JPH04364179A - 含硫黄複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用を有する
含硫黄複素環化合物またはその塩、およびそれを有効成
分として含有してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。

【０００３】その主要症状は脊椎の後彎、腰背骨ならび
に椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上腕骨上端等の
骨折である。その原因は内分泌及び栄養の障害等多様で
ある。従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カルシト
ニン、ビタミンＤ及びカルシウム剤等が投与されている
。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
治療薬を投与する場合、投与対象が限定されたり、効果
が不確実である場合もあり十分な効果が得られていない
。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨吸収を抑制する、　より一般式な薬剤の開発
を目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）
で表される３−ベンゾチエピン誘導体が骨に直接作用し
て優れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を
完成した。

【０００６】すなわち本発明は、（１）　一般式（Ｉ）

【化６】 ［式中、　環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、
　Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を、　Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよ
いカルボキシル基を、　Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または−
ＣＯ−を、ｎ　は０，１または２を示す］で表される含
硫黄複素環化合物またはその塩、（２）　環Ａが■ハロ
ゲン原子■置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状ア
ルキル基■置換されていてもよい水酸基■置換されてい
てもよいチオール基または／および■置換されていても
よいアミノ基の１またはそれ以上で置換されていてもよ
いベンゼン環である上記（１）記載の化合物またはその
塩、（３）　一般式（ＩＩ）

【化７】 ［式中、　Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、　
Ｙはヒドロキシ基またはハロゲン原子を、　他の記号は
前記と同意義を示す］で表わされる化合物またはその塩
を閉環反応に付し、　必要により酸化反応または／及び
加水分解後アミド化反応，または加水分解後アミド化し
、　ついで酸化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ
ａ）

【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
複素環化合物またはその塩の製造方法、（４）　化合物
（Ｉａ）またはその塩を還元反応に付す　ことを特徴と
する一般式（Ｉｂ）

【化９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる含硫
黄複素環化合物またはその塩の製造方法、及び（５）　
含硫黄複素環化合物（Ｉ）またはその塩を含有すること
を特徴とする骨粗鬆症予防治療剤に関する。

【０００７】上記一般式中、環Ａで示される置換された
ベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン
原子，ニトロ基，置換されていてもよいアルキル基，置
換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいチオ
ール基，置換されていてもよいアミノ基，アシル基，モ
ノ−またはジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，
置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよ
いアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素
環基が用いられ、これらの置換基は同一または異なって
１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に
置換していてもよい。

【０００８】ここにおいてハロゲン原子としては、例え
ばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。

【０００９】置換されていてもよいアルキル基における
アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−
ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，
ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル
またはデシル等、及び炭素数３〜７の環状アルキル基、
例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシル
またはシクロヘプチル等が用いられ、これらは、例えば
ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等），
水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等）
，モノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホス
ホリル，ホスホノ基などで１〜３個置換されていてもよ
い。

【００１０】置換されたアルキル基の具体例としては，
例えばトリフルオロメチル，２，２，２−トリフルオロ
エチル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒ
ドロキシエチル，２−メトキシエチル，２−ジエトキシ
ホスホリルエチル，ホスホノメチルなどが挙げられる。

【００１１】置換された水酸基としては、水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、例えばアルコキシ，アルケニルオキシ，アラル
キルオキシ，アシルオキシなどに加えてアリールオキシ
などが挙げられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜
　１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブト
キシ，ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，
ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシまたはノニルオキシ等
）及び炭素数４〜６の環状のアルコキシ基（例、　シク
ロブトキシ，シクロペントキシまたはシクロヘキシルオ
キシ等が用いられ、アルケニルオキシ基としては、好ま
しくは炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばア
リル（ａｌｌｙｌ）オキシ，クロチルオキシ，２−ペン
テニルオキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペン
テニルメトキシ，２−シクロヘキセニルメトキシなどが
用いられる。 アラルキルオキシ基としては、好ましくは炭素数６〜１
９のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜
１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオキシ基（例
、　ベンジルオキシ，　フェネチルオキシ等）が用いら
れ、アシルオキシ基としては、好ましくはアルカノイル
オキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオキシ
基（例、　アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ，　ヘキサノイル
オ　キシ等）が用いられ、アリールオキシ基としては、
好ましくは炭素数６〜１４の　アリールオキシ基（例、
　フェノキシ，　ビフェニルオキシ等）が用いられ、こ
れらはさらに例えば、上記したハロゲン原子，水酸基，
炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素
数１〜６のアルコキシ）ホスホリルなどで１〜３個置換
されていてもよい。置換された水酸基の具体例としては
，例えばトリフルオロメトキシ，２，２，２−トリフル
オロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエト
キシ，４−クロロベンジルオキシ，２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エトキ　シなどが挙げられる。

【００１２】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、　特にチオール基の保護基として用
いられるものを有した、　例えばアルキルチオ，アラル
キルチオ，アシルチオなどが挙げられる。アルキルチオ
基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖もしくは
分枝状のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ
，プロピルチオ，イソプロピルチオ，　ブチルチオ，イ
ソブチルチオ，　ｓｅｃ−ブチルチオ，　ｔｅｒｔ−ブ
チルチオ，　ペンチルチオ，イソペンチルチオ，　ネオ
ペンチルチオ，　ヘキシルチオ，ヘプチルチオ，　ノニ
ルチオ等）、及び炭素数４〜７の環状のアルキルチオ基
（例、　シクロブチルチオ，シクロペンチルチオ，　シ
クロヘキシルチオ，シクロペンチルチオ等）が用いられ
、アラルキルチオとしては，好ましくは炭素数７〜１９
のアラルキルチオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４
のアリール−炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えば、
ベンジルチオまたはフェネチルチオなど用いられ、アシ
ルチオ基としては，好ましくはアルカノイルチオ基、例
えば炭素数２〜１０のアルカノイルチオ基（例、　アセ
チルチオ，プロピオニルチオ，ｎ−ブチリルチオ，　ｉ
ｓｏ−ブチリルチオ，　ヘキサノルチオ等）が用いられ
、これらはさらに例えば、上記したハロゲン原子，水酸
基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（
炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリルなどで１〜３個
置換されていてもよい。置換されたチオール基の具体例
としては、例えばトリフルオロメチルチオ，ジフルオロ
メチルチオ，　２，２，２−トリフルオロエチルチオ，
２−メトキシエチルチオ，４−クロロベンジルチオ，３
，４−ジクロロベンジルチオ，４−フルオロベンジルチ
オ，２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルチオな
どが挙げられる。

【００１３】アシル基としては，有機カルボン酸アシル
基または炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，ｉｓｏ−プロピル，　ヘキシル，　
フェニル等）を有するスルホン酸アシル基等が用いられ
、有機カルボン酸アシル基としては、ホルミル，前記し
た炭素数１〜１０のアルキル−カルボニル基（例、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，　バレ
リル，イソバレリル，　ピバロイル，ヘキサノイル，ヘ
プタノイル，　オクタノイル，シクロブタンカルボニル
，シクロペンタンカルボニル，　シクロヘキサンカルボ
ニル，シクロヘプタンカルボニル等），炭素数２〜１０
のアルケニル−カルボニル基（例、クロトニル，２−シ
クロヘキ　センカルボニル等）または炭素数６〜１４の
アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル等），炭素数
７〜１９のアラルキル−カルボニル基（例、フェニルア
セチル等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（
例、ニコチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５
または６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジル
アセチル，　４−チアゾリルアセチル等）が用いられ、
炭素数１〜６の炭化水素基を有す　るスルホン酸アシル
基としては、メタンスルホニル，ベンゼンスルホニル，
エタンスルホニル等が用いられ、これらはさらに置換基
、例えば上記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６
のアルコキシ基，アミノ基，炭素数１〜６のアルキル基
などで１〜３個置換されていてもよい。置換されたアシ
ル基の具体例としては，例えばトリフルオロアセチル，
３−シクロヘキシルオキシプロピオニル，４−クロロベ
ンゾイル，６−クロロニコチノイル，２−メチル−４−
フェニル−５−チアゾリルアセチルなどが挙げられる。

【００１４】置換されたアミノ基における置換基として
は，前記した炭素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜
１０のアルケニル基（例えば、アリル，ビニル，２−ペ
ンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキ
セン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロ
ヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−
プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イ
ル等），炭素数６〜１４のアリール基（例えばフェニル
，　ナフチル，　アントリル等）、前記した炭素数７〜
１９のアラルキル基または前記したアシル基が１または
２個同一または異なって用いられ、これらの置換基は上
記したハロゲン原子，炭素数１〜３のアルコキシ基，モ
ノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリ
ル，ホスホノ基等で置換されていてもよい。置換された
アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメ
チルアミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチル
アミノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェ
ニルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，ア
セチルアミノ，　プロピオニルアミノ，　バレリルアミ
ノ，　ベンゾイルアミノ，　メタンスルホニルアミノ等
が挙げられる。

【００１５】モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基
としては、好ましくは低級アルコキシ基を有したものが
好ましく、例えばジメトキシホスホリル，ジエトキシホ
スホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソプロポキシ
ホスホリル，ジブトキシホスホリル，エチレンジオキシ
ホスホリル等が用いられる。

【００１６】置換されていてもよいアリール基における
アリール基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリ
ール基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用
いられ、これらは上記した炭素数１〜６のアルキル基，
ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基な
どで１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリー
ル基の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，３
，４−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェニ
ル，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が
挙げられる。

【００１７】置換されていてもよいアラルキル基におけ
るアラルキル基としては，好ましくは炭素数７〜１９の
アラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリ
チル等が用いられ、これらは芳香環上に上記した炭素数
１〜６のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１
〜６のアルコキシ基等などで１〜３個置換されていても
よい。置換されたアラルキル基の具体例としては，例え
ば４−クロロベンジル，３，４−ジメトキシベンジル，
２−（４−イソプロピルフェニル）エチル，２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチル等が
挙げられる。

【００１８】置換されていてもよい芳香族複素環基にお
ける芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，酸
素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員
芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾリ
ル，チアゾリル，オキサゾリル，　チアジアゾリル等が
用いられ、これらは上記した炭素数１〜６のアルキル基
，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等
で１〜３個置換されていてもよい。

【００１９】２個のアルキル基がベンゼン環で互いに隣
接して置換する場合、互いに連結して式−（ＣＨ２）ｍ
−［式中、ｍは３〜５の整数を示す］で表わされるアル
キレン基（例えばトリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン）を形成してもよく、２個のアルコキシ基が
互いに隣接して置換する場合、　　式−Ｏ−（ＣＨ２）
ｋ−Ｏ−［式中、ｋは１〜３の整数を示す］で表される
アルキレンジオキシ基（例えばメチレンジオキシ，エチ
レンジオキシ，トリメチレンジオキシ）を形成してもよ
い。このような場合は、ベンゼン環の炭素原子とともに
５〜７員環が形成される。

【００２０】Ｒで示される置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素基としては、前記したような、ア
ルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基），
アルケニル基（好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基），アリール基（好ましくは炭素数６〜１４のアリー
ル基），アラルキル基（好ましくは炭素数７〜１９のア
ラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置換基とし
ては、上記した５〜６員芳香族複素環基，ハロゲン原子
，ジアルコキシホスホリル基，ホスホノ基等が用いられ
る。

【００２１】Ｒは好ましくは、例えばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ
．−ブチル，ｔｅｒｔ．−ブチル，ペンチル，ネオペン
チル，ヘキシルなどの無置換の炭素数１〜６のアルキル
基である。

【００２２】Ｂで示されるエステル化されたカルボキシ
ル基としては、アルコキシカルボニル基、好ましくは炭
素数１〜１０のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，ブトキシカルボニル等），アリールオキシ基、好
ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ−カルボニル
基（フェノキシカルボニル等），アラルキルオキシカル
ボニル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキルオキ
シ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）
等が用いられる。

【００２３】Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは、式−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）［式中
、Ｒ１，Ｒ２は水素原子，置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基をそ
れぞれ示す］で表される置換されていてもよいカルバモ
イル基である。

【００２４】Ｒ１，Ｒ２で示される置換されていてもよ
い炭化水素基における炭化水素基としては、アルキル基
、好ましくは上記した炭素数１〜１０のアルキル基、ア
ルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基
、アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基
、アラルキル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキ
ル基が用いられ、これらはたとえばハロゲン（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素等），水酸基，炭素数１〜６の
アルコキシ基，炭素数１〜６のアルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジプロピルアミノ等），アシル基（例、炭素数１
〜１０のアルカノイル基等）で置換されたアミノ基（例
、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルア
ミノ等），炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
もよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル，エ
トキシカルバモイル等），炭素数１〜６のアルコキシカ
ルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等），モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基（
例、ジメトキシホスホリル，　ジエトキシホスホリル，
　エチレンジオキシホスホリル等），ホスホノ基，前記
した芳香族複素環基等で１〜３個置換されていてもよい
。

【００２５】Ｒ１，Ｒ２で示される置換されていてもよ
い５〜７員複素環基における５〜７員複素環基としては
、たとえば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を
含む５〜７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原
子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、
これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合し
ていてもよい。

【００２６】Ｒ１，Ｒ２で示される置換された５〜７員
複素環基における置換基としては、上記のＲ１，Ｒ２で
示される置換された炭化水素基における置換基と同様の
ものが挙げられる。

【００２７】上記の複素環の具体例としては、例えば２
−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，ピリミジル
，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリ
ル，チアゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラニル，１，
８−ナフチリジル，１，５−ナフチリジル，１，６−ナ
フチ　リジル，１，７−ナフチリジル，キノリル，チエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾ
リル，オキサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾリル
，チエニル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピロリジ
ニル，ベンゾチエニル，インドリル，イミダゾリジニル
，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モルホリニ
ル，モルホリノなどが挙げられる。

【００２８】Ｒ１とＲ２は、また、酸素原子，硫黄原子
または窒素原子を含んでいてもよい炭素鎖で互いに連結
して５〜７員環を形成していてもよく、かかる環は、式
（Ｉ）の酸アミドの窒素原子とともに形成される５〜７
員環を表す。これらの環としては、例えば、モルホリン
，ピペリジン，チオモルホリン，ホモピペリジン，ピペ
リジン，ピロリジン，チアゾリジン，アゼピン等が挙げ
られる。

【００２９】Ｒ１またはＲ２で示される置換されたアル
キル基の具体例としては、たとえばトリフルオロメチル
，トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロ
メチル，２−ヒドロキシエチル，２−メトキシエチル，
２−エトキシエチル，２，２−ジメトキシエチル，２，
２−ジエトキシエチル，２−ピリジルメチル，３−ピリ
ジルメチル，４−ピリジルメチル，２−（２−チエニル
）エチル，３−（３−フリル）プロピル，２−モルホリ
ノエチル，３−ピロリルブチル，２−ピペリジノエチル
，２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル，２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル，２−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ）エチル，５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ペンチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチル，エトキシ
カルボニルメチル，イソプロポキシカルボニルエチル，
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル，２−ジエトキ
シホスホリルエチル，３−ジプロポキシホスホリルプロ
ピル，４−ジブトキシホスホリルブチル，エチレンジオ
キシホスホリルメチル，２−ホスホノエチル，３−ホス
ホノプロピル等、置換されたアラルキル基の具体例とし
ては、例えば４−クロロベンジル，３−（２−フルオロ
フェニル）プロピル，３−メトキシベンジル，３，４−
ジメトキシフェネチル，４−エチルベンジル，４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ブチル，４−アセチル
アミノベンジル，４−ジメチルアミノフェネチル，４−
ジエトキシホスホリルベンジル，２−（４−ジプロポキ
シホスホリルメチルフェニル）エチル等、置換されたア
リール基の具体例としては、例えば４−クロロフェニル
，４−シクロヘキシルフェニル，５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル，３−ト　リフルオロメチルフ
ェニル，４−ヒドロキシフェニル，３，４，５−トリメ
トキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチル，４−（
４−クロロベンジルオキシ）フェニル，３，４−メチレ
ンジオキシフェニル，４−　（２，２，２−トリフルオ
ロエト　キシ）フェニル，４−プロピオニルフェニル，
４−シクロヘキサンカルボニルフ　ェニル，４−ジメチ
ルアミノフェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，４
−ジエトキシカルバモイルフェニル，４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルフェニル，４−ジエトキシホスホリル
フェニル，４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，
４−（２−ジエトキシホスホリルエチル）フェニル，２
−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキ
シホスホリルメチルフェニル，４−ジプロポキシホスホ
リルフェニル，４−（２−ホスホノエチル）フェニル，
４−ホスホノメチルフェニル，４−ホスホノフェニル等
、置換された５〜７員複素環基の具体例としては、　例
えば５−クロロ−２−ピリジル，３−メトキシ−２−ピ
リジル，５−メチル−２−ベンゾチアゾリル，５−メチ
ル−４−フェニル−２−チアゾリル，３−フェニル−５
−イソオキサゾリル，４−（４−クロロフェニル）−５
−メチル−２−オキサゾリル，３−フェニル−１，２，
４−チアジアゾ−ル−５−イル，５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル，５−アセチルアミノ−
２−ピリミジル，３−メチル−２−チエニル，４，５−
ジメチル−２−フラニル，４−メチル　−２−モルホリ
ニル等が挙げられる。

【００３０】Ｂ′で示されるエステル化されたカルボキ
シル基は、Ｂで定義されたものと同様なものが挙げられ
る。Ｂ′は好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基との
エステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシルなどとのエステル、またはアラルキル
エステル、特に炭素数７〜１９のアラルキル基とのエス
テル、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピルなどとのエステルである。

【００３１】上記のうち、環Ａは好ましくは同一または
異なって、■ハロゲン原子■置換されていてもよい炭素
数１〜１０の直鎖もしくは分枝状アルキル基■置換され
ていてもよい水酸基■置換されていてもよいチオール基
または／および■置換されていてもよいアミノ基の１ま
たはそれ以上、より好ましくは１または２個で置換され
ていてもよいベンゼン環である。

【００３２】上記■，■，■および■で表される置換さ
れた各々の基における置換基としては、前記した各々の
基の置換基の例示と同様のものが挙げられる。

【００３３】より好ましい環Ａとしては、同一または異
なって、ハロゲン原子，炭素数１〜１０（さらに好まし
くは炭素数１〜５）の直鎖もしくは分枝状アルキル基，
炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）の直
鎖もしくは分枝状アルコキシ基，式　−Ｏ−（ＣＨ２）
ｋ−Ｏ−［式中、ｋは１〜３の整数を示す］で表される
アルキレンジオキシ基または／および炭素数１〜１０（
さらに好ましくは炭素数１〜５）の直鎖もしくは分枝状
アルキルチオ基の１または２個で置換されていてもよい
ベンゼン環である。

【００３４】置換基Ｂは好ましくはカルボキシル基，炭
素数１〜１０のアルコキシ−カルボニル基または式　−
ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）［式中、Ｒ１，Ｒ２は水素原子
，置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい
てもよい５〜７員複素環基をそれぞれ示す］で表される
基である。

【００３５】上記Ｒ１，Ｒ２は好ましくは、Ｒ１は水素
原子または炭素数１〜１０のアルキル基で、Ｒ２はハロ
ゲン，Ｃ１−６アルコキシ，モノ−またはジアルコキシ
ホスホリル，モノ−またはジアルコキシホスホリル−Ｃ
１−３アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−
３アルキル基、あるいはフェニル基で置換されていても
よい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子と
１個の硫黄原子をもつ５または６員複素環基である。

【００３６】置換基Ｒは好ましくは水素原子，　炭素数
１〜６のアルキル基またはフェニル基である。

【００３７】化合物（Ｉ）またはその塩は自体公知の方
法により製造できる。

【００３８】例えば下記の方法にしたがって製造できる
。下記の述べる化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様なもの
が用いられる。 （１）Ａ法 一般式（Ｉａ′）

【化１０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩は一般式（ＩＩ）で表される化合物また
はその塩を閉環反応に付すことにより製造される。

【００３９】本閉環反応は、通常のフリーデル−クラフ
ツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応と同様に行な
われる。該合成手段は任意の公知の方法に従えばよく、
例えばＲ．　Ａｄａｍｓ著、　オーガニック・リアクシ
ョンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），２巻
　　１１４頁［ジョンウィリー　　アンド　　サンズ　
　インク，ニューヨーク（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　
Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　ＮｅｗＹｏｒｋ）１９６２年］
；新実験化学講座１４　　有機化合物の合成と反応（Ｉ
Ｉ）（丸善１９７７年）などに記載された方法により実
施することができる。

【００４０】例えば、下記の方法により実施することが
できる。

【００４１】本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、または溶媒なしで実施される。溶媒としては、
例えばベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化
水素類、クロロホルム，ジクロロメタン，１，２−ジク
ロロエタン，１，１，２，２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ニトロベンゼン、ニトロメタ
ン、二硫化炭素、あるいはこれらの混合溶媒などが用い
られる。本反応はルイス酸の存在下に行われる。ルイス
酸としては、例えばフッ化水素，　硫酸，　リン酸，　
無水リン酸，　塩化アルミニウム，　四塩化スズ，　塩
化亜鉛等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（Ｉ
Ｉ）またはその塩１モルに対して２〜１０モル程度が好
ましい。反応温度はいずれの場合も約−２０℃〜約２０
０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間
は、通常約３０分〜１００時間、好ましくは約１〜３０
時間である。 （２）Ｂ法 一般式（Ｉａ′′）

【化１１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩は化合物（Ｉａ′）またはその塩を加水分
解反応に付すことにより製造することができる。

【００４２】本加水分解反応は常法に従い含水溶媒また
は水中で行われる。

【００４３】含水溶媒としては、例えばメタノール，エ
タノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどと水の混合
溶媒が用いられる。

【００４４】本反応は塩基または酸の存在下に行われる
。塩基としては例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウムな
どが用いられる。酸としては、例えば塩酸，硫酸，酢酸
，臭化水素酸などが用いられる。酸または塩基は化合物
（Ｉａ′）に対して過剰（塩基：１．２〜６当量、酸：
２〜５０当量）に用いることが好ましい。本反応は通常
約−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００
℃で行われる。 （３）Ｃ法 一般式（Ｉｃ）

【化１２】 ［式中、Ｂ′′はアミド化されたカルボキシル基を、他
の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物または
その塩は化合物（Ｉａ′′）またはその塩をアミド化反
応に付すことにより製造することができる。

【００４５】本反応は化合物（Ｉａ′′）またはその塩
をアミン化合物と反応させることにより行われる。

【００４６】アミン化合物は好ましくは、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【化１３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
が用いられる。化合物（Ｉａ′′）またはその塩とアミ
ン化合物の反応は通常よく知られたペプチド合成におけ
る縮合反応と同様にして行なわれる。

【００４７】本反応は自体公知の方法、例えば　Ｍ．　
Ｂｏｄａｎｓｋｙおよび　Ｍ．　Ａ．　Ｏｎｄｅｔｔｉ
著，ペプチド・シンセシス（　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　），　インターサイエンス　　ニュー
ヨーク１９６６年；　Ｆ．　Ｍ．　Ｆｉｎｎ　及び　Ｋ
．Ｈｏｆｍａｎｎ　著　　ザ・プロテインズ（　Ｔｈｅ
　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　）第２巻　Ｈ．　Ｎｅｎｒａｔｈ
，　Ｒ．　Ｌ．　Ｈｉｌｌ　編集、アカデミック　　プ
レス　　インク．ニューヨーク，　１９７６年；泉屋信
夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”丸善（株）１９８
５年などに記載されたアジド法，クロライド法，酸無水
物法，混酸無水　物法，ＤＣＣ法，活性エステル法，ウ
ッドワード試薬Ｋを用いる方法，カルボニルジイミダゾ
ール法，酸化還元法，ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法およびシアノ
リン酸ジエチルを用いる方法に従って行うことができる
。

【００４８】例えば、本反応は下記の方法により実施で
きる。原料のアミン化合物は化合物（Ｉａ′′）または
その塩１モルに対して１〜１０モル程度用いてもよい。

【００４９】本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行なわれる。

【００５０】このような溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルある
いはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。これら
の溶媒は無水または含水状態のいずれでも用いることが
できる。

【００５１】反応温度は、通常約−２０℃〜５０℃、好
ましくは約−１０℃〜３０℃である。反応時間は１〜１
００時間程度、好ましくは２〜４０時間程度である。 （４）Ｄ法 一般式（Ｉｄ）

【化１４】 ［式中、ｎ′は１または２を、他の記号は前記と同意義
を示す］で表される化合物またはその塩は、化合物（Ｉ
ａ′），（Ｉａ′′），（Ｉｃ）［式中　ｎ　はいずれ
も０を示す］またはそれらの塩を酸化反応に付すことに
より製造することができる。

【００５２】本酸化反応は常法に従い酸化剤で酸化する
ことにより行われる。

【００５３】このような酸化剤としては、含硫黄複素環
化合物の骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、好ま
しくは、ｍ−クロロ過安息香酸，過酸化水素，過エステ
ル（ｐｅｒｅｓｔｅｒｓ），メタ過ヨウ素酸ナトリウム
等が用いられる。

【００５４】本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒中で行われる。

【００５５】溶媒としては、例えばハロゲン化された炭
化水素（例、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タン等）、または炭化水素（例、ベンゼン，トルエン等
）、　アルコール類（メタノール，エタノール，プロパ
ノール等）、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる
。

【００５６】酸化剤は化合物（Ｉａ′），（Ｉａ′′）
，（Ｉｃ）［式中、ｎはいずれも０を示す］またはそれ
らの塩に対して当モル量、もしくは、当モル量以下に用
いた場合、式（Ｉｄ）のうちｎ′が１の化合物が優先し
て生成する。式（Ｉｄ）のうちｎ′が２の化合物は、酸
化剤を当モル量より過剰に用いた場合に式（Ｉｄ）のう
ち　ｎ′が１の化合物がさ　らに酸化されて生成する。

【００５７】本反応は室温（１０℃〜３０℃）以下の温
度で進行する。好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度で
ある。

【００５８】反応時間は３０分〜１０時間程度である。 （５）Ｅ法 一般式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩は化合物
（Ｉａ′），（Ｉａ′′），（Ｉｃ），（Ｉｄ）または
それらの塩を還元反応に付すことにより製造される。

【００５９】本反応はＡ〜Ｄ法で製造された化合物を用
いて、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＸが−ＣＨ
（ＯＨ）−である化合物、　即ち化合物（Ｉｂ）または
その塩を製造する反応である。

【００６０】本反応は自体公知の還元反応、例えば新実
験化学講座１５　　酸化と還元［ＩＩ］（丸善　　１９
７７年）などに記載された方法により実施される。

【００６１】例えば、本反応は化合物（Ｉａ′），（Ｉ
ａ′′），（Ｉｃ），（Ｉｄ）またはこれらの塩を還元
剤で処理することにより行われる。

【００６２】還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金
属、例えば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リ
チウム等の金属水素錯化合物、有機スズ化合物（水素化
トリフェニルスズ等），ニッケル化合物，亜鉛化合物等
の金属および金属塩、　パラジウム，白金，ロジウム等
遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤、水素移動反
応による還元等が用いられる。

【００６３】本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒中で行われる。

【００６４】溶媒としては、例えばハロゲン化された炭
化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，ジクロロ
エタン等）、または炭化水素（例、ベンゼン，トルエン
等）、アルコール類（メタノール，エタノール，プロパ
ノール，イソプロパノール等）、ジエチルエーテル，ジ
オキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいはこれら
の混合溶媒等が還元剤のうち種類により適宜選択して用
いられる。

【００６５】反応温度は０℃から１３０℃、とくに１０
℃から１００℃が好適である。

【００６６】反応時間は３０分から２４時間程度である
。 （６）Ｆ法 本法はＡ〜Ｆ法で製造された化合物のうちモノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物を用いて、ホ
スホノ基を含む化合物またはその塩を製造する。

【００６７】本反応は塩酸，臭化水素酸等の無機酸類ま
たは、ハロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。

【００６８】塩酸または臭化水素酸等の無機酸類を用い
る場合溶媒としてはメタノール，エタノール，２−メト
キシエタノール，エチレングリコール，プロパノール，
ブタノール等のアルコール類、水、あるいはこれらの混
合溶媒が用いられる。酸の使用量は通常大過剰であり、
反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１０
０℃、反応時間は１〜５０時間である。

【００６９】クロロトリメチルケイ素，ブロモトリメチ
ルケイ素，ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アル
キルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素，
クロロホルム，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン
化炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒等
が用いられる。

【００７０】ハロゲン化アルキルケイ素類の使用量はモ
ノ−またはジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物に
対して１〜１０当量好ましくは２〜５当量である。反応
温度は−３０℃〜１００℃，好ましくは−１０℃〜５０
℃，反応時間は３０分〜１００時間である。

【００７１】このようにして得られる含硫複素環化合物
（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮，減圧濃縮，
溶媒抽出，晶出，再結晶，転溶，クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。以下の原料化合物
の製造においても上記と同様に単離精製することができ
る。

【００７２】本発明の原料化合物（ＩＩ）は自体公知の
方法により製造できるが、例えば次のような方法で製造
することができる。

【化１５】 上記式中、Ｚは脱離基を、Ｙ′はハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。 第１段階の反応 本反応は化合物（ＩＶ）またはその塩を塩基の存在下化
合物（Ｖ）またはその塩と反応させて化合物（ＩＩａ）
またはその塩を製造する工程である。

【００７３】Ｚで示される脱離基としては、例えばハロ
ゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化
することにより活性化されたヒドロキシル基、例えば有
機スルホン酸の残基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基）、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基（
例、メタンスルホニルオキシ基）や有機リン酸の残基で
あるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホ
リルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基などが用い
られる。

【００７４】化合物（ＩＶ）またはその塩と化合物（Ｖ
）またはその塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。

【００７５】溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、メ
タノール，エタノール，プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ピリジン，ルチジン等のピリジン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、クロロホルム，ジクロロ
メタン，１，２−ジクロロエタン，１，１，２，２−テ
トラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン
，２−ブタノン等のケトン類及びこれらの混合溶媒が用
いられる。

【００７６】本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基、ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等の第３級アミン類などの有機塩基
の存在下に行われる。

【００７７】これら塩基の使用量は化合物（ＩＶ）また
はその塩に対し１〜５モル程度が好ましい。

【００７８】本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。

【００７９】原料化合物（ＩＶ）またはその塩は、例え
ばケミカル　　アンドファーマシューティカル　　ブレ
タン（　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　）　
３０巻　　３５８０頁　　１９８２年；ケミカル　　ア
ンド　　ファーマシューティカル　　ブレタン（Ｃｈｅ
ｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．）３０巻　　３６０１
頁（１９８２年）に記載された方法に準じて合成するこ
とができる。 第２段階の反応 本反応は化合物（ＩＩａ）またはその塩をハロゲン化反
応に付し化合物（ＩＩｂ）またはその塩を製造する工程
である。

【００８０】本法は自体公知の方法に従い行われる。

【００８１】例えば新実験化学講座１４、有機化合物の
合成と反応［ＩＩ］（丸善　１９７７年）などに記載さ
れた方法に従って行われる。

【００８２】例えば本反応は化合物（ＩＩａ）またはそ
の塩とハロゲン化剤、例えばクロル化剤（例、五塩化リ
ン，塩化チオニル，塩化オキザリル等）とを反応させる
ことにより行われる。

【００８３】反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中ま
たは溶媒の非存在下で行われる。

【００８４】溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、ア
セトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド類、クロロホルム，ジクロロメタン，
１，２−ジクロロエタン，１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合
溶媒が用いられる。本反応は加熱下（２０℃から１２０
℃）に行われる。反応時間は１時間から２０時間程度で
ある。 第３段階の反応 本反応は化合物（ＩＩｂ）またはその塩を酸化反応に付
し、　化合物（ＩＩｃ）またはその塩を製造する工程で
ある。

【００８５】本酸化反応はＤ法と同様に行われる。

【００８６】前記化合物（ＩＩａ）は、またつぎの方法
により合成することもできる。

【化１６】 上記式中、Ｒ′は低級アルキル基を、他の記号は前記と
同意義を示す。 第１段階の反応 本反応は化合物（ＩＶ）を塩基の存在下化合物（ＶＩ）
またはその塩と反応させて化合物（ＶＩＩ）を製造する
工程である。

【００８７】Ｚで示される脱離基としては前記したもの
が、Ｒ′で示される低級アルキル基としてはメチル，　
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル
等炭素数１〜４のものがあげられる。

【００８８】化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）またはそ
の塩の反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。

【００８９】溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢
酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類、クロロホルム・ジクロロメタン，１，２−ジク
ロロエタン，１，１，２，２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭素類、アセトン，２−ブタノン等のケトン
類及びこれらの混合溶媒が用いられる。

【００９０】本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の第３級アミン類などの有機塩基の存在下に行われ
る。

【００９１】これら塩基の使用量は化合物（ＩＶ）に対
して１〜５モル程度が好ましい。

【００９２】本反応は通常−２０℃〜１５０℃，好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は通常
３０分〜１０時間である。 第２段階の反応 本反応は化合物（ＶＩＩ）を塩基の存在下加水分解反応
に付し、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。

【００９３】本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。溶媒としては、メタノール，エタノール，
プロパノール，イソプロパノール，２−メトキシエタノ
ール等のアルコール類、これらアルコール類，テトラヒ
ドロフラン，アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド等と水の混合溶媒があげら
れる。

【００９４】本反応は、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，炭酸カリウム等の無機塩基、アンモニア，または
ジメチルアミン，ジエチルアミン，モルホリン，ピペリ
ジン等の２級アミン類などの存在下に行われる。

【００９５】これら塩基の使用量は化合物（ＶＩＩ）に
対し、１〜１０モル程度が好ましい。

【００９６】本反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ま
しくは約−１０℃〜８０℃で行われる。 第３段階の反応 本反応は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を塩基の存在
下化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させて化合物（Ｉ
Ｉａ）またはその塩を製造する工程である。

【００９７】化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と化合物
（ＩＸ）またはその塩の反応は、化合物（ＩＶ）または
その塩と化合物（Ｖ）またはその塩との反応と同様に行
われる。

【００９８】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては好まし
くは薬理学的に受容される塩が用いられる。　薬理学的
に受容される塩としては、無機塩基との塩，有機塩基と
の塩，有機酸との塩，塩基性または酸性アミノ酸との塩
等が用いられる。　これらの塩を形成させうる塩として
は、　無機塩基としては、　アルカリ金属（例、ナトリ
ウム，カリウム等），アルカリ土類金属（カルシウム，
マグネシウム等）が、　有機塩基としては、　たとえば
、トリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピ
コリン、　Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエ
タノールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、　有機酸
としては、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，
酒石酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，
ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，クエン
酸等　が、　塩基性または酸性アミノ酸としては、例え
ばアルギニン，リジン，アルパラ　ギン酸，グルタミン
酸等が用いられる。

【００９９】これらの塩のうち塩基との塩は化合物（Ｉ
）のＢで示されるカルボキシル基、または環Ａ，置換基
Ｂ，Ｒにカルボキシル基，スルホ基等の酸性基が存在す
る場合に形成する塩を意味し、酸との塩は化合物（Ｉ）
の環Ａ，置換基Ｂ，Ｒにアミノ基等の塩基性基が存在す
る場合に形成しうる塩を意味する。

【０１００】また、化合物（Ｉ）またはその塩の毒性は
極めて低い。本発明の化合物（Ｉ）または塩はすぐれた
骨吸収抑制作用を有する。すなわち骨が体内に溶け出、
吸収されて小さくなる作用を抑制する作用を有する。さ
らに本発明化合物（Ｉ）またはその塩は骨形成促進作用
を有する。

【０１０１】したがって、本発明の化合物（Ｉ）または
その塩は、人及び家畜の医薬として利用され、骨吸収作
用により生ずる種々の疾患、例えば骨粗鬆症等の予防ま
たは治療に安全に使用される。

【０１０２】化合物（Ｉ）またはその塩は、経口的また
は非経口的（たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射）に
投与することができる。

【０１０３】経口投与用製剤としては、固体または液体
の剤型、具体的には例えば錠剤（糖衣錠，フィルムコー
テイング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，エリキシル
，乳剤，懸濁剤等が用いられる。

【０１０４】この経口投与用製剤は製剤分野において通
常用いられる担体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の
方法に従い製造することができる。

【０１０５】このような担体，賦形剤としては、例えば
シロップ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトール，ト
ラガントゴム，ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラク
トース，糖類，とうもろこし澱粉，リン酸カルシウム，
グリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，ポリエチレングリコール，シリカ等のかったく剤、
馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサルフェー
ト等の湿潤剤等が用いられる。

【０１０６】非経口投与用製剤としては、たとえば注射
剤（例えば皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤等．）
，座薬等が用いられる。

【０１０７】このような注射剤は自体公知の方法、例え
ば化合物（Ｉ）またはその塩を通常注射剤に用いられる
無菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することに
よって製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩
水、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム，非イ
オン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としては
ゴマ油，大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。 調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。

【０１０８】これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す
活性成分（例、オステン（商品名））を混合して、より
強い骨吸収抑制作用を示す製剤とすることもできる。

【０１０９】化合物（Ｉ）またはその塩は骨吸収作用に
もとずく疾患、例えば骨粗鬆症予防及び治療剤として使
用することができる。化合物（Ｉ）またはその塩の１日
当たりの投与量は、患者の状態や体重，投与の方法等に
より異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）一
人当たり活性成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として
１０から１０００ｍｇ、好ましくは１５から６００ｍｇ
であり、１日当たり１から３回にわけて投与する。

【０１１０】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
強い骨吸収抑制作用，骨代謝改善作用，骨形成促進作用
を有し、人および動物における骨吸収作用にもとずく種
々の疾患、例えば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために
使用される。

【０１１１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、低
毒性で極めて安全に用いることができる。

【０１１２】以下に試験例，参考例，実施例を示し、本
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって本発明を何ら限定するものではない。

【０１１３】試験例　　１　　骨吸収抑制作用試験骨吸
収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．）４４，１０３−１１６（１９６５）に記載
］にしたがって行った。すなわち、妊娠１９日目のスプ
ラーグ−ドゥリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系
ラット１匹に４５Ｃａ（カルシウムの同位元素、ＣａＣ
ｌ２溶液として用いる）を５０μＣｉ（マイクロキュー
リ）皮下注射した。翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを
取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（
橈骨、尺骨）を躯幹より切り離した。さらに可能な限り
結合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとした。骨を一片
ずつ０．６ｍｌのＢＧＪｂメディウム，フィットンジャ
クソン　　モディフィケイション　（Ｆｉｔｔｏｎ−　
Ｊａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）［商品名
、　ＧＩＢＣＯ　　ラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ），米国］に牛血清アルブミン，２ｍｇ／ｍｌ
を含む）中で３７℃で２４時間培養した後、化合物を１
０μｇ／ｍｌとなるように加えた上記培養液でさらに２
日間培養を続けた後、培養液中の４５Ｃａの放射活性と
骨中の４５Ｃａの放射活性を測定し、次式に従って骨か
ら培養液中へ放出した４５Ｃａの比率（％）を求めた。

【化１７】 Ａ＝骨から培養液中へ放出した４５Ｃａの比率（％）Ｂ
＝培養液中の４５Ｃａのカウント Ｃ＝骨中の４５Ｃａのカウント 同腹の胎児から得た骨を供試化合物を加えないで同様に
２日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から
得られた値の平均値を求め、この値の対照群の値に対す
る比率を求め、コントロール値に対する（％）として表
１に示した。

【表１】

【０１１４】試験例　　２　　骨粗鬆症治療効果試験Ｓ
ＡＭ　　Ｒ／１　　マウスを１３週令で両側の卵巣を摘
除し、その翌日から、１週に６日間、３週間に１７日間
検体を経口投与した。最終投与後の翌日、マウスの左大
腿骨を取り出した。大腿骨は滑車を取り外した後、長軸
に直角に遠位部３分の１の部分を切断し、その骨髄を０
．２規定水酸化カリウム水溶液で溶解し除去した後、ガ
ラス試験管に入れ、電気乾燥器内に置き１００℃で３時
間乾燥して乾燥重量を秤量した。各群６匹ないし８匹の
マウスの測定値から得られた値の平均値±標準誤差を求
め、表２および表３に示した。

【表２】

【表３】

【０１１５】参考例１ 亜硝酸ナトリウム（２７．７ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液
を、３，４−メチレンジオキシアニリン（５０ｇ）、Ｈ
Ｂｒ水（４７％，　１２５ｍｌ）およびアセトン（５０
０ｍｌ）の混合物に０〜５℃で滴下した。５℃で２０分
さらにかきまぜた後、アクリル酸メチル（１９７ｍｌ）
を加えた。混合物を３２℃に加熱し、はげしくかきまぜ
ながら酸化第１銅（Ｃｕ２Ｏ）（０．５ｇ）を少量づつ
加えると、発熱し窒素ガスを発生する。窒素ガスの発生
終了後さらに１時間かきまぜ、反応混合物は減圧下に濃
縮した。残留物に水を注いでエーテルで抽出し、エーテ
ル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後減圧蒸留し、２−ブ
ロモ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオン酸メチル（５６．２ｇ，　５４％）を得た。 Ｂｐ　１４８〜１５０℃／１ｍｍＨｇ　。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　３．１５
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ），　３．３８
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ７Ｈｚ），　３．７４（
３Ｈ，ｓ），　４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
５．９２（２Ｈ，ｓ），　６．６−６．８（３Ｈ，ｍ）
。

【０１１６】参考例２〜５ 参考例１と同様にして表４の化合物を得た。

【表４】

【０１１７】参考例６ ２−ブロモ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオン酸メチル（２８．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）溶液を、チオグ
リコール酸（１０．１ｇ）、トリエチルアミン（２２．
３ｇ）およびＤＭＦ（１２０ｍｌ）の混合物に氷冷下滴
下した。反応混合物は、氷冷下にさらに１時間かきまぜ
た後水（３００ｍｌ）に注ぎエーテルで抽出した。水層
は濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出　した。このエー
テル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濃縮し、２−カル
ボキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）プロピオン酸メチル（２９．１ｇ，　９８％）
の油状物を得た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．９２
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ），　３．１３
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ７Ｈｚ），　３．３５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ），　３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），　３．
７０（３Ｈ，ｓ），　５．９３（２Ｈ，ｓ），　６．６
−６．８（３Ｈ，ｍ）。

【０１１８】参考例７〜１５ 参考例６と同様にして表５の化合物を得た。

【表５】

【０１１９】参考例１６ ２−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸
メチル（２５．７ｇ）、チオ酢酸カリウム（ＣＨ３ＣＯ
ＳＫ）（１３．７ｇ）およびＤＭＦ（１２０ｍｌ）の混
合物を室温で１時間かきまぜた後、水にそそいでエーテ
ルで抽出した。 エーテル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濃縮し、２−
アセチルチオ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸メチル（２５．２ｇ，　１００％）の油状物を得た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．３１
（３Ｈ，ｓ），　２．３２（３Ｈ，ｓ），　２．９８（
１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ７Ｈｚ），　３．２１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ），　３．６７（３
Ｈ，ｓ），　４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　７
．０９（４Ｈ，ｓ）。

【０１２０】参考例１７ ２−アセチルチオ−３−（４−メチルフェニル）プロピ
オン酸メチル（２５．１ｇ）のメタノール（２００ｍｌ
）溶液にモルホリン（３４．８ｇ）を室温で滴下、２時
間かきまぜた。反応混合物は水にそそいでエーテルで抽
出した。エーテル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濃縮
し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：２０，ｖ／ｖ）
で溶出し、２−メルカプト−３−（４−メチルフェニル
）プロピオン酸メチル（１８．０ｇ，　８６％）の油状
物を得た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．１０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），　２．３２（３Ｈ，ｓ），
　２．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４ａｎｄ　７Ｈｚ），　
３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ），　
３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　３．６９（３Ｈ
，ｓ），７．１０（４Ｈ，ｓ）。

【０１２１】参考例１８ ２−メルカプト−３−（４−メチルフェニル）プロピオ
ン酸メチル（１７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）溶液を、α−ブロモフェニ
ル酢酸（１７．０ｇ）、炭酸カリウム（３４．４ｇ）お
よびＤＭＦ（１２０ｍｌ）の混合物に室温で滴下し、１
時間かきまぜた後水（３００ｍｌ）に注ぎエーテルで抽
出した。水層は濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した
。このエーテル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濃縮し
、２−（カルボキシ）（フェニル）メチルチオ−３−（
４−メチルフェニル）プロピオン酸メチル（２５．７ｇ
，　９０％）の油状物を得た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．２９
（３Ｈ，ｓ），　２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），　３．
５３（３Ｈ×１／２，ｓ），３．６０（３Ｈ×１／２，
ｓ），　３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），　４．７２（１
Ｈ，ｓ），　６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），　７．２−
７．５（５Ｈ，ｍ）。

【０１２２】参考例１９ 参考例１と同様にして２−ブロモ−３−（３，４−エチ
レンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルを得た。Ｂ
ｐ．　１７０〜１７３℃／１ｍｍＨｇ。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　３．１２
（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ
），　３．３６（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４　
ａｎｄ　７Ｈｚ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．２
４（４Ｈ，ｓ），　４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，　６．６−６．９（３Ｈ，ｍ）。

【０１２３】参考例２０ 参考例１と同様にして２−ブロモ−３−（２−イソプロ
ピルフェニル）プロピオン酸メチルを得た。Ｂｐ．　１
２０〜１２３℃／０．４ｍｍＨｇ。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　１．２４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），　３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），　３．３
４（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈ
ｚ），　３．４９（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４
　ａｎｄ７Ｈｚ），　３．７２（３Ｈ，ｓ），　４．３
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　７．１−７．３（３Ｈ
，ｍ）。

【０１２４】参考例２１ 参考例６と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３−
（３，４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メ
チルを得た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．８９
（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４　ａｎｄ　７Ｈｚ
），　３．１２（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１４　
ａｎｄ　７Ｈｚ），　３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），　３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　３．
６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），　４
．２３（４Ｈ，ｓ），　６．６−６．８（３Ｈ，ｍ）。

【０１２５】参考例２２ 参考例６と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３−
（２−イソプロピルフェニル）プロピオン酸メチルを得
た。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　１．２３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），　２．９−３．８（６Ｈ，ｍ），　３．６
７（３Ｈ，ｓ），　７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）。

【０１２６】実施例１ ２−（カルボキシ）（フェニル）メチルチオ−３−（４
−メチルフェニル）プロピオン酸（２５．５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）溶液に塩化オ
キザリル（１１．３ｇ）およびＤＭＦ（３滴）をこの順
に加え、室温で１．５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮
した。残留油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶か
し、この溶液を、氷冷下塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３
）（２１．７ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）
の混合物に滴下した。反応混合物は氷冷下さらに２時間
かきまぜた後、氷−水に注ぎジクロロメタン層を分取し
た。ジクロロメタン層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、
溶媒を留去し、ｔｒａｎｓ−７−メチル−５−オキソ−
４−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベ
ンゾチエピン−２−カルボン酸メチルの結晶（７．２ｇ
，　３０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
、無色プリズム晶、ｍｐ　　１３６−１３７℃。 Ｃ１９Ｈ１８Ｏ３Ｓとしての 計算値：Ｃ，６９．９１；　　Ｈ，５．５６分析値：Ｃ
，６９．９３；　　Ｈ，５．５３

【０１２７】実施例２
〜６ 実施例１と同様にして表６の化合物を得た。

【表６】

【０１２８】実施例７ ２−カルボキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）プロピオン酸メチル（２９．０ｇ）の
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）溶液に塩
化オキザリル（１４．８ｇ）およびＤＭＦ（３滴）をこ
の順に加え、室温で１．５時間かきまぜた後、減圧下に
濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）
に溶かし、この溶液に、氷冷下四塩化スズ（ＳｎＣｌ４
）（５５．６ｇ）を滴下した。混合物は氷冷下さらに１
時間かきまぜた後、２Ｎ　　ＨＣｌ（１００ｍｌ）を滴
下した。ジクロロメタン層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、溶媒を留去し、７，８−メチレンジオキシ−
５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボン酸メチルの結晶（１７．０ｇ
，　６３％）を得た。酢酸エチルから再結晶、無色プリ
ズム晶、ｍｐ　　１６５−１６６℃。 Ｃ１３Ｈ１２Ｏ５Ｓとしての 計算値：Ｃ，５５．７１；　　Ｈ，４．３２分析値：Ｃ
，５５．６９；　　Ｈ，４．３７

【０１２９】実施例８ 実施例７と同様にして７，８−ジメトキシ−５−オキソ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。 収率　　６５％。 ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　３．１８
（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１５　ａｎｄ　５Ｈｚ
），　３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　３．５
（１Ｈ，ｍ），　３．７０（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，
Ｊ＝１５　ａｎｄ　５Ｈｚ），　３．８１（３Ｈ，ｓ）
，　３．９３（３Ｈ，ｓ），　３．９５（３Ｈ，ｓ），
　３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　６．７１（
１Ｈ，ｓ），　７．５１（１Ｈ，ｍ）。

【０１３０】実施例９ ２−（１−カルボキシエチル）チオ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチル（２７．
８ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）
溶液に塩化オキザリル（１３．６ｇ）およびＤＭＦ（３
滴）をこの順に加え、室温で１．５時間かきまぜた後、
減圧下に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（２５
０ｍｌ）に溶かし、この溶液に、氷冷下四塩化スズ（Ｓ
ｎＣｌ４）（５１ｇ）を滴下した。混合物は氷冷下さら
に１時間かきまぜた後、２Ｎ　　ＨＣｌ（１００ｍｌ）
を滴下した。ジクロロメタン層を分取、水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）後、溶媒を留去した。残留油状物をメタノ−
ル（２５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシドのメ
タノ−ル溶液（２８％，　１０ｍｌ）を加え、室温で１
．５時間かきまぜた。反応液に２Ｎ　　ＨＣｌ（２５０
ｍｌ）を加え、析出結晶をろ取、ｔｒａｎｓ−７，８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸メチルの結晶（１９．０ｇ，７３％）を得た。酢
酸エチルから再結晶、無色プリズム晶、ｍｐ１７１−１
７２℃。 Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５Ｓとしての 計算値：Ｃ，５７．１３；　　Ｈ，４．７９分析値：Ｃ
，５７．１９；　　Ｈ，４．９０

【０１３１】実施例１
０ ２−（１−カルボキシエチル）チオ−３−（４−メチル
フェニル）プロピオン酸メチル（２６．０ｇ）のエーテ
ル（２５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１６．４ｇ）お
よびピリジン（３滴）をこの順に加え、室温で１時間、
ついで還流下に１時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した
。残留油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、
この溶液を、氷冷下塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（
２７．０ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の混
合物に滴下した。反応混合物は氷冷下さらに２時間かき
まぜた後、氷−水に注ぎジクロロメタン層を分取した。 ジクロロメタン層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒
を留去した。残留油状物をメタノ−ル（２５０ｍｌ）に
溶かし、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液（２８
％，　１０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間かきまぜた
。反応液に２Ｎ　　ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加え、析出
結晶をろ取、ｔｒａｎｓ−４，７−ジメチル−５−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピ
ン−２−カルボン酸メチルの結晶（１５．０ｇ，　６２
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶、無色プ
リズム晶、ｍｐ　　９９−１００℃。 Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｓとしての 計算値：Ｃ，６３．６１；　Ｈ，６．１０分析値：Ｃ，
６３．３８；　Ｈ，６．２２

【０１３２】実施例１１ 実施例１０と同様にしてｔｒａｎｓ−４−メチル−８−
メチルチオ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチルの結晶
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶、無色プリズ
ム晶、ｍｐ　　１０５−１０６℃。 Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｓ２としての 計算値：Ｃ，５６．７３；　　Ｈ，５．４４分析値：Ｃ
，５６．９１；　　Ｈ，５．４６

【０１３３】実施例１
２ ７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン
酸メチル（１６．５ｇ）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に
懸濁し、２Ｎ　　ＫＯＨ（１００ｍｌ）を加え室温で１
時間かきまぜた後、反応液を水に注いで酸性化、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ
４）後溶媒を留去し、７，８−メチレンジオキシ−５−
オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボン酸（１３．５ｇ，　８６％）を得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ
　　２３４−２３５℃。 Ｃ１２Ｈ１０Ｏ５Ｓとしての 計算値：Ｃ，５４．１３；　　Ｈ，３．７９分析値：Ｃ
，５４．１６；　　Ｈ，３．８１

【０１３４】実施例１
３〜２２ 実施例１２と同様にして表７の化合物を得た。

【表７】

【０１３５】実施例２３ ７，８−ジメトキシ−５−オキソ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０
．９ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）
溶液に塩化オキザリル（０．４４５ｇ）およびＤＭＦ（
１滴）をこの順に加え、室温で３時間かきまぜた後、減
圧下に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶かし、この溶液を４−アミノフェニルホスホン
酸ジエチル（０．７３３ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）お
よびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に室温で滴下
した。反応混合物は室温でさらに３０分かきまぜた後、
水、２Ｎ　　ＨＣｌ、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４
）した。減圧下に溶媒を留去、Ｎ−（４−ジエトキシホ
スホリルフ　ェニル）−７，８−ジメトキシ−５−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−　ベンゾチエ
ピン−２−カルボキサミド（１．２５ｇ，　７８％）の
結晶を得た。酢酸　エチル−ヘキサンから再結晶、無色
プリズム晶、ｍｐ　　１７１−１７２℃。 Ｃ２３Ｈ２８ＮＯ７ＰＳとしての 計算値：Ｃ，５５．９８；　　Ｈ，５．７２；　　Ｎ，
２．８４分析値：Ｃ，５５．９０；　　Ｈ，５．８２；
　　Ｎ，２．７３

【０１３６】実施例２４〜２５ 実施例２３と同様にして表８の化合物を得た。

【表８】

【０１３７】実施例２６ ７−クロロ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０．９ｇ）
のエーテル（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．６２
６ｇ）およびピリジン（１滴）をこの順に加え、１時間
加熱還流した後、減圧下に濃縮した。残留油状物をジク
ロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液を４−クロ
ロアニリン（０．４４７ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）お
よびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に室温で滴下
した。反応混合物は室温でさらに３０分かきまぜた後、
水、２Ｎ　ＨＣｌ、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）
した。減圧下に溶媒を留去、７−クロロ−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）−５−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（０
．７６ｇ，５８％）の結晶を得た。エタノ−ルから再結
晶、無色針状晶、ｍｐ　　２３５−２３６℃。 Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２ＳＣｌとしての 計算値：Ｃ，５５．７５；　　Ｈ，３．５８；　　Ｎ，
３．８２分析値：Ｃ，５５．６７；　　Ｈ，３．５２；
　　Ｎ，３．７９

【０１３８】実施例２７〜４５ 実施例２６と同様にして表９〜表１２の化合物を得た。

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【０１３９】実施例４６ ７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン
酸（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２
０ｍｌ）溶液に塩化オキザリル（０．６０９ｇ）および
ＤＭＦ（１滴）をこの順に加え、室温で３時間かきまぜ
た後、減圧下に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン
（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液を４−アミノベンジル
ホスホン酸ジエチル（１．０７ｇ）、炭酸水素ナトリウ
ム（３ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物
に室温で滴下した。反応混合物は室温でさらに３０分か
きまぜた後、水、２Ｎ　　ＨＣｌ、水の順に洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ４）した。減圧下に溶媒を留去、Ｎ−（４−
ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−７，８−メチ
レンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（１．
６ｇ，　８１％）の結晶を得た。エタノ−ル−クロロホ
ルムから再結晶、無色プリズム晶、ｍｐ１９２−１９３
℃。 Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ７ＰＳとしての 計算値：Ｃ，５６．２１；　　Ｈ，５．３３；　　Ｎ，
２．８５分析値：Ｃ，５６．１２；　　Ｈ，５．３４；
　　Ｎ，２．７３

【０１４０】実施例４７〜５９ 実施例４６と同様にして表１３〜表１５の化合物を得た
。

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【０１４１】実施例６０ ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（１．１
ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）溶液
に塩化オキザリル（０．６０９ｇ）およびＤＭＦ（１滴
）をこの順に加え、室温で３時間かきまぜた後、減圧下
に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶かし、この溶液を４−アミノ安息香酸エチル（０．
７２２ｇ）、トリエチルアミン（２ｇ）およびジクロロ
メタン（３０ｍｌ）の混合物に室温で滴下した。反応混
合物は室温でさらに３０分かきまぜた後、水、２Ｎ　　
ＨＣｌ、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧
下に溶媒を留去、Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）−８−メチルチオ−５−オキソ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド（１．２ｇ，　７１％）の結晶を得た。酢酸エチルか
ら再結晶、無色針状晶、ｍｐ　　２３６−２３７℃。 Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ５ＰＳ２としての 計算値：Ｃ，５５．１０；　　Ｈ，５．４６；　　Ｎ，
２．９２分析値：Ｃ，５４．９４；　　Ｈ，５．５０；
　　Ｎ，２．８４

【０１４２】実施例６１〜６８ 実施例６０と同様にして表１６，１７の化合物を得た。

【表１６】

【表１７】

【０１４３】実施例６９ ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルメチルフ
ェニル）−７，８−メチレンジオキシ−４−メチル−５
−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミド（０．５０６ｇ）のクロ
ロホルム（１０ｍｌ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８
５％，０．４８７ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液
を氷冷下に滴下した。 反応混合物は室温で１夜放置後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順にして洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）した
。減圧下に溶媒を留去し、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ジエ
トキシホスホリルメチルフェニル）−７，８−メチレン
ジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド　　３，３−ジオキシド（０．４８ｇ，　８９％）を
得た。エタノ−ル−クロロホルムから再結晶、無色プリ
ズム晶、ｍｐ　　２４２−２４３℃。 Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ９ＰＳとしての 計算値：Ｃ，５３．６３；　　Ｈ，５．２５；　　Ｎ，
２．６１分析値：Ｃ，５３．３４；　　Ｈ，５．１２；
　　Ｎ，２．４９

【０１４４】実施例７０ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミド　　３，３−ジオキシドを得た。収率９２％．酢
酸エチルから再結晶、無色プリズム晶、ｍｐ　　２４０
−２４１℃。 Ｃ１９Ｈ１６ＮＯ６ＳＣｌとしての 計算値：Ｃ，５４．１０；　　Ｈ，３．８２；　　Ｎ，
３．３２分析値：Ｃ，５４．１７；　　Ｈ，３．９１；
　　Ｎ，３．２６

【０１４５】実施例７１ ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）
−７，８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボキサミド（０．４２８ｇ）のクロロホルム
（１０ｍｌ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８５％，０
．２０３ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を氷冷下
に滴下した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下に
溶媒を留去し、Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル
）−７，８−メチレンジオキシ−ｔ−４−メチル−５−
オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−ｒ−２−カルボキサミド　　３−オキシド（０
．４０５ｇ，９１％）を２，３−シス体及び２，３−ト
ランス体の混合物として得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶、無色針状晶、ｍｐ　　２１７〜２１８℃。 Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ７Ｓとしての 計算値：Ｃ，５９．５８；　　Ｈ，４．７７；　　Ｎ，
３．１６分析値：Ｃ，５９．５６；　　Ｈ，４．７４；
　　Ｎ，３．２５

【０１４６】実施例７２ 実施例１と同様にして９−イソプロピル−５−オキソ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−
２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色針状晶。Ｍｐ　１１６〜１１７℃。 元素分析Ｃ１５Ｈ１８Ｏ３Ｓとしての 計算値：Ｃ，６４．７２；　　Ｈ，６．５２分析値：Ｃ
，６４．５８；　　Ｈ，６．５８

【０１４７】実施例７
３ 実施例７と同様にして７，８−エチレンジオキシ−５−
オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　１８１〜１８２℃
。 元素分析Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５Ｓとしての 計算値：Ｃ，５７．１３；　　Ｈ，４．７９分析値：Ｃ
，５７．０６；　　Ｈ，４．７８

【０１４８】実施例７
４ 実施例１２と同様にして９−イソプロピル−５−オキソ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボン酸を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　１５７〜１５８℃。 元素分析Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｓとしての 計算値：Ｃ，６３．６１；　　Ｈ，６．１０分析値：Ｃ
，６３．５５；　　Ｈ，６．１２

【０１４９】実施例７
５ 実施例１２と同様にして７，８−エチレンジオキシ−５
−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　２０８〜２０９
℃。 元素分析Ｃ１３Ｈ１２Ｏ５Ｓとしての 計算値：Ｃ，５５．７１；　　Ｈ，４．３２分析値：Ｃ
，５５．７４；　　Ｈ，４．４９

【０１５０】実施例７
６〜８１ 実施例２６と同様にして表１８の化合物を得た。

【表１８】

【０１５１】実施例８２ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
７，８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミド　　３，３−ジオキシドを得た。クロロホルム−
メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　２
７３〜２７４℃。 元素分析Ｃ１９Ｈ１６ＮＯ６ＳＣｌとしての計算値：Ｃ
，５４．１０；　　Ｈ，３．８２；　　Ｎ，３．３２分
析値：Ｃ，５４．１１；　　Ｈ，３．８９；　　Ｎ，３
．３４

【０１５２】実施例８３ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−７，８−エチレンジオキシ−５−
オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミド　　３，３−ジオキシドを
得た。 エタノールから再結晶した。無色板状晶。Ｍｐ　１９８
〜１９９℃。 元素分析Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ９ＰＳとしての計算値：Ｃ，
５３．６３；　　Ｈ，５．２５；　　Ｎ，２．６１分析
値：Ｃ，５３．１１；　　Ｈ，５．４９；　　Ｎ，２．
３８

【０１５３】実施例８４ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
９−イソプロピル−５−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド　
　３，３−ジオキシドを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　２４１〜２４２
℃。 元素分析Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ４ＳＣｌとしての計算値：Ｃ
，５９．１８；　　Ｈ，４．９７；　　Ｎ，３．４５分
析値：Ｃ，５９．０５；　　Ｈ，５．０６；　　Ｎ，３
．４１

【０１５４】実施例８５ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−ジエトキシホスホリ
ルフェニル）−９−イソプロピル−５−オキソ−１，２
，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カ
ルボキサミド　　３，３−ジオキシドを得た。エタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　　２２９〜
２３０℃。 元素分析Ｃ２４Ｈ３０ＮＯ７ＰＳとしての計算値：Ｃ，
５６．８０；　　Ｈ，５．９６；　　Ｎ，２．７６分析
値：Ｃ，５６．６０；　　Ｈ，６．１８；　　Ｎ，２．
８５

【０１５５】実施例８６ 実施例６９と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
５−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボキサミド　　３，３−ジオキシ
ドを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。 無色プリズム晶。Ｍｐ２１２〜２１３℃。 元素分析Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ４ＳＣｌとしての計算値：Ｃ
，５６．１２；　　Ｈ，３．８８；　　Ｎ，３．８５分
析値：Ｃ，５６．３０；　　Ｈ，３．９５；　　Ｎ，３
．７９

【０１５６】実施例８７ Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−７
，８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミド　　３，３−ジオキシド（３００ｍｇ）およびエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム
（２２ｍｇ）を氷冷下に加え、３０分かきまぜた。酢酸
（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物は水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ
４）後減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（４−ジエトキシホ
スホリルメチルフェニル）−７，８−エチレンジオキシ
−５−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド　　３，３−ジ
オキシドの２，５−シス体およびトランス体の混合物（
２７０ｍｇ，９０％）を得た。クロロホルム−メタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ　　２５７〜
２５８℃。 元素分析Ｃ２４Ｈ３０ＮＯ９ＰＳとしての計算値：Ｃ，
５３．４３；　　Ｈ，５．６０；　　Ｎ，２．６０分析
値：Ｃ，５３．２７；　　Ｈ，５．７０；　　Ｎ，２．
５９

【０１５７】実施例８８ 実施例８７と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
７，８−エチレンジオキシ−５−ヒドロキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボキサミド　　３，３−ジオキシドの２，５−シス体お
よびトランス体の混合物を得た。クロロホルム−メタノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。Ｍｐ　２９２〜
２９３℃。 元素分析Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ６ＳＣｌとしての計算値：Ｃ
，５３．８４；　　Ｈ，４．２８；　　Ｎ，３．３０分
析値：Ｃ，５３．８０；　　Ｈ，４．１４；　　Ｎ，３
．５９

【０１５８】実施例８９ 実施例８７と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
５−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボキサミドの２，５−シス体およびトランス体の混合物
を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無
色プリズム晶。Ｍｐ　２２８〜２２９℃。 元素分析Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４ＳＣｌとしての計算値：Ｃ
，５７．２２；　　Ｈ，４．２７；　　Ｎ，３．７１分
析値：Ｃ，５７．５５；　　Ｈ，４．３３；　　Ｎ，３
．６５

【０１５９】製剤例　　１ 錠剤 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び（４）
を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃，　
１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩
を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し、
ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠あたり２０
０ｍｇの錠剤を製造した。

【０１６０】製剤例２ 　　上記組成のうち、（１）、（２）、（３）、（４）
、（５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠剤を
製造した。この錠剤に（７）のアセトン溶液をハーコー
ター（フロイント社製）でフィルムコートし、１錠あた
り２１０ｍｇの腸溶錠を製造した。

【０１６１】製剤例３ 　　上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び（
４）を混合し、それに水を加え練合を行った後４０℃、
１６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を
通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリ
ア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、
カプセル剤を製造した。

【０１６２】製剤例４ 　　上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５
）及び（６）を撹拌しながら８０℃で上記の約半分の蒸
留水に溶解する。 得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物をその
溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加え
て最終の容量に調整し、適当なフィルタ−ペ−パ−を用
いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調整す
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、　環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、
   　Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
   を、　Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよ
   いカルボキシル基を、　Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または−
   ＣＯ−を、ｎ　は０，１または２を示す］で表される含
   硫黄複素環化合物またはその塩。
2. 【請求項２】環Ａが■ハロゲン原子■置換されていても
   よい直鎖もしくは分枝状アルキル基■置換されていても
   よい水酸基■置換されていてもよいチオール基または／
   および■置換されていてもよいアミノ基の１またはそれ
   以上で置換されていてもよいベンゼン環である請求項１
   記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】一般式 【化２】 ［式中、　Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、　
   Ｙはヒドロキシ基またはハロゲン原子を、　環Ａは置換
   されていてもよいベンゼン環を、　Ｒは水素原子または
   置換されていてもよい炭化水素基を、　ｎは０，１また
   は２を示す］で表される化合物またはその塩を閉環反応
   に付し、　必要により酸化反応または／及び加水分解後
   アミド化反応，または加水分解後アミド化し、ついで酸
   化反応に付すことを特徴とする一般式 【化３】 ［式中、　Ｂはエステル化もしくはアミド化されていて
   もよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
   す］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩の製造
   方法。
4. 【請求項４】一般式 【化４】 ［式中、　環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、
   　Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
   を、　Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよ
   いカルボキシル基を、　ｎ　は０，１または２を示す］
   で表される含硫黄複素環化合物またはその塩を還元反応
   に付すことを特徴とする一般式 【化５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
   複素環化合物またはその塩の製造方法。
5. 【請求項５】請求項１の化合物またはその塩を含有する
   ことを特徴とする骨粗鬆症予防治療剤。