CZ20001592A3

CZ20001592A3 - Nové deriváty bifenylu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ20001592A3
Application number: CZ20001592A
Authority: CZ
Inventors: Villar Esteban Pombo; Manuel Koller; Silvio Ofner; Robert Swoboda
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde Rb R2, R3, R4 a R5 mají specifický význam, jsou vhodnéjako léčiva pro léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy

Description

Nové deriváty bifenylu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů bifenylu, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Přesněji předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

kde

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo .alkanoylová obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

R₃ je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina ··· · ·· • · · · · · · • <1 · · · ·'·· • · · · · ·· · • · · ······· · · · obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina,

R₄ je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

R_s je skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d)

--X—N_x (d) kde

R₆ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

X je přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující'1 až 4 atomy uhlíku a

R₇ a R_a jsou nezávisle na sobě atom 'vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo morfolinoskupinu nebo skupinu vzorce (e) ·· · · «·· 44 • 4 · 4 · · · ····

4·· 4 444 4 · · · • 4 · · · «······ · « «

44 44« « · « « •444 44 44 4 ·· 44

kde Z je atom kyslíku, skupina CH₂ nebo skupina CH₂-CH₂ a R₉, R₁₀, Rxi, R12, R13 a Ri4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.

Vzhledem k tomu, že mohou být ve sloučeninách vzorce I nebo v jejich solích přítomny asymetrické atomy uhlíku, sloučeniny mohou existovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsí optických izomerů, například ve formě racemických směsí. Všechny optické izomery a jejich směsi včetně racemických směsí tvoří součást předkládaného vynálezu.

Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru.

Jakákoli alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylthioskupina má s výhodou přímý řetězec. S výhodou obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji je to methylová skupina, methoxyskupina a methylthioskupina.

Následující významy a jejich kombinace jsou výhodné:

R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo. trifluormethylová skupina,

R₃ je atom vodíku nebo v poloze para k fenylovému substituentu je to hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy • fe • ·

A ······ ···« ···· ·· fefe « fefe fefe uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina nebo karbamoylová skupina,

R₄ je atom vodíku,

R₅ je skupina vzorce (a) nebo (d).

Pokud Rj je skupina vzorce (a), R_s je s výhodou methylová skupina nebo propylová skupina.

Pokud R₅ je skupina vzorce (d) , R₇ a R_a jsou s -výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří skupinu vzorce (e).

Pokud R₇ a R₈, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří skupinu vzorce (e), Z je s výhodou atóm kyslíku a R₉až R₁₄ jsou nezávisle na sobě s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina.

V jedné skupině sloučenin obecného vzorce I jsou Ri, R₂, R3 a· R₄stejné, jako bylo definováno výše a R₅ je skupina vzorce (a) , (b) nebo (c) .

V jiné skupině sloučenin vzorce I jsou R_x, R₂, R3 a R₄ stejné, jako bylo definováno výše a R₅ je skupina vzorce (d) .

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kdy se sloučenina vzorce II

kde R₃, R_4z a R₅ jsou definovány výše a Y je atom.halogenu nebo trifluormethylsulfonátová skupina, reaguje se sloučeninou vzorce

III ·· ·· φφ φ φφ • · · · φφφ φφφφ • ·· φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφφφφ φφ φ ······ · · «·· ··

R,

R, kde Ri a R₂ jsou definovány výše a získaná sloučenina se izoluje ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.

Reakce se může provádět známým způsobem, s výhodou pomocí arylarylové kondenzace za katalýzy přechodným kovem, jak je například popsáno v příkladu 1. Hal je s výhodou atom bromu nebo atom jodu, zejména atom jodu.

Alternativně se mohou sloučeniny vzorce I získat pomocí jiného dobře známého způsobu aryl-arylové kondenzace, za použití například aryl-stannylového, -zinkového, -halogenidového prekurzorů nebo Grignardova prekurzorů. ,

Pro přípravu sloučenin obecného vzdrce I, kde R₅ je skupina vzorce (c) , se může atom dusíku ve skupině vzorce (c) chránit, například pomocí alkoxykarbonylové skupiny, která se může po reakci se sloučeninou vzorce III odstranit pomocí známých postupů. Viz. například příklad 11.

Pro získání sloučenin vzorce I, kde R₅ je skupina vzorce (b), se může nejprve připravit sloučenina obecného vzorce I, kde ale R_sje 3-pyridylová skupina, způsobem, který je popsán výše, a pyridylová skupina se může potom převést pomocí známých postupů na požadovanou tetrahydropyridylovou skupinu přes pyridiniovou sůl, například přes pyridiniumjodid, což je popsáno v příkladu 1.

Pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde R₅ je skupina vzorce (a), se může nejprve připravit odpovídající sloučenina, ř

• » · · · · · · · · « · « • t · # « · « · • «······ · » 0 • · · · · · · • · · «0 0 0 kde R₅ je skupina vzorce (b) a potom se může provést hydrogenace podle známých postupů, jak je například popsáno v příkladu 5.

Sloučeniny obecného vzorce I v opticky čisté formě se mohou získat z odpovídajících racemátu pomocí známých postupů, které jsou popsány v příkladu 9 a 10. Alternativně se mohou použít opticky čisté výchozí látky, což je popsáno v příkladech 28 a

29.

Kyselé* adiční soli se mohou připravit známým způsobem z forem volných baží a naopak. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují například hydrochlorid, hydrogenmaleát, hydrogenfumarát a hydrogenmalonát.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo, se mohou připravit pomocí halogenace sloučenin obecného vzorce IV

kde R₃, R_{4 a}R_s jsou definovány výše, za.použití známých postupů.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé nebo se mohou připravit analogickým způsobem jako známé sloučeniny, jak je například popsáno v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, které jsou dále nazývány jako „činidla podle předkládaného vynálezu, vykazují farmakologickou aktivitu a jsou proto vhodné jako léčiva.

Činidla podle předkládaného vynálezu poskytují dlouhotrvající ochranu proti křečím vyvolaným maximálním elektrošokem u myší při dávkách 1 až 100 mg/kg p.o. a asi 0,32 až 32 mg/kg i.p.

•· ftft ·· · ·· • ft· · · ♦ · » · · ftft· · · ft ft ft ftft ftft··· ft ···· · 9 · · ••••ft· ··· ···· ·· ·· ft ftft [E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949) a J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)].

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou proto vhodná pro léčení epilepsie a dalších křečových stavů, jako je vysokotlaký neurologický syndrom.

Činidla' podle předkládaného vynálezu dále snižují poškozeni neuronů vyvolané ischémií a vyplývající symptomy okluze střední mozkové tepny na modelu krys při dávkách 1 až 50 mg/kg i.p, i. v. a p.o. [A. Tamura a kol., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin,'Stroke 17, 1228-1234 (1986)].

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou dále vhodná pro léčení jakýchkoli klinických stavů zahrnujících složku mozkové anoxie, hypoxie a/nebo ischémie, například poškození šedé a bílé mozkové hmoty, mrtvice, reperfuzního poškození, subarachnoidního krvácení, poškození/poranění mozku nebo míchy, vysokého intrakraniálního tlaku, multiinřarktové demence* nebo cévní demence a jakýchkoli chirurgických postupů potenciálně spojených s mozkovou anoxií, hypoxií a/nebo ischémií (například srdeční bypass, operace na extracerebrálních cévách).

Činidla'podle předkládaného vynálezu vykazují vazbu k sodíkovému kanálu citlivému na veratridin při IC₅₀ 0,1 až 100 μΜ. Vazebný postup je popsán například v J.B Brown, Journal of Neuroscience 6, 2064-2070 (1986). Blokují uvolňování glutamátu vyvolané veratridinem u preparátů řezů hippokampu krys při koncentracích 0,1 až 1 mM. Pokus se provádí podle M. J. Leach a kol., Epilepsia 27, 490-497 (1986) a Stroke.24, 1063-1067 (1993), za použití exogenního glutamátu.

Činidla podle předkládaného vynálezu jsou tedy určena pro použití při léčeni jakéhokoli onemocnění, poruchy nebo klinického stavu zahrnujícího ve své etiologii uvolňování glutamátu, včetně psychiatrických onemocnění (jako je schizofrenie, deprese, • · φ

·Φ·β ·· úzkost, záchvaty paniky, nedostatek pozornosti a poruchy rozpoznávání, sociální odmítání), hormonálních stavu (nadbytečná sekrece GH [například při léčení diabetů mellitu, angiopathie a akromegalie] nebo LH [hypertrofie prostaty, menopauzální syndrom] , sekrece .kortikosteronu při stresu), poškození mozku vyvolaného metabolicky (hypoglykémie, neketotická ' hyperglycinémie [glycinová encefalopathie], sulfitoxidázové nedostatečnosti, hepatické .encefalopathie spojené se selháním jater), emeze, křečovitosti, hučení v uších, bolesti (například bolesti způsobené rakovinou nebo arthritidou) a zneužívání a odvykání drog (ethanolu, opiátů [včetně syntetik s efektem podobným jako opiáty, například pethidinu, methadonu atd.], kokainu, amfetaminu, barbiturátů a dalších sedativ, benzodiazepinů).

Dále jsou činidla podle předkládaného vynálezu indikována pro použití při léčení jakéhokoli onemocnění zahrnujícího poškození neuronů, například neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo Parkinsonova nemoc, neurodegenerace vyvolané virem (včetně HIV), amyotrofní· laterální sklerózy (ALS), supranukleární obrny, olivopontocerebrální atrofie (OPCA) a působení exogenních neurotoxinů z prostředí.

Pro výše uvedené indikace se bude vhodná dávka měnit v závislosti například na použité sloučenině, pacientovi, způsobu podávání a povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Obecně však bylo dosaženo uspokojivých výsledků u zvířat při denní dávce 0,1 až 100, s výhodou 0,5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U vyšších savců, jako je člověk, se bude indikovaná denní dávka pohybovat mezi 1 až 500, s výhodou 1 až 300 mg činidla podle vynálezu, obvykle podávaného například v rozdělených dávkách až čtyřikrát za den nebo ve formě s pomalým uvolňováním.

Činidlo podle předkládaného vynálezu se může podávat jakýmkoli běžným způsobem, zejména enterálně, s výhodou orálně, například •« ftft · · · · · ftft • ftftft ftft· ftftftft • ·· ft··· ···· «••••••••••ft ftftft • ftft ftft ft ftft·· ······ ·· · '·· ftft ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí.

V souladu s tím, co bylo uvedeno výše, předkládaný vynález také poskytuje činidlo podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro, léčení epilepsie, mrtvice a mozkového nebo míšního poškození.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující činidlo podle předkládaného vynálezu ve spojení s nejméně jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se mohou připravit běžným způsobem. Jednotná dávkovači forma obsahuje například 0,25 až 150, s výhodou 0,25 až 25 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Dále předkládaný vynález poskytuje použití činidla podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení jakýchkoli stavů uvedených výše, například epilepsie, mrtvice a mozkového nebo míšního poškození.

Ještě dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout způsob léčení jakéhokoli stavu uvedeného výše, například epilepsie, mrtvice a mozkového nebo míšního poškození, u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu pacientovi.

Vynález ilustrují následující příklady. Teploty jsou, uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.

·· ·· ·· * 44 44

4 9 4 4 · 4 4 4 4 · • 44 4 4 4 4 4 4 4 4

4 444 4 4444 » 4 44 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

444444 4 4 · · « · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methyl-l,2,5,6tetrahydropyridin

A. 3-(5-brom-2-methoxyfenyl)pyridin

Roztok bromu (12,2 g, 3,9 ml, 0,076 mol) v ledové kyselině octové (40 ml) se během 15 minut přikape k roztoku 3-(2-methoxyfenyl) pyridinu (14,0 g, 0,076 mol) a bezvodého octanu sodného (6,8 g, 0,083 mol) v ledové kyselině octové (140 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 15 až 20. °C. Vzniká sraženina, která se postupně při míchání suspenze rozpouští. Suspenze se nechá míchat 18 hodin při teplotě místnosti, přičemž se získá čirý oranžový roztok. Kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se převede do ethylacetátu (250 ml). Extrakt se promyje vodou (150- ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného (100 ml) a solankou (75 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získáni produktu ve formě oranžového oleje. TLC. (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,5.

B. 3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)pyridin

Směs 3-(5-brom-2-methoxyfenyl)pyridinu (19,0 g, 0,072 mol), 4trif luormethylf.enylboronové kyseliny (14,3 g, 0,076 mol), octanu palladnatého (520 mg, 0,0023 mol), tri-o-toluylfosfinu (2,1 g, 0,0069 mol), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (39 ml, 0,077 mol), methanolu (80 ml) a toluenu (3 50 ml) se v argonové atmosféře zahřívá 1.8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá vychladnout, filtruje se přes Hyflo (křemelina), zředí se vodou (100 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (150 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zpracuji se ft ftft · • ·· • ftft • ftft ftftftft · · • ft • ft · ft ftft • ftftft • · ftftftft· • ftft • · · ftft ftft ft ftft · • ftft · • · ftft · • ftft · • ft ftft pomocí aktivného uhlí (1 g) , filtrují se přes Hyflo a odpaří se za získání žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v ethanolu (50 ml) a reaguje se s 3N ethanolickým roztokem chlorovodíku (25 ml) . Hydrochlorid se sráží po přidání etheru (20 g, 76 %) , teplota tání 229-231 °C. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf =0,55.

C. 3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpyridiniumjodid

Roztok methyljodidu (9,4 g, 66 mmol) v acetonu (25 ml) se během 15 minut přikape. ke studenému (15 °C) roztoku 3-(4-methoxy-4'trifluormethylbifenyl-3-yl)pyridinu (10,9 g, 33 mmol) v acetonu (100 ml) . Reakční směs se potom zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se přidá druhá část methyljodidu (1 ml, 2,2 g, 0,015 mmol) a směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem další 1,5 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu ve.formě žluté pevné látky, která se použije přímo při následující reakci. TLC- (silikagel, toluenethanol -hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0 - 0,02.

D. 3-(4-methoxy-4'-trifluormethyl-bifenyl-3-yl)-1-methyl1,2,5,6-tetrahydropyridin

Roztok hydroxidu sodného (1,5 g, 36 mmol) ve vodě (100 ml) se přidá v roztoku 3- (4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1methylpyridíniumjodidu v methanolu (150 ml). Ke získané směsi se po částech během 30 minut přidá tetrahydridoboritan sodný (2,5 g, 66 mmol) a směs ' se nechá míchat 60 hodin, při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrát se odpaří přibližně na 100 ml, přičemž se oddělí žlutý olej. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 125 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (75 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědého oleje. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný • · · · · · · < to · · · · * · • · · ·· · ···· to··· ·· ·· · ·· ·«

85:15:1) Rf = 0,4. Hydrogenmaleát má teplotu tání 123 až 125 °C (EtOH/Et₂O) .

Následující sloučeniny obecného vzorce I se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1:

Příklad 2

3-(4-methoxybifenyl-3-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin Hydrochlorid má teplotu tání 187-194 °C.

Příklad 3

-(2'-chlor-4-methoxybifenyl-3-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Hydrogenoxalát má teplotu tání 137-142 °C. .

Příklad 4

3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-propyl-l,2,5,6tetrahydropyridin

Sloučenina se získá ve formě žlutého oleje. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,25.

Příklad 5

3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin

Palladium na aktivním uhlí (10%, 700 mg) se přidá k odplynšnému roztoku 3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methyl1,2,5,6-tetrahydropyridinu (získanému podle příkladu 1) (5,3 g,

15,9 mmol) v ledové kyselině octové (75 ml) a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním reaktoru 18 hodin při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 507 kPa, přičemž se spotřebuje 70 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a přidá se čerstvý katalyzátor (0,800 g) a směs se dále hydrogenuje 18 hodin při teplotě 45 °C a tlaku vodíku 507 kPa, přičemž se spotřebuje 400 ml vodíku. Suspenze se potom filtruje, pevná látka se promyje kyselinou octovou a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného dokud roztok nezůstane

ΦΦ ·· ·· φ ·· φφ ···· · · φ φφφφ • φφ φ · φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ» φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φφ φφ bazický, a potom se roztok extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání produktu ve formě světle hnědého oleje. Hydrogenmaleinát má teplotu tání 93 až 96 °C (EtOH/Et₂O, za rozkladu).

Následující sloučeniny obecného vzorce I se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 5:

Příklad 6

3-(4-methoxybifenyl-3-yl)-1-méthylpiperidin

Hydrochlorid má teplotu tání 254 až 262 °C.

Příklad 7

3-(2'-chlor-4-methoxybifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin

Hydrochlorid má teplotu tání 237 až 247 °C.

Příklad 8

3-(4-methoxy-4’-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidin Racemický hydrogenfumarát má teplotu tání 178-180 °C (EtOH/Et₂O, za rozkladu).

Racemát se rozdělí na enantiomery pomocí vysokotlaké kapalinově chromatograf ie (HPLC) na koloně Chiracel OJ, 25 x 0,46 cm, mobilní fáze: hexan-ethanol 9:1 s 0,1% TFA. Průtok: 1 ml/min. První enantiomer se eluuje při retenčním čase 8,35 minut a druhý při čase 10,25 minut. Enantiomery se krystalizují ve formě fumarátu, kdy první má [a] _D ²⁰ = +24,4 (c = 1,0, MeOH) a druhý [a] _D ²⁰ = -24,3 (c = 1,0, MeOH).

Příklad 9 (-)-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin

Roztok 3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methyl-piperidinu (získaného podle příkladu 5) (7,7 g, 22 mmol) a hydrátu •4 - 44 · ·♦ 4 «4 4« ♦ 44 4 4 4 4 4444 • 44 «444 4444

4 444 4444444 44 4

44 44 4 444« ••44 «4 44 4 «« «« (-)-2,3-di-o-toluylvinné kyseliny (8,9 g, . 22 mmol) v horkém (70 °C) ethanolu (100 ml) se nechá ochladit na teplotu místnosti a nechá se stát 18. hodin. Vzniklé krystaly se odfiltrují a rekrystalizuj! ze 100 ml ethanolu za získání krystalů o teplotě tání 155-156 °C; [ctJ_D ²⁰ = -77,8 (c = 1,0 MeOH). Z takto připravených krystalů se získá volná báze (olej; [a]D²⁰ = -9,3 (c = 0,95, MeOH). Tyto krystaly se znovu rekrystalizují z ethanolu (80 ml), za získání krystalů o teplotě tání 159-160 °, [a] D²⁰ = -83,0 (c = 1,0, MeOH); volná báze (olej): [a] D²⁰ = -12,5 (c = 0,9, MeOH). Hydrogenmaleát má teplotu tání 124-126 °C (EtOH/ Et2O) ; [a]_D ²⁰ = -6,2 (c = 1.,.0, MeOH).

Příklad 10 (+)-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin

Matečné louhy z příkladu 9 se uschovají a volná báze se připraví pomocí jejich reakce s nasyceným vodným- roztokem uhličitanu draselného a extrakcí ethylacetátem. Volná' báze získaná z prvních matečných louhů (2,4 g, 6,88 mmol) se reaguje s hydrátem (+)-2,3-dí-o-toluylvinné kyseliny (2,6 g, 6,88 mmol) ve vroucím ethanolu (40 ml), a po ochlazení se získají krystaly, které se rekrystalizuj í z ethanolu (25 ml) za získání bezbarvých krystalů o teplotě tání 164-165 °C, [aJ_D ²⁰ = + 81,1 (c = 1,1, MeOH), kdy volná báze má [ct] D²⁰ = + 11,3 (c = 1,0, MeOH). Volná báze ze spojených druhých a třetích matečných louhů (3,6 g, 10,3 mmol) se reaguje s hydrátem (+)-2,3-di-o-toluylvinné kyseliny (3,9 g, 10,3 mmol) ve vroucím ethanolu (50 ml) . Po dokončení krystalizace se krystaly rekrystalizují z ethanolu (45 ml) za získání krystalů o [a]D²⁰ = + 85,2 (c = 1,0, MeOH), ze kdy volná báze má [a]D²⁰ = + 9,8 (c = 1,4, MeOH), a po další rekrystalizaci z.ethanolu (30 ml) se získají krystaly o teplotě tání 164-165 °C; [cc]D²⁰ = +87,3 (c = 1,0, MeOH), kdy volná báze

• · 0 · 0000 · 0 • 000 0

0 0 0 0 0 00 00 má [a]_D ²⁰ of + 11,3 (c = 1,0, MeOH). Hydrogenmaleát má teplotu táni 125-127 °C (EtOH/Et₂O) ; [a]_D ²⁰ = + 5,4 (c = 1,1, MeOH).

Příklad 11

3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpyrrolidin

A. 1-ethoxykarbonyl-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin

Roztok ethylchloroformiátu (0,61 ml, 673 mg, 6,21 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se během 10 minut přikape ke studenému (05 °C, ledová lázeň) roztoku N-ethyl-N,N-diisopropylaminu (1,3 ml, 911 mg, 7,01 mmol) a 3 -(2-methoxyfenyl)-pyrrolidinu (1,00 g, 5,65 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Žlutá reakční směs se nechá míchat 3,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) , nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml) , suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání produktu ve formě žlutého oleje. TLC .(silikagel, toluen-ethanolhydroxid amonný 85 :15:1) Rf = 0,6.

Β. 1-ethoxykarbonyl-3-(5-brom-2-methoxyfenyl)pyrrolidin

Roztok bromu (835 mg, 5,22 matg) v ledové kyselině octové (3 ml) se přikape k roztoku 1-ethoxykarbonyl-3-(2-methoxyfenyl)-pyrrolidinu (1,300 g, 5,22 mmol) a octanu sodného (470 mg, 5,70 mmol) v ledové kyselině octové (15 ml) , a směs se nechá míchat při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se filtruje přes Hyflo a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu (30 ml) a roztok se promyje vodou (20 ml) , nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml) a solankou (15 ml) . Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (25 ml) a spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a. odpaří se za získání produktu ve formě žlutohnědého oleje [TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,6], který se použije přímo při další reakci.

··

• · • fefe • fefe· ·· • · · · · fefe· · fefe • ···· · · · · • · · · · fe fefe fe fe

C. l-ethoxykarbonyl-3-(4-methoxy-4'-trifluormethlylbifenyl-3 yl)pyrrolidin

Se získá z l-ethoxykarbonyl-3-(5-brom-2-methoxyfenyl)pyrrolidinu a 4-trifluormethylfenylboronové kyseliny pomocí kondenzace katalyzované palladiem analogickým způsobem, jako je popsáno v pří-kladu IB. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,73. Surový produkt se použije přímo při další reakci.

D. 3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methyl-pyrrolidin

Surový produkt získaný při kroku C (2,00 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a během 15 minut se přikape ke studené (0-5 °C) suspenzi lithiumaluminiumhydridu (350 mg, 9,2 mol) v tetrahydrofuranu (2 5 ml) . Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se zahřívá 18 hodin k varu pod 'zpětným chladičem, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a zpracuje se opatrným postupným přidáváním nasyceného vodného roztoku síranu sodného (2 ml),, 2N hydroxidu amonného (2 ml) a diethyletheru (50 ml). Směs se intenzivně míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a sraženina se odfiltruje. Sraženina se dále promyje směsí diethylether-tetrahydrofuran (1:1, 30 ml) a spojené filtráty se suší nad sírname hořečnatým a odpaří se za získání červeného oleje. Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a extrahuje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2x15 ml) . Spojené kyselé fáze se dále extrahují diethyletherem (20 ml), ochladí se v ledové lázni, pH se upraví na alkalické nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahují se diethyletherem (50 ml) . Etherové extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání produktu ve formě červeného oleje. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1)

• Φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φ » φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φ φ • φ φ φ φ · φ φφ φφ

Rf = 0,1. Hydrogenfumarát má teplotu tání 176-180 °C (za rozkladu) .

Příklad 12

2-(4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethylamin

Směs 3-(bromfenyl)-ethylaminu (1,400 g, 7,0 mmol), 4-trifluormethylfenylboronové kyseliny (1,33 g, 7,0 mmol), tris-(orthotoluyl)fosfinu (212 mg,. 0,70 mmol), octanu palladnatého (160 mg, 0,7 mmol), vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 3,5 ml), methanolu (2 ml) a toluenu (25 ml) se pod argonem zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem.. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (2 5 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou (25 ml) a solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) za získání produktu ve formě světle žlutého oleje. TLC (silikagel, toluen-ethanol -hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,30.

Příklad 13

N,N-dimethyl-[2-(4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]amin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání 150-153 °C (EtOH/Et₂O) .

Sloučenina se může také získat pomocí dimethylace sloučeniny z příkladu 12 podle známých postupů, například pomocí Eschweiler-Clarkovy methylace.

Příklad 14

2- (6-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethylamin «· * ·· • ·

99 «

9 9

9·99 99

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12 ve formě žlutého oleje. TLC (silikagel, toluen-ethanol-hydroxid amonný 85:15:1) Rf = 0,30.

Příklad 15

N,N-dimethyl-[2-(6-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]amin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrochlorid má teplotu tání 210-212 °C (EtOH/Et₂O) .

Sloučenina se může také získat pomocí Eschweiler-Clarkovy methylace sloučeniny z příkladu 14.

Příklad 16

2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání’ 157-160 °C (EtOH) .

Příklad 17

N,N-dimethyl-2 -[(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]amin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání 136-137 °C (EtOH).

Sloučenina se může také připravit pomocí Eschweiler-Clarkovy methylace sloučeniny z příkladu 16.

Příklad 18

N-propyl-2-[4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)]ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12.

Hydrogenmaleát má teplotu tání 178-180 °C (EtOH/Et₂O) .

• · • · ·· · · · · · ···· · · · ··· • Φ· · · ♦ · · φ · • · · · · ····· · · · · • · ·· · · «· · <, ·

Příklad 19

1-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]pyrrolidin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání 131-133 °C (EtOH/Et₂O) .

Sloučenina se může také připravit následujícím způsobem:

A. 1-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl-pyrrolidin-2,5-dion

Roztok 2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethylaminu (1,4 g, 4,74 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (475.mg, 4,74 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom odpaří do sucha a zbytek se zahřívá na 190 °C za získání oleje, který krystalizuje stáním a rekrystalizuje se z diethyletheru za získání produktu o teplotě tání 116-120 °C.

Β. 1-[2-(4-methoxy-4'-trifiuormethylbifenyl-3-yl)ethyl]pyrrolidin

Roztok 1-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yi)ethylpyrrolidin-2, 5-dionu (1,3 g, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se během 10 minut přikape k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (262 mg, 6,9 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0-10 °C. Po dokončení přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu, potom se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zpracuje postupně nasyceným vodným roztokem síranu sodného (2 ml) a vodným roztokem hydroxidu sodného . (2N, 1 ml) . Po přidání diethyletheru (25 ml) se získaná směs míchá 1 hodinu a potom se filtruje. Sraženina se promyje diethyletherem a promývací kapalina se smísí s filtrátem. Diethyletherový roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání žlutého • · • · · · · i· · oleje, který se čistí pomocí krystalizace ve formě hydrogenmaleátu.

Příklad 20 (1S*,2S*,6R*,7R*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethyIbifenyl-3 yl)ethyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)]děkan

Získá se analogicky, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání 163-164 °C (EtOH/Et₂O) . Sloučenina se může také připravit následujícím způsobem:

A. f1S*, 2R*, 6S*, 7B*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)]děkan-3,5dion

Roztok 2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethylaminu (1,4 g, 4,74 mmol) a ('lS*_/2R*_/6S*_/7R*j-4,10-dioxa-tricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan-3,5-dionu (850 mg, 5,1 mmol) v tetrahydrofuranu (60ml) se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem podobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 8A, za získání produktu o teplotě tání 166-168 °C.

B. (1S*, 2S*, 6R*,7R*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl3-yl)ethyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)] děkan

Produkt z příkladu 20A se redukuje lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu za získání produktu ve formě hnědého oleje, který se krystalizuje ve formě hydrogenmaleátu.

Příklad 21 (lS*,2S*,6R*,7R*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3 yl)ethyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimethyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]děkan

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12.

Hydrochlorid má teplotu tání 229-231 °C. Sloučenina se může také připravit následujícím způsobem:

• 9 ···· ··· I · · 9 9

99 9 999 9 9 9· • · 9 9 · 9999999 99 9

O ] 999999 9999 ± 9999 99 «9 9 99 99

A. (IS*,2R*, 6S*, 7R*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3 -yl)ethyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimethyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan-3,5-dion

Získá se podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2 0A z 2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-ethylaminu a (IR*, 2S*, 6R*, 7S*)-2,6-dimethyl-4,10-dioxatricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan-3,5-dionu. Teplota tání 115-117 °C (Et₂O/ hexan)

B. (IS*, 2S*, 6R*, 7R*)-4-[2-(4-methoxy-4'-trifluofmethylbifenyl-3-yl) ethyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimethyltrícyklo[5,2,1,0(2,6)]děkan

Získá se podobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 2 OB pomocí redukce (IR*,2S*, 6R*,7S*)-4-[2-(4-methoxy~4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimethyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan-3,5-dionu.

Příklad 22

2-(4'-isopropyl-4-methoxybifenyl-3-yl)ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. TLC (silikagel, ethylacetát-methanol-hydroxid amonný .0:20:2) Rf = 0,22.

Příklad 23

N, N-dimethyl-2-(4'-isopropyl-4-methoxybifenyl-3-yl)ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenmaleát má teplotu tání 123-124 °C (EtOH/Et₂O) .

Sloučenina se -může také připravit pomocí Eschweiler-Clarkovy methylace sloučeniny z příkladu 22.

fe · .'···· • · · · · · · ···· • ·· · · · · · · · · fefe·'··· ···· · · · · · ♦····· ···· ···· ·· ·· · ·>

Příklad 24

2-(2'-chlor-4-methoxybifenyl-3-yl)ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrochlorid má teplotu tání 191-205 °C.

Příklad 25

Ν,N-dimethyl-2 -(2' -chlor-4-methoxybifenyl-3-yl)ethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrochlorid má teplotu tání 151-159 °C.

Sloučenina se může také připravit pomocí Eschweiler-Clarkovy methylace sloučeniny z příkladu 24.

Příklad 2 6 (2'-chlor-4-methoxybifenyl-3-ylmethyl)-N,N-dimethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrogenoxalát má teplotu tání 145-159 °C.

Příklad 27

N,N-dimethyl-2-(2'-chlor-4-methoxybifenyl-3-yl)-1-methylethylamin

Získá se analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12. Hydrochlorid má teplotu tání 141-145 °C.

Příklad 28 ( + )-[2-(4-Methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

A. Z-l-Methoxy-2-(2-nitropropenyl)benzen

Roztok 10 g 2-methoxybenzaldehydu, 6,07 g nitroethanu, 0,8 ml

1-butylaminu a 30 ml ethanolu se tři dny zahřívá k varu pod • '· • to toto • to · to • toto <··· ··· to· ·>

• · · · « « • ♦ * · toto · ······· ·· · ·· · · · · · • · » toto zpětným chladičem, ethanol se odpaří a zbývající reakční směs se rozpustí v ethylacetátu. Po extrakci vodou a solankou se rozpouštědlo odpaří a zbytek se destiluje na krátké dráze (Kugelrohr). Frakce destilující při teplotě 120-170 °C/l00 Pa se čistí na silikagelu za eluce směsí methylenechlorid/ cyklohexan 1:1 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých destiček o teplotě tání 39 až 42 °C.

B. rac-2-(2-Methoxyfenyl)-1-methylethylamin

Roztok 45,01 g (233 mmol) Z-l-methoxy-2-(2-nitropropenyl)-benzenu v 250 ml etheru se pomalu nakape do baňky opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem obsahující 40,84 g LiAlH₄ v 600 diethyletheru. Exotermní reakce se chladí ledem a teplota se udržuje mezi 5 až 10 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se 330 ml uhličitanu sodného, získaná suspenze se filtruje a etherová fáze se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. pH kyselé vodné fáze se upraví na alkalické 1,2 ekvivalenty koncentrovaného amoniaku .a extrahuje se diethyletherem. Etherová fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. ¹H-NMR (360 MHz, CDC1₃) : 7,2 t, 1H; 7,1 d, 1H; 7,0 - 6,3 m, 2H; .3,9 s, 3H; 3,2 m, 1H; 2,8. m, 1H; 2,6 m, 1H; 1,1 d, 3H.

Další čištění' se provede převedením sloučeniny na naftalen1,5-disulfonátovou sůl.

C.l (-)-2 -(2-Methoxyfenyl)-1-methylethylamin

K 19,16 g rac-2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethylaminu rozpuštěnému v 300 ml methanolu a se přidá roztok 17,49 g D-(-)-vinné kyseliny v 334 ml methanolu a směs se udržuje 3 hodiny při teplotě 4 °C. Pevná látka se odfiltruje, matečné louhy se odloží stranou a filtrační koláč' sě promyje ledově studeným methanolem a rekrystalizuje se dvakrát z methanolu, dokud ne··

I I • · • ♦ • · 9

99 9 4 zůstane optická otáčivost konstantní. Získá se 11,11 g soli (-)-2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethylaminu s D-vinnou kyselinou ve formě jemných bílých šupinek o teplotě tání 144-149 °C. Volná báze vykazuje specifickou otáčivost [a] ₅89 = -35,4° (c = l, MeOH). Podle analytické chirální kapilární elektroforézy volné báze je optická čistota > 98 %.

C. 2 (+)-2-(2-Methoxyfenyl)-1-methylethylamin

První matečné louhy získané při přípravě (-)-enantiomeru C.l se odpaří a zbytek se uvolní z vínanu reakcí s koncentrovaným amoniakem a ethylacetátem. Po odpaření organické vrstvy se získá 11,14 g žlutého oleje a spojí se s 10,12 g L-,( + )-vinné kyseliny při celkovém objemu 140 ml methanolu. Po 3 hodinách při 4 °C se vzniklá pevná látka oddělí, .promyje se ledově studeným methanolem a rekrystalizuje se z methanolu dokud nezůstane specifická otáčivost konstantní. Získá se 11,92 g soli (+)-2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethylamín-L-vinné kyseliny ve formě bílých šupinek. Volná báze má specifickou rotaci [a] 539 = +37,7 ° (c = l, MeOH) . Podle analytické chirální kapilární elektroforézy volné báze je optická čistota > 98 %.

D. (-)-[2-(2-Methoxyfenyl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

11,8 g soli kyseliny vinné s (+)-2-(2-methoxy-fenyl)-1-methylethylaminem se uvolní pomocí koncentrovaného amoniaku v ethylacetátu a získaný olej se rozpustí v 56 ml methanolu. K tomuto roztoku pe přidá 22', 3 ml 36,5% vodného roztoku formaldehydu, směs se ochladí na 3 °C a po malých částech se reaguje s 10,66 g NaCNBH₃. Po 22 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí na silikagelu za eluce směsí toluen/ethylacetát/methanol/konc. amoniak 60:30: 10:1 za získání 5,02 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě • · 9 · 4 9 4

9 4 9 4 4 4

44 4 994 • · ·« · · · 4 4 ·

9 9 4 9 9

4444 44 99 4

4 9 4 • ftft « žlutého oleje [a] ₅₈₉ = -19,9° (c = 1, MeOH). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) : 7,2 dxt, IH; 7,1 dxd, IH; 7,0 - 6,8 m, 2H; 3,85 S, 3H; 3,1 - 3,0 m, IH; 2,95 - 2,85 m, IH; 2,4 br s, 7H; 0,95 d, 3H.

E. ( + ) -[2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

Ke směsi 4,47 g (-)-[2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-dimethylaminu, 2,09 g octanu· sodného a 40 ml ledové kyseliny octové v mechanicky míchané baňce se při teplotě 20 až 30 °C přikape 1,19 ml bromu v 8,5 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá 16 hodin, neutralizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Po zpracování organické fáze solankou a síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí toluen/ethylacetát/methanol/konc. amoniak 60:30:10:1 za získání 4,32 g sloučeniny uvedené, v názvu ve formě hnědého oleje, [a] 539 = +1,5° (c = 1,01, MeOH). hl-NMR (360 MHz, CDC1₃) : 7,2 - 7,0 m, 2.H; 6,60 d, IH; 3,70 s, 3.H; 2,95 - 2,75 m, 2H; .2,3 - 2,2 m+s, 7H; 0,85 d, 3H.

F. (+)-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl] -N,N-dímethylamin

500ml baňka se naplní 140 ml toluenu a 28 ml 2M uhličitanu sodného a 1 hodinu se plní argonem. Potom se přidá 3,94 g (+)[2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]dimethylaminu, 4,95 g 4-trifluormethylfenylboronové kyseliny a 374 mg tetrakis(trifenylfosfin) palladia a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 12 hodin. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání hnědého oleje. Po přípravě naftalen-1,5-disulfonátové soli tohoto oleje a uvolnění volné báze se produkt krystalizuje ve formě hydrochloridu s chlorovodíkem v diethyletheru. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol/ether se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých plátků o teplotě tání 155 - 163 °C.

Volná báze tuhne a má teplotu tání 36 až 37 °C a vykazuje specifickou rotaci [ct] ss9 - +13,0° (c = 0,995, MeOH) . Podle, analytické chirální HPLC (Chiracel OJ) je optická čistota >99 %. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): 7,70 S, 4H; 7,45 dxd, 1H; 7,40 d, 1H; 6,95 d, 1H; 3,90 s, 3H; 3,25 - 3,20 m, 1H; 3,0 - 2,9 m, 1H; 2,55 - 2,45 m, 1H; 2,40 s, 6H; 1,00 d, 1H.

Příklad 29 (- )-[2 -(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

A. (+)-[2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

Produkt připravený podle postupu popsaného v příkladu 28C.1 se redukuje NaCNBH₃ a formaldehydem podle postupu popsaného v příkladu 28D za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, [a] ₅₈₉ = +21,6° (c = 1,03, MeOH).

I

B. (-)-[2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

Produkt připravený v kroku A se brómuje podle postupu popsaného v příkladu 28E zá získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, [α] ₅₈₉ = - 1,0 (c = 1,05, MeOH) .

C. (-)-[2 -(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl]-N,N-dimethylamin

Produkt připravený podle kroku B se aryluje 4-trifluormethylfenylboronovou kyselinou podle postupu popsaného v příkladu 28F za získání hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých destiček o teplotě tání 148 - 163 °C., • · ♦ φφ φφ • φ · φ φφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ * φφφφ • · φ ♦ φ φ « φφφφφφφ φφ φ • φ «φφφ φ · φ φ φ φ φ

Volná báze tuhne a má teplotu tání 31 °C a specifickou rotaci [a] 539 = - 12,8° (c = 1,0, MeOH). Podle analytické chirální HPLC (Chiracel OJ) je optická čistota > 99 %. '

Příklad 30 [1-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-ylmethyl)propyl]-N,Ndimethylamin

A. l-methoxy-2-(2-nit.ro-but-l-enyl)-benzene

Roztok 2,72 g 2-methoxybenzaldehydu, 1,96 g 1-nitropropanu, 0,4 ml 1-butylaminu a 10 ml toluenu se 16 hodin zahřívá k· varu pod zpětným chladičem. Toluen se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se vodou a solankou. Po odpaření organické fáze se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje,' který je dostečně čistý pro následující krok. ^XH-NMR (360 MHz, CDCl₃) : 8,6 s (olefinický H E-isomeru); 8,2 s (olefinický H Z-isomeru).

Β. 1-(2-methoxybenzyl)propylamin

Ke směsi míchané magnetickým míchadlem 2,28 g LiAlH₄ a 35 ml diethyletheru a se při 0 až 5 °C přikape roztok 3,79 g 1methoxy-2-(2-nitrobut-l-enyl)benzenu v 15 ml diethyletheru. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se 20 ml 2M uhličitanu sodného, získaná suspenze se filtruje a organická fáze se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. pH kyselé vodné fáze se upraví; 2M hydroxidem sodným na alkalické a extrahuje se methylt-butyletherem. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. ¹H-NMR (360 MHz, CDC1₃) : 7,2 - 7,0 m, 2H; 6,9 - 6,7 m, 2H; 3,8 S, 3H; 2,9 m, 1H; 2,8 dxd, 1H; 2,4 dxd, 1H; 1,5 m, 1H; 1,3 m, 1H; 0,9 t,

3H.

·· • * ·

8 · · · · *

C. .1-(5-brom-2-methoxybenzyl)propylamin • · ·· »« • · · · · » • · · · »· * • ··** · * *· « • · · · ♦ · • ·» * ·

Ke směsi 2,25 g 1-(2-methoxybenzyl)propylaminu, 1,13 g octanu sodného a 57 ml ledové kyseliny octové v magneticky míchané baňce se při teplotě 20 až 30 °C přikape 0,65 ml bromu v 3 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá 4 hodiny, odpaří se a získaný zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se extrahuje 2M kyselinou octovou a pH spojených vodných kyselých fází se pomocí koncentrovaného amoniaku upraví na alkalické. Po extrakci ethylacetátem, sušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření za získání sloučeniny uvedené v názvu se získá bezbarvý prášek. hí-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,2 d, 1H; 7,1 s, lH; 6,7 d, 1H; 3,8 S, 3H; 2,9 m, 1H; 2,7 m, 1H; 2,5 m, 1H; 1,6 - 1,3 m, 2H; 1,0 t, ,3H.

D. 1-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-ylmethyl)propyl]amin

Směs 1,91 g 1-(5-brom-2-methoxybenzyl)propylaminu, 0,3 g tetrakis(trifénylfosfin)palladia, 2,61 g 4-trifluormethyl-fenylboronové kyseliny, 24 ml 2M uhličitanu sodného a 25 ml toluenu se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po extrakci vodné fáze diethyletherem se organické fáze spojí, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny, uvedené v názvu ve formě hnědého oleje, který se čistí na silikagelu za eluce směsí toluen/ethanol/koncentrovaný amoniak 85:15:1. ^-NMR (360 MHz, CDCl₃) : 7,65 s, 4H; 7,5 dxd, 1H; 7,4 d, 1H; 7,0 d, 1H; 3,9 S, 3H; 3,1 m, 1H; 2,9 dxd, 1H; 2,6 dxd, 1H; 1,6 m, 1H; 1,4 m, 1H, 1,1 t, 3H.

E. Hydrochlorid [1-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-ylmethyl )propyl]-N,N-dimethylaminu

Ke směsi 1,25 g 1-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-ylmethyl) propyl] aminu, 2,5 ml 36,5%. roztoku formalinu a 10 ml methanolu se pod argonem, při 3 °C, v několika dávkách přidá

Φ· φ φ φ

φ «

φφφφ φφ φ φ φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ,φ * φ • ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

φφ

1,66 g NaCNBH₃. Po míchání přes noc. při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou a odpaří se za získání surového produktu, který se reaguje s chlorovodíkem v diethyletheru. Získaná pevná látka se filtruje a rekrystalizuj e se ze směsi aceton/diethylether za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých jehel o teplotě tání 155 172 °C.

Příklad 31

1- [2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl] piperidin

A. 2-(5-Brom-2-methoxyfenyl)-1-methylethylamin

Směs 6,54 g 2-(2-methoxyfenyl)-1-methylethylaminu (volná báze, připravená podle popisu v příkladu 28B) , 3,56 g octanu sodného a 180 ml ledové kyseliny octové se reaguje s 6,31 g bromu podle postupu popsaného v příkladu 30C, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého- oleje. ¹H-NMR (360 MHz, CDC1₃) : 7,4 - 7,2 m, 2H; 6,7 d, IH; 3,8 s, 3H; 3,2 hex, IH; 2,8 - 2,5 m, 2H; 1,1 d, 3H.

B. Hydrochlorid 2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1methyl-ethylaminu

Směs 7,62 g 2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-1-methylethylaminu, 0,71 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 7,98 g 4-trifluormethylfenylboronoví kyseliny, 24 ml 2M uhličitanu sodného, 40 ml toluenu a 10 ml ethanolu se pod argonem 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po zpracování podle příkladu 30D se surový olej čistí pomocí převedení na hydrochlorid, který se získá ve formě bílých plátků. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d_s) : 7,90 7,75 dxd, 4H; 7,65 dxd, IH; 7,60 d, IH; 7,15 d, IH; 3,85 S, 3H; 3,5 m, IH; 3,1 - 2,8 m, 2H; 1,15 d, 3H.

·· 99 99 9 ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9999 9 9 99 9

9 9 9 ,9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 9 9 99

C. 4-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethylkarbamoyl]butanová kyselina.

Uvolní se báze 1,1 g hydrochloridu 2 -(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethylaminu a reaguje se s 0,37 g anhydridu kyseliny glutarová v tetrahydrofuranu 20 hodin za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po extrakci organické fáze 1M kyselinóu chlorovodíkovou, vodou a solankou, sušení nad síranem sodným a odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého prášku o teplotě tání 88 °C (za rozkladu).

D. 1-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl] piperidin-2 , 6-dion

Směs 1,02 g karboxylové kyseliny získané v kroku C a 4,3 g acetylchloridu v 20 ml chloroformu se 17 hodin' zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, extrahuje vodou a 2M uhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan 1:2, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě jasně žlutého oleje, který v lednici

tuhne. ¹H-NMR (360	MHz	, cdci₃:	> : 7,6-	7,5 m,	4H; 7,4 dxd,	IH;
7,2 d, IH; 6,8 d,	IH;	5,2 m,	1H; 3,8	s, 3H;	3,2 - 3,0 m,	2H;
2,4 - 2,3 m, 4H; 1,	5 š	m, asi	2H (+HOD)	; 1,3 5	d, 3H.

E. Hydrochlorid 1-[2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3yl)-1-methyl-ethyl]piperidinu

K suspenzi 0,054 g LiAlH₄ v 6 ml diethyletheru, pod argonovou atmosférou, za mírného chlazení přikape roztok 0,3 g l-[2-(4methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethyl] -piperidin-2,6-dionu ve 2 ml diethyletheru. Po 30 minutách míchání se přidá 0,5 ml 2M uhličitanu sodného, získaná směs se. filtruje a filtrát se okyselí a extrahuje se 1M kyselinou chlorovodíkovou. pH vodné fáze se pomocí koncentrovaného amoniaku upraví toto to • · · · • toto • to to • to · •••to ·· • · to · • · · · · · · • ♦ · ·· · ·· ·· to toto · to ·· · • ·· to to ·· · • to ·· na alkalické a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se reaguje s chlorovodíkem v diethyletheru za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých šupinek o teplotě tání 185 °C (za rozkladu).

Příklad 32

N,N-diethyl- [2-(4-methoxy-4' - trifluormethylbifenyl-3-yl) -1methylethyl]amin

Získá se pomocí redukční alkylace 2-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylethylaminu (získaného podle postupu popsaného v příkladu 31B) s acetaldehydem nad 10% palladiem na uhlí v ethylacetátu. Hydrochlorid má teplotu tání 105107 °C.

• fe fefe ·· · ·· ·· • · · · · fefe φ » · · • ·♦ » · fe fe fe fe fe « • · · · · ········· « • fefe · • t fe ·

ZOOO

Claims

PAT ENTOVÉ

1. Sloučenina obecného vzorce I

NÁROKY kde

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo alkanoylová obsahující 2 až 5 atomů uhnku,

R₃ je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina,

R₄ je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

R₅ je skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d)

9 0

9 0 0 ·

9 99

0 0 0

9 9 9

9999 99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9999

9 9 9

99 9

9 9 9 9

9 9 9 9

0 0 0 0

0 0 0 0

00 00 / 7 ¹ X—N_x ^RS (d) kde

R_s je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

X je přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

R₇ a Ra tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, skupinu vzorce (e) kde Z je atom kyslíku, skupina CH₂ nebo skupina CH₂-CH₂ a R_g, R₁₀, R_llř Ri2/ Ri3 a R₁₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_x, R₂, R₃a R₄ jsou definovány podle nároku 1 a R₅ je skupina vzorce (a), (b) . nebo (c) definovaná podle nároku 1, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.

• · ft • · • · ftft·· ftft ft ft
3. Sloučenina obecného vzorce I podle, nároku 1, kde R_lz R₂, R₃a R₄ jsou definovány podle nároku 1 a R₅ je skupina vzorce (d) definovaná podle nároku 1, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
4. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří: (+)-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidin., . (-)-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidin, (-)-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin, ( + )-3-(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-1-methylpiperidin, (1S*,2S*,6R*,7R*)-4 -[2 -(4-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3 yl)ethyl]-10-oxa-4-áza-tricyklo[5,2,1,0(2,6)]děkan, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

II.

γ

II kde R3, R₄ a R5 jsou definovány podle nároku 1 a Y je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonátová skupina, reaguje' se sloučeninou vzorce III

R, ·· ·* ·· · • · · · · · · • ·· . · · · • · · · · · ···· • · · · · · ··»· ·· ·· · «· ·· • · · · • « · * * · « · • · · · kde Ri a R₂sloučenina se adiční soli.

jsou definovány izoluje ve formě podle volné nároku 1, báze nebo ve a vznikající formě kyselé
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, pro použití jako léčivo.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, pro použití při léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se .tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve· formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro přípravu léčiva pro léčení epilepsie, mrtvice, a poraněni mozku nebo míchy.
10. Způsob léčení epilepsie, mrtvice a poranění mozku nebo míchy u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující s'e tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pacientovi.