JP2000256286A - アルキルアミン誘導体 - Google Patents
アルキルアミン誘導体Info
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- JP2000256286A JP2000256286A JP11065636A JP6563699A JP2000256286A JP 2000256286 A JP2000256286 A JP 2000256286A JP 11065636 A JP11065636 A JP 11065636A JP 6563699 A JP6563699 A JP 6563699A JP 2000256286 A JP2000256286 A JP 2000256286A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】優れた抗炎症作用を有するアルキルアミン誘導
体またはその塩並びにそれらを有効成分とする医薬組成
物、抗炎症剤及び骨粗鬆症治療剤を提供する。 【解決手段】一般式 具体的には、例えば２−｛２−（４−メチレンピペリジ
ノ）エトキシ｝アセトフェノンで示されるアルキルアミ
ン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする医薬
組成物。
体またはその塩並びにそれらを有効成分とする医薬組成
物、抗炎症剤及び骨粗鬆症治療剤を提供する。 【解決手段】一般式 具体的には、例えば２−｛２−（４−メチレンピペリジ
ノ）エトキシ｝アセトフェノンで示されるアルキルアミ
ン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする医薬
組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアルキルア
ミン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする医
薬組成物に関する。また、本発明は、抗炎症剤及び骨粗
鬆症治療剤に関する。
ミン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする医
薬組成物に関する。また、本発明は、抗炎症剤及び骨粗
鬆症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルキルアミン誘導体として米国特許公
報第 2,689,248号に示される化合物が、麻酔薬として有
用な化合物であることが知られている。しかし、抗炎症
作用を有するアルキルアミン誘導体は知られていない。
報第 2,689,248号に示される化合物が、麻酔薬として有
用な化合物であることが知られている。しかし、抗炎症
作用を有するアルキルアミン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なアル
キルアミン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分と
する医薬組成物を提供する。また、本発明は、抗炎症剤
及び骨粗鬆症治療剤を提供する。
キルアミン誘導体またはその塩及びそれらを有効成分と
する医薬組成物を提供する。また、本発明は、抗炎症剤
及び骨粗鬆症治療剤を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の化合
物を合成し、鋭意検討することにより、本発明のアルキ
ルアミン誘導体が優れた抗炎症作用を有することを見出
し、本発明を完成させた。
物を合成し、鋭意検討することにより、本発明のアルキ
ルアミン誘導体が優れた抗炎症作用を有することを見出
し、本発明を完成させた。
【０００５】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】 ［式中、環Ａは芳香族環、脂環式炭化水素またはヘテロ
環を、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、置換され
ていてもよい芳香族環もしくはヘテロ環またはフリルビ
ニル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
Ｃ1-4 アルキル基、置換されていてもよい芳香族環もし
くはヘテロ環、Ｃ１−７ アルコキシ基、Ｃ２−６ アル
コキシカルボニル基、Ｃ１−２ アルコキシＣ１−２ ア
ルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基またはＣ２
−８ アシロキシ基を、Ｂは置換されていてもよい直鎖
状もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン基またはＣ２−
４アミノアルキレン基を表す。Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれ
独立して水素原子、置換されていてもよいＣ1-4 アルキ
ル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ３−８
シクロアルキル基、ヘテロ環またはヘテロ環置換Ｃ1-4
アルキル基を表し、あるいは、Ｒ3 とＲ4 、または
Ｒ3 もしくはＲ4 とＢが一緒になってそれらが結合す
る窒素原子と共に環状アミンを形成してもよい。ＸはＣ
１−２ アルキル基で置換されていてもよいメチレンア
ミド基もしくはビニレンカルボニル基、またはカルボニ
ル基を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、メチレン基、カルボ
ニル基、またはＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基を表す。］で示されるアルキルアミン誘導体
またはその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成
物、抗炎症剤及び骨粗鬆症治療剤に関する。
環を、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、置換され
ていてもよい芳香族環もしくはヘテロ環またはフリルビ
ニル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
Ｃ1-4 アルキル基、置換されていてもよい芳香族環もし
くはヘテロ環、Ｃ１−７ アルコキシ基、Ｃ２−６ アル
コキシカルボニル基、Ｃ１−２ アルコキシＣ１−２ ア
ルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基またはＣ２
−８ アシロキシ基を、Ｂは置換されていてもよい直鎖
状もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン基またはＣ２−
４アミノアルキレン基を表す。Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれ
独立して水素原子、置換されていてもよいＣ1-4 アルキ
ル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ３−８
シクロアルキル基、ヘテロ環またはヘテロ環置換Ｃ1-4
アルキル基を表し、あるいは、Ｒ3 とＲ4 、または
Ｒ3 もしくはＲ4 とＢが一緒になってそれらが結合す
る窒素原子と共に環状アミンを形成してもよい。ＸはＣ
１−２ アルキル基で置換されていてもよいメチレンア
ミド基もしくはビニレンカルボニル基、またはカルボニ
ル基を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、メチレン基、カルボ
ニル基、またはＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基を表す。］で示されるアルキルアミン誘導体
またはその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成
物、抗炎症剤及び骨粗鬆症治療剤に関する。
【０００６】一般式（Ｉ）において、環Ａで表される芳
香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、ベンゾ［１，
３］ジオキサール、テトラヒドロナフタレン等があげら
れ、好ましくはベンゼン、ナフタレンがあげられる。脂
環式炭化水素としては、シクロヘキサン、シクロデカン
等があげられる。ヘテロ環としては、ピリジン、ピロー
ル、インドール、ピペリジン等があげられる。Ｒ1 で
表されるＣ1-4 アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ｔ−ブチル基等があげられる。芳香族
環としては、ベンゼン等があげられる。ヘテロ環として
は、チオフェン、ピロール、インドール、フラン、ベン
ゾフラン等があげられる。芳香族環またはヘテロ環の置
換基としては、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ
基、ハロゲン原子等があげられる。Ｒ2 で表されるハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子があげられる。Ｃ1-4 アルキル基として
は、メチル基、プロピル基、イソブチル基等があげられ
る。芳香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、アント
ラセン等があげられる。ヘテロ環としては、チオフェン
等があげられる。芳香族環またはヘテロ環の置換基とし
ては、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1 -4 アル
コキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメチル
基、メチルチオ基、水酸基等があげられる。Ｃ１−７
アルコキシ基としては、メトキシ基、ｎ−ブトキシ基等
があげられる。Ｃ２−６ アルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基等があげられる。Ｃ１−２
アルコキシＣ１−２ アルコキシ基としては、メトキシ
メトキシ基、メトキシエトキシ基等があげられる。Ｃ７
−１０アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基
等があげられる。Ｃ２−８アシロキシ基としては、ベン
ゾイルオキシ基、アセチルオキシ基等があげられる。Ｂ
で表される直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン
基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
２−メチルプロピレン基等があげられる。Ｃ２−４ ア
ミノアルキレン基としては、アミノエチレン基、アミノ
プロピレン基、アミノブチレン基があげられる。直鎖状
もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン基またはＣ２−４
アミノアルキレン基の置換基としては、水酸基、アセチ
ルオキシ基、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ基、メ
チレン基、シクロプロピル基、ファニル基等があげられ
る。
香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、ベンゾ［１，
３］ジオキサール、テトラヒドロナフタレン等があげら
れ、好ましくはベンゼン、ナフタレンがあげられる。脂
環式炭化水素としては、シクロヘキサン、シクロデカン
等があげられる。ヘテロ環としては、ピリジン、ピロー
ル、インドール、ピペリジン等があげられる。Ｒ1 で
表されるＣ1-4 アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ｔ−ブチル基等があげられる。芳香族
環としては、ベンゼン等があげられる。ヘテロ環として
は、チオフェン、ピロール、インドール、フラン、ベン
ゾフラン等があげられる。芳香族環またはヘテロ環の置
換基としては、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ
基、ハロゲン原子等があげられる。Ｒ2 で表されるハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子があげられる。Ｃ1-4 アルキル基として
は、メチル基、プロピル基、イソブチル基等があげられ
る。芳香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、アント
ラセン等があげられる。ヘテロ環としては、チオフェン
等があげられる。芳香族環またはヘテロ環の置換基とし
ては、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1 -4 アル
コキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメチル
基、メチルチオ基、水酸基等があげられる。Ｃ１−７
アルコキシ基としては、メトキシ基、ｎ−ブトキシ基等
があげられる。Ｃ２−６ アルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基等があげられる。Ｃ１−２
アルコキシＣ１−２ アルコキシ基としては、メトキシ
メトキシ基、メトキシエトキシ基等があげられる。Ｃ７
−１０アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基
等があげられる。Ｃ２−８アシロキシ基としては、ベン
ゾイルオキシ基、アセチルオキシ基等があげられる。Ｂ
で表される直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン
基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
２−メチルプロピレン基等があげられる。Ｃ２−４ ア
ミノアルキレン基としては、アミノエチレン基、アミノ
プロピレン基、アミノブチレン基があげられる。直鎖状
もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン基またはＣ２−４
アミノアルキレン基の置換基としては、水酸基、アセチ
ルオキシ基、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ基、メ
チレン基、シクロプロピル基、ファニル基等があげられ
る。
【０００７】Ｒ3 、Ｒ4 で表される置換されていても
よいＣ1-4 アルキル基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ヒド
ロキシエチル基等があげられる。Ｃ７−１０アラルキル
基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチ
ル基等があげられる。Ｃ３−８ シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロオ
クチル基等があげられる。ヘテロ環としては、ピリジル
基、チエニル基、キノリル基、トリアジニル基等があげ
られる。ヘテロ環置換Ｃ1-4 アルキル基としては、モ
ルホリニルエチル基、ピリジン−２−イルメチル基、ピ
リジン−２−イルエチル基、（１，３）−ジオキソラン
−２−イルエチル基等があげられる。Ｒ3 とＲ4 が一
緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する環
状アミンとしては、４−メチレンピペリジン、モルホリ
ン、イミダゾ−ル、インドール、４−メチルピペリジ
ン、３−ヒドロキシピペリジン、２，６−ジメチルモル
ホリン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、ピ
ロリジン、２，６−ジメチルピペリジン、ピペリジン−
４−オン、３，３−ジメチルピペリジン、４−ピペリジ
ノンエチレンアセタール、４−ピペリジノピペリジン、
４−ベンジルピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、アゼパン、
ピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、２−エチル
ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン、３−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン、３−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、４，５，
６，７−テトラヒドロ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、３−アザビシクロ〔３．
２．２〕ノナン、３−アミノ−４−トリフルオロメチル
ピロリジン、３−ヒドロキシメチルピロリジン、２，２
−ジメチルアジリジン、チアゾリジン、３−ヒドロキシ
ピロリジン、３−ヒドロキシメチルピペリジン、２−ヒ
ドロキシメチルピペリジン等があげられる。Ｒ3 もし
くはＲ4 とＢが一緒になってそれらが結合する窒素原子
と共に形成する環状アミンとしては、ピペリジン等があ
げられる。Ｘで表されるメチレンアミド基またはビニレ
ンカルボニル基の置換基としては、メチル基またはエチ
ル基があげられ、１または２置換されていてもよい。Ｙ
で表されるＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよいア
ミノ基の置換基としては、メチル基、エチル基、ブチル
基等があげられる。
よいＣ1-4 アルキル基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ヒド
ロキシエチル基等があげられる。Ｃ７−１０アラルキル
基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチ
ル基等があげられる。Ｃ３−８ シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロオ
クチル基等があげられる。ヘテロ環としては、ピリジル
基、チエニル基、キノリル基、トリアジニル基等があげ
られる。ヘテロ環置換Ｃ1-4 アルキル基としては、モ
ルホリニルエチル基、ピリジン−２−イルメチル基、ピ
リジン−２−イルエチル基、（１，３）−ジオキソラン
−２−イルエチル基等があげられる。Ｒ3 とＲ4 が一
緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する環
状アミンとしては、４−メチレンピペリジン、モルホリ
ン、イミダゾ−ル、インドール、４−メチルピペリジ
ン、３−ヒドロキシピペリジン、２，６−ジメチルモル
ホリン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、ピ
ロリジン、２，６−ジメチルピペリジン、ピペリジン−
４−オン、３，３−ジメチルピペリジン、４−ピペリジ
ノンエチレンアセタール、４−ピペリジノピペリジン、
４−ベンジルピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、アゼパン、
ピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、２−エチル
ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン、３−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン、３−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、４，５，
６，７−テトラヒドロ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、３−アザビシクロ〔３．
２．２〕ノナン、３−アミノ−４−トリフルオロメチル
ピロリジン、３−ヒドロキシメチルピロリジン、２，２
−ジメチルアジリジン、チアゾリジン、３−ヒドロキシ
ピロリジン、３−ヒドロキシメチルピペリジン、２−ヒ
ドロキシメチルピペリジン等があげられる。Ｒ3 もし
くはＲ4 とＢが一緒になってそれらが結合する窒素原子
と共に形成する環状アミンとしては、ピペリジン等があ
げられる。Ｘで表されるメチレンアミド基またはビニレ
ンカルボニル基の置換基としては、メチル基またはエチ
ル基があげられ、１または２置換されていてもよい。Ｙ
で表されるＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよいア
ミノ基の置換基としては、メチル基、エチル基、ブチル
基等があげられる。
【０００８】本発明のアルキルアミン誘導体において１
個またはそれ以上の不斉炭素が存在する場合には、その
ラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体の
いずれも本発明に包含され、また幾何異性体が存在する
場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体及びその混合物のいずれも
本発明に包含される。本発明のアルキルアミン誘導体の
塩としては、生理学的に許容されるものであれば特に制
限されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等との無機酸塩、または酢酸、
マレイン酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等との有機酸塩、あるいはヨウ
化メチル、臭化エチル、塩化プロピル等とのアンモニウ
ム塩等があげられる。
個またはそれ以上の不斉炭素が存在する場合には、その
ラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体の
いずれも本発明に包含され、また幾何異性体が存在する
場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体及びその混合物のいずれも
本発明に包含される。本発明のアルキルアミン誘導体の
塩としては、生理学的に許容されるものであれば特に制
限されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等との無機酸塩、または酢酸、
マレイン酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等との有機酸塩、あるいはヨウ
化メチル、臭化エチル、塩化プロピル等とのアンモニウ
ム塩等があげられる。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、以下に示す製
法によって製造することができる。
法によって製造することができる。
【００１０】〔製造法１〕
【化３】 （式中、環Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｂ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙは
前記と同じであり、Ｘ’はＣ１−２ アルキル基で置換
されていてもよいメチレンアミド基またはカルボニル基
を、Ｚ、Ｚ’はハロゲン原子を表す。） 化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）をジハロアルカン
（ＩＶ）でアルキル化し、次にアミン化合物（ＩＩＩ）
と反応させて製造することができる。
前記と同じであり、Ｘ’はＣ１−２ アルキル基で置換
されていてもよいメチレンアミド基またはカルボニル基
を、Ｚ、Ｚ’はハロゲン原子を表す。） 化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）をジハロアルカン
（ＩＶ）でアルキル化し、次にアミン化合物（ＩＩＩ）
と反応させて製造することができる。
【００１１】アルキル化の反応は塩基の存在下に行うこ
とが好ましく、用いる塩基としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカ
リ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウムメ
トキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブチ
ルリチウム等の有機アルカリ金属、水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属等があげられる。化合物（ＩＶ）
は化合物（ＩＩ）に対して３〜５当量用いるのが好まし
い。塩基は化合物（ＩＩ）に対して１〜３当量用いるの
が好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害し
ない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エ
タノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができる。
反応温度は−１５〜４０℃が好ましく、反応時間は５〜
２４時間が好ましい。
とが好ましく、用いる塩基としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカ
リ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウムメ
トキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブチ
ルリチウム等の有機アルカリ金属、水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属等があげられる。化合物（ＩＶ）
は化合物（ＩＩ）に対して３〜５当量用いるのが好まし
い。塩基は化合物（ＩＩ）に対して１〜３当量用いるの
が好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害し
ない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エ
タノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができる。
反応温度は−１５〜４０℃が好ましく、反応時間は５〜
２４時間が好ましい。
【００１２】アミン化合物との反応は、アミン化合物
（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して２当量以上用いる
のが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害
しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、
エタノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
等が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができ
る。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は５〜
１０時間が好ましい。
（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して２当量以上用いる
のが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害
しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、
エタノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
等が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができ
る。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は５〜
１０時間が好ましい。
【００１３】〔製造法２〕
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｂ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ’は前記
と同じであり、環Ａ’は１個以上の窒素原子を有するヘ
テロ環を表す。） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）をジハロアルカン（Ｖ
Ｉ）でアルキル化し、次にアミン化合物（ＩＩＩ）と反
応させて製造することができる。
と同じであり、環Ａ’は１個以上の窒素原子を有するヘ
テロ環を表す。） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）をジハロアルカン（Ｖ
Ｉ）でアルキル化し、次にアミン化合物（ＩＩＩ）と反
応させて製造することができる。
【００１４】アルキル化の反応は塩基の存在下に行うこ
とが好ましく、用いる塩基としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカ
リ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウムメ
トキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブチ
ルリチウム等の有機アルカリ金属、水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属等があげられる。化合物（ＶＩ）
は化合物（Ｖ）に対して３〜５当量用いるのが好まし
い。塩基は化合物（Ｖ）に対して１〜３当量用いるのが
好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しな
い溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタ
ノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物等が
好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基
または酢酸等の酸も溶媒として用いることができる。反
応温度は−１５〜４０℃が好ましく、反応時間は５〜２
４時間が好ましい。
とが好ましく、用いる塩基としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカ
リ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウムメ
トキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブチ
ルリチウム等の有機アルカリ金属、水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属等があげられる。化合物（ＶＩ）
は化合物（Ｖ）に対して３〜５当量用いるのが好まし
い。塩基は化合物（Ｖ）に対して１〜３当量用いるのが
好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しな
い溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタ
ノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物等が
好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基
または酢酸等の酸も溶媒として用いることができる。反
応温度は−１５〜４０℃が好ましく、反応時間は５〜２
４時間が好ましい。
【００１５】アミン化合物との反応は、アミン化合物
（ＩＩＩ）は化合物（Ｖ）に対して２当量以上用いるの
が好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害し
ない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エ
タノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
等が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができ
る。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は５〜
１０時間が好ましい。
（ＩＩＩ）は化合物（Ｖ）に対して２当量以上用いるの
が好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害し
ない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エ
タノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物
等が好ましい。また、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いることができ
る。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は５〜
１０時間が好ましい。
【００１６】〔製造法３〕
【化５】 （式中、環Ａ、Ｒ1 、Ｂ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙは前
記と同じであり、Ｒ2'は置換されていてもよい芳香族環
またはヘテロ環を表し、Ｍは典型金属化合物を表し、Ｄ
は脱離基を表す。） 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を有機典型金属化合
物（ＶＩＩ）と反応させて製造することができる。
記と同じであり、Ｒ2'は置換されていてもよい芳香族環
またはヘテロ環を表し、Ｍは典型金属化合物を表し、Ｄ
は脱離基を表す。） 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を有機典型金属化合
物（ＶＩＩ）と反応させて製造することができる。
【００１７】Ｄで表される脱離基としては、ハロゲン原
子またはスルホニル基等があげられ、好ましくは塩素原
子、臭素原子またはトリフルオロメチルスルホニル基が
あげられる。好適な有機典型金属化合物（ＶＩＩ）とし
ては、フェニルマグネシウムブロミド等の有機マグネシ
ウム化合物、フェニルトリブチルチン等の有機スズ化合
物、２−チエニルホウ酸等の有機ホウ素化合物、メチル
フェニルシリルジフルオライド、アリルシリルトリフル
オライド等の有機ケイ素化合物等をあげることができ
る。本反応は有機金属触媒、好ましくは有機遷移金属触
媒の存在下、必要に応じて塩基を共存させて行うことが
好ましい。用いる有機遷移金属触媒としては、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリ
フェニルホスフィンニッケル、パラジウム炭素、トリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等があげられ
る。共存させる塩基としては、トリフェニルホスフィ
ン、トリ−オルト−トリルホスフィン等の配位子、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属またはカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、および
それらの水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の重炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン等があげられる。化合物（ＶＩＩ）は
化合物（Ｉｃ）に対して１〜１．５当量用いるのが好ま
しく、有機遷移金属触媒は（Ｉｃ）に対して０．０３〜
０．１当量用いるのが好ましい。塩基は（Ｉｃ）に対し
て２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応溶媒として
は、本反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好
ましい。これらの溶媒はメタノール、水と混合して使用
してもよい。反応温度は２０〜１６０℃が好ましく、反
応時間は５〜８０時間が好ましい。
子またはスルホニル基等があげられ、好ましくは塩素原
子、臭素原子またはトリフルオロメチルスルホニル基が
あげられる。好適な有機典型金属化合物（ＶＩＩ）とし
ては、フェニルマグネシウムブロミド等の有機マグネシ
ウム化合物、フェニルトリブチルチン等の有機スズ化合
物、２−チエニルホウ酸等の有機ホウ素化合物、メチル
フェニルシリルジフルオライド、アリルシリルトリフル
オライド等の有機ケイ素化合物等をあげることができ
る。本反応は有機金属触媒、好ましくは有機遷移金属触
媒の存在下、必要に応じて塩基を共存させて行うことが
好ましい。用いる有機遷移金属触媒としては、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリ
フェニルホスフィンニッケル、パラジウム炭素、トリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等があげられ
る。共存させる塩基としては、トリフェニルホスフィ
ン、トリ−オルト−トリルホスフィン等の配位子、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属またはカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、および
それらの水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の重炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン等があげられる。化合物（ＶＩＩ）は
化合物（Ｉｃ）に対して１〜１．５当量用いるのが好ま
しく、有機遷移金属触媒は（Ｉｃ）に対して０．０３〜
０．１当量用いるのが好ましい。塩基は（Ｉｃ）に対し
て２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応溶媒として
は、本反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好
ましい。これらの溶媒はメタノール、水と混合して使用
してもよい。反応温度は２０〜１６０℃が好ましく、反
応時間は５〜８０時間が好ましい。
【００１８】〔製造法４〕
【化６】 （式中、環Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｂ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙは
前記と同じであり、Ｒ５は水素原子、メチル基またはエ
チル基を表す。） 化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉｅ）をホルミル化合物
（ＶＩＩＩ）と縮合反応させて製造することができる。
前記と同じであり、Ｒ５は水素原子、メチル基またはエ
チル基を表す。） 化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉｅ）をホルミル化合物
（ＶＩＩＩ）と縮合反応させて製造することができる。
【００１９】本反応は塩基の存在下に行うことが好まし
く、用いる塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、それらの水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の重炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等の
水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウム
メトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブ
チルリチウム、ジイソプロピルリチウム等の有機アルカ
リ金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン等が
等があげられる。化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（Ｉｅ）
に対して０．９５〜１．０５当量用いるのが好ましい。
塩基は（Ｉｅ）に対して１〜２当量用いるのが好まし
い。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒
であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール
等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、およびそれ
らの混合物等が好ましい。また、ピリジン、トリエチル
アミン等の塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いるこ
とができる。反応温度は−７８〜３０℃が好ましく、反
応時間は５〜１２時間が好ましい。
く、用いる塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、それらの水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の重炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等の
水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、マグネシウム
メトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、ｎ−ブ
チルリチウム、ジイソプロピルリチウム等の有機アルカ
リ金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン等が
等があげられる。化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（Ｉｅ）
に対して０．９５〜１．０５当量用いるのが好ましい。
塩基は（Ｉｅ）に対して１〜２当量用いるのが好まし
い。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒
であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール
等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、およびそれ
らの混合物等が好ましい。また、ピリジン、トリエチル
アミン等の塩基または酢酸等の酸も溶媒として用いるこ
とができる。反応温度は−７８〜３０℃が好ましく、反
応時間は５〜１２時間が好ましい。
【００２０】〔製造法５〕
【化７】 （式中、環Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙは前記と同じであり、
Ｒ６ 、Ｒ７ は水素原子、メチル基またはエチル基を
表す。） 化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＸ）をアミン化合物
（Ｘ）と縮合反応させて製造することができる。
Ｒ６ 、Ｒ７ は水素原子、メチル基またはエチル基を
表す。） 化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＸ）をアミン化合物
（Ｘ）と縮合反応させて製造することができる。
【００２１】本反応は縮合剤の存在下に行うことが好ま
しく、用いる縮合剤としては、Ｎ、Ｎ−ジヒドロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリ
ノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、塩化
チオニル、塩化オキザリル、クロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸イソブチル、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール等
があげられる。また、本反応をトリエチルアミン、ピリ
ジン、水酸化ナトリウム等の慣用の塩基の存在下で実施
することも好ましい。化合物（Ｘ）は化合物（ＩＸ）に
対して１〜１．２当量用いるのが好ましい。縮合剤を用
いる場合は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１．５当量用
いるのが好ましい。塩基を用いる場合は、化合物（Ｉ
Ｘ）に対して１．５〜２．５当量用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であ
れば特に限定されないが、水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒等が好ましい。こ
れらの溶媒のうち、親水性のものは水と混合して使用す
ることもできる。反応温度は−１５〜３０℃が好まし
く、反応時間は３〜１２時間が好ましい。
しく、用いる縮合剤としては、Ｎ、Ｎ−ジヒドロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリ
ノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、塩化
チオニル、塩化オキザリル、クロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸イソブチル、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール等
があげられる。また、本反応をトリエチルアミン、ピリ
ジン、水酸化ナトリウム等の慣用の塩基の存在下で実施
することも好ましい。化合物（Ｘ）は化合物（ＩＸ）に
対して１〜１．２当量用いるのが好ましい。縮合剤を用
いる場合は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１．５当量用
いるのが好ましい。塩基を用いる場合は、化合物（Ｉ
Ｘ）に対して１．５〜２．５当量用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であ
れば特に限定されないが、水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒等が好ましい。こ
れらの溶媒のうち、親水性のものは水と混合して使用す
ることもできる。反応温度は−１５〜３０℃が好まし
く、反応時間は３〜１２時間が好ましい。
【００２２】上記の製造法によって得られる本発明化合
物は、遊離化合物、その塩、その水和物、もしくは各種
溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。
本発明化合物の生理学的に許容される塩は常法の造塩反
応により製造することができる。単離精製は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈澱などの常法
によって行うことができる。
物は、遊離化合物、その塩、その水和物、もしくは各種
溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。
本発明化合物の生理学的に許容される塩は常法の造塩反
応により製造することができる。単離精製は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈澱などの常法
によって行うことができる。
【００２３】本発明のアルキルアミン誘導体は、優れた
抗炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用による
骨塩量・骨密度の減少抑制作用を有しており、それらを
有効成分として医薬組成物、抗炎症剤または骨粗鬆症治
療剤とすることができ、種々の炎症疾患及び骨粗鬆症の
予防及び治療に広く適用することができる。
抗炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用による
骨塩量・骨密度の減少抑制作用を有しており、それらを
有効成分として医薬組成物、抗炎症剤または骨粗鬆症治
療剤とすることができ、種々の炎症疾患及び骨粗鬆症の
予防及び治療に広く適用することができる。
【００２４】本発明の医薬は、経口または非経口により
投与することができ、全身投与型でも局所投与型でも良
い。また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適
宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む）、糖衣錠、顆粒剤、細粒
剤、散剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロ
ップ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、
貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、注射剤などがあ
げられる。所望によりこれらの製剤に、有機または無機
の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤
剤、乳化剤、緩衝剤、その他製剤的に許容される各種添
加剤を配合することができる。賦形剤としては、例え
ば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガントゴム等の結合剤、ラクトース、糖類、ト
ウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、グリシン等の充填
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が用いられる。注射剤用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が、油性液としては大
豆油、ゴマ油等があげられる。溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用することもで
きる。
投与することができ、全身投与型でも局所投与型でも良
い。また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適
宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む）、糖衣錠、顆粒剤、細粒
剤、散剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロ
ップ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、
貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、注射剤などがあ
げられる。所望によりこれらの製剤に、有機または無機
の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤
剤、乳化剤、緩衝剤、その他製剤的に許容される各種添
加剤を配合することができる。賦形剤としては、例え
ば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガントゴム等の結合剤、ラクトース、糖類、ト
ウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、グリシン等の充填
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が用いられる。注射剤用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が、油性液としては大
豆油、ゴマ油等があげられる。溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用することもで
きる。
【００２５】本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療ま
たは予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類
や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件に
より適宜決定する。本発明のアルキルアミン誘導体の１
日当たりの投与量としては０．０１〜３００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、
１日１回または数回に分けて投与することができる。
たは予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類
や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件に
より適宜決定する。本発明のアルキルアミン誘導体の１
日当たりの投与量としては０．０１〜３００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、
１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００２６】なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、
飼育下または野生動物などの温血動物における種々の炎
症疾患の治療に使用してもよい。この場合の剤型及び投
与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定
することができる。
飼育下または野生動物などの温血動物における種々の炎
症疾患の治療に使用してもよい。この場合の剤型及び投
与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定
することができる。
【００２７】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解
釈されるものではない。なお、 １Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、
ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨ
ｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示し
た。また、表において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチ
ル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｎ−Ｂｕはｎ−
ブチル基を、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を、Ｐｈはフェニ
ル基を、Ｂｎはベンジル基を表す。
説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解
釈されるものではない。なお、 １Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、
ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨ
ｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示し
た。また、表において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチ
ル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｎ−Ｂｕはｎ−
ブチル基を、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を、Ｐｈはフェニ
ル基を、Ｂｎはベンジル基を表す。
【００２８】〔実施例１〕２−｛２−（４−メチレンピ
ペリジノ）エトキシ｝アセトフェノンの製造法 ２−ヒドロキシアセトフェノン５．０ｇ（３７ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに炭
酸カリウム５．１ｇ（３７ｍｍｏｌ）、ブロモクロロエ
タン１８．９ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム
５５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で
撹拌した。溶媒を留去し、４−メチレンピペリジン１１
ｍｌ、蒸留水１０ｍｌを加え、６０℃で８時間加熱撹拌
した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて精
製し、茶色油状の目的物７．２ｇ（７６％）を得た。
ペリジノ）エトキシ｝アセトフェノンの製造法 ２−ヒドロキシアセトフェノン５．０ｇ（３７ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに炭
酸カリウム５．１ｇ（３７ｍｍｏｌ）、ブロモクロロエ
タン１８．９ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム
５５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で
撹拌した。溶媒を留去し、４−メチレンピペリジン１１
ｍｌ、蒸留水１０ｍｌを加え、６０℃で８時間加熱撹拌
した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて精
製し、茶色油状の目的物７．２ｇ（７６％）を得た。
【００２９】実施例１と同様にして実施例２〜１６に示
す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を表１〜
３に示す。
す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を表１〜
３に示す。
【００３０】
【表１】
【表２】
【表３】
【００３１】〔実施例１７〕１−（４、４−ジメチル−
２−ペンテノイル）−２−｛２−（４−メチレンピペリ
ジノ）エトキシ｝ベンゼンの製造法 ２−｛２−（４−メチレンピペリジノ）エトキシ｝アセ
トフェノン２６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）（実施例１）
のエタノール溶液３ｍｌに水酸化ナトリウム１３０ｍ
ｇ、バレルアルデヒド８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、
１２時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて精製し、茶色油状の目的物
２６９ｍｇ（８２％）を得た。
２−ペンテノイル）−２−｛２−（４−メチレンピペリ
ジノ）エトキシ｝ベンゼンの製造法 ２−｛２−（４−メチレンピペリジノ）エトキシ｝アセ
トフェノン２６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）（実施例１）
のエタノール溶液３ｍｌに水酸化ナトリウム１３０ｍ
ｇ、バレルアルデヒド８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、
１２時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて精製し、茶色油状の目的物
２６９ｍｇ（８２％）を得た。
【００３２】実施例１７と同様にして実施例１８〜１４
１に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を
表４〜１６に示す。
１に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を
表４〜１６に示す。
【００３３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【００３４】〔実施例１４２〕５−（２−メトキシメト
キシフェニル）−２−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）プロピルオキシ｝アセトフェノンの製造法 ５−ブロモ−２−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プ
ロピルオキシ｝アセトフェノン９８４ｍｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）のトルエン溶液２０ｍｌにテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム１０４ｍｇ、２−メトキシメト
キシフェニルホウ酸６００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）、メ
タノール３ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム３．３ｍｌを加
え、６０時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝９：
１を用いて精製し、茶色油状の目的物９８１ｍｇ（８５
％）を得た。
キシフェニル）−２−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）プロピルオキシ｝アセトフェノンの製造法 ５−ブロモ−２−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プ
ロピルオキシ｝アセトフェノン９８４ｍｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）のトルエン溶液２０ｍｌにテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム１０４ｍｇ、２−メトキシメト
キシフェニルホウ酸６００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）、メ
タノール３ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム３．３ｍｌを加
え、６０時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝９：
１を用いて精製し、茶色油状の目的物９８１ｍｇ（８５
％）を得た。
【００３５】実施例１４２と同様にして実施例１４３〜
１４８に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性
値を表１７に示す。
１４８に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性
値を表１７に示す。
【００３６】
【表１７】
【００３７】実施例１４２及び実施例１７と同様にして
実施例１４９〜１６２に示す化合物を製造した。得られ
た化合物の物性値を表１８に示す。
実施例１４９〜１６２に示す化合物を製造した。得られ
た化合物の物性値を表１８に示す。
【００３８】
【表１８】
【００３９】〔実施例１６３〕２−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピルオキシ｝−Ｎ−フルフリルベン
ズアミドの製造法 ２−ヒドロキシベンゾイックアシッド１．０ｇ（７．２
ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液２０ｍｌにＮ
−メチルモルホリン０．９ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）、イ
ソブチルクロロホルメイト１．１ｍｌ（８．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、３０分間０℃で撹拌後、フルフリルアミン
０．７ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１２時間室温
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてベンゼン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製
し、Ｎ−フルフリル−２−ヒドロキシベンズアミド７３
０ｍｇ（４７％）を得た。続いて、実施例１と同様にし
て目的物８２５ｍｇ（７４％）を得た。
エチルアミノ）プロピルオキシ｝−Ｎ−フルフリルベン
ズアミドの製造法 ２−ヒドロキシベンゾイックアシッド１．０ｇ（７．２
ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液２０ｍｌにＮ
−メチルモルホリン０．９ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）、イ
ソブチルクロロホルメイト１．１ｍｌ（８．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、３０分間０℃で撹拌後、フルフリルアミン
０．７ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１２時間室温
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてベンゼン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製
し、Ｎ−フルフリル−２−ヒドロキシベンズアミド７３
０ｍｇ（４７％）を得た。続いて、実施例１と同様にし
て目的物８２５ｍｇ（７４％）を得た。
【００４０】実施例１６３と同様にして実施例１６４〜
１６８に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性
値を表１９に示す。
１６８に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性
値を表１９に示す。
【００４１】
【表１９】
【００４２】次に、本発明のアルキルアミン誘導体が優
れた抗炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用に
よる骨塩量・骨密度の減少抑制作用を有することを試験
例をあげて説明する。 〔試験例１〕ラットアジュバント関節炎に対する作用 エーテル麻酔下にて９週齢の雄性Ｌｅｗｉｓ系ラット
（１群６〜８匹）の右後肢足蹠皮下に流動パラフィンに
懸濁させた乾燥死菌６ｍｇ／ｍｌの０．１ｍｌを注射
し、アジュバント関節炎を誘発した。被験化合物は５ま
たは１０ｍｇ／２ｍｌに調製し、２ｍｌ／ｋｇの割合で
アジュバント接種日より隔日に３週間皮下投与した。最
終投与翌日に屠殺し、左右後肢を採取し１０％中性ホル
マリン溶液にて保存した。その後、軟Ｘ線撮影装置（日
本ソフテックス、Ｓｏｆｔｅｘ−ＣＮＢ型）にて関節部
位のＸ線写真を撮影し、画像解析装置（浜松ホトニク
ス、イメージプロセッサＡＲＧＵＳ−１０）でＸ線透過
度の減少した踵骨の面積を測定し、骨破壊の評価パラメ
ーターとした。結果を表２０に示す。
れた抗炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用に
よる骨塩量・骨密度の減少抑制作用を有することを試験
例をあげて説明する。 〔試験例１〕ラットアジュバント関節炎に対する作用 エーテル麻酔下にて９週齢の雄性Ｌｅｗｉｓ系ラット
（１群６〜８匹）の右後肢足蹠皮下に流動パラフィンに
懸濁させた乾燥死菌６ｍｇ／ｍｌの０．１ｍｌを注射
し、アジュバント関節炎を誘発した。被験化合物は５ま
たは１０ｍｇ／２ｍｌに調製し、２ｍｌ／ｋｇの割合で
アジュバント接種日より隔日に３週間皮下投与した。最
終投与翌日に屠殺し、左右後肢を採取し１０％中性ホル
マリン溶液にて保存した。その後、軟Ｘ線撮影装置（日
本ソフテックス、Ｓｏｆｔｅｘ−ＣＮＢ型）にて関節部
位のＸ線写真を撮影し、画像解析装置（浜松ホトニク
ス、イメージプロセッサＡＲＧＵＳ−１０）でＸ線透過
度の減少した踵骨の面積を測定し、骨破壊の評価パラメ
ーターとした。結果を表２０に示す。
【００４３】 表２０ ──────────────────────────────────── 被験化合物 投与量 接種足骨破壊面積(mm２） (mg／kg) 実験１（ｎ＝８） 実験２（ｎ＝６〜７） 非接種足(左) 接種足(右) 非接種足(左) 接種足(右) ──────────────────────────────────── 正 常 − 19.7±1.0 19.5±0.8 − − 対 照 − 28.9±4.1 43.8±1.5 24.2±2.1 40.1±5.7 実施例１４１ ５ − − 21.8±1.5※ 35.5±4.5 実施例１２１ ５ 24.6±3.8※ 41.5±3.4 − − １０ 22.5±2.4※※ 39.0±4.7※※ − − ──────────────────────────────────── 平均±ＳＤ ※ｐ＜０．０５ ※※ｐ＜０．０１ Ｄｕｎｎｅｔｔ片側検定
【００４４】この結果より本発明の化合物は、ラットア
ジュバント関節炎モデルにおいて骨破壊を抑制すること
ができ、炎症に伴う骨破壊の治療剤として有用であるこ
とが認められた。
ジュバント関節炎モデルにおいて骨破壊を抑制すること
ができ、炎症に伴う骨破壊の治療剤として有用であるこ
とが認められた。
【００４５】〔試験例２〕ラット骨粗鬆症モデル連続投
与試験 １０週齢のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雌性ラットを
エーテル麻酔下、腹部体毛をバリカンで剪毛した後、開
腹し左右の卵巣を電気メスで切除後、腹部縫合して卵巣
摘出ラットを作成した。被験化合物は０．５％メチルセ
ルロースに溶解または懸濁し、手術後翌日より、４週間
にわたり隔日に皮下投与した。最終投与翌日に各動物の
大腿骨を摘出し、骨塩量測定装置（アロカＤＣＳ６０
０）にて骨塩量を測定した。結果を表２１に示す。
与試験 １０週齢のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雌性ラットを
エーテル麻酔下、腹部体毛をバリカンで剪毛した後、開
腹し左右の卵巣を電気メスで切除後、腹部縫合して卵巣
摘出ラットを作成した。被験化合物は０．５％メチルセ
ルロースに溶解または懸濁し、手術後翌日より、４週間
にわたり隔日に皮下投与した。最終投与翌日に各動物の
大腿骨を摘出し、骨塩量測定装置（アロカＤＣＳ６０
０）にて骨塩量を測定した。結果を表２１に示す。
【００４６】 表２１ ──────────────────────────────────── 大腿骨遠位端 被験化合物 投与量 骨塩量 骨密度 （ｍｇ／ｋｇ） （ｍｇ） （ｍｇ／ｃｍ２） ──────────────────────────────────── 偽手術 − ８５ １６１ 対 照 − ７６ １４９ 実施例１４１ １０ ８５ １５６ ────────────────────────────────────
【００４７】この結果より本発明の化合物は、ラット骨
粗鬆症モデルにおいて骨吸収抑制作用による骨塩量及び
骨密度の減少を抑制することができ、骨粗鬆症治療剤と
して有用であることが認められた。
粗鬆症モデルにおいて骨吸収抑制作用による骨塩量及び
骨密度の減少を抑制することができ、骨粗鬆症治療剤と
して有用であることが認められた。
【００４８】〔試験例３〕マウス腹腔マクロファージの
ＩＬ−６およびＴＮＦ−α産生に対する抑制作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスに３％チオグリコレート培地を１．
５ｍｌずつ腹腔内投与し、４日後ＰＢＳを用いて腹腔滲
出細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳで２回洗浄し
た後、１０％ＦＣＳ（牛胎児血清）添加ＲＰＭ１ １６
４０培地に１×１０６ 個／ｍｌとなるように懸濁し、
４８ウェル培養プレートに０．５ｍｌずつ幡種し、３７
℃、５％ＣＯ２ の条件下で一晩培養した。その後プレ
ートをＰＢＳで１回洗浄後、未分化非付着細胞を除去
し、プレートに付着した細胞を腹腔マクロファージとし
て用いた。この細胞に１０−６Ｍの濃度の被験化合物を
加え（最終液量：０．５ｍｌ／ウェル）、３７℃、５％
ＣＯ２ にて１時間培養した後、リポポリサッカライド
（ＬＰＳ）を１μｇ／ｍｌの濃度になるように添加し刺
激を加えた。刺激後６時間後の上清をＴＮＦ−α活性の
測定に、２４時間後の上清をＩＬ−６活性の測定に用い
た。各々の活性はキット（バイオソース社製）を用いて
測定した。結果を表２２に示す。
ＩＬ−６およびＴＮＦ−α産生に対する抑制作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスに３％チオグリコレート培地を１．
５ｍｌずつ腹腔内投与し、４日後ＰＢＳを用いて腹腔滲
出細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳで２回洗浄し
た後、１０％ＦＣＳ（牛胎児血清）添加ＲＰＭ１ １６
４０培地に１×１０６ 個／ｍｌとなるように懸濁し、
４８ウェル培養プレートに０．５ｍｌずつ幡種し、３７
℃、５％ＣＯ２ の条件下で一晩培養した。その後プレ
ートをＰＢＳで１回洗浄後、未分化非付着細胞を除去
し、プレートに付着した細胞を腹腔マクロファージとし
て用いた。この細胞に１０−６Ｍの濃度の被験化合物を
加え（最終液量：０．５ｍｌ／ウェル）、３７℃、５％
ＣＯ２ にて１時間培養した後、リポポリサッカライド
（ＬＰＳ）を１μｇ／ｍｌの濃度になるように添加し刺
激を加えた。刺激後６時間後の上清をＴＮＦ−α活性の
測定に、２４時間後の上清をＩＬ−６活性の測定に用い
た。各々の活性はキット（バイオソース社製）を用いて
測定した。結果を表２２に示す。
【００４９】 表２２ ──────────────────────────────────── 被験化合物 用量 ＩＬ−６ ＴＮＦ−α （Ｍ） （ｐｇ／ウェル） （ｐｇ／ウェル） ──────────────────────────────────── 対 照 − 23474±2404 2006±395 実施例１２１ １０−６ 15415±1360※※ 1098±200※ ──────────────────────────────────── 平均±ＳＤ ※ｐ＜０．０５ ※※ｐ＜０．０１ Ｄｕｎｎｅｔｔ片側検定
【００５０】この結果より、本発明の化合物は炎症反応
で重要な役割を演じる炎症性サイトカインであるＩＬ−
６、ＴＮＦ−αのマクロファージからの産生を抑制する
ことができ、抗炎症剤として有用であることが認められ
た。
で重要な役割を演じる炎症性サイトカインであるＩＬ−
６、ＴＮＦ−αのマクロファージからの産生を抑制する
ことができ、抗炎症剤として有用であることが認められ
た。
【００５１】〔試験例４〕急性毒性試験 実施例２８及び１４１の化合物をｄｄｙ系マウス（雄性
６週齢）に腹腔内投与し観察した。その結果、実施例２
８及び１４１の化合物いずれもＬＤ５０＞１００ｍｇ／
ｋｇ以上であり、毒性は認められなかった。
６週齢）に腹腔内投与し観察した。その結果、実施例２
８及び１４１の化合物いずれもＬＤ５０＞１００ｍｇ／
ｋｇ以上であり、毒性は認められなかった。
【００５２】以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処
方はこれらに限定されるものではない。 〔製剤例１〕錠剤 下記の処方にしたがって、１錠当たり有効成分１０ｍｇ
を含有する錠剤を調製した。 （成 分） （ｍｇ） 実施例１４１の化合物（フマル酸塩） １０ ラクトース ３０ コーンスターチ ４０ 結晶セルロール １５ メチルセルロール ３ ステアリン酸マグネシウム ２
方はこれらに限定されるものではない。 〔製剤例１〕錠剤 下記の処方にしたがって、１錠当たり有効成分１０ｍｇ
を含有する錠剤を調製した。 （成 分） （ｍｇ） 実施例１４１の化合物（フマル酸塩） １０ ラクトース ３０ コーンスターチ ４０ 結晶セルロール １５ メチルセルロール ３ ステアリン酸マグネシウム ２
【００５３】〔製剤例２〕カプセル剤下記の処方にした
がって有効成分１０ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成
分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。 （成 分） （ｍｇ） 実施例１４１の化合物（フマル酸塩） １０ ラクトース ５０ コーンスターチ ３０ 結晶セルロール ８ ステアリン酸マグネシウム ２
がって有効成分１０ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成
分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。 （成 分） （ｍｇ） 実施例１４１の化合物（フマル酸塩） １０ ラクトース ５０ コーンスターチ ３０ 結晶セルロール ８ ステアリン酸マグネシウム ２
【００５４】
【発明の効果】本発明のアルキルアミン誘導体またはそ
の塩及びそれを有効成分とする医薬組成物は、優れた抗
炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用による骨
塩量・骨密度の減少抑制作用を有しているので、抗炎症
剤及び骨粗鬆症治療剤として種々の炎症疾患及び骨粗鬆
症の予防及び治療を行うことができる。
の塩及びそれを有効成分とする医薬組成物は、優れた抗
炎症作用、骨破壊抑制作用及び骨吸収抑制作用による骨
塩量・骨密度の減少抑制作用を有しているので、抗炎症
剤及び骨粗鬆症治療剤として種々の炎症疾患及び骨粗鬆
症の予防及び治療を行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ ４Ｃ０６３ 31/396 31/395 ６０１ ４Ｃ０６５ 31/40 31/40 ４Ｃ０７２ 31/403 ６０５ ４Ｃ０８６ 31/404 ６０７ ４Ｃ２０６ 31/4164 31/415 ６０６ ４Ｈ００６ 31/437 31/435 ６０５ 31/44 31/44 31/4402 ６０１ 31/443 ６１０ 31/445 31/445 31/4525 ６１１ 31/4535 ６１３ 31/454 ６１４ 31/519 31/505 ６０６ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 217/78 Ｃ０７Ｃ 217/78 Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 213/74 213/74 233/60 １０３ 233/60 １０３ 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 307/46 307/46 333/22 333/22 401/12 401/12 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 498/04 １０５ 498/04 １０５ (72)発明者 市川 清之進 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社創薬研究所内 (72)発明者 阿波 隆夫 東京都文京区本駒込二丁目28番８号 科研 製薬株式会社内 (72)発明者 野木森 克己 東京都文京区本駒込二丁目28番８号 科研 製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 DA05 4C037 HA18 HA27 4C050 AA01 AA03 BB04 BB09 CC08 CC10 EE01 EE03 FF02 GG01 HH02 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF08 4C055 AA01 BA02 BA52 BB02 BB08 CA01 DA01 4C063 AA01 BB08 CC10 CC75 CC76 CC81 CC92 DD01 DD03 DD04 DD06 DD10 DD12 DD15 DD25 DD34 DD54 EE01 4C065 AA05 BB06 DD03 EE02 HH09 JJ01 KK01 KK09 PP07 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE02 FF07 GG01 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA12 BB02 BC02 BC05 BC07 BC13 BC17 BC21 BC30 BC31 BC38 BC50 BC73 BC82 CB05 CB22 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 NA14 ZA97 ZB11 4C206 AA01 AA02 AA03 FA17 FA18 MA01 NA14 ZA97 ZB11 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 BJ50 BP30 BR30 BU32
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、環Ａは芳香族環、脂環式炭化水素またはヘテロ
環を、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、置換されて
いてもよい芳香族環もしくはヘテロ環またはフリルビニ
ル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ
1-4 アルキル基、置換されていてもよい芳香族環もしく
はヘテロ環、Ｃ１−７ アルコキシ基、Ｃ２−６ アルコ
キシカルボニル基、Ｃ１−２ アルコキシＣ１−２ アル
コキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基またはＣ２−
８ アシロキシ基を、Ｂは置換されていてもよい直鎖状
もしくは分岐状Ｃ２−４ アルキレン基またはＣ２−４
アミノアルキレン基を表す。Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれ独
立して水素原子、置換されていてもよいＣ1-4 アルキル
基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ３−８シ
クロアルキル基、ヘテロ環またはヘテロ環置換Ｃ1-4
アルキル基を表し、あるいは、Ｒ3 とＲ4 、またはＲ
3 もしくはＲ4 とＢが一緒になってそれらが結合する
窒素原子と共に環状アミンを形成してもよい。ＸはＣ１
−２ アルキル基で置換されていてもよいメチレンアミ
ド基もしくはビニレンカルボニル基、またはカルボニル
基を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、メチレン基、カルボニ
ル基、またはＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基を表す。］で示されるアルキルアミン誘導体ま
たはその塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載のアルキルアミン誘導体
またはその塩を有効成分とする医薬組成物。 - 【請求項３】 医薬組成物が抗炎症剤または骨粗鬆症治
療剤である請求項２に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11065636A JP2000256286A (ja) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | アルキルアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11065636A JP2000256286A (ja) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | アルキルアミン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000256286A true JP2000256286A (ja) | 2000-09-19 |
Family
ID=13292722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11065636A Pending JP2000256286A (ja) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | アルキルアミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000256286A (ja) |
Cited By (9)
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| WO2015086521A1 (en) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Ucb Biopharma Sprl | Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity |
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1999
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