KR101771794B1 - 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체는 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능을 억제하는 활성이 있음을 확인하였는바, 이를 골 질환 예컨대, 골다공증, 골괴사, 골관절염, 골연골증, 골이영양증, 파골세포의 과활성을 초래하는 류마티스 질환, 척추염, 루푸스 및 관련 자가면역 질환, 파제트병, 또는 관절증 등에 대한 예방, 조절, 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.

Description

트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도{Triazolo-arylacrylonitrile derivatives and use thereof}
본 발명은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 이를 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
뼈는 세 가지 주요한 세포 즉, 조골세포(osteoblast), 골세포(osteocyte), 및 파골세포(osteoclast)로 구성되어 있다. 조골세포는 동화(anabolic)작용을 하며, 뼈의 유기적인 구성성분(유골, osteoid)을 생성한 후 골화(mineralization)함으로써 새로운 뼈의 생성을 촉진한다. 또한, 골수 줄기세포에서 유래하며, 유골의 형성은 상대적으로 빠르게 6~12시간 안에 끝나지만 그 다음 골화의 과정은 훨씬 길게 1~2개월이 소요된다. 뼈 형성이 끝나면 조골세포는 새로운 골 기질(bone matrix)에 둘러싸여 파골세포로 분화된다.
파골세포는 뼈에서 가장 많은 세포로, 특정 부위에서 리소좀 효소(lysosomal enzyme) 작용을 통해 뼈의 구성성분을 파괴하는 이화(catabolic)작용을 하며, 파골세포의 분화(파골세포의 생성)와 기능에는 RANKL(receptor activation of nuclear factor-κB ligand)과 관련된 신호전달경로가 중요한 조절 인자로 작용한다. 또한, 커다란 다핵세포이며, 골수에서 유래한 단핵 대식세포의 융합으로 형성된다.
뼈의 재흡수 조절에서 가장 중요한 경로로는 RANKL/RANK/OPG system이 알려져있다. RANKL은 TNF(tumor necrosis factor) 패밀리에 속하는 사이토카인(cytokine)으로, 조골세포에 의해 발현되며, 파골세포의 막결합 수용체(membrane bound receptor)인 RANK(receptor activation of nuclear factor-κB)에 결합하여 골수세포가 파골세포로 분화하는 것을 촉진하고, RANKL의 발현 촉진은 부갑상선호르몬(Parathyroid hormone, PTH), 칼시트리올(calcitriol), 프로스타글란딘(prostaglandin)과 같은 호르몬들에 의한 조골세포에 의해 이루어진다. 한편, 조골세포는 OPG(osteoprotegrin)라는 가용성 수용체(soluble receptor)도 분비하는데, 이는 RANKL에 결합하여 이를 불활성화시키는 파골세포 형성의 강력한 길항제(antagonist)로써, 뼈의 재흡수에서 중요한 조절 인자이며, OPG는 에스트로겐(estrogen)에 의해 촉진된다.
골 질환은 급격한 고령화가 이루어지고 있는 현대 사회에서 매우 흔한 질환이다. 이들 질환은 연령 또는 기타 질환에 의하여 유도되거나 스타틴, 아로마타제 억제제 등의 약물을 사용한 치료의 부작용에 의해서도 발생할 수 있다.
골 질환 중 특히 골다공증(osteoporosis)은 유병률이 꾸준히 증가하고 있는 질병으로, 전 세계적으로 약 2억 명의 사람들이 골 질량(bone mass)이 낮아 뼈의 강도가 감소하고, 이로 인해 척추, 엉덩이, 손목, 상완골, 골반 골절의 위험이 높거나 골다공증을 앓고 있다. 골다골증은 골밀도(bone mineral density)가 2.5 이하이거나 T score(젊은 성인의 평균 골 질량과의 표준편차)가 -2.5 이하일 때로 분류된다. 연령에 따른 뼈의 감소는 40대나 50대에 시작하고, 이때 파골세포(osteoclast)에 의한 뼈의 파괴는 증가하고 조골세포(osteoblast)에 의한 뼈의 형성은 감소하는 것이 특징이며, 여성의 경우 뼈의 감소가 폐경에 의해 가속화되는 경향이 있다.
에스트로겐 부족은 골다공증의 결정적인 원인으로 여겨지는데, 이는 에스트로겐이 자연적으로 감소하는 폐경기 여성이 골다공증 유발 위험이 가장 높다는데서 기인한다. 폐경기에서의 에스트로겐 부족은 뼈의 재흡수 증가를 야기해 빠르고 지속적인 뼈의 감소를 유발한다. 에스트로겐은 여성뿐만 아니라 남성의 뼈 재흡수에서도 큰 역할을 하고, 최대 골 질량 도달에도 중요한 역할을 한다. 또한, 노인층 남성의 골다공증 역시 낮은 안드로겐보다 낮은 에스트로겐과 훨씬 밀접한 관련이 있다.
칼슘 부족은 골다공증의 원인으로 널리 알려져 왔다. 칼슘 흡수 저하나 칼슘 손실 증가(hypercalcuria)에 의한 칼슘 부족은 PTH 분비와 뼈 재흡수를 증가시킨다. 부갑상선호르몬(Parathyroid hormone, PTH)은 칼슘 항상성 조절에 필수적이며, 칼슘의 농도와 역-상관관계를 가지는데, 칼슘은 부갑상선 세포의 칼슘 감지 수용체(calcium-sensing receptor)에 결합하여 PTH 분비에 영향을 주게 된다. PTH는 신장의 칼슘 재흡수와 장의 칼슘 흡수, 뼈의 remodeling을 증가시킨다.
비타민 D 부족과 이차성 부갑상선 항진증(hyperparathyroidism)은 노인층에서 일반적으로 발생하는데, 이 역시 골다공증에 기여할 수 있다. 이차성 부갑상선 항진증은 비타민 D가 상대적으로 부족하여 circulating form인 25-hydroxy vitamin D의 농도가 30 ng/mL 이하로 떨어졌을 때 발생하고, 따라서 비타민 D 섭취는 이 농도나 그 이상으로 되어야 한다. 활성형 호르몬인 1,25-dihydroxy vitamin D (calcitriol)는 장에서의 칼슘과 인의 흡수에 필수적이고, PTH 생성에 대한 강장성 억제 효능(tonic inhibitory effect)도 있어서 양쪽 모두 이차성 부갑상선 항진증 유발의 원인이 될 수 있다. 비타민 D 부족과 이차성 부갑상선 항진증은 뼈 감소 가속화, 골절 증가, 신경근육 장애의 위험을 증가시킨다.
골다공증 치료에는 비스포스포네이트(bisphosphonate) 치료, 호르몬 치료, 부갑상선 치료를 비롯한 다수의 치료 방법이 제안되어 왔다. 또한, 현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 화합물로는 비스포스포네이트 제제(알렌드로네이트, 에티드로네이트), 호르몬 제제(랄록시펜), 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 하지만, 일반적으로 골다공증 치료제에 대한 환자의 순응도가 낮고, 지속적인 복용이 잘 이루어지지 않는다는 단점이 있다. 경구용 비스포스네이트는 상부 위장에 부작용이 있을 수 있으며, 오랫동안 사용하면 뼈의 remodeling을 과도하게 억제하고 골절과 미세 손상을 회복하지 못하게 되어 지나친 골화와 미소 균열 증가를 유발하는 심각한 부작용을 야기한다.
호르몬 대체요법의 경우, 치료 효과만큼 그에 따른 부작용이 크고, PTH는 매일 피하로 주사해야 되는 불편함과 비싼 가격의 문제점이 있다. 또한, 칼슘과 비타민 D 보급만으로는 치료효과가 불충분하다는 한계가 있다. 더욱이, 골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이다.
따라서 상기와 같은 부작용을 최소화하고 우수한 약효를 갖는 골 질환에 대한 새로운 화합물의 필요성이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 파골세포의 분화 또는 기능을 억제하는 화합물을 탐색한 결과, 신규한 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(triazolo-arylacrylonitrile) 유도체를 합성하게 되었고, 이들 신규 화합물들이 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능 억제 활성을 나타냄을 확인하였다. 따라서 본 발명은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015075698713-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; C2~C10 알키닐; 할로겐, CN, NO2, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 또는 C3~C10 시클로알킬이 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴; 또는 -(CH2)n-X-(CH2)m-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)n-X-(CH2)m-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, X는 C, O, S, 또는 N이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R3는 H; OH; CN; NO2; 할로겐; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; 또는 -Y1-(CH2)p-Y2-이고; 단, R3가 -Y1-(CH2)p-Y2-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이고;
p는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 H; OH; CN; NO2; 할로겐; C1~C10 알킬; 또는 C1~C10 알콕시이고;
A는
Figure 112015075698713-pat00002
이고;
이때, R5는 H 또는 C1~C10 알킬이고;
i는 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 일구현예로, 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시가 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴; 또는 -(CH2)n-X-(CH2)m-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)n-X-(CH2)m-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, X는 C, O, S, 또는 N이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R3는 H; CN; NO2; 할로겐; C1~C5 알킬; C1~C5 알콕시; 또는 -Y1-(CH2)p-Y2-이고; 단, R3가 -Y1-(CH2)p-Y2-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이고;
p는 1 내지 3의 정수이고;
R4는 H; C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
A는
Figure 112015075698713-pat00003
이고;
이때, R5는 H 또는 C1~C5 알킬이고;
i는 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; 메틸; 메톡시가 치환 또는 비치환된 페닐; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -(CH2)6-; 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H; CN; NO2; 플루오르; 염소; 메틸; 메톡시; 에톡시; 또는 -O-CH2-O-이고; 단, R3가 -O-CH2-O-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R4는 H 또는 메톡시이고;
A는 -(CH2)2- 또는 -CHCH3-이다.
또한, 본 발명은 상기 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 골 질환은 골다공증, 골괴사, 골관절염, 골연골증, 골이영양증, 파골세포의 과활성을 초래하는 류마티스 질환, 척추염, 자가면역 질환, 파제트병, 및 관절증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능을 억제하는 것을 특징으로 한다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 골 질환의 예방 또는 치료에 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능 억제활성을 가지므로 골 질환, 예를 들면 골다공증, 골괴사, 골관절염, 골연골증, 골이영양증, 파골세포의 과활성을 초래하는 류마티스 질환, 척추염, 루푸스 및 관련 자가면역 질환, 파제트병, 또는 관절증 등에 대한 예방, 조절, 또는 치료 용도로 다양하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 구조를 도시한 것이다.
도 2A는 마우스 골수 유래 대식세포에서 4종류의 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물에 의한 세포독성 여부를 나타낸 결과이고, 도 2B 및 2C는 각각의 트리아졸 유도체 화합물 처리 하에 마우스 골수 유래 대식세포로부터 분화된 파골세포에서 TRAP을 염색하여 상기 화합물들의 파골세포 분화 억제 활성을 확인한 결과이다.
도 3은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체인 화합물 1-26 처리 하에 마우스 골수 유래 대식세포로부터 분화된 파골세포에서 표지 유전자인 Trap, Cat K, Dcstamp, 및 Nfatc1의 mRNA 발현 감소를 나타낸 결과이다.
도 4A는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체인 화합물 1-26 처리 하에 배양한 마우스 골수 유래 대식세포를 염색하여 상기 화합물에 의한 액틴 고리 형성 감소를 나타낸 결과이고, 도 4B는 골 절편에 마우스 골수 유래 대식세포를 분주하고 상기 화합물 1-26 처리 하에 분화시킨 후 골 재흡수 함요 분석법을 수행하여 상기 화합물에 의한 골 재흡수 감소를 나타낸 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 수화물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015075698713-pat00004
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; C2~C10 알키닐; 할로겐, CN, NO2, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 또는 C3~C10 시클로알킬이 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴; 또는 -(CH2)n-X-(CH2)m-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)n-X-(CH2)m-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, X는 C, O, S, 또는 N이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R3는 H; OH; CN; NO2; 할로겐; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; 또는 -Y1-(CH2)p-Y2-이고; 단, R3가 -Y1-(CH2)p-Y2-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이고;
p는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 H; OH; CN; NO2; 할로겐; C1~C10 알킬; 또는 C1~C10 알콕시이고;
A는
Figure 112015075698713-pat00005
이고;
이때, R5는 H 또는 C1~C10 알킬이고;
i는 1 내지 5의 정수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물에 있어서, 보다 바람직하게는 하기와 같다.
상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시가 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴; 또는 -(CH2)n-X-(CH2)m-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)n-X-(CH2)m-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, X는 C, O, S, 또는 N이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R3는 H; CN; NO2; 할로겐; C1~C5 알킬; C1~C5 알콕시; 또는 -Y1-(CH2)p-Y2-이고; 단, R3가 -Y1-(CH2)p-Y2-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
이때, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이고;
p는 1 내지 3의 정수이고;
R4는 H; C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
A는
Figure 112015075698713-pat00006
이고;
이때, R5는 H 또는 C1~C5 알킬이고;
i는 1 내지 3의 정수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물에 있어서, 더욱 바람직하게는 하기와 같다.
상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; 메틸; 메톡시가 치환 또는 비치환된 페닐; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -(CH2)6-; 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H; CN; NO2; 플루오르; 염소; 메틸; 메톡시; 에톡시; 또는 -O-CH2-O-이고; 단, R3가 -O-CH2-O-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R4는 H 또는 메톡시이고;
A는 -(CH2)2 또는 -CHCH3-일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 상기 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체는 (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(2-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(m-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(3-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(2-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-니트로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-시아노페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-니트로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-에톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(p-톨일)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-니트로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피로리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피로리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-(아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-(아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일, 및 (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “유도체”란 어떤 화합물을 모체로 하여 작용기를 도입, 산화, 환원, 원자의 치환 등을 통하여 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 화합물을 의미하며, 모체 화합물의 구조와 성질이 대폭 변하지 않는 한도에서 변화된 유사한 화합물이다.
본 발명에서 사용되는 용어, “약제학적으로 허용 가능한 염”은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체는 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체는 방사성 유도체를 포함할 수 있고, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 이용할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체의 제조방법을 제공하며, 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112015075698713-pat00007
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 A는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면, 다음과 같다.
통상적으로 획득할 수 있는 상기 화학식 2로 표시되는 R1과 R2가 치환된 이차아민과 상기 화학식 3으로 A가 포함된 산염화물을 반응시켜 아마이드 중간체를 합성한 후에, 연속적으로 소듐 아자이드와 반응하여 아자이드기가 도입된 상기 화학식 4로 표시되는 ω-아지도-아마이드를 합성하는 제 1단계;
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 2-(4-에틸닐페닐)아세토나이트라일을 구리 촉매하에서 반응시켜, 1,2,3-트리아졸이 도입된 상기 화학식 6으로 표시되는 ω-1H-트리아졸로-아마이드 화합물을 합성하는 제 2단계; 및
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시된 R3가 치환된 벤자알데히드를 염기성 조건에서 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 1H-1,2,3-트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체를 합성하는 제 3단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 제조 단계별로 보다 구체적으로 설명하면, 하기와 같다.
제 1단계 과정 중, 아마이드 중간체를 합성하는 반응은 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3), 아세토니트릴(MeCN), 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl), 디옥산(dioxane), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 1단계 과정 중, 아자이드로 전환하는 반응은 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 또는 물을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 소듐 아자이드는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 2단계 반응은 t-부탄올, n-부탄올, i-프로판올, 에탄올, 메탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 t-부탄올과 물을 함께 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 2-(4-에틸닐페닐)아세토나이트라일은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 2 당량을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 구리 촉매는 0.01 내지 0.1 당량을 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.02 내지 0.07 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구리 촉매와 함께 사용되는 산화제는 구리 촉매량의 2 내지 4 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 당량을 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기의 구리 촉매로는 황산구리(CuSO4), 요오드화 구리(CuI), 구리금속(Cu) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 황산구리를 사용하는 것이 가장 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구리 촉매와 함께 사용되는 산화제는 소듐 아스코베이트가 가장 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 3단계 반응은 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에터, 1,4-디옥세인, 디클로로메탄(CH2Cl2), 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl), 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 또는 물을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 염기는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 30 당량을 사용할 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 사용되는 염기로는 소듐메톡사이드(NaOMe), 소튬에톡사이드(NaOEt), 포타슘티부톡사이드(KOt-Bu), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘카보네이트(K2CO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민, 디비류(DBU), 피리딘, 또는 루티딘 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 소튬에톡사이드(NaOEt)를 사용하는 것이 가장 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 생성과정에서는 반응 중간마다 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC) 법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1로 표시되는 화합물은 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 및 실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 제조된 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물들의 파골세포에 대한 분화 또는 기능 억제 활성을 확인하였다(실시예 3 참조).
따라서 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 수화물을 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 골 질환은 골다공증, 골괴사, 골관절염, 골연골증, 골이영양증, 파골세포의 과활성을 초래하는 류마티스 질환, 척추염, 루푸스 및 관련 자가면역 질환, 파제트병, 및 관절증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있고, 바람직하게는 골다공증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 조성물은 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능을 억제할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 골 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 골 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로 인간 또는 비인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제, 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 또는 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한 번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막, 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
아울러, 본 발명의 약학적 조성물은 골 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 또는 수술, 호르몬 치료, 약물치료, 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. (Z)-3-(4-(4-(1- 시아노 -2- 페닐비닐 )페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드 합성(화합물 1-1)
1-1. 단계 1: 3 - 아지도 -N- 메틸 -N- 페닐프로판아마이드의 합성
Figure 112015075698713-pat00008
화학식 2-1로 표시되는 N-메틸아닐린(1.93 g, 10.0 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 녹이고, 0℃에서 화학식 3-1로 표시되는 3-클로로프로피오닐 클로라이드(2.12 g, 19.8 mmol)와 트리에틸아민(1.82 mL, 18.0 mmol)을 가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후, 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 농축된 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(3/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물(3.50 g, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
얻어진 아마이드 중간체 화합물(3.50 g, 17.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 녹이고, 소듐아자이드(2.30 g, 35.4 mmol)를 가한 후, 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응하였다. 반응종료 후, 상온에서 에틸아세테이트(200 mL)에 녹이고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하여 화학식 4-1로 표시되는 갈색 오일상의 3-아지도-N-메틸-N-페닐프로판아마이드(3.00 g, 수율 87%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
1-2. 단계 2: 3 - 아지도 -N- 메틸 -N- 페닐프로판아마이드의 1,3- 다이사이클로 첨가 반응
Figure 112015075698713-pat00009
화학식 4-1로 표시되는 3-아지도-N-메틸-N-페닐프로판아마이드(500 mg, 2.45 mmol)와 2-(4-에틸닐페닐)아세토나이트라일(0.41 mL, 2.94 mmol)을 t-부탄올(5 mL)과 물(5 mL)에 녹이고, 0.5 M 황산구리 용액(0.980 mL, 0.49 mmol)과 소듐 아스코베이트(244 mg, 1.23 mmol)를 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후, 생성된 고체를 걸러주고, 물과 헥산으로 각각 씻어 주어 화학식 6-1로 표시되는 고체상의 3-(4-(4-(시아노메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드(719 mg, 수율 85%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.30 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
1-3. 단계 3: 3 -(4-(4-( 시아노메틸 )페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N- 메틸 -N-페닐프로판아마이드와 벤자알데히드와의 축합반응
Figure 112015075698713-pat00010
화학식 6-1로 표시되는 3-(4-(4-(시아노메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드(50 mg, 0.145 mmol)와 벤자알데히드(0.024 mL, 0.216 mmol)를 에탄올(4 mL)에 녹이고, 소듐 에톡사이드(49 mg, 0.725 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 20시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후, 생성된 고체를 걸러주고, 물과 에탄올로 각각 씻어 주어 화학식 1-1로 표시되는 고체상의 (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드(56 mg, 수율 89%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 4H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 434 ([M+1]+).
실시예 2. 트리아졸로 - 아릴아크릴로나이트라일 유도체(화합물 1-2 내지 1-65)의 합성
화학식 1로 표시되는 화합물에서, R1, R2, A, R3, 및 R4를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체를 합성하였다. 또한, 합성된 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체의 분석 결과를 표 1에 나타내었다.
이에 더하여, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체의 생성과정의 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였고, 생성된 화학식 1로 표시되는 유도체는 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 1]
Figure 112015075698713-pat00011
화합물 R1 R2 A R3 R4 분석자료 [1H NMR (500 MHz) & LC/MS (ESI)]
1-1 Ph Me -(CH2)2- H H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 4H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 434 ([M+1]+).
1-2 Ph Me -(CH2)2- 4-OMe H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-3 Ph Me -(CH2)2- 2-OMe H LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-4 Ph Me -(CH2)2- 4-OEt H LC-MS (ESI) m/z 478 ([M+1]+).
1-5 Ph Me -(CH2)2- 4-Me H LC-MS (ESI) m/z 448 ([M+1]+).
1-6 Ph Me -(CH2)2- 3-Me H LC-MS (ESI) m/z 448 ([M+1]+).
1-7 Ph Me -(CH2)2- 4-F H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 452 ([M+1]+).
1-8 Ph Me -(CH2)2- 3-F H LC-MS (ESI) m/z 452 ([M+1]+).
1-9 Ph Me -(CH2)2- 4-Cl H LC-MS (ESI) m/z 468 ([M+1]+).
1-10 Ph Me -(CH2)2- 2-Cl H LC-MS (ESI) m/z 468 ([M+1]+).
1-11 Ph Me -(CH2)2- 4-NO2 H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 479 ([M+1]+).
1-12 Ph Me -(CH2)2- 4-CN H LC-MS (ESI) m/z 459 ([M+1]+).
1-13 Ph Me -(CH2)2- 3,4-(-O- CH2-O-) H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 478 ([M+1]+).
1-14 Ph Me -(CH2)2- 3-OMe 4-OMe LC-MS (ESI) m/z 494 ([M+1]+).
1-15 Ph H -(CH2)2- H H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 4H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 420 ([M+1]+).
1-16 Ph H -(CH2)2- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 450 ([M+1]+).
1-17 Ph H -(CH2)2- 4-Me H LC-MS (ESI) m/z 434 ([M+1]+).
1-18 Ph H -(CH2)2- 4-F H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 438 ([M+1]+).
1-19 Ph H -(CH2)2- 4-Cl H LC-MS (ESI) m/z 454 ([M+1]+).
1-20 Ph H -(CH2)2- 4-NO2 H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 465 ([M+1]+).
1-21 Ph H -(CH2)2- 3,4-(-O- CH2-O-) H LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-22 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- H H LC-MS (ESI) m/z 414 ([M+1]+).
1-23 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 444 ([M+1]+).
1-24 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-OEt H 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 6H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 8.01 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 458 ([M+1]+).
1-25 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-Me H LC-MS (ESI) m/z 428 ([M+1]+).
1-26 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-F H 1H NMR (CDCl3) δ 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 6H), 4.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.917 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.918 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 432 ([M+1]+).
1-27 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-Cl H LC-MS (ESI) m/z 448 ([M+1]+).
1-28 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 4-NO2 H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 459 ([M+1]+).
1-29 -CH2CH2-O-CH2CH2- -(CH2)2- 3-OMe 4-OMe LC-MS (ESI) m/z 474 ([M+1]+).
1-30 -(CH2)5- -(CH2)2- H H LC-MS (ESI) m/z 426 ([M+1]+).
1-31 -(CH2)5- -(CH2)2- 4-OMe H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 442 ([M+1]+).
1-32 -(CH2)5- -(CH2)2- 4-F H LC-MS (ESI) m/z 430 ([M+1]+).
1-33 -(CH2)5- -(CH2)2- 4-Cl H LC-MS (ESI) m/z 446 ([M+1]+).
1-34 -(CH2)5- -(CH2)2- 4-NO2 H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 457 ([M+1]+).
1-35 -(CH2)5- -(CH2)2- 3,4-(-O- CH2-O-) H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 456 ([M+1]+).
1-36 -(CH2)4- -(CH2)2- H H LC-MS (ESI) m/z 412 ([M+1]+).
1-37 -(CH2)4- -(CH2)2- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 428 ([M+1]+).
1-38 -(CH2)6- -(CH2)2- H H LC-MS (ESI) m/z 426 ([M+1]+).
1-39 -(CH2)6- -(CH2)2- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 456 ([M+1]+).
1-40 Ph Me -CHCH3- H H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.50-7.43 (m, 3H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 434 ([M+1]+).
1-41 Ph Me -CHCH3- 4-OMe H 1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 4H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-42 Ph Me -CHCH3- 4-OEt H LC-MS (ESI) m/z 478 ([M+1]+).
1-43 Ph Me -CHCH3- 4-Me H LC-MS (ESI) m/z 448 ([M+1]+).
1-44 Ph Me -CHCH3- 4-F H LC-MS (ESI) m/z 452 ([M+1]+).
1-45 Ph Me -CHCH3- 3,4-(-O- CH2-O-) H 1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H).; LC-MS (ESI) m/z 478 ([M+1]+).
1-46 Ph Me -CHCH3- 3-OMe 4-OMe LC-MS (ESI) m/z 494 ([M+1]+).
1-47 Ph H -CHCH3- H H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 420 ([M+1]+).
1-48 Ph H -CHCH3- 4-OMe H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (m, 3H), 5.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 450 ([M+1]+).
1-49 Ph H -CHCH3- 4-OEt H LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-50 Ph H -CHCH3- 4-F H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 438 ([M+1]+).
1-51 Ph H -CHCH3- 3,4-(-O- CH2-O-) H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 464 ([M+1]+).
1-52 4-MeO-Ph H -CHCH3- H H LC-MS (ESI) m/z 450 ([M+1]+).
1-53 4-MeO-Ph H -CHCH3- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 480 ([M+1]+).
1-54 4-MeO-Ph H -CHCH3- 4-F H LC-MS (ESI) m/z 468 ([M+1]+).
1-55 2-MeO-Ph H -CHCH3- H H LC-MS (ESI) m/z 450 ([M+1]+).
1-56 2-MeO-Ph H -CHCH3- 4-OMe H LC-MS (ESI) m/z 480 ([M+1]+).
1-57 2-MeO-Ph H -CHCH3- 4-OEt H 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 494 ([M+1]+).
1-58 2-MeO-Ph H -CHCH3- 4-F H 1H NMR (CDCl3) δ 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 468 ([M+1]+).
1-59 2-MeO-Ph H -CHCH3- 3,4-(-O- CH2-O-) H LC-MS (ESI) m/z 494 ([M+1]+).
1-60 2-MeO-Ph H -CHCH3- 3-OMe 4-OMe LC-MS (ESI) m/z 510 ([M+1]+).
1-61 -CH2CH2-O-CH2CH2- -CHCH3- H H LC-MS (ESI) m/z 414 ([M+1]+).
1-62 -CH2CH2-O-CH2CH2- -CHCH3- 4-OMe H 1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.67-3.49 (m, 4H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 444 ([M+1]+).
1-63 -CH2CH2-O-CH2CH2- -CHCH3- 4-Cl H LC-MS (ESI) m/z 448 ([M+1]+).
1-64 -(CH2)5- -CHCH3- H H 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 6.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 412 ([M+1]+).
1-65 -(CH2)5- -CHCH3- 4-OMe H 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71-3.48 (m, 4H), 1.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68-1.38 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 442 ([M+1]+).
실시예 3. 활성 검증 시험
상기 실시예 1 및 2를 통해 합성된 65개의 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 중 대표적으로 4가지 화합물에 대하여 파골세포의 분화 및 기능 억제 활성 검증실험을 수행하였다. 본 실시예에서 사용한 유도체 화합물은 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 화합물명
1-24 (Z)-3-(4-에톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일
1-26 (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일
1-57 (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드
1-58 (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드
3-1. 파골세포 분화 억제활성 검증
상기 표 2에 나타낸 4가지 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물이 마우스 골수 유래 대식세포(bone marrow-derived macrophage; BMM)에서 파골세포로의 분화를 억제하는 활성을 가지는지 검증하고자 하였다.
이에 우선하여, 상기 4가지 유도체 화합물이 골수 유래 대식세포에서 세포독성(cytotoxicity)을 유발하는지 확인하기 위해, 골수 유래 대식세포를 96 well plate에 분주하고 10 ng/㎖의 M-CSF를 처리하여 배양하였으며, 이때 상기 유도체 화합물 즉, 화합물 1-26(5 μM), 화합물 1-24(1 또는 5 μM), 화합물 1-57(1 또는 5 μM), 화합물 1-58(1 또는 5 μM) 각각을 처리하여 함께 3일 동안 배양한 후 MTT assay를 수행하였다. 그 결과, 도 2A에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-26은 5 μM의 농도에서도 세포독성을 유발하지 않은 반면, 화합물 1-24, 1-57, 및 1-58의 경우 5 μM의 농도에서 모두 세포독성을 유발하였다. 그러나 1 μM 농도에서 화합물 1-24 및 1-58이 세포독성을 유발하지 않았으므로, 화합물 1-26은 5 μM, 나머지 3가지 화합물은 1 μM의 세포독성을 유발하지 않는 농도에서 파골세포 분화 억제활성 검증실험을 수행하였다.
파골세포 분화 억제활성을 검증하기 위하여, 마우스 골수 유래 대식세포를 96 well plate에 각 well 당 2 x 104개씩 분주하고, 10% FBS가 포함된 α-MEM 배지에서 배양하였으며, 대식세포를 파골세포로 분화시키기 위해 20 ng/㎖ RANKL 및 10 ng/㎖ M-CSF를 배지에 첨가하여 배양하였다. 이때, 상기 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물을 세포에 각각 처리하였으며, 4일 내지 6일 동안 배양한 후 파골세포의 분화 및 활성화에 관여하는 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase) 단백질을 염색하였다.
현미경 관찰 결과, 도 2B 및 2C에 나타낸 바와 같이, 4가지 화합물 모두 TRAP으로 염색된 다핵의 파골세포 수가 감소하였으며, 특히 화합물 1-24와 1-26을 처리한 경우 현저히 그 수가 감소하였다. 상기 결과를 통해, 구조적으로 유사한 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 화합물이 파골세포 분화 억제활성을 가지는 것을 알 수 있었다.
3-2. 파골세포 표지 유전자 발현 억제 확인
상기 실시예 3-1에서 가장 높은 파골세포 분화 억제활성을 나타낸 화합물 1-26에 대하여 파골세포 표지 유전자인 Trap, Cat K, Dcstamp, Nfatc1의 발현 감소 여부를 알아보고자 하였다. 이를 위해, 실시예 3-1과 동일한 방법으로 마우스 골수 유래 대식세포를 RANKL 및 M-CSF의 존재하에서 화합물 1-26을 처리하여 4 내지 6일 동안 배양하였다. 이후 세포에서 RNA를 추출하여 cDNA로 합성한 후 아가로오스 겔 전기영동을 수행하여 표지 유전자들의 발현수준을 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-26을 처리한 경우 파골세포 표지 유전자들의 mRNA 발현이 감소하였다. 특히 파골세포 전구세포의 융합에 중요한 유전자인 Dcstamp과 파골세포 분화를 위한 전사인자인 Nfatc1의 발현이 현저히 감소한 것을 확인하였다. 각 유전자 전기영동 밴드 정량화 결과를 통해서도 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 Trap의 발현이 대략 50%, Dcstamp 및 Nfatc1의 발현이 80% 이상 감소한 것을 확인하였다. 상기 결과를 통해 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체인 화합물 1-26이 파골세포의 분화, 융합, 및 기능과 관련된 유전자들의 발현을 현저히 억제함을 알 수 있었다.
3-3. 세포골격 구성 및 골 재흡수 억제 확인
골 재흡수(bone resorption)는 성숙한 파골세포의 특이적인 세포 구조이며 투명대(sealing zone) 형성에 필수적인 액틴 고리가 형성된 후 일어난다. 따라서 화합물 1-26이 파골세포가 분화하는 동안 세포골격의 재구성에 관여하는지 알아보고자 하였다.
이를 위해, M-CSF(10 ng/mL) 및 RANKL(20 ng/mL)과 함께 화합물 1-26을 처리하거나 또는 처리하지 않고 4일 동안 배양한 마우스 골수 유래 대식세포를 글라스 커버슬립 위에 분주하였다. 세포를 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정하고 0.1% triton X-100을 처리하여 세포막의 침투성이 증가되도록 하였다. 이후 F-액틴과 핵을 rhodamine-conjugated phalloidin(Cytoskeleton, Denver, CO)과 DAPI(4’,6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)로 각각 염색하고 BX51 형광현미경(Olympus, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다.
그 결과, 도 4A에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-26을 처리한 경우 대조군과 비교하여 파골세포 전구세포의 세포 간 융합뿐만 아니라 액틴 고리의 형성이 억제된 것을 확인하였다. 이를 통해 적절한 액틴 고리 형성실패에 의해 화합물 1-26이 뼈 재흡수를 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
상기 결과를 바탕으로 파골세포의 골 재흡수 활성에 대한 화합물 1-26의 영향을 직접적으로 확인하기 위하여 골 재흡수 함요 분석법(bone resorption pit assay)을 수행하였다.
이를 위해, 골 절편(bone slice)(IDS Nordic Bioscience, Herlev, Denmark)에 마우스 골수 유래 대식세포를 분주하고 M-CSF(10 ng/mL) 및 RANKL(20 ng/mL) 존재하에 3일 동안 배양하였다. 이후 화합물 1-26을 5 μM의 농도로 처리하고 2일 동안 배양하였다. 골 절편에 1N NaOH를 20분 동안 처리하여 부착된 세포를 제거하고, 재흡수 구멍(resorption pits)을 헤마톡실린(hematoxylin)으로 30초 동안 염색한 후 구멍 면적을 i-Solution image analysis program(IMT i-Solution, Daejeon, South Korea)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 4B에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-26을 처리한 경우 대조군과 비교하여 파골세포에 의한 재흡수 구멍 형성이 93% 감소한 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통해, 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체인 화합물 1-26이 세포골격 재구성을 저해함으로써 파골세포의 골 재흡수 활성을 억제하는 것을 알 수 있었다.
[ 제제예 ]
제제예 1. 정제(가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 0.3 ㎎의 폴리솔베이트80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞고, 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016112822995-pat00019

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시가 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴; 또는 -(CH2)n-X-(CH2)m-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)n-X-(CH2)m-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    이때, X는 C, O, S, 또는 N이고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    R3는 H; CN; NO2; 할로겐; C1~C5 알킬; C1~C5 알콕시; 또는 -Y1-(CH2)p-Y2-이고; 단, R3가 -Y1-(CH2)p-Y2-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    이때, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이고;
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    R4는 H; C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
    A는
    Figure 112016112822995-pat00020
    이고;
    이때, R5는 H 또는 C1~C5 알킬이고;
    i는 1 내지 3의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; 메틸; 메톡시가 치환 또는 비치환된 페닐; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -(CH2)6-; 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 H; CN; NO2; 플루오르; 염소; 메틸; 메톡시; 에톡시; 또는 -O-CH2-O-이고; 단, R3가 -O-CH2-O-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 H 또는 메톡시이고;
    A는 -(CH2)2- 또는 -CHCH3-인 것을 특징으로 하는, 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체는 (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(2-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(m-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(3-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(2-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-니트로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-시아노페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(4-클로로페닐)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(1-시아노-2-(4-니트로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-3-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-에톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(p-톨일)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-니트로페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피로리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(3-옥소-3-(피로리딘-1-일)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-(아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(3-(아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(p-톨일)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-페닐프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-페닐비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-시아노비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; (Z)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(1-(1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(1-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-3-페닐아크릴로나이트라일, 및 (Z)-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(1-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    [화학식 1]
    Figure 112017033281863-pat00021

    상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H; 메틸; 메톡시가 치환 또는 비치환된 페닐; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -(CH2)6-; 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-이고; 단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고 다른 하나가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 H; CN; NO2; 플루오르; 염소; 메틸; 메톡시; 에톡시; 또는 -O-CH2-O-이고; 단, R3가 -O-CH2-O-이고 R4가 H인 경우, 인접한 탄소와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 H 또는 메톡시이고;
    A는 -(CH2)2- 또는 -CHCH3-이고;
    상기 골 질환은 골다공증, 골괴사, 골관절염, 골연골증, 골이영양증, 파골세포의 과활성을 초래하는 류마티스 질환, 척추염, 자가면역 질환, 파제트병, 및 관절증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일(Triazolo-arylacrylonitrile) 유도체는 (Z)-3-(4-에톡시페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아크릴로나이트라일; (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-에톡시페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드; 및 (Z)-2-(4-(4-(1-시아노-2-(4-플루오로페닐)비닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)프로판아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 조성물은 파골세포(osteoclast)의 분화 또는 기능을 억제하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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