KR0142429B1 - 황-함유 헤테로고리화합물 - Google Patents

황-함유 헤테로고리화합물

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Abstract

내용없음

Description

황-함유 헤테로 고리 화합물
본 발명은 골다공증 치료에 유용한 황-함유 헤테로 고리 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물 및 염은 뼈흡수 억제활성을 가지며, 뼈에서 혈액으로 칼슘이 방출되어 다량의 뼈가 손실되는 것을 억제한다.
골다공증은 뼈의 칼슘이 혈액으로 유실되어 그 결과 뼈의 질량이 감소되어 뼈가 무르게되고 골절되기 쉽게되는 것과 관련된 질병으로 알려져 있다.
골다공증의 주요 현상은 흉곽척추, 요부척추, 대퇴경, 요골의 말초부 말단, 늑골, 상완골의 기부말단 등의 귀배(Kyphosis) 및 골절이다. 이러한 질환의 원인은 내분비 이상으로부터 영양 이상에 걸쳐 다양하다. 이러한 경우에 사용되는 치료 약품은 에스트로겐, 칼시토닌(칼슘 조절 호르몬), 비타민D, 칼슘 약제 등이다.
그러나, 이들 치료 방법은 그 증상에 충분히 효과적이지 못하며 치료될 수 있는 환자가 제한되고, 또한, 뼈 질량의 유실을 방지하거나 경감시키는데 확실하게 효과적이지는 않다.
따라서 본 발명은 :
(1) 하기 일반식(I)의 황-함유 헤테로고리 화합물
Figure kpo00001
[식중, 고리 A는 치환가능한 벤젠고리이며;
R 은 수소원자 또는 치환 가능한 탄화수소기이며;
B 는 에스테르화 또는 아미드화 가능한 카르복실기이고;
X 는 - CH(OH)- 또는 -CO-이며;
k 는 0 또는 1이며;
k' 은 0, 1 또는 2이다.]
또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염,
(2) (1) 하기일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 고리화 반응시키며, 필요한 경우, 산화 또는 / 및 가수분해, 가수분해후의 아미드화, 또는 가수분해후의 아미드화 및 산화를 더 시켜서 하기 일반식(Ia)의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염을 제조하거나, 또는 선택적으로
(11) 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 일반식(Ib)의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, 화합물(I)또는 그의 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[상기 식들중,
B' 은 에스테르화 카르복실기이며;
Y 는 히도록시기 또는 할로겐원자이며;
다른 기호들은 각각 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.]
(3) 유효량의 항-골다공성 화합물(I) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 골다공증 치료에 사용되는 약학 제제에 관한 것이다.
일반식(I)에서, 고리 A상의 치화체 또는 치환체들 즉, 치환 가능한 벤젠고리는 특히 할로겐, 니트로, 치환 가능한 알킬기; 치환 가능한 히드록시; 치환 가능한 티올, 아미노, 아실기, 모노-또는 디알콕시포스포릴, 포스포노기, 치환 가능한 이킬기, 치환 가능한 아르알킬기 및 / 또는 치환 가능한 방향족 헤테로고리기를 포함한다. 벤젠고리는 그러한 치환체들 중 동일하거나 상이한, 1 내지 4개 및 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된다.
상기된 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 알킬기 또는 치환된 알킬기의 알킬부는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은 1 내지 10개 탄소원자의 직쇄 측쇄 알킬기 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 3 내지 7개 탄소원자의 시클로알킬기이며, 이들 알킬기는 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록시, C1~6알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 헥실옥시), 모노-또는 디(C1-6알콕시) 포스포릴기, 포스포노기 등과 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
그러나 치환된 알킬기의 구체예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리클로로메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸, 2-디에톡시포스포릴에틸, 2-포스포노에틸 등이 포함된다.
치환되는 히드록시는 특히, 알콕시, 알케닐옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시 및 아릴옥시를 포함한다. 상기한 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 C1-10알콕시기 또는 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등과 같은 C4-6시클로알콕시기이다. 또한, 상기한 알케닐옥시기는 바람직하게는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐메톡시, 2-시클로헥세닐옥시 등과 같은 C2-10알케닐옥시기이다. 아르알킬옥시기는 바람직하게는 C7-19아르알킬옥시기이며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시, 페네틸옥시 등과 같은 C6-14아릴-C1-4알킬옥시기이다. 아실옥시기는 바람직하게는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 헥사노일옥시 등과 같은 C2-10알카노일옥시기인 알카노일옥시기이다. 아릴옥시기는 바람직하게는 페녹시, 비페닐옥시 등과 같은 C6-14아일옥시기이다. 이들 기는 또한 상기한 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시기 및 모노-또는 디-(C1-6 알콕시)포스포릴기와 같은 1내지 3개의 치환기에 의해 치환되기도 한다. 그러한 치환된 히드록시의 구체적인 예로는 트리플루오토메톡시, 2,2,2 - 트리플루오로에톡시, 디플루오토메톡시, 2-메톡시에톡시, 4-클로로벤질옥시, 2-(3,4 -디메톡시페닐) 에톡시 등이 포한된다.
치환 가능한 티올에는, 특히 알킬티오, 아르알킬티오 및 아실티오 기가 포함된다. 알킬티오기는 바람직하기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 C1-10알킬티오기, 또는 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등과 같은 C4-6시클로알킬티오기이다. 아르알킬티오기는 바람직하게는 C7-19아르알킬티오기이며, 더욱 바람직하게는 벤질티오, 페네틸티오 등과 같은 C6-14아릴-C1-4알킬티오기이다. 아실티오기는 바람직하게는 알카노일티오기, 특히 아세틸티오, 프로피오닐티오, n-부티릴티오, 헥사노일티오 등과 같은 C2-10알카노일티오기이다. 이들 기는 또한 상기한 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시기 및/또는 모노-또는 디(C1-6 알콕시) 포스포릴기와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되기도 한다. 상기 치환된 티올의 구체예로는 트리플루오로메틸티오, 2,2,2 - 트리플루오로에틸티오, 2-메톡시에틸티오, 4-클로로벤질티오, 3,4-디클로로벤질티오, 4-플루오로벤질티오, 2-(3,4- 디메톡시페닐) 에틸티오 등이 포함된다.
상기 치환된 아미노에 대한 치환체로는, 특히 상기한 C1-10알킬기, C2-10알케닐기 (예를 들어, 알릴, 비닐, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일 등), C6-14아릴기 및 C7-19아르알킬기가 포함된다. 이들 치환체는 동일하거나 상이하며, 그들의 수는 1 또는 2개이다. 이들 치환체는 또한 상기한 할로겐, C1-3알콕시기, 모노-또는 디 (C1-6알콕시) 포스포릴기 및 포스포노기와 같은 여러가지 치환기에 의해 치환되기도 한다. 상기 치환된 아미노기의 구체예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-(4-클로로벤질) 아미노, N,N-디 (2-메톡시에틸) 아미노 등이 포함된다.
아실기로는 유기카르복실산으로부터 유래된 아실기 및 C1-6탄화수소기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 헥실, 페닐 등)를 가지는 술폰산으로부터 유래된 것을 포함한다. 유기 카르복실산으로부터 유래된 아실기로는 포르밀, C1-10알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 시클로부탄크르보닐, 시클로헥산카로보닐, 시클로헵탄카르보닐 등), C2-10알케닐-카르보닐기 (예, 크로토닐, 2-시클로헥산카르보닐 등), C6-14아릴-카르보닐기(예, 벤조일 등), C7-19아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐 벤즈히드릴카르보닐 등), 5- 또는 6- 원소로된 방향족 헤테로고리-카르보닐기 (예, 니코티노일, 4-티아졸릴카르보닐 등), 5- 또는 6- 원소로 된 방향족 헤테로고리-아세틸기 (예, 3-피리딜아세틸, 4-티아졸릴아세틸 등 ) 등이 포함된다. C1-6탄화수소기를 지닌 술폰산으로부터 유래된 아실기로는 메탄술포닐, 에탄술포닐 등이 포함된다. 이들 기는 또한 상기한 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시기, 및 아미노와 같은 내지 3개의 치환기에 의해 치환되기도 한다. 상기 치환된 아실기의 구체예로는 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 4-메톡시부티릴, 3-시클로헥실옥시프로피오닐, 4-클로로벤조일, 3,4-디메톡시벤조일 등이 포함된다.
전기한 모노- 또는 디-알콕시포스포릴기는 바람직하게는 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴, 디프로폭시포스포릴, 디이소프로폭시포스포릴, 에틸렌디옥시포스포릴, 디부톡시포스포릴 등과 같은 디- 저급 알콕시포스포릴기이다.
상기 치환된 아릴기의 아릴부는 바람직한 예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴 등과 같은 C6-14아릴기를 포함하며, 이들 기는 상기한 C1-6알킬기, 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시기와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되기도 한다. 이러한 치환된 아릴의 구체예로는 4-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-시클로헥실페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프닐 등을 포함한다.
치환 가능한 상기 아르알킬기의 아FM알킬부는, 바람직한 예로서, 벤질, 나프틸에틸, 트리틸 등과 같은 C7-19아르알킬기를 포함하며 이들 기는 상기한 C1-6알킬기, 할로겐, 히드록시, 및 C1-6알콕시기와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 핵치환 되기도 한다. 상기 치환된 아르알킬기의 구체예로는 4-클로로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-시클로헥실벤질, 2- (5,6,7,8 - 테트라히드로 -2- 나프틸) 에틸 등을 포함한다.
치환 가능한 상기 방향족 헤테로고리기의 방향족 헤테로고리는 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소 및 / 또는 황원자를 함유하는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 디아졸릴, 옥사졸릴, 타아디아졸릴 등과 같은 5- 또는 6- 원소로 된 방향족 헤테로고리기이며 이들 기는 상기한 C1-6알킬기, 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시기와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되기도 한다.
벤젠고리가 인접한 위치에 있는 2개의 알킬기에 의해 치환되는 경우, 이들 기는 m이 3 내지 5의 정수인 식 -(CH2)m-의 알킬렌기 (예, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌)를 형성하며, 인접한 위치에서 2개의 알콕시기에 의해 치환되는 경우에는, n이 1 내지 3의 정수인 식 -O-(CH2)n-O- 의 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 트리메틸렌디옥시)를 형성한다. 이러한 경우에, 벤젠고리의 탄소원자와 함께 5- 내지 7- 원소로 된 고리가 형성된다.
R로 표시되는 치환 가능한 상기 탄화수소기의 탄화수소는 특히 상기의 알킬기(바람직하게는 C1-10알킬), 알케닐기(바람직하게는 C2-10알케닐), 아릴기(바람직하게는 C6-14아릴) 및 아르알킬기(바람직하게는 C7-19아르알킬)를 포함한다. 이러한 탄화수소 상의 치환체는 특히 상기의 5- 또는 6- 원소로된 방향족 헤테로고리기, 할로겐, 디알콕시포스포릴기, 포스포노기 등을 포함한다.
R 의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 비치환된 C1-6알킬기이다.
에스테르화 카르복실 B는 특히 알콕시카르보닐기, 바람직하게는 C1-10알콕시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등), 아릴옥시카르보닐기, 바람직하게는 C6-14알릴옥시카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐 등) 및 아르알킬옥시카르보닐기, 바람직하게는 C7-19아르알킬옥시카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등)를 포함한다.
아미드화 카르복실기B는 바람직하게는 각 R1및 R2가 수소원자, 치환 가능한 탄화수소기 또는 치환 가능한 5- 또는 7- 원소로 된 헤테로고리기인 일반식 -CONR₁ R₂ 의 카르바모일기이다.
치환 가능한 상기의 탄화수소기의 탄화수소, R₁ 및 R₂ 는 특히 알킬기, 바람직하게는 상기C1-10알킬기, 알케닐기, 바람직하게는 상기 C2-10기, 아릴기, 바람직하게는 상기C6-14아릴기, 및 아르알킬기, 바람직하게는 상기C7-19아르알킬기를 포함하며 이들 기는, 예를 들어 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 치환되는 아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등), 아실 (예, C1-10알카노일기)에 의해 치환된 아미노 (예, 아세틸아미노, 프로피오닐 아미노, 벤조일 아미노 등), C1-6알킬에 의해 치환되는 카르바모일(예, 디메틸카르바모일, 에톡시카르바모일, 디프로필카르바모일 등), C1-6알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 모노 -또는 디알콕시포스포릴 (예, 디메톡시포스포릴 등), 포스포노기 및 상기 방향족 헤테로고리기와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
R₁및 R₂로서 사용되는 치환 가능한 상기 5- 내지 7- 원소로 된 헤테로고리기의 5- 내지 7- 원소로 된 헤테로고리는, 특히 1개 7-원소로된 헤테로고리는, 특히 1개의 황, 질소, 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7- 원소로된 헤테로고리, 2 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원소로된 헤테로고리, 및 1 내지 2개의 질소원자와 1개의 황 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원소로된 헤테로고리를 포함하며, 이들 헤테로고리 각각은 최대 2개의 질소원자를 함유하는 6-원소로 된 고리, 벤젠고리, 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5- 원소로 된 고리에 융합된다.
상기 5- 내지 7- 원소로 된 헤테로고리기의 바람직한 예로는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 타이졸릴, 옥사졸릴, 피리도 [2,3-a] 피리미딜, 벤조피라닐, 1.8-나프티리디닐, 퀴놀릴, 티에노 [2.3-b] 피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 푸릴, 피롤리디닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴로노 등이 포함된다.
R₁및 R₂는 결합하여
Figure kpo00004
의 방식으로, 5- 내지 7- 원소로 된 고리를 형성하며, 그러한 고리의 예로는 모르폴린, 피페리딘, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 아제핀 등이 포함된다.
상기 치환된 알킬기 R₁ 또는 R₂ 의 구체예로는, 트리플루오로메틸, 트리플루오토에틸, 디플루오토메틸, 트리클로로메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 수-피리딜메틸, 2-( 2-티에닐 ) 에틸, 3-( 3-푸릴 )프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-피롤릴부틸, 2-피페리디노에틸, 2-( N,N - 디메틸아미노 ) 에틸, 2- ( N-메틸-N-에틸아미노 ) 에틸, 2 - ( N,N - 디이소프로필아미노 ) 에틸, 5 - (N,N - 디메틸아미노 ) 펜틸, N,N - 디메틸카르바모일에틸, N,N - 디메틸카르바모일펜틸, 에톡시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐에틸, 3급 - 부록시카르보닐프로필, 2 - 디에톡시포스포릴에틸, 3- 디프로폭시포스포릴프로필, 4-디부톡시포스포릴부틸, 에틸렌디옥시포스포릴메틸, 2-포스포노에틸, 3-포스포노프로필 등이 포함된다. R₁ 또는 R₂ 로 표시되는 상기 치환된 아르알킬의 구체예로는, 4-클로로벤질, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 3-메톡시벤질, 3,4-디메톡시페네틸, 4-에틸벤질, 4-(3-트리플루오로페닐)부틸, 4-아세틸아미노벤질, 4-디메틸아미노페네틸, 4-디에톡시포스포릴벤질, 2-(4-디프로폭시포스포릴메틸페닐)에틸 등이 포함된다.
R₁ 또는 R₂ 로 표시되는, 상기 치환된 아릴의 구체예로는, 4-클로로페닐, 4-시클로헥실페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 6-메톡시-2-나프틸,4-(4-클로로벤질옥시)페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-프로피오닐페닐, 4-시클로헥산카르보닐페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 4-디에톡시카르바모일페닐, 4-3급-부톡시카르보닐페닐, 4-디에톡시포스포릴페닐, 4-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-(2-디에톡시포스포릴에틸)페닐, 2-디에톡시포스포릴메틸페닐, 3-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-디프로폭시포스포릴페닐, 4-(2-포스포노에틸)페닐, 4-포스포노메틸페닐, 4-포스포노페닐 등이 포함된다. R₁ 또는 R₂ 로 표시되는, 상기 치환된 5- 내지 7- 원소로 된 헤테로고리기의 구체예로는, 5-클로로-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리틸, 5-메틸-2-벤조티아졸릴, 5-메틸-4-페닐-2-티아졸리, 3-페닐-5-이소옥사졸릴, 4-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-옥사졸릴, 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-아세틸아미노-2-피리미딜, 3-메틸-2-티에닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐, 4-메틸-2-모르폴리닐 등이 포함된다. 상기의 종류들 중, 고리A는 바람직하게는 할로겐, 알킬 및 또는 알콕시에 의해 치환되는 벤젠고리이다.
치환기B는 바람직하게는 알콕시카르보닐기 또는 각 R₁ 및 R₂ 가 수소원자, 치환 가능한 탄화수소기 또는 치환 가능한 5-내지 7- 원소로된 헤테로고리기인 일반식 -CONR₁ R₂ 의 기이다.
치환체 R은 바람직하게는 수소원자, C1-10알킬 또는 페닐기이다.
화합물(I) 또는 그의 염은 종래의 방법 그대로에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 하기의 방법(A 내지 F)이 수행된다. 하기의 화합물들의 염은 화합물(I)의 염과 유사하거나 동일하다.
(1) 방법 A
일반식(Ia')의 화합물 또는 그의 염은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 고리화반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, B'은 에스테르화카르복실기이며 다른 기호는 각각 앞에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.
에스테르화 카르복실기 B'은 B에 대해 정의한 것과 동일하다. 따라서, B'은 바람직하게는 알킬 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기를 지닌 에스테르, 또는 아르알킬 에스테르, 특히 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 등과 같은 C7-19아르알킬기를 지닌 에스테르이다.
이 고리화 반응은 통상의 프리에델-크라프트 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
따라서, 이 고리화 반응은 예를 들어[Organic Reactions, Vol.2, page 114, John Wiley Sons, Inc., New York, 1962 및 Shin Jikken Kagaku Koza 14, Synteses and Reactions of Organic Compounds (Ⅱ), Maruzen, 1977]에 기재된 공지 방법 그대로에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 반응은 예를 들어 하기에 따라 수행될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 용매내에서 또는 용매 부재하에 수행된다.
상기 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1, 2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 니트로벤젠, 니트로메탄 및 이황화탄소 그리고 이들의 여러가지 혼합물이 포함된다.
이 반응은 루이스산 존재하에 수행된다.
루이스산의 예로는 플루오르화수소, 황산, 인산, 인산 무수물, 염화알루미늄, 사염화주석 및 염화아연이 포함된다.
이러한 루이스산의 비율은 바람직하게는 화합물(Ⅱ)또는 그의 염 1몰당 2내지 10몰이다. 어느 경우에도, 반응 온도는 약-20℃ 내지 약 200℃ 이며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약30분 내지 약 100시간이며, 바람직하게는 약1 내지 시간이다.
(2) 방법B
화합물(Ia') 또는 그의 염을 가수분해 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, 각 기호는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다.
이 가수분해 반응은 종래의 방법으로 수성용매 또는 물에서 수행된다.
상기 수성용매의 예로는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, N, N - 디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 슬폭시드, 또는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤 등과 물과의 혼합물이 포함된다.
이 반응은 염기 또는 산 존재하에 수행된다.
상기한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리금속 수산화물로 예시되는 무기염기 또는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 3급 - 부톡시화칼륨과 같은 여러 가지 알콕시화물로 예시되는 유기염기등이다. 산은 염산, 황산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 트리폴루오로아세트산 등 과 같은 유기산이다. 산 또는 염기는 화합물 (Ia') 에 대해 과량으로 바람직하게 사용된다. 염기의 바람직한 비율은 화합물 (Ia')를 기준으로 약 1.2 내지 6당량이다. 산의 바람직한 비율은 화합물 (Ia')을 기준으로 약 2 내지 50 가량이다.
이 반응은 일반적으로 약 -20 ℃ 내지 150 ℃에서 수행되며 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행된다.
(3) 방법 C
일반식 (Ia'') 또는 그의 염을 아미드화 반응 시킴으로써 일반식 (Ic) 의 화합물이 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, B'은 아미드화 카르복실기이며, 다른 기호는 각각 앞에서 정의된 의미와 동일하다.
이 반응은 화합물 (Ia'' 또는 그의 염을 아민 화합물과 반응 시킴으로써 수행된다.
아민 화합물은 바람직하게는 하기 일반식 (ⅡI) 의 화합물이다.
Figure kpo00008
상기식에서, 각 기호는 앞에서 정의된 바와 동일하다. 화합물 (Ia'') 또는 그의 염과 아민 화합물 간의 반응은 펩티드 합성 분야에서 잘 알려진 축합 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
따라서 이 반응은 ( M.Bodansky 및 N. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966, F. M. Finn 및 K. Hofmann: The Proteins, Vol. 2, edited by H. Nenrath R. L. Hill, Academic Press New York, 1976 및 Nobuo Izumiya et al.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, 1985) 에 기제된 공지방법, 예를 들어 아실 아지드방법, 아실 클로라드방법, 산 무수물방법, 혼합 무수물방법, 활성에스테르방법, 우드워드시약 K 방법, 카르보닐디이미다졸방법, 산화 - 환원 방법, DCC/HONB 방법등에 의해 수행될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 이 반응은 하기조건하에 수행될 수 있다.
출발물질 아민화합물은 화합물 (Ia'') 또는 그의 염 1몰당 약 1 내지 10 몰의 비율로 사용된다.
이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다.
그러한 용매의 예로는 디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은 피리딘, 클로로포롬, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화탄화수소, 데트라히드로푸란 등과 같은 에테르 및 아세토니트릴등과 같은 니트릴, 그리고 이러한 용매들의 적당한 혼합물이 포함된다. 이를 용매는 무수 상태 또는 수화 상태 내에서 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ 이며, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃ 이다. 반응 시간은 약 1 내지 100시간이며, 바람직하게는 약 2 내지 40 시간이다.
(4) 방법 D
K' 이 항상 0 인 화합물 (Ia'), (Ia'') 또는 (Ic) 또는 그의 염을 산화반응시켜 일반식 (Id) 의 화합물 또는 그의 염이 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, K''은 1 또는 2 이며 다른 기호는 각각 알아서 정의된 바와 동일하다.
이 산의 반응은 산화제를 사용하는 통상의 산화 방법에 의해 수행된다.
이 반응에 사용되는 산화제는 퍼벤조산, m - 클로로퍼벤조산, 과산화수소, 퍼에스테르, 소듐 메타퍼요오데이드, 페닐 디클로로요오다이드, 오존, 과산화수소 및 하이포아염소산 나트륨과 같이 황 - 함유 헤테로 고리 화합물의 골격구조에 실제로 영향을 주지 않는, 몇몇 바람직한 실시예에만 언급되는 온화한 산화제이다.
이 반응은 반응에 영향을 주지 않을 유기용매 내에서 수행된다.
상기의 용매는, 특히 벤전, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르, 디옥산, 테르라히드로푸란 등과 같은 에테르, 및 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 그리고 그러한 용매의 여러 가지 혼합물이 포함된다.
K'이 0인, 동몰비 또는 그 이하의 비의 화합물 (Ia'), (Ia'') 또는 (Ic) 또는 그의 염 내에서 상기 산화제를 사용하면, 그 결과 우선적으로 K''이 1인 화합물 (Id)이 형성된다. K''이 2인 화합물(Id) 는 산화제를 과량으로 사용하는 경우에 생성되며, 그러한 경우에 K''이 1인 화합물(Id) 가 더 산화된다.
이 반응은 실온 또는 그 이하 (30∼20 ℃)에서 수행된다. 바람직한 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 20 ℃ 이다.
반응 시간은 약 30분 내지 약 10시간이다.
(5) 방법 E
일반식 (Ib) 의 화합물 또는 그의 염은 화합물 (Ia'), (Ia''), (Id) 또는 그의 염을 환원반응 시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 X 가 -CH(OH)-인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법 A 내지 D 중 임의의 방법에 의해 제조된 화합물인, 즉 화합물 (Ib) 또는 그의 염을 사용하여 출발하는 반응이다.
이 반응은 예를 들어 (Shin Jikken Kagaku Koza, 15-Oxidation and Reduction (Ⅱ), Maruzen, 1977)에 기재된 방법에 의해, 공지된 환원절차에 따라 그대로 수행될 수 있다.
예를들어, 이 반응은 화합물 (Ia') , (Ia'') , (Ic) 또는 (Id) 또는 그의 염을 환원제로 처리함으로써 수행된다.
환원제로서 금속 및 금속염, 예를들어 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬등과 같은 수소화 붕소 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등과 같은 금속 수소화물, 유기주석 (예, 트리페닐틴 하이드 라이드 등), 니켈 및 아연 화합물 등의 금속 수소 착화합물, 그리고 수소와 배합되는 있는 팔라듐, 백금, 로듐 등과 같은 전이금속촉매를 함유하는 촉매환원 시스템을 사용한다.
이 반응은 반응을 방해하지 않을 유기용매내에서 수행된다.
상기의 용매는 특히 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 둥과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸렌글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 및 디메틸포름아미드 등과 같은 아미드를 포함하며, 이들 용매는 환원제 형태에 따라 선택적으로 사용된다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 130 ℃ 이며, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 적당하게는 1 내지 24시간의 범위이다.
(6) 방법 F
이것은 방법 A 내지 E 에서 합성된 화합물에 속하는 모노알콕시 - 또는 디알콕시포스포릴기 - 함유 화합물로부터 포스포노기 - 함유 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 염산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 트리알킬실릴 할라이드를 사용하여 수행된다.
염산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산이 사용되는 경우, 용매는 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올 또는 물 또는 그들의 혼합물이 된다. 산은 일반적으로 과량 사용되며 반응 온도는 보통 10 내지 150 ℃ 이며 바람직하게는 약 30 내기 100 ℃ 이다. 반응 시간은 1 내지 50 시간이다.
클로로트리메틸실란, 브로모트리메틸실란, 요오도트리메틸실란 등과 같은 알킬실릴 할라이드가 사용되는 경우, 용매는 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 아세토 니트릴 또는 그들의 혼합물이 된다.
알킬실릴 할라이드의 비율은 모노알콕시 - 또는 디알콕시포스포릴기 - 함유 화합물을 기준으로 하여 일반적으로 1 내지 10 당량이며 바람직하게는 2 내지 5 당량이다. 반응 온도는 보통 -30 ℃ 내지 100 ℃ 이며 바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃, 그리고 반응 시간은 30 내지 100시간이다.
결과로 생성된 황-함유 헤테로고리 화합물은 농축, 감압하농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재분배, 크로마토그래피 등과 같은 잘 알려진 분리 및 정제방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 동일한 분리 및 정제방법을 하기의 출발 화합물 제조에도 사용할 수 있다.
본 발명의 출발 화합물 (Ⅱ)는 공지방법 또는 그와 유사한 방법, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, Z는 이탈기이며; Y'은 할로겐원자이고; 다른 기호들은 각각 앞서 정의된 바와 동일하다.
반응 단계 1
이 반응 단계에서, 화합물(V) 또는 그의 염이 염기존재하에 화합물(VI) 또는 그의 염과 반응하여 화합물(Ⅱa) 또는 그의 염을 제조한다.
상기 이탈기 Z의 예로는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드, 그리고 유기술폰산잔기 (예, P-톨루엔술포닐옥시), C1∼4 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시)밑 디페닐포스포릴옥시, 디벤질포스포릴옥시, 디메틸포스포릴옥시 등과 같은 유기 인산잔기와 같이 에스테르화에 의해 활성화된 히드록실기가 포함된다.
화합물(Ⅴ) 또는 그의 염의, 화합물(Ⅵ) 또는 그의 염과의 반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행된다.
그러한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 피리딘, 루디딘 등과 같은 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 클로로포롬, 디클로로메탄, 1, 2- 디클로로에탄, 1,1,2,2 - 테트라클로보에탄 등과 같은 할로겐화탄화수소, 및 아세톤, 2- 부타논 등과 같은 케톤, 그리고 이러한 용매들의 여러 가지 혼합물이 포함된다.
이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기 또는 예를들어 피리딘, 트리에틸아민, N,N - 디메털아닐린 등의 아민과 같은 유기염기의 존재하에 수행된다.
그러한 염기의 바람직한 비율은 화합물(Ⅴ) 또는 그의 염 1 몰당 약 1 내지 5몰이다.
이 반응은 보통 -20℃ 내지 약 150℃에서 수행되어 바람직하게는 약 -10℃내지 약 100℃에서 수행된다.
출발화합물(Ⅴ) 또는 그의 염은, 예를들어 [Chem. Pharm. Bull. 30, 3580(1982) 및 Chem. Pharm. Bull. 30, 3601(1982)]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
반응단계 2
이 단계에서, 화합물(Ⅱa) 또는 그의 염은 할로겐화되어 화합물(Ⅱb) 또는 그의 염이 된다.
이 반응은 공지방법에 그대로에 의해 수행될 수 있다.
예를들어, 반응은 [Shin Zikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (Ⅱ), Maruzen, 1977]에 기재된, 방법에 의해 수행될 수 있다.
따라서, 예를들어 이 반응은 염소화제(예, 오염화인, 염화리오닐, 염화옥살릴 등)와 같은 할로겐화제를 사용하여 화합물(Ⅱa) 또는 그의 염을 반응시킴으로써 수행될수 있다.
반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 또는 용매의 부재하에 수행된다.
상기 용매는, 특히 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 레트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N - 디메털포름아미드와 같은 아미드 및 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2,-디클로로에탄, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 그리고 이러한 용매들의 여러 가지 혼합물을 포함한다. 이 반응은 가열(35℃ 내지 120℃)하에 수행된다. 반응시간은 대략 1내지 20시간이다.
반응단계 3
이 단계에서, 화합물(Ⅱb) 또는 그의 염을 산화반응시켜 화합물(Ⅱc) 또는 그의 염을 제조한다.
이 반응은 방법 D와 동일한 방법으로 수행된다.
화합물(Ⅱa)는 하기 방법에 의해 합성될 수도 있다.
Figure kpo00012
상기 식에서, R'은 지금 알킬기를 의미하며 다른 모든 기호는 각각 앞서 정의된 바와같다.
반응단계 1
이것은 화합물(Ⅴ)가 염기 존재하에 화합물(Ⅷ) 또는 그의 염과 반응하여 화합물(Ⅷ)을 제조하는 반응 단계이다.
이탈기Z의 에는 전기한 기를 포함한다. 저급 알킬기R'의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸등과 같은 C1∼4알킬기이다.
화합물(Ⅷ) 또는 그의 염과 화합물(Ⅴ)의 반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행된다.
그러한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, N,N - 디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2 - 디콜로로에탄, 1,1,2,2 - 테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 아세톤, 2-부라논 등과 같은 케톤, 그리고 그들의 적당한 혼합물을 포함한다.
이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기 또는 피리딘, 트리에틸아민, N,N - 디메틸아닐린 등과 같은 유기염기 존재하에 수행된다.
그러한 염기의 비율은 화합물(Ⅴ) 1 몰당 바람직하게는 약 1내지 5몰이다.
이 반응은 보통 -20℃ 내지 150℃에서 수행되며 약 -10℃ 내지 100℃에서 바람직하게 수행된다. 반응 시간은 보통 30분 내지 10시간이다.
반응단계 2
이것은 염기 존재하에 화합물(Ⅷ)가 가수분해 되어 화합물(Ⅸ)를 제조하는 반응 단계이다.
이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행된다.
이러한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 2-매톡시에반응 등과 같은 알코올, 그리고 그러한 알코올, 테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메털술폭시드 등과 물의 혼합물이다.
이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염기, 암모니아, 또는 예를들어 디메틸아민, 디에틸아민, 모르폴린, 피페리딘 등의 2차 아민과 같은 유기염기 존재하에 수행된다.
그러한 염기의 바람직한 비율은 화합물(Ⅷ) 1몰당 약 1 내지 10몰이다.
이 반응은 보통 -20℃ 내지 150℃에서 수행되며 약 -10℃내지 80℃에서 바람직하게 수행된다.
반응단계 3
이것은 화합물(Ⅸ)또는 그의 염이 염기 존재하에 화합물(X) 또는 그의 염과 반응하여 화합물(Ⅱa) 또는 그의 염을 제조하는 반응단계이다.
이탈기 Z의 예는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드에 의해, 또는 에스테르화에 의해 활성화된, 유기술폰산잔기(예, P-톨루엔술포닐옥시), C1∼4알킬술포닐옥시(예, 메탄술포닐옥시), 및 티페닐포스포릴옥시, 디벤질포스로릴옥시, 디메틸포스포릴옥시의 유기 인산 잔기와 같은 히드록실기이다.
화합물(X) 또는 그의 염과 화합물(Ⅸ) 또는 그의 염과의 반응은 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행된다.
그러한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메데톡시에탄 등의 에테르,메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올, 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 아세토니트릴 등의 니트릴, 피리딘, 루티딘 등의 피리딘, N,N - 디메틸포롬아미드 등의 아미드, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1, 2- 디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 2-부라논 등의 케톤 및 이들의 적당한 혼합물이다.
이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨 등의 무기염기, 또는 예를들어 피리틴, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민과 같은 유기염기존재하에 수행된다.
이런한 염기의 비율은 화합물(Ⅸ) 1몰당 바람직하게 약 1내지 5몰이다.
이반은 보통 -20℃ 내지 150℃에서 수행되며 약 -10℃ 내지 100℃에서 바람직하게 수행된다.
본 발명에 따르는 화합물(I)의 염으로서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하게 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 특히 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아마노산과의 염을 포함한다. 무기염기는 특히 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 등) 및 알칼리 토금속(예, 칼슘, 마그네슘 등)을 포함하여 유기염기는, 특히 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N - 디벤질에틸렌디아민, 디에타놀아민 등을 포함한다. 상기와 무기산은, 특히 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산 등을 포함하여 역시 상기된 유기산은 특히 포름산, 아세트산, 트리플루 오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폰산, 시트르산 등을 포함한다.
염기성 또는 산성 아미노산은 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함한다.
상기 여러 가지 형태의 염들중, 염기와의 염은 화합물(I) 이 B에 대한 카르복실기 및/ 또는 고리 A 상이나 치환기 B 또는 R 내에 카르복실 또는 술포와 같은 산성기를 함유하는 경우 형성되는 염을 의미하며, 산과의 염은 화합물(Ⅰ) 이 고리A상이나 치환체 B 또는 R 내에 아미노와 같은 염기성기를 함유하는 경우 형성되는 염을 의미한다.
화합물(I) 및 그의 염의 독성은 매우 낮다. 예를 들어, 실시에 번호 18 및 22에서 합성된 화합물을 생쥐에 300㎎/㎏양으로 경구 투여 하는 경우, 한 마리도 죽지 않았다. 본 발명에 따르는 화합물(I) 및 염은 우수한 뼈 흡수 억제활성을 가진다. 따라서, 체내에서 뼈가 용해되거나 감소되는 것을 억제하는 작용을 가진다. 또한, 화합물(I) 및 그의 염은 뼈 형성촉진활성을 가진다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물(I) 및 그의 염은, 인간 및 가축용 약품으로서, 뼈 흡수로부터 발생하는 골다공증과 같은 여러 가지 질병의 예방 및 치료에 안전하게 사용될 수 있다.
화합물(I) 및 그의 염은 경구로 또는 다른 경로(예를 들어 정맥내 또는 근육내 주사)에 의해 투여시킬 수 있다.
통상의 경구 투여용 투약형태는 정제(당-피복 및 필름-피복된 정제포함), 환약, 과립, 분말, 캡슐(연질 캡슐 포함), 시럽, 엘릭시트, 유제, 현탁액 등의 고형 및 액형을 포함한다.
이들 경구 투약형은 약학적 실례에서 보통 사용되는 담체 또는 부형약을 사용하여 화합물(I) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 희석시키는 공지방법 그대로에 의해 제조될 수 있다.
상기 담체 또는 부형약의 예는 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피톨리돈 등의 결합체, 유당, 자당 및 기타 당류, 옥수수 전분, 인산칼슘, 글리신 등의 충전제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등의 윤활제, 감자전분과 같은 팽화제 및 소듐 라우릴술페이트 등의 숩윤제를 포함한다.
비경구 투여용 투약형태는 특히 여러 가지 주사용 약제(예, 피하, 피내, 근육내 및 기타 주사약), 좌약 등을 포함한다.
주사가능 약제는 공지방법, 예를들어 멸균 수성 또는 오일성 담체내에 화합물(Ⅰ)또는 그의 염을 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될수 있다. 주사용 수성 담체는, 특히 생리식염수 및 여러등장액을 포함하며, 필요한 경우, 카르복시메틸셀롤로오스소듐과 같은 현탁제제 또는 비이온 계면활성제가 주사용 약제에 사용될 수 있다. 오일성 담체는 예를들어 참기름 또는 두유가 되며, 보조용매로서, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등이 사용될 수 있다. 그렇게 제조된 주사약은 보통 적당한 앰플에 채워진다.
그러한 약제에 더 흡수 억제활성을 나타내는 상이한 활성성분(예를들어, 이프리플라본(Ipriflavone)을 삽입시켜 훨씬 더 강력하며 뼈 흡수억제효과를 나타내는 산물을 제공하는 것 또한 가능하다.
화합물(I) 또는 그의 염은 뼈 흡수로부터 생기는 골다공증과 같은 질병에 대한 예방 및 치료제로서 사용될 수 있다. 화합물(I) 또는 그의 염의 1일 투여량이 환자의 상태 및 체중, 투여방법 그리고 기타 요인에 달려 있지만, 성인(체중 약 50㎏) 경구 투여량은 활성성분(화합물(I) 또는 그의 염)으로서 1내지 500㎎ 이며, 바람직하게는 15내지 300㎎ 이며, 이 투여량은 1일에 1의 또는 3회로 나누어 투여한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물(I) 또는 그의 염은 강력한 뼈 흡수 억제, 뼈 대사증진, 및 뼈 형성 촉진활성을 가지며 인간 및 동물내에서 골다공증과 같은 뼈 흡수로부터 생기는 여러 질병의 예방 및 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물(I) 또는 그의 염은 거의 독성이 없어서 안전하게 사용될 수 있다.
하기의 시험, 참고예 및 작업실시에는 본 발명을 더 구체적으로 설명하며 결코 발명의 영역을 제한하지는 않는다.
시험 1. 뼈 흡수 억제에 대한 연구
뼈 흡수 억제활성도는 Raisz의 방법인[Journal of Clinical Investigation(J. Clin. Invest.) 44, 103∼116(1965)]에 따라 결정된다.
따라서, 임신 19일째인 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 쥐에게 45Ca(CaCl2내의 칼슘 방사성 동위 원소) 50μCi를 피하투여한다. 다음날, 그 동물을 개복하여 태아를 무균제거한다. 해부 현미경하에서 그 몸으로부터 각 쥐 태아의 오른쪽과 왼쪽 상완골(요골 및 척골)을 절개한다. 가능한한 결합조직 및 연골을 제거하여 뼈 배양표본을 준비한다. 각 뼈 단편을 소 혈청 알부민 2㎎ /㎖ 함유하는 BGJb배지피톤-잭슨(Fitton-Jackson) 변형 (미국, GIBCO Lab.상품명) 0.6㎖ 내에서 37℃로 24시간 보온한다. 그리고 나서, 시험 화합물의 더 첨가되어 최종 농도가 10㎍/㎖ 로 된 상기 배지내에서 2일 동안 더 보온한다. 배양 배지 및 뼈 내에서 45Ca의 방사성 활성도를 결정하며 뼈로 부터 배지로 방출된 45Ca의 비율(％)을 하기식에 따라 계산한다.
Figure kpo00013
A = 뼈로 부터 배지로 방출된 45Ca의 비율(％)
B = 배지내의 45Ca 총수
C = 뼈내의 45Ca 총수
한배의 태아의 뼈는 시험 화합물을 첨가하지 않은 채 유사하게 2일 동안 보온하여 대조용으로 사용한다.
1군당 5개의 뼈에 대한 값을 평균으로 표시한다. 대조치에 대한 처리군의 이 값의 비율(％)을 결정한다. 그 결과가 표 1에 나타나 있다.
표 1
Figure kpo00014
주 1) 2 - 옥사이드
주 2) 2,2 - 디옥사이드
표 1은 본 발명에 따르는 화합물이 대조와 비교하여 45Ca 의 방출을 44∼80% 까지 억제하므로, 우수한 뼈흡수 억제효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
시험 2. 골다공증 치료에 대한 연구
생후 10주된 스프라그-다울리 생쥐를 난소 척제하고 그 다음날부터 시작해서 1 주일마다 6일씩 3주 동안, 또는 총 18일 동안 시험 화합물을 그 쥐에 경구 투여한다. 마지막 투여 다음날에 각 쥐로부터 오른쪽 대퇴를 제거하여, 연 X - 선 장치(소프텍스 CSM, 소프텍스)를 사용하여 연 X - 선 사진 촬영한다. 미량 밀도계(PDM-5, 코니카 메디칼)를 사용하여, 연 X - 선 필름 상에서의 대퇴 횡단면을 말단 (골간단 (metaphysis) )으로부터 1/5 위치에서 주사하고 밀도파 패턴으로 부터, Inoue 일행의 [Journal of Japanese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Ass.) 57, 1923 (1983)]에 기재된 미량 밀도 측정 방법에 따라 뼈의 밀도를 계산한다.
연 X - 선 사진 촬영 이후, 대퇴의 1/3 말단부를 주축이 있는 오른쪽 각도로 절개한다. 척수를 수세펌프로 세척한 후, 대퇴 절단면을 자제도가니에 넣고, 오븐에 두어 110℃에서 24시간동안 건조시킨다. 그리고 나서 건조 중량을 측정한다.
뼈가 들어있는 자제도가니를 간접 가열노 (FP-41, Yamato Chemical)로 옮기고 500℃에서 3시간 및 800℃에서 2시간 가열하여 뼈를 석회화하고 재의 무게를 잰다.
1군당 7마리 쥐의 오른쪽 대퇴를 측정한 값의 평균 ± 표준 오차를 결정한다. 그 결과가 표 2 내지 4에서 나타나 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
표 2 내지 4 로부터 본 발명의 화합물이 뼈 질량의 감소를 예방하며 뼈로부터 칼슘의 생체내 방출을 억제하는데 효과적이라는 것이 분명하다.
하기 참고예 및 작업예에서 사용된 기호는 다음의 의미를 갖는다.
s: 일중선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, d,d: 이중 이중선, m: 다중선, br: 넓은폭, J: 결합상수, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N - 디메틸포름아미드.
참고 예 1
디클로로메탄(500ml) 내의 염화 알루미늄 (48.0g) 빙-냉 현락액에 에틸옥살릴 클로라이드 (48.0g) 및 페닐시클로헥산 (48.0g)을 순서대로 적가하고, 혼합물을 빙-냉 하면서 30분간 교반한다. 그리고 나서 반응 혼합물을 빙-수에 붓고 유기층을 분리한다. 클로로포름으로 수성층을 추출하고 그 추출물을 유기층과 합한다. 그 다음, 유기 용액을 물로 세척하고 건조 (MgS04) 시키며 진공 증류시켜서 에틸4-시클로헥실 페닐 글리옥실레이트를 수득한다.
(68.0g, 수율 87 % ). 비점. 163~165 ℃/0.3mmHg NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 1.4~2.1 (8H, m), 2.60 (1H, m), 4.43 (2H, q, J=7 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.96 (2H, d, J=7 Hz).
참고 예 2
참고 예1 과 동일한 방법으로, 에틸 5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 -2- 나프틸글리옥실레이트를 수득한다.
수율 80 %
비점 152~154℃ /0.5mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.41 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.8 (4H, m), 4.44 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, q, J=9 Hz), 7.7 (2H, m).
참고 예 3
참고 예 1과 동일한 방법으로, 에틸 3, 4 - 디메톡시페닐글리옥실레이트를 수득한다.
수율 78 %
비점 158~160℃ /0.1mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.38 (3H, t, J=7 Hz), 3,93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7 Hz), 6.91 (1H, d, J=8 Hz), 7.5~7.7 (2H, m).
참고 예 4
참고 예 1과 동일한 방법으로, 에틸 3, 4 - 에틸렌 디옥시페닐글리옥실레이트를 수득한다.
수율 86 %
비점 172~175℃ /0.5mmHg
참고 예5
참고 예 1과 동일한 방법으로, 에틸4 - 헥실페닐글리옥실레이트를 수득한다. 수율 84 % 비점 160~162℃ /0.5mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 1.2~1.8 (8H, m), 2.67 (2H, t, J=7 Hz), 4.33 (2H, q, J=7 Hz), 7.28 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 6
에탄올 (100ml) 중의 수소화 붕소 나트륨 (2.0g) 용액을 에탄올 (200ml) 중의 에틸 5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 -2- 나프틸글리옥실레이트 (34.5g) 빙 - 냉 용액에 적가한다. 적가완료 후, 아세트산 (6ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거하여 에틸 2 - 히드록시 - 2 - ( 5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 -2- 나프릴) 아세테이트를 오일로서 수득한다 (34.5g, 수율 99 %)
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 3.32 (1H, d, J=6 Hz), 4.0~4.4 (2H, m), 7.1 (3H, m).
참고 예 7
참고 예 6과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 히드록시 -2- (4 - 시클로헥실페닐) 아세테이트를 수득한다.
수율 83 %
융점 85~86 ℃ (에탄올)
원소분석 : C16H22O3
계산치 : C, 73.25 ; H, 8.45
실측치 : C, 73.26 ; H, 8.46
참고 예 8
참고 예 6과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 히드록시 -2- ( 3, 4 - 디메톡시페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다.
수율 82 %
NMR ( δ ppm, CDCI3) : 1.21 (3H, t, J=7 Hz), 3.10 (1H, d, J=6 Hz), 3,87 (6H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.07 (1H, d, J=6 Hz), 6.7~7.0 (3H, m).
참고 예 9
참고 예 6과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 히드록시 -2- (3, 4 - 에틸렌디옥시페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다.
수율 74 %
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 3.41 (1H, d, J=6 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 4.26 (4H, s), 5.04 (1H, d, J=6 Hz), 6.8~7.0 (3H, m).
참고 예 10
참고 예 6과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 히드록시 -2- (4 - 헥실페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다.
수율 98 %
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.1~1.8 (8H, m), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 4.0~4.4 (2H, m), 5.11 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 11
에틸 2 - 히드록시 -2- (4 - 시클로헥실페닐) 아세테이트 (52g) 에 염화티오닐 (100ml)을 첨가하고 그 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 그리고 나서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 오일을 물로 희석하며 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 진공 증류 시켜서 에틸 2 - 클로로 -2- (4 - 시클로헥실) 아세테이트를 수득한다 (50g, 수율 89 % ).
비점 160~162℃ /0.5mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.2~2.0 (10H, m), 2.5 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.3 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 12
참고 예 11과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 클로로 -2- (5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 -2- 나프릴) 아세테이트를 오일로서 수득한다. 수율 89 %. 비점 139~141℃/0.5mmHg.
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.26 (1H, s), 7.0~7.2 (3H, m).
참고 예 13
참고 예 11과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 클로로 -2- (3, 4 - 에틸렌디옥시페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다. 수율 90 % 비점 165~167 /0.3mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 4.27 (4H, s), 5.25 (1H, s), 6.8~7.1 (3H, m).
참고 예 14
참고 예 11과 동일한 방법으로, 에틸 2 - 클로로 -2- (4 - 헥실페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다. 비점 152~155℃ /0.5mmHg
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.1~1.8 (8H, m), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 5.33 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 15
벤젠 (200ml) 중의 에틸 2 - 히드록시 - 2 - (3, 4 - 디메톡시페닐) 아세테이트 (19.5g) 용액에 삼브롬화인 (8.18g)을 50℃ 에서 적가하고 그 혼합물을 60℃ 에서 1시간동안 교반한다. 그리고 나서 반응 혼합물을 물, NaHCO3포화수용액 및 물로 연속해서 세척하고 건조 (MgSO4) 시킨다. 벤젠을 증류제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피에 건다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 3, v/v) 에 의해 용출된 분획물로부터, 에틸 2 - 브로모 -2- (3, 4 - 디메톡시페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다 (18.5g, 수율 75 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.27 (3H, t, J= Hz), 3.86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 5.31 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8 Hz), 7.0~7.2 (2H, m).
참고 예 16
아세톤 (400ml) 에 4 - 시클로헥실아닐린 (50g)을 용해시킨 다음 47 % 수성 HBr (147g)을 첨가한다. 그리고 나서, 물 (30ml) 중의 NaNO2(21.6g) 용액을 0~5 에서 적가하고 그 혼합물을 5℃ 에서 30분간 더 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 15℃ 로 데우고 메틸 아크릴레이트 (147g)를 첨가한다. 격렬하게 교반 하면서, Cu2O (1g)을 조금씩 첨가하며, 그러는 동안 발열 반응이 일어나 질소 기체가 방출된다. 질소 기체의 방출이 그친후, 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반하고 나서 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 메틸 2 - 브로모 - 3 - (4 - 시클로헥실페닐) 프로피오네이트를 조오일로서 수득한다. (91g, 수율 98 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.2~2.0 (10H,m), 2.5(1H, m), 3.15 (1H, d.d, J=14 및 7 Hz), 3.43 (1H, d.d, J=14 및 7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7 Hz), 7.10 (4H, s).
참고 예 17
아세톤 (50ml) 중의 에틸 2 - 클로로 - 2 - (5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 - 2 - 나프릴) 아세테이트 (32g) 용액을 티오글리콜 산 (14g), K2CO3(52.7g) 및 아세톤 (250ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 수성층을 진한 염산으로 산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 농축한다. 잔류물을 실리카 겔크로마토그래피한다. 클로로포름 - 에틸 아세테이트 - 메탄올 (20 : 2 : 1 , v/v) 에 의해 용출된 분획물로부터, 에톡시카르보닐 (5, 6, 7, 8 - 테트라히드로 -2- 나프틸) 메틸티오 아세트산을 오일로서 수득한다. (31.8g, 수율 81 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 3.07 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.79 (1H, s), 6.9~7.2 (3H, m).
참고 예 18
참고 예 17과 동일한 방법으로, 에톡시카르보닐 (3, 4 - 디메톡시페닐) 메틸티오아세트산을 오일로서 수득한다. (수율 98 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 3.18 (2H, dd, J=21 및 15 Hz), 3.87 (6H, s), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.81 (1H, s), 6.7~7.1 (3H, m), 9.40 (1H, broad).
참고 예 19
참고 예 17 과 동일한 방법으로, 에톡시카르보닐 (4 - 시클로헥실페닐) 메틸티오 아세트산을 오일로서 수득한다 (수율 85 %).
NMR ( ppm, CDC 3) : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.2~2.0 (8H, m), 2.5 (1H, m), 3.18 (2H, dd, J=21 및 15 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.83 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 7.38 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 20
트리에틸아민 (46.5g)을 티오글리콜 산 (20.8g), 에틸 2 - 클로로 -2- (4 - 헥실페닐) 아세테이트 (58g) 및 DMF (250ml) 의 혼합물에 빙 - 냉하에 적가한다. 적가완료후, 그 혼합물을 빙 - 냉하면서 1시간 동안 더 교반하고 결과로 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 농축시켜서 에톡시카르보닐 (4 - 헥실페닐) 메틸티오 아세트산을 조오일로서 수득한다. (63.5g, 수율 92 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.1~1.8 (8H,m),2.59 (2H, t, J=7 Hz), 3.11 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 4.84 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=9 Hz).
참고 예 21
참고 예 20과 동일한 방법으로, 메톡시카르보닐페닐메틸티오 아세트산을 오일로서 수득한다 (수율 98 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 3.11 (1H, d, J=15 Hz), 3.31 (1H, d, J=15 Hz), 3.75 (3H, s), 4.90 (1H, s), 7.3~7.5 (5H, m).
참고 예 22
참고 예 20과 동일한 방법으로, 메톡시카르보닐 (4 - 클로로페닐) 메틸티오 아세트산을 오일로서 수득한다 (수율 87 %)
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 3.03 (1H, d, J=15 Hz), 3.35 (1H, d, J=15 Hz), 3.67 (3H, s), 4.81 (1H, s), 7.1~7.5 (4H, m).
참고 예 23
참고 예 20과 동일한 방법으로, 에톡시카르보닐 (3, 4 - 에틸렌디옥시페닐) 메틸티오 아세트산을 오일로서 수득한다 (수율 97 %).
NMR ( δ ppm, CDC 3) : 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.13 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.78 (1H, s), 6.8~7.1 (3H, m).
참고 예 24
참고 예 20과 동일한 방법으로, 2 - [에톡시카르보닐 (4 - 시클로헥실페닐) 메틸티오] 프로피온산을 오일로서 수득한다 (수율 89 %)
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.1~2.0 (16H, m), 2.5 (1H, m) 3.49 (2H, q, J=7 Hz), 4.1~4.4 (2H, m), 4.88 (1H, s), 7.1~7.4 (4H, m).
참고 예 25
참고 예 20과 동일한 방법으로, 메틸 2 - 카르복시메틸티오 - 3 - (4 -시클로헥실페닐) 프로피오네이트를 오일로서 수득한다 (수율 84 %).
NMR ( δ ppm, CDCI3) : 1.2~1.9 (10H, m), 2.5 (1H, M), 2.96 (1H, d.d, J=15 및 7 Hz), 3.35 (1H, d, J=16 Hz), 3.49 (1H, d, J=16 Hz), 3.52 (1H, d.d, J=15 및 7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.6~3.8 (1H, m), 7.12 (4H, s).
참고 예 26~41
참고 예 1과 실제로 동일한 방법으로, 표 5에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
참고 예 91
포타슘 티오아세테이트 (CH3COSK, 8.31g)를 DMF (80ml)중의 에틸 2-클로로 -2- (3, 4 - 디메틸페닐) 아세테이트 (15g) 용액에 조금씩 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 에틸2 - 아세틸티오 -2- (3, 4, - 디메틸페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다 (16.5g, 94 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 2.21 (6H, s), 2.30 (3H, s), 4.0~4.35 (2H, m), 5.2 (1H, s), 7.05~7.2 (3H, m).
참고 예 92
모르폴린 (21.6g)을 에탄올 (80ml) 중의 에틸 2 - 아세틸티오 -2- (3, 4 - 디메틸페닐) 아세테이트 (16.5g) 용액에 실온에서 적가하고 그 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N-HCl로 산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거한다. 마지막으로 잔류물을 클로로포름 - 헥산 (1 : 3, v/v)를 사용하는 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 걸어서 에틸 2 -티오 -2- (3, 4 - 디메틸페닐) 아세테이트를 오일로서 수득한다. (8.8g, 63 %).
NMR ( δ ppm, in CDCl3) : 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.23 (6H, broad s), 2.53 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.0~7.3 (3H, m).
참고 예 93
DMF (30ml) 중의 에틸 2 - 티오 -2- (3, 4 - 디메틸페닐) 아세테이트 (4.5g), 2 - 브로모부티르산 (3.3g), 탄산칼륨 (5.5g) 의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한후, 그것을 물에붓고 에테르로 추출한다. 수성층을 진한 염산으로 산성화 시키고 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 2 -[에톡시카르보닐 (3, 4 - 디메틸페닐) 메틸티오] 부티르산을 오일로서 수득한다 (5.5g, 89 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.9~1.1 (3H, m), 1.1~1.3 (3H, m), 1.6~2.0 (2H, m), 2.25 (6H, s) 2.97 (1H 1/2, t, J=7 Hz), 3.38 (1H 1/2, t, J=7 Hz), 4.1~4.3 (2H, m), 4.78 (1H, 1/2, s), 4.80 (1H 1/2, s), 7.0~7.3 (3H, m).
참고 예 94~97
참고 예 93과 실제로 동일한 방법으로, 표 9에 나타낸 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00031
작업실시예
실시예 1
THF (400ml)에 메톡시카르보닐 (4 - 클로로페닐) 메틸티오 아세트산 (71g)을 용해시킨 다음, 염화옥살릴 (39g) 및 다음으로 DMF (5방울)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하고, 농축시키며 잔류물을 디클로로메탄 (100ml) 에 용해시킨다. 그 용액을 빙-냉 시키면서 디클로로메탄 (400ml)중의 염화 알루미늄 (69g) 현탁액에 적가한다. 적가완료후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 더 교반하고 나서, 그것을 빙-수에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨다. 그리고 나서 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피한다. 에테르 - 헥산 (1 : 1, v/v) 에 의해 용출시킨 분획물로부터, 메틸 6-클로로 - 3, 4- 디히드로 - 1H - 2 - 벤조티오피란 - 4 - 온 - 1 - 카르복실레이트를 결정으로서 수득한다 (27g 수율 40 %). 에틸 아세테이트 - 헥산으로 부터의 재결정으로 무색플레이트를 수득한다.
융점 : 118~119 ℃
원소분석 : C11H9O3SCl
계산치 : C, 51.47 ; H, 3.53
실측치 : C, 51.40 ; H, 3.58
메탄올 (100ml) 에 메틸 6 - 클로로 - 3, 4 - 디히드로 - 1H - 2- 벤조티오피란 - 4- 온 - 1 - 카르복실레이트 (21.5g)를 현탁시킨 다음, 2N-KOH (70ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고, 산성화 시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 6 - 클로로- 3, 4 - 디히드로 - 1H - 2 - 벤조티오피란 -4- 온 - 1 - 카르복실산을 수득한다 (18.8g, 수율 93 %). 에틸 아세테이트로 부터의 재결정으로 무색프리즘을 수득한다.
융점 : 220~221 ℃
원소분석 : C10H7O3SCl
계산치 : C, 49.49 ; H, 2.91
실측치 : C, 49.51 ; H, 2.91
실시예 2
에테르 (500ml) 에 에톡시카르보닐 (4 - 헥실페닐) 메틸티오 아세트산 (63g)을 용해시킨 다음, 염화티오닐 (33g) 및 다음으로 피리딘 (5방울)을 첨가한다. 그 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50ml) 에 용해시킨다. 이용액을 디클로로메탄 (350ml) 중의 염화알루미늄 (50g) 현탁액에 빙-냉 시키면서 적가한다. 적가완료후, 반응 혼합물을 빙냉시키면서 3시간동안 더 교반시킨다음, 빙-수에 붓는다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하고, 물로 세척하며 건조 (MgSO4) 시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 한다. 에테르-헥산(1 : 2, v/v)에 의해 용출시킨 분획물로부터, 에틸6-헥실-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실테이트를 오일로서 수득한다 (42g, 수율 70 %).
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.2~1.7 (8H, m), 1.30 (3H, t, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=7 Hz), 3.27 (1H, d.d, J=16 및 1 Hz), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 4.27 (1H, d.d, J=16 및 1 Hz), 4.41 (1H, s), 7.1~7.4 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2 Hz).
메탄올 (150ml) 에 에틸 6-헥실-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (41g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (150ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 산성화 시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거하여 6-헥실-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다 (27.5g, 수율 74 %). 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색플레이트를 수득한다.
융점 66~67 ℃
원소분석 : C16H20O3S
계산치 : C, 65.72 ; H, 6.89
실측치 : C, 65.73 ; H, 6.90
실시예 3
실시예 2와 동일한 방법으로, 에틸 6-시클로헥실-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 수득한다. 수율 69 %. 헥산으로부터 재결정화하여 무색프리즘을 수득한다.
융점 51~52 ℃
원소분석 : C18H22O3S
계산치 : C, 67.89 ; H, 6.96
실측치 : C, 68.08 ; H, 7.01
메탄올 (200ml) 에 에틸 6-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (52g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (100ml)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 6-시클로헥실-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다. (33g, 수율 73 %). 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 플레이트를 수득한다.
융점 171~172 ℃
원소분석 : C16H18O3S
계산치 : C, 66.18 ; H, 6.25
실측치 : C, 66.16 ;H, 6.28
실시예 4
실시예 2와 동일한 방법으로, 에틸 3, 4, 6, 7, 8, 9-헥사히드로-1H-나프토[2, 3-c] 티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 오일로서 수득한다. 수율 81 %.NMR ( ppm, CDCl3) : 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.75 (4H, m), 2.75 (4H, m), 3.19 (1H, d, J=16 Hz), 4.18 (1H, d, J=16 Hz), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.31 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.81 (1H, s).
메탄올 (20ml) 에 에틸 3, 4, 6, 7, 8, 9 -헥사히드로-1H-나프토 [2,3-c] 티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (2.9g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (10ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 물에 붓고, 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거하여 3, 4, 6, 7, 8, 9 - 헥사히드로-1H-나프토 [2, 3-c] 티오피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다 (2.3g, 수율 89 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 무색프리즘을 수득한다.
융점 204~205 ℃
원소분석 : C14H14O3S
계산치 : C, 64.10 ; H, 5.38
실측치 : C, 64.38 ; H, 5.40
실시예 5
실시예 2와 동일한 방법으로, 에틸6, 7-에틸렌디옥시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 오일로서 수득한다. 수율 73 %.
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.31 (3H, t, J=7 Hz), 3.21 (1H,d.d, J=16 및 1 Hz), 4.15~4.35 (6H, m), 6.72 (1H, s), 7.66 (1H, s).
에탄올 (200ml) 에 에틸 6, 7-에틸렌디옥시-3, 4- 디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (55g)를 현탁시킨 다음 2N-NaOH (200ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 6, 7-에틸렌디옥시- 3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다 (32.5g, 수율 65 %), 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득한다.
융점 207~208 ℃
원소분석 : C12H10O5S
계산치 : C, 54.13 ; H, 3.79
실측치 : C, 54.37 ; H, 3.82
실시예 6
실시예 2와 동일한 방법으로, 메틸 3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 오일로서 수득한다. 수율 73 %.
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 3.25 (1H, d, J=24 Hz), 3.77 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=24 Hz), 4.47 (1H, s), 7.0~7.5 (5H, m), 7.9~8.1 (1H, m).
메탄올 (150ml) 에 메틸 3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (32g)를 현탁시킨다음 2N-KOH (150ml)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 물에붓고, 산성화 시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다 (22g, 수율 73 %). 에틸아세테이드-헥산으로부터 재결정화하여 무색프리즘을 수득한다.
융점 124~125 ℃
원소분석 : C10H6O3S
계산치 : C, 57.68 ;H, 3.87
실측치 : C, 57.88 ; H,3.90
실시예 7
실시예 2와 동일한 방법으로, 에틸 6, 7-디메톡시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 수득한다. 메탄올로부터 재결정화 하여 무색막대를 수득한다.
융점 82~83 ℃
원소분석 : C14Ha16O5S
게산치 : C, 56.74 ; H, 5.44
실측치 : C, 56.95 ; H, 5.44
메탄올 (20ml) 에 에틸 6, 7-디메톡시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (6g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (15ml)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시키고, 물에붓고, 산성화 시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거하여 6, 7- 디메톡시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티로피란-4-온-1-카르복실산을 수득한다 (4.4g, 수율 82 %). 메탄올로부터 재결정화하여 무색프리즘을 수득한다.
융점 212~213 ℃
원소분석 : C12H12O5S
계산치 : C, 53.72 ; H, 4.51
실측치 : C, 53.76 ; H, 4.61
실시예 8
실시예 2와 동일한 방법으로, 메틸 7-시클로헥실-1, 2, 4, 5-테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복실레이트를 수득한다. 수율 76 %.
NMR ( δ ppm,CDCl3) : 1.2~2.0 (10H, m), 2.55 (1H, m), 3.21 (1H, d.d, J=14 및 5 Hz), 3.4 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=18 Hz), 3.63 (1H, d. d, J=14 및 5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.00 (1H, d, J=18 Hz), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d.d, J=8 및 2 Hz), 7.77 (1H, d, J=2 Hz).
메탄올 (150ml) 에 메틸 7-시클로헥실-1, 2, 4, 5 - 테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복실레이트(40g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (100ml)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이드층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 7-시클로헥실-1, 2, 4, 5-테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복실산을 수득한다 (27.5g, 수율 72 %).
에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 무색플레이트를 수득한다.
융점 210~211 ℃
원소분석 : C17H20O3S
계산치 : C, 67.25 ; H, 6.63
실측치 : C, 67.25 ; H, 6.63
실시예 9
실시예 2와 동일한 방법으로, 에틸 6-시클로헥실-t-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1- 카르복실레이트를 수득한다. 수율 80 %.
NMR ( δ ppm, CDCl3) : 1.32 (3H. t. J=7 Hz), 1.45 (3H, d, J=7 Hz), 1.2~1.9 (10H, m), 2.55 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.43 (1H, q, J=7 Hz), 4.43 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d. d, J=8 및 2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2 Hz).
메탄올 (50ml) 에 에틸 6-시클로헥실-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트 (11.5g)를 현탁시킨 다음 2N-KOH (40ml)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 물에 붓고, 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 6-시클로 헥실-t-3-메틸-3, 4 -디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1- 카르복실산은 수득한다 (7.4g, 수율 70 %). 에틸 아세테이드로부터 재결정화하여 무색플레이트를 수득한다.
융점 185~186 ℃
원소분석 : C17H20O3S
계산치 : C, 67.08 ; H, 6.62
실측치 : C, 67.33 : H, 6.68
실시예 10
DMF (10ml) 에 6-시클로헥실-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산 (500mg)을 용해시킨 다음 디에틸 포스포로시아니데이트 (85 %, 365mg)를 첨가한다. 혼합물을 빙-냉하에 30분 동안 교반한 다음, 3-아미노피리딘 (160mg) 및 트리에틸아민 (202mg)을 거기에 첨가한다. 반응 혼합물을 빙-냉하에 1시간동안 더 교반하고 물에 부은후 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨후 용매를 증류 제거하여 6-시클로헥실-N-(3-피리딜)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다 (490mg, 수율 70 %). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 색플레이트를 수득한다.
융점 194~195 ℃
원소분석 : C21H22N2O2S
계산치 : C,68.82 ; H, 6.05 ; 7.64
실측치 : C, 68.59 ; H, 5.90 ; N, 7.63
실시예 11~55
실시예 10과 동일한 방법으로, 표 10에 있는 화합물을 수득한다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
주 1) 1,3-트랜스-이성질체
주 2) 염화수소
실시예 56
7-시클로헥실-1, 2, 4, 5-테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복실산 (1.0g) 및 염화티오닐 (2ml)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 다음, 농축시킨다. 잔류 오일을 디클로로메탄 (5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 피리딘 (10ml) 중의 4-디에톡시포스포릴아닐린 (757mg) 용액에 실온에서 적가한다. 실온에서 30분간 교반한후, 반응 혼합물을 농축한다. 잔류물을 1N-HCI (50ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시킨다음 용매를 증류 제거하여 7-시클로헥실-N-(4-디에톡시포스포릴페닐)-1, 2, 4, 5-테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복사미드를 수득한다. (760mg, 수율 45 %). 에탄올로부터 재결정하여 무색프리즘을 수득한다.
융점 222~223 ℃
원소분석 : C27H34NO5PS
계산치 : C, 62.90 ; H, 6.65 ; N, 2.72
실측치 : C, 62.79 ; H, 6.55 ; N, 2.71
실시예 57 및 58
실시예 56 과 동일한 방법으로, 표 11에 있는 화합물을 수득한다.
Figure kpo00040
실시예 59
수소화 붕소 나트륨 (102mg)을 에탄올 (20ml)중의 7-시클로헥실-N (3, 4-메틸렌디옥시페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드 (1.1g) 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 아세트산 (1ml) 첨가후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물, NaHCO3포화수용액 및 물로 차례로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 7-시클로헥실-N-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-C-4-히드록시 3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-r-1-카르복사미드를 수득한다 (0.97g, 수율 88 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 무색 프리즘을 수득한다.
융점 208~209 ℃
원소분석 : C23H25NO4S
계산치 : C, 67.13 ; H, 6.12 ; N, 3.40
실측치 : C, 66.91 ; H, 6.19 ; N, 3.15
실시예 60∼62
실시예 59와 동일한 방법으로, 표 12에 있는 화합물을 수득한다.
Figure kpo00041
주 1) 분말, 1, 4 - 시스 - 및 트랜스 - 이성질체의 2 : 1 혼합물
주 2) 분말, 1, 4 - 시스 - 및 트랜스 - 이성질체의 3 : 1 혼합물
주 3) 재결정화 에틸 아세테이트, 2, 5 - 시스 및 트랜스 - 이성질체의 2 : 1 혼합물
실시예 63
클로로포름 (5ml) 중의 m-클로로퍼벤조산 (70 %, 662mg) 용액을 클로로포름 (15ml) 중의 7-시클로헥실-N-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드 (1.1g) 용액에 빙-냉 하에 첨가하고 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, NaHCO3포화수용액 및 물로 차례로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 3, v/v)을 사용하는 실라카겔크로마토그래피에 건다. 제 1 용리액으로부터 용매를 제거하여 7-시클로헥실-N-(3, 4-메틸렌 디옥시 페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드-2, 2-디옥사이드를 수득한다 (0.28g, 수율 23 %). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상을 수득한다.
융점 225~225 ℃
원소분석 : C23H23NO6S
계산치 : C,62.57;H,5.25;N,3.17
실측치 : C, 62.41 ; H, 5.23 ; N, 3.21
다음 용리액으로 부터의 용매제거로 7-시클로헥실-N-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드-2-옥사이드 (1, 2-시스 및-트랜스 6 : 4 의 혼합물 )를 수득한다. (0.58g, 수율 53 %). 에탄올로부터 재결정하여 무색 프리즘을 수득한다.
융점 208~209 ℃
원소분석 : C23H23NO5S
계산치 : C, 64.92 ; H, 5.45 ; N, 3.29
실측치 : C, 64.57 ; H, 5.28 ; N, 3.45
실시예 64~67
실시예 63과 동일한 방법으로, 표 13에 있는 화합물을 수득한다.
Figure kpo00042
주 1) 시스 - 및 트랜스 - 이성질체의 1 : 1 (대략) 혼합물
주 2) 분말, 시스 - 및 트랜스 - 이성질체의 1 : 1 (대략) 혼합물
주 3) 분말
실시예 68
클로로포름 (10ml) 중의 7-시클로헥실-N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-1, 2, 3, 4 -,5-테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복사미드 (0.53g) 용액에 클로로포름 (10ml) 중의 m- 클로로퍼벤조산 ( 80 %, 0.6478g) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 다음, 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시킨다. 그리고 나서 용매를 증류 제거하여 7-시클로헥실-N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-1, 2, 4, 5 -테트라히드로-3-벤조티에핀-5-온-2-카르복사미드-3, 3-디옥사이드를 수득한다. (0.49g, 87 %). 클로로포름-에탄올로부터 재결정하여 237~238℃ 에서 용용되는 무색 플레이트를 수득한다.
원소분석 : C28H38NO7PS
계산치 : C, 59.88 ; H, 6.46 ; N, 2.49
실측치 : C, 59.77 ; H, 6.53 ; N, 2.66
실시예 69 및 70
실시예 68 과 실제로 동일한 방법으로, 표 14에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00043
실시예 71
에틸 6-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트-2, 2-디옥사이드 (0.565g), 2N-KOH (10ml) 및 메탄올 (10ml)의 혼합물을 실온에서30분간 교반한후, 그것을 2N-HCI 로 산성화 시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 염화 티오닐 (2ml)을 첨가하고 혼합물을 30분간 환류한다음, 감압하에 농축한다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (5ml) 에 용해시키고 그 용액을 피리딘 (10ml) 중의 디에틸 4-아미노벤질포스포네이트 (0.487mg) 용액에 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후, 물에붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2N-HC 및 물로 차례로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-6-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드-2, 2-디옥사이드를 수득한다. (0.32g, 33 %). 에탄올로부터 재결정화하여 212~213 ℃에서 응용하는 무색 침상을 수득한다.
원소분석 : C22H26NO7PS
계산치 : C, 55.11 ; H, 5.47 ; N, 2.92
실측치 : C, 55.37 ; H, 5.62 ; N, 2.89
실시예 72
실시예 71과 실제로 동일한 방법으로, N-(디에톡시포스포릴페닐)-6-메틸-3, 4-디히드로- 1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드- 2, 2-디옥사이드를 합성한다. 수율 55 %. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 129~130 ℃에서 응용하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C21H24NO7PS
계산치 : C, 54.19 ; H, 5.20; N, 3.01
실측치 : C, 54.14 ; H, 5.39 ; N, 2.92
실시예 73
에테르 (300ml) 에 에톡시카르보닐 (3, 4-디메틸페닐) 메틸티오 아세트산 (66g)을 용해시키고 염화티오닐 (41.7g) 및 다음으로 피리딘 (0.1ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 30분간 환류 시키고 나서, 감압하에 농축시킨다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (100ml) 에 용해시키고 그 용액을 빙-냉시킨 디클로로메탄 (300ml) 중의 염화 알루미늄 (62.4g) 현탁액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 빙-냉 시키면서 1시간동안 더 교반한 다음, 빙-수 (1 ) 에 붓고 유기층을 분리한다.
유기층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류제거하여 에틸 6, 7-디메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실레이트를 수득한다 (49.5g, 80 %). 헥산으로부터 재결정화하여 68~69℃ 에서 응용하는 무색플레이트를 수득한다.
원소분석 : C14H16O3S
계산치 : C, 63.61 ; H, 6.10
실측치 : C, 63.68 ; H, 6.15
실시예 74~88
실시예 73과 실제로 동일한 방법으로, 표 15에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
실시예 89
에테르 (300ml) 에 2-[에톡시카르보닐 (3, 4-디메틸 페닐) 메틸티오] 프로피온산 (40,5g)을 용해시킨다음, 염화티오닐 (24.4g) 및 다음으로 피리딘 (0.1ml)을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 30분간 환류시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (80ml) 에 용해시킨다. 이 용액을 빙-냉시킨 디클로로메탄 (300ml) 중의 염화알루미늄 (38.4g) 현탁액에 1 시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 빙 - 냉 시키면서 1.5 시간동안 더 교반한 다음, 빙-수 (1ℓ) 에 붓는다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거한다. 오일성 잔류물을 에탄올성 에톡시화 나트륨 (나트륨 0.315g 및 에탄올 200ml 로부터 제조) 에 용해시키고 그 용액을 15분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N-HCI (100ml) 로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거한다. 마지막으로, 잔류물을 에테르-헥산 (1 : 3)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하여 에틸 6, 7-디메틸-t-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1-카르복실레이트를 수득한다 (23.5g, 62 %). 헥산으로부터 재결정화 하여 83~84℃ 에서 용용하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C15H18O3S
계산치 : C, 64.72 ; H, 6.52
실측치 : C, 64.90 ; H, 6.55
실시예 90~94
실제로 동일한 방법으로, 표 16에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00049
실시예 95
에틸 6,7-디메틸-t-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1-카르복실레이트 (21g), 2N-KOH (100ml) 및 메탄올 (100ml) 의 혼합물을 50 에서 30분간 교반시키고, 교반 완료시에 그것을 1N-HCI 로 산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이 과정에 의해 6, 7-디메틸-t-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란 -4-온-r-1-카르복실산을 수득한다 (16.5g, 87 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 203~204℃ 에서 용용하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석: C13H14O3S
계산치:C,62.38 ; H, 5.64
실측치:C,62.67 ; H, 5.67
실시예 96-116
실시예 95와 실제로 동일한 방법으로, 표 17에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
실시예 200
THF (10ml) 중의 6, 7-디메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복실산 (0.945g) 용액에 염화 옥살릴 (0.609g) 및 DMF(2방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 한편, 디에톡시포스포릴아민 (4.9g), 오일중의 수소화 나트륨 (60 %, 0.32g) 및 THF (30ml)의 혼합물을 빙-냉 시키면서 30분간 교반한 다음, 상기 용액을 첨가한다. 혼합물을 빙-냉 시키면서 30분간 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 N-디에톡시포스포릴-6, 7-디메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조 티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다 (0.29g, 19 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 192~193 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C16H22NO5PS
계산치 : C, 51.74 ; H, 5.97 ; N, 3.77
실측치 : C, 51.71 ; H, 5.86 ; N, 3.74
실시예 201
실시예 200과 실제로 동일한 방법으로, 6-시클로헥실-N-디에톡시포스포릴-3, 4-디히드로- 1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 합성한다. 수율 36 %. 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 163~164℃ 에서 용융하는 무색침상을 수득한다.
원소분석 : C20H28NO5PS
계산치 : C, 56.46 ; H, 6.63 ; N, 3.29
실측치 : C, 56.37 ; H, 6.65 ; N, 3.09
실시예 202
THF (10ml) 에 6, 7 - 디메틸 - 3, 4 - 디히드로 - 1H - 2 - 벤조티오피란 - 4 - 온 - 1 - 카르복실산 (0.473g)을 용해시킨 다음 염화옥살릴 (0.305g) 및 다음으로 DMF(1 방울)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 수성 암모니아 (20ml)-에틸 아세테이트 (40ml) 에 첨가하고 전체혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 그 다음 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거하여 6, 7-디메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다 (0.38g, 81 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 197~198 ℃에서 용융하는 무색플레이트를 수득한다.
원소분석 : C12H13NO2S
계산치 : C, 61.25 ; H, 5.57 ; N, 5.95
실측치 : C, 61.20 ; H, 5.53 ; N, 6.00
실시예 203
6, 7-디메틸-t-3 메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1-카르복실산 (0.5g) 및 염화티오닐 (2ml) 의 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류시키고, 농축시키며 잔류물을 클로로포름 (3ml) 에 용해시킨다. 이 용액을 수성 암모니아 (20ml)-에틸 아세테이트 (30ml) 에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척하며 건조 (MgSO4) 시킨다. 그리고 나서 용매를 증류 제거하여 6, 7-디메틸-t-3-메틸-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-r-1-카르복사미드를 수득한다 (0.305g, 61 %). 에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 190~191℃ 에서 용융하는 무색 침상을 수득한다.
원소분석 : C,13H15NO2S
계산치 : C, 62.62 ; H, 6.06 ; N, 5.06
실측치 : C, 62.69 ; H, 6.12 ; N, 5.63
실시예 204
N-(4-디에톡시포스포릴페닐)-6-시클로헥실-3, 4-디히드로-1H-2-벤조피란-4-온-1-카르복사미드 (1.8g) 및 사염화탄소 (30ml) 의 혼합물에 빙-냉하에 요오드 트리메틸실란 (1.6g)을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올 (30ml) 및 2N-HCI (100ml)을 여기에 순서대로 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 시킨다. 그 다음, 용매를 중류 제거하여 6-시클로헥실-N-(4-포스포노페닐)-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다 (0.92g, 58 %). 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 232~233℃ 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C22H24NO5PS
계산치 : C, 59.32 ; H, 5.43 ; N, 3.14
실측치 : C, 58.90 ; H, 5.31 ; N, 3.02
실시예 205
실시예 204와 실제로 동일한 방법으로, 6, 7-디메틸-N-(4-포스포노페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다. 수율 70 %. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 262~264℃ 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C18H18NO5PS
계산치 : C, 55.25 ; H, 4.64 ; N, 3.58
실측치 : C, 55.06 ; H, 4.72 ; N, 3.35
실시예 206
아세토니트릴 (50ml) 중의 6-시클로헥실-N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-3, 4-디히드로- 1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드 (2.6g) 용액에 브로모트리메틸실란 (3.1g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키며 용매를 증류 제거한다. 이 과정에 의해 6-시클로헥실-N-(4-포스포노메틸페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 수득한다 (0.91g, 40 %). 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 226~227℃ 에서 용융하는 무색 프리즘을 수득한다.
원소분석 : C23H26NO5PS
계산치 : C, 60.12 ; H, 5.70 ; N, 3.05
실측치 : C, 59.71 ; H, 5.59 ; N, 2.98
실시예 207
실시예 206 과 실제로 동일한 방법으로, 6, 7-디메틸-N-(4-포스포노메틸페닐)-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드를 합성한다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 244~245℃ 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C19H20NO5PS
계산치 : C, 56.29 ; H, 4.97 ; N, 3.45
실측치 : C, 55.97 ; H, 4.87 ; N, 3.34
실시예 208
실시예 59 와 실제로 동일한 방법으로, N-(4-클로로페닐)-6, 7-디메틸-c-4-히드록시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-r-1-카르복사미드를 수득한다. 수율 78 %. 에탄올-클로로포름으로부터 재결정화하여 244~245℃ 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C18H18NO2SCI
계산치 : C, 62.15 ; H, 5.22 ; N, 4.03
실측치 : C, 62.02 ; H, 5.18 ; N, 4.06
실시예 209
실시예 59 와 실제로 동일한 방법으로, N-(4-디에톡시포스포릴페닐)-6, 7-디메틸-c-4-히드록시-3, 4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-r-1-카르복사미드를 수득한다. 에틸 아세테이트- 헥산으로부터 재결정화하여 162~163℃ 에서 용융하는 무색프리즘을 수득한다.
원소분석 : C23H30NO5PS
계산치 : C, 59.60 ; H, 6.52 ; N, 3.20
실측치 : C, 59.07 ; H, 6.55 ; N, 2.99
제조예 1 정제
정제 당 조성
(1) 화합물 (실시예 22에서 합성된 화합물)50mg
(2) 옥수수 전분30mg
(3) 유당113.4mg
(4) 히드록시프로필셀룰로오스6mg
(5) 물 0.03 mg
(6) 마그네슘 스테아테이트0.6mg
상기 성분중, (1),(2),(3) 및 (4)를 (5)와 함께 블렌드 및 혼련하고 생성된 덩어리를 40℃ 에서 16시간동안 진공 건조한다.
덩어리를 파쇄하고 16 - 데쉬 체로 쳐서 과립을 수득한다.
과립을 (6) 과 혼합하고 조성물을 회전식 정제 - 성형기 (Kikusui Seisakusho Cl., Ltd. 제) 로 압축 - 성형시켜 200mg 정제를 제조한다.
제조 예2 장용 - 피복 정제
(1) 화합물 (실시예 146에서 합성된 화합물)50mg
(2) 옥수수 전분30mg
(3) 유당113.4 mg
(4) 히드록시셀룰로오스6mg
(5) 물0.03mgl
(6) 마그네슘 스테아레이트0.6mg
(7) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트10mg
(8) 아세톤0.2mg
상기 성분중, (1), (2), (3), (4), (5) 및 (6)을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조한다. 그 정제는 막대 피복기 (Freund 사제품)를 사용하는 (7)의 아세톤 용액으로 필름 - 피복시켜 210mg의 장용 정제를 제조한다.
제조예 3 캡슐
(1) 화합물 (실시예 163에서 합성된 화합물)30mg
(2) 옥수수 전분40mg
(3) 유당 74mg
(4) 히드록시프로필셀룰로오스6mg
(5) 물0.02mg
상기 성분중, (1), (2), (3) 및 (4)를 (5)와 함께 블렌드 및 혼련하고 생성된 덩어리를 40℃ 에서 16시간 동안 진공건조한다. 건조시킨 덩어리를 파쇄하고 16 - 메쉬 체로 쳐서 과립을 수득한다. 캡슐 충전기 (Zanassi, 이탈리아)를 사용하여, 과립을 제3호 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐을 수득한다.
제조예 4 주사약
(1) 화합물 (실시예 23에서 합성된 화합물)5mg
(2) 살리실산 나트륨 50mg
(3) 염화 나트륨180mg
(4) 메타중 아황산 나트륨20mg
(5) 메틸 파라벤36mg
(6) 프로필파라벤4mg
(7) 주사용 증류수2ml
상기 성분중, (2), (3), (4), (5) 및 (6)을 80℃ 에서 교반하면서 주사용 증류수의 기재된 부피의 1/2 내에 용해시킨다. 생성 용액을 40℃ 로 식힌 다음, (1)을 그 용액에 용해시킨다. 그리하여 수득한 용액에 주사용 증류수의 나머지 분량을 첨가하여 기재된 부피를 만들고 적당한 여과지를 통해 무균적으로 여과 시켜서 무균성 주사액을 제조한다.

Claims (20)

  1. 하기 식(I)의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure kpo00067
    [상기 식에서,
    고리 A는 하기 (1) 내지 (12) 로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고:
    (1) 할로겐,
    (2) 나트로,
    (3) 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, 모노-또는 디 (C1-6알콕시) 포스포릴 및 포스포노로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 각각 치환될 수 있는, C1-10직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 C3-7시클로알킬기, 또는 식 -(CH2)m- (식중, 벤젠 고리 A 가 2 개의 알킬기로 치환될 경우 m 은 3 내지 5 의 정수이다)의 알킬렌기,
    (4) (i) 히드록시
    (ii) 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시및 모노 - 또는 디 (C1-6알콕시)포스포릴로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, C1-10직쇄 또는 분지쇄 알콕시, C4-6시클로알콕시, C2-10알케닐옥시, C7-19아르알킬옥시, C2-10알카노일옥시 또는 C6-14아릴옥시, 또는
    (iii) 식 -O-(CH2)n-O- (식중, 벤젠 고리 A가 인접 위치에서 2개의 알콕시기로 치환된 경우 n은 1 내지 3의 정수이다) 의 알킬렌디옥시기,
    (5) (i) 티올, 또는
    (ii) 할로겐, 히드록시 C1-6알콕시 및 모노 - 또는 디 (C1-6알콕시)포스포릴로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는, C1-10직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, C4-6시클로알킬티오, C7-19아르알킬티오 또는 C2-10알카노일티오,
    (6) C1-10알칼, C6-14알케닐, C6-14아릴 및 C7-19아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (상이 치환기들은 임의로 할로겐, C1-3알콕시, 모노 - 또는 디 (C1-6알콕시)포스포릴 또는 포스포노로 더욱 치환될 수 있다),
    (7) 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-19아실기,
    (8) 모노 - 또는 디 (C1-6알콕시)포스포릴,
    (9) 포스포노,
    (10) C1-6알킬, 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C6-14아릴기,
    (11) C1-6알킬, 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C7-19아르알킬기, 및
    (12) C1-6알킬, 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황 원자중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로고리기;
    R 은 (i) 수소 또는
    (ii) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로고리기, 할로겐, 디(C1-6알콕시) 포스포릴, 또는 포스포노에 의해 치환될 수 있는 , C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C6-14아릴기 또는 C7-19아르알킬기이고;
    B 는 (i) 카르복시기,
    (ii) C1-10알콕시카르보닐기, C6-14아릴옥시카르보닐기 및 C7-19아르알킬옥시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 에스테르화 카르복시기, 또는
    (iii) 식 -CONR1R2의 기
    [식중, R1및 R2는 각각 (1) 수소, (2) C1-10알킬, C2-10알케닐, C6-14아릴 및 C7-19아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 탄화수소기.
    (3) 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2티에닐)에틸, 3-(3-푸릴)프로필, 2-모로폴리노에틸, 3-피롤릴부틸, 2-피페리디노에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸, 5-(N,N-디메틸아미노)펜틸, N,N-디메틸카르바모일에틸, N,N-디메틸카르바모일펜틸, 에톡시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐에틸, t-부톡시카르보닐프로필, 2-디에톡시포스포릴에틸, 3-디프로폭시포스포릴프로필, 4-디부톡시포스포릴부틸, 에틸렌디옥시포스포릴메틸, 2-포스포노에틸, 3-포스포노프로필, 4-클로로벤질, 3-(2-플로오로페닐)프로필, 3-메톡시벤질, 3,4-디메톡시펜에틸, 4-에틸벤질, 4-(3-트리플루오로페닐)부틸, 4-아세틸아미노벤질, 4-디메틸아미노펜에틸, 4-디에톡시포스포릴벤질, 2-(4-디프로폭시포스포릴메틸페닐)에틸, 4-클로로페닐, 4-시클로헥실페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 6-메톡시-2-나프틸, 4-(4-클로로벤질옥시)페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-프로피오닐페닐, 4-시클로헥산카르보닐페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 4-디에톡시카르바모일페닐, 4-t-부톡시카르보닐페닐, 4-디에톡시포스포릴페닐, 4-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-(2-디에톡시포스포릴에틸)페닐, 2-(디에톡시포스포릴메틸)페닐, 3-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-디프로폭시포스포릴페닐, 4-(2-포스포노에틸)페닐, 4-포스포노메틸페닐 및 4-포스포노페닐로 구성된 군에서 선택되는 치환된 탄화수소기,
    (4) (a) 황, 질소 또는 산소 원자중의 1 개를 함유하는 5- 내지 7- 원 비치환된 헤테로고리가,
    (b) 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로고리기,
    (c) 1 내지 2개의 질소 원자 및 1 개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로고리기, 및
    (d) 최대 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 고리에 헤테로고리기가 융합된 고리,
    (5) 5-클로로-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 5-메틸-2-벤조티아졸릴, 5-메틸-4-페닐-2-티아졸릴, 3-페닐-5-이소옥사졸릴, 4-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-옥사졸릴, 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-아세틸아미노-2-피리미딜, 3-메틸-2-티에닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐 또는 4-메틸-2-모르폴리닐을 나타내거나, 또는
    (6) 인접한 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 티오모르롤린, 호모피페리딘, 피롤리딘, 티아졸리딘 또는 아제핀을 형성한다]를 나타내고,
    x 는 -CH(OH)- 또는 -CO-를 나타내고.
    k 는 0 또는 1을 나타내고,
    k' 는 0, 1 또는 2 이다]
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시 및 식: -O-(CH2)n-O- (식중, n은 1 내지 3 의 정수이다) 의 알킬렌디옥시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠고리인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 C1-6알콕시 및 식 -O-(CH2)n-O- (식중, n 은 1 내지 3 의 정수이다)의 알킬렌디옥시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠고리인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 식 -O-(CH2)n-O- (식중, n 은 1 내지 3 의 정수이다)의 알킬렌디옥시로 치환될 수 있는 벤젠고리인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R 이 수소원자, C1-10알킬 또는 페닐기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R 이 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, B 가 C1-10알콕시카르보닐기 또는 식 -CONR₁R₂ 의 기 (식중, R₁ 및 R₂은 각각 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다) 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, B 가 식 -CONR₁R₂ 의 기 (식중, R₁ 및 R₂ 은 각각 제 1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다) 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, B 가 식 -CONR₁R₂ 의 기 [식중, R₁ 은 수소이고, R₂ 은 4-디에톡시포스포릴페닐, 4-디에톡시포스포릴메틸페닐, 4-(2-디에톡시포스포릴에틸)페닐, 2-(디에톡시포스포릴메틸)페닐, 3-디에톡시포스포릴메틸페닐 및 4-디프로폭시포스포릴페닐로 구성된 군에서 선택되는 기이다]인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 할로겐, C1-10알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠고리이고, R 은 수소원자, C1-10알킬 또는 페닐기이며, B는 C1-10알콕시카르보닐기 또는 식 -CONR₁R₂ 의 기 (식중, R₁ 및 R2 은 각각 제 1 항에서 정의한 것과 동일한 의미을 갖는다)이고, k 는 0 또는 1 이며, k' 는 0 인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 6-시클로헥실-N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드로 명명되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 6,7-디메틸-N-(디에톡시포스포릴페닐)-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드로 명명되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 6,7-디메틸-N-(4-디에톡시포스포릴메틸페닐)-3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피란-4-온-1-카르복사미드로 명명되는 화합물.
  14. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 고리화 반응시켜 하기 일반식 (Ia)의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ia) 의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00068
    [상기 식에서,
    B' 는 에스테르화 카르복시기이고,
    B 는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복시기이며;
    Y 는 히드록시기 또는 할로겐 원자이고;
    고리 A 는 치환될 수 있는 벤젠고리이고;
    R 은 수소원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고;
    k 는 0 또는 1 이고;
    k' 는 0, 1 또는 2 이다]
  15. 유효량의 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는, 골다공증 치료용 약학 제제:
    Figure kpo00069
    [상기 식에서,
    고리 A 는 치환될 수 있는 벤젠고리이고;
    R 은 수소원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고;
    B 는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복시기이며;
    X 는 -CH(OH)- 또는 -CO- 이고;
    k 는 0 또는 1 이고;
    k' 는 0, 1 또는 2이다]
  16. 하기 일반식 (Ia) 의 화합물 또는 그의 염을 환원 반응시켜 하기 일반식 (Ib) 의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ib) 의 황-함유 헤테로고리 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    Figure kpo00070
    [상기 식에서,
    B 는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기이며;
    고리 A 는 치환될 수 있는 벤젠고리이고;
    R 은 수소원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고;
    k 는 0 또는 1 이고;
    k' 는 0, 1 또는 2이다]
  17. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 식 -O-(CH2)n-O-(식중, n 은 1 내지 3 의 정수이다) 의 알킬렌디옥시로 치환될 수 있는 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, B' 가 C1-10알콕시카르보닐기, C6-14아릴옥시카르보닐기 또는 C7-19아르알킬옥시카르보닐기이고, 기 B, Y 및 R 과 고리 A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 고리 A 와 기 R, B 및 X 가 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 고리 A 와 기 R 및 B 가 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 방법.
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