JP2924033B2 - 含硫黄複素環化合物 - Google Patents

含硫黄複素環化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は骨粗鬆症予防治療剤として有用な含硫黄複素
環化合物またはその塩に関する。
本発明化合物またはその塩は、骨のカルシウムが血液
中に溶け出して量的に減少するのを抑制する、いわゆる
骨吸収抑制作用を有する。
（従来の技術） 骨のカルシウムが血液中に吸収されて、骨の量が減少
すると骨がもろくなり、骨折しやすくなる疾患として、
例えば骨粗鬆症が知られている。
その主要症状は脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大
腿骨頸部、橈骨下端、助骨、上腕骨上端等の骨折であ
る。このような疾患の原因は内分泌及び栄養の障害等多
様であり、治療薬としては、エストロゲン剤、カルシト
ニン（カルシウム調節ホルモン）、ビタミンＤ及びカル
シウム剤等が投与されている。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、これらの技術では、投与対象が限定さ
れたり、骨の減少防止あるいは改善作用が不確実である
など、その効果は十分なものではない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、骨に直接作用して骨のカルシウムの吸
収を抑制する薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った
結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩
が優れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだした。
すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ） ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｘは −CH（OH）−または−CO−を、ｋは０または１を、ｋ′
を0,1または２を示す］で表される含硫黄複素環化合物
またはその塩、 （２）一般式（II） ［式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、Ｙは
ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、他の記号は前記と
同意義を示す］で表わされる化合物またはその塩を閉環
反応に付し、必要により酸化反応または／及び加水分解
反応、，または加水分解後アミド化反応，または加水分
解後アミド化反応しついで酸化反応に付すことを特徴と
する一般式（Ia） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
複素環化合物またはその塩の製造方法、 （３）化合物（Ia）またはその塩を還元反応に付すこと
を特徴とする一般式（Ib） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる含硫
黄複素環化合物またはその塩の製造方法、及び （４）含硫黄複素環化合物（Ｉ）またはその塩を含有す
ることを特徴とする骨粗鬆症予防治療剤に関する。
上記一般式中、環Ａで示される置換されたベンゼン環
における置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ニト
ロ基，置換されていてもよいアルキル基，置換されてい
てもよい水酸基，置換されていてもよいチオール基，置
換されていてもよいアミノ基，アシル基，モノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，置換されて
いてもよいアリール基，置換されていてもよいアラルキ
ル基または置換されていてもよい芳香族複素環基が用い
られ、これらの置換基は同一または異なって１ないし４
個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に置換してい
てもよい。
ここにおいてハロゲン原子としては、例えばフッ素，
塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。置換されていても
よいアルキル基におけるアルキル基としては、好ましく
は炭素数１〜10の直鎖もしくは分枝状アルキル基、例え
ばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル，イ
ソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オク
チル，ノニルまたはデシル等、及び炭素数３〜７の環状
アルキル基、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチル等が用いられ、これ
らは、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，
ヨウ素等），水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘ
キシルオキシ等），モノ−またはジ−（炭素数１〜６の
アルコキシ）ホスホリル，ホスホノ基などで１〜３個置
換されていてもよい。
置換されたアルキル基の具体例としては，例えばトリ
フルオロメチル，トリフルオロエチル，トリクロロメチ
ル，ヒドロキシメチル,2−ヒドロキシエチル，メトキシ
エチル,1−メトキシエチル,2−メトキシエチル,2,2−ジ
エトキシエチル,2−ジエトキシホスホリルエチル，ホス
ホノ基，ホスホノメチルなどが挙げられる。
置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，ア
ルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ
基，アリールオキシ基等が用いられ，アルコキシ基とし
ては、好ましくは炭素数１〜10の直鎖もしくは分枝状の
アルコキシ基、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ,tert−ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキ
シルオキシ，ヘプチルオキシまたはノニルオキシ、及び
炭素数４〜６の環状のアルコキシ基、例えばシクロブト
キシ，シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキ
シなどが用いられ、アルケニルオキシ基としては、好ま
しくは炭素数２〜10のアルケニルオキシ基、例えばアリ
ルオキシ，クロチルオキシ,2−ペンテニルオキシ,3−ヘ
キセニルオキシ,2−シクロペンテニルメトキシまたは２
−シクロヘキセニルメトキシなどが用いられ、アラルキ
ルオキシ基としては、好ましくは炭素数７〜19のアラル
キルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜14のアリー
ル−炭素数１〜４のアルキルオキシ基、例えばベンジル
オキシまたはフェネチルオキシなどが用いられ、アシル
オキシ基としては、好ましくはアルカノイルオキシ基、
例えば炭素数２〜10のアルカノイルオキシ基、例えばア
セチルオキシ，プロピオニルオキシ,n−ブチリルオキシ
またはヘキサノイルオキシなどが用いられ、アリールオ
キシ基としては、好ましくは炭素数６〜14のアリールオ
キシ基、例えばフェノキシまたはビフェニルオキシなど
が用いられ、これらはさらに例えば、上記したハロゲン
原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−ま
たはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリルなど
で１〜３個置換されていてもよい。置換された水酸基の
具体例としては，例えばトリフルオロメトキシ,2,2,2−
トリフルオロエトキシ，ジフルイロメトキシ,2−メトキ
シエトキシ,4−クロロベンジルオキシ,2−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エトキシなどが挙げられる。
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ
基，アラルキルチオ基，アシルチオ基などが用いられ、
アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜10の直
鎖もしくは分枝状のアルキルチオ基、例えばメチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，ペンチル
チオ，ヘキシルチオ，ヘプチルチオまたはノニルチオ、
及び炭素数４〜６の環状のアルキルチオ基、例えばシク
ロブチルチオ，シクロペンチルチオまたはシクロヘキシ
ルチオ等が用いられ、アラルキルチオとしては，好まし
くは炭素数７〜19のアラルキルチオ基、さらに好ましく
は炭素数６〜14のアリール−炭素数１〜４のアルキルチ
オ基、例えば、ベンジルチオまたはフェネチルチオなど
用いられ、アシルチオ基としては，好ましくはアルカノ
イルチオ基、例えば炭素数２〜10のアルカノイルチオ
基、例えばアセチルチオ，プロピオニルチオ,n−ブチリ
ルチオまたはヘキシルチオなどが用いられ、これらはさ
らに例えば、上記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１
〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素数１〜６
のアルコキシ）ホスホリルなどで１〜３個置換されてい
てもよい。置換されたチオール基の具体例としては、例
えばトリフルオロメチルチオ,2,2,2−トリフルオロエチ
ルチオ,2−メトキシエチルチオ,4−クロロベンジルチ
オ,3,4−ジクロロベンジルチオ,4−フルオロベンジルチ
オ,2−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルチオなどが
挙げられる。
置換されたアミノ基における置換基としては、前記し
た炭素数１〜10のアルキル基，炭素数２〜10のアルケニ
ル基（例えば、アリル，ビニル,2−ペンテン−１−イ
ル,3−ペンテン−１−イル,2−ヘキセン−１−イル,3−
ヘキセン−１−イル,2−シクロヘキセニル,2−シクロペ
ンテニル,2−メチル−２−プロペン−１−イル,3−メチ
ル−２−ブテン−１−イル等），前記した炭素数６〜14
のアリール基または前記した炭素数７〜19のアラルキル
基が１または２個同一または異なって用いられ、これら
の置換基はさらに上記したハロゲン原子，炭素数１〜３
のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素数１〜６のア
ルコキシ）ホスホリル，ホスホノ基等で置換されていて
もよい。置換されたアミノ基の具体例としては、例えば
メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，ジエチ
ルアミノ、ジブチルアミノ，ジアリルアミノ，シクロヘ
キシルアミノ，フェニルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ,N−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）アミノ,N,N−ジ（２−メトキシエチル）アミノ等が
挙げられる。
アシル基としては，有機カルボン酸アシル基または炭
素数１〜６の炭化水素基（例、メチル，エチル,n−プロ
ピル，ヘキシルまたはフェニル等）を有するスルホン酸
アシル基等が用いられ、有機カルボン酸アシル基として
は、ホルミル，前記した炭素数１〜10のアルキル−カル
ボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バ
レリル，ピバロイル，ヘキサノイル，オクタノイル，シ
クロブタンカルボニル，シクロヘキサンカルボニル，シ
クロヘプタンカルボニル等），炭素数２〜10のアルケニ
ル−カルボニル基（例、クロトニル,2−シクロヘキセン
カルボニル等）または炭素数６〜14のアリール−カルボ
ニル基（例、ベンゾイル等），炭素数７〜19のアラルキ
ル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル，ベンズヒ
ドリルカルボニル等）,5〜６員芳香族複素環カルボニル
基（例、ニコチノイル,4−チアゾリルカルボニル等）,5
〜６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセ
チル,4−チアゾリルアセチル等）が用いられ、炭素数１
〜６の炭化水素基を有するスルホン酸アシル基として
は、メタンスルホニル，エタンスルホニル等が用いら
れ、これらはさらに置換基、例えば上記したハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，アミノ基な
どで１〜３個置換されていてもよい。置換されたアシル
基の具体例としては，例えばトリフルオロアセチル，ト
リクロロアセチル,4−メトキシブチリル,3−シクロヘキ
シルオキシプロピオニル,4−クロロベンゾイル,3,4−ジ
メトキシベンゾイルなどが挙げられる。
モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基としては、
好ましくはジ低級アルコキシホスホリル基、例えばジメ
トキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキ
シホスホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレン
ジオキシホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いら
れる。
置換されていてもよいアリール基におけるアリール基
としては，好ましくは炭素数６〜14のアリール基、例え
ばフェニル，ナフチル，アントリル等が用いられ、これ
らは上記した炭素数１〜６のアルキル基，ハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基などで１〜３
個置換されていてもよい。置換されたアリール基の具体
例としては，例えば４−クロロフェニル,3,4−ジメトキ
シフェニル,4−シクロヘキシルフェニル,5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。
置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキ
ル基としては，好ましくは炭素数７〜19のアラルキル
基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリチル等が用
いられ、これらは芳香環上に上記した炭素数１〜６のア
ルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアル
コキシ基等などで１〜３個置換されていてもよい。置換
されたアラルキル基の具体例としては，例えば４−クロ
ロベンジル,3,4−ジメトキシベンジル,4−シクロヘキシ
ルベンジル,5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチ
ル等が挙げられる。
置換されていてもよい芳香族複素環基における芳香族
複素環基としては、好ましくは窒素原子，酸素原子また
は／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素
環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾ
リル，オキサゾリル，チアジアゾリル等が用いられ、こ
れらは上記した炭素数１〜６のアルキル基，ハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。
２個のアルキル基がベンゼン環で互いに隣接して置換
する場合、互いに連結して式−（CH2）m−［式中、ｍは
３〜５の整数を示す］で表わされるアルキレン基（例え
ばトリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン）を
形成してもよく、２個のアルコキシ基が互いに隣接して
置換する場合、式−Ｏ−（CH2）n−Ｏ−［式中、ｎは１
〜３の整数を示す］で表されるアルキレンジオキシ基
（例えばメチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリメ
チレンジオキシ）を形成してもよい。このような場合
は、ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環が形成さ
れる。
Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基におけ
る炭化水素基としては、前記したような、アルキル基
（好ましくは炭素数１〜10のアルキル基），アルケニル
基（好ましくは炭素数２〜10のアルケニル基），アリー
ル基（好ましくは炭素数６〜14のアリール基），アラル
キル基（好ましくは炭素数７〜19のアラルキル）等が用
いられる。炭化水素基上の置換基としては、上記した５
〜６員芳香族複素環基，ハロゲン原子，ジアルコキシホ
スホリル基，ホスホノ基等が用いられる。
Ｒは好ましくは、例えばメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル,sec.−ブチル,tert
−ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシルなどの無
置換の炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｂで示されるエステル化されたカルボキシル基として
は、アルコキシカルボニル基、好ましくは炭素数１〜10
のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニル等），アリールオキシ−カルボニル基、
好ましくは炭素数６〜14のアリールオキシ−カルボニル
基（フェノキシカルボニル等），アラルキルオキシカル
ボニル基、好ましくは炭素数７〜19のアラルキルオキシ
−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等
が用いられる。
Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル基は、好ま
しくは、式−CONR1R2 ［式中、R1，R2は水素原子，置換されていてもよい炭化
水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基を
それぞれ示す］で表される置換されていてもよいカルバ
モイル基である。
R1，R2で示される置換されていてもよい炭化水素基に
おける炭化水素基としては、アルキル基、好ましくは上
記した炭素数１〜10のアルキル基、アルケニル基、好ま
しくは炭素数２〜10のアルケニル基、アリール基、好ま
しくは炭素数６〜14のアリール基、アラルキル基、好ま
しくは炭素数７〜19のアラルキル基が用いられ、これら
はたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
等），水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，炭素数１
〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基
（例、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ等），アシル基（例、炭素数１〜10のアルカノイル
基等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），炭素数１〜
６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
（例、ジメチルカルバモイル，エトキシカルバモイル，
ジプロピルカルバモイル等），炭素数１〜６のアルコキ
シ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，ピロポキシカルボニル等），モノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基（例、ジメトキシホスホリ
ル等），ホスホノ基，前記した芳香族複素環基等で１〜
３個置換されていてもよい。
R1，R2で示される置換されていてもよい５〜７員複素
環基における５〜７員複素環基としては、たとえば１個
の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複
素環基,2〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基,1〜
２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を
含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの複素環基は
２個以下の窒素原子を含む６員環，ベンゼン環または１
個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。
上記の５〜７員複素環基の好ましい例としては、例え
ば２−ピリジル，ピリミジル，ピラジニル，ピリダジニ
ル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾ
リル，ピリド［2,3−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラニル,
1,8−ナフチリジニル，キノリル，チエノ［2,3−ｂ］ピ
リジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾ
リル，トリアジニル，トリアゾリル，チエニル，ピロリ
ル，ピロリニル，フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニ
ル，インドリル，イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペ
リジノ，ピペラジニル，モルホリニル，モルホリノなど
が挙げられる。
R1とR2は、互いに連結して ５〜７員環を形成していてもよく、このような環として
は，例えば，モルホリン，ピペリジン，チオモルホリ
ン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジン，チアゾ
リジン，アゼピン等が挙げられる。
R1またはR2で示される置換されたアルキル基の具体例
としては、たとえばトリフルオロメチル，トリフルオロ
エチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル,2−ヒド
ロキシエチル,2−メトキシエチル,2−エトキシエチル,
2,2−ジメトキシエチル,2,2−ジエトキシエチル,2−ピ
リジルメチル,3−ピリジルメチル,4−ピリジルメチル,2
−（２−チエニル）エチル,3−（３−フリル）プロピ
ル,2−モルホリノエチル,3−ピロリルブチル,2−ピペリ
ジノエチル,2−（N,N−ジメチルアミノ）エチル,2−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル,2−（N,N−
ジイソプロピルアミノ）エチル,5−（N,N−ジメチルア
ミノ）ペンチル,N,N−ジメチルカルバモイルエチル,N,N
−ジメチルカルバモイルペンチル，エトキシカルボニル
メチル，イソプロポキシカルボニルエチル,tert−ブト
キシカルボニルプロピル,2−ジエトキシホスホリルエチ
ル,3−ジプロポキシホスホリルプロピル,4−ジブトキシ
ホスホリルブチル，エチレンジオキシホスホリルメチ
ル,2−ホスホノエチル,3−ホスホノプロピル等、置換さ
れたアラルキル基の具体例としては、例えば４−クロロ
ベンジル,3−（２−フルオロフェニル）プロピル,3−メ
トキシベンジル,3,4−ジメトキシフェネチル,4−エチル
ベンジル,4−（３−トリフルオロフェニル）ブチル,4−
アセチルアミノベンジル,4−ジメチルアミノフェネチ
ル,4−ジエトキシホスホリルベンジル,2−（４−ジプロ
ポキシホスホリルメチルフェニル）エチル等、置換され
たアリール基の具体例としては、例えば４−クロロフェ
ニル,4−シクロヘキシルフェニル,5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル,3−トリフルオロメチルフェニル,4−
ヒドロキシフェニル,3,4,5−トリメトキシフェニル,6−
メトキシ−２−ナフチル,4−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル,3,4−メチレンジオキシフェニル,4−（2,
2,2−トリフルオロエトキシ）フェニル,4−プロピオニ
ルフェニル,4−シクロヘキサンカルボニルフェニル,4−
ジメチルアミノフェニル,4−ベンゾイルアミノフェニ
ル,4−ジエトキシカルバモイルフェニル,4−tert−ブト
キシカルボニルフェニル,4−ジエトキシホスホリルフェ
ニル,4−ジエトキシホスホリルメチルフェニル,4−（２
−ジエトキシホスホリルエチル）フェニル,2−ジエトキ
シホスホリルメチルフェニル,3−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル,4−ジプロポキシホスホリルフェニル,4
−（２−ホスホノエチル）フェニル,4−ホスホノメチル
フェニル,4−ホスホノフェニル等、置換された５〜７員
複素環基の具体例としては、例えば５−クロロ−２−ピ
リジル,3−メトキシ−２−ピリジル,5−メチル−２−ベ
ンゾチアゾリル,5−メチル−４−フェニル−２−チアゾ
リル,3−フェニル−５−イソオキサゾリル,4−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリル,3−フ
ェニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル,5−メチル
−1,3,4−チアジアゾール−２−イル,5−アセチルアミ
ノ−２−ピリミジル,3−メチル−２−チエニル,4,5−ジ
メチル−２−フラニル,4−メチル−２−モルホリニル等
が挙げられる。上記のうち、環Ａは好ましくはハロゲン
原子，アルキル基，アルコキシ基で置換されていてもよ
いベンゼン環である。
置換基Ｂは好ましくはアルコキシカルボニル基，式−
CONR1R2 ［式中、R1，R2は水素原子，置換されていてもよい炭化
水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基を
それぞれ示す］で表される基である。
置換基Ｒは好ましくは水素原子、炭素数１〜10のアル
キル基またはフェニル基である。
化合物（Ｉ）またはその塩は自体公知の方法により製
造できる。
例えば下記の方法（Ａ〜Ｆ法）にしたがって製造でき
る。下記の述べる化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様なも
のが用いられる。
（１）Ａ法 一般式（Ia′） ［式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基を、他
の記号は前記と同意義を示す］ で表される化合物またはその塩は一般式（II）で表され
る化合物またはその塩を閉環反応に付すことにより製造
される。
Ｂ′で示されるエステル化されたカルボキシル基はＢ
で定義されたものと同様なものが用いられる。Ｂ′は好
ましくはアルキルエステル、特に炭素数１〜６のアルキ
ル基とのエステル、例えばメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル,tert.−ブチル，ペンチル，ネオ
ペンチル，ヘキシルなどとのエステル、またはアラルキ
ルエステル、特に炭素数７〜19のアラルキル基とのエス
テル、例えばベンジル，フェネチル,3−フェニルプロピ
ルなどとのエステルである。
本閉環反応は、通常のフリーデル−クラフツ（Friede
l−Crafts）反応と同様に行なわれる。
本閉環反応は自体公知の方法、例えばオーガニック・
リアクションズ（Organic Reactions）,2巻114頁［ジョ
ン ウィリー アンド サンズ イン コーポレイテッ
ド，ニューヨーク（John Wiley＆Sons,Inc.New York）1
962年］；新実験化学講座14有機化合物の合成と反応（I
I）（丸善1977年）などに記載された方法により実施す
ることができる。
例えば、下記の方法により実施することができる。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、ま
たは溶媒なしで実施される。
溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン,1,2−ジクロロエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，ジオキ
サン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、ニトロベン
ゼン、ニトロメタン、二硫化炭素、あるいはこれらの混
合溶媒などが用いられる。
本反応はルイス酸の存在下に行われる。
ルイス酸としては、例えばフッ化水素，硫酸，リン酸，
無水リン酸，塩化アルミニウム，四塩化スズ，塩化亜鉛
等が用いられる。
ルイス酸の使用量は化合物（II）またはその塩１モル
に対して２〜10モル程度が好ましい。反応温度はいずれ
の場合も約−20℃〜約200℃、好ましくは約０℃〜約100
℃である。反応時間は、通常約30分〜100時間、好まし
くは約１〜30時間である。
（２）Ｂ法 一般式（Ia″） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩は化合物（Ia′）またはその塩を加水分解
反応に付すことにより製造することができる。
本加水分解反応は常法に従い含水溶媒または水中で行
われる。
含水溶媒としては、例えばメタノール，エタノールな
どのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンな
どのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、マセ
トン，メチルエチルケトン等のケトン類などの溶媒と水
との混合物が用いられる。
本反応は塩基または酸の存在下に行われる。塩基とし
ては例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等の炭酸アル
カリ金属、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化
リチウム等の水酸化アルカリ金属などの無機塩基、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド，カリウムte
rt.−ブトキシド等のアルコキシドなどの有機塩基など
が用いられる。酸としては、例えば塩酸，硫酸，臭化水
素酸等の無機酸、酢酸，トリフルオロ酢酸等の有機酸が
用いられる。酸または塩基は化合物（Ia′）に対して過
剰に用いることが好ましい。塩基の使用量は化合物（I
a′）に対して約1.2〜６当量が適当である。酸は、化合
物（Ia′）に対して約２〜50当量用いるのが適当であ
る。
本反応は通常約−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃
〜100℃で行われる。
（３）Ｃ法 一般式（Ic） ［式中、Ｂ″はアミド化されたカルボキシル基を、他の
記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはそ
の塩は化合物（Ia″）またはその塩をアミド化反応に付
すことにより製造することができる。
本反応は化合物（Ia″）またはその塩をアミン化合物
と反応させることにより行われる。
アミン化合物は好ましくは、一般式（III） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
が用いられる。化合物（Ia″）またはその塩とアミン化
合物の反応は通常よく知られたペプチド合成における縮
合反応と同様にして行なわれる。
本反応は自体公知の方法、例えばM.BodanskyおよびM.
A.Ondetti著，ペプチド・シンセシス（Peptide Synthes
is），インターサイエンス ニューヨーク 1966年; F.
M.Finn及びK.Hofmann著 ザ・プロテインズ（The Prote
ins）第２巻H.Nenrath,R.L,Hill編集、アカデミック
プレス ニューヨーク,1976年; 泉屋信夫他著“ペプチ
ド合成の基礎と実験”丸善（株）1985年などに記載され
たアジド法，クロライド法，酸無水物法，混酸無水物
法,DCC法，活性エステル法，ウッドワード試薬Ｋを用い
る方法，カルボニルジイミダゾール法，酸化還元法,DCC
/HONB法などの方法に従って行うことができる。
例えば、本反応は下記の方法により実施できる。原料
のアミン化合物は化合物（Ia″）またはその塩１モルに
対して１〜10モル程度用いてもよい。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
このような溶媒としては、例えばジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、ピリジン，ピコリン，ルチヂン等のピリジン類、
クロロホルム，ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類あるいはこれらの適宜の割合の混合物
が用いられる。これらの溶媒は無水または含水状態のい
ずれでも用いることができる。
反応温度は、通常約−20℃〜50℃、好ましくは約−10
℃〜30℃である。反応時間は１〜100時間程度、好まし
くは２〜40時間程度である。
（４）Ｄ法 一般式（Id） ［式中、ｋ″は１または２を、他の記号は前記と同意義
を示す］で表される化合物またはその塩は、化合物（I
a′），（Ia″），（Ic）［式中ｋ′はいずれも０を示
す］またはそれらの塩を酸化反応に付すことにより製造
することができる。
本酸化反応は常法に従い酸化剤で酸化することにより
行われる。
このような酸化剤としては、含硫黄複素環化合物の骨
格に実質的に作用しない温和な酸化剤、好ましくは、過
安息香酸,m−クロロ過安息香酸，過酸化水素，過エステ
ル（peresters），メタ過ヨウ素酸ナトリウム，フェニ
ルジクロロイオダイド，オゾン，過酸化水素，次亜塩素
酸ナトリウム等が用いられる。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行わ
れる。
溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン,1,2−ジクロロエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，ジオキ
サン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノー
ル，エタノール，プロパノール等のアルコール類、ある
いはこれらの混合溶媒等が用いられる。
酸化剤は化合物（Ia′），（Ia″），（Ic）［式中、
ｋ′は０を示す］またはそれらの塩に対して当モル量、
もしくは、当モル量以下に用いた場合、化合物（Id）の
うちｋ″が１を示す化合物が優先して生成する。化合物
（Id）のうちｋ″が２の化合物は、酸化剤を当モル量よ
り過剰に用いた場合に式（Id）のうちｋ″が１を示す化
合物がさらに酸化されて生成する。
本反応は室温（30℃〜20℃）以下の温度で進行する。
好ましくは約−50℃〜20℃の温度である。
反応時間は30分〜10時間程度である。
（５）Ｅ法 一般式（Ib）で表される化合物またはその塩は化合物
（Ia′），（Ia″），（ic），（Id）またはそれらの塩
を還元反応に付すことにより製造される。
本反応はＡ〜Ｄ法で製造された化合物を用いて、一般
式（Ｉ）で表される化合物のうちＸが−CH（OH）−であ
る化合物、即ち化合物（Ib）またはその塩を製造する反
応である。
本反応は自体公知の還元反応、例えば新実験化学講座
15酸化と還元［II］丸善1977年などに記載された方法に
より実施される。
例えば、本反応は化合物（Ia′），（Ia″），（I
c），（Id）またはこれらの塩を還元剤で処理すること
により行われる。
還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム等
の金属水素錯化合物、水素化ナトリウム等の金属水素化
物、有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等），ニ
ッケル化合物，亜鉛化合物等の金属および金属塩、パラ
ジウム，白金，ロジウム等遷移金属触媒と水素とを用い
る接触還元剤等が用いられる。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行わ
れる。
溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン,1,2−ジクロロエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン
等のハロゲカ化炭化水素類、ジエチルエーテル，ジオキ
サン，テトラヒドロフラン，ジメチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル類、メタノール，エタノー
ル，プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、あるいはこれらの混合溶媒等が還元
剤の種類により適宜選択して用いられる。
反応温度は０℃から130℃、とくに10℃から100℃が好
適である。
反応時間は１から24時間程度である。
（６）Ｆ法 本法はＡ〜Ｆ法で製造された化合物のうちモノ−また
はジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物を用いて、
ホスホノ基を含む化合物またはその塩を製造する。
本反応は塩酸，臭化水素酸等の無機酸類または、ハロ
ゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。
塩酸または臭化水素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒
としてはメタノール，エタノール,2−メトキシエタノー
ル，エチレングリコール，プロパノール，ブタノール等
のアルコール類、水、あるいはこれらの混合溶媒が用い
られる。酸の使用量は通常大過剰であり、反応温度は、
10℃〜150℃、好ましくは30℃〜100℃、反応時間は１〜
50時間である。
クロロトリメチルケイ素，ブロモトリメチルケイ素，
ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アルキルケイ素
類を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素，クロロホル
ム，ジクロロメタン,1,2−ジクロロエタン,1,1,2,2−テ
トラクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリ
ルあるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。
ハロゲン化アルキルケイ素類の使用量はモノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物に対して１〜
10当量好ましくは２〜５当量である。反応温度は−30℃
〜100℃，好ましくは−10℃〜50℃，反応時間は30分〜1
00時間である。
このようにして得られる含硫複素環化合物は公知の分
離精製手段、例えば濃縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，
再結晶，転溶，クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。以下の原料化合物の製造においても
上記と同様に単離精製することができる。
本発明の原料化合物（II）は自体公知の方法により製
造できるが、例えば次のような方法で製造することがで
きる。
上記式中、Ｚは脱離基を、Ｙ′はハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。
第１段階の反応 本反応は化合物（Ｖ）またはその塩を塩基の存在下化
合物（VI）またはその塩と反応させて化合物（IIa）ま
たはその塩を製造する工程である。
Ｚで示される脱離基としては、例えばハロゲン、好ま
しくは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することに
より活性化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン
酸の残基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、炭
素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基（例、メタン
スルホニルオキシ基）や有機リン酸の残基であるジフェ
ニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ
基、ジメチルホスホリルオキシ基などが用いられる。
化合物（Ｖ）またはその塩と化合物（VI）またはその
塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール，
エタノール，プロパノールなどのアルコール類、酢酸エ
チル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、
ピリジン，ルチジン等のピリジン類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類、クロロホルム，ジクロロメタン,1,2−
ジクロロエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン,2−ブタノン等のケトン類
及びこれらの混合溶媒が用いられる。
本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、ピリジン，トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニ
リン等の第３級アミン類などの有機塩基の存在下に行わ
れる。
これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）またはその塩に対
し１〜５モル程度が好ましい。
本反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜1
00℃で行われる。
原料化合物（Ｖ）またはその塩は、例えばケミカル
アンド ファーマシューティカル ブレタン（Chem.Pha
rm.Bull.）30巻 3580頁 1982年；ケミカル アンド フ
ァーマシューティカル ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）
30巻 3601頁（1982年）に記載された方法に準じて合成
することができる。
第２段階の反応 本反応は化合物（IIa）またはその塩をハロゲン化反
応に付し化合物（IIb）またはその塩を製造する工程で
ある。
本法は自体公知の方法に従い行われる。
例えば新実験化学講座14、有機化合物の合成と反応
［II］（丸善1977年）などに記載された方法に従って行
われる。
例えば本反応は化合物（IIa）またはその塩とハロゲ
ン化剤、例えばクロル化剤（例、五塩化リン，塩化チオ
ニル，塩化オキザリル等）とを反応させることにより行
われる。
反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または溶媒の
非存在下で行われる。
溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド等のア
ミド類、クロロホルム，ジクロロメタン,1,2−ジクロロ
エタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、及びこれらの混合溶媒が用いられる。本反応
は加熱下（35℃から120℃）に行われる。反応時間は１
時間から20時間程度である。
第３段階の反応 本反応は化合物（IIb）またはその塩を酸化反応に付
し、化合物（IIc）またはその塩を製造する工程であ
る。
本酸化反応はＤ法と同様に行われる。
前記化合物（IIa）は、またつぎの方法により合成す
ることもできる。
上記式中、Ｒ′は低級アルキル基を、他の記号は前記
と同意義を示す。
第１段階の反応 本反応は化合物（Ｖ）を塩基の存在下化合物（VII）
またはその塩と反応させて化合物（VIII）を製造する工
程である。
Ｚで示される脱離基としては前記したものが、Ｒ′で
示される低級アルキル基としてはメチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル等炭素数１〜
４のものがあげられる。
化合物（Ｖ）と化合物（VII）またはその塩の反応は
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等
のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロ
ロホルム・ジクロロメタン,1,2−ジクロロエタン,1,1,
2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセ
トン,2−ブタノン等のケトン類及びこれらの混合溶媒が
用いられる。
本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ピリジン，
トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニリン等の第３級ア
ミン類などの有機塩基の存在下に行われる。
これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対して１〜５モ
ル程度が好ましい。
本反応は通常−20℃〜150℃，好ましくは約−10℃〜1
00℃で行われる。反応時間は通常30分〜10時間である。
第２段階の反応 本反応は化合物（VIII）を塩基の存在下加水分解反応
に付し、化合物（IX）を製造する工程である。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行われ
る。溶媒としては、メタノール，エタノール，プロパノ
ール，イソプロパノール,2−メトキシエタノール等のア
ルコール類、これらアルコール類，テトラヒドロフラ
ン，アセトン,N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド等と水の混合溶媒があげられる。
本反応は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウム等の無機塩基、アンモニア，またはジメチルア
ミン，ジエチルアミン，モルホリン，ピペリジン等の２
級アミン類などの存在下に行われる。
これら塩基の使用量は化合物（VIII）に対し、１〜10
モル程度が好ましい。
本反応は、通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃
〜80℃で行われる。
第３段階の反応 本反応は化合物（IX）またはその塩を塩基の存在下化
合物（Ｘ）またはその塩と反応させて化合物（IIa）ま
たはその塩を製造する工程である。
Ｚで示される脱離基としては、例えばハロゲン、好ま
しくは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することに
より活性化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン
酸の残基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、炭
素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基（例、メタン
スルホニルオキシ基）や有機リン酸の残基であるジフェ
ニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ
基、ジメチルホスホリルオキシ基などが用いられる。
化合物（IX）またはその塩と化合物（Ｘ）またはその
塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール，
エタノール，プロパノールなどのアルコール類、酢酸エ
チル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、
ピリジン，ルチジン等のピリジン類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類、クロロホルム，ジクロロメタン,1,2−
ジクロロエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン,2−ブタノン等のケトン類
及びこれらの混合溶媒が用いられる。
本反応は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、ピリジン，トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニ
リン等の第３級アミン類などの有機塩基と存在下に行わ
れる。
これら塩基の使用量は化合物（IX）またはその塩に対
し１〜５モル程度が好ましい。
本反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜1
00℃で行われる。
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては好ましくは薬理学
的に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される
塩としては、無機塩基との塩，有機塩基との塩，有機酸
との塩，塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられ
る。これらの塩を形成させうる塩としては、無機塩基と
しては、アルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム
等），アルカリ土類金属（カルシウム，マグネシウム
等）が、有機塩基としては、たとえば、トリメチルアミ
ン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン、N,N−ジ
ベンジルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等が、
無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リ
ン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸としては、ギ酸，酢酸，
トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール酸，マ
レイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸,p−
トルエンスルホン酸，クエン酸等が、塩基性または酸性
アミノ酸としては、例えばアルギニン，リジン，アルパ
ラギン酸，グルタミン酸等が用いられる。
これらの塩のうち塩基との塩は化合物（Ｉ）のＢで示
されるカルボキシル基、または環A,置換基B,Rにカルボ
キシル基，スルホ基等の酸性基が存在する場合に形成す
る塩を意味し、酸との塩は化合物（Ｉ）の環A,置換基B,
Rにアミノ基等の塩基性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味する。
また、化合物（Ｉ）またはその塩の毒性は極めて低
い。例えば実施例Nos.18および22で合成した化合物を30
0mg/kgの割合でマウスに経口投与しても死亡例は認めら
れなかった。本発明の化合物（Ｉ）または塩はすぐれた
骨吸収抑制作用を有する。すなわち骨が体内に溶け出、
吸収されて小さくなる作用を抑制する作用を有する。さ
らに本発明化合物（Ｉ）またはその塩は骨形成促進作用
を有する。
したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
人及び家畜の医薬として利用され、骨吸収作用により生
ずる種々の疾患、例えば骨粗鬆症等の予防または治療に
安全に使用される。
化合物（Ｉ）またはその塩は、経口的または非経口的
（たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射）に投与するこ
とができる。
経口投与用製剤としては、固体または液体の剤型、具
体的には例えば錠剤（糖衣錠，フィルムコーテイング錠
を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤（ソフトカ
プセル剤を含む），シロップ剤，エリキシル，乳剤，懸
濁剤等が用いられる。
この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられ
る担体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の方法に従い
製造することができる。
このような担体，賦形剤としては、例えばシロップ，
アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトール，トラガントゴ
ム，ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース，糖
類，とうもろこし澱粉，リン酸カルシウム，グリシン等
の充填剤、ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエ
チレングリコール，シリカ等のかったく剤、馬鈴薯澱粉
等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサルフェート等の湿潤
剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、たとえば注射剤（例えば
皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤等．），座薬等が
用いられる。
このような注射剤は自体公知の方法、例えば化合物
（Ｉ）またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水
性もしくは油性液に懸濁または乳化することによって製
造される。注射剤用の水性液としては生理食塩水、等張
液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、たとえば
カルボキシメチルセルロースナトリウム，非イオン性界
面活性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ油，
大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジ
ル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製され
た注射液は通常適当なアンプルに充填される。
これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す活性成分
（例、オステン（商品名）を混合して、より強い骨吸収
抑制作用を示す製剤とすることもできる。
化合物（Ｉ）またはその塩は骨吸収作用にもとずく疾
患、例えば骨粗鬆症予防及び治療剤として使用すること
ができる。化合物（Ｉ）またはその塩の１日当たりの投
与量は、患者の状態や体重，投与の方法等により異なる
が、経口投与の場合成人（体重50kg）一人当たり活性成
分（化合物（Ｉ）またはその塩）として１から500mg、
好ましくは15から300mgであり、１日当たり１から３回
にわけて投与する。
（発明の効果） 本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、強い骨吸収抑
制作用，骨代謝改善作用，骨形成促進作用を有し、人お
よび動物における骨吸収作用にもとずく種々の疾患、例
えば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために使用される。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で極め
て安全に用いることができる。
以下に試験例，参考例，実施例を示し、本願発明をさ
らに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であ
って本発明を何ら限定するものではない。
試験例 1 骨吸収抑制作用試験 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.）44,103−116（1965）に記載］にしたがって行っ
た。
すなわち、妊娠19日目のスプラーグ−ドゥリー（Spra
gue−Dawley）系ラット１匹に45Ca（カルシウムの同位
元素、CaCl2溶液として用いる）を50μCi（マイクロキ
ューリ）皮下注射した。翌日開腹し、無菌的に胎児ラッ
トを取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕
骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切り離した。さらに可能な
限り結合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとした。骨を
一片ずつ0.6mlのBGJbメディウム，フィットンジャクソ
ン モディフィケイション（Fitton−Jackson modifica
tion）［商品名、GIBCOラボラトリーズ（Laboratorie
s），米国］に牛血清アルブミン,2mg/mlを含む）中で37
℃で24時間培養した後、化合物を10μg/mlとなるように
加えた上記培養液でさらに２日間培養を続けた後、培養
液中の45Caの放射活性と骨中の45Caの放射活性を測定
し、次式に従って骨から培養液中へ放出した45Caの比率
（％）を求めた。
Ａ＝骨から培養液中へ放出した45Caの比率（％） Ｂ＝培養液中の45Caのカウント Ｃ＝骨中の45Caのカウント 同腹の胎児から得た骨を供試化合物を加えないで同様
に２日間培養したものを対照群とした。
各群５個の骨から得られた値の平均値を求め、この値
の対照群の値に対する比率を求め、コントロール値に対
する（％）として第１表に示した。
注１）２−オキシド，注２）2,2−ジオキシド第１表か
ら本願発明化合物は45Caの放出がコントロール値に対し
て44％から86％に抑制され、優れた骨吸収抑制作用を示
すことがわかる。
試験例 2 骨粗鬆症治療効果試験 スプラーグ−ドゥリー（Sprague−Dawley）ラットを1
0週令で卵巣摘除し、その翌日から、１週に６日間、３
週間に18日間検体を経口投与した。最終投与の翌日、ラ
ットの右大腿骨を取り出し、軟Ｘ線写真装置（ソフテッ
クスCSM型、ソフテックス社）により軟Ｘ線写真を撮影
した。この軟Ｘ線写真像の大腿骨遠位端から1/5の部位
（骨幹端）をマイクロデンシトメーター（PDM−５型、
コニカメディカル株式会社）により走査し、その濃度波
形を井上等のマイクロデンシトメトリー法［ジャーナル
オブ ジャパニーズ オーソペディク アソシェーシ
ョン（J.Jpn.Orthop.Ass.）57巻、1923頁（1983年）］
に従って、骨密度を算出した。
軟Ｘ線写真撮影後の大腿骨は長軸に直角に遠位部３分
の１の部分を切断し、その骨髄を水洗ポンプで洗浄除去
した後、磁製のるつぼに入れ、乾燥器内に置き110℃で2
4時間乾燥して、乾燥重量を秤量した。
さらに、骨の入った磁製るつぼをマッフル炉（FP−41
型、ヤマト科学）に移し、500℃で３時間および800℃で
２時間加熱して骨を灰化した後、灰分重量を秤量した。
各群７匹のラットの右側大腿骨の測定値から得られた
値の平均値±標準誤差を求め、第２〜４表に示した。
第２〜４表から、本願発明化合物は骨密度の低下を防
ぎ、骨からカルシウムが体内に溶けだすのを抑制する効
果を示すことは明らかである。
以下の参考例、実施例中の記号は次のような意味を有す
る。
s:シングレット,d:ダブレット,t:トリプレット,q:カル
テット,d.d:ダブルダブレット,m:マルチプレット,broa
d:幅広い，J：カップリング定数 THF:テトラヒドロフラ
ン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド 参考例１ 塩化アルミニウム（48.0g）のジクロルメタン（500m
l）懸濁液に氷冷下、エチルオキサリルクロリド（48.0
g），ついでフェニルシクロヘキサン（48.0g）を滴下し
た。氷冷下に30分間かきまぜたのち反応液を氷水に注い
で有機層を分取した。水層はクルロホルムで抽出し、有
機層をあわせて水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に蒸留
した。４−シクロヘキシルフェニルグリオキシル酸エチ
ルエステル（68.0g,収率87％）を得た。
bp.163−165℃/0.3mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.40（3H,t,J＝7Hz）,1.4−2.1（8
H,m）,2.60（1H,m）,4.43（2H,q,J＝7Hz）,7.34（2H,d,
J＝9Hz）,7.96（2H,d,J＝7Hz）． 参考例２ 参考例１と同様にして5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチルグリオキシル酸エチルエステルを得た。収率80
％ bp.152−154℃/0.5mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.41（3H,t,J＝7Hz）,1.8（4H,
m）,2.8（4H,m）,4.44（2H,q,J＝7Hz）,7.18（1H,q,J＝
9Hz）,7.7（2H,m）． 参考例３ 参考例１と同様にして3,4−ジメトキシフェニルグリ
オキシル酸エチルエステルを得た。
収率78％ bp.158−160℃/0.1mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.38（3H,t,J＝7Hz）,3.93（3H,
s）,3.95（3H,s）,4.41（2H,q,J＝7Hz）,6.91（1H,d,J
＝8Hz）,7.5−7.7（2H,m）． 参考例４ 参考例１と同様にして3,4−エチレンジオキシフェニ
ルグリオキシル酸エチルエステルを得た。
収率86％ bp.172−175℃/0.5mmHg 参考例５ 参考例１と同様にして４−ヘキシルフェニルグリオキ
シル酸エチルエステルを得た。
収率84％ bp.160−162℃/0.5mmHg NMR（δppm,CDCl3）:0.87（3H,t,J＝7Hz）,1.40（3H,t,
J＝7Hz）,1.2−1.8（8H,m）,2.67（2H,t,J＝7Hz）,4.33
（2H,q,J＝7Hz）,728（2H,d,J＝9Hz）,7.90（2H,d,J＝9
Hz）． 参考例６ 水素化ホウ素ナトリウム（2.0g）のエタノール（100m
l）溶液を氷冷下、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルグリオキシル酸エチルエステル（34.5g）のエタノー
ル（200ml）溶液に滴下した。滴下後、酢酸（6ml）を加
え、反応混合物は水に注いでクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去
し、２−ヒドロキシ−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）酢酸エチルエステル（34.5g,収率99％）
の油状物を得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.8（4H,
m）,2.7（4H,m）,3.32（1H,d,J＝6Hz）,4.0−4.4（2H,
m）,7.1（3H,m）． 参考例７ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（４−シ
クロヘキシルフェニル）酢酸エチルエステルを得た。収
率83％ mp.85−86℃（エタノール） 元素分析値：C16H22O3として 計算値:C,73.25; H,8.45 分析値:C,73.26; H,8.46 参考例８ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（3,4−
ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状物とし
て得た。収率82％ NMR（δppm,CDCl3）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,3.10（1H,d,
J＝6Hz）,3.87（6H,s）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,5.07（1
H,d,J＝6Hz）,6.7−7.0（3H,m）． 参考例９ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（3,4−
エチレンジオキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状
物として得た。収率74％ NMR（δppm,CDCl3）:1.24（3H,t,J＝7 Hz）,3.41（1H,
d,J＝6Hz）,4.1−4.4（2H,m）,4.26（4H,s）,5.04（1H,
d,J＝6 Hz）,6.8−7.0（3H,m）． 参考例10 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（４−ヘ
キシルフェニル）酢酸エチルエステルを油状物として得
た。収率98％ NMR（δppm,CDCl3）:0.86（3H,t,J＝7 Hz）,1.24（3H,
t,J＝7Hz）,1.1−1.8（8H,m）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,4.
0−4.4（2H,m）,5.11（1H,s）,7.13（2H,d,J＝9Hz）,7.
32（2H,d,J＝9Hz）． 参考例11 ２−ヒドロキシ−２−（４−シクロヘキシルフェニ
ル）酢酸エチルエステル（52g）に塩化チオニル（100m
l）を加え１時間還流下に加熱後、減圧下に濃度し水を
注いでエーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後、減圧蒸留に付し２−クロロ−２−（４−
シクロヘキシルフェニル）酢酸エチルエステル（50g,収
率89％）を得た。
bp.160−162℃/0.5mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.2−2.0（1
0H,m）,2.5（1H,m）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,5.3（1H,
s）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,7.40（2H,d,J＝9Hz）． 参考例12 参考例11と同様にして２−クロロ−２−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）酢酸エチルエステルの油
状物を得た。収率89％ bp.139−141℃/0.5mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.8（4H,
m）,2.7（4H,m）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,5.26（1H,s）,
7.0−7.2（3H,m）． 参考例13 参考例11と同様にして２−クロロ−２−（3,4−エチ
レンジオキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状物と
して得た。収率90％ bp.165−167℃/0.3mmHg NMR（δppm,CDCl3）:1.27（3H,t,J＝7Hz）,4.1−4.4（2
H,m）,4.27（4H,s）,5.25（1H,s）,6.8−7.1（3H,m）． 参考例14 参考例11と同様にして２−クロロ−２−（４−ヘキシ
ルフェニル）酢酸エチルエステルを油状物として得た。
収率82％ bp.152−155℃/0.5mmHg NMR（δppm,CDCl3）:0.88（3H,t,J＝7Hz）,1.26（3H,t,
J＝7Hz）,1,1−1.8（8H,m）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,4.1
−4.4（2H,m）,5.33（1H,s）,7.19（2H,d,J＝9Hz）,7.4
0（2H,d,J＝9Hz）． 参考例15 三臭化リン（8.1g）を２−ヒドロキシ−２−（3,4−
ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル（19.5g）の
ベンゼン（200ml）溶液に50℃で滴下し、60℃で一時間
かきまぜた。反応液を水、飽和NaHCO3水溶液、水の順に
洗浄、乾燥（MgSO4）した。ベンゼンを留去し、残留物
をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（1:3（v/v））で溶出する部分より２−ブロモ−２−
（3,4−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル（18.
5g,収率75％）を油状物として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.86（3H,
s）,3.89（3H,s）,4.23（2H,q,J＝7Hz）,5.31（1H,s）,
6.80（1H,d,J＝8Hz）,7.0−7.2（2H,m）． 参考例16 ４−シクロヘキシルアニリン（50g）をアセトン（400
ml）に溶かし、47％HBr水（147g）を加えた。次いで、N
aNO2（21.6g）の水（30ml）溶液を０〜５℃で滴下し、
５℃でさらに30分かきまぜた後15℃に加温し、アクリル
酸メチル（147g）を加えた。激しくかきまぜながらCu2O
（1g）を少量づつ加えると発熱反応がおこりチッ素ガス
を発生した。チッ素ガスの発生終了後、反応混合物をさ
らに２時間かきまぜた後濃縮し、残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO
4）後溶媒を留去し、２−ブロモ−３−（４−シクロヘ
キシルフェニル）プロピオン酸メチルエステルの粗油状
物（91g,収率98％）を得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.2−2.0（10H,m）,2.5（1H,m）,
3.15（1H,d.d,J＝14と7Hz）,3.43（1H,d.d,J＝14と7H
z）,3.70（3H,s）,4.37（1H,t,J＝7Hz）,7.10（4H,
s）． 参考例17 ２−クロロ−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）酢酸エチルエステル（32g）のアセトン（50m
l）溶液を、チオグリコール酸（14g）、K2CO3（52.7g）
およびアセトン（250ml）の混合物に滴下した。この混
合物を還流下に５時間加熱した後濃縮し、水に注いでエ
ーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後
濃縮し、残留物はシリカゲルクロマトに付した。クロロ
ホルム−酢酸エチル−メタノール（20:2:1（v/v））で
溶出する部分よりエトキシカルボニル（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチルチオ酢酸を油状物（3
1,8g,収率81％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.8（4H,
m）,2.7（4H,m）,3.07（1H,d,J＝15 Hz）,3.30（1H,d,J
＝15Hz）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,4.79（1H,s）,6.9−7.2
（3H,m）． 参考例18 参考例17と同様にしてエトキシカルボニル（3,4−ジ
メトキシフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（収率98
％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,3.18（2H,d
d,J＝21 と 15Hz）,3.87（6H,s）,4.20（2H,q,J＝7H
z）,4.81（1H,s）,6.7−7.1（3H,m）,9.40（1H,broa
d）． 参考例19 参考例17と同様にしてエトキシカルボニル（４−シク
ロヘキシルフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（収率85
％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.2−2.0（8
H,m）,2.5（1H,m）,3.18（2H,dd,J＝21と15Hz）,4.18
（2H,q,J＝7Hz）,4.83（1H,s）,7.17（2H,d,J＝9Hz）,
7.38（2H,d,J＝9Hz）． 参考例20 Et3N（46.5g）をチオグリコール酸（20.8g）、２−ク
ロロ−２−（４−ヘキシルフェニル）酢酸エチルエステ
ル（58g）およびDMF（250ml）の混合物に氷冷下に滴下
した。滴下後さらに氷冷下に１時間かきまぜた後反応混
合物を水に注いでエーテルで抽出した。水層は濃塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥（MgSO4）後濃縮し、エトキシカルボニル（４
−ヘキシルフェニル）メチルチオ酢酸を粗油状物（63.5
g、収率92％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:0.83（3H,t,J＝7Hz）,1.26（3H,t,
J＝7Hz）,1.1−1.8（8H,m）,2.59（2H,t,J＝7Hz）,3.11
（1H,d,J＝15Hz）,3.30（1H,d,J＝15Hz）,4.1−4.4（2
H,m）,4.84（1H,s）,7.26（2H,d,J＝9Hz）,7.35（2H,d,
J＝9Hz）． 参考例21 参考例20と同様にしてメトキシカルボニルフェニルメ
チルチオ酢酸を油状物（収率89％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:3.11（1H,d,J＝15 Hz）,3.31（1H,
d,J＝15Hz）,3.75（3H,s）,4.90（1H,s）,7.3−7.5（5
H,m）． 参考例22 参考例20と同様にしてメトキシカルボニル（４−クロ
ロフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（収率87％）とし
て得た。
NMR（δppm,CDCl3）:3.03（1H,d,J＝15Hz）,3.35（1H,
d,J＝15Hz）,3.67（3H,s）,4.81（1H,s）,7.1−7.5（4
H,m）． 参考例23 参考例20と同様にしてエトキシカルボニル（3,4−エ
チレンジオキシフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（収
率97％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.26（3H,t,J＝7Hz）,3.13（1H,d,
J＝15Hz）,3.30（1H,d,J＝15 Hz）,4.1−4.4（2H,m）,
4.26（4H,s）,4.78（1H,s）,6.8−7.1（3H,m）． 参考例24 参考例20と同様にして２−［エトキシカルボニル（４
−シクロヘキシルフェニル）メチルチオ］プロピオン酸
を油状物（収率89％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.1−2.0（16H,m）,2.5（1H,m）,
3.49（2H,q,J＝7Hz）,4.1−4.4（2H,m）,4.88（1H,s）,
7.1−7.4（4H,m）． 参考例25 参考例20と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３
−（４−シクロヘキシルフェニル）プロピオン酸メチル
を油状物（収率84％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.2−1.9（10H,m）,2.5（1H,m）,
2.96（1H,d.d,J＝15と7Hz）,3.35（1H,d,J＝16Hz）,3.4
9（1H,d,J＝16Hz）,3.52（1H,d.d,J＝15と7Hz）,3.68
（3H,s）,3.6−3.8（1H,m）,7.12（4H,s）． 参考例26〜41 参考例１と同様にして第５表の化合物を得た。
参考例42〜57 参考例６と同様にして第６表の化合物を得た。
参考例58〜73 参考例11と同様にして第７表の化合物を得た。
参考例74〜90 参考例20と同様にして第８表の化合物を油状物として
得た。
参考例91 チオ酢酸カリウム（CH3COSK,8.31g）を少量づつ２−
クロロ−２−（3,4−ジメチルフェニル）酢酸エチル（1
5g）のDMF（80ml）溶液に加えた。混合物を室温で２時
間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去し、
２−アセチルチオ−２−（3,4−ジメチルフェニル）酢
酸エチル（16.5g,94％）を油状物として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,2.21（6H,
s）,2.30（3H,s）,4.0−4.35（2H,m）,5.2（1H,s）,7.0
5−7.2（3H,m）． 参考例92 ２−アセチルチオ−２−（3,4−ジメチルフェニル）
酢酸エチル（16.5g）のエタノール（80ml）溶液にモル
ホリン（21.6g）を室温で滴下した。さらに室温で２時
間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで、2N・HClで
酸性化し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−ヘキサン（1:3,v/v）で溶出し、２−チオ−２−（3,4
−ジメチルフェニル）酢酸エチル（8.8g,63％）を油状
物として得た。
NMR（δppm,inCDCl3）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.23（6H,
broad s）,2.53（1H,d,J＝7.5Hz）,4.17（2H,q,J＝7H
z）,4.60（1H,d,J＝7.5Hz）,7.0−7.3（3H,m）． 参考例93 ２−チオ−２−（3,4−ジメチルフェニル）酢酸エチ
ル（4.5g）,2−ブロモ酪酸（3.3g），炭酸カリウム（5.
5g）およびDMF（30ml）の混合物を室温で１時間かきま
ぜた後、水に注いでエーテルで抽出した。水層を濃塩酸
で酸性化しエーテルで抽出、エーテル層は水洗、乾燥
（MgSO4）した。溶媒を留去し、２−［エトキシカルボ
ニル（3,4−ジメチルフェニル）メチルチオ］酪酸（5.5
g,89％）を油状物として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:0.9−1.1（3H.m）,1.1−1.3（3H,
m）,1.6−2.0（2H,m）,2.25（6H,s）,2.97（1H×1/2,t,
J＝7Hz）,3.38（1H×1/2,t,J＝7Hz）,4.1−4.3（2H,
m）,4.78（1H×1/2,s）,4.80（1H×1/2,s）,7.0−7.3
（3H,m） 参考例94〜97 参考例93と同様にして第９表の化合物を油状物として
得た。
（実施例） 実施例１ メトキシカルボニル（４−クロロフェニル）メチルチ
オ酢酸（71g）をTHF（400ml）に溶かし、オキザリルク
ロリド（39g）を、次いでDMF（５滴）を滴下した。混合
物を１夜室温に放置後濃縮し、残留物はジクロロメタン
（100ml）に溶解した。この溶液を塩化アルミニウム（6
9g）のジクロロメタン（400ml）懸濁液に氷冷下に滴下
した。滴下後、反応混合物はさらに３時間室温でかきま
ぜた後氷水に注いで有機層を分取した。水層はクロロホ
ルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、乾燥（MgSO4）
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトに付
した。エーテル−ヘキサン（1:1（v/v））で溶出する部
分より、６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボン酸メチルの結晶
（27g,収率40％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し、無色板状晶を得た。
mp.118−119℃ 元素分析値：C11H9O3SClとして 計算値:C,51.47; H,3.53 分析値:C,51.40; H,3.58 ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピ
ラン−４−オン−１−カルボン酸メチル（21.5g）をメ
タノール（100ml）に懸濁し、2N−KOH（70ml）を加え室
温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで酸性化後
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Mg
SO4）後溶媒を留去し、６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H
−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸
（18.8g,収率93％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無
色プリズム晶を得た。mp.220−221℃ 元素分析値：C10H7O3SClとして 計算値:C,49.49; H,2.91 分析値:C,49.51; H,2.91 実施例２ エトキシカルボニル（４−ヘキシルフェニル）メチル
チオ酢酸（63g）をエーテル（500ml）に溶かし、塩化チ
オニル（33g）を、次いでピリジン（５滴）を滴下し
た。混合物を30分還流下に加熱後、濃縮し、残留物はジ
クロロメタン（50ml）に溶解した。この溶液を塩化アル
ミニウム（50g）のジクロロメタン（350ml）懸濁液に氷
冷下に滴下した。滴下後、反応混合物はさらに３時間氷
冷下にかきまぜた後氷水に注いで有機層を分取した。水
層はクロロホルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、乾
燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
クロマトに付した。エーテル−ヘキサン（1:2（v/v））
で溶出する部分より、６−ヘキシル−3,4−ジヒドロ−1
H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸
エチルを油状物（42g,収率70％）として得た。
NMR（δppm,CDCl3）:0.83（3H,t,J＝7Hz）,1.2−1.7（8
H,m）,1.30（3H,t,J＝7Hz）,2.64（2H,t,J＝7Hz）,3.27
（1H,d.d,J＝16と1Hz）,4.24（2H,q,J＝7Hz）,4.27（1
H,d.d,J＝16と1Hz）,4.41（1H,s）,7.1−7.4（2H,m）,
7.94（1H,d,J＝2Hz）． ６−ヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（41g）をメ
タノール（150ml）に懸濁し、2N−KOH（150ml）を加え
室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸性
化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥（MgSO4）後溶媒を留去し、６−ヘキシル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カル
ボン酸（27.5g,収率74％）を得た。エーテル−ヘキサン
から再結晶し無色板状晶を得た。mp.66−67℃ 元素分析値：C16H20O3Sとして 計算値:C,65.72; H,6.89 分析値:C,65.73; H,6.90 実施例３ 実施例２と同様にして、６−シクロヘキシル−3,4−
ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−
カルボン酸エチルを得た。収率69％。ヘキサンから再結
晶し無色プリズム晶を得た。mp.51−52℃ 元素分析値：C18H22O3Sとして 計算値:C,67.89; H,6.96 分析値:C,68.08; H,7.01 ６−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（52
g）をメタノール（200ml）に懸濁し、2N−KOH（100ml）
を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注い
で、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、６−シクロヘキ
シル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４
−オン−１−カルボン酸（33g,収率73％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し無色板状晶を得た。mp.1
71−172℃ 元素分析値：C16H18O3Sとして 計算値:C,66.18; H,6.25 分析値:C,66.16; H,6.28 実施例４ 実施例２と同様にして、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ
−1H−ナフト［2,3−ｃ］チオピラン−４−オン−１−
カルボン酸エチルを油状物として得た。収率81％ NMR（δppm,CDCl3）:1.27（3H,t,J＝7Hz）,1.75（4H,
m）.2.75（4H,m）,3.19（1H,d,J＝16Hz）,4.18（1H,d,J
＝16Hz）,4.19（2H,q,J＝7Hz）,4,31（1H,s）,6.87（1
H,s）,7.81（1H,s）． 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ナフト［2,3−ｃ］
チオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（2.9g）
をメタノール（20ml）に懸濁し、2N−KOH（10ml）を加
え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸
性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−1H−ナフト［2,3−ｃ］チオピラン−４−オン−
１−カルボン酸（2.3g,収率89％）を得た。酢酸エチル
から再結晶し無色プリズム晶を得た。mp.204−205℃ 元素分析値：C14H14O3Sとして 計算値:C,64.10; H,5.38 分析値:C,64.38; H,5.40 実施例５ 実施例２と同様にして、6,7−エチレンジオキシ−3,4
−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１
−カルボン酸エチルを油状物として得た。収率73％ NMR（δppm,CDCl3）:1.31（3H,t,J＝7Hz）,3.21（1H,d.
d,J＝16と1Hz）,4.15−4.35（6H,m）,6.72（1H,s）,7.6
6（1H,s）． 6,7−エチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベ
ンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（55
g）をエタノール（200ml）に懸濁し、2N−NaOH（200m
l）を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注
いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、6,7−エチレン
ジオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン
−４−オン−１−カルボン酸（32.5g,収率65％）を得
た。酢酸エチルから再結晶し無色プリズム晶を得た。
mp.207−208℃ 元素分析値：C12H10O5Sとして 計算値:C,54.13; H,3.79 分析値:C,54.37; H,3.82 実施例６ 実施例２と同様にして3,4−ジヒドロ−1H−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸メチルを油状
物として得た。収率73％ NMR（δppm,CDCl3）:3.25（1H,d,J＝24Hz）,3.77（3H,
s）,4.26（1H,d,J＝24Hz）,4.47（1H,s）,7.0−7.5（5
H,m）,7.9−8.1（1H,m）． 3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オ
ン−１−カルボン酸メチル（32g）をメタノール（150m
l）に懸濁し、2N−KOH（150ml）を加え室温で１時間か
きまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後
溶媒を留去し、3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピ
ラン−４−オン−１−カルボン酸（22g,73％）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得
た。
mp.124−125℃ 元素分析値：C10H8O3Sとして 計算値:C,57.68; H,3.87 分析値:C,57.88; H,3.90 実施例７ 実施例２と同様にして、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カル
ボン酸エチルを得た。収率69％ メタノールから再結晶
し無色柱状晶プリズム晶を得た。mp.82−83℃ 元素分析値：C14H16O5Sとして 計算値:C,56.74: H,5.44 分析値:C,56.95: H,5.44 6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチ
オピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（6g）をメ
タノール（20ml）に懸濁し、2N−KOH（15ml）を加え室
温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、6,7−ジメトキシ−3,4−ジ
ヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カ
ルボン酸（4.4g,収率82％）を得た。メタノールから再
結晶し無色プリズム晶を得た。mp.212−213℃ 元素分析値：C12H12O5Sとして 計算値:C,53.72; H,4.51 分析値:C,53.76; H,4.61 実施例８ 実施例２と同様にして、７−シクロヘキシル−1,2,4,
5−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−５−オン−２
−カルボン酸メチルを得た。収率76％ NMR（δppm,CDCl3）:1.2−2.0（10H,m）,2.55（1H,m）,
3.21（1H,d.d,J＝14と5Hz）,3.4（1H,m）,3.41（1H,d,J
＝18Hz）,3.63（1H,d.d,J＝14と5Hz）,3.81（3H,s）,4.
00（1H,d,J＝18Hz）,7.15（1H,d,J＝8Hz）.7.36（1H,d.
d,J＝８と2Hz）,7.77（1H,d,J＝2Hz）． ７−シクロヘキシル−1,2,4,5−テトラヒドロ−３−
ベンゾチエピン−５−オン−２−カルボン酸エチル（40
g）をメタノール（150ml）に懸濁し、2N−KOH（100ml）
を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注い
で、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、７−シクロヘキ
シル−1,2,4,5−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−
５−オン−２−カルボン酸（27.5g,収率72％）を得た。
酢酸エチルから再結晶し無色板状晶を得た。
mp.210−211℃ 元素分析値：C17H20O3Sとして 計算値:C,67.08; H,6.62 分析値:C,67.25; H,6.63 実施例９ 実施例２と同様にして、６−シクロヘキシル−t−３
−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン
−４−オン−r−１−カルボン酸エチルを得た。収率80
％ NMR（δppm,CDCl3）:1.32（3H,t,J＝7Hz）,1.45（3H,d,
J＝7Hz）,1.2−1.9（10H,m）,2.55（1H,m）,4.26（2H,
q,J＝7Hz）,4.43（1H,q,J＝7Hz）,4.43（1H,s）,7.12
（1H,d,J＝8Hz）,7.36（1H,d.d,J＝８と2Hz）,7.91（1
H,d,J＝2Hz）． ６−シクロヘキシル−t−３−メチル−3,4−ジヒドロ
−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン
酸エチル（11.5g）をメタノール（50ml）に懸濁し、2N
−KOH（40ml）を加え室温で１時間かきまぜた後、反応
液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、６
−シクロヘキシル−t−３−メチル−3,4−ジヒドロ−1H
−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸
（7.4g,収率70％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無
色板状晶を得た。mp.185−186℃ 元素分析値：C17H20O3Sとして 計算値:C,67.08; H,6.62 分析値:C,67.33; H,6.68 実施例10 ６−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸（500mg）をD
MF（10ml）に溶かし、シアノリン酸ジエチル（85％,365
mg）を加え氷冷下に30分かきまぜた後、３−アミノピリ
ジン（160mg）、ついでトリエチルアミン（202mg）を加
えた。反応混合物を、氷冷下さらに１時間かきまぜた
後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、６−シクロヘキ
シル−Ｎ−（３−ピリジル）−3,4−ジヒドロ−1H−２
−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド
（490mg,収率79％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し無色板状晶を得た。
mp.194−195℃ 元素分析値：C21H22N2O2Sとして 計算値:C,68.82; H,6.05;N, 7.64 分析値:C,68.59; H,5.90;N, 7.63 実施例11〜55 実施例10と同様にして第10表の化合物を得た。
実施例56 ７−シクロヘキシル−1,2,4,5−テトラヒドロ−３−
ベンゾチエピン−５−オン−２−カルボン酸（1.0g）及
び塩化チオニル（2ml）の混合物を還流下に30分加熱し
た後濃縮し、残留油状物をジクロロメタン（5ml）に溶
かした。この溶液を４−ジエトキシホスホリルアニリン
（757mg）のピリジン（10ml）溶液に室温で滴下した。
反応混合物は室温で30分かきまぜた後、濃縮し1N−HCl
（50ml）を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、７−シクロヘキ
シル−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルフェニル）−1,
2,4,5−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−５−オン
−２−カルボキサミド（760mg,収率45％）を得た。エタ
ノールから再結晶し無色プリズム晶を得た。mp.222−22
3℃ 元素分析値：C27H34NO5PSとして 計算値:C,62.90; H,6.65;N, 2.72 分析値:C,62.79; H,6.55;N, 2.71 実施例57〜58 実施例56と同様にして第11表の化合物を得た。
実施例59 水素化ホウ素ナトリウム（102mg）を６−シクロヘキ
シル−Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−3,4−
ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−
カルボキサミド（1.1g）のエタノール（20ml）溶液に加
え室温で２時間かきまぜた。酢酸（1ml）を加えた後、
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、
飽和NaHCO3水、水の順に洗浄、乾燥（MgSO4）後溶媒を
留去し、６−シクロヘキシル−Ｎ−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−c−４−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−1H−２−ベンゾチオピラン−r−１−カルボキサミド
（0.97g,収率88％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無
色プリズム晶を得た。
mp.208−209℃ 元素分析値：C23H25NO4Sとして 計算値:C,67.13; H,6.12;N, 3.40 分析値:C,66.91; H,6.19;N, 3.15 実施例60〜62 実施例59と同様にして第12表の化合物を得た。
実施例63 メタクロロ過安息香酸（70％,662mg）のクロロホルム
（5ml）溶液を６−シクロヘキシル−Ｎ−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド（1.1g）
のクロロホルム（15ml）溶液に氷冷下に加え同温度で１
時間かきまぜた。反応混合物を水、飽和NaHCO3水、水の
順に洗浄、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物はシ
リカゲルクロマトに付した。酢酸エチル−ヘキサン（2:
3（v/v））で最初に溶出する部分から６−シクロヘキシ
ル−Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カ
ルボキサミド−2,2−ジオキシド（0.28g,収率23％）を
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色針状晶を
得た。
mp.224−225℃ 元素分析値：C23H23NO6Sとして 計算値:C,62.57; H,5.25;N, 3.17 分析値:C,62.41; H,5.23;N, 3.21 次いで溶出する部分より６−シクロヘキシル−Ｎ−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−3,4−ジヒドロ−
1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキミ
ド−２−オキシド（0.58g,収率53％）（1,2−シス体、
トランス体6:4の混合物）を得た。エタノールから再結
晶し無色プリズム晶を得た。
mp.208−209℃ 元素分析値：C23H23NO5Sとして 計算値:C,64.92; H,5.45;N, 3.29 分析値:C,64.57; H,5.28;N, 3.45 実施例64〜67 実施例63と同様にして第13表の化合物を得た。
実施例68 ７−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−1,2,4,5−テトラヒドロ−３−ベ
ンゾチエピン−５−オン−２−カルボキサミド（0.53
g）のクロロホルム（10ml）溶液に、氷冷下、メタクロ
ロ過安息香酸（80％,0.647g）のクロロホルム（10ml）
溶液を滴下した。混合物を室温で一夜放置後、炭酸カリ
ウム水溶液および水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、
７−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル）−1,2,4,5−テトラヒドロ−３−ベン
ゾチエピン−５−オン−２−カルボキサミド−3,3−ジ
オキシド（0.49g,87％）を得た。クロロホルム−エタノ
ールから再結晶、無色板状晶を得た。
mp237−238℃。
元素分析値：C28H36NO7PSとして 計算値:C,59.88; H,6.46;N, 2.49 分析値:C,59.77; H,6.53;N, 2.66 実施例69〜70 実施例68と同様にして第14表の化合物を得た。
実施例71 ６−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピ
ラン−４−オン−１−カルボン酸エチル−2,2−ジオキ
シド（0.565g）、2N・KOH（10ml）およびメタノール（1
0ml）の混合物を室温で30分間かきまぜた後、2N HClで
酸性化し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去した。残留物に塩化チオ
ニル（2ml）を加え、30分還流下に加熱し減圧下に濃縮
した。残留油状物をジクロロメタン（5ml）に溶解し、
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（0.487mg）の
ピリジン（10ml）溶液に室温で滴下した。反応混合物を
室温で30分間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は2N HClおよび水で洗浄後、乾燥
（MgSO4）し溶媒を留去して、Ｎ−（４−ジエトキシホ
スホリルメチルフェニル）−６−メチル−３、４−ジヒ
ドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カル
ボキサミド−2,2−ジオキシド（0.32g,33％）を得た。
エタノールから再結晶、無色針状晶を得た。
mp212−213℃ 元素分析値：C22H26NO7PSとして 計算値:C,55.11; H,5.47;N, 2.92 分析値:C,55.37; H,5.62;N, 2.89 実施例72 実施例71と同様にしてＮ−（ジエトキシホスホリルフ
ェニル）−６−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド−2,2−
ジオキシドを得た。収率55％。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶、無色プリズム晶。mp129−130℃。
元素分析値：C21H24NO7PSとして 計算値:C,54.19; H,5.20;N, 3.01 分析値:C,54.14; H,5.39;N, 2.92 実施例73 エトキシカルボニル（3,4−ジメチルフェニル）メチ
ルチオ酢酸（66g）をエーテル（300ml）にとかし、塩化
チオニル（41.7g）ついでピリジン（0.1ml）を加えた。
混合物を室温で１時間、ついで還流下に30分間加熱した
のち減圧下に濃縮した。残留する油状物をジクロロメタ
ン（100ml）に溶かし、この溶液を塩化アルミニウム（6
2.4g）のジクロロメタン（300ml）懸濁液に、氷冷下１
時間で滴下した。反応混合物は氷冷下にさらに１時間か
きまぜた後、氷−水（１）に注ぎ、有機層を分取し
た。有機層は水洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去し、
6,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピ
ラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（49.5g,80％）
を得た。ヘキサンから再結晶し、無色板状晶を得た。
mp68−69℃ 元素分析値：C14H16O3Sとして 計算値:C,63.61; H,6.10 分析値:C,63.68; H,6.15 実施例74〜88 実施例73と同様にして第15表の化合物を得た。
実施例89 ２−［エトキシカルボニル（3,4−ジメチルフェニ
ル）メチルチオ］プロピオン酸（40.5g）をエーテル（3
00ml）に溶かし、塩化チオニル（24.4g）ついでピリジ
ン（0.1ml）を加えた。混合物は室温で１時間かきまぜ
た後30分間還流した。溶媒を減圧下に留去し残留する油
状物をジクロロメタン（80ml）に溶かした。この溶液
を、氷冷下、塩化アルミニウム（38.4g）のジクロロメ
タン（300ml）懸濁液に１時間かけて滴下した。反応混
合物は、さらに氷冷下、1.5時間かきまぜた後、氷−水
（１）に注いで有機層を分取した。有機層は水洗、乾
燥（MgSO4）後、溶媒を留去した。残留油状物をナトリ
ウムエトキシドのエタノール溶液（ナトリウム:0.315g
とエタノール:200mlより調製）に溶かし、15分間還流下
に加熱した。反応液を水に注ぎ、1N HCl（100ml）を加
えエーテルで抽出した。エーテル層は、水洗、乾燥（Mg
SO4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサン（1:
3）で溶かし、6,7−ジメチル−t−３−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−r−１
−カルボン酸エチル（23.5g,62％）を得た。ヘキサンか
ら再結晶し、無色プリズム晶を得た。
mp83−84℃ 元素分析値：C15H18O3Sとして 計算値:C,64.72; H,6.52 分析値:C,64.90; H,6.55 実施例90〜94 実施例89と同様にして第16表の化合物を得た。
実施例95 6,7−ジメチル−t−３−メチル−3,4−ジヒドロ−1H
−２−ベンゾチオピラン−４−オン−r−１−カルボン
酸エチル（21g）、2N KOH（100ml）およびメタノール
（100ml）の混合物を50℃で30分間かきまぜた後、1N HC
lで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に溶媒を留去し6,7−ジ
メチル−t−３−メチル−3,4ジヒドロ−1H−２−ベンゾ
チオピラン−４−オン−r−１−カルボン酸（16.5g,87
％）を得た。酢酸エチルから再結晶、無色プリズム晶を
得た。
mp203−204℃ 元素分析値：C13H14O3Sとして 計算値:C,62.38; H,5.64 分析値:C,62.67; H,5.67 実施例96〜116 実施例95と同様にして第17表の化合物を得た。
実施例117〜199 実施例10と同様にして第18表の化合物を得た。
注１）NMR（δppm,CDCl3）:1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.28
（3H,t,J＝7Hz）,1,3〜2.0（10H,m）,2.55（1H,m）,3.1
3（2H,d,J＝22Hz）,3.28（1H,d,J＝16Hz）,3.9〜4.2（4
H,m）,4.15（1H,d,J＝16Hz）,4.52（1H,s）,7.0〜7.6
（6H,m）,7,98（1H,d,J＝2Hz）,8.76（1H,s）。
注２）NMR（δppm,CDCl3）:1.33（3H,t,J＝7Hz）,1.34
（3H,t,J＝7Hz）,1.3−2.1（12H,m）,2.55（1H,m）,3.2
7（1H,d,J＝16Hz）,3.5〜3.7（2H,m）,4.0〜4.2（4H,
m）,4.15（1H,d,J＝16Hz）,4.31（1H,s）,7.15〜7.4（2
H,m）,7.94（1H,d,J＝2Hz）。
注３）1,3−シス:1,3−トランス＝1:1の混合物。
注４）1,3−シス:1,3−トランス＝1:4の混合物。
注５）1,3−シス:1,3−トランス＝1:4の混合物。
注６）1,3−シス:1,3−トランス＝1:1の混合物。NMR
（δppm,CDCl3）:1.05（3H×1/2,t,J＝7Hz）,1.07（3H
×1/2,t,J＝7Hz）,1.31（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0（2H,
m）,2.29（6H、ｓ）,3.44（1/2H,m）,4.0−4.2（４・1/
2H,m）,4.64（1/2H,s）,4.89（1/2H,s）,7.6〜7.9（6H,
m）,8.52（1/2H,s）,9.22（1/2H,s）。
注７）粉末。1,3−シス:1,3−トランス＝2:1の混合物。
NMR（δppm,CDCl3）:1.06（3H×1/3,t,J＝7Hz）,1.07
（3H×2/3,t,J＝7Hz）,1.26（6H,t,J＝7Hz）,1.7−2.2
（2H,m）,2.29（6H,s）,3.12（2H,d、J＝21Hz）,3.44
（2/3H,dd,J＝8,6Hz）,3.9〜4.2（４・1/3H,m）,4.62
（1/3H,s）,4.88（2/3H,s）,7.1〜7.9（6H,m）,8.39（2
/3H,s）,9.08（1/3H,s）。
注８）1,3−トランス体。NMR（δppm,CDCl3）:0.93（3
H,t,J＝7Hz）,1.32（6H,t,J＝7Hz）,1.4−2.2（4H,m）,
2.27（3H,s）,2.28（3H,s）,4.0−4.3（5H,m）,4.65（1
H,s）,7.01（1H,s）,7.7−7.9（5H,m）,9.43（1H,s）。
注９）1,3−シス体。NMR（δppm,CDCl3）:0.88（3H,t,J
＝7Hz）,1.31（6H,t,J＝7Hz）,1.4−2.2（4H,m）,2.29
（6H,s）,3.51（1H,dd,J＝8,6Hz）,4.0−4.2（4H,m）,4
89（1H,s）,7.11（1H,s）7.6−7.9（5H,m）,8.57（1H,
s）。
注10）1,3−シス:1,3−トランス−1:1の混合物。NMR
（δppm,CDCl3）:0.8−1.0（3H,m）,1.25（3H,t,J＝7H
z）,1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.4−2.2（4H,m）,2.29（6H,
s）,3.13（2H,d,J＝21Hz）,3.5（1/2H,m）,3.9−4.1（4
H,m）,4.25（1/2H,m）,4.64（1/2H,s）,4.88（1/2H,
S）,7.05（1/2H,s）,7.13（1/2H,s）,7.2−7.5（4H,
m）,7.83（1H,s）,8.56（1/2H,s）,9.28（1/2H,s）。
注11）1,3−シス:1,3−トランス＝1:1の混合物。
注12）粉末。
注13）1,3−シス:1,3−トランス＝1:1の混合物。
注14）NMR（δppm,CDCl3）:1.31（6H,t,J＝7Hz）,1.42
（3H,d,J＝7Hz）,1.7（4H,m）,2.7（4H,m）,4.0−4.2
（4H,m）、4.43（2H,q,J＝7Hz）,4.64（1H,s）,6.87（1
H,s）,7.6−7.9（5H,m）,9.23（1H,s）。
注15）1,3−シス:1,3−トランス＝1:1の混合物。
注16）NMR（δppm,CDCl3）:1.33（6H,t,J＝7Hz）,1.42
（3H,d,J＝7Hz）,1.7−2.4（8H,m）,2.75（4H,m）,3.41
（2H,m）,4.0−4.3（4H,m）,4.29（1H,s）,4.30（1H,q,
J＝7Hz）,6.89（1H,s）,7.78（1H,s）。
実施例200 6,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸（0.945g）のTHF（1
0ml）溶液に塩化オキザリル（0.609g）およびDMF（２
滴）を加え室温で１時間かきまぜた。一方、ジエトキシ
ホスホリルアミン（4.9g）、油性水素化ナトリウム（60
％,0.32g）およびTHF（30ml）の混合物を氷冷下30分か
きまぜた後、先に調製した反応液を加え、氷冷下30分か
きまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留
去し、Ｎ−ジエトキシホスホリル−6,7−ジメチル−3,4
−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１
−カルボキサミド（0.29g.19％）を得た。酢酸エチルか
ら再結晶し、無色プリズム晶を得た。mp 192−193℃ 元素分析値：C16H22NO5PSとして 計算値:C,51.74; H,5.97; N,3.77 分析値:C,51.71; H,5.86; N,3.74 実施例201 実施例200と同様にして６−シクロヘキシル−Ｎ−ジ
エトキシホスホリル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボキサミドを得た。収
率36％。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶.mp 16
3−164℃。
元素分析値：C20H28NO5PSとして 計算値:C,56.46; H,6.63; N3.29 分析値:C,56.37; H,6.65; N3.09 実施例202 6,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸（0.473g）をTHF（1
0ml）に溶かし、塩化オキザリル（0.305g）ついでDMF
（１滴）を加え室温で２時間かきまぜた。反応液をアン
モニア水（20ml）−酢酸エチル（40ml）に加え、室温で
30分間かきまぜた後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去し、6,7−
ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン
−４−オン−１−カルボキサミド（0.38g,81％）を得
た。酢酸エチルから再結晶、無色板状晶を得た。mp 197
−198℃。
元素分析値：C12H13NO2Sとして 計算値:C,61.25; H,5.57; N5.95 分析値:C,61.20; H,5.53; N6.00 実施例203 6,7−ジメチル−t−３−メチル−3,4−ジヒドロ−1H
−２−ベンゾチオピラン−４−オン−r−１−カルボン
酸（0.5g）および塩化チオニル（2ml）の混合物を還流
下に１時間かきまぜた後濃縮した。残留物をクロロホル
ム（3ml）に溶かしアンモニア水（20ml）−酢酸エチル
（30ml）に加え室温で30分かきまぜた。酢酸エチル層を
分取し、水洗、乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、6,7
−ジメチル−t−３−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−２−
ベンゾチオピラン−４−オン−r−１−カルボキサミド
（0.305g,61％）を得た。酢酸エチルから再結晶し、無
色針状晶を得た。mp190−191℃。
元素分析値：C13H15NO2Sとして 計算値:C,62.62; H,6.06; N5.06 分析値:C,62.69; H,6.12; N5.63 実施例204 Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルフェニル）−６−シ
クロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾピラン
−４−オン−１−アルボキサミド（1.8g）および四塩化
炭素（30ml）の混合物に氷冷下、ヨードトリメチルシラ
ン（1.6g）を加え室温で30分かきまぜた。反応液を濃縮
し、メタノール（30ml）、ついで2N HCl（100ml）を加
えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は、水洗、乾
燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、６−シロヘキシル−
Ｎ−（４−ホスホノフェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−
２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド
（0.92g,58％）を得た。酢酸エチル−メタノールから再
結晶、無色プリズム晶を得た。mp 232−233℃。
元素分析値：C22H24NO5PSとして 計算値:C,59.32; H,5.43; N3.14 分析値:C,58.90; H,5.31; N3.02 実施例205 実施例204と同様にして6,7−ジメチル−Ｎ−（４−ホ
スホノフェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチ
オピラン−４−オン−１−カルボキサミドを得た。収率
70％。酢酸エチル−メタノールから再結晶、無色プリズ
ム晶。
mp262−264℃ 元素分析値：C18H18NO5PSとして 計算値:C,55.24; H,4.64; N3.58 分析値:C,55.06; H,4.72; N3.35 実施例206 ６−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボキサミド（2.6g）の
アセトニトリル（50ml）溶液にブロモトリメチルシラン
（3.1g）を加えて、室温で12時間かきまぜた。反応液を
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去し、６−シクロヘキ
シル−Ｎ−（４−ホスホノメチルフェニル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カ
ルボキサミド（0.91g,40％）を得た。酢酸エチル−メタ
ノールから再結晶、無色プリズム晶を得た。mp 226−22
7℃。
元素分析値：C23H26NO5PSとして 計算値:C,60.12; H,5.70; N3.05 分析値:C,59.71; H,5.59; N2.98 実施例207 実施例206と同様にして6,7−ジメチル−Ｎ−（４−ホ
スホノメチルフェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベ
ンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミドを得
た。酢酸エチル−メタノールから再結晶。無色プリズム
晶、mp244−245℃。
元素分析値：C19H20NO5PSとして 計算値:C,56.29; H,4.97; N3.45 分析値:C,55.97; H,4.87; N3.34 実施例208 実施例59と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
6,7−ジメチル−c−４−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1
H−２−ベンゾチオピラン−r−１−カルボキサミドを得
た。収率78％。エタノール−クロロホルムから再結晶、
無色プリズム晶。mp 244−245℃。
元素分析値：C18H18NO2SClとして 計算値:C,62.15; H,5.22; N4.03 分析値:C,62.02; H,5.18; N4.06 実施例209 実施例59と同様にしてＮ−（４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−6,7−ジメチル−c−４−ヒドロキ
シ−3,4−ジヒドロ−1H−２−ベンゾチオピラン−r−１
−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶、無色プリズム晶。mp 162−163℃。
元素分析値：C23H30NO5PSとして 計算値:C,59.60; H,6.52; N3.02 分析値:C,59.07; H,6.55; N2.99 製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物（実施例22で得られた化合物） 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 113.4mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 6mg （５）水 0.03ml （６）ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに（５）を加え練合を行った後、
40℃で16時間真空乾燥した。
粉砕後、16メッシュの篩を通して顆粒とした。この顆
粒に（６）を加え混合し、ロータリー式打錠機（菊水製
作所製）で１錠あたり200mgの錠剤を製造した。
製剤例２ 腸溶錠 （１）化合物（実施例146で得られた化合物） 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 113.4mg （４）ヒドロキシセルロース 6mg （５）水 0.03ml （６）ステアリン酸マグネシウム 0.6mg （７）セルロースアセテートフタレート 10mg （８）アセトン 0.2ml 上記組成のうち、（１），（２），（３），（４），
（５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠剤を製
造した。
この錠剤に（７）のアセトン溶液をハーコーター（フロ
イント社製）でフィルムコートし、１錠あたり210mgの
腸溶錠を製造した。
製剤例３ カプセル剤 カプセル中の組成 （１）化合物（実施例163で得られた化合物） 30mg （２）コーンスターチ 40mg （３）乳糖 74mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 6mg （５）水 0.02ml 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに（５）水を加え練合を行った
後、40℃で16時間真空乾燥した。ついで粉砕し、16メッ
シュの篩を通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填
機（イタリア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセル
に充填し、カプセル剤を製造した。
製剤例４ 注射剤 （１）化合物（実施例23で得られた化合物） 5mg （２）サリチル酸ナトリウム 50mg （３）塩化ナトリウム 180mg （４）メタ重亜硫酸ナトリウム 20mg （５）メチル−パラベン 36mg （６）プロピル−パラベン 4mg （７）注射用蒸留水 2ml 上記の組成のうち、（２），（３），（４），（５）
及び（６）を攪拌しながら80℃で上記の約半分の注射用
蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで冷却し、
（１）をその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注
射剤を調整した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/67 Ａ６１Ｋ 31/67 Ｃ０７Ｄ 337/08 Ｃ０７Ｄ 337/08 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 335/06,337/08 C07F 9/6561 A61K 31/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
    は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
    Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を、Ｘは−CH（OH）−または−CO−を、ｋは
    ０または１を、ｋ′は0,1または２を示す］で表される
    含硫黄複素環化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】環Ａが（ａ）ハロゲン原子、 （ｂ）ニトロ基、 （ｃ）ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、モノ
    −またはジ−（C1-6アルコキシ）ホスホリル基もしくは
    ホスホノ基でそれぞれ置換されていてもよい（ｉ）C
    1-10直鎖もしくは分枝状アルキル基または（ii）C3-7環
    状アルキル基（ここで、隣接する２個のアルキル基が連
    結して−（CH2）m−（ｍは３〜５の整数を示す）を形成
    してもよい）、 （ｄ）水酸基、 （ｅ）ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基もしく
    はモノ−またはジ−（C1-6アルコキシ）ホスホリル基で
    それぞれ置換されていてもよい（ｉ）C1-10直鎖もしく
    は分枝状アルコキシ基、（ii）C4-6環状アルコキシ基、
    （iii）C2-10アルケニルオキシ基、（iv）C7-19アラル
    キルオキシ基、（ｖ）C2-10アルカノイルオキシ基また
    は（vi）C6-14アリールオキシ基（ここで、隣接する２
    個のアルコキシ基が連結して−Ｏ−（CH2）n−Ｏ−（ｎ
    は１〜３の整数を示す）を形成してもよい）、 （ｆ）チオール基、 （ｇ）ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基もしく
    はモノ−またはジ−（C1-6アルコキシ）ホスホリル基で
    それぞれ置換されていてもよい（ｉ）C1-10直鎖もしく
    は分枝状アルキルチオ基、（ii）C4-6環状アルキルチオ
    基、（iii）C7-19アラルキルチオ基または（iv）C2-10
    アルカノイルチオ基、 （ｈ）C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C6-14ア
    リール基またはC7-19アラルキル基で置換されていても
    よいアミノ基（ここでC1-10アルキル基、C2-10アルケニ
    ル基、C6-14アリール基およびC7-19アラルキル基はそれ
    ぞれハロゲン原子、C1-3アルコキシ基、モノ−またはジ
    −（C1-6アルコキシ）ホスホリル基またはホスホノ基で
    置換されていてもよい）、 （ｉ）ホルミル基、C1-10アルキル−カルボニル基、C
    2-10アルケニル−カルボニル基、C6-14アリール−カル
    ボニル基、C7-19アラルキル−カルボニル基、５または
    ６員芳香族複素環カルボニル基、５または６員芳香族複
    素環アセチル基またはC1-6炭化水素基を有するスルホン
    酸アシル基（ここで、C1-10アルキル−カルボニル基、C
    2-10アルケニル−カルボニル基、C6-14アリール−カル
    ボニル基、C7-19アラルキル−カルボニル基、５または
    ６員芳香族複素環カルボニル基、５または６員芳香族複
    素環アセチル基およびC1-6炭化水素基を有するスルホン
    酸アシル基はそれぞれハロゲン原子、水酸基、C1-6アル
    コキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい）、 （ｊ）モノ−またはジ−低級アルコキシホスホリル基、 （ｋ）ホスホノ基、 （ｌ）C1-6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはC
    1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール
    基、 （ｍ）C1-6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはC
    1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC7-19アラルキ
    ル基、または （ｎ）C1-6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはC
    1-6アルコキシ基で置換されていてもよい、窒素原子、
    酸素原子または／および硫黄原子を１〜４個有する５ま
    たは６員芳香族複素環基 で置換されていてもよいベンゼン環を示し、 Ｒが（ａ）水素原子または （ｂ）窒素原子、酸素原子または／および硫黄原子を１
    〜４個有する５または６員芳香族複素環基、ハロゲン原
    子、ジ−（低級アルコキシ）ホスホリル基またはホスホ
    ノ基でそれぞれ置換されていてもよい（ｉ）C1-10アル
    キル基、（ii）C2-10アルケニル基、（iii）C6-14アリ
    ール基または（iv）C7-19アラルキル基を示し、 Ｂがカルボキシル基、C1-10アルコキシ−カルボニル
    基、C6-14アリールオキシ−カルボニル基、C7-19アラル
    キルオキシ−カルボニル基または式−CONR1R2（R1およ
    びR2はそれぞれ （ａ）水素原子、 （ｂ）C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C6-14ア
    リール基またはC7-19アラルキル基（ここで、C1-10アル
    キル基、C2-10アルケニル基、C6-14アリール基およびC
    7-19アラルキル基はそれぞれハロゲン原子、水酸基、C
    1-6アルコキシ基、C1-6アルキルで置換されていてもよ
    いアミノ基、C1-10アルカノイルで置換されたアミノ
    基、ベンゾイルアミノ基、C1-6アルキルで置換されてい
    てもよいカルバモイル基、C1-6アルコキシ−カルボニル
    基、モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基、ホスホ
    ノ基または窒素原子、酸素原子または／および硫黄原子
    を１〜４個有する５または６員芳香族複素環基で置換さ
    れていてもよい）、 （ｃ）２−ホルホリノエチル基、 （ｄ）２−ピペリジノエチル基、 （ｅ）エチレンジオキシホスホリルメチル基、 （ｆ）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル基、 （ｇ）４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル基、 （ｈ）3,4−メチレンジオキシフェニル基、 （ｉ）４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）フェニル
    基、 （ｊ）４−プロピオニルフェニル基、 （ｋ）４−シクロヘキサンカルボニルフェニル基、 （ｌ）２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環も
    しくは１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよ
    い１個の硫黄原子、窒素原子もしくは酸素原子を含む５
    ないし７員複素環基、２ないし４個の窒素原子を含む５
    または６員複素環基または１または２個の窒素原子およ
    び１個の硫黄原子もしくは酸素原子を含む５または６員
    複素環基、 （ｍ）５−クロロ−２−ピリジル基、 （ｎ）３−メトキシ−２−ピリジル基、 （ｏ）５−メチル−２−ベンゾチアゾリル基、 （ｐ）５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル基、 （ｑ）３−フェニル−５−イソオキサゾリル基、 （ｒ）４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−
    オキサゾリル基、 （ｓ）３−フェニル−1,2,4−チアゾアゾール−５−イ
    ル基、 （ｔ）５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル
    基、 （ｕ）５−アセチルアミノ−２−ピリミジル基、 （ｖ）３−メチル−２−チエニル基、 （ｗ）4,5−ジメチル−２−フラニル基、または （ｘ）４−メチル−２−モルホリニル基を示すか、 あるいは（ｙ）R1とR2が連結して隣接する窒素原子とと
    もに５〜７員環を形成する）で表されるアミド化された
    カルボキシル基である、請求項１記載の化合物またはそ
    の塩。
  3. 【請求項３】Ｂが式−CONR1R2（R1およびR2はそれぞれ （ｉ）水素原子、または （ii）４−クロロフェニル、４−シクロヘキシルフェニ
    ル、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル、３−トリ
    フルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,
    4,5−トリメトキシフェニル、６−メトキシ−２−ナフ
    チル、４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル、3,
    4−メチレンジオキシフェニル、４−（2,2,2−トリフル
    オロエトキシ）フェニル、４−プロピオニルフェニル、
    ４−シクロヘキサンカルボニルフェニル、４−ジメチル
    アミノフェニル、４−ベンゾイルアミノフェニル、４−
    ジエトキシカルバモイルフェニル、４−tert−ブトキシ
    カルボニルフェニル、４−ジエトキシホスホリルフェニ
    ル、４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル、４−
    （２−ジエトキシホスホリルエチル）フェニル、２−ジ
    エトキシホスホリルメチルフェニル、３−ジエトキシホ
    スホリルメチルフェニル、４−ジプロポキシホスホリル
    フェニル、４−（２−ホスホノエチル）フェニル、４−
    ホスホノメチルフェニルまたは４−ホスホノフェニルを
    示す）で表される基である請求項２記載の化合物または
    その塩。
  4. 【請求項４】環Ａが（ａ）ハロゲン原子、 （ｂ）C1-10直鎖もしくは分枝状アルキル基またはC3-7
    環状アルキル基（ここで、隣接する２個のアルキル基が
    連結して−（CH2）m−（ｍは３〜５の整数を示す）を形
    成してもよい）、または （ｃ）C1-10直鎖もしくは分枝状アルコキシ基またはC
    4-6環状アルコキシ基（ここで、隣接する２個のアルコ
    キシ基が連結して−Ｏ−（CH2）n−Ｏ−（ｎは１〜３の
    整数を示す）を形成してもよい） で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項３記
    載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】Ｒが水素原子、C1-10アルキル基またはフ
    ェニル基である、請求項４記載の化合物またはその塩。
  6. 【請求項６】環Ａが（ａ）ハロゲン原子、 （ｂ）C1-10直鎖もしくは分枝状アルキル基またはC3-7
    環状アルキル基（ここで、隣接する２個のアルキル基が
    連結して−（CH2）m−（ｍは３〜５の整数を示す）を形
    成してもよい）、または （ｃ）C1-10直鎖もしくは分枝状アルコキシ基（ここ
    で、隣接する２個のアルコキシ基が連結して−Ｏ−（CH
    2）n−Ｏ−（ｎは１〜３の整数を示す）を形成してもよ
    い） で置換されていてもよいベンゼン環であり、 Ｒが水素原子、C1-10アルキル基またはフェニル基であ
    り、 Ｂが（ａ）カルボキシル基、 （ｂ）C1-10アルコキシ−カルボニル基、または （ｃ）式−CONR1R2 （R1およびR2はそれぞれ （ca）水素原子、 （cb）C1-10アルキル基、C6-14アリール基またはC7-19
    アラルキル基（ここでC1-10アルキル基、C6-14アリール
    基およびC7-19アラルキル基はそれぞれハロゲン原子、C
    1-6アルコキシ基、ジ−アルコキシホスホリル基または
    ホスホノ基で置換されていてもよい）、 （cc）3,4−メチレンジオキシフェニル基、 （cd）２−ピリジル基、 （ce）チアゾリル基、または （cf）チアジアゾリル基 を示す）で表されるアミド化されたカルボキシル基であ
    り、 Ｘが−CH（OH）−または−CO−であり、 ｋが０または１であり、Ｋ′が0,1または２である、請
    求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】Ｂが式−CONR1R2（R1およびR2はそれぞれ （ｉ）水素原子、または （ii）４−クロロフェニル、４−ジエトキシホスホリル
    フェニル、４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル、
    ４−（２−ジエトキシホスホリルエチル）フェニル、２
    −ジエトキシホスホリルメチルフェニル、３−ジエトキ
    シホスホリルメチルフェニル、４−ジプロポキシホスホ
    リルフェニル、４−ホスホノメチルフェニルまたは４−
    ホスホノフェニルを示す）で表される基である請求項６
    記載の化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】一般式 ［式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、Ｙは
    ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、環Ａは置換されて
    いてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子または置換され
    ていてもよい炭化水素基を、ｋは０または１を、ｋ′は
    0,1または２を示す］で表される化合物またはその塩を
    閉環反応に付し、必要により（ｉ）酸化反応または／及
    び加水分解反応、または（ii）加水分解後アミド化反
    応、または（iii）加水分解後アミド化しついで酸化反
    応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｂはエステル化もしくはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
    す］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩の製造
    方法。
  9. 【請求項９】一般式 ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
    は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
    Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を、ｋは０または１を、ｋ′は0,1または２
    を示す］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩を
    還元反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
    複素環化合物またはその塩の製造方法。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有することを特徴とする骨粗鬆予防治療剤。
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