KR20110028452A - Ｔｎｆ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진 - Google Patents

Ｔｎｆ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진 Download PDF

Info

Publication number
KR20110028452A
KR20110028452A KR1020107028188A KR20107028188A KR20110028452A KR 20110028452 A KR20110028452 A KR 20110028452A KR 1020107028188 A KR1020107028188 A KR 1020107028188A KR 20107028188 A KR20107028188 A KR 20107028188A KR 20110028452 A KR20110028452 A KR 20110028452A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
ethyl
pentylphenyl
methyl
piperazine
Prior art date
Application number
KR1020107028188A
Other languages
English (en)
Inventor
마르꼬 바로니
올라프 리첼러
마르꼬 장께뜨
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0803337A external-priority patent/FR2932480B1/fr
Priority claimed from FR0807361A external-priority patent/FR2940288B1/fr
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20110028452A publication Critical patent/KR20110028452A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

본 발명은 TNF의 조절 활성을 가지는 신규 페닐-알킬 피페라진, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＴＮＦ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진 {PHENYL-ALKYL PIPERAZINES HAVING A MODULATING ACTIVITY OF TNF}
본 발명은 TNF-조절 활성을 가지는 신규 페닐-알킬피페라진, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
TNF-α는 면역, 염증, 세포 증식, 섬유증 등의 비히클로서 확인된 시토카인이다. 상기 비히클는 다량으로 염증이 생긴 활막 조직에 존재하고 자가면역의 발병에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250]).
본 발명에 이르러 페닐-알킬피페라진이 TNF-α의 조절에 대한 강한 활성, 보다 특히 억제 활성을 가진다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 형태 중 하나에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 페닐-알킬-피페라진에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식 중,
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C5)알킬기, (C1-C5)할로알킬기, (C1-C2)퍼플루오로알킬기, (C1-C5)알콕시기 또는 (C1-C2)퍼플루오로알콕시기를 나타내고;
- R3은 (C1-C5)알킬기를 나타내며;
- A는 =CH- 또는 =N-을 나타냄).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는, 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 차지한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 차지한다.
이 염은 제약상 허용가능한 산에 의해 제조할 수 있지만; 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산에 의한 염이 또한 본 발명의 일부를 차지한다.
화학식 I의 화합물은 N-옥시드 유도체로서 존재할 수 있다. 실제로, 화학식 I의 화합물은 특히 1개 또는 2개의 N-옥시드기를 피페라진 상에 가질 수 있다. 원칙적으로, 2개의 상기 언급한 질소가 모두 산화될 수 있더라도, 하나의 N-옥시드만 가지는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 다른 주제에 따르면,
- R1이 (C1-C5)할로알킬기, 보다 특히 (C1-C5)플루오로알킬기, (C1-C2)퍼플루오로알킬기를 나타내고/내거나;
- R2가 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기를 나타내는 것인
염기 또는 산-부가염 형태인 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 다른 주제에 따르면, 피페라진은 하기 페닐기 상의 위치 3에서 에틸기를 통해 연결되고/되거나;
Figure pct00002
- R1은 (C1-C2)퍼플루오로알킬기를 나타내고/내거나;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 주제에 따르면, 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다:
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진.
본 발명의 다른 주제에 따르면,
- 화합물 1: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미파모에이트;
- 화합물 1 비스: 유리 파모산 0.5 몰과의 혼합물로서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미파모에이트;
- 화합물 2: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 3: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-프로필페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 4: 1-(3-플루오로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 5: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-헵틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 6: 1-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 7: 1-(3-플루오로페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 8: 1-(3-디플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 9: 1-(페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 10: 1-(3-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 11: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-(2-메틸부틸)페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 12: 1-(3-디플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 13: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-헵틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 14: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-헥실페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 15: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-프로필페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 16: 1-(페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 17: 1- (4-클로로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 18: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 19: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 벤젠술포네이트;
- 화합물 20: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 2-나프탈렌술포네이트;
- 화합물 21: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 p-톨릴술포네이트;
- 화합물 22: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미-2,5-나프탈렌디술포네이트;
- 화합물 23: 1-(4-플루오로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 24: 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 (염기);
- 화합물 25: 1-(5-브로모피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 26: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 27: 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 28: 1-(4-에톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 29: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-m-톨릴피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 30: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-피리드-2-일피페라진 디히드로클로라이드;
- 화합물 31: 1-(6-브로모피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 32: 1-(2-클로로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 33: 1-(2-메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 34: 1-(3-트리플루오로메톡실페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 35: 1-(5-클로로피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
- 화합물 36: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 옥살레이트;
- 화합물 37: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 푸마레이트;
- 화합물 38: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 숙시네이트; 및
- 화합물 39: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히푸레이트
로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 하기 정의를 적용한다:
- "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
- "알킬기"는 선형 또는 분지형 포화 지방족기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C5)알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다. 언급할 수 있는 예는 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 기 등을 포함한다.
- "할로알킬기"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 알킬기를 의미하고: 예를 들어 플루오로알킬기는 하나 이상의 불소 원자를 포함할 수 있다.
- "퍼플루오로알킬기"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된, 상기 정의한 알킬기를 의미한다.
- "알콕시기"는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 -O-알킬기를 의미한다.
- "퍼플루오로알콕시기"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된, 알콕시기를 의미한다.
용어 "이탈기"는 하기에서 불균질 결합을 분해함으로써, 전자쌍의 손실과 함께 한 분자로부터 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 따라서 상기 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 쉽게 치환될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예, 및 또한 이들의 제조에 관한 것은 문헌 [Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
상기 반응식에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 축합에 의해 합성할 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
(상기 식 중, R1 및 A는 상기 정의한 바와 같음)
[화학식 III]
Figure pct00005
(상기 식 중, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, Q는 이탈기임).
사용될 수 있는 이탈기 Q의 예는 할로겐 원자 또는 아민에 의해 축합될 수 있는 임의의 기를 포함한다. 상기 축합 반응은 통상적인 방식으로, 유기 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 부탄올 중에서, 임의로는 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서, 실온과 선택된 용매의 환류점 사이의 온도에서 출발 화합물 II 및 III을 혼합함으로써 실시한다. "실온"은 5 내지 25℃의 온도를 의미한다.
화학식 III의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라 화학식 IV의 화합물의 히드록실을 이탈기 Q로 전환시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 히드록실을 브롬산, 탄소 테트라브로마이드 또는 티오닐 브로마이드의 존재하에 브롬과 같은; 또는 별법으로 예컨대 티오닐 클로라이드의 존재하에 염소와 같은 할로겐으로 전환시킬 수 있다. 따라서 화학식 IV의 생성물을 메탄술포닐 또는 p-톨릴술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 메실옥시 (CH3-SO2-O-) 또는 토실옥시 (톨릴-SO2-O) 기를 이탈기로서 제조할 수 있다.
화합물 IV는 화학식 V의 화합물의 이중 결합을 환원시킴으로써 수득된다. 상기 환원은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 20 내지 40℃의 온도에서 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 팔라듐/차콜 촉매작용과 함께 수소의 존재하에 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 스즈끼(Suzuki) 반응 (문헌 [J. Org. Chem., 55 6184 -1990])을 통해 제조할 수 있다. 이 방법에 따르면, X가 할로겐, 보다 특히 브롬 또는 요오드; 또는 트리플루오로메틸술포네이트를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 비닐보론산 또는 비닐보로네이트와 반응시킨다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 반응식 1에 기재된 단계에 따라 당업자에게 잘 알려진 조건 등에 따라, 또는 실시예에 상술한 바와 같이 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 출발 화합물 및 시약은, 이의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 별법으로 그 안에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나 또는 당업자에게 알려진 것이다.
본 발명에 따르는 방법은 또한 수득된 화학식 I의 화합물의 단리 및/또는 정제의 단계 및/또는 이들의 염 및/또는 이의 N-옥시드로의 임의의 전환의 단계를 포함할 수 있다.
목적하는 화합물을 통상적인 기술에 따라 유리 염기 또는 이의 염의 형태로 단리시킨다. 상기 유리 염기는 유기 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 에테르, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 탄화수소, 예컨대 헥산 중에서 단순한 염화에 의해 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
질소 원자상에 N-옥시드기를 가지는 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 이 경우에, 상기 합성을 통해 수득된 화학식 I의 화합물을 통상적인 방법에 따라 산화 반응, 예를 들어 적합한 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산과 반응시키고, 당업자에게 잘 알려진 보통의 기술에 따라 단리시킨다.
하기 실시예에는 본 발명에 따르는 화합물의 제조가 기재되어 있다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 단지 설명하기 위해 제공된다. 실시예에 나타낸 화합물의 수는 하기 표에 나타낸 것을 의미하고, 이는 본 발명에 따르는 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
물리화학적 측정을 하기와 같이 실시하였다:
융점을 뷔히(Buechi) B540 기계로 측정하였다.
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 아벤스 콘솔(Avance console)이 장착된 브뤼커(Brueker) 기계상에서 500 MHz에서 기록되었다. 화학 이동을 TMS 주파수에 대한 ppm으로 나타내었다.
모든 스펙트럼은 40℃의 온도에서 기록되었다.
신호를 특징화하는 데에 사용된 약어는 하기와 같다: s = 단일항, bs = 넓은 단일항, m = 다중항, bm = 넓은 다중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항.
● = 물로부터의 넓은 피크에 의한 간섭으로 인해 적분 불가능함.
LC/MS 기술에 대해:
써모일렉트론 엘씨큐 데카 엑스피 맥스 시스템(ThermoElectron LCQ Deca XP Max System)에 이온 트랩 질량 분석 검출기 및 다이오드 어레이 검출기 둘 다를 장착시켰다.
사용된 크로마토그래피 시스템은 하기와 같다:
방법 A)
- 크로마실(Kromasil) C18 컬럼 (2.1 x 50 mm) 3.5 μm
- 용리액 A = H2O 암모늄 아세테이트 5 mM pH 6.5
- 용리액 B = CH3CN.
- 12분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 3분에 걸친 95% B에서의 용리
- 유속 0.5 ml/분
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 B)
- 크로마실 C18 컬럼 (2.1 x 50 mm) 3.5 μm
- 용리액 A = H2O + 0.01% TFA
- 용리액 B = CH3CN.
- 15분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 5분에 걸친 95% B에서의 용리
- 유속 0.5 ml/분
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 C)
- 바리안 선파이어(Varian Sunfire) C18 컬럼 (2.0 x 100 mm) 3.5 μm
- 용리액 A = H2O + 0.01% TFA
- 용리액 B = CH3CN.
- 15분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 5분에 걸친 95% B에서의 용리
- 유속 0.5 ml/분
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 D)
- 워터스 아틀란티스 (Waters Atlantis) DB C18 컬럼 (2.0 x 50 mm) 3.0 μm
- 용리액 A = H2O + 0.01% TFA
- 용리액 B = CH3CN.
- 15분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 5분에 걸친 95% B에서의 용리
- 유속 0.5 ml/분
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 E)
- 엑스테라(XTerra) C18 컬럼 (2.1 x 50 mm) 3.5 μm No. 186000400
- 용리액 A = H2O + 0.01% TFA
- 용리액 B = CH3CN.
- 15분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 5분에 걸친 98% B에서의 용리
- 유속 0.5 ml/분
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 F)
- 아센티스(Ascentis) C18 컬럼 2x50 mm 3 μm
- 용리액 A = H2O + 0.01% TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 10분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 5분에 걸친 95% B에서의 용리.
- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
방법 G)
- 아센티스 C18 컬럼 2x50 mm 3 μm
- 용리액 A = H2O + 0.05% TFA
- 용리액 B = CH3CN + 0.035 ml TFA
- 12분에 걸친 98% A에서 95% B로의 구배, 이어서 3분에 걸친 95% B에서의 용리
- 유속 0.7 ml/분; 온도 40℃
- 9/1 CH3CN/H2O 혼합물 중 0.1 mg/ml 용액 2 μL의 주사
생성물은 UV에 의해 220 nm에서 검출되었다.
질량 분석 부문에 대하여:
- 이온화 방식: 양전하 분무(positive electrospray) (ESI+ 극성+)
- 100에서 1200 amu로 스캐닝
플래시 컬럼 크로마토그래피에 대한 실리카겔은 바이오타지(Biotage)에 의해 판매된다.
제조 1 4-(2- 브로모에틸 )-1- 메틸 -2- 펜틸벤젠
1a) (3- 브로모 -4- 메틸페닐 )아세트산
3-브로모-4-메틸아세토페논 13 g (0.061 몰), 황 2.1 g (0.065 몰), 모르폴린 14 ml 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 촉매적 양을 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 질소 스트림하에 130℃에서 가열하였다. 7시간 후에, 이 혼합물을 냉각시키고, 무수 에탄올 35 ml를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이에 따라 형성된 티오아미드 13.9 g을 에탄올 110 ml, 물 70 ml 및 NaOH 6 g의 용액 중에 용해시키고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발제거하고 이 혼합물을 이어서 묽은 염산 용액으로 산성화하였다. 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과제거하여 표제 화합물 9.16 g을 수득하였다.
1b) 2-(3- 브로모 -4- 메틸페닐 )에탄올
제조 1a)의 화합물을 에탄올 170 ml 중에 용해시켰다. 기체 염화수소를 30분 동안 혼합물에 버블링하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 진공 하에 증발시켰다. 에스테르 7.1 g을 수득하였고, THF 70 ml 중에 용해시켰다. THF 110 ml 중 보란/디메틸 술피드 7.6 ml의 용액을 질소하에 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올 120 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 묽은 암모니아 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다.
표제 화합물에 상응하는 오일 5.4 g을 수득하였다.
1c) 2-[4- 메틸 -3-( 펜트 -1- 에닐 ) 페닐 ]에탄올
이전 단계에서 수득된 생성물 2.0 g (0.0093 몰), 펜테닐보론산 1.12 g (0.01 몰), KOH 2.1 g (0.037 몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.5 g (0.0046 몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 50 mg을 THF 50 ml 중에서 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 질소의 스트림하에 4시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 건조시키고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 9/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물 740 mg을 오일의 형태로 수득하였다.
1d) 2-(4- 메틸 -3- 펜틸페닐 )에탄올
이전 단계에서 수득된 생성물 0.74 g (0.0036 몰)을 에탄올 46 ml 중에 용해시키고, 10% Pd/C 0.12 g을 첨가하고 이 혼합물을 40℃의 온도에서 5시간 동안 수소의 스트림 하에서 반응하도록 두었다. 이 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 표제 화합물 0.65 g을 오일의 형태로 수득하였다.
1e) 4-(2- 브로모에틸 )-1- 메틸 -2- 펜틸벤젠
이전 단계에서 수득된 생성물 0.65 g (0.0032 몰)을 48%의 브롬화수소산 수용액 8 ml와 함께 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 가열하고, 냉각시키고 포화된 중탄산나트륨 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물 0.65 g을 오일의 형태로 수득하였다.
제조 2 4-(2- 메탄술포닐옥시에틸 )-1- 메톡시 -2- 펜틸벤젠
2a) (3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )아세트산
3-브로모-4-메틸아세토페논 대신 3-브로모-4-메톡시-아세토페논을 사용하여, 제조 1a)에 기재한 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2b) 2-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )에탄올
화합물 1a) 대신 이전 단계로부터의 화합물 2a)를 사용하여, 제조 1b)에 기재한 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2c) 2-[4-메톡실-3-( 펜트 -1- 에닐 ) 페닐 ]에탄올
화합물 1b) 대신 이전 단계로부터의 화합물 2b)를 사용하여, 제조 1c)에 기재한 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2d) 2-(4- 메톡시 -3- 펜틸페닐 )에탄올
화합물 1c) 대신 이전 단계로부터의 화합물 2c)를 사용하여, 제조 1d)에 기재한 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2e) 4-(2- 메탄술포닐옥시에틸 )-1- 메톡시 -2- 펜틸벤젠
이전 단계로부터의 화합물 2d) 1.2 g (0.0054 몰), 디클로로메탄 20 ml, 트리에틸아민 0.75 ml (0.0054 몰) 및, 0 내지 5 ℃에서, 메탄술포닐 클로라이드 0.42 ml (0.0054 몰)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다.
이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 세척하고 건조시키고, 유기상을 진공하에 증발시켰다. 표제 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
실시예 1: 화합물 1: 1-[2-(4- 메틸 -3- 펜틸페닐 )에틸]-4-(3- 트리플루오로메틸 페닐)피페라진 및 이의 헤미파모에이트
제조 1의 화합물 1.98 g (0.00777 몰), (3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진 1.5 g (0.0065 몰), 칼륨 카르보네이트 1.35 g (0.00975 몰) 및 n-부탄올 40 ml를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. n-부탄올을 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 95/5 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
THF 중 수득된 유리 염기 300 mg의 용액을 8/2 THF/물 중 파모산 180 mg의 용액과 혼합하였다.
반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에탄올 6 ml를 첨가하여 고체를 수득하고, 이어서 이를 여과제거하였다. 상기 고체를 에탄올과 함께 가열함으로써 결정화시키고 황백색(off-white)의 헤미파모에이트를 수득하였다: 450 mg, 융점 = 156-157. 에탄올에서 추가의 결정화로 융점 157 내지 158을 얻었다.
Figure pct00006
본 발명의 변법 중 하나에 따르면, 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 헤미파모에이트 및 유리 파모산 (몰비 1:0.5)의 혼합물인 화합물 1비스를 하기 방법에 따라 제조하였다:
실시예 1의 방법에 따라 THF 중 용액으로 수득된 유리 염기 600 mg을 8/2 THF/물 용액으로서 파모산 540 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 진공하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 THF 및 이소프로필 에테르의 혼합물로 처리하고, 가열하고 여과하였다. 황색 고체 1 g을 수득하였다.
Figure pct00007
실시예 2: 화합물 2: 1-[2-(4- 메톡시 -3- 펜틸페닐 )에틸]-4-(3- 트리플루오로메 틸페닐)피페라진 및 이의 히드로클로라이드
제조 2의 화합물 0.336 g (0.00112 몰), 이소프로판올 20 ml, 트리에틸아민 0.47 ml (0.0036 몰), 및 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 0.21 ml (0.00112 몰)를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 증발제거하여, 오일을 수득하였고, 8/2 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유리 염기 300 mg을 수득하고, 이로부터 HCl로 포화된 이소프로판올 용액을 사용하여 이소프로판올 중에서 히드로클로라이드를 제조하였다.
여과 후에, 백색 고체 100 mg을 수득하였다.
Figure pct00008
실시예 3: 화합물 38: 1-[2-(4- 메틸 -3- 펜틸페닐 )에틸]-4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )피페라진 및 이의 옥살레이트
제조 1의 화합물 0.24 g (0.89 m몰), (3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진 0.24 g (0.1 m몰), 칼륨 카르보네이트 0.22 g (1.6 m몰) 및 n-부탄올 10 ml를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. n-부탄올을 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 95/5 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라 표제 생성물 130 mg을 오일의 형태로 수득하였다. 이 생성물을 이소프로판올 2 ml 중에 용해시켰다. 이소프로판올 중 옥살산의 용액을 첨가하여 옥살레이트를 침전시키고 이어서 이를 여과에 의해 백색 고체의 형태 (0.12 g)로 단리시켰다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제로서 유리한 특성을 가진다.
이들 특성을, 대장균으로부터의 지질다당류 (LPS) (055:B5, 시그마(Sigma), 세인트 루이스(St Louis), Mo)에 의해 Balb/c 마우스에 유도된 TNF-α의 합성에 대한 분자의 효과를 측정하기 위한 시험을 사용하여 증명하였다.
시험 생성물을 7 내지 8주된 암컷 Balb/c 마우스 (찰스 리버(Charles River), 프랑스) 5마리의 군에 경구 투여하였다. 1시간 후에, LPS를 정맥내에 투여하였다 (10 ㎍/마우스). LPS 투여 1.5시간 후에 각 동물의 혈액을 수집하였다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 회수하고 -80℃에서 냉동시켰다. 시판 키트 (R & D, 아빙돈(Abingdon), 영국)를 사용하여 TNF-α를 측정하였다.
상기 시험에서, 화합물 38은 매우 낮은 복용량에서도 TNF-α의 합성을 억제하여 매우 활성이라는 것이 나타났다 (IC50 = 0.1 mg/Kg).
이들 특성을, 또한 대장균으로부터의 지질다당류 (LPS) (055:B5, 시그마, 세인트 루이스, Mo)에 의해 스프라그-돌리 래트에 유도된 TNF-α의 합성에 대한 분자의 효과를 측정하기 위한 시험을 사용하여 증명하였다.
시험 생성물을 무게가 약 200 g인 수컷 스프라그 돌리 래트 10마리의 군에 경구 투여하였다. 2시간 후에, LPS를 정맥 내에 투여하였다 (0.1 mg/Kg). 각 동물의 혈액을 LPS 투여 1.5시간 후에 수집하였다. 샘플을 원심분리하고, 혈청을 회수하고 -80℃에서 냉동시켰다. 시판 키트 (RPN 2744 아메르샴(Amersham), 영국)를 사용하여 TNF-α를 측정하였다.
상기 시험에서, 특히 화합물 1의 경우 IC50 = 0.3 mg/Kg이고, 화합물 4 및 8의 경우 IC50 = 1 mg/Kg으로서, 상기 화합물은 매우 낮은 복용량에서도 TNF-α의 합성을 억제하여 매우 활성이라는 것이 나타났다 (IC50 = 0.3 내지 1 mg/Kg).
본 발명의 화합물을 관절 염증의 모델에서 시험하였다.
본 발명에 따르는 화합물 (2% PVP (폴리비닐피롤리돈)/1% 이우트롤(Iutrol) F68/0.9% NaCl의 용액 10 μL 중 현탁액으로서 1 ng/관절)을 지모산(zymosan, 등록상표) (하기 참조)의 제1 주사 1시간 전에 햄스터의 관절에 주사하였다.
무릎 관절 염증의 유발: 이소플루란을 사용하는 약한 마취상태에서, 식염수 10 μL 중 100 μg의 용량으로 지모산(등록상표)의 현탁액을 수컷 햄스터의 무릎 관절에 주사하였다. 지모산(등록상표)은 피하 주사시 강한 복용량-의존 염증을 생성하는 효모 추출물이었다. 여기에 기재한 실험 조건 (무릎 관절에의 주사) 하에, 이는 1주 동안 지속되는 통각과민을 유도하였다. 이 기간을 연장하기 위해, 지모산(등록상표)을 3번에 연이어 주사하였다. 측정 대상인 뒷다리 아래에 적외선을 정확히 위치시키는 소형카메라를 포함하는 장치 (플란타 테스트 유고 바질 바이올로지컬 리서치 어패라투스(Plantar Test Ugo Basile Biological Research Apparatus), 코메리오, 이탈리아)를 사용하여, 발바닥 피부를 한정된 열 자극에 노출시킨 후 발 움츠림(paw withdrawal)까지의 래그(lag) 타임을 측정하였다.
제2 통각과민의 측정:
적외선으로 뒷다리를 비추는 시간의 길이를 측정하는 타이머를 조사기(investigator)에 의해 개시시키고 동물이 다리를 흔들거나 움직이기 시작하자마자 자동으로 정지시켰다. 동물이 다리를 움직이지 않는 경우 화상을 막기 위해 조사기에 의해 16초 후에 적외선을 중지시켰다. 다리 움츠림까지의 래그 타임(초)을 통증의 척도로서 사용하였다. 이 측정을 지모산(등록상표)의 제1 주사 4시간 후 및 이후 3주 동안 실시하였다. 이 시험에서, 본 발명의 대표 화합물, 및 특히 화합물 1은 3주 기간에 걸쳐 통증의 효과적인 감소를 나타내었다.
본 발명의 화합물을 또한 신경병증성 통증의 모델에서 시험하였다: 스페어 신경 손상(spare nerve injury)(SNI)에서 항-이질통 효과의 측정.
만성적 신경병증성 통증을 겪는 마우스의 생체 내 모델에서, 보통 통증성이 아닌 기계적 자극 이후에 유도된 통증성 감각인 촉각 이질통에 대한 효과가 대 좌골 신경의 외과적 병변에 의해 뒷다리에 촉발되었다. 이어서 이를 발 움츠림 역치(Paw Withdrawal Threshold; PWT), 즉 마우스가 뒷다리를 움츠리는 시점에 적용된 힘 (g으로 표현됨)을 측정함으로써 결정하였다.
촉각 이질통을 양쪽 뒷다리에 대해, 즉 수술 후에 결정된 병변에 대해 동측으로 및 대측으로, 자동 본 프레이 시험(automatic von Frey test)에 의해 측정하고, 여기서 방출 바늘 막대 (discharge needle prod)를 사용하여, 뒷다리의 발바닥 피부를 5g에 도달하도록 증가하는 강도의 압력 자극에 노출시켰다. 뒷다리의 움츠림에 반응하는 동물에 가해진 힘 (g) (발 움츠림 역치, PWT)을 촉각 이질통의 척도로 사용하였다.
동물의 대조군 및 본 발명에 따르는 화합물을 사용하는 시험군을 사용하였고, 각각을 4마리의 수컷 C57B6 마우스로 구성하였다. 각 군에서, PWT 값의 기준치 (BL)를 수술 전에 측정하였다. 일반적인 마취하에 신경병증성 통증을 유발하기 위해, 대 좌골 신경의 2개의 주요 브렌치를 결찰(ligate)하고 횡방향으로 나누고, 장딴지(sural) 신경은 손대지 않았다 (스페어 신경 손상, SNI). 신경병증성 통증의 상기 모델에서, 촉각 이질통이 2일 이내에 병변에 대해 동측으로 뒷다리에서 신경의 횡방향 구획에 완전히 발현되었고, 대조군에서는 실험의 관찰 기간 동안 안정한 채로 남아 있었다.
수술 7일 후에, 화합물의 투여 직전에, 즉 0시간에서 모든 군에서, PWT 값을 동측 뒷다리 (손상) 및 대측 뒷다리 (비손상)에 대해 측정하였다. 본 발명에 따르는 화합물 또는 비히클를 꼬리 정맥에(i.v.) 주사하여 동물에 투여하였다. 시험군에서, 마우스에 1 mg/Kg의 복용량으로 비히클 (1/1/18 에탄올/크레모포르/포스페이트 완충 식염수) 중 시험 화합물 용액 0.1 ml/10 g을 투여하였다. 대조군에서, 마우스에 비히클 0.1 ml/10 g을 유사하게 투여하였다. 투여 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후에, PWT 값을 측정하였다.
통계적 분석을 위해, 측정된 PWT 값을 1-웨이 아노바(1-way ANOVA) 및 본페로니 멀티플 컴패리즌(Bonferroni Multiple Comparison)에 의해 분석하였다. 측정된 복용량 (1 mg/kg i.v.)에서, 통계학적으로 유의한 통증의 감소 (항-이질통 효과의 측정에 의함)는 실시예 1에 대해 1시간에서 6시간까지 관찰되었다.
상기 활성으로 인해, 화학식 I의 화합물 및 이들의 염을 면역 및 염증 장애와 관련된 질환을 치료하는 데에 사용할 수 있거나 통증을 치료하기 위한 진통제로서 사용할 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물을 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 자가면역 질환(autoimmune diseases), 뉴런 탈수초화(neuron demyelination)에서 유발되는 질환 (예컨대 다발성 경화증(multiple sclerosis)), 천식(asthma), 보다 특히 어깨, 무릎, 손가락 등의 관절의 통증 또는 염증, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 이의 관절 통증, 골관절염(osteoarthritis) 및 이의 관절 통증, 및 또한 관절의 다른 염증성 통증, 또는 다른 염증성 통증 (예를 들어 활액낭종(hygroma), 건염(tendinitis) 등), 섬유증 질환(fibrotic diseases), 폐 섬유화증(pulmonary idiopathic fibrosis), 점액성점착증(mucoviscidosis), 사구체신염(glomerulonephritis), 류마토이드 척추염(rheumatoid spondylitis), 통풍(gout), 골 및 연골 흡수증(bone and cartilage resorption), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 다발성 골수종(multiple myeloma), 포도막염(uveoretinitis), 패혈성 쇼크(septic shock), 패혈증(septicaemia), 내독소 쇼크(endotoxic shocks), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 이식편거부반응(graft rejection), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 규폐증(silicosis), 석면증(asbestosis), 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 혈역학 쇼크(haemodynamic shocks), 허혈병(ischaemic pathologies) (심근경색(myocardial infarction), 심근 허혈(myocardial ischemia), 관상동맥 혈관경련증(coronary vasospasm), 협심증(angina), 심부전증(heart failure), 심근 경색(heart attack)), 후-허혈성 재관류 병변(post-ischaemic reperfusion lesions), 말라리아(malaria), 마이코박테리아 감염(mycobacterial infections), 뇌수막염(meningitis), 나병(leprosy), 바이러스 감염(viral infections) (HIV, 세포거대바이러스(cytomegalovirus), 헤르페스바이러스(herpesvirus)), 에이즈-관련 기회 감염(AIDS-related opportunistic infections), 결핵(tuberculosis), 건선(psoriasis), 아토피성 및 접촉성 피부염, 당뇨병, 악액질(cachexia), 암, 및 방사선-유도 손상을 치료하는 데에 사용할 수 있다.
본 발명의 형태 중 하나에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 형태 중 하나에 따르면, 본 발명은 유효 성분으로서, 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 복용량의 본 발명에 따르는 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 당업자에게 알려진 보통의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 국부, 국소, 기관내, 비강, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 통증 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 상기 화학식 I의 유효 성분, 또는 이의 염을 단위 투여 형태로, 표준 제약 부형제와의 혼합물로, 인간 및 동물에 투여할 수 있다.
투여의 적합한 단위 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강(buccal), 기관내, 안내, 비강 또는 흡입 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국부 적용을 위해, 본 발명에 따르는 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따르는 화합물의 투여의 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따르는 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
경구 경로를 통해, 1일당 주어진 유효 성분의 복용량은 1번 이상의 복용량 섭취에서 0.01 내지 100 mg/Kg, 우선적으로 0.02 내지 50 mg/Kg일 수 있다.
예로서, 관절내 용액 또는 현탁액의 형태의 본 발명에 따르는 화합물의 투여의 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따르는 화합물
폴리비닐피롤리돈 (PVP) K17 2%
루트롤(Lutrol) F68 1%
NaCl 0.9%
관절내 경로를 통해, 주어진 유효 성분의 복용량은 관절당 0.01 내지 40 mg/Kg일 수 있고, 주사 빈도는 우선적으로 1달 이상이다.
추가 예로서, 관절내 용액 또는 현탁액의 형태의 본 발명에 따르는 화합물의 투여의 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따르는 화합물 48 mg
폴리비닐피롤리돈 (PVP) 20 mg
폴록사머(Poloxamer) 188 10 mg
NaCl 9 mg
0.1 N NaOH/0.1 N HCl pH가 6.8 내지 7.4로 조절되도록 하는 양
주사용 물 1000 mg
관절내 경로를 통해, 주어진 유효 성분의 복용량은 관절 당 4 ng 내지 96 mg일 수 있고, 주사 빈도는 우선적으로 1달 이상이다.
보다 높거나 보다 낮은 복용량이 적합한 특정 경우가 있을 수 있고; 이러한 복용량은 본 발명의 맥락에서 벗어나는 것이 아니다. 보통의 관행에 따르면, 각 환자에 적합한 복용량은 투여 방식 및 환자의 몸무게 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 형태 중 다른 하나에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 유효 복용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 형태 중 다른 하나에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 유효 성분과 함께 투여하는 것을 포함하는, 면역 및 염증 장애와 관련된 질환을 치료하는 방법, 및 또한 통증, 특히 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 뉴런 탈수초화에서 유발되는 질환 (예컨대 다발성 경화증), 천식, 류마티스 관절염 및 이의 관절 통증, 골관절염 및 이의 관절 통증, 및 또한 관절의 다른 염증성 통증, 또는 다른 염증성 통증 (예를 들어 활액낭종, 건염 등), 섬유증 질환, 폐 섬유화증, 점액성점착증, 사구체신염, 류마토이드 척추염, 통풍, 골 및 연골 흡수증, 골다공증, 파제트병, 다발성 골수종, 포도막염, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편대숙주병, 이식편거부반응, 성인 호흡 장애 증후군, 규폐증, 석면증, 폐 유육종증, 크론병, 궤양성 대장염, 루게릭병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 전신 홍반성 루프스, 혈역학 쇼크, 허혈병 (심근경색, 심근 허혈, 관상동맥 혈관경련증, 협심증, 심부전증, 심근 경색), 후-허혈성 재관류 병변, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 뇌수막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 세포거대바이러스, 헤르페스바이러스), 에이즈-관련 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 및 접촉성 피부염, 당뇨병, 악액질, 암, 및 방사선-유도 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 형태 중 다른 하나에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 유효 성분과 함께 투여하는 것을 포함하는, 보다 특히 어깨, 무릎 또는 손가락의 관절의 통증 또는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급한 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 유효 성분과 함께 투여하는 것은 관절내 주사를 통해 실시한다.
본 발명의 형태 중 다른 하나에 따르면, 본 발명은 관절의 통증 또는 염증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 보다 특히 의약을 관절에 주사하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 형태 중 다른 하나에 따르면, 본 발명은 관절의 통증 또는 염증의 치료, 또는 보다 특히 의약을 관절에 주사하는 것을 특징으로 하는 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    (상기 식 중,
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C5)알킬기, (C1-C5)할로알킬기, (C1-C2)퍼플루오로알킬기, (C1-C5)알콕시기 또는 (C1 -C2)퍼플루오로알콕시기를 나타내고;
    - R3은 (C1-C5)알킬기를 나타내며;
    - A는 =CH- 또는 =N-을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이 (C1-C5)할로알킬기 또는 (C1-C2)퍼플루오로알킬기를 나타내는 것인
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    - R1이 (C1-C5)플루오로알킬기를 나타내는 것인
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R2가 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피페라진이 하기 페닐기 상의 위치 3에서 에틸기를 통해 연결된 것인 염기 또는 산-부가염 형태의 화합물:
    Figure pct00016
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 (C1-C2)퍼플루오로알킬기를 나타내는 것인
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R2가 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 것인
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진인 것을 특징으로 하는
    염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 화합물 1: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미파모에이트;
    - 화합물 1 비스: 유리 파모산 0.5 몰과의 혼합물로서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미파모에이트;
    - 화합물 2: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 3: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-프로필페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 4: 1-(3-플루오로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 5: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-헵틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 6: 1-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 7: 1-(3-플루오로페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 8: 1-(3-디플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 9: 1-(페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 10: 1-(3-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 11: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-(2-메틸부틸)페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 12: 1-(3-디플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 13: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-헵틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 14: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-헥실페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 15: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-프로필페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 16: 1-(페닐)-4-[2-(4-메톡시-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 17: 1-(4-클로로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 18: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 19: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 벤젠술포네이트;
    - 화합물 20: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 2-나프탈렌술포네이트;
    - 화합물 21: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 p-톨릴술포네이트;
    - 화합물 22: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 헤미-2,5-나프탈렌디술포네이트;
    - 화합물 23: 1-(4-플루오로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 24: 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 (염기);
    - 화합물 25: 1-(5-브로모피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 26: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 27: 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 28: 1-(4-에톡시페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 29: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-m-톨릴피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 30: 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-피리드-2-일피페라진 디히드로클로라이드;
    - 화합물 31: 1-(6-브로모피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 32: 1-(2-클로로페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 33: 1-(2-메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 34: 1-(3-트리플루오로메톡실페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 35: 1-(5-클로로피리드-2-일)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드;
    - 화합물 36: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 옥살레이트;
    - 화합물 37: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 푸마레이트;
    - 화합물 38: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 숙시네이트; 및
    - 화합물 39: 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]피페라진 디히푸레이트
    로부터 선택된 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 축합시키는 단계, 및 임의로 이 축합물을 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00017

    (상기 식 중, R1 및 A는 제1항에 따라 정의된 바와 같음)
    [화학식 III]
    Figure pct00018

    (상기 식 중, R2 및 R3은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, Q는 이탈기를 나타냄).
  11. 유효 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물.
  12. 유효 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 의약.
  13. 면역 및 염증 장애와 관련된 통증 및/또는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 관절의 통증 또는 염증 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 의약을 관절에 주사하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
KR1020107028188A 2008-06-16 2009-06-16 Ｔｎｆ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진 KR20110028452A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0803337A FR2932480B1 (fr) 2008-06-16 2008-06-16 Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
FR0803337 2008-06-16
FR0807361 2008-12-23
FR0807361A FR2940288B1 (fr) 2008-12-23 2008-12-23 Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110028452A true KR20110028452A (ko) 2011-03-18

Family

ID=41278405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107028188A KR20110028452A (ko) 2008-06-16 2009-06-16 Ｔｎｆ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8153637B2 (ko)
EP (1) EP2313384B1 (ko)
JP (1) JP5536050B2 (ko)
KR (1) KR20110028452A (ko)
CN (2) CN102123995A (ko)
AR (1) AR072120A1 (ko)
AU (1) AU2009261783B2 (ko)
BR (1) BRPI0914815A2 (ko)
CA (1) CA2727911C (ko)
CY (1) CY1114823T1 (ko)
DK (1) DK2313384T3 (ko)
ES (1) ES2433218T3 (ko)
HR (1) HRP20131183T1 (ko)
IL (1) IL209944A (ko)
JO (1) JO2857B1 (ko)
MX (1) MX2010013947A (ko)
MY (1) MY153051A (ko)
PL (1) PL2313384T3 (ko)
PT (1) PT2313384E (ko)
RU (1) RU2512567C2 (ko)
SI (1) SI2313384T1 (ko)
TW (1) TW201002687A (ko)
UY (1) UY31902A (ko)
WO (1) WO2009153514A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9273027B2 (en) 2010-02-24 2016-03-01 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
KR20210116517A (ko) * 2019-01-11 2021-09-27 에일러 파마슈티컬스 아이엔씨. 케타민 파모에이트 및 이의 용도

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171251A (en) * 1967-07-05 1969-11-19 British Drug Houses Ltd Preparation of Piperazine Derivatives
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
ATE293603T1 (de) * 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
DE19801597C2 (de) * 1998-01-17 2001-05-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
JP2001072660A (ja) * 1999-09-08 2001-03-21 Welfide Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤
CA2511646A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
EP2532658A1 (en) * 2007-05-24 2012-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
FR2932480B1 (fr) * 2008-06-16 2010-11-12 Sanofi Aventis Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf

Also Published As

Publication number Publication date
CA2727911A1 (fr) 2009-12-23
MY153051A (en) 2014-12-31
UY31902A (es) 2010-01-29
MX2010013947A (es) 2011-02-23
CY1114823T1 (el) 2016-12-14
IL209944A (en) 2014-01-30
US8153637B2 (en) 2012-04-10
TW201002687A (en) 2010-01-16
ES2433218T3 (es) 2013-12-10
PT2313384E (pt) 2013-12-09
DK2313384T3 (da) 2014-01-13
PL2313384T3 (pl) 2014-03-31
HRP20131183T1 (hr) 2014-01-17
BRPI0914815A2 (pt) 2015-10-27
RU2011101396A (ru) 2012-07-27
CN102123995A (zh) 2011-07-13
CN105198803A (zh) 2015-12-30
US20110144120A1 (en) 2011-06-16
AU2009261783A1 (en) 2009-12-23
EP2313384A1 (fr) 2011-04-27
JP2011524409A (ja) 2011-09-01
SI2313384T1 (sl) 2013-12-31
WO2009153514A1 (fr) 2009-12-23
IL209944A0 (en) 2011-02-28
JO2857B1 (en) 2015-03-15
EP2313384B1 (fr) 2013-09-18
RU2512567C2 (ru) 2014-04-10
JP5536050B2 (ja) 2014-07-02
AU2009261783B2 (en) 2014-08-07
CA2727911C (fr) 2017-01-03
AR072120A1 (es) 2010-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5130311A (en) Oxazolopyridine compounds, compositions and use
SK6112003A3 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
HU202211B (en) Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO2004106295A2 (en) Substituted piperodines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
KR101052620B1 (ko) 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20110028452A (ko) Ｔｎｆ의 조절 활성을 가지는 페닐-알킬 피페라진
KR20100087148A (ko) 신규한 아릴 칼륨 채널 차단제 및 그의 용도
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
EA004858B1 (ru) Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
NO157931B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
JP2000256286A (ja) アルキルアミン誘導体
JPH11349568A (ja) ラクタム誘導体及びその医薬用途
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP6639651B2 (ja) 疼痛のための治療化合物及びその合成
JP2887492B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2648434B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物
JP4664634B2 (ja) 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
AU2021403606A1 (en) Chemical compounds useful for inhibiting nav1.8 voltage-gated sodium channels and treating nav1.8 mediated diseases
JPH02138257A (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
KR100376774B1 (ko) 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application