JPH054989A - ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、 はピリジン環を示し、Ｘ^１，Ｘ^２は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、カルボキシル基、
アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基ま
たは置換基を有してもよいフェニル基を示すか、または
Ｘ^１およびＸ^２は互いに結合してベンゼン環を形成する
基を、Ｙは硫黄原子または酸素原子を、Ｚ′は単結合、
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを、Ｒ^１
は水素原子またはアシル基を、Ｒ^２は水素原子、アルキ
ル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有
してもよい芳香環または複素芳香環を示す。〕により表
されるチエノ（またはフロ）ピリジン化合物。 【効果】 この化合物は、すぐれた骨吸収抑制作用を有
し、骨粗鬆症治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた骨吸収抑制作用を
有し、骨粗鬆症治療薬として有用な新規なピリジン化合
物またはその医薬上許容される塩、および骨粗鬆症治療
薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症とは骨質そのものの化学的組成
（有機質と無機質の割合）に変化をきたすことなく、単
位体積当りの骨量が異常に減少した病態を指すひとつの
症候群であり、骨中のタンパク、カルシウムおよびリン
の減少がその生理的な特徴である。この病態としての骨
量減少には生理的老化による骨量の減少も加わっている
ので、定義としては「骨量減少が生理的老化による減少
よりも著明なもので、腰背痛、病的骨折、椎体変形など
の臨床症状を呈したもの」ということができる。骨粗鬆
症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背痛およ
び身長の短縮を起こす。特に進行した例では長管骨も侵
されるので、ときに骨折を起こす場合もある。老年者に
みられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性骨粗鬆症
によるものであるといわれている。この骨粗鬆症の原因
としては、閉経も含めた内分泌の異常、栄養障害等多種
多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用さ
れているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシトニ
ン製剤、ビスホスホネイト製剤は対象が限定されたり、
その効果が確実とはいえない。また女性ホルモン製剤に
ついては、効果は期待できるものの重篤な副作用（長期
使用による性器癌など）が問題である。したがって、よ
り効果が確実で安全性の高い骨粗鬆症治療薬の開発が強
く望まれている。近年、上記製剤とは化学構造を全く異
にするチオナフテン−２−カルボン酸誘導体あるいは３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
（イソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗
鬆症の治療剤として有用であることが報告されている
〔A.J.Johannesson ら、エンドクリノロジー (Endocrin
ology)117 巻、1508頁、特開昭６０−４８９２４号、特
開昭６０−５４３７９号、特開昭６０−１３２９１７
号、特開昭６０−１３２９７６号〕。さらに、骨吸収抑
制作用を有する誘導体として、（シクロアルキルアミ
ノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体（特開平１−３
０８２９０号）、ヘテロ環ビスホスホン酸誘導体（特開
平２−１３８２８８号）、ベンゾフロキノリン誘導体
（特開平２−６２８７８号）などが報告されている。一
方、本発明のようなピリジン化合物としては、３−ヒド
ロキシフロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エ
チルおよび３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸エチルがジャーナル・オブ・ヘテロ
サイクリック・ケミストリー(J.Heterocyclic Chem.)２
３巻、１４６５〜１４６９頁、１９８６年、同２４巻、
８５〜８９頁、１９８７年に報告されている。しかし、
これらはいずれも合成上の興味あるいは化学的反応性の
確認のために合成されたものであり、薬理活性に関して
は全く記載されていない。また、特開平３−３４９７６
号公報には生体内寄生虫を防除するための３−ヒドロキ
シベンゾチオフェンまたはチエノピリジン化合物が開示
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記文献にて報告され
ているチオナフテン−２−カルボン酸誘導体あるいは３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体（イソフラ
ボン誘導体）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療
薬としては決して満足できるものではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た骨粗鬆症治療薬を開発することを目的に種々のピリジ
ン誘導体を合成し、その薬理作用について鋭意探索した
結果、優れた骨吸収抑制作用を有するピリジン化合物を
見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】本発明は、一般式

【化５】 （式中、

【化６】 はピリジン環を示し、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、カルボキシル基、
アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基ま
たは置換基を有してもよいフェニル基を示すか、または
Ｘ¹ およびＸ² は互いに結合してベンゼン環を形成する
基を、Ｙは硫黄原子または酸素原子を、Ｚ’は単結合、
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを、Ｒ¹
は水素原子またはアシル基を、Ｒ² は水素原子、アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基
を有してもよい芳香環または複素環を示す。）により表
わされるピリジン化合物〔以下、化合物（Ｉ’）とい
う〕またはその医薬上許容される塩、および一般式

【０００６】

【化７】 （式中、

【化８】 はピリジン環を示し、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、カルボキシル基、
アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基ま
たは置換基を有してもよいフェニル基を示すか、または
Ｘ¹ およびＸ² は互いに結合してベンゼン環を形成する
基を、Ｙは硫黄原子または酸素原子を、Ｚは単結合、ア
ルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはＮＲ
³ （Ｒ³ は水素原子、アルキル基、アシル基または置換
基を有してもよいアラルキル基を示す。）を、Ｒ¹ は水
素原子またはアシル基を、Ｒ² は水素原子、アルキル
基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有し
てもよい芳香環または複素芳香環を示す。）により表わ
されるピリジン化合物〔以下、化合物（Ｉ）という〕ま
たはその医薬上許容される塩を有効成分とすることを特
徴とする骨粗鬆症治療薬に関する。

【０００７】本明細書において、ハロゲン原子とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキル基とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オ
クチルなどを、アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシなどを、ハロアル
キル基とはフルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチルなどを、ア
ルコキシカルボニル基とはメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなどを、アルキレンと
はメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ
トラメチレンなどを、アルケニレンとはビニレン、プロ
ぺニレン、ブテニレンなどを、アルキニレンとはエチニ
レン、プロピニレン、ブチニレンなどを、アシル基とは
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フロ
イル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど
を、アミノ基とはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノなどを、カルバモイル基とはカルバモイル、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバイルなどを、置換基を
有してもよいアラルキル基および置換基を有してもよい
芳香環または複素芳香環とは、フッ素、塩素、臭素など
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの低級ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなど
の低級アルコキシ基、水酸基、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、第３級ブチルチオなどのアルキルチオ
基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニルなどのアルキルスルフィニル基、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どのアルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基、ニトロ基、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイルなどのアシル基、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基、メチルアミノ、
エチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノなどのアミノ
基、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのカ
ルバモイル基、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
どのアルキレンジオキシ基、カルボキシメチル、１−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキ
シアルキル基、カルバモイルメチル、１−カルバモイル
エチル、２−カルバモイルエチルなどのカルバモイルア
ルキル基などから選ばれる置換基を複数個有してもよい
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニ
ル、ナフチル、インデニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、インドリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニ
ル、キノリル、イソキノリル、チオナフテン−2 または
3 −イルなどである。

【０００８】本発明化合物は必要により医薬上許容され
うる塩とされる。その塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸塩、、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸塩またはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウムなどのアルカリ塩があ
げられる。また、水和物も本発明に包含される。本発明
化合物で不斉炭素を有する場合には、光学活性体および
それらの混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明にお
いて、化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の製造法は次の通り
である。

【０００９】方法１ Ｒ¹ が水素原子である化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は、
一般式

【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物〔以下、化合物（ＩＩ）という〕をポリリン
酸、五酸化リンなどの脱水剤の存在下、脱水閉環反応を
行うことにより製造できる。反応条件としては特に限定
されるものではなく、必要によりベンゼン、トルエン、
キシレンなどの溶媒の存在下、５０〜１５０℃、１０分
〜５時間反応を行う。あるいは、一般式

【化１０】 （式中、Ｒ⁴ はメチル、エチルなどの低級アルキル基を
示し、他の各記号は前記と同義である。）により表わさ
れる化合物〔以下、化合物（ＩＩＩ）という〕をメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ
ール、ブタノールなどのアルコール溶媒中、塩基（ナト
リウムメトキサイド、カリウム第３級ブトキサイド、水
素化ナトリウム、トリエチルアミンなど）の存在下、０
〜１００℃、５分〜５時間反応を行なうことによっても
製造できる。

【００１０】方法２ ＺがＮＲ³ である化合物（Ｉ）は、一般式

【化１１】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子またはメチル、エチルなどの低
級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。）により表わされる化合物と一般式

【化１２】 （式中、Ｒ² およびＲ³ は前記と同義である。）により
表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。Ｒ⁵ が低級アルキル基の場合、反応は適当な溶媒
（反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロピルアルコール、エチレングリ
コール、ジエチレングリコールなどのアルコール類およ
びこれらの任意の混合溶媒）中または溶媒の非存在下、
塩基（トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキサイド、カリウム第３級ブトキサイド、炭酸カ
リウムなど）の存在下または非存在下において行なわれ
る。反応温度も特に限定されるものでもなく、通常室温
から２００℃で５分〜１０時間で反応は進行する。Ｒ⁵
が水素原子の場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの脱水剤の存在下に行なうか、またはチオニル
クロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタ
ンスルホニルクロライド、クロロ炭酸エステルなどと一
旦活性エステルとした後、行われる。

【００１１】Ｒ¹ がアシルである化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）は、Ｒ¹ が水素原子である化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）を酸無水物または酸ハライドと反応させること
により製造できる。

【００１２】このようにして得られた本発明の一般式
（Ｉ）および（Ｉ’）により表わされるピリジン化合物
は再結晶法、クロマトグラフ法、蒸留などの常法を単独
または組み合わせることにより単離精製することができ
る。ラセミ化合物は所望により、たとえば光学活性な酸
（酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルトニル酸、ジベンゾ
イル酒石酸、マンデル酸など）を作用させて光学活性体
に分割することができる。あるいは光学活性なクロマト
グラフ法を用いることにより光学活性体に分割すること
ができる。また、光学活性原料化合物を用いて所望する
立体配置を有する化合物を立体選択的に得ることもでき
る。本発明の前記一般式（Ｉ）および（Ｉ’）により表
わされるピリジン化合物は必要により塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩またはマレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、などの有機酸塩およびナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アンモニウムなどのアルカリ塩
など医薬上許容されうる塩とすることができる。

【００１３】本発明において原料として用いられる化合
物（ＩＩ）は、一般式

【化１３】 （式中、Ｒ⁶ は水素原子またはメチル、エチルなどの低
級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。）により表わされる化合物を炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水
溶液中またはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中、ナトリウムメトキサイド、カ
リウム第３級ブトキサイド、トリエチルアミン、水素化
ナトリウムなどの塩基の存在下、一般式

【化１４】 （式中、Ａはハロゲン原子（前記と同義）またはメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスル
ホン酸残基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
により表わされる化合物と０〜１００℃、５分〜２０時
間反応させることにより製造することができる。また、
原料化合物である化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）
を通常の方法を用いてエステル化して製造することがで
きる。

【００１４】

【作用および発明の効果】本発明化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）は、マウスあるいはラットの大腿骨あるいは頭
頂骨を用いたin vitroの骨吸収活性測定系において、強
い骨吸収抑制作用を示し、また細胞毒性は弱く、かつ、
担癌マウスあるいは担癌ラットに誘発される高カルシウ
ム血症（血清中のカルシウム濃度の上昇）を抑制する作
用を有し、安全性の高い骨粗鬆症治療薬として有用であ
る。

【００１５】次に、本発明化合物の骨吸収抑制作用の測
定法および結果を示す。骨吸収抑制作用（in vitro） マウス大腿骨を用いたin vitroにおける骨吸収抑制作用
は以下の方法に従い測定した。３〜６週齢の雄性ＩＣＲ
マウスの大腿骨を無菌的に摘出し、１０％熱不活化牛胎
仔血清、ぺニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、硫酸
カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよび０．１５％炭酸水素
ナトリウムを含むハムＦ12培地（以下、培養液と称す
る）にて、骨髄腔を洗浄した後、骨に付着する柔組織を
よく取り除いて培養に用いた。試験化合物は、一旦ジメ
チルスルホキサイドに溶解し、10ｍｇ／ｍｌの溶液を調
製し、これを培養液で１０００倍に希釈し、１０μｇ／
ｍｌの溶液を得た。試験化合物を添加した培養液１．２
ｍｌを用いて、ＩＣＲマウス大腿骨を２４穴プレートに
て６日間５％炭酸ガス、９５％空気の条件下にて培養を
行ない、培養終了後に培養上清を回収し、培養上清中に
遊離したカルシウム量を、オルトクレゾールフタレイン
を用いるキレート法により定量した。試験化合物の骨吸
収抑制作用は、試験化合物未添加の場合の大腿骨の培養
を対照として、以下の式により求めた。

【式１】 なお、本実験は各群４例で実施した。また、対照群に
は、試験化合物を添加した場合と同量のジメチルスルホ
キサイドのみを加えて培養を行なった。結果を第１表に
示す。 本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物およびそ
の医薬上許容されうる塩は、そのままもしくは薬学的に
許容されうる担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、
増量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合し、常法に従い
調剤することにより、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプ
セル剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、坐剤などの種々
の製剤として患者に投与できる。投与量は投与対象、投
与ルート、症状などにより異なるが、通常成人一日当た
り経口投与で１〜１０００ｍｇ、また経鼻、静脈、直腸
投与で０．１〜１００ｍｇが適当であり、これを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。

【００１７】製剤処方例 本発明の化合物５ｍｇを含有する錠剤は、次の処方によ
り調製することができる。 実施例１の化合物 ５ｍｇ 結晶セルロース ６５ｍｇ コーンスターチ ２５ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 全 量 １００ｍｇ 上記組成を十分に混合し、造粒後、乾燥し打錠機にて１
錠１００ｍｇの錠剤とする。

【００１８】

【実施例】本発明をさらに詳述するために以下に参考例
および実施例ならびに製造例をあげるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００１９】参考例１ ２−メルカプトニコチン酸10ｇおよび炭酸カリウム１
７．８ｇを水１００ｍｌに溶解し、０℃でフェナシルク
ロライド１３．９ｇをテトラヒドロフラン50ｍｌに溶解
し、滴下した。０℃で５時間撹拌後、反応液をトルエン
で２度洗浄し、水層を酢酸酸性にした。析出した結晶を
濾取後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の２−フェナ
シルチオニコチン酸１１．４ｇを得た。融点１６８〜１
７３℃

【００２０】参考例２ ２−フェナシルチオニコチン酸 11.４ｇをピリジン６０
ｍｌに溶解し、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド９．５ｇを加え、２時間撹拌した。メタノール１．６
ｇをピリジン５ｍｌに溶解し、０℃で１時間かけて滴下
した。０℃で２時間撹拌した後、反応液に水２００ｍｌ
を加えた。析出した結晶をエタノールで再結晶し、白色
結晶のメチル ２−フェナシルチオニコチネート４．７
ｇを得た。融点９１〜９２℃

【００２１】参考例３ メチル ２−ヒドロキシ−６−イソプロピルニコチネー
ト２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに
溶解し、０℃でカリウム第３級ブトキサイド１．４ｇを
加えた。室温で１時間撹拌後、フェナシルクロライドを
加え、２時間撹拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、
トルエン５０ｍｌで３回抽出した。トルエン層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた結晶をイソプ
ロピルエーテルで再結晶し、白色結晶のメチル ６−イ
ソプロピル−２−フェナシルオキシニコチネート１．２
ｇを得た。融点９３〜９４℃

【００２２】実施例１ ２−フェナシルチオニコチン酸６．７ｇをポリリン酸６
７ｇに加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、析出した結晶を濾取後、メタノールから再結晶
し、黄色結晶の２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン２．９ｇを得た。融点１１５〜
１１６℃

【００２３】実施例２ ２−フェナシルチオニコチン酸を用いる代わりに２−
（４−ヒドロキシフェナシルチオ）ニコチン酸を用いる
以外は、実施例１と同様にして３−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジンを得た。融点２９０℃（分解）

【００２４】実施例３ ２−フェナシルチオニコチン酸を用いる代わりに６−イ
ソプロピル−２−フェナシルチオニコチン酸を用いる以
外は、実施例１と同様にして２−ベンゾイル−３−ヒド
ロキシ−６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ンを得た。融点６９〜７１℃

【００２５】実施例４２−フェナシルニコチン酸を用い
る代わりに２−（４−（１−カルバモイルエ チル）フェナシル）チオニコチン酸を用いる以外は、実
施例１と同様にして２−メチル−４^' −（３−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）フ
ェニルアセトアミドを得た。融点１８０〜１８２℃

【００２６】実施例５ ２−フェナシルチオニコチン酸を用いる代わりに２−
（２，４−ジフルオロフェナシルチオ）ニコチン酸を用
いる以外は、実施例１と同様にして２−（２，４−ジフ
ルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジンを得た。融点１９４〜１９６℃

【００２７】実施例６ ２−フェナシルチオニコチン酸を用いる代わりに２−
（４−（１−カルボキシエチル）フェナシルチオ）ニコ
チン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして２−（４
−（３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−カルボニル）フェニル）プロピオン酸を得た。融点１
６４〜１６５℃

【００２８】実施例７ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
３．０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、２規定ナトリ
ウムメトキサイドのメタノール溶液６．０ｍｌを加え、
室温で１時間撹拌した。反応液に水３０ｍｌを加え、酢
酸酸性にした。析出した結晶を濾取後、エタノールで再
結晶し、黄色結晶の２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−
６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン１．９ｇを得
た。融点１０３〜１０５℃

【００２９】実施例８ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（３，５−ジ第３級ブチル
−４−ヒドロキシフェナシルチオ）ニコチネートを用い
る以外は、実施例７と同様にして２−（３，５−ジ第３
級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点２１２〜
２１４℃

【００３０】実施例９ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（４−イソプロポキシフェ
ナシルチオ）ニコチネートを用いる以外は、実施例７と
同様にして３−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ
ベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融
点９６〜９８℃

【００３１】実施例１０ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル６−イソプロピル−２−フェナ
シルオキシニコチネートを用いる以外は、実施例７と同
様にして２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピルフロ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得た。融点８３〜
８５℃

【００３２】実施例１１ ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン０．９ｇおよびピリジン０．３ｇをメチレンク
ロライド５０ｍｌに溶解し、氷冷下アセチルクロライド
０．３ｇを滴下し、氷冷下３時間攪拌した。反応終了
後、反応液を水洗し、乾燥して、溶媒を留去した。残留
した結晶をエタノールにて精製すると、３−アセトキシ
−２−ベンゾイルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得
た。融点１２４〜１２５℃

【００３３】以下、同様にして次の化合物を合成するこ
とができる。 (12) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン (13) ２−ベンゾイル−３，５−ジヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン (14) ２−ベンゾイル−３，６−ジヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン (15) ２−ベンゾイル−５−クロロ−３−ヒドロキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (16) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (17) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (18) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−６−フェニル
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (19) ２−ベンゾイル−５−シアノ−３−ヒドロキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (20) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸

【００３４】(21) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−
４，６−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点
１３９℃ (22) メチル ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート (23) ２−ベンゾイル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕キノリン、融点１９３〜１９４℃ (24) ３−ヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピオニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (25) ２−シンナモイル−３−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン (26) ３−ヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピオロ
イル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (27) ２−アセチル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン (28) ２−（４−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１７２〜１７４℃ (29) ３−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオベンゾイ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (30) ３−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルフィニル
ベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【００３５】(31) ３−ヒドロキシ−２−（４−メチル
スルホニルベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (32) ３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン・１／２水和物、融点２
０７〜２０９℃ (33) ３−ヒドロキシ−２−（２−ナフトイル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１４７〜１４８℃ (34) ３−ヒドロキシ−２−（３−テノイル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１８２〜１８４℃ (35) ３−ヒドロキシ−２−（２−フロイル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１６１〜１６２℃ (36) ３−ヒドロキシ−２−ニコチノイルチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン (37) ３−ヒドロキシ−２−（２−チアゾリルカルボニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン (38) ２−（４−シアノベンゾイル）−３−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点２０５〜２０７℃ (39) ３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンゾイル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１５５〜１５７℃ (40) ２−（４−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１６５〜１６７℃

【００３６】(41) ２−（３−クロロベンゾイル）−３
−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１１
８〜１２１℃ (42) ２−（４−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１４９〜１５１
℃ (43) ２−（２−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１５５〜１５８℃ (44) ３−アセトキシ−２−（４−フルオロベンゾイ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１０６〜１０
７℃ (45) ３−アセトキシ−２−（４−メチルベンゾイル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１０５〜１０６℃ (46) ３−アセトキシ−２−ベンゾイル−６−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点９５〜９７℃ (47) ３−アセトキシ−２−ベンゾイル−６−ブロモメ
チルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点１３６〜１３
９℃

【００３７】製造例１ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（フェニルカルバモイルメ
チルチオ）ニコチネートを用いる以外は、実施例７と同
様にしてＮ−フェニル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドを得た。融点２３
６〜２３９℃

【００３８】製造例２ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイルメチルチオ）ニコチネートを用いる以
外は、実施例７と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボキサミドを得た。融点２５１〜２５４
℃

【００３９】製造例３ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイルメチルチオ）−６−イソプロピルニコ
チネートを用いる以外は、実施例７と同様にしてＮ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６
−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボキサミドを得た。融点２２４〜２２９℃

【００４０】製造例４ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイルメチルチオ）−６−メチルニコチネー
トを用いる以外は、実施例７と同様にしてＮ−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メチル
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドを
得た。融点２７４〜２７８℃

【００４１】製造例５ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（２，６−ジメチルフェニ
ルカルバモイルメチルチオ）ニコチネートを用いる以外
は、実施例７と同様にしてＮ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボキサミドを得た。融点２１０〜２１２℃

【００４２】製造例６ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（３−クロロフェニルカル
バモイルメチルチオ）ニコチネートを用いる以外は、実
施例７と同様にしてＮ−（３−クロロフェニル）−３−
ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
キサミドを得た。融点２４９℃（分解）

【００４３】製造例７ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（３−トリフルオロメチル
フェニルカルバモイルメチルチオ）ニコチネートを用い
る以外は、実施例７と同様にしてＮ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３−ヒドロキシチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドを得た。融点２２３
〜２２４℃

【００４４】製造例８ メチル ６−メチル−２−フェナシルチオニコチネート
を用いる代わりにメチル２−（ヘキシルカルバモイルメ
チルチオ）ニコチネートを用いる以外は、実施例７と同
様にしてＮ−ヘキシル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドを得た。融点１１
６〜１１８℃

【００４５】製造例９ メチル ３−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボキシレート４．２ｇをエチレングリコール
２０ｍｌに溶解し、ベンジルアミン４．４ｇを加え、１
３０℃で２時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水
溶液を加え、トルエンで洗浄した。水層を酢酸酸性に
し、析出した結晶を濾取後、メタノールで再結晶し、黄
色結晶のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド１．２ｇを得た。
融点１６４〜１６５℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 天野 雄策 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、 【化２】 はピリジン環を示し、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって
   水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
   水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、カルボキシル基、
   アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基ま
   たは置換基を有してもよいフェニル基を示すか、または
   Ｘ¹ およびＸ² は互いに結合してベンゼン環を形成する
   基を、Ｙは硫黄原子または酸素原子を、Ｚ’は単結合、
   アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン）を、Ｒ
   ¹ は水素原子またはアシル基を、Ｒ² は水素原子、アル
   キル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を
   有してもよい芳香環または複素芳香環を示す。）により
   表わされるピリジン化合物またはその医薬上許容される
   塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 （式中、 【化４】 はピリジン環を示し、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって
   水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
   水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、カルボキシル基、
   アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基ま
   たは置換基を有してもよいフェニル基を示すか、または
   Ｘ¹ およびＸ² は互いに結合してベンゼン環を形成する
   基を、Ｙは硫黄原子または酸素原子を、Ｚは単結合、ア
   ルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンまたはＮＲ
   ³ （Ｒ³ は水素原子、アルキル基、アシル基または置換
   基を有していてもよいアラルキル基を示す。）を、Ｒ¹
   は水素原子またはアシル基を、Ｒ² は水素原子、アルキ
   ル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有
   してもよい芳香環または複素芳香環を示す。）により表
   わされるピリジン化合物またはその医薬上許容される塩
   を有効成分とすることを特徴とする骨粗鬆症治療薬。