JP2001521923A - 医薬としてのビフェニル誘導体 - Google Patents

医薬としてのビフェニル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は明細書で記載の通り〕の化合物は、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規ビフェニル誘導体、その製造、医薬としてのその使用およびそ
れらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形の、式Ｉ
【化６】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4) アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ
、または(Ｃ2-5)アルカノイル、 Ｒ3は水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ3-6)シクロ
アルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ 1-4 )アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、 Ｒ4は水素、ヒドロキシまたは(Ｃ1-4)アルコキシ、および Ｒ5は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化７】 からなる基であり、式中、 Ｒ6は(Ｃ1-4)アルキル、 Ｘは、１から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、そして Ｒ7およびＲ8は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキル
またはフェニル(Ｃ1-4)アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に 、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルまたはモルホリノ基、または式(ｅ)
【化８】 の基であり、式中、ＺはＯ、ＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2およびＲ9、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ3およびＲ14は、独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4 )アルコキシである〕 の化合物を提供する。
【０００３】 式Ｉの化合物およびその塩に存在し得る不斉炭素原子のため、化合物は光学活
性形または光学異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在し得る。
全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部で
ある。
【０００４】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素
である。 アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、好ましくは直鎖基である。そ
れらは好ましくは１から３個の炭素原子を有し、より好ましくはそれらはメチル
、メトキシおよびメチルチオ基である。
【０００５】 以下の定義およびそれらの組合わせが好ましい： Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチル、 Ｒ3は水素または、フェニル置換基に対してパラのときは、水素、(Ｃ1-4)アルコ
キシ、(Ｃ3-6)シクロアルキルオキシ、シアノまたはカルバモイル、 Ｒ4はＨ、 Ｒ5は式(ａ)または(ｄ)の基。
【０００６】 Ｒ5が式(ａ)の基である時、Ｒ6は好ましくはメチルまたはプロピルである。 Ｒ5が式(ｄ)の基である時、Ｒ7およびＲ8は好ましくは水素、(Ｃ1-4)アルキル
、または、それらが結合している窒素原子と共に、式(ｅ)の基である。 Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している窒素原子と共に式(ｅ)の基を形成する
時、Ｚは好ましくはＯおよびＲ9からＲ14は、独立して、好ましくは水素または メチルである。
【０００７】 式Ｉの化合物の一つのグループにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定
義の通りおよびＲ5は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の基である。 式Ｉの化合物の他のグループにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義
の通りおよびＲ5は式(ｄ)の基である。
【０００８】 更なる態様において、本発明は、式II
【化９】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義の通りおよびＹはハロゲンまたはトリ フルオロメチルスルホネート〕 の化合物を、式III
【化１０】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の通り〕 の化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
、式Ｉの化合物およびその塩の製造法を提供する。
【０００９】 反応は、既知の方法で、好ましくは、例えば、実施例１に記載のように遷移金
属触媒アリール−アリールカップリングにより行い得る。Ｈａｌは好ましくは臭
素またはヨウ素、特にヨウ素である。
【００１０】 あるいは、本化合物を、例えば、アリール−スズ、−亜鉛、ハライド、または
グリニャール前駆体を使用して、他の確立された金属触媒アリール−アリールカ
ップリング法で得られ得る。
【００１１】 Ｒ5が式(ｃ)の基である化合物の製造において、式(ｃ)の基中の窒素は、例え ば、アルコキシカルボニル基により保護され得、それは既知の方法に従って、式
IIIの化合物と反応させた後に除去できる。例えば、実施例１１参照。
【００１２】 Ｒ5が式(ｂ)の基である式Ｉの化合物の製造において、式Ｉであるが、Ｒ5が３
−ピリジル基である化合物を、最初に上記の式Ｉの化合物に関する記載のように
製造し、ピリジル基を、続いて所望のテトラヒドロピリジルに、既知の方法に従
って、対応するピリジニウム塩を経由して、例えば、実施例１に記載のようなヨ
ウ化ピリジニウムを経由して変換する。
【００１３】 Ｒ5が式(ａ)である式Ｉの化合物の製造において、Ｒ5が式(ｂ)である対応する
化合物を最初に製造し、続いて、例えば、実施例５に記載のような、既知の方法
に従って、水素化して製造し得る。
【００１４】 光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から、例えば、実施例
９および１０に記載のような、既知の方法に従って得ることができる。あるいは
、光学的に純粋な出発物質を、実施例２８および２９に記載のように使用できる
。
【００１５】 酸付加塩は、遊離塩基形から既知の方法で製造し得、逆もそうである。本発明
での使用に適した薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸塩、マレイン酸
水素、フマル酸水素およびマロン酸水素を含む。
【００１６】 式IIの出発物質は既知であるか、式IV
【化１１】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義の通り〕 の化合物の、既知の方法に従ったハロゲン化により製造し得る。
【００１７】 式IIIおよびIVの出発物質は既知であるか、既知の方法と類似の方法で、例え ば、実施例に記載のように製造し得る。 式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後、合わせて“本発 明の薬剤”と呼ぶ)は、薬理学的活性を示し、従って、医薬として有用である。
【００１８】 本発明の薬剤は、約１から１００mg／kg p.o.および約０.３２から３２mg／kg
i.p.の投与量で、マウス最大電気ショック誘導痙攣に対する長時間の保護を提 供する[E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949)お
よびJ. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)参照]。 本発明の薬剤は、従って、癲癇および高血圧神経学的症候群(high pressure n
eurological syndrome)のような他の痙攣状態の処置に有用である。
【００１９】 更に、本発明の薬剤は、ラットの中大脳動脈(ＭＣＡ)閉塞モデルにおいて、１
−５０mg／kg i.p.、i.v.およびｐ．ｏ.の投与量で、虚血誘導神経障害および続
く症状を軽減する[A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53-6
0 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1228-1234 (1986)参照]。
【００２０】 本発明の薬剤は、従って、大脳無酸素症、低酸素症および／または虚血、例え
ば、灰白質および白質の虚血障害、卒中、再還流損傷、蜘蛛膜下出血、脳および
脊髄損傷／外傷、高頭蓋内圧、多重梗塞性痴呆症または血管痴呆、および大脳無
酸素症、低酸素症および／または虚血が関連する可能性の有る手術(例えば、心 臓バイパス、脳外血管の手術)の要素が関与する臨床状態の処置に有用である。
【００２１】 本発明の薬剤は、ベラトリジン感受性ナトリウムチャンネルに約０.１から約 １００μＭのＩＣ50で結合を示す。結合法に関しては、例えば、J. B. Brown, J
ournal of Neuroscience 6, 2064-2070 (1986)参照。それらは、ラット海馬スラ
イス調製物におけるベラトリジン誘導グルタミン放出を、約０.１−１ｍＭの濃 度で阻害する。実験は、M. J. Leach et al., Epilepsia 27, 490-497 (1986)お
よびStroke 24, 1063-1067 (1993)の変法に従って、外来グルタメートを使用し て行う。
【００２２】 本発明の薬剤は、従って、精神病学的疾患(精神分裂病、鬱、不安、パニック 発作、注意欠陥障害および認知障害、社会的引きこもりのような)、ホルモン性 症状(過剰ＧＨ[例えば、糖尿病、脈管障害および先端巨大症の処置における]ま たはＬＨ[前立腺肥大、更年期障害]分泌、ストレスにおけるコルチコステロン分
泌)、代謝誘導脳障害(低血糖、非ケトーシス型高グリシン血症[グリシン脳症]、
亜硫酸オキシダーゼ欠損、肝臓疾患に関連する肝臓脳症)、嘔吐、痙攣、耳鳴り 、疼痛(例えば、癌疼痛、関節炎)および薬物(エタノール、アヘン剤[アヘン剤様
効果の合成物、例えば、ペチジン、メタドン等を含む]、コカイン、アンフェタ ミン、バルビツレートおよび他の鎮静剤、ベンゾジアゼピン)濫用および投薬中 止を含む、その病因にグルタメート放出が関与する病状、疾病または臨床的状態
の処置への使用が示される。
【００２３】 更に、本発明の薬剤は、神経障害、例えば、アルツハイマー、ハンチントンま
たはパーキンソン病、ウイルス(ＨＩＶを含む)誘導神経退行、筋萎縮性側索硬化
症(ＡＬＳ)、核上麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症(ＯＰＡＣ)および環境的、外来神
経毒の作用のような神経退行性疾患の病因の処置への使用が示される。
【００２４】 上記の処方において、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿
主、投与形態および処置する疾病の性質および重症度に依存して変化する。しか
し、一般に、約０.１から約１００、好ましくは約０.５から約１００mg／kg動物
体重の１日投与量で、動物における十分な結果が示される。大型哺乳類、例えば
、ヒトにおいて、示される１日量は、約１から約５００、好ましくは約１から約
３００mgの本発明の薬剤であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量また
は持続性放出形で投与する。
【００２５】 本発明の薬剤は、慣用の経路で、特に、経腸、好ましくは経口で、錠剤または
カプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で投与
し得る。 前記に従って、本発明はまた、例えば、癲癇、発作および脳または脊髄外傷の
処置のための医薬として使用する、本発明の薬剤を提供する。
【００２６】 本発明は、更に、少なくとも一つの薬学的担体または希釈剤と共に本発明の薬
剤を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で製造し得る。単
位投与形態は、例えば、約０.２５から約１５０、好ましくは約０.２５から約２
５mgの本発明の化合物を含む。
【００２７】 更に、本発明は、上記の状態、例えば、癲癇、発作および脳または脊髄外傷を
処置するための医薬の製造における、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２８】 更に別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の薬剤を投与すること
を含む、上記の状態、例えば、癲癇、発作および脳または脊髄外傷を処置する方
法を提供する。 以下の実施例は本発明を説明する。温度は摂氏であり、未補正である。
【００２９】 実施例１：３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ
ル)−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリジン Ａ．３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−ピリジン 氷酢酸(４０ml)中の臭素(１２.２ｇ、３.９ml、０.０７６mol)の溶液を、氷酢
酸(１４０ml)中の３−(２−メトキシフェニル)−ピリジン(１４.０ｇ、０.０７ ６mol)および無水酢酸ナトリウム(６.８ｇ、０.０８３mol)に、１５−２０°に 保ちながら１５分にわたり滴下する。沈殿が観察され、それは懸濁液の撹拌によ
り徐々に溶解する。この懸濁液を１８時間室温で放置し、その後、透明な橙色の
溶液が得られる。酢酸を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２５０ml)に取りこむ
。抽出物を水(１５０ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ3(１００ml)および食塩水(７５ml
)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、橙色油状物として生産物を得る。ＴＬＣ(シ リカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.５。
【００３０】 Ｂ．３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)− ピリジン ３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−ピリジン(１９.０ｇ、０.０７ ２mol)、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(１４.３ｇ、０.０７６mol) 、パラジウム(II)アセテート(５２０mg、０.００２３mol)、トリ−ｏ−トルイル
ホスフィン(２.１ｇ、０.００６９mol)、２Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3(３９ml、０.０７ ７mol)、ＭｅＯＨ(８０ml)およびトルエン(３５０ml)の混合物を、アルゴン雰囲
気下、１８時間還流する。混合物を冷却し、Hyfloを通して濾過し、水(１００ml
)で希釈し、相を分離する。水性相をトルエン(１５０ml)で抽出し、有機相を合 わせ、水(１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、 活性炭(１ｇ)で処理し、Hyfloを通して濾過し、蒸発させて黄色油状物を得る。 この油状物をＥｔＯＨ(５０ml)に溶解し、３Ｎエタノール性ＨＣｌ(２５ml)で処
理する。エーテル(２０ｇ、７６％)の添加により、塩酸塩が沈殿する、m.p. ２
２９−２３１°。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：
１５：１)Ｒf＝０.５５。
【００３１】 Ｃ．ヨウ化３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ
ル)−１−メチル−ピリジニウム アセトン(２５ml)中のヨウ化メチル(９.４ｇ、６６mmol)の溶液を、１５分に わたり、アセトン(１００ml)中の３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル
−ビフェニル−３−イル)−ピリジン(１０.９ｇ、３３mmol)の冷却(１５°)溶液
に滴下する。次いで、反応混合物を２時間加熱還流し、その後２回目のヨウ化メ
チル(１ml、２.２ｇ、０.０１５mmol)を添加し、混合物を１.５時間還流させる 。溶媒の蒸発後、標題化合物が黄色固体として得られ、それを直接続く反応に使
用する。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１
)Ｒf＝０−０.０２。
【００３２】 Ｄ．３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)− １−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリジン 水(１００ml)中の水酸化ナトリウム(１.５ｇ、３６mmol)の溶液を、ＭｅＯＨ(
１５０ml)中のヨウ化３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニ ル−３−イル)−１−メチル−ピリジニウムの溶液に添加する。得られた混合物 に、水素化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ、６６mol)を３０分にわたり少しずつ添加
し、混合物を６０時間、室温に放置する。混合物をHyfloを通して濾過し、濾液 を約１００mlに濃縮し、そして黄色油状物が分離する。この混合物をＥｔＯＡｃ
(３回１２５ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(７５ml)で洗浄し、乾
燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて黄色がかった褐色油状物として標題化合物を得 る。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf ＝０.４。マレイン酸水素は１２３−１２５°のm.p.を有する(ＥｔＯＨ／Ｅｔ2 Ｏ)。
【００３３】 以下の式Ｉの化合物は、実施例１と類似の方法で製造する： 実施例２：３−(４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−１,２,５
,６−テトラヒドロ−ピリジン 塩酸塩は１８７−１９４°のm.p.を有する。 実施例３：３−(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−１−メ チル−１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリジン シュウ酸水素は１３７−１４２°のm.p.を有する。 実施例４：３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ
ル)−１−プロピル−１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリジン 化合物は、黄色油状物として得られる。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−Ｅｔ ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.２５。
【００３４】 実施例５：３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ
ル)−１−メチル−ピペリジン パラジウム炭素(１０％、７００mg)を、氷酢酸(７５ml)中の３−(４−メトキ シ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−１,２,５
,６−テトラヒドロ−ピリジン(実施例１に従って得る)(５.３ｇ、１５.９mmol) の脱気溶液に添加し、混合物をパール・ハイドロゲネーターで１８時間、室温お
よび５気圧水素圧で水素化し、その間、７０mlの水素が取りこまれる。次いで、
触媒を濾取し、新しい触媒(０.８００ｇ)を添加し、混合物を更に１８時間、４ ５°および５気圧水素で水素化し、その間の後、４００mlの水素が取りこまれて
いる。次いで、懸濁液を濾取し、固体をＡｃＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させる。
残渣を飽和水性Ｋ2ＣＯ3で塩基性溶液となるまで処理し、それをＥｔＯＡｃで抽
出する。有機抽出物を食塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発さ せて明褐色油状物として生産物を得る。マレイン酸水素は、９３−９６°のm.p.
を有する(ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ、分解)。
【００３５】 以下の式Ｉの化合物は、実施例５と類似の方法で製造する： 実施例６：３−(４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−ピペリジ
ン 塩酸塩は２５４−２６２°のm.p.を有する。 実施例７：３−(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−１−メ チル−ピペリジン 塩酸塩は２３７−２４７°のm.p.を有する。 実施例８：３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ
ル)−１−プロピル−ピペリジン ラセミ体のフマル酸水素は、１７８−１８０°のm.p.を有する(ＥｔＯＨ／Ｅ ｔ2Ｏ、分解)。
【００３６】 ラセミ体は、Chiralcel OJ、カラム２５×０.４６cm、移動相：１％ＴＦＡ含 有ヘキサン−ＥｔＯＨ ９：１、流速：１mL／分でのＨＰＬＣによりエナンチオ
マーに分割できる。最初のエナンチオマーは、保持時間８.３５分で溶出し、２ 番目は１０.２５分で溶出する。エナンチオマーは、その対応するフマル酸塩と して結晶化し、第１は[α]D 20＝＋２４.４(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)および第２は[
α]D 20＝−２４.３(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)を有する。
【００３７】 実施例９：(−)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−
３−イル)−１−メチル−ピペリジン 暖かい(７０°)ＥｔＯＨ(１００ml)中の３−(４−メトキシ−４'−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−ピペリジン(実施例５に従って
得る)(７.７ｇ、２２mmol)および(−)−２,３−ジ−ｏ−トルイル酒石酸水和物(
８.９ｇ、２２mmol)の溶液を室温に冷却し、１８時間放置する。このようにして
形成した結晶を濾取し、１００ml ＥｔＯＨから再結晶し、１５５−１５６°の
m.p.の結晶を得る；[α]D 20＝−７７.８(ｃ＝１.０ＭｅＯＨ)。このようにして 得た結晶から、遊離塩基が形成する(油状物；[α]D 20＝−９.３(ｃ＝０.９５、 ＭｅＯＨ)。これらの結晶は、ＥｔＯＨ(８０ml)から再び再結晶し、１５９−１ ６０°のmp、[α]D 20＝−８３.０(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)；遊離塩基(油状物)：[
α]D 20＝−１２.５(ｃ＝０.９、ＭｅＯＨ)の結晶を得る。マレイン酸水素は、１
２４−１２６°のmp(ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ)；[α]D 20＝−６.２(ｃ＝１.０、Ｍｅ ＯＨ)を有する。
【００３８】 実施例１０：(＋)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル
−３−イル)−１−メチルピペリジン 実施例９由来の母液を保存し、遊離塩基を各々から、飽和水性Ｋ2ＣＯ3での処
理およびＥｔＯＡｃでの抽出により調製する。最初の母液から得た遊離塩基(２.
４ｇ、６.８８mmol)を、沸騰ＥｔＯＨ(４０ml)中、(＋)−２,３−ジ−ｏ−トル イル酒石酸水和物(２.６ｇ、６.８８mmol)で処理し、それを冷却すると結晶がで
き、それをＥｔＯＨ(２５ml)から再結晶して１６４−１６５°のmp、[α]D 20＝ ＋８１.１(ｃ＝１.１、ＭｅＯＨ)の無色結晶を得、そこからの遊離塩基は＋１１
.３(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)の[α]D 20を有する。合わせた第２および第３の母液(
３.６ｇ、１０.３mmol)からの遊離塩基を、沸騰ＥｔＯＨ(５０ml)中の(＋)−２,
３−ジ−ｏ−トルイル酒石酸水和物(３.９ｇ、１０.３mmol)と合わせる。結晶化
が完了した後、結晶をＥｔＯＨ(４５ml)から再結晶し、＋８５.２(ｃ＝１.０、 ＭｅＯＨ)の[α]D 20を有し、そこからの遊離塩基が＋９.８(ｃ＝１.４、ＭｅＯ Ｈ)の[α]D 20を有する結晶の収穫物を得、更にＥｔＯＨ(３０ml)から再結晶し、
１６４−１６５°のm.p.；[α]D 20＝＋８７.３(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)、そこか らの遊離塩基が＋１１.３(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ)の[α]D 20を有する結晶を得る 。マレイン酸水素は、１２５−１２７°(ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.；[α]D 20＝
＋５.４(ｃ＝１.１、ＭｅＯＨ)を有する。
【００３９】 実施例１１：３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−
イル)−１−メチル−ピロリジン Ａ．１−エトキシカルボニル−３−(２−メトキシフェニル)−ピロリジン ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中のクロロギ酸エチル(０.６１ml、６７３mg、６.２１mmol)
の溶液を、１０分にわたり、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ml)中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイ ソプロピルアミン(１.３ml、９１１mg、７.０１mmol)および３−(２−メトキシ フェニル)−ピロリジン(１.００ｇ、５.６５mmol)の溶液に滴下する。黄色反応 混合物を３.５時間室温で撹拌し続け、その後、１Ｎ ＨＣｌ(１５ml)で洗浄し 、飽和水性ＮａＨＣＯ3(１５ml)および食塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ
ＳＯ4)、溶媒を蒸発させて黄色油状物として生産物を得る。ＴＬＣ(シリカゲル 、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.６。
【００４０】 Ｂ．１−エトキシカルボニル−３−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)−ピロ
リジン 氷酢酸(３ml)中の臭素(８３５mg、５.２２matg)の溶液を、氷酢酸(１５ml)中 の１−エトキシカルボニル−３−(２−メトキシフェニル)−ピロリジン(１.３０
０ｇ、５.２２mmol)および酢酸ナトリウム(４７０mg、５.７０mmol)の溶液に滴 下し、混合物を１８時間、室温で撹拌し続ける。混合物をHyfloを通して濾過し 、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル(３０ml)に取りこみ、溶液を水(２０ml)
、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3(２０ml)および食塩水(１５ml)で洗浄する。水性相をＥｔ
ＯＡｃ(２５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発さ せて黄色−褐色油状物[ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.６]を得、それを続く反応に直接使用する。
【００４１】 Ｃ．１−エトキシカルボニル−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−
ビフェニル−３−イル)−ピロリジン １−エトキシカルボニル−３−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)−ピロリ
ジンおよび４−トリフルオロメチルフェニル−ホウ酸から、実施例１Ｂと類似の
方法のパラジウム触媒結合により得る。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯ Ｈ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.７８。粗生産物を続く反応に直接使用
する。
【００４２】 Ｄ．３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)− １−メチル−ピロリジン Ｃで得た粗生産物(２.００ｇ)をＴＨＦ(１５ml)に溶解し、ＴＨＦ(２５ml)中 の水素化アルミニウムリチウム(３５０mg、９.２mmol)の冷(０−５°)懸濁液に １５分にわたり滴下する。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、１８時間加熱還
流し、その後、室温に冷却して飽和水性Ｎａ2ＳＯ4(２ml)、２Ｎ ＮａＯＨ(２m
l)およびＥｔ2Ｏ(５０ml)の注意深い連続添加により処理する。混合物を１時間 激しく室温で撹拌し、沈殿を濾取する。沈殿を更にＥｔ2Ｏ−ＴＨＦ(１：１ ３
０ml)で洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた赤味がかった
油状物を得る。この粗生産物をＥｔ2Ｏ(５０ml)に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ(２回１
５ml)で抽出する。合わせた酸性相を更にＥｔ2Ｏ(２０ml)で抽出し、冷却(氷浴)
し、飽和水性Ｋ2ＣＯ3でアルカリ性にし、Ｅｔ2Ｏ(５０ml)で抽出する。エーテ ル抽出物を食塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて赤色が かった油状物として生産物を得る。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＨ− ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.１。フマル酸水素は、１７６−１８０°( 分解)のm.p.を有する。
【００４３】 実施例１２：２−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)エチルア ミン ３−(ブロモフェニル)−エチルアミン(１.４００ｇ、７.０mmol)、４−トリフ
ルオロメチル−フェニルホウ酸(１.３３ｇ、７.０mmol)、トリス−(オルト−ト ルイル)ホスフィン(２１２mg、０.７０mmol)、パラジウム(II)アセテート(１６ ０mg、０.７mmol)、水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、３.５ml)、ＭｅＯＨ(２ml) およびトルエン(２５ml)の混合物を、アルゴン下、１８時間加熱還流する。次い
で、混合物を室温に冷却し、相を分離する。水性相をトルエン(２５ml)で抽出す
る。合わせた有機相を水(２５ml)および食塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｍ ｇＳＯ4)、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン−エ タノール−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)で精製し、明黄色油状物として生産物を
得る。ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−エタノール−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１
)Ｒf＝０.３０。
【００４４】 実施例１３：Ｎ,Ｎ−ジメチル−[２−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−
３−イル)エチル]アミン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１５０−１５３°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。 本化合物はまた実施例１２の化合物の、既知の方法によるメチル化、例えば、
エシュバイラー‐クラークメチル化により得ることができる。
【００４５】 実施例１４：２−(６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−
イル)エチルアミン 実施例１２と同様にして、黄色油状物として得る。ＴＬＣ(シリカゲル、トル エン−ＥｔＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１)Ｒf＝０.３０。 実施例１５：Ｎ,Ｎ−ジメチル−[２−(６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル
−ビフェニル−３−イル)エチル]アミン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、２１０−２１２°(ＥｔＯＨ／Ｅｔ2 Ｏ)のm.p.を有する。 本化合物はまた実施例１４の化合物のエシュバイラー‐クラークメチル化によ
り得ることができる。
【００４６】 実施例１６：２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−
イル)エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１５７−１６０(ＥｔＯＨ)
のm.p.を有する。 実施例１７：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル
−ビフェニル−３−イル)エチル]アミン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１３６−１３７°(ＥｔＯ Ｈ)のm.p.を有する。 本化合物はまた実施例１６の化合物のエシュバイラー‐クラークメチル化によ
り得ることができる。
【００４７】 実施例１８：Ｎ−プロピル−２−[４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−３−イル)]−エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１７８−１８０°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。
【００４８】 実施例１９：１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル −３−イル)エチル]ピロリジン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１３１−１３３°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。 本化合物は、下記のように得ることもできる： Ａ．１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ ル)エチル−ピロリジン−２,５−ジオン ＴＨＦ(６０ml)中の２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチルビフェニル
−３−イル)−エチルアミン(１.４ｇ、４.７４mmol)およびコハク酸無水物(４７
５mg、４.７４mmol)の溶液を、１８時間加熱還流する。次いで、溶液を蒸発乾固
させ、残渣を１９０°に加熱して油状物を得、それは放置すると結晶化し、それ
を再結晶(Ｅｔ2Ｏ)して生産物、m.p.１１６−１２０°を得る。
【００４９】 Ｂ．１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ ル)−エチル]ピロリジン ＴＨＦ(１０ml)中の１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビ フェニル−３−イル)−エチル−ピロリジン−２,５−ジオン(１.３ｇ、３.４５m
mol)の溶液を、１０分にわたり、ＴＨＦ(１５ml)中の水素化アルミニウムリチウ
ム(２６２mg、６.９mmol)の懸濁液に、０−１０°に保ちながら滴下する。添加 が完了したら、混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、その後、混合物を１８時
間加熱還流する。冷却後、反応混合物を飽和水性Ｎａ2ＳＯ4(２ml)および水性Ｎ
ａＯＨ(２Ｎ、１ml)で連続的に処理する。Ｅｔ2Ｏ(２５ml)の添加後、得られた 混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。沈殿をＥｔ2Ｏで洗浄し、洗液を濾液 と合わせる。Ｅｔ2Ｏ溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて黄色油状物を得、
それをそのマレイン酸水素として結晶化させることにより精製する。
【００５０】 実施例２０：(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−
トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１６３−１６４°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。本化合物は、下記のように得ることもできる： Ａ．(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−トリクロ
ロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−ジオン ＴＨＦ(６０ml)中の２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−３−イル)エチルアミン(１.４ｇ、４.７４mmol)および(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,
７Ｒ*)−４,１０−ジオキサ−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−
ジオン(８５０mg、５.１mmol)の溶液を、実施例８Ａと同様の形で、１８時間加 熱還流し、生産物、m.p.１６６−１６８°を得る。
【００５１】 Ｂ．(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−トリクロ
ロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例２０Ａの生産物を、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元し、
褐色油状物として生産物を得、それをマレイン酸水素塩として結晶化する。
【００５２】 実施例２１：(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−
２,６−ジメチル−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、２２９−２３１°のm.p.を有する。
本化合物は、下記のように得ることもできる： Ａ．(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−２,６− ジメチル−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−ジオン 実施例２０Ａと同様の形で、２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−
ビフェニル−３−イル)−エチルアミンおよび(１Ｒ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｓ*)−２, ６−ジメチル−４,１０−ジオキサ−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン− ３,５−ジオンから得る。m.p.１１５−１１７°(Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン)
【００５３】 Ｂ．(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−２,６− ジメチル−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例２０Ｂと同様の形で、(１Ｒ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｓ*)−４−[２−(４−メ トキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０− オキサ−４−アザ−２,６−ジメチル−トリクロロ[５.２.１.０(２,６)]デカン −３,５−ジオンの還元により得る。
【００５４】 実施例２２：２−(４'−イソプロピル−４−メトキシ−ビフェニル−３−イル) −エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。ＴＬＣ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ− ＮＨ4ＯＨ ０：２０：２)Ｒf＝０.２２。 実施例２３：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(４'−イソプロピル−４−メトキシ−ビフ ェニル−３−イル)−エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１２３−１２４°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。 本化合物はまた実施例２２の化合物のエシュバイラー‐クラークメチル化によ
り得ることができる。
【００５５】 実施例２４：２−(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−エチ ルアミン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、１９１−２０５°のm.p.を有する。
実施例２５：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル −３−イル)−エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、１５１−１５９°のm.p.を有する。 本化合物はまた実施例２４の化合物のエシュバイラー‐クラークメチル化によ
り得ることができる。
【００５６】 実施例２６(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−イル−メチル)−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミン 実施例１２と同様にして得る。シュウ酸水素は、１４５−１５９°のm.p.を有
する。 実施例２７：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２'−クロロ−４−メトキシ−ビフェニル −３−イル)−１−メチル−エチルアミン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、１４１−１４５°のm.p.を有する。
【００５７】 実施例２８：(＋)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニ ル−３−イル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン Ａ．Ｚ−１−メトキシ−２−(２−ニトロプロペニル)−ベンゼン １０ｇの２−メトキシベンズアルデヒド、６.０７ｇのニトロエタン、０.８ml
の１−ブチルアミンおよび３０mlのエタノールの溶液を３日間還流し、エタノー
ルを蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチルに溶解する。水および食塩水で抽出後
、溶媒を蒸発させ、残渣をバルブし、バルブ蒸留する。フラクションを１２０−
１７０°／０.０１mbarで蒸留し、シリカゲルで、塩化メチレン／シクロヘキサ ン１：１の溶出により精製し、黄色プレートの形、m.p.３９−４２℃で標題化合
物を得る。
【００５８】 Ｂ．rac−２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン ２５０mlのエーテル中の４５.０１ｇ(２３３mmol)のＺ−１−メトキシ−２−(
２−ニトロプロペニル)−ベンゼンの溶液を、機械的スターラー、温度計および 還流冷却器を備え、６００mlのジエチルエーテル中に４０.８４ｇのＬｉＡｌＨ4 を含むフラスコにゆっくり滴下する。発熱反応を氷で冷却し、温度を５−１０°
に保つ。一晩の室温での撹拌後、３３０mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を添加し、得られ
る懸濁液を濾過し、エーテル相を２Ｍ ＨＣｌで抽出する。酸性水性相を１.２ 当量の濃アンモニアでアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル
相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色油状物として標題化
合物を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７.２ｔ、１Ｈ；７.１ｄ
、１Ｈ；７.０−６.８ｍ、２Ｈ；３.９ｓ、３Ｈ；３.２ｍ、１Ｈ；２.８ｍ、１ Ｈ；２.６ｍ、１Ｈ；１.１ｄ、３Ｈ。 更なる精製は、化合物のナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩に変換すること により達成される。
【００５９】 Ｃ.１ (−)−２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン ３００mlのメタノールに溶解した１９.１６ｇのrac−２−(２−メトキシ−フ ェニル)−１−メチル−エチルアミンに、３３４mlのメタノール中の１７.４９ｇ
のＤ−(−)−酒石酸の溶液を添加し、混合物を４°で３時間保つ。固体を濾過し
、母液を避け、フィルターケーキを氷冷メタノールで洗浄し、メタノールから２
回、旋光度が一定になるまで再結晶する。１１.１１ｇの(−)−２−(２−メトキ
シ−フェニル)−１−メチル−エチルアミンＤ−酒石酸塩、m.p.１４４−１４９ °が細かい白色プレートとして得られる。遊離塩基は、[α]589＝−３５.４°( ｃ＝１、ＭｅＯＨ)の特異的回転を示す。遊離塩基の分析的キラルキャピラリー 電気泳動は、＞９８％の光学的純度を確認する。
【００６０】 Ｃ.２ (＋)−２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン Ｃ.１の(−)−エナンチオマーの製造において得られた最初の母液を濃縮し、 残渣を濃アンモニアおよび酢酸エチルとの処理により、酒石酸から遊離させる。
有機相の蒸発後、１１.１４ｇの黄色油状物が得られ、全量１４０mlのメタノー ル中の１０.１２ｇの(＋)−酒石酸と併せる。３時間、４°の後、形成された固 体を集め、氷冷メタノールで洗浄し、メタノールから、特異的回転が一定になる
まで再結晶する。１１.９２ｇの(＋)−２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メ チル−エチルアミン−Ｌ−酒石酸塩が白色プレートとして得られる。遊離塩基は
、[α]589＝＋３７.７°(ｃ＝１、ＭｅＯＨ)の特異的回転を示す。遊離塩基の分
析的キラルキャピラリー電気泳動は、＞９８％の光学的純度を確認する。 Ｄ．(−)−[２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミン １１.８ｇの(＋)−２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミ ンの酒石酸塩を、酢酸エチル中の濃アンモニアで遊離させ、得られた油状物を５
６mlのメタノールに溶解する。この溶液に、２２.３mlの３６.５％水性ホルムア
ルデヒド溶液を添加し、混合物を３°に冷却し、１０.６６ｇのＮａＣＮＢＨ3で
少しずつ処理する。２２時間、室温で撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルと水に分配する。有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濃縮して残渣をシリカゲルで、トルエン／酢酸エチル／メタノール／濃アンモニ
ア６０：３０：１０：１で溶出して精製し、５.０２ｇの標題化合物を、[α]589 ＝−１９.９°(ｃ＝１、ＭｅＯＨ)の黄色油状物として得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７.２ｄｘｔ、１Ｈ；７.１ｄｘｄ、１Ｈ；７.０−６.８
ｍ、２Ｈ；３.８５ｓ、３Ｈ；３.１−３.０ｍ、１Ｈ；２.９５−２.８５ｍ、１ Ｈ；２.４ｂｒｓ、７Ｈ；０.９５ｄ、３Ｈ。
【００６１】 Ｅ．(＋)−[２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]
−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン 機械的に撹拌したフラスコ中の４.４７ｇの(−)−[２−(２−メトキシ−フェ ニル)−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン、２.０９ｇの酢酸ナトリウム および４０mlの氷酢酸の混合物に、８.５mlの氷酢酸中の１.１９mlの臭素を２０
−３０°で滴下する。反応混合物を１６時間撹拌し、濃アンモニアで中和し、酢
酸エチルで抽出する。有機相の食塩水およびＮａ2ＳＯ4での乾燥、溶媒の蒸留お
よび得られた残渣のシリカゲルで、トルエン／酢酸エチル／メタノール／濃アン
モニア６０：３０：１０：１で溶出した精製により、褐色油状物、[α]589＝＋ １.５°(ｃ＝１.０１、ＭｅＯＨ)として４.３２ｇの標題化合物を得る。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７.２−７.０ｍ、２Ｈ；６.６０ｄ、１Ｈ；３
.７０ｓ、３Ｈ；２.９５−２.７５ｍ、２Ｈ；２.３−２.２ｍ＋ｓ、７Ｈ；０.８
５ｄ、３Ｈ。
【００６２】 Ｆ．(＋)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３− イル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン ５００mlフラスコに１４０mlのトルエンおよび２８mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を充
填し、アルゴンで１時間ガス処理する。次いで、３.９４ｇの(＋)−[２−(５− ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン、
４.９５ｇの４−トリフルオロメチル−フェニルホウ酸および３７４ｇのテトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、混合物を１２時間還流する
。水性相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮して褐色油状物を得る。この油状物のナフタレン−１,５−スル ホン酸塩の形成および遊離塩基の遊離により、生産物を、ジエチルエーテル中の
ＨＣｌから塩酸塩として結晶化させる。エタノール／エーテルからの再結晶は、
標題化合物の細かい白色プレート、m.p.１５５−１６３°としての塩酸塩を形成
する。
【００６３】 遊離塩基はm.p.３６−３７°で固化し、[α]589＝＋１３.０°(ｃ＝０.９９５
、ＭｅＯＨ)の特異的回転を示す。分析的キラルＨＰＬＣ(Chiracel OJ)は、＞９
９％の光学的純度を確認する。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)；７.７ ０ｓ、４Ｈ；７.４５ｄｘｄ、１Ｈ；７.４０ｄ、１Ｈ；６.９５ｄ、１Ｈ；３.９
０ｓ、３Ｈ；３.２５−３.２０ｍ、１Ｈ；３.０−２.９ｍ、１Ｈ；２.５５−２.
４５ｍ、１Ｈ；２.４０ｓ、６Ｈ；１.００ｄ、１Ｈ。
【００６４】 実施例２９：(−)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニ ル−３−イル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン Ａ．(＋)−[２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジ メチル−アミン 実施例２８Ｃ.１に記載のように製造した生産物を、ＮａＣＮＢＨ3およびホル
ムアルデヒドで、実施例２８Ｄの記載にしたがって還元し、標題化合物を黄色油
状物、[α]589＝＋２１.６°(ｃ＝１.０３、ＭｅＯＨ)として得る。
【００６５】 Ｂ．(−)−[２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]
−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン Ａで製造した生産物を実施例２８Ｅの記載のように臭素化し、標題化合物を黄
色油状物、[α]589＝−１.０°(ｃ＝１.０５、ＭｅＯＨ)として得る。
【００６６】 Ｃ．(−)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３− イル)−１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン Ｂで製造した生産物を、実施例２８Ｆの記載のように４−トリフルオロメチル
−フェニルホウ酸でアリール化し、白色プレート、m.p.１４８−１６３°として
標題化合物の塩酸塩を得る。 遊離塩基はm.p.３１°で固化し、[α]589＝−１２.８°(ｃ＝１.０、ＭｅＯＨ
)の特異的回転を示す。分析的キラルＨＰＬＣ(Chiracel OJ)は、＞９９％の純度
を確認する。
【００６７】 実施例３０：[１−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３ −イルメチル)−プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン Ａ．１−メトキシ−２−(２−ニトロ−ブト−１−エニル)−ベンゼン ２.７２ｇの２−メトキシベンズアルデヒド、１.９６ｇの１−ニトロプロパン
、０.４mlの１−ブチルアミンおよび１０mlのトルエンを１６時間還流する。ト ルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で抽出する。有
機相の濃縮により、次ぎの段階のために十分純粋な黄色油状物として標題化合物
を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：８.６ｓ(Ｅ−異性体のオレフ
ィン性Ｈ)；８.２ｓ(Ｚ−異性体のオレフィン性Ｈ)。
【００６８】 Ｂ．１−(２−メトキシベンジル)−プロピルアミン 磁気撹拌した２.２８ｇのＬｉＡｌＨ4および３５mlのジエチルエーテルの混合
物に、１５mlのジエチルエーテル中の３.７９ｇの１−メトキシ−２−(２−ニト
ロ−ブト−１−エニル)−ベンゼンの溶液を０−５°で滴下する。一晩室温で撹 拌後、２０mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を添加し、得られた懸濁液を濾過し、有機相を
２Ｍ ＨＣｌで抽出する。酸性水性相を２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性にし、メチ
ル−ｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濃縮して黄色油状物として標題化合物を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3)：７.２−７.０ｍ、２Ｈ：６.９−６.７ｍ、２Ｈ；３.８ｓ、３ Ｈ；２.９ｍ、１Ｈ；２.８ｄｘｄ、１Ｈ；２.４ｄｘｄ、１Ｈ；１.５ｍ、１Ｈ；
１.３ｍ、１Ｈ；０.９ｔ、３Ｈ。
【００６９】 Ｃ．１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−プロピルアミン 磁気撹拌したフラスコ中の２.２５ｇの１−(２−メトキシベンジル)−プロピ ルアミン、１.１３ｇの酢酸ナトリウムおよび５７mlの氷酢酸の混合物に、３ml の氷酢酸を２０−３０°で滴下する。反応混合物を４時間撹拌し、濃縮し、得ら
れた残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を２Ｍ酢酸で抽出し、合わせた酸
性水性相を濃アンモニアでアルカリ性にする。酢酸エチルでの再抽出、有機相の
Ｎａ2ＳＯ4での乾燥および濃縮により、無色粉末として標題化合物を得る。1Ｈ −ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７.２ｄ、１Ｈ；７.１ｓ、１Ｈ；６.７ｄ
、１Ｈ；３.８ｓ、３Ｈ；２.９ｍ、１Ｈ；２.７ｍ、１Ｈ；２.５ｍ、１Ｈ；１. ６−１.３ｍ、２Ｈ；１.０ｔ、３Ｈ。
【００７０】 Ｄ．１−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメ
チル)−プロピル]−アミン １.９１ｇの１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−プロピルアミン、 ０.３ｇのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、２.６１ｇの４−ト
リフルオロメチル−フェニルホウ酸、２４mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3および２５mlの
トルエンの混合物をアルゴン下７時間還流する。水相のジエチルエーテルでの抽
出後、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して褐色油状物として標題
化合物を得、それをトルエン／エタノール／濃アンモニア８５：１５：１での溶
出によりシリカゲルで精製する。1Ｈ−ＮＭＲ(３６９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７. ６５ｓ、４Ｈ；７.５ｄｘｄ、１Ｈ；７.４ｄ、１Ｈ；７.０ｄ、１Ｈ；３.９ｓ、
３Ｈ；３.１ｍ、１Ｈ；２.９ｄｘｄ、１Ｈ；２.６ｄｘｄ、１Ｈ；１.６ｍ、１Ｈ
；１.４ｍ、１Ｈ、１.１ｔ、３Ｈ。
【００７１】 Ｅ．[１−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメ チル)−プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン塩酸塩 １.２５ｇの１−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３ −イルメチル)−プロピル]−アミン、２.５mlの３６.５％ホルマリン溶液および
１０mlのメタノールの混合物に、アルゴン下、１.６６ｇのＮａＣＮＢＨ3を数回
に分けて３°で添加する。一晩室温で撹拌後、残渣を酢酸エチルと水に分配する
。有機相を水および食塩水で洗浄し、濃縮して粗生産物を得、それをジエチルエ
ーテル中のＨＣｌで処理する。形成された固体を濾過し、アセトン／ジエチルエ
ーテルから再結晶し、白色針状結晶、m.p.１５５−１７２°として標題化合物を
得る。
【００７２】 実施例３１：１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル −３−イル)−１−メチル−エチル]−ピペリジン Ａ．２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン ６.５４ｇの２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(遊離
塩基、実施例２８Ｂに記載のように製造)、３.５６ｇの酢酸ナトリウムおよび１
８０mlの氷酢酸の混合物を、６.３１ｇの臭素で、実施例３０Ｃに記載のように 処理し、黄色油状物として標題化合物を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3)：７.４−７.２ｍ、２Ｈ；６.７ｄ、１Ｈ；３.８ｓ、３Ｈ；３.２hex、１
Ｈ；２.８−２.５ｍ、２Ｈ；１.１ｄ、３Ｈ。
【００７３】 Ｂ．２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)− １−メチル−エチルアミン塩酸塩 ７.６２ｇの２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチ ルアミン、０.７１ｇのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、７.９
８ｇの４−トリフルオロメチル−フェニルホウ酸、２４mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3、
４０mlのトルエンおよび１０mlのエタノールの混合物を９時間、アルゴン下還流
する。実施例３０Ｄと同様の後処理後、粗油状物を塩酸塩への変換により精製し
、それは白色プレートの形で得られる。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6)：７.９０−７.７５ｄｘｄ、４Ｈ；７.６５ｄｘｄ、１Ｈ；７.６０ｄ、１Ｈ
；７.１５ｄ、１Ｈ；３.８５ｓ、３Ｈ；３.５ｍ、１Ｈ；３.１−２.８ｍ、２Ｈ ；１.１５ｄ、３Ｈ。
【００７４】 Ｃ．４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ ル)−１−メチル−エチル−カルバモイル]酪酸 １.１ｇの２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３− イル)−１−メチル−エチルアミン塩酸塩を遊離させ、ＴＨＦ中の０.３７ｇのグ
ルタル酸無水物と、還流下２０時間反応させる。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チルに溶解する。有機相の１Ｍ ＨＣｌ、水および食塩水での抽出、Ｎａ2ＳＯ4 での乾燥および蒸発の後、標題化合物を白色粉末、m.p.８８°(分解)として得る
。
【００７５】 Ｄ．１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ ル)−１−メチル−エチル]−ピペリジン−２,６−ジオン ２０mlのクロロホルム中のＣで得た１.０２ｇのカルボン酸および４.３ｇの塩
化アセチルの混合物を１７時間還流し、冷却後、水および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で抽
出する。有機相のＮａ2ＳＯ4での乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで
、酢酸エチル／シクロヘキサン１：２で溶出して精製し、冷蔵庫で固化する明黄
色油状物として標題化合物を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：７
.６−７.５ｍ、４Ｈ：７.４ｄｘｄ、１Ｈ；７.２ｄ、１Ｈ；６.８ｄ、１Ｈ；５.
２ｍ、１Ｈ；３.８ｓ、３Ｈ；３.２−３.０ｍ、２Ｈ；２.４−２.３ｍ、４Ｈ； １.５ｂｒ ｍ、約２Ｈ(＋ＨＯＤ)；１.３５ｄ、３Ｈ。
【００７６】 Ｅ．１−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イ ル)−１−メチル−エチル]−ピペリジン塩酸塩 ６mlのジエチルエーテル中の０.０５４ｇのＬｉＡｌＨ4の懸濁液に、アルゴン
下、２mlのジエチルエーテル中の０.３ｇの１−[２−(４−メトキシ−４'−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−エチル]−ピペリジン−
２,６−ジオンを、僅かに冷却しながら滴下する。３０分撹拌後、０.５mlの２Ｍ
Ｎａ2ＣＯ3を添加し、得られた混合物を濾過し、濾液を１Ｍ ＨＣｌで抽出す
る。水性相を濃アンモニアでアルカリ性にしジエチルエーテルで抽出する。有機
相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濃縮し、残渣をジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液
で処理し、それにより、無色プレート、m.p.１８５°(分解)として標題化合物を
得る。
【００７７】 実施例３２：Ｎ,Ｎ−ジエチル−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル
−ビフェニル−３−イル)−１−メチル−エチル]−アミン ２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−１ −メチル−エチルアミン(実施例３１Ｂに記載のように得る)の、酢酸エチル中の
１０％Ｐｄ／Ｃ上のアセトアルデヒドでの還元的アルキル化により得る。塩酸塩
は１０５−１０７°のm.p.を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１０月２３日（２０００．１０．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4) アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ
、または(Ｃ2-5)アルカノイル、 Ｒ3は水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ3-6)シクロ
アルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ 1-4 )アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、 Ｒ4は水素、ヒドロキシまたは(Ｃ1-4)アルコキシ、および Ｒ5は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化２】 の基であり、式中、 Ｒ6は(Ｃ1-4)アルキル、 Ｘは、１から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、そして Ｒ7およびＲ8は、れらが結合している窒素原子と共に、式(ｅ)
【化３】 の基を形成し、式中、ＺはＯ、ＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2およびＲ9、Ｒ10、Ｒ11 、Ｒ12、Ｒ3およびＲ14は独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4 )アルコキシである。〕 の化合物。
【化４】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義の通りおよびＹはハロゲンまたは トリフルオロメチルスルホネートである。〕 の化合物を、式III
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の通りである。〕 の化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
、遊離塩基形または酸付加塩の、請求項１で定義の式Ｉの化合物の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５０】 実施例２０：(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−
トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例１２と同様にして得る。マレイン酸水素は、１６３−１６４°(ＥｔＯ Ｈ／Ｅｔ2Ｏ)のm.p.を有する。本化合物は、下記のように得ることもできる： Ａ．(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−トリシク
ロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−ジオン ＴＨＦ(６０ml)中の２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−３−イル)エチルアミン(１.４ｇ、４.７４mmol)および(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,
７Ｒ*)−４,１０−ジオキサ−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−
ジオン(８５０mg、５.１mmol)の溶液を、実施例８Ａと同様の形で、１８時間加 熱還流し、生産物、m.p.１６６−１６８°を得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】 Ｂ．(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−トリシク
ロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例２０Ａの生産物を、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元し、
褐色油状物として生産物を得、それをマレイン酸水素塩として結晶化する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】 実施例２１：(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−
２,６−ジメチル−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例１２と同様にして得る。塩酸塩は、２２９−２３１°のm.p.を有する。
本化合物は、下記のように得ることもできる： Ａ．(１Ｓ*,２Ｒ*,６Ｓ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−２,６− ジメチル−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン−３,５−ジオン 実施例２０Ａと同様の形で、２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−
ビフェニル−３−イル)−エチルアミンおよび(１Ｒ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｓ*)−２, ６−ジメチル−４,１０−ジオキサ−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン− ３,５−ジオンから得る。m.p.１１５−１１７°(Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン)
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１０月２３日（２０００．１０．２３）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】 Ｂ．(１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−２,６− ジメチル−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン 実施例２０Ｂと同様の形で、(１Ｒ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｓ*)−４−[２−(４−メ トキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０− オキサ−４−アザ−２,６−ジメチル−トリシクロ[５.２.１.０(２,６)]デカン −３,５−ジオンの還元により得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 Ｃ０７Ｃ 211/29 Ｃ０７Ｃ 211/29 217/60 217/60 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 211/22 211/22 211/70 211/70 491/18 491/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロベルト・スボボダ スイス、ツェーハー−3098ケーニッツ、メ ースリベーク30番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 AA03 CC02 DD01 EE01 EE05 EE11 EE12 EE22 FF01 4C069 AA05 BB08 BB16 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC10 BC21 BC50 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA06 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 4H006 AA01 AA02 AA03 AB21 AB23 AC90

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4) アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ
    、または(Ｃ2-5)アルカノイル、 Ｒ3は水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ3-6)シクロ
    アルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ2-5)アルカノイル、カルバモイル、(Ｃ 1-4 )アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、 Ｒ4は水素、ヒドロキシまたは(Ｃ1-4)アルコキシ、および Ｒ5は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ) 【化２】 からなる基であり、式中、 Ｒ6は(Ｃ1-4)アルキル、 Ｘは、１から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、そして Ｒ7およびＲ8は、独立して水素、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2-4)アルキル
    またはフェニル(Ｃ1-4)アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に 、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルまたはモルホリノ基、または式(ｅ) 【化３】 の基であり、式中、ＺはＯ、ＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2およびＲ9、Ｒ10、Ｒ11、
    Ｒ12、Ｒ3およびＲ14は独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4) アルコキシである〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が請求項１で定義の通り、およびＲ 5 が請求項１で定義の式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の基である、遊離塩基または酸付 加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が請求項１で定義の通り、およびＲ 5 が請求項１で定義の式(ｄ)の基である、遊離塩基または酸付加塩形の請求項１ で定義の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 遊離塩基または酸付加塩形の (＋)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル) −１−プロピル−ピペリジン、 (−)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル) −１−プロピル−ピペリジン、 (−)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル) −１−メチル−ピペリジン、 (＋)−３−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル) −１−メチル−ピペリジン、 (１Ｓ*,２Ｓ*,６Ｒ*,７Ｒ*)−４−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチ
    ル−ビフェニル−３−イル)−エチル]−１０−オキサ−４−アザ−トリクロロ[ ５.２.１.０(２,６)]デカン、 (＋)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)
    −１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン、 (−)−[２−(４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)
    −１−メチル−エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミン から選択される、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式II 【化４】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義の通りおよびＹはハロゲンまたは トリフルオロメチルスルホネート〕 の化合物を、式III 【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の通り〕 の化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
    、遊離塩基形または酸付加塩の、請求項１で定義の式Ｉの化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 医薬として使用する、遊離塩基または薬学的に許容される塩
    の形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 癲癇、発作および脳または脊髄外傷の処置に使用するための
    、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形の請求項１から４のいずれかに記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 遊離塩基または薬学的に許容される塩の形の請求項１から４
    のいずれかに記載の化合物と、薬学的担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  9. 【請求項９】 癲癇、発作および脳または脊髄外傷の処置に使用するための
    医薬の製造における、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形の請求項１から
    ４のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 患者に遊離塩基または薬学的に許容される塩の形の請求項
    １から４のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、処置
    を必要とする患者の癲癇、発作および脳または脊髄外傷の処置法。
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