HU209453B - Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU209453B HU209453B HU896790A HU679089A HU209453B HU 209453 B HU209453 B HU 209453B HU 896790 A HU896790 A HU 896790A HU 679089 A HU679089 A HU 679089A HU 209453 B HU209453 B HU 209453B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethyl acetate
- compound
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VEMOIQYSSIOEIL-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=C(C3CCCCC3)C=C2C(=O)CS1 VEMOIQYSSIOEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- RDLYMRPJTIACIY-UHFFFAOYSA-N n-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)CS1 RDLYMRPJTIACIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEIKTXAQBVHZSS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)CS1 JEIKTXAQBVHZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 281
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 58
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- QJISNZHNLXAWFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-oxo-3,6-dihydro-2h-thiopyrano[4,3-g][1,4]benzodioxine-6-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C(=O)CSC(C(=O)OCC)C1=C2 QJISNZHNLXAWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- HPDXPQXBGWDXCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methoxy-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C(S)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HPDXPQXBGWDXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNXPQWODRFLAG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(4-hexylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(C(C)(C(S)=O)C(=O)OCC)C=C1 QLNXPQWODRFLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTWYKXIURBTAJ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)O)SCC(=O)C2=CC=1C1CCCCC1 QWTWYKXIURBTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- TXKORQPSJUQGFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 TXKORQPSJUQGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITFAPVKYNMELGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyclohexylphenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound C1=CC(C(O)C(=O)OCC)=CC=C1C1CCCCC1 ITFAPVKYNMELGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHMKAZOKPBICC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetylsulfanyl-2-(3,4-dimethylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(SC(C)=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 OZHMKAZOKPBICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTQJYQZZTMWITJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-(4-hexylphenyl)acetate Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(C(Cl)C(=O)OCC)C=C1 WTQJYQZZTMWITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSFBUINHZSBSIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 FSFBUINHZSBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFYNAORHQYBRMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethoxy-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C(=O)OCC)SCC(=O)C2=C1 JFYNAORHQYBRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPGLRRLKYYXQDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyclohexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OCC)SCC(=O)C2=CC=1C1CCCCC1 PPGLRRLKYYXQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COQPPRNBIOCOJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1SCC(=O)C2=CC(CCCCCC)=CC=C21 COQPPRNBIOCOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXVLOHGDMWNKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound O1CCOC2=CC(C(C)(C(S)=O)C(=O)OCC)=CC=C21 AOXVLOHGDMWNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGPMWNYBRHMMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(S)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QBGPMWNYBRHMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSEQMAHOFZVUIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(S)=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 XSEQMAHOFZVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMUILYWXYPGUQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 ZMUILYWXYPGUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEBRTKDMMZIME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(S)=O)C(=O)OCC)=CC=C1C1CCCCC1 VGEBRTKDMMZIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJXXXYHZNRICW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-2-ethoxy-2-oxoethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(SC(C)C(O)=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 JYJXXXYHZNRICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTIFGKOHKMEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-methoxy-3-oxopropanethioic s-acid Chemical compound COC(=O)C(C(S)=O)CC1=CC=CC=C1 BKTIFGKOHKMEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCC1 JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGQTUBEBRLSOX-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphorylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=C(N)C=C1 OIGQTUBEBRLSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AGFYTGBNTKLCOR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)SCC(=O)C2=C1 AGFYTGBNTKLCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJONFVUXMPVRI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1SCC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 PCJONFVUXMPVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXMTDHMIINMKH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 LZXMTDHMIINMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRONJCYJAIKUCC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)O)SCC(=O)C2=C1 XRONJCYJAIKUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRPWXYZUHULFJ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-4-oxo-n-pyridin-3-yl-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound S1CC(=O)C2=CC(C3CCCCC3)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 CQRPWXYZUHULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTIIIVVQRJYKI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-n-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-4-oxo-1h-isochromene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=C(C3CCCCC3)C=C2C(=O)CO1 VMTIIIVVQRJYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZRGQLMXNNEPJ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-n-diethoxyphosphoryl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NP(=O)(OCC)OCC)SCC(=O)C2=CC=1C1CCCCC1 QIZRGQLMXNNEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQFSVPQIXQSQC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)CSC(C(=O)O)CC2=CC=C1C1CCCCC1 SRQFSVPQIXQSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUYAABLXILKAG-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxamide Chemical compound CCOP(=O)(CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C2CC3=C(C=C(C=C3)C4CCCCC4)C(=O)CS2)OCC CPUYAABLXILKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCJSQYELOAOBR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-3,3,5-trioxo-1,2-dihydro-3$l^{6}-benzothiepine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1S(=O)(=O)CC(=O)C2=CC(C3CCCCC3)=CC=C2C1 JTCJSQYELOAOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATDBFITNOQYPB-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-3,6-dihydro-2h-thiopyrano[4,3-g][1,4]benzodioxine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C(=O)CSC(C(=O)O)C1=C2 IATDBFITNOQYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- NGZVMHLEOIWPJY-UHFFFAOYSA-N [4-[(6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carbonyl)amino]phenyl]phosphonic acid Chemical compound S1CC(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C1C(=O)NC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 NGZVMHLEOIWPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOXHWWRQHIAKJ-UHFFFAOYSA-N [4-[(6-cyclohexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carbonyl)amino]phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=C(C3CCCCC3)C=C2C(=O)CS1 XXOXHWWRQHIAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMMRXMGAHIAYQK-UHFFFAOYSA-N [4-[(6-cyclohexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carbonyl)amino]phenyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(P(O)(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=C(C3CCCCC3)C=C2C(=O)CS1 UMMRXMGAHIAYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTPBBPPRPOSKZ-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+](C=C1)C=CC1=O)=O Chemical compound [O-]C([S+](C=C1)C=CC1=O)=O ONTPBBPPRPOSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQILDHFZKTBOD-UHFFFAOYSA-N diethoxy-hydroxy-imino-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(N)(=O)OCC MCQILDHFZKTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- ZHCREKCZMKTIPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoacetate Chemical compound O1CCOC2=CC(C(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 ZHCREKCZMKTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYLSOVTGVAJDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YBYLSOVTGVAJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYGOSAZNRVINL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hexylphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(C(=O)C(=O)OCC)C=C1 OWYGOSAZNRVINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBVBYOCLNQSQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UYBVBYOCLNQSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCMAVGXLLQHIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-(3,4-dimethylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C1=CC=C(C)C(C)=C1 LXCMAVGXLLQHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLAUBEVJUWADLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-(4-cyclohexylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(C(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1C1CCCCC1 VLAUBEVJUWADLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITIOHPVSYREEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benzo[g]isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1C(=O)CSC(C(=O)OCC)C1=C2 RITIOHPVSYREEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLFGYJMPWYOHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyclohexyl-3-methyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OCC)SC(C)C(=O)C2=CC=1C1CCCCC1 ZTLFGYJMPWYOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKGZIKKTUQUDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2,2,4-trioxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)CS(=O)(=O)C(C(=O)OCC)C2=C1 CMKGZIKKTUQUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N iodomethylsilane Chemical compound [SiH3]CI MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPCWYKWMCVTJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-(4-cyclohexylphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1C1CCCCC1 WGPCWYKWMCVTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLYLAGWTNRNSY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)SCC(=O)C2=C1 IMLYLAGWTNRNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKFRFXGGQPEFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2,3-dihydrothiochromene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1SC2=CC=CC=C2C(C1)=O WUKFRFXGGQPEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWMEKDRIFDMET-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)OC)SCC(=O)C2=C1 FSWMEKDRIFDMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXXIXJPDBPUFS-UHFFFAOYSA-N methyl 7-cyclohexyl-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)CSC(C(=O)OC)CC2=CC=C1C1CCCCC1 FRXXIXJPDBPUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XWAXYDUNEUNGDD-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-cyclohexyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1NC(=O)C(C1=C2)SCC(=O)C1=CC=C2C1CCCCC1 XWAXYDUNEUNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANPHBPNNWDFKBW-UHFFFAOYSA-N n-diethoxyphosphoryl-6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound CC1=C(C)C=C2C(C(=O)NP(=O)(OCC)OCC)SCC(=O)C2=C1 ANPHBPNNWDFKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
- C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, oszteoporózis kezelésére alkalmas (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására,
A találmány szerint előállított vegyületek és sóik csont-reszorpciót gátló hatásúak, gátolják a csont mennyiségének azáltal bekövetkező veszteségét, hogy a csontból kalcium válik szabaddá és jut a vérbe.
Az oszteoporózis olyan betegség, amely ismerten azzal jár, hogy a csontból kalcium jut a vérbe, ennek következtében a csont tömege csökken, ami a csontokat törékennyé és törésre hajlamossá teszi.
Az oszteoporózis szembetűnő manifesztálódása a púposság és a hátcsigolyák, ágyékcsigolyák, combnyak, az orsócsontok törzstől távoli végei, bordák, a felkarcsontok törzshöz közeli végei és egyéb csontok törése. Ennek a betegségnek az oka az endokrin rendellenességektől a táplálkozási rendellenességig teqedően változó. E betegség esetén terápiás célra alkalmazott gyógyszerek például az ösztrogének, a kalcitonin (kalcium-szabályozó hormon), a D-vitamin és kalciumkészítmények.
Ezek a terápiás megközelítések azonban a fenti tünetek mellett nem elég hatékonyak, korlátozott azoknak a betegeknek a köre is, akik ily módon kezelhetők, továbbá nem eléggé hatékonyak ezek a kezelések a csonttömeg veszteségének megakadályozásában vagy enyhítésében.
A találmány tárgyát az oszteoporózis ellen hatásos (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek előállítása képezi. Az (I) általános képletben
A jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt hordozó 3-9 szénatomos cikloalkil-csoporttal, egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű,
B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett vagy amidált karboxilcsoport, ahol az amidcsoport nitrogénjéhez adott esetben az alábbi csoportok kapcsolódhatnak: piridilcsoport, di(l—6 szénatomos) alkoxi-foszforil-fenil-csoport, foszforilfenil-csoport, (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-fenilcsoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-(l-6 szénatomos) alkil-fenil-csoport, foszforil-(l-6 szénatomos) alkil-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-csoport, foszforilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben di(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott iminotiazolino-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott piperidinocsoport, amely adott esetben halogén-fenil-csoporttal vagy tri-(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített, halogén-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos(alkoxi-fenil)-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy di( 1—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport;
X jelentése -CH(OH)- vagy -CO-;
k értéke 0 vagy 1; k’ értéke 0, 1 vagy 2; és
R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő sóinak előállítása is.
A szakirodalomban a találmány szerint előállított vegyületekhez legközelebb álló vegyületek az 1 259 415 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett (X) általános képletű vegyület, amelynek gyulladásgátló hatást tulajdonítanak, a 0 310 484 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (Y) általános képletű vegyület, amelynek 5-lipoxigenáz-gátló, gyulladásgátló hatást tulajdonítanak, valamint az 1 935 685 számú német szabadalmi leírásban ismertetett (Z) általános képletű vegyület, amelyről mikrobaellenes hatást írnak le.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol B’jelentése a fenti módon észterezett karboxilcsoport, Y jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, a többi helyettesítőjelentése az előzőekben megadott, vagy a (Π) általános képletű vegyület sóját ciklizáljuk, kívánt esetben ezt követően oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk, hidrolízist követően amidáljuk, vagy hidrolízist követően amidáljukés oxidáljuk, és kívánt esetben az így kapott (la) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - (lb) általános képletű vegyületté vagy sójává redukáljuk.
A találmány tárgyát képezi az oszteoporózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása is, amelynek során oszteoporózis ellen hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászati célra alkalmas segéd- és/vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyület A gyűrűjének halogénatom helyettesítője lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom.
Az R helyettesítő előnyös jelentései helyettesítő nélküli 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy hexilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Például a következő A-F eljárás alkalmazható. Az alábbiakban említett vegyületek sói hasonlóak vagy azonosak az (I) általános képletű vegyület sóival.
(1) A Eljárás
Az olyan (la’) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben B’jelentése az előzőekben B helyettesítőre megadott módon észterezett karboxilcsoport, a többi helyettesítő az előzőekben megadott, előállíthatok egy (II) általános képletű vegyületen vagy sóján végrehajtott gyűrűzárási reakcióval.
A gyűrűzárási reakciót a szokásos Friedel-Crafts reakciók módján vezetjük le.
HU 209 453 Β így a gyűrűzárási reakció önmagában ismert módon végezhető, például az Organic Reactions, 2. kötet, 114. oldal, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1962 és Shin Jikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (Π), Maruzen, 1977 szakirodalmi helyeken leírt módon. A konkrétság kedvéért, például a reakció a következő módon végezhető.
A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem vesz részt a reakcióban, vagy végezhetjük oldószer nélkül is.
Az alkalmas oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol; halogénezett aromás szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklóretán; éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, továbbá nitro-benzol, nitro-metán és szén-diszulfid, valamint ezen oldószerek elegyei.
A reakciót Lewis-sav jelenlétében végezzük.
A megfelelő Lewis-savak közé tartozik például a hidrogén-fluorid, a kénsav, a foszforsav, a foszforsavanhidrid, az alumínium-klorid, az ón-tetraklorid és a cink-klorid.
A Lewis-sav aránya a (Π) általános képletű vegyülethez vagy sójához 2-10 mól/mól. A reagáltatást -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reagáltatás időtartama általában 30 perc és 100 óra közötti, előnyösen 1-30 óra.
(2) B Eljárás
Az (la”) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - az (la’) általános képletű vegyületek vagy sóik hidrolízisével állíthatók elő.
A hidrolízist vizes oldószerben vagy vízben szokásos eljárással végezzük.
Megfelelő vizes oldószerek például víznek alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal, éterekkel, például tetrahidrofűránnal vagy dioxánnal, amidokkal, például Ν,Ν-dimetil-formamiddal, szulfoxidokkal, például dimetil-szulfoxiddal vagy ketonokkal, például acetonnal vagy metil-etil-ketonnal alkotott elegyei.
A reagáltatást bázis vagy sav jelenlétében végezzük.
Bázisként alkalmazhatunk szervetlen bázist, például alkálifém-karbonátokat, mint kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkálifém-hidroxidokat, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, valamint szerves bázisokat, amelyek példái közé a különféle alkoxidok, mint a nátrium-metoxid, nátriumetoxid vagy kálium-terc-butoxid tartoznak. Savként alkalmazhatunk szervetlen savat, például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy hidrogén-bromidot, valamint szerves savat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat. A savat vagy bázist előnyösen az (la’) általános képletű vegyülethez viszonyítva 1,2-6 ekvivalens. A savnak az (la’) általános képletű vegyülethez viszonyított előnyös aránya 2-50 ekvivalens.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
(3) C Eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületek - a képletben
B jelentése amidált karboxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - és sóik előállíthatok egy (la) általános képletű vegyület vagy sója amidálásával.
A reakciót az (la) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy aminvegyülettel való reagáltatásával végezzük.
Aminvegyületként előnyösen a (Hl) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmazunk, a képletben R, és R2 jelentése a B helyettesítő amidált karboxilcsoportjának helyettesítőire megadott bármely jelentés. Az (la) általános képletű vegyület vagy sója aminvegyülettel való reagáltatását a peptidszintézis területéről jól ismert kondenzációs reakció szokásos módján végezzük.
így ezt a reakciót különféle, önmagukban ismert eljárásokkal, például az M. Bodansky és M. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, New York, (1966); F. M. Finn és K. Hofmann: The Proteins, 2. kötet, kiadó: H. Nenrath & R. L. Hill, Academic Press New York, (1976); és Nobuo Izumiya és mtsai.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, (1985) szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal valósíthatjuk meg, nevezetesen acil-azid-eljárással, acil-klorid-eljárással, savanhidrid eljárással, vegyes anhidrid eljárással, DCC eljárással, aktivált észter eljárással, Woodward-reagens K eljárással, karbonil-diimidazol-eljárással, redox-eljárással, DCC/HONB eljárással stb.
Ezt a reakciót például az alábbi reakciókörülmények alkalmazásával végezhetjük el.
A kiindulási aminvegyületet az (la) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva ΙΙΟ mól/mól arányban alkalmazhatjuk.
A reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
A megfelelő oldószerek közé tartoznak például az amidok, így a dimetil-formamid, a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid, piridinek, például a piridin, pikolin, lutidin, a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán, az éterek, például a tetrahidrofurán, a nitrilek, például az acetonitril, valamint az ilyen oldószerek megfelelő elegyei.
Az oldószerek alkalmazhatók vízmentes vagy vizet tartalmazó állapotban is.
A reagáltatást általában -20 és 50 °C közötti, előnyösen -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reagáltatás időtartama 1-100 óra, előnyösen 240 óra.
(4) D Eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületek - a képletben k értéke 1 vagy 2, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - az olyan (la’), (la) vagy (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik oxidálásával állíthatók elő, amelyekben k’ értéke mindig 0.
Ezt az oxidációs reakciót oxidálószer alkalmazásával az oxidációs eljárásokban szokásos körülmények mellett hajtjuk végre.
A reakcióban oxidálószerként olyan enyhe oxidálószert alkalmazunk, amely lényegében nem érinti a kéntartalmú heterogyűrűs vegyület vázszerkezetét, alkalmazhatunk például perbenzoesavat, m-klór-perbenzoe3
HU 209 453 B savat, hidrogén-peroxidot, perésztereket, nátrium-meta-perjodátot, fenil-diklór-jodidot, ózont, hidrogén-peroxidot, nátrium-hipokloritot, hogy csak néhány előnyös példát említsünk.
A reagáltatást olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Erre a célra alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol; a halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, alkoholok, például metanol, etanol és propanol, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei.
Az ilyen oxidálószereknek az (la’), (la) vagy (Ic) általános képletű, k’=0 értékű vegyületekkel vagy sóikkal ekvimoláris vagy ennél kisebb arányban való reagáltatásával főként olyan (ld) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben, k értéke 1. A k = 2 értékű (ld) általános képletű vegyületek előállítására az oxidálószert feleslegben alkalmazzuk, ebben az esetben az olyan (ld) általános képletű vegyületek, amelyekben k = 1, tovább oxidálódnak.
A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten (30-20 °C) végezzük. Előnyösen a reagáltatást -50 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció időtartama mintegy 30 perc és mintegy 10 óra közötti.
(5) E Eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatok egy (la’), (la), (Ic) vagy (ld) általános képletű vegyület vagy sója redukálásával.
A reakció kiindulási anyagaként az előzőekben leírt A-D eljárások bármelyikének terméke alkalmazható, a kapott (I) általános képletű vegyületben X jelentése -CH(OH)-, azaz egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerjük.
A reagáltatást a redukciós eljárásoknál szokásos, önmagukban ismert eljárásokkal végezzük, például a Shin Jikken Kagaku Koza, 15 - Oxidation and Reduction [II], Maruzen, 1977 szakirodalmi helyen ismertetett eljárással.
Ezt a reakciót megvalósíthatjuk például egy (la’), (la), (Ic) vagy (ld) általános képletű vegyületnek vagy sójának redukálószerrel való kezelésével.
Redukálószerként alkalmazhatunk fémeket és fémsókat, például fém-hidrogén-komplex vegyületeket, így alkálifém-bór-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet; fém-hidrideket, például nátrium-hidridet, szerves ónvegyületeket, például trifenil-ónhidridet, nikkel és cinkvegyületeket, valamint olyan katalitikus redukciós rendszereket, amelyek átmenetifém katalizátorokat, például palládiumot, platinát vagy rádiumot tartalmaznak hidrogénnel kombinálva.
A reagáltatást olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol; a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy 1,1,2,2-tetraklór-etán; éterek, például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetilén-glikol-monometil-éter; alkoholok, például metanol, etanol vagy propanol és amidok, például dimetilformamid, ezeket az oldószereket a redukálószer típusa szerint szelektíven alkalmazzuk.
A reagáltatást 0 °C és 130 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció időtartama általában 1-24 óra.
(6) F Eljárás
Ezzel az eljárással az A-E eljárások bármelyikével előállított monoalkoxi- vagy dialkoxi-foszforil-csoportot tartalmazó vegyületből a megfelelő, foszfonocsoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
A reagáltatást szervetlen savval, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, vagy egy trialkil-szililhalogeniddel végezzük olyan oldószerben, amely nem vesz részt a reakcióban.
Ha szervetlen savként hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk, oldószerként használhatunk egy alkoholt, például metanolt, etanolt, 2-metoxietanolt, etilénglikolt, propanolt vagy butanolt, vagy vizet, vagy ezen oldószerek elegyeit. A savat általában nagy feleslegben alkalmazzuk, a reakció hőmérséklete általában 10 és 150 °C közötti előnyösen 30-100 °C közötti. A reakcióidő 1-50 óra.
Ha alkil-szilil-halogenidet, például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt alkalmazunk, oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, például szén-tetrakloridot, kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy 1,1,2,2-tetraklóretánt vagy acetonitrilt vagy ezen oldószerek elegyeit.
Az alkil-szilil-halogenidet általában a monoalkoxivagy dialkoxi-foszforil-csoportot tartalmazó vegyületre számítva 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-50 ekvivalens arányban alkalmazzuk. A reagáltatást általában -30 °C és 100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 30100 óra.
A kapott kéntartalmú heterogyűrűs vegyületet ismert elválasztási és tisztítási eljárások alkalmazásával különíthetjük el és tisztíthatjuk, alkalmazhatunk például bepárlást, vákuumban végzett bepárlást, oldószeres extrahálást, kristályosítást, átkristályosítást, megosztást, kromatográfiát és egyéb eljárásokat. Ezzel azonos elválasztási és tisztítási eljárások használhatók az alábbiakban leüt kiindulási vegyületek elválasztására és tisztítására is.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárásokkal, például az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben Z jelentése kilépő csoport, Y’ jelentése halogénatom, a többi helyettesítőjelentése az előzőekben megadott.
1. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben az (V) általános képletű vegyület vagy sója (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával való bázis jelentésében végzett reagáltatása útján a (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
HU 209 453 Β
Az előzőekben említett Z kilépő csoportok jelentése például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, észterezéssel aktivált hidroxilcsoport, például szerves szulfonsav maradék (például p-toluolszulfonil-oxicsoport), 1^4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), és szerves foszforsav maradék, például difenil-foszforil-oxi-, dibenzilfoszforil-oxi- vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport.
Az (V) általános képletű vegyület vagy sója és (VI) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatását olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, alkoholok, például metanol, etanol vagy propánok észterek, például etil-acetát, nitrilek, például acetonitril, piridinek, például piridin vagy lutidin, amidok, például N,N-dimetil-formamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, ketonok, például aceton vagy 2-butanon, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy szerves bázis, például egy amin, például piridin, trietil-amin vagy N,Ndimetil-anilin jelenlétében végezzük. Az ilyen bázis megfelelő aránya az (V) általános képletű vegyülethez vagy sójához viszonyítva 1-5 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kiindulási vegyületül szolgáló (V) általános képletű vegyületet vagy sóját például a Chem. Pharm. Bull. 30, 3580 (1982) és a Chem. Pharm. Bull. 30, 3601 (1982) szakirodalmi helyen leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
2. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben a (Ha) általános képletű vegyület vagy sója halogénezésével a (llb) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
A reagáltatást önmagukban ismert eljárásokkal végezzük.
Végezhetjük például a reagáltatást a Shin Zikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds [II], Maruzen, 1977 szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.
Végrehajthatjuk például ezt a reakciót úgy, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel, például klórozószerrel, például foszforpentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk.
A reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely nem vesz részt a reakcióban, vagy végezhetjük a reagáltatást oldószer jelenléte nélkül is.
A fenti reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, nitrilek, például acetonitril, amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, és halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklórmetán, 1,2-diklór-etán és 1,1,2,2-tetraklór-etán, valamint az ilyen oldószerek különféle elegyei. A reagáltatást melegítés mellett, 35 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama mintegy 120 óra.
3. Reakciólépés
Ebben a lépésben egy (llb) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidációs reakcióval (IIc) általános képletű vegyületté vagy sójává alakítjuk. A reagáltatást a D eljárásnál leírt módon hajtjuk végre.
A (Ha) általános képletű vegyületek előállíthatok a
2. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a többi helyettesítő az előzőekben megadott.
1. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben egy (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával, így egy (Vili) általános képletű vegyületet nyerünk.
A Z kilépő csoport jelentése az előzőekben megadott. Az R’ 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izopropil-csoport.
A (V) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatását a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, az észterek, például etil-acetát, az amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, a szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, a halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, vagy 1,1,2,2-tetraklóretán, a ketonok, például az aceton vagy a 2-butanon, valamint ezen oldószerek elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, például piridin, trietil-amin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
A bázis aránya előnyösen 1-5 mól/1 mól (V) általános képletű vegyület.
A reagáltatást általában -20 és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 30 perc és 10 óra közötti.
2. Reakciólépés
Ebben a reakciólépésben egy (VIII) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében hidrolizálunk, így egy (IX) általános képletű vegyületet nyerünk.
A reagáltatást a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek például az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol vagy 2-metoxi-etanol és ezen alkoholok vizes elegyei, tetrahidrofurán, aceton, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát, am5
HU 209 453 Β mónia, vagy egy szerves bázis, például szekunder amin, például dimetil-amin, dietil-amin, továbbá morfolin vagy piperidin jelenlétében végezzük.
A bázisnak a (VIII) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya 1-10 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. Reakciólépés
Ebben a lépésben egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk egy (X) általános képletű vegyülettel vagy sójával bázis jelenlétében, így egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját nyeljük.
A Z kilépő csoport lehet például halogénatommal, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatommal aktivált hidroxilcsoport vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport, például szerves szulfonsavmaradék (például p-toluolszulfonil-oxi) vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), valamint szerves foszforsav maradék, például difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport.
A (IX) általános képletű vegyület vagy sója (X) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatását a reakcióban részt nem vevő oldószerben végezzük.
Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, alkoholok, például metanol, etanol vagy propanol, észterek, például etil-acetát, nitrilek, például acetonitril, piridinek, például piridin vagy lutidin, amidok, például N,N-dimetil-formamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy 1,1,2,2-tetraklóretán, ketonok, például aceton vagy 2-butanon, valamint ezen oldószerek megfelelő elegyei.
A reagáltatást szervetlen bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy szerves bázis, például tercier-amin, így például piridin, trietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
A bázisnak a (IX) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya előnyösen 1-5 mól/mól.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyület sójaként előnyösen gyógyászati célra alkalmas sót értünk. A gyógyászati célra alkalmas sók közé tartoznak többek között szervetlen bázisokkal alkotott sók, szerves bázisokkal alkotott sók, szervetlen és szerves savakkal alkotott sók, valamint bázikus vagy savas aminosavakkal alkotott sók. A szervetlen bázisok közé tartoznak többek között az alkálifémek (például nátrium vagy kálium), az alkáliföldfémek (például kalcium vagy magnézium), és a szerves bázisok közé tartoznak például többek között a trimetil-amin, a trietil-amin, a piridin, a pikolin, az Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin és a dietanol-amin. Az előzőekben említett szervetlen savak közé tartoznak például a hidrogén-klorid, a hidrogénbromid, a hidrogén-jodid, a foszforsav, a salétromsav és a kénsav, az előzőekben említett szerves savak közé tartoznak például a hangyasav, az ecetsav, a trifluor-ecetsav, az oxálsav, a borkősav, a fumársav, a maleinsav, a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a citromsav. A bázikus és savas aminosavak közé tartoznak például az arginin, a lizin, az aszparaginsav és a glutaminsav, hogy csak néhányat említsünk.
Az előzőekben említett sók különböző típusai közül a bázissal alkotott sók olyan sók, amelyek a B helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó és/vagy az A gyűrűn vagy a B vagy R helyettesítőben savas csoportot, például karboxil- vagy szulfocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből képezhetők, a savakkal alkotott sók olyan sók, amelyek az A gyűrűn, vagy a B vagy R helyettesítőben bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből képezhetők.
A (I) általános képletű vegyületek és sóik toxicitása igen alacsony. Például, ha a 18. és 22. példa szerint előállított vegyületeket orálisan 300 mg/kg dózisban adagoljuk egérnek, nem észlelünk pusztulást. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló csontreszorpciót gátló aktivitással bírnak. így ezen vegyületek gátolják a test csontjainak oldódását és fogyását. Továbbá, az (I) általános képletű vegyületek és sóik a csontképződést elősegítő hatással bírnak.
A fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és sóik ember és háziállatok kezelésében biztonságoan használhatók különféle, a csontreszorpcióval, például oszteoporózissal kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik adagolhatok orálisan vagy más úton (például intravénásán vagy intramuszkulárisan beinjektálva).
Az orális adagolás esetén szokásos dózisformák közé tartoznak a szilárd és folyékony dózisformák, például tabletták (köztük a cukorral bevont vagy filmbevonatú tabletták), pirulák, granulumok, porok, kapszulák (köztük a lágy kapszulák), szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók.
Ezeket az orális dózisformákat önmagukban ismert eljárásokkal a (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóit hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon való formálásával állíthatjuk elő.
Megfelelő hordozóanyagok például a kötőanyagok, így szirup, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragantgyanta vagy poli(vinil-pirrolidon), töltőanyagok, például laktóz, szacharóz és egyéb cukrok, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát vagy glicin, csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilícium-dioxid, szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő, valamint nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A parenterális adagolásra szolgáló dózisformák közé tartoznak például a különféle injektálható készítmények (így szub6
HU 209 453 B kután, intradermális, intramuszkuláris és egyéb injekciók céljaira), valamint a kúpok.
Az injektálható készítmények önmagukban ismert eljárással készíthetők, például egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának steril vizes vagy olajos hordozóanyagban való szuszpendálásával vagy emulgeálásával. Az injekció készítésre alkalmas vizes hordozóanyagok közé tartoznak többek között a fiziológiás sóoldat és a különféle izotóniás oldatok, az injekciók készítésénél kívánt esetben megfelelő szuszpendálószereket, például karboxi-metil-cellulóz-nátriumot vagy nemionos felületaktív szert is alkalmazunk. Az olajos hordozóanyagok közé tartozik például a szezámolaj és a szójaolaj, segédoldószerekként alkalmazhatunk például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt. Az így készített injekciós készítményeket általában megfelelő ampullákba töltjük.
Arra is lehetőség van, hogy a készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagon kívül további csontreszorpciót gátló aktivitással bíró hatóanyagot (például Ipriflavont) is tartalmazzanak, hogy még nagyobb csontreszorpciót gátló hatással bírjanak.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a csontreszorpcióból, például oszteoporózisból eredő betegségek megelőzésében vagy kezelésében alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyag vagy sója napi dózisa függ a beteg állapotától és testtömegétől, az adagolás módjától és egyéb tényezőktől, általában az orális dózis felnőtt embernek (mintegy 50 kg testtömegű) 1-500 mg, előnyösen 15-300 mg (I) általános képletű vegyület vagy sója, és ezt a dózist egy adagban, vagy napi három részre elosztva adagoljuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásos csontreszorpció gátló, csontmetabolizmust javító és csontképződést elősegítő aktivitással bírnak, különféle csontreszorpcióból származó betegségek, például oszteoporózis megelőzésében és kezelésében alkalmazhatók emberben vagy állatoknál.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik csak igen kis toxicitással bírnak, biztonságosan alkalmazhatók.
A találmányt a következő vizsgálati példákban, referencia példákban és példákban mutatjuk be közelebbről, a példák nem korlátozó jellegűek.
1. Vizsgálati példa
Csontreszorpció gátlásának vizsgálata
A csontreszorpció gátlását Raisz eljárásával [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 44, 103116 (1965)] határozzuk meg.
így Sprague-Dawley patkányoknak terhességük 19. napján szubkután beadunk 50 gCi 45Ca-t (kalciumra radioizotóp CaCl2-ben). A következő napon az állatok hasát felnyitjuk, és a magzatokat aszeptikusán eltávolítjuk. Minden magzat jobb és bal felkarcsontját (orsócsontját és singcsontját) boncolómikroszkóp alatt elkülönítjük. A kötőszöveteket és porcokat, amennyire csak lehetséges, eltávolítjuk, hogy csontszövet mintákat készítsünk. Minden csontmintát 37 °C hőmérsékleten 24 órán át inkubálunk 0,6 ml 2 mg/ml marha-szérumalbumint tartalmazó Fitton-Jackson módosítású BGJb tápközegben (a GIBCO Laboratórium, USA márkaneve). Ezután a tápközeghez hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet olyan mennyiségben, hogy 10 gg/ml végkoncentrációt éljünk el, és az inkubálást további 2 napig folytatjuk. A tápközeg és a csont 45Ca radioaktivitását mérjük és a csontból a tápközegbe kibocsátott 45Ca százalékos arányát az alábbi képlet szerint számítjuk:
A^xiOO
A = a csontból a tápközegbe kibocsátott 45Ca arány (%)
B = 45Ca szám a tápközegben
C = 45Ca szám a csontban.
Kontrollként ugyanabból az alomból származó magzatok hasonló módon, de a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül inkubált csontjai szolgálnak.
Az öttagú csoportok értékeit átlag formájában fejezzük ki. A kezelt csoportra és a kontroll csoportra kapott átlag értékek százalékos arányát adjuk meg. Eredményeinket az I. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
A példa száma | Kibocsátott 45Ca (a kontroll %-ában) |
1. | 84 |
10. | 62 |
12. | 84 |
14. | 81 |
19. | 70 |
21. | 73 |
22. | 57 |
23. | 65 |
28. | 79 |
30. | 75 |
31. | 64 |
33. | 53 |
35. | 58 |
36. | 73 |
46. | 76 |
50. | 73 |
55. | 78 |
56. | 76 |
59. | 64 |
631} | 79 |
631 2) | 86 |
127. | 69 |
128. | 76 |
HU 209 453 B
A példa száma | Kibocsátott 45Ca (a kontroll %-ában) |
131. | 69 |
132. | 57 |
133. | 79 |
136. | 67 |
138. | 63 |
140. | 61 |
141. | 57 |
143. | 44 |
144. | 52 |
146. | 62 |
150. | 71 |
153. | 63 |
155. | 80 |
157. | 71 |
160. | 54 |
161. | 50 |
163. | 50 |
167. | 48 |
174. | 73 |
176. | 82 |
183. | 47 |
191. | 58 |
198. | 62 |
201. | 65 |
Megjegyzések:
1) 2-oxid
2) 2,2-dioxid
Az I. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a 45Ca kibocsátását a kontrolihoz viszonyítva 44-86%-kal gátolják, így kiváló csontreszorpció gátló hatással bírnak.
2. Vizsgálati példa
Oszteoporózis kezelésének vizsgálata hetes Sprague-Dawley patkányok petefészkét eltávolítjuk, és a következő naptól kezdve a patkányoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket 3 héten át, hetente 6 napon, azaz összesen 18 alkalommal. Az utolsó gyógyszeradagolást követő napon minden patkány jobb combcsontját eltávolítjuk, és lágy Rtg-sugár berendezéssel (Softex CSM, Softex) lágy Rtg-sugár fényképet készítünk. PDM-5, Konica Medical mikrodenzitométer alkalmazásával értékeljük a lágy Rtg-sugár filmen a combcsont keresztirányú metszetét a testtől távolabbi végétől 1/5 távolságban lévő ponton (metaphysis), és a denzitás hullám mintából számítjuk a csontsűrűséget Inoue és munkatársai mikrodenzitometriás eljárása szerint [Journal of Japenese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Áss.) 57, 1923 (1983)].
A Rtg-sugárfelvétel elkészítése után a combcsontot a testtől távolabbi 1/3 részénél a hossztengelyre merőlegesen átvágjuk. A csontvelőt öblítő szivattyúval kimossuk, majd a csont metszetét porcelán tégelybe helyezzük, és kemencében 110 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk, majd száraz tömegét meghatározzuk.
A csontot tartalmazó porcelán tégelyt (FP-41, Yamato Chemical) tokos kemencébe helyezzük, 500 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd 800 °C hőmérsékleten 2 órán át kezeljük a csont elmeszesítésére, majd mérjük a hamu tömegét.
A 7 patkányból álló csoportok jobb combcsontján mért értékek átlagát + standard hiba meghatározzuk. Eredményeinket a II-IV. táblázatokban ismertetjük.
II. táblázat
Csoport | Napi dózis (mg/kg) | Csont- sűrűség | Száraz tömeg (mg) | Hamu (mg) |
Álmutét | ||||
Kontroll | 0 | 1,304 | 116,2 | 80,0 |
±0,021** | ±2,6 | ±2,0 | ||
Petefészek eltávolítása | ||||
Kontroll | 0 | 1,062 | 107,7 | 74,3 |
±0,035 | ±3,3 | ±2,2 | ||
A 22. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport | 100 | 1,336 | 120,0 | 82,4 |
±0,072** | ±3,4* | ±2,4 |
* p<0,05 ** p<0,01 (A petefészek eltávolításnak kitett kontrolihoz hasonlítva)
III. táblázat
Csoport | Napi dózis (mg/kg) | Száraz tömeg (mg) | Hamu (mg) |
Álműtét | |||
Kontroll | 0 | 130,4 | 88,3 |
±4,4* | ±2,5** | ||
Petefészek eltávolítása | |||
Kontroll | 0 | 112,3 | 74,3 |
±3,7 | ±2,5 | ||
A146. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport | 100 | 128,2* | 84,1 |
±5,0 | ±3,5 |
* p<0,05 ** p<0,01
HU 209 453 Β
IV táblázat
Csoport | Napi dózis (mg/kg) | Száraz tömeg (mg) | Hamu (mg) |
Álműtét (kontroll) | 0 | 131,4 | 85,7 |
±2,1** | +1 β** | ||
Petefészek eltávolítása | |||
Kontroll | 0 | 114,2 | 76,3 |
±3,6 | ±2,2 | ||
A163. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport | 100 | 127,6* | 82,3 |
±3,7 | ±2,1 | ||
A161. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport | 100 | 127,5* | 83,7 |
±4,3 | ±3,0 |
* p<0,05 ** p<0,01
A H-IV. táblázatok adataiból nyilvánvalóvá válik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak a csonttömeg lebomlásának megakadályozásában, és gátolják a kalciumnak a csontokból in vivő való felszabadulását.
A következő referencia példákban és példákban alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
s: szinglett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, dd: kettős dublett, m: multiplett, J: kapcsolási állandó, THF: tetrahidrofurán, DMF: N,N-dimetil-formamid.
1. Referencia példa
48,0 g alumínium-klorid 500 ml diklór-metánban készült jéghideg szuszpenziójához egymást követően, a megadott sorrendben hozzácsepegtetünk 48,0 g etil-oxalil-kloridot és 48,0 g fenil-ciklohexánt, majd az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az extraktumot a szerves fázissal egyesítjük. A szerves oldatot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desztilláljuk. így 87%-os hozammal 68,0 g 4-ciklohexil-fenil-glioxilátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 163—165 °C/38,7 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (8H, m), 2,60 (1H, m), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,96 (2H, d, J=7 Hz).
2. Referencia példa
Az 1. referencia példa szerint állítunk elő 80%-os hozammal etil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 152-153 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H,
m), 2,8 (4H, m), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,18 (1H, q,
J = 9Hz), 7,7(2H,m).
3. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
78%-os hozammal etil-3,4-dimetoxi-fenil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 158-160 °C/12,9 Pa. NMR (δ ppm, CDC13): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,93 (3H,
s), 3,95 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8Hz), 7,5-7,7 (2H,m).
4. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
86%-os hozammal etil-3,4-etilén-dioxi-fenil-glioxilátot. A kapott termék olvadáspontja 172— 175 °C/64,5 Pa.
5. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő
84%-os hozammal etil-4-hexil-fenil-glioxilátot. A kapott termék forráspontja 160-162 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,8 (8H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9Hz).
6. Referencia példa
2,0 g nátrium-bór-hidrid 100 ml etanolban készült oldatát 34,5 g etiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-glioxilát 200 ml etanolban készült jégbe hűtött oldatához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után 6 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 99%-os hozammal 34,5 g etil-2-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetrahidro2-naftil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H,
m), 2,7 (4H, m), 3,22 (1H, d, J = 6 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,1 (3H, m).
7. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el, 83%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(4-ciklohexil-fenil)-acetátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86 °C (etanol).
Elemzési eredmények a C16H22O3 képlet alapján: számított: C% = 73,25, H% = 8,45; talált: C% = 73,26, H% = 8,46.
8. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el, 82%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,10 (1H, d, J = 6 Hz), 3,87 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 6 Hz), 6,7-7,0 (3H, m).
9. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el,
74%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(3,4-etilén-dioxifenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,41 (1H,
HU 209 453 B d, J = 6 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 5,04 (1H, d, J = 6 Hz), 6,8-7,0 (3H, m).
10. Referencia példa
A 6. referencia példában leírt módon járunk el,
98%-os hozammal etil-2-hidroxi-2-(4-hexil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz).
11. Referencia példa g etil-2-hidroxi-2-(4-ciklohexil-fenil)-acetáthoz
100 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumdesztillálással 89%-os hozammal 50 g etil-2-klór2-(4-ciklohexil-fenil)-acetátot nyerünk belőle. A kapott termék forráspontja 160-162 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 4,21 (2H, 1, J = 7 Hz), 5,3 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz).
12. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el,
89%-os hozammal etil-2-klór-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-acetátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 139-141 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 5,26 (1H, s), 7,0-7,2 (3H, m).
13. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el,
90%-os hozammal etil-2-klór-2-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában. A kapott termék forráspontja 164-167 °C/38,7 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,1^4,4 (2H, m), 4,27 (4H, s), 5,25 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
14. Referencia példa
A 11. referencia példában leírt módon járunk el, etil-2-klór-2-(4-hexil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában. A kapott termék forráspontja 152— 155 °C/64,5 Pa.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 5,33 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d,J = 9Hz).
15. Referencia példa
19,5 g etil-2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetát
200 ml benzolban készült oldatához 50 °C hőmérsékleten 8,18 g foszfor-tribromidot csepegtetünk, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a benzolt kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Az etil-acetát - hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 75%-os hozammal 18,5 g etil-2-bróm-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0-7,2 (2H, m).
16. Referencia példa g 4-ciklohexil-anilint 400 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 147 g 47%-os vizes hidrogén-bromidot. Ezután 0-5 °C hőmérsékleten 30 ml vízben oldott 21,6 g nátrium-nitritet adunk az elegyhez, és 5 °C hőmérsékleten az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyet 15 °C hőmérsékletre melegítjük, és 147 g metil-akrilátot adunk hozzá, ezután erőteljes keverés mellett kis részletekben 1 g Cu2O-t adunk az elegyhez, miközben exoterm reakció játszódik le nitrogéngáz felszabadulással. A nitrogéngáz fejlődés lecsillapodása után az elegyet még 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 98%-os hozammal 91 g metil2-bróm-3-(4-ciklohexil-fenil)-propionátot nyerünk olaj nyerstermékként.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 14 és 7 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 14 és 7 Hz),
3,70 (3H, s), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,10 (4H, s).
17. Referencia példa g etil-2-klór-2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)acetát 50 ml acetonban készült oldatát hozzáadjuk 14 g tioglikolsav, 52,7 g kálium-karbonát és 250 ml aceton elegyéhez. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, és éténél extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A kloroform - etilacetát - metanol 20:2:1 térfogatarányú eleggyel eluált frakcióból 81 %-os hozammal 31,8 g etoxi-karbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,07 (1H, d, J = 15 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (1H, s), 6,9-7,2 (3H, m).
18. Referencia példa
A 17. referencia példában leírt módon járunk el,
98%-os hozammal etoxi-karbonil-(3,4-dimetoxi-fenil)metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,18 (2H, dd, J = 21 és 15 Hz), 3,87 (6H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (1H, s), 6,7-7,1 (3H, m), 9,40 (1H, széles).
HU 209 453 B
19. Referencia példa
A 17. referencia példában lent módon 85%-os hozammal etoxi-karbonil-(4-ciklohexil-fenil)-metil-tioecetsavat állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-2,0 (8H, m), 2,5 (1H, m), 3,18 (2H, dd, J = 21 és
Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz).
20. Referencia példa
20,8 g tioglikolsav, 58 g etil-2-klór-2-(4-hexil-fenil)-acetát és 250 ml DMF jégbe hűtött elegyéhez hozzácsepegtetünk 46,5 g trietil-amint. Az adagolás befejezése után az elegyet további 1 órán át ke verjük jéghűtés mellett, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és éténél extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 92%-os hozammal 63,5 g etoxi-karbonil-(4-hexil-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj nyerstermékként.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz),
3,11 (1H, d, J= 15 Hz), 3,30 (1H, d, J= 15 Hz),
4,1-4,4 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,26 (2H, d, J =
Hz), 7,35 (2H, d,J = 9Hz).
27. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 98%-os hozammal metoxi-karbonil-fenil-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 3,11 (1H, d, J= 15 Hz), 3,31 (1H, d, J= 15 Hz), 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, s), 7,37,5 (5H, m).
22. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el,
87%-os hozammal metoxi-karbonil-(4-klór-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 3,03 (1H, d, J = 15 Hz), 3,35 (1H, d,
J = 15 Hz), 3,67 (3H, s), 4,81 (1H, s), 7,1-7,5 (4H, m).
23. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 97%-os hozammal etoxi-karbonil-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-metil-tioecetsavat nyerünk olaj formájával.
NMR (δ ppm, CDC13), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 3,13 (1H, d, J = 15 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15 Hz), 4, W,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 4,78 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
24. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon 89%-os hozammal 2-[etoxi-karbonil-(4-ciklohexil-fenil)-metiltiojpropionsavat állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,1-2,0 (16H, m), 2,5-lH, m),
3,49 (2H, q, J = 7 Hz), 4,1^-,4 (2H, m), 4,88 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
25. Referencia példa
A 20. referencia példában leírt módon járunk el, 84%-os hozammal metil-2-karboxi-metil-tio-3-(4ciklohexil-fenil)-propionátot állítunk elő olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-1,9 (10H, m), 2,5 (1H, m),
2,96 (1H, dd, J = 15 és 7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16 Hz),
3,49 (1H, d, J = 16 Hz), 3,52 (1H, d.d, J = 15 és 7 Hz),
3,68 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 7,12 (4H, s).
A következő V. táblázatban a 26-41. referencia példák termékeit mutatjuk be a megfelelő hozam és fizikai jellemző adatokkal. A 26-41. referencia példák termékeit lényegében az 1. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
26-41. Referencia példa
V. táblázat
A referencia példa száma | Az (A) általános képletben R1, R2 | Hozam (%) | Op. (°C/Pa) |
26. | H, 4-CH3 | 85 | 112-115/51,6 |
27. | H, 4-(CH3)2CH- | 75 | 124-127/51,6 |
28. | H,4-(CH3)3C- | 82 | 140-142/90,3 |
29. | H, 4-C2H5C(CH3)2- | 75 | 145-148/51,6 |
30. | H, 4-(CH3)3CCH2- | 59 | 150-153/128,9 |
31. | H, (2) képletű csoport | 84 | 153-155/64,5 |
32. | H, (3) képletű csoport | 78 | 170-172/64,5 |
33. | H, (4) képletű csoport | 69 | 160-162/128,9 |
34. | H, (5) képletű csoport | 75 | 172-174/103,2 |
35. | 2-CH3,5-CH3 | 85 | 116-118/90,3 |
36. | 2-CH3,4-CH3 | 85 | 58-59 °C (átkristályosítás hexánból) |
37. | 3-CH3,4-CH3 | 89 | 125-127/103,2 |
38. | 3-C2H5,4-C2H5 | 90 | 133-135/257,9 |
39. | 2-(CH3)2CH-,4-(CH3)2CH- | 64 | 130-132/51,6 |
40. | 3,4-(CH2)3- | 75 | 138-141/38,7 |
41. | 3,4-(CH2)5- | 70 | 153-155/25,8 |
HU 209 453 B
42-57. Referencia példák
A VI. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
VI. táblázat
A referencia példa száma | A (B) általános képletben R*,R2 | Hozam (%) | Op. (°C) átkristályosító oldószer | NMR (δ ppm CDC13) |
42. | H, 4-CH3 | 76 | 75-76 (éter(hexán) | |
43. | H, 4-(CH3)2CH- | 96 | olaj | 1,24 (6H, d, J = 7), 1,25 (3H, t, J = 7), 2,91 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 6), 4,1-1,4 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 6), 7,22 (2H, d, J = 9), 7,34 (2H, d, J= 9) |
44. | H, 4-(CH3)3C- | 96 | olaj | 1,27 (3H, t, J = 7), 1,29 (9H, s), 3,35 (1H, széles), 4,0-4,5 (2H, m) 5,13 (1H, s), 7,34 (4H, s) |
45. | H, 4-C2H5C(CH3)2- | 97 | olaj | 0,66 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 1,26 (6H, s), 1,68 (2H, q, J = 7), 3,35 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 7,29 (4H, s) |
46. | H, 4-(CH3)3CCH2- | 97 | olaj | 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 7), 2,46 (2H, s), 3,4 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 9), 7,32 (2H, d, J=9) |
47. | H, (2) képletű csoport | 98 | olaj | 1,21 (3H, t, J = 7), 1,4-2,2 (8H, m), 2,95 (1H, m), 3,47 (1H, széles s), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 9), 7,31 (2H, d, J = 9) |
48. | H, (3) képletű csoport | 96 | 79-80 (hexán) | |
49. | H, (4) képletű csoport | 99 | olaj | 1,23 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, s), 1,5-2,1 (8H, m), 3,4 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,12 (lH,s) |
50. | H, (5) képletű csoport | 98 | olaj | 1,16 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (10H, m), 3,45 (1H, széles), 4,1-4,4 (2H, m), 5,14 (1H, széles s), 7,37 (4H, s) |
51. | 2-CH3,5-CH3 | 96 | olaj | 1,17 (3H, t, J = 7), 2,26 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,48 (1H, d, J = 5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5), 6,9-7,1 (4H,m) |
52. | 2-CH3,4-CH3 | 97 | olaj | 1,18 (3H, t, J = 7), 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,41 (1H, d, J = 5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 5), 6,95 (2H, d, J = 9), 7,17 (2H, d, J = 9) |
53. | 3-CH3,4-CH3 | 95 | olaj | 1,17 (3H, t, J = 7), 2,26 (6H, s), 3,47 (1H, d, J=5), 4,0-4,4 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 5), 7,07,2 (4H, m) |
54. | 3-C2H5,4-C2H5 | 94 | olaj | 1,16 (6H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,63 (4H, q, J = 7), 3,1 (1H, széles), 4,0-4,4 (2H, m), 5,09 (1H, s), 7,1-7,3 (4H, m) |
55. | 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- | mennyiségi olaj | 1,1-1,4 (15H, m), 2,7-3,1 (1H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,41 (1H, s), 6,9-7,3 (4H, m) | |
56. | 3,4-(CH2)3- | 93 | olaj | 1,17 (3H, t, J = 7), 1,8-2,4 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7), 3,80 (1H, d, J = 6), 4,13 (2H, q, J = 7), 5,05 (1H, d, J = 6), 7,1-7,4 (3H, m) |
57. | 3,4-(CH2)5- | mennyiségi olaj | 1,20 (3H, t, J = 7), 1,7 (6H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,57 (1H, d, J = 6), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,0 (1H, d, J = 6), 7,0 (3H, m) |
HU 209 453 B
58-73. Referencia példák
A VII. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében all. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
A referencia példa száma | A (C) általános képletben r‘,r2 | Hozam (%) | Op. (°C/Pa) |
58. | H, 4-CH3 | mennyiségi | 1) |
59. | H, 4-(CH3)2CH- | 82 | 116-118/64,5 |
60. | H, 4-(CH3)3C- | 91 | 135-138/64,5 |
61. | H,4-C2H5C(CH3)2- | 92 | 135-138/64,5 |
62. | H, 4-(CH3)3CCH2- | 99 | 138-140/193,4 |
63. | H, (2) képletű csoport | 89 | 152-154/77,4 |
64. | H, (3) képletű csoport | 98 | 2) |
65. | H, (4) képletű csoport | 91 | 158-160/128,9 |
66. | H, (5) képletű csoport | 85 | 163-165/90,3 |
67. | 2-CH3,5-CH3 | 88 | 108-110/64,5 |
68. | 2-CH3,4-CH3 | 93 | 115-118/64,5 |
69. | 3-CH3,4-CH3 | 90 | 118-120/90,3 |
70. | 3-C2H5,4-C2H5 | mennyiségi | 3) |
71. | 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- | 95 | 129-132/64,5 |
72. | 3,4-(CH2)3- | 92 | 128-132/38,7 |
73. | 3,4-(CH2)5- | 89 | 145-148/25,8 |
Megjegyzések:
1) NMR (δ ppm, CDC13): 1,26 (3H, t, J = 7), 2,36 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 5,32 (IH, s), 7,1-9 (2H, d, J = 9), 7,38 (2H, d,J = 9)
2) NMR (δ ppm, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,7 (IH, m), 4,20 (2H, q, J = 7), 5,30 (IH, s), 7,18 (2H, d, J = 9), 7,40 (2H, d,J = 9).
3) NMR (δ ppm, CDC13): 1,20 (6H, t, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,66 (4H, q, J = 7), 4,23 (2H, q, J = 7), 5,31 (IH, s), 7,1-7,3 (3H, m).
74—90. Referencia példák
A Vm. táblázatban bemutatott vegyületek előállítására lényegében a 20. referencia példában leírt módon járunk el.
VIII. táblázat
A referencia példa száma | A (D) általános képletben R',R2 | R | Hozam (%) | NMR (δ ppm, CDC13) |
74. | H, 4-CH3 | H | 90 | 1,24 (3H, t, J = 7), 2,34 (3H, s), 3,09 (IH, d, J = 15), 3,29 (IH, d, J = 15), 4,1-4,3 (2H, m), 4,85 (IH, s), 7,17 (2H, d, J = 8), 7,33 (2H, d, J = 8) |
75. | H, 4-(CH3)2CH- | H | 90 | 1,26 (6H, d, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,90 (IH, m), 3,11 (IH, d, J = 16), 3,31 (IH, d,J = 16), 4,1-4,3 (2H, m), 4,86 (IH, s), 7,21 (2H, d, J = 8), 7,38 (2H, d, J = 8) |
76. | H, 4-(CH3)3C- | H | 86 | 1,24 (3H, t, J = 7), 1,29 (9H, s), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,34 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,84 (IH, s), 7,36 (4H, s), 9,45 (IH, széles) |
77. | H,4-C2H5C(CH3)2- | H | 93 | 0,66 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 1/29 (6H, s), 1,64 (2H, q, J = 7), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,30 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, q, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,28 (2H, d, J = 8), 7,42 (2H, d, J = 8) |
78. | H, 4-(CH3)3CCH2- | H | 89 | 0,90 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,48 (2H, s), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,31 (IH, d, J = 16), 4,14,3 (2H, m), 4,85 (IH, s), 7,12 (2H, d, J = 8), 7,34 (2H, d,J = 8) |
HU 209 453 Β
A referencia példa száma | A (D) általános képletben R*,R2 | R | Hozam (%) | NMR (Ő ppm, CDC13) |
79. | H, (2) képletű csoport | H | 86 | 1,25 (3H, t, J = 7), 1,4-2,1 (8H, m), 2,9 (IH, m), 3,07 (IH, d, J = 15), 3,30 (IH, d, J = 15), 4,17 (2H, q, 1 = 7), 4,82 (IH, s), 7,19 (2H, d, J = 9), 7,38 (2H, d, J = 9), 10,19 (IH, széles s) |
80. | H, (3) képletű csoport | H | 88 | 1,23 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,7 (IH, m), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,30 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 4,81 (IH, s), 7,15 (2H, d, J = 9), 7,35 (2H, d, J = 9), 8,85 (IH, széles s) |
81. | H, (4) képletű csoport | H | 95 | 1,22 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, s), 1,4-2,1 (8H, m), 3,05 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, 1, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,19 (2H, q, J = 9),7,35(2H, d, J = 9) |
82. | H, (5) képletű csoport | H | 92 | 1,16 (3H, t, J = 7), 1,25 (3H, s), 1,3-2,1 (10H, m), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,33 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,83 (IH, s), 7,1-7,5 (4H, m) |
83. | 2-CH3,5-CH3 | H | 96 | 1,22 (3H, t, J = 7), 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,10 (IH, d, J = 16), 3,36 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, q, J = 7), 5,08 (IH, s), 7,03 (2H, s), 7,27 (IH, s), 9,40 (IH, széles s) |
84. | 2-CH3,4-CH3 | H | 97 | 1,21 (3H, t, J = 7), 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,10 (IH, d, J = 16), 3,36 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,08 (IH, s), 7,0 (2H, m), 7,33 (IH, d, J = 8), 10,09 (IH, széles s) |
85. | 3-C2H5,4-C2H5 | H | 90 | 1,19 (6H, t, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 2,63 (4H, q, J = 7), 3,08 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,81 (IH, s), 7,1-7,3 (3H, m), 8,07 (IH, széles s) |
86. | 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- | H | 84 | 1,21 (6H, d, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 1,27 (6H, d, J = 7), 2,7-3,1 (2H, m), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,40 (IH, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,19 (IH, s), 6,9-7,2 (2H, m), 7,37 (IH, d, J = 8), 9,35 (IH, széles s) |
87. | 3,4-(CH2)3- | H | 94 | 1,24 (3H, t, J = 7), 1,9-2,3 (2H, m), 2,88 (4H, t, J = 7), 3,12 (IH, d, J = 16), 3,32 (IH, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,84 (IH, s), 7,1-7,4 (3H, m), 8,60 (IH, széles s) |
88. | 3,4-(CH2)3- | -ch3 | 83 | 1,24 (3Hx2/5, t, J = 7), 1,26 (3Hx3/5, t, J = 7), 1,38 (3HX2/5, t, J = 7), 1,44 (3Hx3/5, t, J = 7), 2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,19 (1HX2/5, q, J = 7), 3,58 (1HX3/5, q, J = 7), 4,14,3 (2H, m), 4,88 (1Ηχ2/5, s), 4,89 (1Ηχ3/5, s), 7,1-7,4 (3H,m) |
89. | 3,4-(CH2)4- | -ch3 | 72 | 1,1-1,3 (3H, tn), 1,38 (3Hx2/5, t, J = 7), 1,44 (3ΗΧ3/5, t, J = 7), 1,8 (4H, m), 2,75 (4H, széles s), 3,19 (1HX2/5, q, J = 7), 3,58 (1HX3/5, q, J = 7), 4,1-4,4 (2H, m), 4,83 (1HX2/5, s), 4,85 (1HX3/5), s), 7,0-7,3 (3H, m) |
90. | 3,4-(CH2)5- | H | mennyiségi | 1,24 (3H, t, J = 7), 1,4-2,0 (6H, m), 2,80 (4H, m), 3,07 (IH, d, J = 16), 3,33 (IH, d, J = 16), 4,19 (2H, 1, J = 7), 4,79 (IH, s), 7,0-7,3 (3H, m), 7,90 (IH, széles s) |
91. Referencia példa g etil-2-klór-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát 80 ml DMF-ban készült oldatához kis részletekben hozzá- 55 adunk 8,31 g kálium-tioacetátot (CH3COSK). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 94%-os ho- 60 zammal 16,5 g etil-2-acetil-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (6H,
s), 2,30 (3H, s), 4,0-4,35 (2H, m), 5,2 (IH, s), 7,05-7,2 (3H, m).
92. Referencia példa
16,5 g etil-2-acetil-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát
HU 209 453 Β ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 21,6 g morfolint, majd az elegyet azonos hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, a kloroform-hexán 1:3 térfogatarányú eleggyel eluált frakcióból 63%-os hozammal 8,8 g etil-2-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetátot nyerünk olaj formájában.
NMR (8 ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23 (6H, széles s), 2,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,0-7,3 (3H, m).
93. Referencia példa
4,5 g etil-2-tio-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetát, 3,3 g
2-bróm-vajsav, 5,5 g kálium-karbonát és 30 ml DMF elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 89%-os hozammal 5,5 g 2-[etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metil-tio]-vajsavat nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,9-1,1 (3H, m), 1,1-1,3 (3H, m),
1,6-2,0 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,97 (lHxl/2, t, J =
Hz), 3,38 (lHxl/2, t, J = 7 Hz), 4,1^1,3 (2H, m),
4,78 (lHxl/2, s), 4,80 (lHxl/2, s), 7,0-7,3 (3H, m).
94—97. Referencia példák
AIX. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 93. referencia példában leírt módon állítjuk elő.
IX. táblázat
A referencia példa száma | Az (E) általános képletben R | Hozam (%) | NMR (δ ppm |
94. | H | 90 | 1,23 (3H, t, J = 7), 2,25 (6H, s), 3,05 (1H, d, J = 16), 3,29 (1H, d, J = 16), 4,18 (2H, q, J = 7), 5,13 (1H, s), 7,0-7,3 (3H, m), 9,98 (1H, széles s) |
95. | -ch3 | 90 | 1,23 (3HX3/5, ζ J = 7), 1,27 (3H x2/5, t, J = 7), 1,37 (3HX3/5, t, J = 7), 1,44 (3Hx2/5, ζ J = 7), 2,24 (6H, s), 3,16 (1ΗΧ2/5, q, J = 7), 3,59 (1Ηχ3/5, q, J = 7), 4,1-4,3 (2H, 2H, m), 4,86 (1H, s), 7,1-7,3 (3H, m) |
96. | -C3H7 | 88 | 0,75-1,05 (3H, m), 1,15-1,30 (3H, m), 1,3-2,0 (4H, m), 2,24 (6H, s), 3,04 (lHxl/2, t, J = 7), 3,48 (lHxl/2, t, J = 7), 4,to,3 (2H, m), 4,79 (lHxl/2, s), 4,80 (lHxl/2, s), 7,05-7,3 (3H, m) |
97. | fenil | 88 | 1,20 (3Hxl/2, t, J = 7), 1,21 (3Hxl/2, t, J = 7), 2,22 (6HX1/2, s), 2,23 (6Hxl/2, s). 4,0-4,3 (2H, m), 4,49 (1H, s), 4,52 (lHxl/2, s), 4,55 (lHxl/2, s), 7,0-7,5 (8H, m) |
1. példa
400 ml tetrahidrofuránban 71 g metoxi-karbonil(4-klór-fenil)-metil-tioecetsavat oldunk, az elegyhez 39 g oxalil-kloridot, majd 5 csepp DMF-t adunk. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot ezután 69 g alumínium-klorid 400 ml diklór-metánban készült, jégbe hűtött szuszpenziójához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 40%os hozammal 27 g metil-6-klór-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopirán-4-on-1 -karboxilátot nyerünk kristályos formában. A kapott kristályokat etilacetát - hexán elegyből átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 118-119 °C.
Elemzési eredmények a CnH9O3SCl képlet alapján: számított: C% = 51,47, H% = 3,53; talált: C% = 51,40, H% = 3,58.
100 ml metanolban 21,5 g 6-klór-3,4-dihidro-lH2-benzotiopiran-4-on- 1-karboxilátot szuszpendálunk, majd 70 ml 2n-kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 93%-os hozammal 18,8 g 6-kIór-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 220-221 °C.
Elemzési eredmények a C10H7O3SCl képlet alapján: számított: C% = 49,49, H% = 2,91; talált: C% = 49,51, H% = 2,91.
HU 209 453 B
2. példa g etoxi-karbonil-(4-hexil-fenil)-metil-tioecetsavat 500 ml éterben oldunk, majd az oldathoz 33 g tionil-kloridot, azután 5 csepp piridint adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 50 g alumínium-klorid 350 ml diklór-metánban készült, jégbe hűtött szuszpenziójához csöpögtetjük. A csöpögtetés befejezése után a reakcióelegyet jéghűtés mellett további 3 órán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 70%-os hozammal 42 g etil-6-hexil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot nyerünk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,7 (8H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz),
3.27 (1H, dd, J = 16 és 1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz),
4.27 (1H, dd, J = 16 és 1 Hz), 4,41 (1H, s), 7,1-7,4 (2H,m), 7,94 (1H, d,J = 2Hz).
g etil-6-hexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4on-l-karboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd 150 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 74%-os hozammal 27,5 g 6-hexil-3,4-dihidrolH-2-benzotiopiran-4-on- 1-karbonsavat nyerünk.
A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezek formájában kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 66-67 °C.
Elemzési eredmények a C16H2o03S képlet alapján: számított: C% = 65,72, H% = 6,89; talált: C% = 65,73, H% = 6,90.
3. példa
A 2. példában leírt módon állítunk elő etil-6-ciklohexil-3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot 69%-os hozammal. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 51-52 °C.
Elemzési eredmények a C]8H22O3S képlet alapján: számított: C% = 67,89, H% = 6,96; talált: C% = 68,08, H% = 7,01.
g etil-6-ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 200 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 100 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 73%-os hozammal 33 g 6ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 171-172 °C.
Elemzési eredmények a C,6H18O3S képlet alapján: számított: C% = 66,18, H% = 6,25; talált: C% = 66,16, H% = 6,28.
4. példa
A 2. példában leírt módon állítunk elő etil3.4.6.7.8.9- hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on1-karboxilátot. A terméket 81%-os hozammal kapjuk olaj formájában.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,19 (1H, d, J = 16 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16 Hz), 4,19 (2H, 1, J = 7 Hz), 4,31 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,81 (1H, s).
2,9 g etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on-l-karboxilátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 10 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, vízbe öntjük, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 89%-os hozammal 2,3 g
3.4.6.7.8.9- hexahidro-lH-nafto[2,3-c]tiopiran-4-on-lkarbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 204-205 °C.
Elemzési eredmények a C^H^C^S képlet alapján: számított: C% = 64,10, H% = 5,38; talált: C% = 64,38, H% = 5,40.
5. példa
A 2. példa szerinti eljárással etil-6,7-etilén-dioxi3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 73%-os hozammal olaj formájában kapjuk.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,21 (1H, d.d, J = 16 és 1 Hz), 4,15-4,35 (6H, m), 6,72 (1H, s), 7,66 (1H, s).
g etil-6,7-etilén-dioxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 200 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 200 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk róla. így 65%-os hozammal 32,5 g
6,7-etilén-dioxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotíopiran-4-on1-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 207-208 °C.
Elemzési eredmények a C12Hi0O5S képlet alapján: számított: C% = 54,13, H% = 3,79; talált: C% = 54,37, H% = 3,82.
6. példa
A 2. példában leírt módon metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot állítunk elő. A terméket 73%-os hozammal olaj formájában nyerjük. NMR (δ ppm, CDC13): 3,25 (1H, d, J = 24 Hz), 3,77 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 24 Hz), 4,47 (1H, s), 7,07,5 (5H,m), 7,9-8,1 (1H, m).
HU 209 453 Β g metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-lkarboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 150 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 73%-os hozammal 22 g 3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 124-125 °C.
Elemzési eredmények a Cj0H6O3S képlet alapján: számított: C% = 57,68, H% = 3,87; talált: C% = 57,88, H% = 3,90.
7. példa
A 2. példában leírt módon etil-6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 69%-os hozammal nyerjük. Metanolból való átkristályosítás után a terméket színtelen rudak formájában kapjuk, olvadáspontja 8283 °C.
Elemzési eredmények a Cj4Hi6O5S képlet alapján: számított: C% = 56,74, H% = 5,44; talált: C% = 56,95, H% = 5,44.
g etil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd 15 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 82%-os hozammal 4,4 g 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-ΙΗ-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat nyerünk. A kapott terméket metanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 212213 °C.
Elemzési eredmények a C12H12O5S képlet alapján: számított: C% = 53,72, H% = 4,51; talált: C% = 53,76, H% = 4,61.
8. példa
A 2. példában leírt módon metil-7-ciklohexill,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxilátot állítunk elő. A terméket 76%-os hozammal nyerjük. NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-2,0 (10H, m), 2,55 (1H,
m), 3,21 (1H, d.d, J= 14 és 5 Hz), 3,4 (1H, m),
3,41 (1H, d, J= 18 Hz), 3,63 (1H, dd, J= 14 és
Hz), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, d, J = 18 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), ,7,36 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz),
7,77 (1H, d,J = 2Hz).
g metil-7-ciklohexil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxilátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd 100 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk a szuszpenzióhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 72%-os hozammal 27,5 g 7-ciklohexill,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 210-211 °C.
Elemzési eredmények a C17H20O3S képlet alapján: számított: C% = 67,08, H% = 6,62; talált: C% = 67,25, H% = 6,63.
9. példa
A 2. példában megadott módon etil-6-ciklohexil-í3-metil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-r-1 -karboxilátot állítunk elő. A terméket 80%-os hozammal nyerjük.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 1,2-1,9 (10H, m), 2,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz).
11,5 g etil-6-ciklohexil-3-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxilátot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 40 ml 2 n kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 70%-os hozammal 7,4 g 6-ciklohexil-r-3-metil-3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on-r- 1-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 185-186 °C.
Elemzési eredmények a Ci7H20O3S képlet alapján: számított: C% = 67,08, H% = 6,62; talált: C% = 67,33, H% = 6,68.
10. példa
500 mg 6-ciklohexil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-1-karbonsavat 10 ml DMF-ban oldunk, majd az oldathoz 365 mg 85%-os dietil-foszforocianidátot adunk. Az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd 160 mg 3-amino-piridint és 202 mg trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet jéghűtés mellett további 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. így 79%-os hozammal 490 mg 6-ciklohexil-N-(3-piridil)-3,4-dihidro-1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 194-195 °C.
Elemzési eredmények a C21H22N2O2S képlet alapján: számított: C% = 68,82, H% = 6,05, N% = 7,64; talált: C% = 68,59, H% = 5,90, N% = 7,63.
11-55. példa
A X. táblázatban bemutatott vegyületeket a 10. példában leírt módon állítjuk elő.
HU 209 453 B
X. táblázat
A példa száma | Az (F) általános képletben | Hozam % | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
R1, R2 | R3 | r4,r5 | ||||
11. | H, (6) képletű csoport | H | H, 4-metil-fenil | 87 | 181-182 | etil-acetát |
12. | H, (6) képletű csoport | H | H, (7) képletű csoport | 70 | 255-256 | etil-acetát |
13. | H, (6) képletű csoport | H | H, (8) képletű csoport | 12 | 203-204 | etil-acetát |
14. | H, (6) képletű csoport | H | H, (9) képletű csoport | 49 | 220-221 | etil-acetát |
15. | H, (6) képletű csoport | H | H, (10) képletű csoport | 59 | 290-291 | etil-acetát |
16. | H, (6) képletű csoport | H | Η, (11) képletű csoport | 52 | 117-118 | etil-acetát-hexán |
17. | H, (6) képletű csoport | H | H, (12) képletű csoport | 75 | 206-207 | kloroform- metanol |
18. | H, (6) képletű csoport | H | (13) képletű csoport | 78 | 250-251 | kloroform- metanol |
19. | H, (6) képletű csoport | H | H, (14) képletű csoport | 82 | 183-184 | etil-acetát-hexán |
20. | H, (6) képletű csoport | H | H, (15) képletű csoport | 60 | 208-209 | etil-acetát |
21. | H, (6) képletű csoport | H | H, 4-Cl-fenil | 60 | 176-177 | etil-acetát-hexán |
22. | H, (16) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 86 | 171-172 | etanol |
23. | H, (6) képletű csoport | -ch3 | H, (16) képletű csoport | 63 | 164-165υ | metanol |
24. | H, (6) képletű csoport | H | H, (17) képletű csoport | 84 | 133-134 | etil-acetát-hexán |
25. | H, (6) képletű csoport | H | H, (18) képletű csoport | 75 | 181-182 | etil-acetát-hexán |
26. | H, (6) képletű csoport | H | H, (19) képletű csoport | 84 | 119-120 | etanol |
27. | 6,7-(CH2)4- | H | H, 4-Cl-fenil | 89 | 225-226 | etil-acetát-hexán |
28. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (12) képletű csoport | 77 | 229-230 | kloroform- metanol |
29. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (20) képletű csoport | 70 | 206-207 | kloroform- metanol |
30. | 6,7-(CH2)4- | H | (13) képletű csoport | 85 | 183-184 | metanol |
31. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (21) képletű csoport | 85 | 217-218 | metanol |
32. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (22) képletű csoport | 88 | 199-200 | metanol |
33. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (23) képletű csoport | 81 | 197-198 | etanol |
34. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (24) képletű csoport | 69 | 205-206 | etanol |
35. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (16) képletű csoport | 91 | 177-178 | etanol |
36. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (25) képletű csoport | 89 | 132-133 | etanol |
HU 209 453 Β
A példa száma | Az (F) általános képletben | Hozam % | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
R‘,R2 | R3 | r4,r5 | ||||
37. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (17) képletű csoport | 76 | 154-155 | etil-acetát-hexán |
38. | H,H | H | H, (23) képletű csoport | 80 | 210-211 | etanol |
39. | H,H | H | H, (16) képletű csoport | 78 | 202-203 | etanol |
40. | H,H | H | H, (24) képletű csoport | 86 | 168-169 | metanol |
41. | H,H | H | H, (25) képletű csoport | 88 | 193-194 | etanol |
42. | H,6-C6H13 | H | H, (25) képletű csoport | 80 | 123-124 | etil-acetát-hexán |
43. | H, 6-C6H13 | H | H, (23) képletű csoport | 82 | 139-140 | etanol |
44. | H,6-C6H13 | H | H, (16) képletű csoport | 86 | 136-137 | etanol |
45. | H, 6-C1 | H | H, (21) képletű csoport | 81 | 168-169 | etil-acetát |
46. | H, 6-C1 | H | H, (23) képletű csoport | 81 | 184-185 | metanol |
47. | H, 6-C1 | H | H, (24) képletű csoport | 83 | 188-189 | etanol |
48. | H, 6-C1 | H | H, (16) képletű csoport | 77 | 166-167 | etil-acetát-hexán |
49. | H, 6-C1 | H | H, (25) képletű csoport | 75 | 193-194 | etanol |
50. | 6,7-O(CH2)2O- | H | H, (24) képletű csoport | 80 | 175-176 | etanol |
51. | 6,7-O(CH2)2O- | H | H, (16) képletű csoport | 81 | 250-251 | etanol-kloroform |
52. | ó,7-O(CH2)2O- | H | H, (23) képletű csoport | 88 | 223-224 | metanol-kloro- form |
53. | 6,7-(OCH3)2 | H | H, (13) képletű csoport | 85 | 195-196 | metanol |
54. | 6,7-(OCH3)2 | H | H, (26) képletű csoport | 87 | 222-2232’ | metanol |
55. | H, (6) képletű csoport | H | CH3, (20) képletű csoport | 53 | 93-94 | éter-hexán |
Megjegyzések:
1) 1,3-transz-izomer
2) hidrogén-klorid
56. példa
1,0 g 7-ciklohexil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk, majd ezt az oldatot cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 757 mg 4-dietoxi-foszforil-anilin 10 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 45%-os hozammal 760 mg
7-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotipein-5-on-2-karboxamidot nyerünk.
A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 222223 °C.
Elemzési eredmények a C27H34NO5PS képlet alapján: számított: C% = 62,90, H% = 6,65, N% = 2,72;
talált: C% = 62,79, H% = 6,55, N% = 2,71.
HU 209 453 Β
57-58. példák
A XI. táblázatban bemutatott vegyületeket az 56. példa szerint állítjuk elő.
XI. táblázat
A példa száma | A (G) általános képletben | Hozam % | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
R’,R2 | R3 | R4,R5 | ||||
57. | H, (28) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 77 | 235-236 | metanol-kloro- form |
58. | H, (28) képletű csoport | H | H, 4-Cl-fenil | 60 | 227-228 | metanol-kloro- form |
59. példa
1,1 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid 20 ml etanolban készült oldatához 102 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 1 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kidesztilláljuk belőle az oldószert. így 88%-os hozammal 0,97 g 7cildohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-r-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 208-209 °C. Elemzési eredmények a C23H25NO4S képlet alapján: számított: C% = 67,13, H% = 6,12, N% = 3,40; talált: C% = 66,91, H% = 6,19, N% = 3,15.
60-62. példák
A XII. táblázatban bemutatott vegyületeket az 59. példa szerint állítjuk elő.
XII. táblázat
A példa száma | A (H) általános képletben | k | Hozam % | ||
r’,r2 | R4 | R5 | |||
60. | H, (6) képletű csoport | H, (16) képletű csoport | 0 | 82 | 88-89° |
61. | 6,7-(CH2)4- | H, (16) képletű csoport | 0 | 85 | 70-712) |
62. | H, (28) képletű csoport | H, (16) képletű csoport | 1 | 83 | 120-1223* |
63. példa
662 mg 70%-os m-klór-perbenzoesav 5 ml kloro15 formban készült oldatát jéghűtés mellett hozzáadjuk 1,1 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamid 15 ml kloroformban készült oldatához, és az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán
2:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első eluátumról az oldószert eltávolítva 23%-os hozammal 0,28 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3,4dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamid-2,2 -dioxidot nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályokat nyerünk. A termék olvadáspontja 224— 225 °C.
Elemzési eredmények a C23H23NO6S képlet alapján: számított: C% = 62,57, H% = 5,25, N% = 3,17;
talált: C% = 62,41, H% = 5,23, N% = 3,21.
A következő eluátumról az oldószert eltávolítva
53%-os hozammal 0,58 g 7-ciklohexil-N-(3,4-metiléndioxi-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-lkarboxamid-2-oxidot nyerünk (az 1,2-cisz- és -transz40 izomerek 6:4 arányú elegye). A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 208-209 °C.
Elemzési eredmények a C23H23NO5S képlet alapján: számított: C% = 64,92, H% = 5,45, N% = 3,29;
talált: C% = 64,57, H% = 5,28, N% = 3,45.
Megjegyzések:
1) por, az 1,4-cisz- és transz-izomerek 2:1 arányú elegye
2) por,az l,4-cisz-éstransz-izomerek3:l arányú elegye
3) Átkristályosítás etil-acetátból, a 2,5-cisz- és frauxz-izomerek 2:1 arányú elegye
64-67. példa
A XIII. táblázatban bemutatott vegyületeket a 63. 50 példában leírt módon állítjuk elő.
XIII. táblázat
A példa száma | Az (Γ) általános képletben | k’ | Hozam % | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | |
R*,R2 | R4, R5 | |||||
64. | H, (6) képletű csoport | H, (16) képletű csoport | 1 | 73 | 14O-14213 | etil-acetát-hexán |
65. | H, (6) képletű csoport | H, (16) képletű csoport | 2 | 16 | 179-180 | etil-acetát-hexán |
HU 209 453 B
A példa száma | Az (f) általános képletben | k’ | Hozam % | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | |
R‘,R2 | r4,r5 | |||||
66. | 6,7-(CH2)4- | H, (23) képletű csoport | 1 | 11 | 145-1472) | etil-acetát-hexán |
67. | 6,7-(CH2)4- | H, (23) képletű csoport | 2 | 11 | 128-1303) | etil-acetát-hexán |
Megjegyzések:
1) Adsz- és íransz-izomerek mintegy 1:1 arányú elegye
2) Por, adsz- és franrz-izomerek mintegy 1:1 arányú elegye
3) Por
68. példa
0,53 g 7-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-metilfenil) -1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin-5-on-2-karboxamid 10 ml kloroformban készült oldatához 0,6478 g 80%-os m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután egymást követően vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 87%-os hozammal 0,49 g 7-ciklohexil-N-(4-dietoxifoszforil-metil-fenil) 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin5-on-2-karboxamid-3,3-dioxidot nyerünk. A kapott terméket kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, a termék olvadáspontja 237-238 °C.
Elemzési eredmények a Cjg^NOyPs képlet alapján: számított: C% = 59,88, H% = 6,46, N% = 2,49; talált: C% = 59,77, H% = 6,53, N% = 2,66.
69-70. példa
Lényegében a 68. példában leírt módon állítjuk elő a XTV. táblázatban bemutatott vegyületeket.
XIV. táblázat
A példa száma | A (J) általános képletben R1 | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer |
69. | ciklohexil | 91 | 90-91 | etil-acetát- hexán |
70. | -ch3 | 38 | 84-85 | etil-acetát- hexán |
71. példa
0,565 g etil-6-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxilát-2,2-dioxid, 10 ml 2 n kálium-hidroxid és 10 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyaghoz 2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot 5 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,487 mg dietil-4-amino-benzil-foszfonát 10 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 2 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 33%-os hozammal 0,32 g N-(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-6-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid-2,2-dioxidot nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen tűkristályokat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 212-213 °C.
Elemzési eredmények a C22H26NO7PS képlet alapján: számított: C% = 55,11, H% = 5,47, N% = 2,92; talált: C% = 55,37, H% = 5,62, N% = 2,89.
72. példa
Lényegében a 71. példában leírt módon állítunk elő N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamid-2,2-dioxidot. A terméket 55%-os hozammal nyeljük. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 129-130 °C.
Elemzési eredmények a C2iH24NO7PS képlet alapján: számított: C% = 54,19, H% = 5,20, N% = 3,01; talált: C% = 54,14, H% = 5,39, N% = 2,92.
73. példa g etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metil-tioecetsavat 300 ml éterben oldunk, majd 41,7 g tionilkloridot, ezután 0,1 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot mintegy 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 62,4 g alumínium-klorid 300 ml diklór-metánban készült jégbe hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük jéghűtés mellett, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert le21
HU 209 453 B desztilláljuk róla. így 80%-os hozammal 49,5 g etil- számított: C% = 63,61, H% = 6,10,
6,7-dimetil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l talált: C% = 63,68, H% = 6,15.
-karboxilátot nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, amelyek olva- 74-88. példák dáspontja 68-69 °C. 5 A XV. táblázatban bemutatott vegyületeket lényeElemzési eredmények a C14Hi6O3S képlet alapján: gében a 73. példa szerint állítjuk elő.
XV. táblázat
A példa száma | A (K) általános képletben R',R2 | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | NMR (δ ppm, CDC13) |
74. | H, 6-CH3 | 73 | olaj | 1,29 (3H, t, J = 7), 2,38 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J = 8,2), 7,95 (1H, d, J = 2). | |
75. | H, 6-(CH3)2CH- | 70 | olaj | 1,26 (6H, d, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 2,95 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,1), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,42 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J = 8,2), 8,00 (1H, d, J = 2). | |
76. | H, 6-(CH3)3C- | 80 | olaj | 1,30 (3H, t, J = 7), 1,31 (9H, s), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,52 (lH,dd,J = 8,2). | |
77. | H,6-C2H5C(CH3)2- | 84 | olaj | 0,67 (3H, t, J = 7), 1,27 (3H, t, J = 7), 1,28 (6H, s), 1,65 (2H, q, J = 7), 3,23 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8), 7,46 (1H, dd, J = 8,2), 8,10 (1H, d, J = 2). | |
78. | H, 6-(CH3)3CCH2- | 63 | olaj | 0,91 (9H, s), 1,30 (3H, t, J = 7), 2,54 (2H, s), 3,27 (1H, dd, J = 16,1), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,27 (1H, d, J = 16), 4,43 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8), 7,24 (1H, dd, J = 8,2), 7,89 (1H, d, J = 2). | |
79. | H, (29) képletű csoport | 78 | olaj | 1,30 (3H, t, J = 7), 1,3-2,2 (8H, m), 2,65 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 16), 4,21 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,39 (1H, s), 7,15 (1H, d,J = 8), 7,31 (lH,dd,J = 8,2), 7,93 (1H, d,J=2). | |
80. | H, (30) képletű csoport | 87 | olaj | 1,28 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (12H, m), 2,70 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,39 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J= 8,2), 7,93 (1H, d, J = 2). | |
81. | H, (31) képletű csoport | 81 | olaj | 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7), 1,5-2,1 (8H, m), 3,25 (1H, d, J = 16), 4,20 (2H, q, J = 7), 4,26 (1H, d, J = 16), 4,38 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8), 7,43 (1H, dd, J = 8(2), 8,06 (1H, d, J = 2). | |
82. | H, (32) képletű csoport | 84 | olaj | 1,16 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7), 1,3-2,1 (10H, m), 3,23 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,28 (1H, d, J = 16), 4,40 (1H, s), .7,12 (1H, d, J = 8), 7,42 (1H, dd, J = 8,2), 8,07 (1H, d, J= 8). | |
83. | 5-CH3,8-CH3 | 73 | 102-103 | etil-acetát- hexán | |
84. | 6-CH3,8-CH3 | 69 | 79-80 | etil-acetát- hexán | |
85. | 6-C2H5,7-C2H5 | 80 | olaj | 1,20 (3H, t, J=7), 1,22 (3H, t, J=7), 1,31 (3H, t, J=7), 2,67 (4H, q, J=7), 3,22 (1H, d, J=16), 4,24 (2H, q, J=7), 4,28 (1H, d, J=16), 4,38 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,93 (1H, s). |
HU 209 453 B
A példa száma | A (K) általános képletben R*,R2 | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | NMR (δ ppm, CDC13) |
86. | 6-(CH3)2CH-, 7-(CH3)2CH- | 56 | 113-114 | hexán | |
87. | 6,7-(CH2)3- | 83 | olaj | 1,28 (3H, t, J = 7), 2,0-2,3 (2H, m), 2,92 (4H, t, J = 7), 3,22 (1H, d, J = 16), 4,21 (1H, d, J = 16), 4,22 (2H, q, J = 7), 4,38 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,96 (lH,s). | |
88. | 6,7-(CH2)5- | 81 | 78-79 | hexán |
89. példa
40,5 g 2-[etoxi-karbonil-(3,4-dimetil-fenil)-metiltio]-propionsavat 300 ml éterben oldunk, majd 24,4 g tionil-kloridot, ezután 0,1 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd viszszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyről vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, és a visszamaradó olajos anyagot 80 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot mintegy 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 38,4 g alumínium-klorid 300 ml diklór-metánban készült jégbe hűtött szuszpenziójához. Az elegyet további 1,5 órán át keverjük jéghűtés mellett, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Az olajos maradékot 0,315 g nátriumból és 200 ml etanolból készült etanolos nátrium-etoxidban oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, 100 ml 1 n hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 62%-os hozammal 23,5 g etil-6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH2-benzotiopiran-4-on-r-l-karboxilátot nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 83-84 °C.
Elemzési eredmények a C15HIgO3S képlet alapján: számított: C% = 64,72, H% = 6,52, talált: C% = 64,90, H% = 6,55.
90-94. példa
A XVI. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 89. példa szerint állítjuk elő.
95. példa g etil-6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2benzotiopiran-4-on-r-l-karboxilát, 100 ml 2 n káliumhidroxid és 100 ml metanol elegyét 50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. így 87%-os hozammal 16,5 g 6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karbonsavat nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, maelyek olvadáspontja 203-204 °C.
Elemzési eredmények a C]3H14O3S képlet alapján: számított: C% = 62,38, H% = 5,64, talált: C% = 62,67, H% = 5,67.
96-116. példa
A XVII. táblázatban bemutatott vegyületeket lényegében a 95. példában leírt módon állítjuk elő.
117-199. Példák
Lényegében a 10. referencia példa szerinti eljárással állítjuk elő a XVIII. táblázatban szereplő vegyületeket.
XVI. táblázat
A példa száma | Az (L) általános képletben | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | NMR (öppm, CDC13) | |
R’,R2 | R | |||||
90. | 6-CH3,7-CH3 | c2h5 | 51 | olaj | 1,05 (3H, t, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 1,6-1,8 (2H, m), 2,28 (6H, s), 4,22 (1H, t, J = 7), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,43 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,81 (1H, s). | |
91. | 6-CH3,7-CH3 | c3h7 | 53 | olaj | 0,97 (3H, t, J = 7), 1,31 (3H, t, J = 7), 1,4-1,8 (4H, m), 2,28 (6H, s), 4,24 (2H, q, J = 7), 4,31 (lH,t,J = 7), 4,42 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,81 (1H, s). | |
92. | 6-CH3,7-CH3 | fenil | 30 | 116-117 | etil-acetát- hexán | |
93. | 6,7-(CH2)3- | ch3 | 48 | 77-78 | hexán | |
94. | 6,7-(CH2)4- | ch3 | 43 | 86-87 | hexán |
HU 209 453 Β
XVII. táblázat
A példa száma | Az (M) általános képletben r',r2 | R | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer |
96. | H, 6-CH3 | H | 79 | 185-168 | etil-acetát-hexán |
97. | H, 6-(CH3)2CH- | H | 76 | 110-111 | etil-acetát-hexán |
98. | H,(CH3)3C- | H | 78 | 190-191 | etil-acetát-hexán |
99. | H, 6-C2H5C(CH3)2- | H | 73 | 158-159 | éter-hexán |
100. | H, 6-(CH3)3CCH2 | H | 78 | 146-147 | etil-acetát-hexán |
101. | H, (29) képletű csoport | H | 88 | 124-125 | etil-acetát-hexán |
102. | H, (30) képletű csoport | H | 68 | 166-167 | etil-acetát-hexán |
103. | H, (31) képletű csoport | H | 63 | 155-156 | etil-acetát-hexán |
104. | H, (32) képletű csoport | H | 49 | 165-166 | etil-acetát-hexán |
105. | 5-CH3,8-CH3 | H | 97 | 194-195 | etil-acetát |
106. | 6-CH3,8-CH3 | H | 94 | 168-169 | etil-acetát-hexán |
107. | 6-CH3,7-CH3 | H | 78 | 183-184 | etil-acetát |
108. | 6-CH3,7-CH3 | -C2H5 | 70 | 157-158 | etil-acetát-hexán |
109. | 6-CH3,7-CH3 | -C3H7 | 76 | 167-168 | etil-acetát-hexán |
110. | 6-CH3,7-CH3 | fenil | 30 | 179-180 | etil-acetát |
111. | 6-C2H5,7-C2H5 | H | 75 | 189-190 | etil-acetát |
112. | 6-(CH3)2CH-, 7-(CH3)2CH- | H | 97 | 144-145 | etil-acetát-hexán |
113. | 6,7-(CH2)3- | H | 75 | 177-178 | etil-acetát |
114. | 6,7-(CH2)3- | -CH3 | 71 | 192-193 | etil-acetát |
115. | 6,7-(CH2)4- | -ch3 | 78 | 185-186 | etil-acetát-hexán |
116. | 6,7-(CH2)5- | H | 75 | 204-205 | etil-acetát |
XVIII. táblázat
A példa száma | Az (N) általános képletben | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
r',r2 | R3 | r4,r5 | ||||
117. | H,H | H | H, (17) képletű csoport | 86 | 193-194 | etil-acetát-hexán |
118. | H, 6-C1 | H | H, (22) képletű csoport | 94 | 199-200 | metanol |
119. | H,6-C6H13 | H | H, (17) képletű csoport | 83 | 87-88 | éter-hexán |
120. | 6,7-OCH2CH2O- | H | H, (25) képletű csoport | 91 | 253-254 | etanol-kloroform |
121 | 6,7-OCH2CH2O- | H | H, (17) képletű csoport | 86 | 182-183 | etanol |
122. | H, (33) képletű csoport | H | H, (27) képletű csoport | 59 | 206-207 | etil-acetát |
123. | H, (33) képletű csoport | H | H, (21) képletű csoport | 74 | 210-211 | metanol |
124. | H, (33) képletű csoport | H | H, (23) képletű csoport | 77 | 195-196 | etanol |
125. | H, (33) képletű csoport | H | H, (24) képletű csoport | 71 | 174-175 | etanol |
126. | H, (33) képletű csoport | H | H, (22) képletű csoport | 64 | 219-220 | metanol |
127. | H, (33) képletű csoport | H | H, (37) képletű csoport | 30 | olaj’/ | |
128. | H, (33) képletű csoport | H | H, (25) képletű csoport | 80 | 179-180 | etanol |
129. | H, (33) képletű csoport | H | H, (38) képletű csoport | 51 | olaj2/ | |
130. | H, (33) képletű csoport | H | H, (39) képletű csoport | 49 | 114-115 | etil-acetát-hexán |
131. | H, (34) képletű csoport | H | H, (23) képletű csoport | 79 | 185-186 | etanol |
132. | H, (34) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 91 | 154-155 | etanol |
133. | H, (32) képletű csoport | H | H, (23) képletű csoport | 65 | 174-175 | etanol |
134. | H, (32) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 94 | 129-130 | éter-hexán |
135. | H, (35) képletű csoport | H | H, (23) képletű csoport | 87 | 189-190 | etil-acetát |
136. | H, (35) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 92 | 144-145 | etil-acetát-hexán |
HU 209 453 B
A példa száma | Az (N) általános képletben | Hozam | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
R',R2 | R3 | r4,r5 | (%) | |||
137. | H, (36) képletű csoport | H | H, (23) képletű csoport | 93 | 186-187 | etanol |
138. | H, (36) képletű csoport | H | H, (16) képletű csoport | 83 | 181-182 | etanol |
139. | H, 6-CH3 | H | H, (23) képletű csoport | 91 | 167-168 | etil-acetát-hexán |
140. | H, 6-CH3 | H | H, (16) képletű csoport | 89 | 169-170 | etanol |
141. | H, 6-(CH3)2CH- | H | H, (23) képletű csoport | 88 | 209-210 | etil-acetát |
142. | H, 6-(CH3)2CH- | H | H, (16) képletű csoport | 91 | 154-155 | etanol |
143. | H, 6-(CH3)3C- | H | H, (23) képletű csoport | 88 | 218-219 | etil-acetát |
144. | H, 6-(CH3)3C- | H | H, (18) képletű csoport | 71 | 133-134 | etil-acetát-hexán |
145. | H, 6-C2H5C(CH3)2- | H | H, (23) képletű csoport | 91 | 212-213 | etanol |
146. | H, 6-C2H5C(CH3)2- | H | H, (16) képletű csoport | 91 | 132-133 | etil-acetát-hexán |
147. | H, 6-(CH3)3CCH2- | H | H, (23) képletű csoport | 76 | 191-192 | etil-acetát-hexán |
148. | H, 6-(CH3)3CCH2- | H | H, (16) képletű csoport | 83 | 172-173 | etanol |
149. | 5-CH3,8-CH3 | H | H, (23) képletű csoport | 41 | 282-283 | etanol-kloroform |
150. | 5-CH3,8-CH3 | H | H, (16) képletű csoport | 56 | 221-222 | etanol |
151. | 6-CH3,8-CH3 | H | H, (23) képletű csoport | 63 | 230-231 | etanol |
152. | 6-CH3,8-CH3 | H | H, (16) képletű csoport | 88 | 191—192 | etanol |
153. | 6-CH3,8-CH3 | H | H, 4-Cl-fenil | 72 | 209-210 | etil-acetát-hexán |
154. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 4-Cl-fenil | 82 | 202-203 | etil-acetát-hexán |
155. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 3,4-diklór-fenil | 79 | 209-210 | etil-acetát-hexán |
156. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 3,5-diklór-fenil | 84 | 234-235 | etil-acetát |
157. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 3-klór-4-metil-fenil | 83 | 199-200 | etil-acetát |
158. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 2,4-difluor-fenil | 88 | 189-200 | etil-acetát-hexán |
159. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, 3,4-difluor-fenil | 82 | 210-211 | etil-acetát-hexán |
160. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, (21) képletű csoport | 64 | 182-183 | etil-acetát-hexán |
161. | 6-CH3, 7-CH3 | H | H, (23) képletű csoport | 85 | 219-220 | etanol |
162. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, (22) képletű csoport | 92 | 199-200 | metanol |
163. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, (16) képletű csoport | 91 | 194-195 | etanol |
164. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, (38) képletű csoport | 46 | 100-101 | etil-acetát-hexán |
165. | 6-CH3,7-CH3 | H | H, (39) képletű csoport | 48 | 107-108 | etil-acetát-hexán |
166. | 6-CH3,7-CH3 | -ch3 | H, 4-Cl-fenil | 94 | 2O7-2O83} | etil-acetát |
167. | 6-CH3,7-CH3 | -ch3 | H, (16) képletű csoport | 96 | 94-954) | etil-acetát-hexán |
168. | 6-CH3,7-CH3 | -c2h5 | H, 4-Cl-fenil | 56 | 236-237S) | etil-acetát-hexán |
169. | 6-CH3,7-CH3 | -C2Hs | H, (23) képletű csoport | 78 | olaj6) | |
170. | 6-CH3,7-CH3 | -C2H5 | H, (16) képletű csoport | 80 | 67-687) | etil-acetát-hexán |
171. | 6-CH3,7-CH3 | -C3H7 | H, 4-Cl-fenil | 54 | 218-219 | etil-acetát |
172. | 6-CH3,7-CH3 | -c3h7 | H, (23) képletű csoport | 29 | olaj8‘ | |
173. | 6-CH3,7-CH3 | -C3H7 | H, (23) képletű csoport | 27 | olaj9) | |
174. | 6-CH3,7-CH3 | -c3h7 | H, (40) képletű csoport | 81 | olaj10) | |
175. | 6-CH3,7-CH3 | fenil | H, 4-klór-fenil | 78 | 213-214 | etil-acetát-hexán |
176. | 6-CH3,7-CH3 | fenil | H, (23) képletű csoport | 74 | 147-148 | etil-acetát-hexán |
177. | 6-CH3,7-CH3 | fenil | H, (16) képletű csoport | 76 | 205-206 | etil-acetát |
178. | 6-C2H5,7-C2H5 | H | H, 4-klór-fenil | 87 | 195-196 | etil-acetát-hexán |
179. | 6-C2H5,7-C2H5 | H | H, (23) képletű csoport | 90 | 233-234 | etanol |
180. | 6-C2H5,7-C2H5 | H | H, (16) képletű csoport | 93 | 185-186 | etanol |
HU 209 453 B
A példa száma | Az (N) általános képletben | Hozam (%) | Op. (°C) | Átkristályosító oldószer | ||
R‘,R2 | R3 | r4,r5 | ||||
181. | 6-(CH3)2CH-, 8-(CH3)2CH- | H | H, (23) képletű csoport | 50 | 244-245 | etanol |
182. | 6-(CH3)2CH-, 8-(CH3)2CH- | H | H, (16) képletű csoport | 77 | 234-235 | etanol |
183. | 6,7-(CH2)3- | H | H, 4-Cl-fenil | 71 | 202-203 | etil-acetát |
184. | 6,7-(CH2)3- | H | H, (23) képletű csoport | 86 | 184-185 | etil-acetát |
185. | 6,7-(CH2)3- | H | H, (16) képletű csoport | 81 | 209-210 | etanol-kloroform |
186. | 6,7-(CH2)3- | H | H, (38) képletű csoport | 44 | 121-122 | etil-acetát-hexán |
187. | 6,7-(CH2)3- | H | H, (39) képletű csoport | 38 | 119-120 | etil-acetát-hexán |
188. | 6,7-(CH2)3- | -CH3 | H, 4-Cl-fenil | 79 | 195-196 | etil-acetát-hexán |
189. | 6,7-(CH2)3- | -ch3 | H, (23) képletű csoport | 27 | 179-180 | etil-acetát |
190. | 6,7-(CH2)3- | ch3 | H, (16) képletű csoport | 88 | 147-148 | etanol |
191. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (37) képletű csoport | 42 | 73-75 | etil-acetát-hexán |
192. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (41) képletű csoport | 83 | 139-140 | etanol |
193. | 6,7-(CH2)4- | H | H, (18) képletű csoport | 76 | 154-155 | etil-acetát-hexán |
194. | 6,7-(CH2)4- | -ch3 | H, 4-Cl-fenil | 80 | 212-213133 | etil-acetát |
195. | 6,7-(CH2)4- | -ch3 | H, (23) képletű csoport | 83 | olaj14/ | |
196. | 6,7-(CH2)4- | -ch3 | H, (16) képletű csoport | 94 | 108-10915) | |
197. | 6,7-(CH2)4- | -ch3 | H, (39) képletű csoport | 45 | olaj16) | |
198. | 6,7-(CH2)5- | H | H, (23) képletű csoport | 90 | 193-194 | etanol |
199. | 6,7-(CH2)5- | H | H, (16) képletű csoport | 90 | 182-183 | etanol |
200. példa
0,945 g 6,7-dimetil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsav 10 ml THF-ban készült oldatához 0,609 g oxalil-kloridot és 2 csepp DMF-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Másrészt 4,9 g dietoxi-foszforil-amin, 0,32 g 60%-os olajos nátrium-hidrid és 30 ml THF elegyét jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 19%-os hozammal 0,29 g N-dietoxi-foszforil-6,7-dimetil-3,4-dihidro-1 H-2-benzotiopiran-4-on-1 -karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 192-193 °C.
Elemzési eredmények a C16H22NO5PS képlet alapján: számított: C% = 51,74, H% = 5,97, N% = 3,77; talált: C% = 51,71, H% = 5,86, N% = 3,74.
207. példa
Lényegében a 200. példában leírt módon állítunk elő 6-ciklohexil-N-dietoxi-foszforil-3,4-dihidro- 1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket 36%os hozammal nyeljük. Etil-acetátból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja 163-164 °C.
Elemzési eredmények a C20H28NO5PS képlet alapján:
számított: C% = 56,46, H% = 6,63, N% = 3,29; talált: C% = 56,37, H% = 6,65, N% = 3,09.
202. példa
0,473 g 6,7-dimetil-3,4-dihidro-ΙΗ-2-benzotiopiran-4-on-l-karbonsavat 10 ml THF-ban oldunk, majd 0,305 g oxalil-kloridot, ezután 1 csepp DMF-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt a reakcióelegyet hozzáadjuk 20 ml vizes ammónia és 40 ml etil-acetát elegyéhez, majd a teljes elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így 81%-os hozammal 0,38 g 6,7-dimetil3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen lemezeket nyerünk, amelyek olvadáspontja 197-198 °C.
Elemzési eredmények a C12H13NO2S képlet alapján: számított: C% = 61,25, H% = 5,57, N% = 5,95; talált: C% = 61,20, H% = 5,53, N% = 6,00.
203. példa
0,5 g 6,7-dimetil-í-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés mellett 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a visszamaradó anyagot 3 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 20 ml vizes ammónia és 30 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, majd szobahőmérsék26
HU 209 453 B létén 30 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, így 61%-os hozammal 0,305 g 6,7-dimetil-t-3-metil-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-r-l-karboxamidotnyerünk.Aterméket etilacetátból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, amelyek olvadáspontja 190-191 °C.
Elemzési eredmények a C13H15NO2S képlet alapján: számított: C% = 62,62, H% = 6,06, N% = 5,06; talált: C% = 62,69, H% = 6,12, N% = 5,63.
204. példa
1,8 g N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6-ciklohexil-3,4dihidro-lH-2-benzopiran-4-on-l-karboxamid és 30 ml szén-tetraklorid elegyéhez jéghűtés mellett 1,6 g jód-trimetil-szilánt adunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet bepároljuk, 30 ml metanolt, majd 100 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá a megadott sorrendben. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az elegyről az oldószert lepároljuk. így 58%-os hozammal 0,92 g 6-ciklohexil-N-(4-foszfonofenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 232-233 °C.
Elemzési eredmények a C22H24NO5PS képlet alapján: számított: C% = 59,32, H% = 5,43, N% = 3,14; talált: C% = 58,90, H% = 5,31, N% = 3,02.
205. példa
Lényegében a 204. példában leírt módon állítunk elő 6,7-dimetil-N-(4-foszfonofenil)-3,4-dihidro- 1H-2benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket 70%os hozammal nyeqük. Etil-acetát és metanol elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 262-264 °C.
Elemzési eredmények a C18H18NO5PS képlet alapján: számított: C% = 55,25, H% = 4,64, N% = 3,58; talált: C% = 55,06, H% = 4,72, N% = 3,35.
206. példa
2,6 g 6-ciklohexil-N-(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)3,4-dihidro- lH-2-benzotiopiran-4-on- 1-karboxamid 50 ml acetonitrilben készült oldatához 3,1 g bróm-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 40%-os hozammal 0,91 g 6-ciklohexilN-(4-foszfonometil-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot nyerünk. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 226-227 °C.
Elemzési eredmények a C23H26NO5PS képlet alapján: számított: C% = 60,12, H% = 5,70, N% = 3,05; talált: C% = 59,71, H% = 5,59, N% = 2,98.
207. példa
Lényegében a 206. példában leírt módon állítunk elő 6,7-dimetil-N-(4-foszfonometil-fenil)-3,4-dihidrolH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamidot. A terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 244245 °C.
Elemzési eredmények a C19H20NO5PS képlet alapján: számított: C% = 56,29, H% = 4,97, N% = 3,45; talált: C% = 55,97, H% = 4,87, N% = 3,34.
208. példa
Lényegében az 59. példában leírt módon állítunk elő N-(4-klór-fenil)-6,7-dimetil-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-r-l-karboxamidot. A terméket 78%-os hozammal nyerjük. Etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 244-245 °C.
Elemzési eredmények a C18H18NO2SC1 képlet alapján: számított: C% = 62,15, H% = 5,22, N% = 4,03; talált: C% = 62,02, H% = 5,18, N% = 4,06.
209. példa
Lényegében az 59. példában leírt módon állítunk elő N-(4-dietoxi-foszforil-fenil)-6,7-dimetil-c-4-hidroxi-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-r-1 -karboxamidot.
A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 162-163 °C.
Elemzési eredmények a C23H30NO5PS képlet alapján: számított: C% = 59,60, H% = 6,52, N% = 3,20; talált: C% = 59,07, H% = 6,55, N% = 2,99.
1. Formálási példa Tabletták készítése A tabletták összetétele: | |
(1) A 22. példa szerinti vegyület | 50,0 mg |
(2) Kukoricakeményítő | 30,0 mg |
(3) Laktóz | 113,4 mg |
(4) Hidroxi-propil-cellulóz | 6,0 mg |
(5) Víz | 0,03 ml |
(6) Magnézium-sztearát | 0,6 mg |
A fenti (1), (2), (3) és (4) összetevőket elegyítjük és |
az (5) összetevővel összegyűljük, majd a kapott maszszát vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. Ezután a masszát pontjuk és 16 mesh szitaszámú szitán szitáljuk, a kapott granulumokat a (6) összetevővel elegyítjük, és a készítményt rotációs tablettakészítő gépen [Kikusui Seisakusho Co., Ltd.] préseléssel 200 mg-os tablettákká formázzuk.
2. Formálási példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták készítése (1) A 33. példa szerinti vegyület 50,0 mg (2) Kukoricakeményítő 30,0 g (3) Laktóz 113,4 mg (4) Hidroxi-cellulóz 6,0 mg (5) Víz 0,03 ml (6) Magnézium-sztearát 0,6 mg (7) Cellulóz-acetát-ftalát 10,0 mg (8) Aceton 0,2 ml
HU 209 453 Β
A fenti (1), (2), (3), (4), (5) és (6) összetevőkből az
1. formálási példában leírt módon tablettákat készítünk. A tablettákat a (7) összetevő acetonos oldatával filmbevonattal látjuk el, Freund gyártmányú bevonó berendezéssel, így 210 mg tömegű bélben oldódó tablettákat nyerünk.
3. Formálási példa Kapszulák készítése (1) A 35. példa szerinti vegyület 30,0 mg (2) Kukoricakeményítő 40,0 mg (3) Laktóz 74,0 mg (4) Hidroxi-propil-cellulóz 6,0 mg (5) Víz 0,02 ml
A fenti (1), (2), (3) és (4) összetevőket elegyítjük, és az (5) összetevővel összegyúrjuk, majd a kapott masszát vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. A szárított masszát porítjuk és 16 mesh szitaszámú szitán átszitáljuk. A kapott granulumokat kapszulatöltő berendezésen (Zanassi, Olaszország) No. 3 zselatin kapszulákba töltjük.
4. Formálási példa | |
Injekciós készítmény előállítása | |
(1) A23. példa szerinti vegyület | 5,0 mg |
(2) Nátrium-szalicilát | 50,0 mg |
(3) Nátrium-klorid | 180,0 mg |
(4) Nátrium-hidrogén-szulfit | 20,0 mg |
(5) Metil-parabén | 36,0 mg |
(6) Propil-parabén | 4,0 mg |
(7) Injekciós minőségű desztillált víz | 2,0 ml |
A fenti (2), (3), (4), (5) és (6) összetevőket a megje- |
lölt térfogatú injekciós minőségű desztillált víz felében °C hőmérsékleten keverés mellett feloldjuk. A kapott oldatot 40 °C hőmérsékletre hűtjük, és az (1) öszszetevőt oldjuk benne. A kapott oldathoz hozzáadjuk a maradék injekciós minőségű vizet a kívánt térfogat eléréséig, majd megfelelő szűrőpapíron aszeptikusán szűrjük, így steril injektálható oldatot nyerünk.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű kéntartalmú heterogyűrűs vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletbenA jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt hordozó 3-9 szénatomos cikloalkil-csoporttal, egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű.B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett vagy amidált karboxilcsoport, ahol az amidcsoport nitrogénjéhez adott esetben az alábbi csoportok kapcsolódhatnak: piridilcsoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-fenil-csoport, foszforil-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)alkilén-dioxi-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil-(l-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, foszforil-(l-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforilcsoport, foszforilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben di(l—6 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott iminotiazolino-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, a nitrogénatommal együtt alkotott piperidinocsoport, amely adott esetben halogén-fenil-csoporttal vagy tri-(l—6 szénatomos)alkoxifenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített, halogén-fenil-csoport, di-(l—6 szénatomos)alkoxi-fenil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy di(l—6 szénatomos)alkoxi-foszforil(1-6 szénatomos)alkil-csoport;X jelentése -CH(OH)- vagy -CO-;k értéke 0 vagy 1;k’ értéke 0, 1 vagy 2; ésR jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, - azzal jellemezve, hogya) az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben B’ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett karboxilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben az (I) általános képletre megadott, gyűrűzárási reakciónak teszünk ki, és kívánt esetben ezt követően oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk vagy hidrolízist követően amidáljuk vagy hidrolízist követően amidáljuk és oxidáljuk;b) az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott egy (la) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az (A) gyűrű adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel helyettesített benzolgyűrű, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (A) gyűrűje adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (A) gyűrűje adott esetben egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.HU 209 453 B
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek R helyettesítője hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek B helyettesítője 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek B helyettesítője adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az amido-nitrogén egy -C6H5(CH2)nP(O)(OR’)2 csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 és R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek A gyűrűje adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel helyettesített benzolgyűrű, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; B jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített karbonil-amido-csoport és k és k’ értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-ciklohexil-N(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetil-N(4-dietoxi-foszforil-fenil)-3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetil-N(4-dietoxi-foszforil-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 Η-2-benzotiopiran-4-on-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
- 13. Eljárás oszteoporózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati célra alkalmas sója oszteoporózis kezelésére alkalmas mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal készítménnyé formáljuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33524088 | 1988-12-28 | ||
JP30360389 | 1989-11-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU896790D0 HU896790D0 (en) | 1990-03-28 |
HU209453B true HU209453B (en) | 1994-06-28 |
Family
ID=26563567
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU896790A HU209453B (en) | 1988-12-28 | 1989-12-27 | Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5071841A (hu) |
EP (1) | EP0376197B1 (hu) |
JP (1) | JP2924033B2 (hu) |
KR (1) | KR0142429B1 (hu) |
CN (1) | CN1032470C (hu) |
AT (1) | ATE112770T1 (hu) |
AU (1) | AU623722B2 (hu) |
CA (1) | CA2006723C (hu) |
DE (1) | DE68918827T2 (hu) |
DK (1) | DK656789A (hu) |
ES (1) | ES2060735T3 (hu) |
FI (1) | FI102896B1 (hu) |
HK (1) | HK17396A (hu) |
HU (1) | HU209453B (hu) |
NO (1) | NO179977C (hu) |
NZ (1) | NZ231939A (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5158943A (en) * | 1988-11-21 | 1992-10-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic compounds |
DK0460488T3 (da) * | 1990-05-30 | 2001-09-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Svovlholdige heterocykliske forbindelser |
US5716944A (en) * | 1994-07-04 | 1998-02-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphonic acid compounds, their production and use |
TW403757B (en) | 1994-12-28 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use |
US5910492A (en) * | 1995-06-05 | 1999-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Osteogenic promoting pharmaceutical composition |
KR19990029013A (ko) * | 1995-07-24 | 1999-04-15 | 다께다 구니오 | 광학 활성 벤조티에핀 염의 제조방법 |
ES2181017T3 (es) | 1996-08-26 | 2003-02-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion farmaceutica que contiene una sustancia promotora de osteogenesis y un polietilenglicol. |
WO1998015263A2 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method for producing a microparticle |
US6344209B1 (en) | 1997-04-24 | 2002-02-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Apatite-coated solid composition |
CA2334815A1 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Haruhiko Makino | Composition for treating cartilage disease |
EP1103552A4 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
TW557298B (en) * | 2000-08-14 | 2003-10-11 | Ciba Sc Holding Ag | A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings |
CA2424292A1 (en) | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Calyx Therapeutics, Inc. | Tricyclic compounds and uses thereof |
JP4843797B2 (ja) | 2006-01-18 | 2011-12-21 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 骨形成促進物質とナノゲルを含有する骨形成用生体材料 |
UA104286C2 (uk) * | 2008-02-29 | 2014-01-27 | Нисан Кемикал Индастрис, Лтд. | Спосіб одержання тіофенової сполуки та її проміжних сполук (варіанти) |
TWI594975B (zh) | 2013-04-24 | 2017-08-11 | 第一三共股份有限公司 | 二羧酸化合物 |
CN107074793B (zh) | 2014-09-26 | 2019-08-23 | 第一三共株式会社 | 二羧酸化合物的盐 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1935685A1 (de) * | 1969-07-10 | 1971-01-14 | Schering Ag | Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen |
US3636049A (en) * | 1969-11-26 | 1972-01-18 | Pfizer | Isothiochroman carboxamides |
FR2621038B1 (fr) * | 1987-09-28 | 1989-12-29 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires |
-
1989
- 1989-12-21 NZ NZ231939A patent/NZ231939A/xx unknown
- 1989-12-21 DK DK656789A patent/DK656789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-22 AT AT89123794T patent/ATE112770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 DE DE68918827T patent/DE68918827T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 EP EP89123794A patent/EP0376197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 ES ES89123794T patent/ES2060735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 NO NO895267A patent/NO179977C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 HU HU896790A patent/HU209453B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 CA CA002006723A patent/CA2006723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-27 FI FI896289A patent/FI102896B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 JP JP1342280A patent/JP2924033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 US US07/458,094 patent/US5071841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 CN CN89109626A patent/CN1032470C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 KR KR1019890019906A patent/KR0142429B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-28 AU AU47320/89A patent/AU623722B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-02-01 HK HK17396A patent/HK17396A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI102896B (fi) | 1999-03-15 |
NO895267D0 (no) | 1989-12-27 |
DK656789A (da) | 1990-06-29 |
AU4732089A (en) | 1990-07-19 |
DE68918827D1 (de) | 1994-11-17 |
JP2924033B2 (ja) | 1999-07-26 |
CA2006723A1 (en) | 1990-06-28 |
NO179977C (no) | 1997-01-22 |
AU623722B2 (en) | 1992-05-21 |
KR900009624A (ko) | 1990-07-05 |
NZ231939A (en) | 1991-07-26 |
CN1045106A (zh) | 1990-09-05 |
ES2060735T3 (es) | 1994-12-01 |
CN1032470C (zh) | 1996-08-07 |
HU896790D0 (en) | 1990-03-28 |
ATE112770T1 (de) | 1994-10-15 |
DE68918827T2 (de) | 1995-02-16 |
HK17396A (en) | 1996-02-09 |
NO179977B (no) | 1996-10-14 |
JPH03232880A (ja) | 1991-10-16 |
EP0376197B1 (en) | 1994-10-12 |
FI102896B1 (fi) | 1999-03-15 |
NO895267L (no) | 1990-06-29 |
EP0376197A1 (en) | 1990-07-04 |
KR0142429B1 (ko) | 1998-06-01 |
DK656789D0 (da) | 1989-12-21 |
FI896289A0 (fi) | 1989-12-27 |
CA2006723C (en) | 1998-08-25 |
US5071841A (en) | 1991-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU209453B (en) | Process for preparing sulfur containing heterocyclic comounds and pharmaceutical preparations containing them | |
RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
US5082838A (en) | Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
ES2787700T3 (es) | Compuestos de dihidropirimidina-2-ona y usos medicinales de los mismos | |
WO1995001326A1 (en) | Anti-atherosclerotic diaryl compounds | |
JP7531508B2 (ja) | ベンゾチオフェン化合物、その調製方法およびその使用 | |
JP2008546636A (ja) | スルホキシミン巨大環式化合物およびそれらの塩、前記化合物を含んでなる医薬組成物、それらを製造する方法およびそれらの使用 | |
LU86264A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires | |
CA2832505A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
NZ235193A (en) | Quinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
TW201410655A (zh) | 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
EP2632906B1 (en) | Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators | |
EP0839812A1 (en) | Preparation of benzylthiazolidine derivatives | |
CA3147571A1 (en) | Nlrp3 modulators | |
EP0415566A1 (en) | Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
HU180252B (en) | Process for producing triasine derivatives | |
CZ386892A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application | |
EP0283761A1 (en) | Chromone derivatives | |
US4681890A (en) | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
JPH0536436B2 (hu) | ||
HU191167B (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid lactones and pharmaceutical compositions containing thereof | |
WO2009074333A1 (en) | Synthesis of paliperidone | |
JPH044312B2 (hu) | ||
JP2003238413A (ja) | ステロイドスルファターゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |