n é 1, 2 ou 3, e L é O, O-metileno ou O-etileno.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, (C1-Ceialquila, (Cg-C1 o)arila, NH-(C1-Ce)BlquiIa, NH-(Ce-C1Q)BriIa ou Nt(C1-Ce)BlquiIal2; R2 é H ou (C1-C4JaIquiIa; R3 é H1 halogênio ou NHR”, em que R” é conforme acima definido; R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; R5 é H, (C1-CeJaIquiIa, halogênio, (C2-C4JaIqueniIa, (Cg-C1O)SriIa, (C1- C6)alquileno^Cg-C-ioJarila ou (Cs-C1 oJheterociclila; Rg e Rg' são independentemente um do outro H, (C3-Cg)cicloalquiIa, (C1-CgJaIquiIa, (C^CgJalquileno-O-ÍC-i-CgJalquila, (C1-CsJaIquiIeno-R'; C(OJ(C1 -Cgjalquila, C(OJ(C3-Cg)cicloalquila, C(0)(C5-Cg)heterociclila, C(O)(C-i-CgJalquileno-ÍCs-CgJcicloalquila, CÍOJÍC-i-CgJaIquiIeno- (C5-Cg)heterociciila ou C(O)(C)1-CgJalquileno-ÍCg-C-ioJarila; R7 é H, halogênio, CN, (C1-Cg)BlquiIa, O(C1-Cg)BlquiIa, (C2-Cg)alquenila ou R'; Rg é H, halogênio ou (C1-Cg^lquila; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3; e LêO.
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, (C1-C4)alquila, NH-(C1-C4)BlquiIa, NftC1-C4)alquila]2 ou NH-fenila; R2 é H, (C1-C4)BlquiIa; R3 é H, NH-(C5-Cg)heteroarila ou NH-fenila; R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila; R5 é H, (C1-C4)BlquiIa, halogênio, (C1-C4)BlqueniIa, (Cg-C1 o)arila, (C1- C2)alquil-(Cg-C1o)arila ou (C5-Cg)heteroarila; Rg é H, (C3-Cg)cicloalquila ou (C1-C4JaIquiIa; Rg' é H, (C3-Cg)cicloalquila, (C1-CgJaIquiIa, (C1-CgJaIquiIeno-R'; C(O)O- (C1-CgJaIquiIa, C(O)(C1-Cg)BlquiIa, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(0)(C5-Cg)heterociclila, CÍOXC-i -C3)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, CÍOXC-i-CsJalquileno-ÍCg-CgJheterociclila ou CÍOXC-i-CgJalquileno-fenila; R7 é H, halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIa, OiC1-C4JaIquiIa, (C1-C4JaIqueniIa, fenila, ciclopropila, (Cs-Cg)IieteroariIa; Rg é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; m é 3 n é 1; e L é Ο.
51. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 50, para produção de um medicamento.
52. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 50, para produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retino- patia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial peri- férica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina peitoral, hipertrofia cardí- aca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, falência de órgão isquêmica (dano ao órgão alvo), pulmão fibroide, fígado fibroide, falência do fígado, nefropatia, falência renal, rim fibroide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adulto, distúrbios trombóticos, derrame, vasoespas- mo cerebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão ao cordão espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, ateroscle- rose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão do câncer.
53. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 50, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, excipientes farmaceutica- mente tolerados e veículos e, onde apropriado, aditivos adicionais e/ou ou- tros ingredientes ativos.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2545 DE 15-10-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.