JP3165889B2 - 含硫黄複素環化合物、その製造法および用途 - Google Patents

含硫黄複素環化合物、その製造法および用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用を有する
含硫黄複素環化合物またはその塩、およびそれを有効成
分として含有してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。
【０００３】その主要症状は脊椎の後彎、腰背骨ならび
に椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上腕骨上端等の
骨折である。その原因は内分泌及び栄養の障害等多様で
ある。従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カルシト
ニン、ビタミンＤ及びカルシウム剤等が投与されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
治療薬を投与する場合、投与対象が限定されたり、効果
が不確実である場合もあり十分な効果が得られていな
い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨吸収を抑制する、 より一般式な薬剤の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式(Ｉ)で表
される３−ベンゾチエピン誘導体が骨に直接作用して優
れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。
【０００６】すなわち本発明は、(1) 一般式(Ｉ)
【化７】 [式中、 環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、 Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を、 Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、
n は０，１または２を示す]で表される含硫黄複素環化
合物またはその塩、(2) 環Ａが(1)ハロゲン原子、(2)置
換されていてもよい直鎖もしくは分枝状アルキル基、
(3)置換されていてもよい水酸基、(4)置換されていても
よいチオール基または／および(5)置換されていてもよ
いアミノ基の１またはそれ以上で置換されていてもよい
ベンゼン環である上記（１）記載の化合物またはその
塩、(3) 一般式(II)
【化８】 [式中、 Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、 Ｙは
ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、 他の記号は前記と
同意義を示す]で表わされる化合物またはその塩を閉環
反応に付し、 必要により酸化反応または／及び加水分解
後アミド化反応，または加水分解後アミド化し、 ついで
酸化反応に付すことを特徴とする一般式(Ｉａ）
【化９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す]で表される含硫黄
複素環化合物またはその塩の製造方法、(4) 化合物(Ｉ
a)またはその塩を還元反応に付す ことを特徴とする一
般式(Ｉb)
【化１０】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる含硫黄
複素環化合物またはその塩の製造方法、及び(5) 含硫黄
複素環化合物(Ｉ)またはその塩を含有することを特徴と
する骨粗鬆症予防治療剤に関する。
【０００７】上記一般式中、環Ａで示される置換された
ベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン
原子，ニトロ基，置換されていてもよいアルキル基，置
換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいチオ
ール基，置換されていてもよいアミノ基，アシル基，モ
ノ−またはジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，
置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよ
いアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素
環基が用いられ、これらの置換基は同一または異なって
１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に
置換していてもよい。
【０００８】ここにおいてハロゲン原子としては、例え
ばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。
【０００９】置換されていてもよいアルキル基における
アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペン
チル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニルまたはデ
シル等、及び炭素数３〜７の環状アルキル基、例えばシ
クロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチル等が用いられ、これらは、例えばハロゲン
原子(例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，水酸基，炭
素数１〜６のアルコキシ基(例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等)，モノ−ま
たはジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル，ホス
ホノ基などで１〜３個置換されていてもよい。
【００１０】置換されたアルキル基の具体例としては，
例えばトリフルオロメチル，２,２,２−トリフルオロエ
チル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒド
ロキシエチル，２−メトキシエチル，２−ジエトキシホ
スホリルエチル，ホスホノメチルなどが挙げられる。
【００１１】置換された水酸基としては、水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、例えばアルコキシ，アルケニルオキシ，アラル
キルオキシ，アシルオキシなどに加えてアリールオキシ
などが挙げられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜
１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基(例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ，ペ
ンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオペンチルオキ
シ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシまたはノニルオキ
シ等)及び炭素数４〜６の環状のアルコキシ基(例、 シク
ロブトキシ，シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシ
ルオキシ等が用いられ、アルケニルオキシ基としては、
好ましくは炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例え
ばアリル(allyl)オキシ，クロチルオキシ，２−ペンテ
ニルオキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペンテ
ニルメトキシ，２−シクロヘキセニルメトキシなどが用
いられる。アラルキルオキシ基としては、好ましくは炭
素数６〜１９のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは
炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオ
キシ基(例、 ベンジルオキシ, フェネチルオキシ等)が用
いられ、アシルオキシ基としては、好ましくはアルカノ
イルオキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオ
キシ基(例、アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ，ヘキサノイルオ
キシ等)が用いられ、アリールオキシ基としては、好ま
しくは炭素数６〜１４のアリールオキシ基(例、 フェノ
キシ，ビフェニルオキシ等)が用いられ、これらはさら
に例えば、上記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜
６のアルコキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６の
アルコキシ)ホスホリルなどで１〜３個置換されていて
もよい。置換された水酸基の具体例としては，例えばト
リフルオロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキ
シ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−
クロロベンジルオキシ，２−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)エトキシなどが挙げられる。
【００１２】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えばアルキルチオ，アラルキル
チオ，アシルチオなどが挙げられる。アルキルチオ基と
しては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝
状のアルキルチオ基(例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，イソブチル
チオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ，ペンチルチ
オ，イソペンチルチオ，ネオペンチルチオ，ヘキシルチ
オ，ヘプチルチオ，ノニルチオ等)、及び炭素数４〜７
の環状のアルキルチオ基(例、シクロブチルチオ，シク
ロペンチルチオ，シクロヘキシルチオ，シクロペンチル
チオ等)が用いられ、アラルキルチオとしては，好まし
くは炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好まし
くは炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキ
ルチオ基、例えば、ベンジルチオまたはフェネチルチオ
など用いられ、アシルチオ基としては，好ましくはアル
カノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイル
チオ基(例、アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-ブチ
リルチオ，iso-ブチリルチオ，ヘキサノルチオ等)が用
いられ、これらはさらに例えば、上記したハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−また
はジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリルなどで１
〜３個置換されていてもよい。置換されたチオール基の
具体例としては、例えばトリフルオロメチルチオ，ジフ
ルオロメチルチオ，２,２,２−トリフルオロエチルチ
オ，２−メトキシエチルチオ，４−クロロベンジルチ
オ，３,４−ジクロロベンジルチオ，４−フルオロベン
ジルチオ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルチ
オなどが挙げられる。
【００１３】アシル基としては，有機カルボン酸アシル
基または炭素数１〜６の炭化水素基(例、メチル，エチ
ル，n-プロピル，iso-プロピル，ヘキシル，フェニル
等)を有するスルホン酸アシル基等が用いられ、有機カ
ルボン酸アシル基としては、ホルミル，前記した炭素数
１〜１０のアルキル−カルボニル基(例、アセチル，プ
ロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソ
バレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，
オクタノイル，シクロブタンカルボニル，シクロペンタ
ンカルボニル，シクロヘキサンカルボニル，シクロヘプ
タンカルボニル等)，炭素数２〜１０のアルケニル−カ
ルボニル基(例、クロトニル，２−シクロヘキセンカル
ボニル等)または炭素数６〜１４のアリール−カルボニ
ル基(例、ベンゾイル等)，炭素数７〜１９のアラルキル
−カルボニル基(例、フェニルアセチル等)，５または６
員芳香族複素環カルボニル基(例、ニコチノイル，４−
チアゾリルカルボニル等)，５または６員芳香族複素環
アセチル基(例、３−ピリジルアセチル，４−チアゾリ
ルアセチル等)が用いられ、炭素数１〜６の炭化水素基
を有するスルホン酸アシル基としては、メタンスルホニ
ル，ベンゼンスルホニル，エタンスルホニル等が用いら
れ、これらはさらに置換基、例えば上記したハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，アミノ基，
炭素数１〜６のアルキル基などで１〜３個置換されてい
てもよい。置換されたアシル基の具体例としては，例え
ばトリフルオロアセチル，３−シクロヘキシルオキシプ
ロピオニル，４−クロロベンゾイル，６−クロロニコチ
ノイル，２−メチル−４−フェニル−５−チアゾリルア
セチルなどが挙げられる。
【００１４】置換されたアミノ基における置換基として
は，前記した炭素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜
１０のアルケニル基(例えば、アリル，ビニル，２−ペ
ンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキ
セン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロ
ヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−
プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イ
ル等)，炭素数６〜１４のアリール基(例えばフェニル，
ナフチル，アントリル等)、前記した炭素数７〜１９の
アラルキル基または前記したアシル基が１または２個同
一または異なって用いられ、これらの置換基は上記した
ハロゲン原子，炭素数１〜３のアルコキシ基，モノ−ま
たはジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル，ホス
ホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ基
の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミノ，
ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニルアミ
ノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，アセチルア
ミノ，プロピオニルアミノ，バレリルアミノ，ベンゾイ
ルアミノ，メタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００１５】モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基
としては、好ましくは低級アルコキシ基を有したものが
好ましく、例えばジメトキシホスホリル，ジエトキシホ
スホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソプロポキシ
ホスホリル，ジブトキシホスホリル，エチレンジオキシ
ホスホリル等が用いられる。
【００１６】置換されていてもよいアリール基における
アリール基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリ
ール基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用
いられ、これらは上記した炭素数１〜６のアルキル基，
ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基な
どで１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリー
ル基の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，
３,４−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェ
ニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が
挙げられる。
【００１７】置換されていてもよいアラルキル基におけ
るアラルキル基としては，好ましくは炭素数７〜１９の
アラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリ
チル等が用いられ、これらは芳香環上に上記した炭素数
１〜６のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１
〜６のアルコキシ基等などで１〜３個置換されていても
よい。置換されたアラルキル基の具体例としては，例え
ば４−クロロベンジル，３,４−ジメトキシベンジル，
２−(４−イソプロピルフェニル)エチル，２−(５,６,
７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)エチル等が挙げら
れる。
【００１８】置換されていてもよい芳香族複素環基にお
ける芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，酸
素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員
芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾリ
ル，チアゾリル，オキサゾリル，チアジアゾリル等が用
いられ、これらは上記した炭素数１〜６のアルキル基，
ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で
１〜３個置換されていてもよい。
【００１９】２個のアルキル基がベンゼン環で互いに隣
接して置換する場合、互いに連結して式−(ＣＨ2)m−
[式中、mは３〜５の整数を示す]で表わされるアルキレ
ン基(例えばトリメチレン，テトラメチレン，ペンタメ
チレン)を形成してもよく、２個のアルコキシ基が互い
に隣接して置換する場合、式−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｏ−[式
中、kは１〜３の整数を示す]で表されるアルキレンジオ
キシ基(例えばメチレンジオキシ，エチレンジオキシ，
トリメチレンジオキシ)を形成してもよい。このような
場合は、ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環が形
成される。
【００２０】Ｒで示される置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素基としては、前記したような、ア
ルキル基(好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基)，ア
ルケニル基(好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基)，アリール基(好ましくは炭素数６〜１４のアリール
基)，アラルキル基(好ましくは炭素数７〜１９のアラル
キル)等が用いられる。炭化水素基上の置換基として
は、上記した５〜６員芳香族複素環基，ハロゲン原子，
ジアルコキシホスホリル基，ホスホノ基等が用いられ
る。
【００２１】Ｒは好ましくは、例えばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−
ブチル，tert.-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキ
シルなどの無置換の炭素数１〜６のアルキル基である。
【００２２】Ｂで示されるエステル化されたカルボキシ
ル基としては、アルコキシカルボニル基、好ましくは炭
素数１〜１０のアルコキシ−カルボニル基(例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，ブトキシカルボニル等)，アリールオキシ基、好
ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ−カルボニル
基(フェノキシカルボニル等)，アラルキルオキシカルボ
ニル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキルオキシ
−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)等が
用いられる。
【００２３】Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは、式−ＣＯＮ(Ｒ1)(Ｒ2)[式中、Ｒ1，
Ｒ2は水素原子，置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい５〜７員複素環基をそれぞれ示
す]で表される置換されていてもよいカルバモイル基で
ある。
【００２４】Ｒ1，Ｒ2で示される置換されていてもよい
炭化水素基における炭化水素基としては、アルキル基、
好ましくは上記した炭素数１〜１０のアルキル基、アル
ケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、
アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、
アラルキル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル
基が用いられ、これらはたとえばハロゲン(例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数１〜６の
アルコキシ基，炭素数１〜６のアルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジプロピルアミノ等)，アシル基(例、炭素数１〜
１０のアルカノイル基等)で置換されたアミノ基(例、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ
等)，炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル，エトキ
シカルバモイル等)，炭素数１〜６のアルコキシカルボ
ニル基(例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
等)，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基(例、ジ
メトキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，エチレン
ジオキシホスホリル等)，ホスホノ基，前記した芳香族
複素環基等で１〜３個置換されていてもよい。
【００２５】Ｒ1，Ｒ2で示される置換されていてもよい
５〜７員複素環基における５〜７員複素環基としては、
たとえば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含
む５〜７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６
員複素環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子
または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、こ
れらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベ
ンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合して
いてもよい。
【００２６】Ｒ1，Ｒ2で示される置換された５〜７員複
素環基における置換基としては、上記のＲ1，Ｒ2で示さ
れる置換された炭化水素基における置換基と同様のもの
が挙げられる。
【００２７】上記の複素環の具体例としては、例えば２
−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，ピリミジ
ル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，
ピリド[２,３−ｄ]ピリミジル，ベンゾピラニル，１,８
−ナフチリジル，１,５−ナフチリジル，１,６−ナフチ
リジル，１,７−ナフチリジル，キノリル，チエノ[２,
３−ｂ]ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オ
キサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾリル，チエニ
ル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピロリジニル，ベ
ンゾチエニル，インドリル，イミダゾリジニル，ピペリ
ジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モルホリニル，モル
ホリノなどが挙げられる。
【００２８】Ｒ1とＲ2は、また、酸素原子，硫黄原子ま
たは窒素原子を含んでいてもよい炭素鎖で互いに連結し
て５〜７員環を形成していてもよく、かかる環は、式
(Ｉ)の酸アミドの窒素原子とともに形成される５〜７員
環を表す。これらの環としては、例えば、モルホリン，
ピペリジン，チオモルホリン，ホモピペリジン，ピペリ
ジン，ピロリジン，チアゾリジン，アゼピン等が挙げら
れる。
【００２９】Ｒ1またはＲ2で示される置換されたアルキ
ル基の具体例としては、たとえばトリフルオロメチル，
トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメ
チル，２−ヒドロキシエチル，２−メトキシエチル，２
−エトキシエチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２−
ジエトキシエチル，２−ピリジルメチル，３−ピリジル
メチル，４−ピリジルメチル，２−(２−チエニル)エチ
ル，３−(３−フリル)プロピル，２−モルホリノエチ
ル，３−ピロリルブチル，２−ピペリジノエチル，２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ)エチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
アミノ)エチル，５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチ
ル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイルペンチル，エトキシカルボニルメチ
ル，イソプロポキシカルボニルエチル，tert−ブトキシ
カルボニルプロピル，２−ジエトキシホスホリルエチ
ル，３−ジプロポキシホスホリルプロピル，４−ジブト
キシホスホリルブチル，エチレンジオキシホスホリルメ
チル，２−ホスホノエチル，３−ホスホノプロピル等、
置換されたアラルキル基の具体例としては、例えば４−
クロロベンジル，３−(２−フルオロフェニル)プロピ
ル，３−メトキシベンジル，３,４−ジメトキシフェネ
チル，４−エチルベンジル，４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ブチル，４−アセチルアミノベンジル，
４−ジメチルアミノフェネチル，４−ジエトキシホスホ
リルベンジル，２−(４−ジプロポキシホスホリルメチ
ルフェニル)エチル等、置換されたアリール基の具体例
としては、例えば４−クロロフェニル，４−シクロヘキ
シルフェニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−ヒドロキ
シフェニル，３,４,５−トリメトキシフェニル，６−メ
トキシ−２−ナフチル，４−(４−クロロベンジルオキ
シ)フェニル，３,４−メチレンジオキシフェニル，４−
(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル，４−プロ
ピオニルフェニル，４−シクロヘキサンカルボニルフェ
ニル，４−ジメチルアミノフェニル，４−ベンゾイルア
ミノフェニル，４−ジエトキシカルバモイルフェニル，
４−tert−ブトキシカルボニルフェニル，４−ジエトキ
シホスホリルフェニル，４−ジエトキシホスホリルメチ
ルフェニル，４−(２−ジエトキシホスホリルエチル)フ
ェニル，２−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，３
−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−ジプロポ
キシホスホリルフェニル，４−(２−ホスホノエチル)フ
ェニル，４−ホスホノメチルフェニル，４−ホスホノフ
ェニル等、置換された５〜７員複素環基の具体例として
は、 例えば５−クロロ−２−ピリジル，３−メトキシ−
２−ピリジル，５−メチル−２−ベンゾチアゾリル，５
−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル，３−フェニ
ル−５−イソオキサゾリル，４−(４−クロロフェニル)
−５−メチル−２−オキサゾリル，３−フェニル−１,
２,４−チアジアゾ−ル−５−イル，５−メチル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イル，５−アセチルアミ
ノ−２−ピリミジル，３−メチル−２−チエニル，４,
５−ジメチル−２−フラニル，４−メチル−２−モルホ
リニル等が挙げられる。
【００３０】Ｂ′で示されるエステル化されたカルボキ
シル基は、Ｂで定義されたものと同様なものが挙げられ
る。Ｂ′は好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基との
エステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどとのエステル、またはアラルキルエス
テル、特に炭素数７〜１９のアラルキル基とのエステ
ル、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ルなどとのエステルである。
【００３１】上記のうち、環Ａは好ましくは同一または
異なって、(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよい
炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝状アルキル基、(3)
置換されていてもよい水酸基、(4)置換されていてもよ
いチオール基または／および(5)置換されていてもよい
アミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または
２個で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００３２】上記(2)，(3)，(4)および(5)で表される置
換された各々の基における置換基としては、前記した各
々の基の置換基の例示と同様のものが挙げられる。
【００３３】より好ましい環Ａとしては、同一または異
なって、ハロゲン原子，炭素数１〜１０(さらに好まし
くは炭素数１〜５)の直鎖もしくは分枝状アルキル基，
炭素数１〜１０(さらに好ましくは炭素数１〜５)の直鎖
もしくは分枝状アルコキシ基，式−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｏ−
[式中、ｋは１〜３の整数を示す]で表されるアルキレン
ジオキシ基または／および炭素数１〜１０(さらに好ま
しくは炭素数１〜５)の直鎖もしくは分枝状アルキルチ
オ基の１または２個で置換されていてもよいベンゼン環
である。
【００３４】置換基Ｂは好ましくはカルボキシル基，炭
素数１〜１０のアルコキシ−カルボニル基または式−Ｃ
ＯＮ(Ｒ1)(Ｒ2)[式中、Ｒ1，Ｒ2は水素原子，置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい５
〜７員複素環基をそれぞれ示す]で表される基である。
【００３５】上記Ｒ1，Ｒ2は好ましくは、Ｒ1は水素原
子または炭素数１〜１０のアルキル基で、Ｒ2はハロゲ
ン，Ｃ1-6アルコキシ，モノ−またはジアルコキシホス
ホリル，モノ−またはジアルコキシホスホリル−Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換され
ていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ1-3アルキル
基、あるいはフェニル基で置換されていてもよい１また
は２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子と１個の硫黄
原子をもつ５または６員複素環基である。
【００３６】置換基Ｒは好ましくは水素原子，炭素数１
〜６のアルキル基またはフェニル基である。
【００３７】化合物(Ｉ)またはその塩は自体公知の方法
により製造できる。
【００３８】例えば下記の方法にしたがって製造でき
る。下記の述べる化合物の塩は化合物(Ｉ)と同様なもの
が用いられる。 (１)Ａ法 一般式(Ｉa′)
【化１１】 [式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物
またはその塩は一般式(II)で表される化合物またはその
塩を閉環反応に付すことにより製造される。
【００３９】本閉環反応は、通常のフリーデル−クラフ
ツ(Friedel-Crafts)反応と同様に行なわれる。該合成手
段は任意の公知の方法に従えばよく、例えばR. Adams
著、オーガニック・リアクションズ(Organic Reaction
s)，２巻１１４頁[ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
・インク，ニューヨーク(John Wiley & Sons, Inc. New
York)１９６２年]；新実験化学講座１４−有機化合物
の合成と反応(II)(丸善１９７７年)などに記載された方
法により実施することができる。
【００４０】例えば、下記の方法により実施することが
できる。
【００４１】本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、または溶媒なしで実施される。溶媒としては、
例えばベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化
水素類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジク
ロロエタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ニトロベンゼン、ニトロメタ
ン、二硫化炭素、あるいはこれらの混合溶媒などが用い
られる。本反応はルイス酸の存在下に行われる。ルイス
酸としては、例えばフッ化水素，硫酸，リン酸，無水リ
ン酸，塩化アルミニウム，四塩化スズ，塩化亜鉛等が用
いられる。ルイス酸の使用量は化合物(II)またはその塩
１モルに対して２〜１０モル程度が好ましい。反応温度
はいずれの場合も約−２０℃〜約２００℃、好ましくは
約０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約３０分
〜１００時間、好ましくは約１〜３０時間である。 (２)Ｂ法 一般式(Ia′′)
【化１２】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物ま
たはその塩は化合物(Ｉa′)またはその塩を加水分解反
応に付すことにより製造することができる。
【００４２】本加水分解反応は常法に従い含水溶媒また
は水中で行われる。
【００４３】含水溶媒としては、例えばメタノール，エ
タノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどと水の混合
溶媒が用いられる。
【００４４】本反応は塩基または酸の存在下に行われ
る。塩基としては例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウ
ムなどが用いられる。酸としては、例えば塩酸，硫酸，
酢酸，臭化水素酸などが用いられる。酸または塩基は化
合物(Ｉa′)に対して過剰(塩基：１.２〜６当量、酸：
２〜５０当量)に用いることが好ましい。本反応は通常
約−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００
℃で行われる。 (３)Ｃ法 一般式(Ｉc)
【化１３】 [式中、Ｂ′′はアミド化されたカルボキシル基を、他
の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物または
その塩は化合物(Ｉa′′)またはその塩をアミド化反応
に付すことにより製造することができる。
【００４５】本反応は化合物(Ｉa′′)またはその塩を
アミン化合物と反応させることにより行われる。
【００４６】アミン化合物は好ましくは、一般式(III)
【化１４】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物が
用いられる。化合物(Ｉa′′)またはその塩とアミン化
合物の反応は通常よく知られたペプチド合成における縮
合反応と同様にして行なわれる。
【００４７】本反応は自体公知の方法、例えば、M. Bod
anskyおよびM. A. Ondetti著，ペプチド・シンセシス(
Peptide Synthesis )，インターサイエンス・ニューヨ
ーク１９６６年；F. M. Finn及びK.Hofmann著，ザ・プ
ロテインズ( The Proteins )第２巻，H. Nenrath, R.
L. Hill編集、アカデミック・プレス・インク，ニュー
ヨーク，１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基
礎と実験”丸善(株)１９８５年などに記載されたアジド
法，クロライド法，酸無水物法，混酸無水物法，ＤＣＣ
法，活性エステル法，ウッドワード試薬Ｋを用いる方
法，カルボニルジイミダゾール法，酸化還元法，ＤＣＣ
／ＨＯＮＢ法およびシアノリン酸ジエチルを用いる方法
に従って行うことができる。
【００４８】例えば、本反応は下記の方法により実施で
きる。原料のアミン化合物は化合物(Ｉa′′)またはそ
の塩１モルに対して１〜１０モル程度用いてもよい。
【００４９】本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行なわれる。
【００５０】このような溶媒としては、例えばＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルある
いはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。これら
の溶媒は無水または含水状態のいずれでも用いることが
できる。
【００５１】反応温度は、通常約−２０℃〜５０℃、好
ましくは約−１０℃〜３０℃である。反応時間は１〜１
００時間程度、好ましくは２〜４０時間程度である。 (４)Ｄ法 一般式(Ｉd)
【化１５】 [式中、n′は１または２を、他の記号は前記と同意義を
示す]で表される化合物またはその塩は、化合物(Ｉ
a′)，(Ｉa′′)，(Ｉc)[式中、nはいずれも０を示す]
またはそれらの塩を酸化反応に付すことにより製造する
ことができる。
【００５２】本酸化反応は常法に従い酸化剤で酸化する
ことにより行われる。
【００５３】このような酸化剤としては、含硫黄複素環
化合物の骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、好ま
しくは、m-クロロ過安息香酸，過酸化水素，過エステル
(peresters)，メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられ
る。
【００５４】本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒中で行われる。
【００５５】溶媒としては、例えばハロゲン化された炭
化水素(例、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タン等)、または炭化水素(例、ベンゼン，トルエン
等)、アルコール類(メタノール，エタノール，プロパノ
ール等)、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００５６】酸化剤は化合物(Ｉa′)，(Ｉa′′)，(Ｉ
c)[式中、nはいずれも０を示す]またはそれらの塩に対
して当モル量、もしくは、当モル量以下に用いた場合、
式(Ｉd)のうちn′が１の化合物が優先して生成する。式
(Ｉd)のうちn′が２の化合物は、酸化剤を当モル量より
過剰に用いた場合に式(Ｉd)のうちn′が１の化合物がさ
らに酸化されて生成する。
【００５７】本反応は室温(１０℃〜３０℃)以下の温度
で進行する。好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度であ
る。
【００５８】反応時間は３０分〜１０時間程度である。 (５)Ｅ法 一般式(Ｉb)で表される化合物またはその塩は化合物(Ｉ
a′)，(Ｉa′′)，(Ｉc)，(Ｉd)またはそれらの塩を還
元反応に付すことにより製造される。
【００５９】本反応はＡ〜Ｄ法で製造された化合物を用
いて、一般式(Ｉ)で表される化合物のうちＸが−ＣＨ
(ＯＨ)−である化合物、即ち化合物(Ｉb)またはその塩
を製造する反応である。
【００６０】本反応は自体公知の還元反応、例えば新実
験化学講座１５−酸化と還元[II](丸善１９７７年)など
に記載された方法により実施される。
【００６１】例えば、本反応は化合物(Ｉa′)，(Ｉ
a′′)，(Ｉc)，(Ｉd)またはこれらの塩を還元剤で処理
することにより行われる。
【００６２】還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金
属、例えば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リ
チウム等の金属水素錯化合物、有機スズ化合物(水素化
トリフェニルスズ等)，ニッケル化合物，亜鉛化合物等
の金属および金属塩、パラジウム，白金，ロジウム等遷
移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤、水素移動反応
による還元等が用いられる。
【００６３】本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒中で行われる。
【００６４】溶媒としては、例えばハロゲン化された炭
化水素(例、ジクロロメタン，クロロホルム，ジクロロ
エタン等)、または炭化水素(例、ベンゼン，トルエン
等)、アルコール類(メタノール，エタノール，プロパノ
ール，イソプロパノール等)、ジエチルエーテル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒等が還元剤のうち種類により適宜選択して用い
られる。
【００６５】反応温度は０℃から１３０℃、とくに１０
℃から１００℃が好適である。
【００６６】反応時間は３０分から２４時間程度であ
る。 (６)Ｆ法 本法はＡ〜Ｆ法で製造された化合物のうちモノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物を用いて、ホ
スホノ基を含む化合物またはその塩を製造する。
【００６７】本反応は塩酸，臭化水素酸等の無機酸類ま
たは、ハロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
【００６８】塩酸または臭化水素酸等の無機酸類を用い
る場合溶媒としてはメタノール，エタノール，２−メト
キシエタノール，エチレングリコール，プロパノール，
ブタノール等のアルコール類、水、あるいはこれらの混
合溶媒が用いられる。酸の使用量は通常大過剰であり、
反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１０
０℃、反応時間は１〜５０時間である。
【００６９】クロロトリメチルケイ素，ブロモトリメチ
ルケイ素，ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アル
キルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素，
クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタ
ン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒等が
用いられる。
【００７０】ハロゲン化アルキルケイ素類の使用量はモ
ノ−またはジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物に
対して１〜１０当量好ましくは２〜５当量である。反応
温度は−３０℃〜１００℃，好ましくは−１０℃〜５０
℃，反応時間は３０分〜１００時間である。
【００７１】このようにして得られる含硫複素環化合物
(I)は公知の分離精製手段、例えば濃縮，減圧濃縮，溶
媒抽出，晶出，再結晶，転溶，クロマトグラフィーなど
により単離精製することができる。以下の原料化合物の
製造においても上記と同様に単離精製することができ
る。
【００７２】本発明の原料化合物(II)は自体公知の方法
により製造できるが、例えば次のような方法で製造する
ことができる。
【化１６】 上記式中、Ｚは脱離基を、Ｙ′はハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。第１段階の反応 本反応は化合物(IV)またはその塩を塩基の存在下化合物
(Ｖ)またはその塩と反応させて化合物(IIa)またはその
塩を製造する工程である。
【００７３】Ｚで示される脱離基としては、例えばハロ
ゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化
することにより活性化されたヒドロキシル基、例えば有
機スルホン酸の残基(例、p−トルエンスルホニルオキシ
基)、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基(例、
メタンスルホニルオキシ基)や有機リン酸の残基である
ジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリル
オキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基などが用いられ
る。
【００７４】化合物(IV)またはその塩と化合物(Ｖ)また
はその塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。
【００７５】溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、メ
タノール，エタノール，プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ピリジン，ルチジン等のピリジン類、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、クロロホルム，ジクロロ
メタン，１,２−ジクロロエタン，１,１,２,２−テトラ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン，２
−ブタノン等のケトン類及びこれらの混合溶媒が用いら
れる。
【００７６】本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基、ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン等の第３級アミン類などの有機塩基
の存在下に行われる。
【００７７】これら塩基の使用量は化合物(IV)またはそ
の塩に対し１〜５モル程度が好ましい。
【００７８】本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。
【００７９】原料化合物(IV)またはその塩は、例えばケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン(
Chem. Pharm. Bull. )３０巻３５８０頁(１９８２年)；
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン
( Chem. Pharm. Bull. )３０巻３６０１頁(１９８２年)
に記載された方法に準じて合成することができる。第２段階の反応 本反応は化合物(IIa)またはその塩をハロゲン化反応に
付し化合物(IIb)またはその塩を製造する工程である。
【００８０】本法は自体公知の方法に従い行われる。
【００８１】例えば新実験化学講座１４−有機化合物の
合成と反応[II](丸善１９７７年)などに記載された方法
に従って行われる。
【００８２】例えば本反応は化合物(IIa)またはその塩
とハロゲン化剤、例えばクロル化剤(例、五塩化リン，
塩化チオニル，塩化オキザリル等)とを反応させること
により行われる。
【００８３】反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中ま
たは溶媒の非存在下で行われる。
【００８４】溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、ア
セトニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド類、クロロホルム，ジクロロメタン，
１,２−ジクロロエタン，１,１,２,２−テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合溶媒
が用いられる。本反応は加熱下(２０℃から１２０℃)に
行われる。反応時間は１時間から２０時間程度である。第３段階の反応 本反応は化合物(IIb)またはその塩を酸化反応に付し、
化合物(IIc)またはその塩を製造する工程である。
【００８５】本酸化反応はＤ法と同様に行われる。
【００８６】前記化合物(IIa)は、またつぎの方法によ
り合成することもできる。
【化１７】 上記式中、Ｒ′は低級アルキル基を、他の記号は前記と
同意義を示す。第１段階の反応 本反応は化合物(IV)を塩基の存在下化合物(VI)またはそ
の塩と反応させて化合物(VII)を製造する工程である。
【００８７】Ｚで示される脱離基としては前記したもの
が、Ｒ′で示される低級アルキル基としてはメチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル等
炭素数１〜４のものがあげられる。
【００８８】化合物(IV)と化合物(VI)またはその塩の反
応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【００８９】溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢
酸エチル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジク
ロロエタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハ
ロゲン化炭素類、アセトン，２−ブタノン等のケトン類
及びこれらの混合溶媒が用いられる。
【００９０】本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の第３級アミン類などの有機塩基の存在下に行われ
る。
【００９１】これら塩基の使用量は化合物(IV)に対して
１〜５モル程度が好ましい。
【００９２】本反応は通常−２０℃〜１５０℃，好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は通常
３０分〜１０時間である。第２段階の反応 本反応は化合物(VII)を塩基の存在下加水分解反応に付
し、化合物(VIII)を製造する工程である。
【００９３】本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。溶媒としては、メタノール，エタノール，
プロパノール，イソプロパノール，２−メトキシエタノ
ール等のアルコール類、これらアルコール類，テトラヒ
ドロフラン，アセトン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド等と水の混合溶媒があげら
れる。
【００９４】本反応は、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，炭酸カリウム等の無機塩基、アンモニア，または
ジメチルアミン，ジエチルアミン，モルホリン，ピペリ
ジン等の２級アミン類などの存在下に行われる。
【００９５】これら塩基の使用量は化合物(VII)に対
し、１〜１０モル程度が好ましい。
【００９６】本反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ま
しくは約−１０℃〜８０℃で行われる。第３段階の反応 本反応は化合物(VIII)またはその塩を塩基の存在下化合
物(IX)またはその塩と反応させて化合物(IIa)またはそ
の塩を製造する工程である。
【００９７】化合物(VIII)またはその塩と化合物(IX)ま
たはその塩の反応は、化合物(IV)またはその塩と化合物
(Ｖ)またはその塩との反応と同様に行われる。
【００９８】本発明の化合物(Ｉ)の塩としては好ましく
は薬理学的に受容される塩が用いられる。薬理学的に受
容される塩としては、無機塩基との塩，有機塩基との
塩，有機酸との塩，塩基性または酸性アミノ酸との塩等
が用いられる。これらの塩を形成させうる塩としては、
無機塩基としては、アルカリ金属(例、ナトリウム，カリ
ウム等)，アルカリ土類金属(カルシウム，マグネシウム
等)が、有機塩基としては、たとえば、トリメチルアミ
ン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン、Ｎ,Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等
が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸としては、ギ酸，
酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール
酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン
酸，p−トルエンスルホン酸，クエン酸等が、塩基性ま
たは酸性アミノ酸としては、例えばアルギニン，リジ
ン，アルパラギン酸，グルタミン酸等が用いられる。
【００９９】これらの塩のうち塩基との塩は化合物(Ｉ)
のＢで示されるカルボキシル基、または環Ａ，置換基
Ｂ，Ｒにカルボキシル基，スルホ基等の酸性基が存在す
る場合に形成する塩を意味し、酸との塩は化合物(Ｉ)の
環Ａ，置換基Ｂ，Ｒにアミノ基等の塩基性基が存在する
場合に形成しうる塩を意味する。
【０１００】また、化合物(Ｉ)またはその塩の毒性は極
めて低い。本発明の化合物(Ｉ)または塩はすぐれた骨吸
収抑制作用を有する。すなわち骨が体内に溶け出、吸収
されて小さくなる作用を抑制する作用を有する。さらに
本発明化合物(Ｉ)またはその塩は骨形成促進作用を有す
る。
【０１０１】したがって、本発明の化合物(Ｉ)またはそ
の塩は、人及び家畜の医薬として利用され、骨吸収作用
により生ずる種々の疾患、例えば骨粗鬆症等の予防また
は治療に安全に使用される。
【０１０２】化合物(Ｉ)またはその塩は、経口的または
非経口的(たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射)に投与
することができる。
【０１０３】経口投与用製剤としては、固体または液体
の剤型、具体的には例えば錠剤(糖衣錠，フィルムコー
テイング錠を含む)，丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
(ソフトカプセル剤を含む)，シロップ剤，エリキシル，
乳剤，懸濁剤等が用いられる。
【０１０４】この経口投与用製剤は製剤分野において通
常用いられる担体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の
方法に従い製造することができる。
【０１０５】このような担体，賦形剤としては、例えば
シロップ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトール，ト
ラガントゴム，ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラク
トース，糖類，とうもろこし澱粉，リン酸カルシウム，
グリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，ポリエチレングリコール，シリカ等のかったく剤、
馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサルフェー
ト等の湿潤剤等が用いられる。
【０１０６】非経口投与用製剤としては、たとえば注射
剤(例えば皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤等)，座
薬等が用いられる。
【０１０７】このような注射剤は自体公知の方法、例え
ば化合物(Ｉ)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩
水、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム，非イ
オン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としては
ゴマ油，大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
【０１０８】これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す
活性成分(例、オステン(商品名))を混合して、より強い
骨吸収抑制作用を示す製剤とすることもできる。
【０１０９】化合物(Ｉ)またはその塩は骨吸収作用にも
とづく疾患、例えば骨粗鬆症予防及び治療剤として使用
することができる。化合物(Ｉ)またはその塩の１日当た
りの投与量は、患者の状態や体重，投与の方法等により
異なるが、経口投与の場合成人(体重５０kg)一人当たり
活性成分(化合物(Ｉ)またはその塩)として１０から１０
００mg、好ましくは１５から６００mgであり、１日当た
り１から３回にわけて投与する。
【０１１０】
【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、強
い骨吸収抑制作用，骨代謝改善作用，骨形成促進作用を
有し、人および動物における骨吸収作用にもとづく種々
の疾患、例えば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために使
用される。
【０１１１】本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、低毒
性で極めて安全に用いることができる。
【０１１２】以下に試験例，参考例，実施例を示し、本
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって本発明を何ら限定するものではない。
【０１１３】試験例１ 骨吸収抑制作用試験 骨吸収作用の測定はロイスの方法[ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション(J.Clin.Invest.)
４４，１０３−１１６(１９６５)に記載]にしたがって
行った。すなわち、妊娠１９日目のスプラーグ−ドゥリ
ー(Sprague-Dawley)系ラット１匹に45Ｃａ(カルシウム
の同位元素、ＣaＣl2溶液として用いる)を５０μＣi(マ
イクロキューリ)皮下注射した。翌日開腹し、無菌的に
胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左
右の前腕骨(橈骨、尺骨)を躯幹より切り離した。さらに
可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとし
た。骨を一片ずつ０.６mlのＢＧＪbメディウム，フィッ
トンジャクソン・モディフィケイション (Fitton-Jacks
on modification)[商品名、ＧＩＢＣＯラボラトリーズ
(Laboratories)，米国]に牛血清アルブミン，２mg/mlを
含む)中で３７℃で２４時間培養した後、化合物を１０
μg／mlとなるように加えた上記培養液でさらに２日間
培養を続けた後、培養液中の45Ｃaの放射活性と骨中の
45Ｃaの放射活性を測定し、次式に従って骨から培養液
中へ放出した45Ｃaの比率(％)を求めた。
【化１８】 Ａ＝骨から培養液中へ放出した45Ｃaの比率(％) Ｂ＝培養液中の45Ｃaのカウント Ｃ＝骨中の45Ｃaのカウント 同腹の胎児から得た骨を供試化合物を加えないで同様に
２日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から
得られた値の平均値を求め、この値の対照群の値に対す
る比率を求め、コントロール値に対する(％)として表１
に示した。
【表１】 ──────────────────────── 実施例 45Ｃa 放出 No. (コントロ−ル値に対する％) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２５ ６９ ──────────────────────── ２６ ６８ ──────────────────────── ２８ ６１ ──────────────────────── ３２ ６３ ──────────────────────── ３７ ６３ ────────────────────────
【０１１４】試験例２ 骨粗鬆症治療効果試験 ＳＡＭ Ｒ／１マウスを１３週令で両側の卵巣を摘除
し、その翌日から、１週に６日間、３週間に１７日間検
体を経口投与した。最終投与後の翌日、マウスの左大腿
骨を取り出した。大腿骨は滑車を取り外した後、長軸に
直角に遠位部３分の１の部分を切断し、その骨髄を０.
２規定水酸化カリウム水溶液で溶解し除去した後、ガラ
ス試験管に入れ、電気乾燥器内に置き１００℃で３時間
乾燥して乾燥重量を秤量した。各群６匹ないし８匹のマ
ウスの測定値から得られた値の平均値±標準誤差を求
め、表２および表３に示した。
【表２】
【表３】
【０１１５】参考例１ 亜硝酸ナトリウム(２７.７ｇ)の水(４０ml)溶液を、３,
４−メチレンジオキシアニリン(５０g)、ＨＢr水(４７
％，１２５ml)およびアセトン(５００ml)の混合物に０
〜５℃で滴下した。５℃で２０分さらにかきまぜた後、
アクリル酸メチル(１９７ml)を加えた。混合物を３２℃
に加熱し、はげしくかきまぜながら酸化第１銅(Ｃu2Ｏ)
(０.５ｇ)を少量ずつ加えると、発熱し窒素ガスを発生
する。窒素ガスの発生終了後さらに１時間かきまぜ、反
応混合物は減圧下に濃縮した。残留物に水を注いでエー
テルで抽出し、エーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後減
圧蒸留し、２−ブロモ−３−(３,４−メチレンジオキシ
フェニル)プロピオン酸メチル(５６.２ｇ，５４％)を得
た。Ｂp １４８〜１５０℃／１mmHg。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 3.15(1H,q,J=14 and 7H
z), 3.38(1H,q,J=14 and7Hz), 3.74(3H,s), 4.34(1H,t,
J=7Hz), 5.92(2H,s), 6.6-6.8(3H,m)。
【０１１６】参考例２〜５ 参考例１と同様にして表４の化合物を得た。
【表４】
【０１１７】参考例６ ２−ブロモ−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)
プロピオン酸メチル(２８.７ｇ)のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(ＤＭＦ)(３０ml)溶液を、チオグリコール酸
(１０.１ｇ)、トリエチルアミン(２２.３ｇ)およびＤＭ
Ｆ(１２０ml)の混合物に氷冷下滴下した。反応混合物
は、氷冷下にさらに１時間かきまぜた後水(３００ml)に
注ぎエーテルで抽出した。水層は濃塩酸で酸性化し、エ
ーテルで抽出した。このエーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)後濃縮し、２−カルボキシメチルチオ−３−(３,４
−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチル(２
９.１ｇ，９８％)の油状物を得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 2.92(1H,q,J=14 and 7H
z), 3.13(1H,q,J=14 and7Hz), 3.35(1H,d,J=16Hz), 3.5
0(1H,d,J=16Hz), 3.6-3.8(1H,m), 3.70(3H,s), 5.93(2
H,s), 6.6-6.8(3H,m)。
【０１１８】参考例７〜１５ 参考例６と同様にして表５の化合物を得た。
【表５】
【０１１９】参考例１６ ２−ブロモ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸メ
チル(２５.７ｇ)、チオ酢酸カリウム(ＣＨ3ＣＯＳＫ)
(１３.７g)およびＤＭＦ(１２０ml)の混合物を室温で１
時間かきまぜた後、水にそそいでエーテルで抽出した。
エーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、２−アセ
チルチオ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸メチ
ル(２５.２ｇ，１００％)の油状物を得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 2.31(3H,s), 2.32(3H,
s), 2.98(1H,q,J=14 and 7Hz), 3.21(1H,q,J=14 and 7H
z), 3.67(3H,s), 4.42(1H,t,J=7Hz), 7.09(4H,s)。
【０１２０】参考例１７ ２−アセチルチオ−３−(４−メチルフェニル)プロピオ
ン酸メチル(２５.１ｇ)のメタノール(２００ml)溶液に
モルホリン(３４.８ｇ)を室温で滴下、２時間かきまぜ
た。反応混合物は水にそそいでエーテルで抽出した。エ
ーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、残留油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチル−ヘキサン(１：２０，v／v)で溶出し、２−メル
カプト−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸メチル
(１８.０ｇ，８６％)の油状物を得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 2.10(1H,d,J=9Hz), 2.32
(3H,s), 2.97(1H,q,J=14and 7Hz), 3.22(1H,q,J=14 and
7Hz), 3.58(1H,q,J=7Hz), 3.69(3H,s), 7.10(4H,s)。
【０１２１】参考例１８ ２−メルカプト−３−(４−メチルフェニル)プロピオン
酸メチル(１７.５ｇ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
(ＤＭＦ)(３０ml)溶液を、α−ブロモフェニル酢酸(１
７.０ｇ)、炭酸カリウム(３４.４ｇ)およびＤＭＦ(１２
０ml)の混合物に室温で滴下し、１時間かきまぜた後水
(３００ml)に注ぎエーテルで抽出した。水層は濃塩酸で
酸性化し、エーテルで抽出した。このエーテル層は水
洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、２−(カルボキシ)(フェ
ニル)メチルチオ−３−(４−メチルフェニル)プロピオ
ン酸メチル(２５.７ｇ，９０％)の油状物を得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 2.29(3H,s), 2.8-3.2(2
H,m), 3.53(3H×1/2,s),3.60(3H×1/2,s), 3.6-3.7(1H,
m), 4.72(1H,s), 6.9-7.1(4H,m), 7.2-7.5(5H,m)。
【０１２２】参考例１９ 参考例１と同様にして２−ブロモ−３−(３,４−エチレ
ンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルを得た。Ｂp.
１７０〜１７３℃／１mmHg。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 3.12(1H,double d,J=14
and 7Hz), 3.36(1H,double d,J=14 and 7Hz), 3.74(3H,
s), 4.24(4H,s), 4.34(1H,t,J=7Hz), 6.6-6.9(3H,m)。
【０１２３】参考例２０ 参考例１と同様にして２−ブロモ−３−(２−イソプロ
ピルフェニル)プロピオン酸メチルを得た。Ｂp. １２０
〜１２３℃／０.４mmHg。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 1.24(3H,d,J=7Hz), 1.25
(3H,d,J=7Hz), 3.1-3.3(1H,m), 3.34(1H,double d,J=14
and 7Hz), 3.49(1H,double d,J=14 and 7Hz), 3.72(3
H,s), 4.37(1H,t,J=7Hz), 7.1-7.3(3H,m)。
【０１２４】参考例２１ 参考例６と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３−
(３,４−エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチ
ルを得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 2.89(1H,double d,J=14
and 7Hz), 3.12(1H,double d,J=14 and 7Hz), 3.34(1H,
d,J=16Hz), 3.49(1H,d,J=16Hz), 3.6-3.8(1H,m),3.70(3
H,s), 4.23(4H,s), 6.6-6.8(3H,m)。
【０１２５】参考例２２ 参考例６と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３−
(２−イソプロピルフェニル)プロピオン酸メチルを得
た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 1.23(3H,d,J=7Hz), 1.24
(3H,d,J=7Hz), 2.9-3.8(6H,m), 3.67(3H,s), 7.1-7.3(3
H,m)。
【０１２６】実施例１ ２−(カルボキシ)(フェニル)メチルチオ−３−(４−メ
チルフェニル)プロピオン酸(２５.５ｇ)のテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)(１５０ml)溶液に塩化オキザリル(１１.
３ｇ)およびＤＭＦ(３滴)をこの順に加え、室温で１.５
時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留油状物をジ
クロロメタン(５０ml)に溶かし、この溶液を、氷冷下塩
化アルミニウム(ＡlＣl3)(２１.７ｇ)およびジクロロメ
タン(２００ml)の混合物に滴下した。反応混合物は氷冷
下さらに２時間かきまぜた後、氷−水に注ぎジクロロメ
タン層を分取した。ジクロロメタン層は水洗、乾燥(Ｍg
ＳＯ4)後、溶媒を留去し、trans−７−メチル−５−オ
キソ−４−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチルの結晶(７.２
ｇ，３０％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶、mp １３６−１３７℃。 Ｃ19Ｈ18Ｏ3Ｓとしての 計算値：Ｃ,69.91； Ｈ,5.56 分析値：Ｃ,69.93； Ｈ,5.53
【０１２７】実施例２〜６ 実施例１と同様にして表６の化合物を得た。
【表６】
【０１２８】実施例７ ２−カルボキシメチルチオ−３−（３,４−メチレンジ
オキシフェニル)プロピオン酸メチル(２９.０ｇ)のテト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２００ml)溶液に塩化オキザリ
ル(１４.８ｇ)およびＤＭＦ(３滴)をこの順に加え、室
温で１.５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留
油状物をジクロロメタン(２５０ml)に溶かし、この溶液
に、氷冷下四塩化スズ(ＳnＣl4)(５５.６ｇ)を滴下し
た。混合物は氷冷下さらに１時間かきまぜた後、２Ｎ−
ＨＣl(１００ml)を滴下した。ジクロロメタン層を分
取、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、溶媒を留去し、７,８−
メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチルの
結晶(１７.０ｇ，６３％)を得た。酢酸エチルから再結
晶、無色プリズム晶、mp １６５−１６６℃。 Ｃ13Ｈ12Ｏ5Ｓとしての 計算値：Ｃ,55.71； Ｈ,4.32 分析値：Ｃ,55.69； Ｈ,4.37
【０１２９】実施例８ 実施例７と同様にして７,８−ジメトキシ−５−オキソ
−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−
２−カルボン酸メチルを油状物として得た。収率 ６５
％。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): 3.18(1H,double d,J=15
and 5Hz), 3.41(1H,d,J=18Hz), 3.5(1H,m), 3.70(1H,do
uble d,J=15 and 5Hz), 3.81(3H,s), 3.93(3H,s), 3.95
(3H,s), 3.95(1H,d,J=18Hz), 6.71(1H,s), 7.51(1H,
m)。
【０１３０】実施例９ ２−(１−カルボキシエチル)チオ−３−(３,４−メチレ
ンジオキシフェニル)プロピオン酸メチル(２７.８ｇ)の
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２００ml)溶液に塩化オキ
ザリル(１３.６ｇ)およびＤＭＦ(３滴)をこの順に加
え、室温で１.５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し
た。残留油状物をジクロロメタン(２５０ml)に溶かし、
この溶液に、氷冷下四塩化スズ(ＳnＣl4)(５１ｇ)を滴
下した。混合物は氷冷下さらに１時間かきまぜた後、２
Ｎ−ＨＣl(１００ml)を滴下した。ジクロロメタン層を
分取、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、溶媒を留去した。残留
油状物をメタノ−ル(２５０ml)に溶かし、ナトリウムメ
トキシドのメタノ−ル溶液(２８％，１０ml)を加え、室
温で１.５時間かきまぜた。反応液に２Ｎ−ＨＣl(２５
０ml)を加え、析出結晶をろ取、trans-７,８−メチレン
ジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチ
ルの結晶(１９.０ｇ, ７３％)を得た。酢酸エチルから
再結晶、無色プリズム晶、mp１７１−１７２℃。 Ｃ14Ｈ14Ｏ5Ｓとしての 計算値：Ｃ,57.13； Ｈ，４．７９ 分析値：Ｃ，５７．１９； Ｈ,4.90
【０１３１】実施例１０ ２−(１−カルボキシエチル)チオ−３−(４−メチルフ
ェニル)プロピオン酸メチル(２６.０ｇ)のエーテル(２
５０ml)溶液に塩化チオニル(１６.４ｇ)およびピリジン
(３滴)をこの順に加え、室温で１時間、ついで還流下に
１時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留油状物を
ジクロロメタン(５０ml)に溶かし、この溶液を、氷冷下
塩化アルミニウム(ＡlＣl3)(２７.０ｇ)およびジクロロ
メタン(２００ml)の混合物に滴下した。反応混合物は氷
冷下さらに２時間かきまぜた後、氷−水に注ぎジクロロ
メタン層を分取した。ジクロロメタン層は水洗、乾燥
(ＭgＳＯ4)後、溶媒を留去した。残留油状物をメタノ−
ル(２５０ml)に溶かし、ナトリウムメトキシドのメタノ
−ル溶液(２８％，１０ml)を加え、室温で１.５時間か
きまぜた。反応液に２Ｎ−ＨＣl(２５０ml)を加え、析
出結晶をろ取、trans-４,７−ジメチル−５−オキソ−
１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボン酸メチルの結晶(１５.０ｇ, ６２％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶、無色プリズム
晶、mp ９９−１００℃。 Ｃ14Ｈ16Ｏ3Ｓとしての 計算値：Ｃ,63.61； Ｈ,6.10 分析値：Ｃ,63.38； Ｈ,6.22
【０１３２】実施例１１ 実施例１０と同様にしてtrans−４−メチル−８−メチ
ルチオ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチルの結晶を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶、無色プリズム
晶、mp １０５−１０６℃。 Ｃ14Ｈ16Ｏ3Ｓ2としての 計算値：Ｃ,56.73； Ｈ,5.44 分析値：Ｃ,56.91； Ｈ，５．４６
【０１３３】実施例１２ ７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸
メチル(１６.５ｇ)をメタノ−ル(１００ml)に懸濁し、
２Ｎ−ＫＯＨ(１００ml)を加え室温で１時間かきまぜた
後、反応液を水に注いで酸性化、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後溶媒を留去
し、７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン
酸(１３.５ｇ，８６％)を得た。酢酸エチルから再結晶
した。無色プリズム晶、mp ２３４−２３５℃。 Ｃ12Ｈ10Ｏ5Ｓとしての 計算値：Ｃ,54.13； Ｈ,3.79 分析値：Ｃ,54.16； Ｈ,3.81
【０１３４】実施例１３〜２２ 実施例１２と同様にして表７の化合物を得た。
【表７】
【０１３５】実施例２３ ７,８−ジメトキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸(０.９
ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３０ml)溶液に塩化
オキザリル(０.４４５ｇ)およびＤＭＦ(１滴)をこの順
に加え、室温で３時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し
た。残留油状物をジクロロメタン(１０ml)に溶かし、こ
の溶液を４−アミノフェニルホスホン酸ジエチル(０.７
３３ｇ)、炭酸カリウム(３ｇ)およびジクロロメタン(３
０ml)の混合物に室温で滴下した。反応混合物は室温で
さらに３０分かきまぜた後、水、２Ｎ−ＨＣl、水の順
に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ4)した。減圧下に溶媒を留去、Ｎ
−(４−ジエトキシホスホリルフェニル)−７,８−ジメ
トキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド(１.２５ｇ, ７
８％)の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶、mp １７１−１７２℃。 Ｃ23Ｈ28ＮＯ7ＰＳとしての 計算値：Ｃ,55.98； Ｈ,5.72； Ｎ,2.84 分析値：Ｃ,55.90； Ｈ,5.82； Ｎ,2.73
【０１３６】実施例２４〜２５ 実施例２３と同様にして表８の化合物を得た。
【表８】
【０１３７】実施例２６ ７−クロロ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ
−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸(０.９ｇ)のエ
ーテル(１０ml)溶液に塩化チオニル(０.６２６ｇ)およ
びピリジン(１滴)をこの順に加え、１時間加熱還流した
後、減圧下に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン
(１０ml)に溶かし、この溶液を４−クロロアニリン(０.
４４７g)、炭酸カリウム(３ｇ)およびジクロロメタン
(２０ml)の混合物に室温で滴下した。反応混合物は室温
でさらに３０分かきまぜた後、水、２Ｎ−ＨＣl、水の
順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ4)した。減圧下に溶媒を留去、
７−クロロ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−
１,２,４,５−テトラヒドロ−３ −ベンゾチエピン−２
−カルボキサミド(０.７６ｇ，５８％)の結晶を得た。
エタノ−ルから再結晶、無色針状晶、mp ２３５−２３
６℃。 Ｃ17Ｈ13ＮＯ2ＳＣｌとしての 計算値：Ｃ,55.75； Ｈ,3.58； Ｎ,3.82 分析値：Ｃ,55.67； Ｈ,3.52； Ｎ,3.79
【０１３８】実施例２７〜４５ 実施例２６と同様にして表９〜表１２の化合物を得た。
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【０１３９】実施例４６ ７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸
(１.０７ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２０ml)溶
液に塩化オキザリル(０.６０９ｇ)およびＤＭＦ(１滴)
をこの順に加え、室温で３時間かきまぜた後、減圧下に
濃縮した。残留油状物をジクロロメタン(１０ml)に溶か
し、この溶液を４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル
(１.０７ｇ)、炭酸水素ナトリウム(３ｇ)およびジクロ
ロメタン(３０ml)の混合物に室温で滴下した。反応混合
物は室温でさらに３０分かきまぜた後、水、２Ｎ−ＨＣ
l、水の順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ4)した。減圧下に溶媒
を留去、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニ
ル)−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボキサミド(１.６ｇ，８１％)の結晶を得た。エタノ−
ル−クロロホルムから再結晶、無色プリズム晶、mp１９
２−１９３℃。 Ｃ23Ｈ26ＮＯ7ＰＳとしての 計算値：Ｃ,56.21； Ｈ,5.33； Ｎ,2.85 分析値：Ｃ,56.12； Ｈ,5.34； Ｎ,2.73
【０１４０】実施例４７〜５９ 実施例４６と同様にして表１３〜表１５の化合物を得
た。
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１４１】実施例６０ ８−メチルチオ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸(１.１ｇ)
のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２０ml)溶液に塩化オキ
ザリル(０.６０９ｇ)およびＤＭＦ(１滴)をこの順に加
え、室温で３時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残
留油状物をジクロロメタン(１０ml)に溶かし、この溶液
を４−アミノ安息香酸エチル(０.７２２ｇ)、トリエチ
ルアミン(２ｇ)およびジクロロメタン(３０ml)の混合物
に室温で滴下した。反応混合物は室温でさらに３０分か
きまぜた後、水、２Ｎ−ＨＣl、水の順に洗浄、乾燥(Ｍ
gＳＯ4)した。減圧下に溶媒を留去、Ｎ−(４−エトキシ
カルボニルフェニル)−８−メチルチオ−５−オキソ−
１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボキサミド(１.２ｇ，７１％)の結晶を得た。酢
酸エチルから再結晶、無色針状晶、mp ２３６−２３７
℃。 Ｃ22Ｈ26ＮＯ5ＰＳ2としての 計算値：Ｃ,55.10； Ｈ,5.46； Ｎ,2.92 分析値：Ｃ,54.94； Ｈ,5.50； Ｎ,2.84
【０１４２】実施例６１〜６８ 実施例６０と同様にして表１６，１７の化合物を得た。
【表１６】
【表１７】
【０１４３】実施例６９ trans−Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニ
ル)−７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボキサミド(０.５０６ｇ)のクロロホルム(１
０ml)溶液にメタクロロ過安息香酸(８５％，０.４８７
ｇ)のクロロホルム(１０ml)溶液を氷冷下に滴下した。
反応混合物は室温で１夜放置後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順にして洗浄、乾燥(ＭgＳＯ4)した。減
圧下に溶媒を留去し、trans−Ｎ−(４−ジエトキシホス
ホリルメチルフェニル)−７,８−メチレンジオキシ−４
−メチル−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−
３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド ３,３−ジ
オキシド(０.４８ｇ，８９％)を得た。エタノ−ル−ク
ロロホルムから再結晶、無色プリズム晶、mp ２４２−
２４３℃。 Ｃ24Ｈ28ＮＯ9ＰＳとしての 計算値：Ｃ,53.63； Ｈ,5.25； Ｎ,2.61 分析値：Ｃ,53.34； Ｈ,5.12； Ｎ,2.49
【０１４４】実施例７０ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−
７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド ３,３−ジオキシドを得た。収率９２％。酢酸エチ
ルから再結晶、無色プリズム晶、mp ２４０−２４１
℃。 Ｃ19Ｈ16ＮＯ6ＳＣｌとしての 計算値：Ｃ,54.10； Ｈ,3.82； Ｎ,3.32 分析値：Ｃ,54.17； Ｈ,3.91； Ｎ,3.26
【０１４５】実施例７１ trans−Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)−７,８
−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボキサミド(０.４２８ｇ)のクロロホルム(１０ml)溶液
にメタクロロ過安息香酸(８５％，０.２０３ｇ)のクロ
ロホルム(１０ml)溶液を氷冷下に滴下した。反応混合物
は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄、乾燥
(ＭgＳＯ4)した。減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−(４−エ
トキシカルボニルフェニル)−７,８−メチレンジオキシ
−ｔ−４−メチル−５−オキソ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾチエピン−ｒ−２−カルボキサミド
３−オキシド(０.４０５ｇ，９１％)を２,３−シス体
及び２,３−トランス体の混合物として得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶、無色針状晶、mp ２１７〜２
１８℃。 Ｃ22Ｈ21ＮＯ7Ｓとしての 計算値：Ｃ,59.58； Ｈ,4.77； Ｎ,3.16 分析値：Ｃ,59.56； Ｈ,4.74； Ｎ,3.25
【０１４６】実施例７２ 実施例１と同様にして９−イソプロピル−５−オキソ−
１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。Ｍp １１６〜１１７℃。 元素分析Ｃ15Ｈ18Ｏ3Ｓとしての 計算値：Ｃ,64.72； Ｈ,6.52 分析値：Ｃ,64.58； Ｈ,6.58
【０１４７】実施例７３ 実施例７と同様にして７,８−エチレンジオキシ−５−
オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエ
ピン−２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチルから再
結晶した。無色プリズム晶。Ｍp １８１〜１８２℃。 元素分析Ｃ14Ｈ14Ｏ5Ｓとしての 計算値：Ｃ,57.13； Ｈ,4.79 分析値：Ｃ,57.06； Ｈ,4.78
【０１４８】実施例７４ 実施例１２と同様にして９−イソプロピル−５−オキソ
−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−
２−カルボン酸を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶。Ｍp １５７〜１５８℃。 元素分析Ｃ14Ｈ16Ｏ3Ｓとしての 計算値：Ｃ,63.61； Ｈ，６．１０ 分析値：Ｃ，６３．５５； Ｈ,6.12
【０１４９】実施例７５ 実施例１２と同様にして７,８−エチレンジオキシ−５
−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。Ｍp ２０８〜２０９
℃。 元素分析Ｃ13Ｈ12Ｏ5Ｓとしての 計算値：Ｃ,55.71； Ｈ,4.32 分析値：Ｃ,55.74； Ｈ,4.49
【０１５０】実施例７６〜８１ 実施例２６と同様にして表１８の化合物を得た。
【表１８】
【０１５１】実施例８２ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−
７,８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド ３,３−ジオキシドを得た。クロロホルム−メタノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。Ｍp ２７３〜
２７４℃。 元素分析Ｃ19Ｈ16ＮＯ6ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,54.10； Ｈ,3.82； Ｎ,3.32 分析値：Ｃ,54.11； Ｈ,3.89； Ｎ,3.34
【０１５２】実施例８３ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル)−７,８−エチレンジオキシ−５−オ
キソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピ
ン−２−カルボキサミド ３,３−ジオキシドを得た。
エタノールから再結晶した。無色板状晶。Ｍp １９８
〜１９９℃。 元素分析Ｃ24Ｈ28ＮＯ9ＰＳとしての 計算値：Ｃ,53.63； Ｈ,5.25； Ｎ,2.61 分析値：Ｃ,53.11； Ｈ,5.49； Ｎ,2.38
【０１５３】実施例８４ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−９
−イソプロピル−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド ３,
３−ジオキシドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶。Ｍp ２４１〜２４２℃。 元素分析Ｃ20Ｈ20ＮＯ4ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,59.18； Ｈ,4.97； Ｎ,3.45 分析値：Ｃ,59.05； Ｈ,5.06； Ｎ,3.41
【０１５４】実施例８５ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−ジエトキシホスホリ
ルフェニル)−９−イソプロピル−５−オキソ−１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボキサミド ３,３−ジオキシドを得た。エタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。Ｍp ２２９〜２３０
℃。 元素分析Ｃ24Ｈ30ＮＯ7ＰＳとしての 計算値：Ｃ,56.80； Ｈ,5.96； Ｎ,2.76 分析値：Ｃ,56.60； Ｈ,6.18； Ｎ,2.85
【０１５５】実施例８６ 実施例６９と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−５
−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミド ３,３−ジオキシドを得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色プ
リズム晶。Ｍp２１２〜２１３℃。 元素分析Ｃ17Ｈ14ＮＯ4ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,56.12； Ｈ,3.88； Ｎ,3.85 分析値：Ｃ,56.30； Ｈ,3.95； Ｎ,3.79
【０１５６】実施例８７ Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−７,
８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
３,３−ジオキシド(３００mg)およびエタノール(２０
ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(２２mg)を氷冷
下に加え、３０分かきまぜた。酢酸(０.１ml)を加え、
反応混合物は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後減圧下に溶媒を留去
し、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−
７,８−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−１,２,４,
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミド ３,３−ジオキシドの２,５−シス体およびトラ
ンス体の混合物(２７０mg，９０％)を得た。クロロホル
ム−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶、mp
２５７〜２５８℃。 元素分析Ｃ24Ｈ30ＮＯ9ＰＳとしての 計算値：Ｃ,53.43； Ｈ,5.60； Ｎ,2.60 分析値：Ｃ,53.27； Ｈ,5.70； Ｎ，２．５９
【０１５７】実施例８８ 実施例８７と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル)−
７,８−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−１,２,４,
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミド ３,３−ジオキシドの２,５−シス体およびトラ
ンス体の混合物を得た。クロロホルム−メタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。Ｍp ２９２〜２９３
℃。 元素分析Ｃ19Ｈ18ＮＯ6ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,53.84； Ｈ,4.28； Ｎ,3.30 分析値：Ｃ,53.80； Ｈ,4.14； Ｎ,3.59
【０１５８】実施例８９ 実施例８７と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−５
−ヒドロキシ−７,８−メチレンジオキシ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドの２,５−シス体およびトランス体の混合物を得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色プ
リズム晶。Ｍp ２２８〜２２９℃。 元素分析Ｃ18Ｈ16ＮＯ4ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,57.22； Ｈ,4.27； Ｎ,3.71 分析値：Ｃ,57.55； Ｈ,4.33； Ｎ,3.65
【０１５９】製剤例１ 上記の組成のうち、(1)，(2)，(3)及び(4)を混合し、そ
れに水を加え練合を行った後、４０℃，１６時間真空乾
燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒と
した。この顆粒に(6)を加え混合し、ロータリー式打錠
機(菊水製作所製)で１錠あたり２００mgの錠剤を製造し
た。
【０１６０】製剤例２ 上記組成のうち、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を用
い製剤例１と同様にして錠剤を製造した。この錠剤に
(7)のアセトン溶液をハーコーター(フロイント社製)で
フィルムコートし、１錠あたり２１０mgの腸溶錠を製造
した。
【０１６１】製剤例３ 上記の組成のうち、(1)，(2)，(3)及び(4)を混合し、そ
れに水を加え練合を行った後４０℃、１６時間真空乾燥
し乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とし
た。この顆粒をカプセル充填機(イタリア、ザナシー社
製)でゼラチン３号カプセルに充填し、カプセル剤を製
造した。
【０１６２】製剤例４ 上記の組成のうち、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を撹拌
しながら８０℃で上記の約半分の蒸留水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物をその溶
液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて
最終の容量に調整し、適当なフィルタ−ペ−パ−を用い
て滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調整す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 337/08 A61K 31/38 A61P 19/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、Ｙはヒ
    ドロキシ基またはハロゲン原子を、環Ａは(1)ハロゲン原
    子、(2)置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状アル
    キル基、(3)置換されていてもよい水酸基、(4)置換され
    ていてもよいチオール基または／および(5)置換されて
    いてもよいアミノ基の１またはそれ以上で置換されたベ
    ンゼン環を、Ｒは水素原子または置換されていてもよい
    炭化水素基を、nは０,１または２を示す]で表される化合
    物またはその塩を閉環反応に付し、必要により酸化反応
    または／及び加水分解後アミド化反応，または加水分解
    後アミド化し、ついで酸化反応に付すことを特徴とする
    一般式 【化２】 [式中、Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよ
    いカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す]で
    表される含硫黄複素環化合物またはその塩の製造方法。
  2. 【請求項２】一般式 【化３】 [式中、環Ａは(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよ
    い直鎖もしくは分枝状アルキル基、(3)置換されていて
    もよい水酸基、(4)置換されていてもよいチオール基ま
    たは／および(5)置換されていてもよいアミノ基の１ま
    たはそれ以上で置換されたベンゼン環を、Ｒは水素原子
    または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂはエステ
    ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
    を、nは０，１または２を示す]で表される含硫黄複素環
    化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする
    一般式 【化４】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される含硫黄複
    素環化合物またはその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】環Ａが、置換されていてもよい水酸基で置
    換されたベンゼン環である請求項１または２の何れかに
    記載の製造方法。
  4. 【請求項４】環Ａが、式−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｏ−[式
    中、ｋは１〜３の整数を示す]で表されるアルキレンジ
    オキシ基で置換されたベンゼン環である請求項１または
    ２の何れかに記載の製造方法。
  5. 【請求項５】一般式 【化５】 [式中、環Ａは(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよ
    い直鎖もしくは分枝状アルキル基、(3)置換されていて
    もよい水酸基、(4)置換されていてもよいチオール基ま
    たは／および(5)置換されていてもよいアミノ基の１ま
    たはそれ以上で置換されたベンゼン環を、Ｒは水素原子
    または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂはエステ
    ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
    を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、nは０，１ま
    たは２を示す]で表される含硫黄複素環化合物またはそ
    の塩を含有することを特徴とする骨粗鬆症予防治療剤。
  6. 【請求項６】環Ａが、置換されていてもよい水酸基で置
    換されたベンゼン環である請求項５記載の予防治療剤。
  7. 【請求項７】環Ａが、式−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｏ−[式
    中、ｋは１〜３の整数を示す]で表されるアルキレンジ
    オキシ基で置換されたベンゼン環である請求項５記載の
    予防治療剤。
  8. 【請求項８】含硫黄複素環化合物がｔｒａｎｓ−Ｎ−
    （４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−７，８
    −メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１，
    ２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−
    カルボキサミドである請求項５記載の予防治療剤。
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