MX2010013947A - Fenil-alquil-piperazinas que tienen actividad moduladora de tnf. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas fenil-alquil-piperazinas que tienen actividad moduladora de TNF, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y un procedimiento para su preparación.

Description

I FENIL-ALQU1L-PIPERAZINAS QUE TIENEN ACTIVI MODULADORA DE TNF ampo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas fe perazinas que tienen actividad moduladora de TN mposiciones farmacéuticas que las contienen rocedimiento para su preparación. ntecedentes de la Invención El TNF-alfa es una citoquina que ha sido identific ediador de inmunidad, de inflamación, de proliferació g fibrosis, etc. Este mediador está presente copiosam ¡j ido sinovial inflamado y ejerce un papel importan atogénesis de la auto-inmunidad (Annu. Rep. Med. Che 2:241-250).

Ahora se ha encontrado que las fenil-alquil-pi )seen una actividad potente con respecto a la modul en donde: - R1 y R2 representan, independientemente uno de omo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo al 5 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 5 á rbono, un grupo perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de n grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o erfluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; - R3 representa un grupo alquilo de 1 a 5 át arbono; - A representa =CH- o = N-.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener un tomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por irma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enan iastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas la icémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en ases o de sales de adición a ácidos. Tales sales d eden tener particularmente uno o dos grupos N-óxi perazina. Aunque, en principio, los dos nitrógenos riba pueden estar ambos oxidados, se prefieren los co e tienen un solo N-óxido.

De acuerdo a otro objeto de la invención, se pue s compuestos de fórmula (I) en los cuales: >r R1 representa un grupo haloalquilo de 1 a 5 á rbono, más particularmente un grupo fluoroalquilo omos de carbono, un grupo perfluoroalquilo de 1 a 2 á rbono; y/o - R2 representa un átomo de hidrógeno o un gru = 1 a 5 átomos de carbono; en forma de base o de sal de adición de ácido.

De acuerdo a otro objeto de la invención, la pipera lida por el grupo etilo en posición 3 al grupo fenilo: 1-(3-trifluorometil-fenil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil) iperazina ; en forma de base o de sal de adición de ácido.

De acuerdo a otro objeto de la invención, se pued ompuesto de fórmula (I) seleccionado entre: - compuesto No. 1: hemipamoato de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 1 bis: hemipamoato de 1-(3-trifl ¦¾nil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina en m .5 moles de ácido pamoico libre; - compuesto No. 2: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metoxi-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 3: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-propil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 4. hidrocloruro de 1 -(3-fluoro-feni etil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 5: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom ntil-fenif)-etil]-piperazina; - compuesto No. 10: hidrocloruro de 1 -(3-metoxi-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 11: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom [2-(4-metil-3-(2-metilbutil)-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 12: hidrocloruro de 1 -(3-difluorom -[2-(4-metoxi-3-pentil-fen;l)-etil]-piperazina; - compuesto No. 13: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metoxi-3-heptil-fenil)-etil]-piperaz¡na; - compuesto No. 14: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom [2-(4-metil-3-hexil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 15: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom [2-(4-metoxi-3-propií-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 16: hidrocloruro de 1 -(fenil)-4-[2-( pentil-fenil)-etil]-piperazina¡ - compuesto No. 17: hidrocloruro de 1- (4-cloro-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 22: hemi2,5-naftaleno-d¡sulfonato ifluorometil-feni!)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-et¡l]-piper - compuesto No. 23: dihidrocloruro de 1 -(4-fluoro-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 24: base libre de 1 -(4-metoxi-fenil ietil-3-pentil-fenil)-etii]-piperazina; - compuesto No. 25: dihidrocloruro de 1-(5-bromo )-4-[2-(4-metM-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 26: dihidrocloruro de 1 -[2-(4-metil ínil)-etil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; - compuesto No. 27: hidrocloruro de 1 -(4-ferc-buti -(4-metil-3-pen til-fe n¡l)-etil]-piperazi na; - compuesto No. 28: dihidrocloruro de 1 -(4-etoxi-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 29: dihidrocloruro de 1 -[2-(4-metil nil)-etil]-4-m-tolil-piperazina; - compuesto No. 30: dihidrocloruro de 1 -[2-(4-met¡l enU)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 35: hidrocloruro de 1 -(5-cloro-pi -[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No.36: oxalato de 1 -(3-trifluorometil-f 4-metil-3-pentM-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 37: furrvarato de 1 -(3-trifluoromet 2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 38: succinato de 1 -(3-trifluoromet -(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 39: dihipurato de 1 -(3-trifluoromet ?-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina.

En el contexto de la presente invención, se entien un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o y un grupo alquilo: un grupo alifático saturad imificado. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 5 irbono comprende de 1 a 5 átomos de carbono. Como i pueden citar de modo más particular los grupos me a n sido sustituidos por un átomo de flúor; un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo en dond Iquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo perfluoroalcoxi, un grupo alcoxi dos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por e flúor.

El término "grupo* saliente" en lo que sigue, un uede ser fácilmente escindido a partir de una mo! jptura de un enlace heterolítico, con la pérdida de lectrones. Este grupo se puede así sustituir fácilment rupo durante una reacción de sustitución, por ejem rupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o idroxi activado tal como un metanosulfonato, benceno -toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos d alientes y las referencias para su preparación se vanees en Química Orgánica, J. De marzo, 3 a edici terscience, p. 310-316.

Esquema de Reacción 1 De acuerdo a este Esquema de Reacción, los co fórmula (I) pueden sintetizarse por condensació mpuesto de fórmula (II): (II) ^NH Como grupo saliente Q, se puede utilizar por átomo de halógeno o cualquier grupo adecuad condensación con una amina. La reacción de conde efectúa de manera convencional por mezcla de los co inicio (II) y (III) en un solvente orgánico tal como un ejemplo metanol o butanol, opcionalmente en presen base tal como un carbonato de metal alcalino, 4-di piridina o trietilamina, a una temperatura que compren temperatura ambiente y la de reflujo del solvente se Por temperatura ambiente se entiende una tempe comprende entre 5 y 25°C.

El compuesto de fórmula (III) se prepara por tra del hidroxi del compuesto de fórmula (IV) en el grupo de acuerdo a métodos clásicos conocidos por el ex técnica. Por ejemplo, el hidroxi se puede transformar e :al como bromo en presencia de ácido brómico, tetra arbono o bromuro de tionilo; o bien tal como cloro e base de paladio/carbón vegetal en un solvente or omo etanol a una temperatura que comprende entre 20 El compuesto de fórmula (V) se puede preparar po je Suzuki (J. Org. Chem., 55 6184 -1990). De acuer nétodo, se hace reaccionar un compuesto de fórmul londe X representa un halógeno, más particularment odo; o un trifluorometilsulfonato con un ácido vinilbor oronato de vinilo en presencia de un catalizador cetato de paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladi olvente tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxiet El compuesto de fórmula (VI) se puede obtener a ompuesto de fórmula (X) siguiendo las etapas descr squema de Reacción 1 en condiciones bien conoci xperto en la técnica y análogas o tal como se detal emplos.

Los compuestos de fórmula (II) son comerciales o eparar por métodos bien conocidos por el experto en l e\ compuesto de fórmula (I) así obtenido y/o su trans pcional en una de sus sales y/o sus N-óxidos.

El compuesto deseado se aisla en forma de base ina de sus sales siguiendo las técnicas convencionale ibre se puede transformar en una de sus sales p alificación en un solvente orgánico tal como un referentemente etanol o isopropanol, un éter tal imetoxietano, acetato de etilo, acetona o un hidroc orno hexano.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grup n los átomos de nitrógeno se pueden preparar por oxi )s compuestos de fórmula (I) correspondientes. En es ompuesto de fórmula (I) tal como se ha obtenido por l nteriormente mencionadas se somete a una rea xidación siguiendo métodos convencionales, por iacción con ácido m-cloro-perbenzoico en un solvente se aisla siguiendo las técnicas habituales bien conoci iguiente forma: Los puntos de fusión se han medido con un apa 540.

Los espectros de resonancia magnética nuclear RMN 1H) se han registrado a 500 MHz sobre un apar equipado con una consola Avance. Los desplazamiento *>e expresan en ppm con relación a la frecuencia TMS.

Todos los espectros se han registrado a la temp Í0°C.

Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las s as siguientes: s = singlete, bs = singlete amplio, m= m = multiplete amplio, d = doblete, t = triplete, q = cua = no integrable debido a la interferencia c mplio debido al agua.

Por la técnica LC/EM: Sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max equip etector de espectrometría de masas con trampa de Caudal 0.5 ml/minuto.

Inyección de 2 µ!_ de solución a 0.1 mg/ ezcla CH3CN: H20 = 9:1 Método B) columna Kromasil C18 (2.1 x 50 mm) 3,5 µ?? Eluyente A = H20 + 0.01% de TFA Eluyente = CH3CN.

Gradiente de 98% de A a 95% de B en 15 espués elución con 95% de B durante 5 minutos.

Caudal 0.5 ml/minuto.

Inyección de 2 µ? de solución a 0.1 mg/ tezcla CH3CN: H20 = 9:1 Método C) columna Varían Sunfire C18 (2.0 x 100 mm) 3. Eluyente A = H20 + 0.01% de TFA Eluyente B = CH3CN.

Gradiente de 98% de A a 95% de B en 15 Gradiente de 98% de A a 95% de B en 15 espués elución con 95% de B durante 5 minutos.

Caudal 0.5 ml/minuto.

Inyección de 2 µ?_ de solución a 0.1 mg/ ezcla CH3CN: H20 = 9:1 Método E) columna XTerra C18 (2.1 x 50 mm) 3.5 86000400 Eluyente A = H20 + 0.01% de TFA Eluyente B = CH3CN.

Gradiente de 98% de A a 95% de B en 15 espués elución con 98% de B durante 5 minutos.

Caudal 0.5 ml/minuto.

Inyección de 2 µ?_ de solución a 0.1 mg/ lezcla CH3CN: H20 = 9:1 Método F) columna Ascentis C18 2 x 50 mm 3 pm columna Ascentis C182 x 50 mm 3 pm Eluyente A = H20 + 0.05% TFA Eluyente B = CH3CN + 0,035% TFA Gradiente de 98% de A a 95% de B en iespués elución con 95% de B durante 3 minutos.

Caudal 0.7 ml/minuto; temperatura 40°C Inyección de 2 µ?_ de solución a 0.1 mg/ nezcla CH3CN: H20 = 9:1 Los productos se detectan en UV a 220 nm.

Para la parte de espectrometría de masas: - Modo de ionización: electropulverización posi olaridad + ) - Barrido de 100 a 1200 urna El gel de sílice para la cromatografía sobre istantánea está comercializado por Biotage.

REPARACIÓN 1 4-(2-bromo-etil)-1 -metil-2-pentil- ¾¾ Acido (3-bromo-4-metM-fenit)-acét¡co e evapora el solvente y a continuación la mezcla de r cidifica con una solución diluida de ácido clorhídrico. a precipitación de un sólido blanco. Se filtra y se obtie ie\ compuesto del título.

I b) 2-(3-bromo-4-metM-fenil)-etanol Se disuelve el compuesto de la preparación 1a) le etanol. Se hace burbujear ácido clorhídrico gaseo \0 minutos. Se calienta a reflujo durante 3 horas. Se tanol y el residuo se recoge en éter dietílico. Se lav olución saturada de bicarbonato de sodio y se evapor e obtienen 7.1 g del éster que se disuelve en 70 mi d ñade gota a gota una solución de 7.6 mi de complejo e dimetilo y borano en 110 mi de THF, en atm itrógeno, y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se e se añaden con precaución 120 mi de metanol. Se if lujo durante 30 minutos. Se evapora en vacío. El suelve en acetato de etilo. Se lava con una solución e THF. Se calienta a reflujo bajo una corriente de urante 4 horas. Se vierte la mezcla en agua, se extra ietílico, se seca la fase orgánica y evapora el so esiduo se purifica mediante cromatografía en columna ? Hice, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de e e obtienen 740 mg del producto del título en forma de d) 2-(4-metil-3-pentil-fenil -etanol El producto de la etapa anterior, 0.74 g (0.003 ¡suelve en 46 mi de etanol, se añaden 0.12 g de Pd/C e deja reaccionar bajo una corriente de hidrógeno oras a la temperatura de 40°C. Se filtra y evapora a btienen 0.65 g del compuesto del título en forma de un e) 4-(2-bromo-etil)-1 -metí l-2-pen ti l-benceno El producto de la etapa anterior, 0.65 g (0.003 arga en un matraz que contiene 8 mi de una solución sido bromhídrico al 48%. Se calienta a 130°C durant e enfría y se vierte en una solución saturada de bicar etil-acetofenona, se obtiene el compuesto del título. b) 2-(3-bromo-4-metoxi-feniM-etanof Operando como se describe para la preparación jtilizando el compuesto 2a) de la etapa anterior en compuesto 1a), se obtiene el compuesto del título. le) 2-r4-metoxi-3-(pent-1 -enil )-fen ill-etanol Operando como se describe para la preparación itilizando el compuesto 2b) de la etapa anterior en ompuesto 1a), se obtiene el compuesto del título. d¾ 2-(4-metoxi-3-pentil-fenil)-etanol Operando como se describe para la preparación tilizando el compuesto 2c) de la etapa anterior en ompuesto 1c), se obtiene el compuesto del título.

B) 4-(2-metanosulfoniloxi-etil)~ -metoxi-2-pentil-ben Se cargan en un matraz 1.2 g (0.0054 mol) del d) de la etapa anterior, 20 mi de diclorometano, 0.75 ol) de trietilamina y, a 0-5°C, 0.42 mi (0.0054 mol) de iperazina, 1.35 g (0.00975 mol) de carbonato de potas e n-butanol. Se calienta a reflujo durante 6 horas. Se -butanol, el residuo se recoge con acetato de etilo, s igua, seca la fase orgánica y evapora el solvente educida. El residuo se purifica mediante cromato olumna de gel de sílice, eluyendo con una m exano/acetató^de etilo = 95/5.

Se mezcla la solución de 300 mg de la base libr n THF con una solución de 180 mg de ácido pa HF/agua 8:2.

Se concentra a vacío. Se añaden 6 mi de etanol y i formación de un sólido que se filtra. Se cristaliza e Dn etanol y se obtiene el hemipamoato blanquecino: 4 f = 156-157. Una cristalización ulterior con etan Dtener un p.f. de 157-158.

Punto de fusión = 157-158°C; M + H+ (Método A) = TR 10.9 min m/z 419 (MH + ) se prepara el compuesto Ibis, mezcla de hemipamoato metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperaz ácido pamoico libre (razón molar 1:0.5) de acuerdo siguiente: Se mezclan 600 mg de la base libre obtenida de método del ejemplo 1 en solución de THF con 540 m Damoico en solución de THF/agua 8:2. Se evapora después el residuo se trata con una mezcla de T sopropílico. Se calienta y se filtra. Se obtiene 1 g ímarillo.

Punto de fusión = 158 - 159°C; M + H+ (Método B) = TR 10.1 min miz 419 (MH + ) ¦jemplo 2: compuesto No. 2: 1 -[2-(4-metoxi-3-pe til]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina y su hidrocl Se cargan en un matraz 0, 336 g (0.00112 ompuesto de la preparación 2, 20 mi de isopropanol, ietilamina (0.0036 mol), y 0.21 mi (0.00112 mol) M + H+ (Método B) = TR 7.0 min m/z 435 (MH + ) RMN 1H: d (ppm, dmso-d6): 0.88 (m; 3H); 1.23 -H); 1.53 (m; 2H); 2.51 - 2.57 (m; 2H**); 2.95 - 3.5 (m; 3.28 (m; 4H); 3.30 - 3.41 (m; 2H); 3.60 - 3.70 (m; 2H*) H); 3.93 - 4.04 (m; 2H); 6.92 (d; J = 8 Hz; 1H); 7.05 (d; H); 7.07 (dd, Ja = 8 Hz; Jb = 2 Hz; 1H); 7.17 (d amplio; H); 7.29 (s amplio; 1H); 7.31 (d amplio; J = 8 Hz; d?t; J = 8 Hz; 1H); 10.59 (s amplio; 1H). jemplo 3: compuesto No. 38: 1 -[2-(4-metil-3-penti l-fe -(3-trif luorometil-fenil)-piperazina y su oxalato Se cargan en un matraz 0.24 g (0.89 mol) del com i preparación 1, 0.24 g (0.1 mol) de (3-trifluoromet ¡perazina, 0.22 g (1.6 mol) de carbonato de potasio y 1 utanol. Se calienta a reflujo durante 6 horas. Se evap Jtanol, el residuo se recoge con acetato de etilo, se jua, se seca la fase orgánica y evapora el solvente ducida. El residuo se purifica mediante cromato RMN 1H d (ppm, dmso-d6): 0.89 (m; 3H); 1.28 - 1.4 6 - 1.59 (m; 2H); 2.23 (s; 3H); 2.50 - 2.57 (m;**); 2. ; 2H); 2.91 - 3.08 (m;*); 3.39 (s amplio; 4H); 6.97 ( Hz; Jb = 1.6Hz; 1H); 7.02 (s amplio 1H); 7.07 (d; J ); 7.12 (d; J = 7.4Hz; 1H); 7.22 (s amplio; 1H); 7.27 ( 8.4Hz; 1H); 7.45 (m; 1H).

TABLA teresantes en relación con la inhibición del TNF-a.

Estas propiedades se han demostrado con ayu nsayo destinado a medir el efecto de moléculas sobre l el TNF-a inducida en ratones Balb/c por el lipopolisacár e Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St Louis, Mo).

Los productos de ensayo se administran por vía rupos de cinco hembras de ratón Balb/c (Charles River e 7 a 8 semanas de vida. Una hora después, se ad PS por vía intravenosa (10 pg/ratón). Se extrae una m angre de cada animal 1.5 horas después de la administ PS. Las muestras se centrifugan, se recoge el pla ongela a -80°C. Se mide el TNF-a con la ayuda omercial (R y D, Abingdon, UK).

En este ensayo, el compuesto 38 se ha mostrado ihibiendo la síntesis del TNF-a incluso a dosis muy r l5o= 0.1 mg/Kg Estas propiedades también se han demostrado con ngre de cada animal 1.5 horas después de la administ PS. Las muestras se centrifugan, se recoge el su ngela a -80°C. Sé mide el TNF-a con la ayuda mercial (RPN 2744 Amersham, UK).

En este ensayo, los compuestos se han mostr ctivos inhibiendo la síntesis del TNF-a incluso a d ducidas, CI5o= de 0.3 a 1 mg/Kg, especialmente una g/Kg para el compuesto 1 y una Cl50 = 1 mg/Kg ompuestos 4 y 8.

Los compuestos de la invención se han ensaya lodelo de inflamación articular.

El compuesto (1 ng/articulación en suspensión en na solución al 2% PVP(Polivinilpirrolidona)/ 1% de l .9% de NaCI) de acuerdo a la invención se inyecta ntes de la primera inyección de zymosan® (ver delante) en la articulación de un hámster.

Inducción de la inflamación articular de la rod plicado 3 inyecciones consecutivas de zymosan®. El t tencia de la retirada de la pata, después de la exposi e\ plantar a un estímulo térmico definido, se mide utili parato (Ensayo Plantar Ugo Basile Biological pparatus, Comerio, Italia) que comprende una minicám n de asegurar el posicionamiento exacto de los rayos i ebajo de la pata trasera interesada. ledida de la hiperaiqesia secundaria: El minutero que mide ia duración de la luz Alejada por la pata trasera es puesto en march estigador y se para automáticamente en cuanto acude o retira su pata. La luz infrarroja es detenida d 6 segundos por el investigador en caso de que el ?tire la pata con el fin de evitar una quemadura. El t itencia de la retirada de la pata en segundos se util edida del dolor. La medida se ha realizado 4 horas d primera inyección de zymosan® y durante las 3 ónico, el efecto sobre la alodinia táctil, una sensación ducida después de un estímulo mecánico normal oloroso, es incitado en una pata trasera por lesión quir rgo nervio ciático. Tal efecto se determina a con idiendo el umbral de retirada de la pata (PWT), es erza ejercida (expresada en gramos) a la cual el tirado la pata trasera.

La alodinia táctil se determina sobre las dos patas s decir homolateraí y contralateral a la lesión dét espués de la cirugía, con el ensayo automático on onde la piel plantar de las patas traseras se exp stímulo de presión de intensidad creciente hasta 5 tilizando un bastón de aguja de descarga. La fuerza en » cual el animal ha respondido retirando la pata de mbral de retirada de la pata (PWT), se utiliza como un e alodinia táctil.

Se han utilizado dos grupos de ensayo con los co europático, la alodinia táctil se desarrolla completame os días siguientes al corte transversal del nervio e asera homolateral a la lesión y permanece estable en stigo en el curso del periodo de observación del experi 7 días después de la cirugía, inmediatamente an dministración del compuesto, es decir a tiempo 0 h, y DS grupos, se han determinado los valores PWT par rasera homolateral (lesionada) y la pata trasera contraí ssionada). Les compuestos de acuerdo a la inven ehículo se han administrado a los animales por inyec ena de la cola (Lv). En los grupos de ensayo, los ra ecibido 0.1 ml/10 g de una solución de los compuestos n el vehículo (Etanol/Cremophor/Salino amortiguado c : 1 : 18) a una dosis de 1 mg/kg. En el grupo testigo, lo an recibido de forma análoga 0.1 ml/10 g del vehículo. h y 6 h después de la administración, se han deter alores de PWT. nalgésicos para el tratamiento del dolor.

Especialmente, los compuestos de fórmula (I) pu tilizados para tratar la aterosclerosis, las enfe utoinmunitarias, las enfermedades que aca esmielinización neuronal (tales como la esclerosis sma, dolor o inflamación articular, más particularment dilla, dedos, artritis reumatoide y sus dolores a steoartritis y sus dolores articulares así como otro rticulares inflamatorios, u otros dolores inflamato igroma, tendinitis, ..), enfermedades fibróticas, fibrosis ulmonar, fibrosis quística, glomerulonefritis, e rumatoide, gota, resorción ósea y cartilaginosis, ost nfermedad de Paget, mieloma múltiple, uveoretinitis éptico, septicemia, choque endotoxínico, reacción d ontra el huésped, rechazo de injerto, síndrome d espiratoria en el adulto, silicosis, asbestosis, s ulmonar, enfermedad de crohn, colitis ulcerosa, soriasis, dermatitis atópica y de contacto, diabetes, áncer, daños relacionados con radiaciones.

De acuerdo a uno de sus aspectos, la presente inv fiere a un compuesto de acuerdo a la invención, rmacéuticamente aceptable de tal compuesto, atamiento de las enfermedades mencionadas anteriorm De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente inv efiere a composiciones farmacéuticas que comprend rincipio activo, un compuesto de acuerdo a la invenci omposiciones farmacéuticas contienen una dosis efi leños un compuesto de acuerdo a la invención, o irmacéuticamente aceptable de tal compuesto, así ienos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Tales excipientes se seleccionan, de acuerdo con irmacé,utica y el modo de administración deseado, xcipientes habituales que se conocen por el expe cnica. nfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración a omprenden las formas para vía oral, tales como los com ápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y solu uspensiones orales, las formas de administración s ucal, intraarticular, intratraqueal, intraocular, intran halación, las formas de^ administración tópica, tran ubcutánea, intramuscular o intravenosa, las fo dministración rectal y los implantes. Para la aplicación ueden utilizar los compuestos de acuerdo a la inv remas, geles, pomadas o lociones.

Como ejemplo, una forma unitaria de administraci ompuesto de acuerdo a la invención en forma de c uede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg anitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg uspensión intraarticular puede comprender los co iguientes: Compuesto de acuerdo a la invención Polivinilpirrolidona (PVP) K17 2% Lutrol F68 1% NaCI 0.9% Por vía intraarticular, la dosis del principi dministrado puede alcanzar 0.01 a 40 mg/kg por art referentemente la frecuencia de las inyecciones está se teños un mes.

Como ejemplo adicional, una forma unit dministración de un compuesto de acuerdo a la inv urna de solución o suspensión intraarticular puede co >s componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 48 mg Polivinilpirrolidona (PVP) 20 mg Polaxamer 188 10 mg Puede haber casos particulares en los que sean a sificaciones más altas o más bajas; tales dosificac tán fuera del alcance de la invención. De acuerdo a l bitual, la dosificación apropiada para cada pa termina el médico de acuerdo al modo de administr so y la respuesta de tal paciente.

La presente invención, de acuerdo a otro de sus refiere igualmente a un método de tratamiento atologías indicadas anteriormente que compr dministración a un paciente de una dosis eficaz de un c e acuerdo a la invención, o de una de s irmacéuticamente aceptables.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención se i método de tratamiento de enfermedades relacion Oblemas inmunitarios e inflamatorios así como en el tr = dolor, especialmente, la aterosclerosis, las enfe jtoinmunitarias, las enfermedades que acarr éptico, septicemia, choque endotoxínico, reacción d ontra el huésped, rechazo de injerto, síndrome d spiratoria en el adulto, silicosis, asbestosis, s ulmonar, enfermedad de crohn, colitis ulcerosa, teral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfer arkinson, lupus eritematoso diseminado, choque hemo atologías isquémicas {infarto de miocardio, isquemia m asoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia taque cardiaco), ataques postisquémicos por re talaría, infecciones micobacterianas, meningitis ífecciones virales (HIV, citomegalovirus, virus ífecciones oportunistas relacionadas con el sida, tub soriasis, dermatitis atópica y de contacto, diabetes, áncer, daños relacionados con radiaciones, que c dministrar un compuesto de fórmula (I) o una de irmacéuticamente aceptables, a solas o en asociación rincipios activos. e sus sales farmacéuticamente aceptables, a sol sociación con otros principios activos, se hace por traarticular.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención se utilización de un compuesto de fórmula (I) o una de rmacéuticamente aceptables para la preparación edicamento destinado al tratamiento de dolor o in rticular o más particularmente, la utilización de un com í>rmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente ac aracterizada porque el medicamento se inyecta rticulación.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención se n compuesto de fórmula (I) o una de su irmacéuticamente aceptables para el tratamiento de flamación articular o más particularmente, el tr aracterizado porque el medicamento se inyecta ticulación.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I) en donde: - R1 y R2 representan, independientemente uno de tomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo al 5 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 5 á arbono, un grupo perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de i grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o srfluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; representa un grupo alquilo de 1 a 5 át irbono; - A representa =CH- o =N-¡ - R1 representa un grupo fluoroalquiio de 1 a 5 á arbono; en forma de base o de sal de adición de ácido. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación n donde: - R2 representa un átomo de hidrógeno o un gru e 1 a 5 átomos de carbono; en forma de base o'de sal d e ácido. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación , en donde la piperazina está unida por el grupo etilo e al grupo fenilo: en forma de base o de sal de adición de ácido. 6. Compuesto de conformidad con cualq ¡vindicaciones anteriores, en donde: ivindicaciones anteriores, en donde consiste en: 1-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluorometil-f iperazina; en forma de base o de sal de adición de ácido. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera ivindicaciones anteriores seleccionado entre: - compuesto No. 1: hemipamoato de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 1 bis: hemipamoato de 1-(3-trifl 2nil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina en me .5 moles de ácido pamoico libre; - compuesto No. 2: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metoxi-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 3: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-propil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 4: hidrocloruro de 1 -(3-fluoro-feni etil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 9: hidrocloruro de 1 -(fenil)-4-[2-( entil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 10: hidrocloruro de 1 -(3-metoxi-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 11: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-(2-metilbutil)-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 12: hidrocloruro de 1 -(3-difluorom -[2-(4-metoxi-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 13: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom . , -[2-(4-metoxi-3-heptil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 14: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metil-3-hexil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 15: hidrocloruro de 1 -(3-trifluorom -[2-(4-metoxi-3-propil-fenH)-etil]-piperazina; - compuesto No. 16: hidrocloruro de 1 -(fenil)-4-[2-( -pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 17: hidrocloruro de 1- (4-cloro-f nil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 22: hem¡2,5-naftaleno-disulfonato ifluorometil-fenil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piper - compuesto No. 23: dihidrocloruro de 1 -(4-fluoro-f -metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 24: base Ubre de 1 -(4-metoxi-fenil etil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 25: dihidrocloruro de 1-(5-bromo )-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 26: dihidrocloruro de 1 -[2-(4-meti 3nil)-etil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡na; - compuesto No. 27: hidrocloruro de 1 -(4-ferc-buti ?-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 28: dihidrocloruro de 1 -(4-etoxi-f l-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 29: dihidrocloruro de 1 -[2-(4-meti inil)-etil]-4-m-tolil-piperazina; - compuesto No. 34: hidrocloruro de 1 -(3-trifluo nil)-4-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 35: hidrocloruro de 1 -(5-cloro-pi -[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 36: oxalato de 1 -(3-trifluorometil-f 4-metil-3-pentil-fenil)-etii]-piperazina; - compuesto No. 37: fumarato de 1 -(3-trifluorometi ?-(4-metil-3-penttl-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 38: succinato de 1 -(3-trifluorometi >-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperazina; - compuesto No. 39: dihipurato de 1 -(3-trifluorometi í-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-piperaz¡na. 10. Procedimiento de preparación de un comp informidad con cualquiera de las reivindicaciones pre je comprende la etapa que consiste en la condensac impuesto de fórmula (II). en donde R2 y R3 son tales como se han defin eivindicación 1, y Q representa un grupo s pcionalmente en su transformación en una de sus sales 11. Composición farmacéutica que contiene como ctivo un compuesto de fórmula (I) de conformidad con le las reivindicaciones 1 a 9, o una de s armacéuticamente aceptables. 12. Medicamento que comprende, como principio ompuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivin a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 13. Uso de un compuesto de fórmula (I) de confor ualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, o una de armacéuticamente aceptables para la preparació ledicamento destinado al tratamiento o prevención de nfermedades relacionadas con problemas inmun iflamatorios. 14. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de