NO179977B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocyklisk forbindelse - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocyklisk forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO179977B
NO179977B NO895267A NO895267A NO179977B NO 179977 B NO179977 B NO 179977B NO 895267 A NO895267 A NO 895267A NO 895267 A NO895267 A NO 895267A NO 179977 B NO179977 B NO 179977B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
substituted
groups
compound
Prior art date
Application number
NO895267A
Other languages
English (en)
Other versions
NO895267L (no
NO895267D0 (no
NO179977C (no
Inventor
Takashi Sohda
Masao Tsuda
Iwao Yamazaki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO895267D0 publication Critical patent/NO895267D0/no
Publication of NO895267L publication Critical patent/NO895267L/no
Publication of NO179977B publication Critical patent/NO179977B/no
Publication of NO179977C publication Critical patent/NO179977C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocykliske forbindelser og salter derav som er nyttige for behandling av osteoporose.
Forbindelser og salter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har benresorpsjonshemmende aktivitet og de hemmer det kvantitative tapet av ben forårsaket av frigjøring av kalsium fra ben inn i blodet. Osteoporose er kjent som en sykdom hvori tap av kalsium fra benet og inn i blodet med reduksjon av benmasse forårsaker at benene blir skjøre og lett for å bli brukket.
De viktigste manifestasjonene for osteoporose er kypose og brudd på thoracic vertebrae, lumber vertebrae, femoral-halsen, distale ender til radii, ribben, proksimale ender av humeri osv. Årsaken til slike sykdommer varierer fra endocrine forstyrrelser til ernæringsmessige forstyrrelser.
De terapeutiske medikamentene som blir anvendt i slike tilfeller omfatter estrogener, kalsitonin (kalsiumregulerende hormon), vitamin D, kalsiumpreparater osv.
Disse terapeutiske tilnærmelsene er derimot ikke effektive
nok på grunn av at symptomene og pasienter som kan bli behandlet er begrenset og de er heller ikke fullstendig effektive når det gjelder forhindring eller forbedring av tap av benmasse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterosyklisk forbindelse med generell formel
(I)
hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av;
(1) halogen
(2) en C^.^Q lineær eller forgrenet alkyl- eller en C3_7 cykloalkylgruppe og
(3) C1_ 6 alkoksy, og
når benzenringen er subsitutert med to alkylgrupper i ved siden av liggende posisjoner, kan disse gruppene danne en alkylengruppe med formel -(CEtø)?- (hvor p er et helt tall fra 3 til 5) og når den er substituert med to alkokygrupper i ved siden av liggende posisjoner, kan de danne en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3) for å danne en ring med karbonatomene til benzenringen ;
R er (1) et hydrogenatom eller (2) en Ci_6 alkyl- eller fenylgruppe;
B er (1) en karboksyl- eller C^.^q alkoksykarbonylgruppe eller (2) en gruppe med formel -CONR-^Rg hvor R] er et hydrogenatom og R2 er 1 en fenyl- eller C7-19 fenylalkylgruppe som kan være substituert med fra 1 til 3 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av (i) et halogenatom, (ii) en C^_^ alkoksygruppe og (iii) en mono- eller dialkoksyfosforylgruppe, 2 en gruppe med formel -C6E4-(CH2 )n-P(0) (0R')2 hvor n er 0 eller 1 og R' er en C^_^ alkylgruppe, eller
pyridinyl eller thiazolyl;
X er -C0-; k er 0 eller 1; og k' er 0, 1 eller 2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at man:
utsetter en forbindelse med generell formel (II)
hvor B' er en C^- io alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel -CONR^Rg hvor R^ og R2 er som definert ovenfor; Y er en hydroksygruppe eller et halogenatom; de andre symbolene er som definert ovenfor eller et salt derav, for en cykli-seringsreaksjon og om nødvendig for oksydering eller/og hydrolysering, hydrolysering etterfulgt av amidering, eller hydrolysering etterfulgt av amidering og oksydering.
Med referanse til ovennevnte formel (I) kan substituenten eller substituentene på ring A, dvs. benzenringen som kan være substituert, omfatte blant andre, halogener, nitro, alkylgrupper som kan bli substituerte; hydroksy som kan bli substituert; tiol som kan bli substituert, amino, acylgrupper, mono- eller dialkoksyfosforyl, fosfonogruppe, arylgrupper som kan bli substituerte, aralkylgrupper som kan bli substituerte og/eller aromatiske heterocykliske grupper som kan være substituerte. Benzenringen kan være substituert med 1 til 4 og fortrinnsvis 1 eller 2 slike substituenter som kan være like eller forskjellige.
Halogenene nevnt ovenfor omfatter fluor, klor, brom og jod. Alkylgruppene eller alkyldelene til substituerte alkylgrupper er fortrinnsvis lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, etc. , og cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, så som cyklo-propyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cykloheptyl osv. og disse alkylgruppene kan bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som halogener (f.eks. fluor, klor, brom og jod), hydroksy, alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og heksyloksy), mono-eller di(C^.^-alkoksy)fosforylgrupper, fosfonogrupper osv.
Spesifikke eksempler på slike substituerte alkylgrupper omfatter trifluormetyl, trifluoretyl, triklormetyl, hydroksy-metyl, 2-hydroksyetyl, metoksyetyl, 1-metoksyetyl, 2-metoksyetyl, 2,2-dietoksyetyl, 2-dietoksyfosforyletyl, 2-fosfonoetyl osv.
Substituert hydroksy omfatter bl.a. alkoksy, alkenyloksy, aralkyloksy, acyloksy og aryloksy. Alkoksygruppene nevnt ovenfor er fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, så som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, tert.-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, nonyloksy, eller en cykloalkoksygruppe med 4 til 6 karbonatomer, så som cyklobutoksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy osv. Alkenyloksygruppen som også nevnt ovenfor er fortrinnsvis en alkenyloksygruppe med 2 til 10 karbonatomer, så som allyloksy, krotyloksy, 2-pentenyloksy, 3-heksenyloksy, 2-cyklopentenylmetoksy, 2-cykloheksenyloksy osv. Aralkyloksygruppen er fortrinnsvis en aralkyloksygruppe med 6 til 19 karbonatomer og fortrinnsvis en C^_ i^ aryl-C^_4 alkyloksygruppe så som benzyloksy, fenetyloksy osv. Acyl-oksygruppen er fortrinnsvis en alkanoyloksygruppe, en C2- IO alkanoyloksygruppe, så som acetyloksy, propionyloksy, n-butyryloksy, heksanoyloksy osv. Aryloksygruppen er fortrinnsvis en C£_i4 aryloksygruppe så som fenoksy, bifenyloksy osv. Disse gruppene kan videre bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som ovennevnte halogener, hydroksy, C^_( J alkoksygrupper og mono- eller di-(C^_6 alkoksy)fos-forylgrupper. Spesifikke eksempler på slik substituert hydroksy omfatter trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-metoksyetoksy, 4-klorbenzyloksy, 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etoksy osv.
Tiol som kan bli substituert omfatter bl.a. alkyltio, aralkyltio og acyltiogrupper. Alkyltiogruppene er fortrinnsvis lineære eller forgrenede C\- io alkyltiogrupper så som metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, heptyltio, nonyltio osv. eller 04.5 cykloalkyltiogrupper så som cyklobutyltio, cyklopentyltio, cykloheksyltio osv. Aralkyltiogruppene er fortrinnsvis Cy_^g aralkyltiogrupper og mere ønskelig er C^.^ alkyltiogrupper, så som benzyltio, fenetyltio osv. Acyltiogruppene er fortrinnsvis alkanoyltiogrupper, spesielt c2- 10 alkanoyltiogrupper, så som acetyltio, propionyltio, n-butyryltio, heksanoyltio osv. Disse gruppene kan vider bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som ovennevnte halogener, hydroksy, cl-6 alkoksygrupper og/eller mono- eller di(C^_^ alkoksy)fos-forylgrupper. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte tiol omfatter trifluormetyltio, 2,2,2-trifluoretyltio, 2-metoksyetyltio, 4-klorbenzyltio, 3,4-diklorbenzyltio, 4-fluorbenzyltio, 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyltio osv.
Substituentene for nevnte substituerte amino omfatter bl.a. , ovennevnte C^.^q alkylgrupper, C2_io alkenylgrupper (så som allyl, vinyl, 2-penten-l-yl, 3-penten-l-yl, 2-heksen-l-yl, 3-heksen-l-yl, 2-cykloheksenyl, 2-cyklopentenyl, 2-metyl-2-propen-l-yl, 3-metyl-2-buten-l-yl osv.), C^_^4 arylgrupper og C7_2g aralkylgrupper. Disse substituentene kan være like eller forskjellige og antallet kan være 1 eller 2. Disse substituentene kan videre være substituert med forskjellige substituentgrupper så som ovennevnte halogener, C1-3 alkoksygrupper, mono- eller di(Ci_6 alkoksy)fosforylgrupper og fosfonogruppe. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte aminogruppe omfatter metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, dibutylamino, diallylamino, cykloheksylamino, fenylamino, N-metyl-N-fenylamino, N-metyl-N-(4-klorbenzyl)amino, N,N-di(2-metoksyetyl)amino osv.
Acylgruppen omfatter acylgrupper avledet fra organiske karboksylsyrer og slike som er avledet fra sulfonsyrer med cl-6 hydrokarbongrupper (så som metyl, etyl, n-propyl, heksyl, fenyl osv.). Acylgruppene avledet fra organiske karboksylsyrer omfatter formyl, nevnte C^_ iq alkyl-karbonylgrupper (så som acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, heksanoyl, oktanoyl, cyklobutankarbonyl, cyklo-heksankarbonyl, cykloheptankarbonyl ose), nevnte Cg_io alkenyl-karbonylgrupper (så som krotonyl, 2-cykloheksen-karbonyl, osv.), nevnte C( >- i4 aryl-karbonylgrupper (så som benzoyl osv.), nevnte Cj- iq aralkyl-karbonylgrupper (så som benzylkarbonyl-benzhydrylkarbonyl, osv.), 5- eller 6-leddede aromatiske heterocykel-karbonylgrupper (så som nikotinoyl, 4-thiazolylkarbonyl osv.), 5- eller 6-leddet aromatisk heterocykel-acetylgrupper (så som 3-pyridylacetyl, 4-tiazolylacetyl, osv.). Acylgruppene avledet fra sulfonsyrer med C^_5 hydrokarbongrupper omfatter metansulfonyl, etansul-fonyl osv. Disse gruppene kan bli videre substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som ovennevnte halogener, hydroksy, C^.^ alkoksygrupper og amino. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte acylgruppe omfatter trifluoracetyl, trikloracetyl, 4-metoksybutyryl, 3-cykloheksyloksypropionyl, 4-klorbenzoyl, 3,4-dimetoksybenzoyl osv.
Mono- eller di-alkoksyfosforylgrupper nevnt ovenfor er fortrinnsvis di-laverealkoksyfosforylgrupper så som dimetoksyfosforyl, dietoksyfosforyl, dipropoksyfosforyl, diiso-propoksyfosforyl, etylendioksyfosforyl, dibutoksyfosforyl osv. Aryldelene til nevnte substituerte arylgrupper omfatter, som foretrukne eksempler, C^_^4 arylgrupper så som fenyl, naftyl, antryl osv., og disse gruppene kan bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper som de ovennevnte C^- b alkylgruppene, halogener, hydroksy og C^_^ alkoksygrupper. Spesifikke eksempler på slik substituet aryl omfatter 4-klorfenyl, 3 ,4-dimetoksyfenyl, 4-cykloheksylfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl osv.
Arylkyldelen til nevnte aralkylgruppe som kan bli substituert omfatter, som foretrukne eksempler, Cy_^g aralkylgrupper så som benzyl, naftyletyl, trietyl osv. og disse gruppene kan bli substituert nukleært med 1 til 3 substituentgrupper så som ovennevnte C^_^ alkylgrupper, halogener, hydroksy og C^_5 alkoksygrupper. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte aralkylgrupper omfatter 4-klorbenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 4-cykloheksylbenzyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)etyl osv. De aromatiske heterocyklene til nevnte aromatiske heterocykler som kan bli substituert er fortrinnsvis 5- eller 6-leddede aromastisk heterocykliske grupper inneholdende 1 til 4 nitrogen, oksygen eller/og svovelatomer, så som furyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl osv. og disse gruppene kan bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som ovennevnte C±- b alkylgrupper, halogener, hydroksy og <C>^_^ alkoksygrupper.
Når benzenringen er substituert med to alkylgrupper ved siden av stående posisjoner kan disse gruppene danne en alkylengruppe med formel -(CH2)m- hvori m er et tall på 3 til 5 (så som trimetylen, tetrametylen og pentametylen) og når den er substituert med to alkoksygrupper i ved siden av stående posisjoner kan de danne en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)n-0- hvor n er et tall på 1 til 3 (så som metylendioksy, etylendioksy og trimetylendioksy). I slike tilfeller blir en 5- til 7-leddet ring dannet med karbonatomene til benzenringen .
Hydrokarbonene til nevnte hydrokarbongruppe som kan bli substituerte, R, omfatter bl. a., ovennevnte alkylgrupper (fortrinnsvis C1_10 alkyler), alkenylgrupper (fortrinnsvis c2-10 alkenyler), arylgrupper (fortrinnsvis C^,.^ aryler) og aralkylgrupper (fortrinnsvis Cy.^g aralkyler). Substituentene på slike hydrokarboner omfatter bl.a. ovennevnte 5- eller 6-leddede aromatiske heterocykliske grupper, halogener, dialkoksyfosforylgrupper, fosfonogrupper osv.
Foretrukne eksempler på R er usubstituerte C^_^ alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl osv.
Forestret karboksyl B omfatter bl.a. alkoksykarbonylgrupper, fortrinnsvis C^_^q alkoksykarbonylgrupper (så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, osv.), aryloksykarbonylgrupper, fortrinnsvis C6-14 aryloksykarbonylgrupper (så som f enoksykarbonyl osv.), og aralkyloksykarbonylgrupper, fortrinnsvis c7-ig aralkyloksykarbonylgrupper (så som benzyloksykarbonyl ose).
Amidert karboksylgruppe B er fortrinnsvis en karbamoylgruppe med formel -CONR-lR2 hvor R^ og R2 hver er et hydrogenatom, en hydrokarbongruppe som kan bli substituert eller en 5- eller 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan bli substituert.
Hydrokarbonene til ovennevnte hydrokarbongrupper som kan bli substituerte, R^ og R2, omfatter bl.a. alkylgrupper, fortrinnsvis nevnte C^_^q alkylgrupper, alkenylgrupper, fortrinnsvis nevnte C2_io grupper, arylgrupper, fortrinnsvis nevnte C^..-^ arylgrupper og aralkylgrupper, fortrinnsvis nevnte Cy_^g aralkylgrupper og disse gruppene kan bli substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som f.eks. halogener (så som fluor, klor, brom og jod), hydroksy, C^_é, alkoksy, amino som kan bli substituert med C^_^ alkyl (så som dimetylamino, dietylamino, dipropylamino osv.), amino substituert med acyl (f.eks. C^_^q alkanoylgrupper) (så som acetylamino, propionylamino, benzoylamino osv.), karbamoyl som kan bli substituert med C^- b alkyl (så som dimetyl-karbamoyl, etoksykarbamoyl, dipropylkarbamoyl osv.), C^_^ alkoksykarbonyl (så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl osv.), mono- eller dialkoksyfosforyl (så som dimetoksyfosforyl osv.), f osf onogruppe og nevnte a.romatiske heterocykliske grupper.
5- til 7-leddede heterocykler av nevnte 5- til 7-leddede heterocykliske grupper som kan være substituerte, R^ og R2, omfatter bl.a. 5- til 7-leddede heterocykler inneholdende et svovel, nitrogen eller oksygenatom, 5- eller 6-leddede heterocykler inneholdende 2 til 4 nitrogenatomer, og 5- eller 6- leddede heterocykler inneholdende 1 til 2 nitrogenatomer og et svovel- eller oksygenatom, og hver av disse heterocyklene kan være kondensert til en 6-leddet ring inneholdende
maksimalt 2 nitrogenatomer, en benzenring eller en 5-leddet ring inneholdende et svovelatom.
Foretrukne eksempler på nevnte 5- til 7-leddede heterocykliske grupper omfatter pyridyl, pyrimidyl, pirazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrido[2,3-d]pyrimidyl, benzopyranyl, 1,8-naftyridinyl, quinolyl, tieno[2,3-d]pyridyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazinyl, triazolyl, tienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, furyl, pyrrolidinyl, benzotienyl, indolyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, mor-folinyl, morfolino osv.
Ri og R2 kan sammen danne en 5- til 7-leddet ring, som
og eksempler på en slik ring omfatter morfolin, piperidin, tiomorfolin, homopiperidin, piperidin, pyrrolidin, tiazoli-din, azepin osv.
Spesifikke eksempler på nevnte substituerte alkylgruppe, R^ og R2, omfatter trifluormetyl, trifluoretyl, difluormetyl, triklormetyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2,2-dimetoksyetyl, 2,2-dietoksyetyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-(2-tienyl)etyl, 3-(3-furyl)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-pyrrolylbutyl, 2-piperidino-etyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 2-(N-metyl-N-etylamino )etyl, 2-(N,N-diisopropylamino)etyl, 5-(N,N-dimetylamino)pentyl, N,N-dimetylkarbamoyletyl, N,N-dimetylkarbamoylpentyl, etoksykarbonylmetyl, isopropoksykarbonyletyl, tert.-but-oksykarbonylpropyl, 2-dietoksyfosforyletyl, 3-dipropoksyfos-forylpropyl, 4-dibutoksyfosforylbutyl, etylendioksyfosforyl-metyl, 2-fosfonoetyl, 3-fosfonopropyl, osv. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte aralkyl, R^ eller R2, er 4-klorbenzyl, 3-(2-fluorfenyl)propyl, 3-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksyfenetyl, 4-etylbenzyl, 4-(3-trifluorfenyl)butyl, 4-acetylaminobenzyl, 4-dimetylaminofenetyl, 4-dietoksyfosforyl-benzyl, 2-(4-dipropoksylfosforylmetylfenyl)etyl osv. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte aryl, R-^ eller R2, omfatter 4-klorfenyl, 4-cykloheksylfenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 6-metoksy-2-naftyl, 4-(4-klorbenzyloksy)fenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl, 4-propionylfenyl, 4-cykloheksankarbonylfenyl, 4- dimetylaminofenyl, 4-benzoylaminofenyl, 4-dietoksykar-bamoylfenyl, 4-tert.-butoksykarbonylfenyl, 4-dietoksyfos-forylfenyl, 4-dietoksyfosforylmetylfenyl, 4-(2-dietoksyfosforyletyl)fenyl, 2-dietoksyfosforylmetylfenyl, 3-dietoksyfosforylmetylfenyl, 4-dipropoksyfosforylfenyl, 4-(2-fosfonoetyl)fenyl, 4-fosfonometylfenyl, 4-fosfonofenyl osv. Spesifikke eksempler på nevnte substituerte 5- til 7-leddede heterocykliske gruppe, R^ eller R2, omfatter 5-klor-2-pyridyl, 3-metoksy-2-pyridyl, 5-metyl-2-benzotiazolyl, 5-metyl-4-fenyl-2-tiazolyl, 3-fenyl-5-isooksazolyl, 4-(4-klorfenyl)-5-metyl-2-oksazolyl, 3-fenyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 5- metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-acetylamino-2-pyrimidyl, 3-metyl-2-tienyl, 4,5-dimetyl-2-furanyl, 4-metyl-2-morfolinyl osv. Blant ovennevnte former er ring A fortrinnsvis en benzenring som kan bli substituert med halogen, alkyl og/eller alkoksy.
Substituentgruppe B er fortrinnsvis en alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel -CONRiR2 hvor R^ og R2 hver er et hydrogenatom, en hydrokarbongruppe som kan bli substituert eller en 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan bli substituert.
Substituenten R er fortrinnsvis et hydrogenatom, et C^.iq alkyl eller en fenylgruppe.
Forbindelsen (I) eller et salt derav kan bli fremstilt ved i seg selv kjente fremgangsmåter.
For eksempel kan følgende fremgangsmåter (A til og med E) bli anvendt. Saltene til forbindelsene nevnt nedenfor er lignende eller lik de til forbindelse (I).
(1) Fremgangsmåte A
En forbindelse med generell formel (Ia')
hvori B' er en forestret karboksylgruppe og de andre symbolene betyr det samme som definert ovenfor eller et salt derav kan bli fremstilt ved utsetting av en forbindelse med generell formel (II) eller et salt derav for cykliserings-reaksj on.
Den forestrede karboksylgruppen B' kan være lik den som er definert for B. B' er derfor fortrinnsvis en alkylester, spesielt en ester med en C±-( > alkylgruppe, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, osv., eller en aralkylester, spesielt en ester med en 07.^9 aralkylgruppe, så som benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl osv.
Denne cykliseringsreaksjonen blir utført på samme måte som den vanlige Friedel-Crafts-reaksjonen.
Denne cykliseringsreaksjonen kan dermed bli utført ved i seg selv kjente fremgangsmåter som beskrevet i Organiske
Reaksjoner, vol. 2, s. 114, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1962 og Shin Jikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II), Maruzen, 1977, hl. a. Reaksjonen kan f.eks. bli utført som følger.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen eller i fravær av et oppløsningsmiddel.
Eksemplene på oppløsningsmiddelet nevnt ovenfor omfatter aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan, osv., eterforbindelser så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran osv., nitrobenzen, nitrometan og karbondisulfid samt forskjellige blandinger derav.
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en Lewis-syre.
Eksempler på Lewis-syre omfatter hydrogenfluorid, svovelsyre, fosforsyre, f osf orsyreanhydrid, aluminiumklorid, t.inntetra-klorid og zinkklorid.
Andelen av slik syre er fortrinnsvis 2 til 10 mol or. mol forbindelse (II) eller et salt derav. I et hvert tilfelle er reaksjonstemperaturen omtrent -20°C til omtrent 200°C og fortrinnsvis omtrent 0°C til omtrent 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis omtrent 30 minutter til omtrent 100 timer og fortrinnsvis omtrent 1 til 30 timer.
(2) Fremgangsmåte B
En forbindelse med generell formel (Ia")
hvori hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor eller et salt derav kan bli fremstilt ved å utsette forbindelse (Ia') eller salt derav for hydrolysereaksjon.
Denne hydrolysereaksjonen blir utført i et vandig oppløs-ningsmiddel eller vann på konvensjonell måte.
Eksempler på vandig oppløsningsmiddel nevnt ovenfor omfatter blandinger av vann med alkoholer så som metanol, etanol osv., eterforbindelser så som tetrahydrofuran, dioksan osv., amider så som N,N-dimetylformamid osv., sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd osv., eller ketoner så som aceton, metyletylketon osv,
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en base eller en syre.
Basen nevnt ovenfor kan være en uorganisk fase, eksempelvis alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat osv. og alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd osv. eller en organisk base, eksemplifisert ved forskjellige alkoksyder så som natrium-metoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert.-butoksyd osv. Syren kan være en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre osv. eller en organisk syre så som eddiksyre, trifluoreddiksyre osv. Syren eller basen blir fortrinnsvis anvendt i overskudd med hensyn på forbindelse (Ia'). Den foretrukne andelen av base er omtrent 1,2 til 6 ekvivalenter basert på forbindelse (Ia'). Den foretrukne andelen av syren er omtrent 2 til 50 ekvivalenter basert på forbindelse (Ia').
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved omtrent -20°C til omtrent 150°C og fortrinnsvis ved omtrent -10°C til omtrent 100°C.
(3) Fremgangsmåte C
En forbindelse med generell formel (Ic)
hvori B" er en amidert karboksylgruppe og de andre symbolene har respektivt de samme betydningene som definert ovenfor eller salt derav, kan bli fremstilt ved å utsette forbindelse (Ia") eller salt derav for amideringsreaksjon.
Denne reaksjonen blir utført ved omsetting av forbindelse (Ia") eller et salt derav med en aminforbindelse.
Aminforbindelsen er fortrinnsvis en forbindelse med følgende generelle formel (III)
hvori hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor. Denne reaksjonen mellom forbindelse (Ia") eller saltet derav og aminforbindelsen blir utført på samme måte som kondensa-
sjonsreaksjonen som er velkjent innenfor peptidsyntese-området.
Denne reaksjonen kan dermed bli utført ved hjelp av forskjellige i seg selv kjente fremgangsmåter beskrevet i M. Bodansky og M. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966, F. M. Finn og K. Hofmann: The Proteins, vol. 2, utgitt av H. Nenrath & R.L. Hill, Academic Press New York, 1976, og Nobuo Izumiya et al.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, 1985, bl.a. acylazidmetoden, acylkloridmetoden, syreanhydridmetoden, blandede anhydridmetoden, DCC-metoden, aktivert estermestoden, Woodward's reagens K-metoden, karbonyldiimidazolmetoden, redoksprosessen, DCC/HONB-metoden osv.
Denne reaksjon kan dermed, f.eks. bli utført under følgende betingelser.
Utgangsstoffet aminforbindelsen kan bli anvendt i en proporsjon på omtrent 1 til 10 mol pr. mol forbindelse (Ia") eller et salt derav.
Denne reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke innvirker på reaksjonen.
Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter amider så som dimetylformamid osv., sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd osv., pyridiner så som pyridin, picolin, lutidin osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan osv., eterforbindelser så som tetrahydrofuran osv. og nitriler så som acetonitril osv., samt hensiktsmessige blandinger av slike oppløsningsmidler. Disse oppløsningsmidlene kan bli anvendt i vannfri eller vandig tilstand.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis omtrent -20°C til omtrent 50°C og fortrinnsvis omtrent -10°C til omtrent 30<6>C. Reaksjonstiden er omtrent 1 til 100 timer og fortrinnsvis omtrent 2 til 40 timer.
(4 ) Fremgangsmåte D
En forbindelse med generell formel (Id)
hvori k" er 1 eller 2 og de andre symbolene har respektivt de samme betydningene som definert ovenfor eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette en forbindelse (Ia'), (Ia") eller (Ic), hvori k' er konstant lik 0, eller et salt derav for oksidasjonsreaksjon.
Denne oksidasjonsreaksjonen blir utført ved den vanlige oksidasjonsprosedyren ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel.
Oksidasjonsmiddelet som anvendes i denne reaksjonen er et mildt oksidasjonsmiddel som ikke i vesentlig grad påvirker skjelettstrukturen til svovel-inneholdende heterocykliske forbindelser, så som perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, perestere, natriummetaperiodat, fenyl-diklorjodid, ozon, hydrogenperoksyd og natriumhypokloritt, for bare å nevne noen foretrukne eksempler.
Denne reaksjonen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel som ikke vil interferere med reaksjonen.
Oppløsningsmiddelet nevnt ovenfor omfatter bl.a. aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., eterforbindelser så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran osv., og alkoholer så som metanol, etanol, propanol osv., samt forskjellige blandinger av slike oppløsningsmidler.
Anvendelse av oksidasjonsmiddelet nevnt ovenfor i en ekvimolar eller subekvimolar mengde i forhold til forbindelse (Ia<*>), (Ia") eller (Ic), hvori k' er 0, eller et salt derav, resulterer fortrinnsvis i dannelsen av forbindelse (Id) hvori k" er 1. Forbindelse (Id) hvori k" er 2 blir dannet når oksidasjonsmiddelet er tilgjengelig i overskudd, idet forbindelse (Id) hvori k" er 1 blir ytterligere oksidert.
Denne reaksjonen forløper ved eller under romtemperatur (30-20°C). Foretrukket reaksjonstemperatur er omtrent -50°C til omtrent 20°C.
Reaksjonstiden er omtrent 30 minutter til omtrent 10 timer.
( 5) Fremgangsmåte E
En forbindelse med generell formel (Ib) eller et salt derav kan bli fremstilt ved å utsette forbindelse (Ia'), (Ia"), (Ic) eller (Id), eller et salt derav for reduksjonsreaksjon.
Denne reaksjonen kan utføres ved en i seg selv kjent reduksjonsprosess, f.eks. ved fremgangsmåtene beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, 15 - Oxidation and Reduction [II], Maruzen, 1977.
Denne reaksjonen blir f.eks. utført ved behandling av forbindelse (Ia'), (Ia"), (Ic) eller (Id), eller et salt derav, med et reduksjonsmiddel.
Som reduksjonsmiddel kan metaller og metallsalter anvendes, f.eks. metallhydrogenkompleksforbindelser så som alkali-metallborhydr ider , f.eks. natriumborhydrid , 1 it iuinborhydrid osv., metallhydrider så som natriumhydridosv., organisk tinn (f.eks. trifenyltinnhydrid osv.), nikkel og zinkforbindelser, og katalytiske reduksjonssystemer omfattende overgangsmetall-katalysatorer så som palladium, platina, rhodium osv. i kombinasjon med hydrogen.
Denne reaksjonen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen.
Oppløsningsmiddelet nevnt ovenfor omfatter, bl.a., aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dlkloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., eterforbindelser så som dietyleter , dioksan, tetrahydrofuran, dimetylenglykolmonometyleter, osv., alkoholer så som metanol, etanol, propanol osv., og aminer så som dimetylformamid osv., og disse oppløsnings-midlene blir selektivt anvendt ifølge reduksjonsmidcleltypen.
Reaksjonstemperaturen er 0°C til 130°C og fortrinnsvis 10° C til 100°C.
Reaksjonstiden varierer omtrent fra 1 til 24 timer.
(6) Fremgangsmåte F
Dette er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som inneholder en fosfonogruppe eller et salt derav fra en monoalkoksy- eller en dialkoksyfosforylgruppe-inneholdende forbindelse som er blant forbindelsene fremstilt i fremgangsmåtene A til og med E.
Denne reaksjonen blir utført med en uorganisk syre, så som saltsyre, hydrobromsyre osv., eller et trialkylsilylhalid i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen. Når en uorganisk syre, så som saltsyre, hydrobromsyre osv., blir anvendt, kan oppløsningsmiddelet være en alkohol, så som metanol, etanol, 2-metoksyetanol, etylenglykol, propanol, butanol osv., eller vann eller en blanding derav. Syren blir generelt anvendt i et stort overskudd og reaksjonstiden er vanligvis 10 til 150°C og fortrinnsvis omtrent 30 til 100°C. Reaksjonstiden er 1 til 50 timer.
Når et alkylsilylhalid, så som klortrimetylsilan, bromtri-metylsilan, jodtrimetylsilan osv., blir anvendt, kan oppløsningsmiddelet være et halogenert hydrokarbon, så som karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., eller acetonitril eller en blanding derav.
Mengden av alkylsilylhalidet er vanligvis 1 til 10 ekvivalenter og fortrinnsvis 2 til 5 ekvivalenter basert på monoalkoksy- eller dialkoksyfosforylgruppe-inneholdende forbindelsen. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -30°C til 100°C og fortrinnsvis -10°C til 50°C, og reaksjonstiden er 30 til 100 timer.
Den resulterende svovel-inneholdende heterocykliske forbindelsen kan bli isolert og renset ved de velkjente separasjons- og rensningsprosedyrene så som konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, ekstraksjon av opp-løsningsmiddelet, krystallisasjon, rekrystallisasjon, redistribusjon, kromatografi osv. De samme separasjons- og rensningsprosedyrene kan også anvendes for fremstilling av utgangsforbindelsen beskrevet nedenfor.
Utgangsforbindelsen (II) i foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved en kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte som er analog dertil, f.eks. ved følgende fremgangsmåte.
I formlene ovenfor er Z en avspaltbar gruppe; Y' er et halogenatom og de andre symbolene har respektivt samme betydninger som definert ovenfor.
Reaksjonstrinn 1
I dette reaksjonstrinnet omsettes forbindelse (V) eller et salt derav med forbindelse (VI) eller et salt derav i nærvær av en base for å tilveiebringe forbindelse (Ila) eller et salt derav.
Eksempler på nevnte avspaltbare gruppe Z omfatter halogener, fortrinnsvis klor, brom og jod, og hydroksylgrupper aktivert ved forestring, så som organiske sulfonsyreresidier (f.eks. p-toluensulfonyloksy), ci-4 alkylsulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy) og organiske fosforsyreresidier så som difenylfosforyloksy, dibenzylfosforyloksy, dimetylfosforyloksy osv.
Omsetting av forbindelse (V) eller et salt derav med forbindelse (VI) eller et salt derav blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen osv. , eterforbindelser så som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan osv., alkoholer så som metanol, etanol, propanol osv., estere så som etylacetat osv., nitriler så som acetonitril osv., pyridiner så som pyridin, lutidin osv., amider så som N,N-dimetylformamid osv., sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd osv. , halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., og ketoner så som aceton 2-butanon osv., samt forskjellige blandinger av slike oppløsningsmidler.
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en uorganisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., eller en organisk base så som aminer, f.eks. pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin osv.
Den foretrukne mengden av en slik base er omtrent 1 til 5 mol pr. mol forbindelse (V) eller et salt derav.
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -20"C til omtrent 150°C og fortrinnsvis ved omtrent -10°C til omtrent 100°C.
Utgangsforbindelse (V) eller salt derav kan bli fremstilt ved f.eks. fremgangsmåtene beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 30, 3580 (1982) og Chem. Pharm. Bull. 30^ 3601 (1982).
Reaks. ionstrinn 2
I dette trinnet blir forbindelse (Ila) eller et salt derav halogenert for å tilveiebringe forbindelse (Hb) eller et salt derav.
Denne reaksjonen kan bli utført ved i seg selv kjente fremgangsmåter.
F.eks. kan reaksjonen bli utført ved fremgangsmåtene beskrevet i Shin Zikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds [II], Maruzen, 1977.
Denne reaksjonen kan dermed f.eks. bli utført ved omsetting av forbindelse (Ila) eller et salt derav med et halogene-ringsmiddel så som et klorineringsmiddel (f.eks. fosforholdig pentaklorid, tionylklorid, oksalylklorid osv.).
Denne reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen eller i nærvær av et oppløsnings-middel .
Oppløsningsmiddelet nevnt ovenfor omfatter blant andre, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen osv., eterforbindelser så som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan osv., nitriler så som acetonitril, amider så som N,N-dimetylformamid osv. og halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., samt forskjellige blandinger av slike oppløsnings-midler. Denne reaksjonen blir utført ved oppvarming (35°C til 120°C). Reaksjonstiden er omtrent fra 1 til 20 timer.
Reaks. i onstrinn 3
I dette trinnet blir forbindelse (Ilb) eller et salt derav utsatt for oksidasjonsreaksjon for å gi forbindelse (lic) eller et salt derav.
Denne reaksjonen blir utført på samme måte som fremgangsmåte
D.
Forbindelse (Ila) kan også bli fremstilt ved følgende fremgangsmåte.
I formlene ovenfor betyr R' en laverealkylgruppe og alle andre symboler er respektivt som definert ovenfor.
Reaks. ionstrinn 1
Dette er et reaksjonstrinn hvor forbindelse (V) blir omsatt med forbindelse (VII) eller et salt derav i nærvær av en base for å tilveiebringe forbindelse (VIII).
Eksempler på avspaltbar gruppe Z omfatter gruppene nevnt ovenfor. Eksempler på laverealkylgruppe R' er C±- £ alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl osv.
Omsetting av forbindelse (V) med forbindelse (VII) eller et salt derav blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen.
Eksempel på et slikt oppløsningsmiddel omfatter aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen osv., eterforbindelser så som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan osv., estere så som etylacetat osv., amider så som N,N-dimetylformamid osv., sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., og ketoner så som aceton, 2-butanon osv., og hensiktsmessige blandinger derav.
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en uorganisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., eller en organisk base, så som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin osv.
Mengden av slik base er fortrinnsvis omtrent 1 til 5 mol pr. mol forbindelse (V).
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -20°C til 150°C og fortrinnsvis ved omtrent -10°C til 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis 30 minutter til 10 timer.
Reaksjonstrinn 2
Dette er et reaksjonstrinn hvor forbindelse (VIII) blir hydrolysert i nærvær av en base for å gi forbindelse (IX).
Denne reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen. Eksempler på slike oppløsnings-midler er alkoholer, så som metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, 2-metoksyetanol osv., og blandinger av vann med slike alkoholer, tetrahydrofuran, aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd osv.
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en uorganisk base så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat osv., ammoniakk, eller en organisk base så som sekundære aminer, f.eks. dimetylamin, dietylamin, morfolin, piperidin osv.
Den foretrukne mengden av en slik base er omtrent 1 til 10 mol pr. mol forbindelse (VIII).
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -20°C til 150°C og fortrinnsvis omtrent -10°C til 80°C.
Reaksjonstrinn 3
Dette er et reaksjonstrinn hvor forbindelse (IX) eller et salt derav omsettes med forbindelse (X) eller et salt derav i nærvær av en base for å tilveiebringe forbindelse (Ila) eller et salt derav.
Eksempler på avspaltbar gruppe Z er hydroksylgrupper aktivert av halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller ved forestring, så som organiske sulfonsyreresidier (f.eks. p-toluensulfonyloksy), C^_4 alkylsulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy) og organiske fosforsyreresidier så som difenylfosforyloksy, dibenzylfosforyloksy, dimetylfosforyloksy osv.
Omsetting av forbindelse (IX) eller et salt derav med forbindelse (X) eller et salt derav blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke interfererer med reaksjonen.
Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel er aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen osv., eterforbindelser så som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan osv., alkoholer så som metanol, etanol, propanol osv., estere så som etylacetat osv., nitriler så som acetonitril osv., pyridiner så som pyridin, lutidin osv., amider så som N,N-dimetylformamid osv., sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd osv., halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan osv., ketoner så som aceton, 2-butanon osv. og hensiktsmessige blandinger derav.
Denne reaksjonen blir utført i nærvær av en uorganisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., eller en organisk base så som et tertiært amin, f.eks. pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin osv.
Mengden av en slik base er fortrinnsvis omtrent 1 til 5 mol pr. mol forbindelse (IX).
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -20°C til 150°C og fortrinnsvis ved omtrent -10°C til 100°C.
Som saltet av forbindelse (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen blir et farmasøytisk akseptabelt salt fortrinnsvis anvendt. Det farmasøytisk akseptable saltet omfatter bl.a., salter med uorganiske baser, salter med organiske baser, salter med organiske syrer og salter med basiske eller sure aminosyrer. De uorganiske basne omfatter bl.a. alkali-metaller (f.eks. natrium, kalium osv.), og alkaliske jordmetaller (f.eks. kalsium, magnesium osv.) og organiske baser omfatte bl.a., trimetylamin, trietylamin, pyridin, picolin, ?,$-dibenzyletylendiamin, dietanolamin osv. De uorganiske syrene nevnt ovenfor omfatter bl.a., saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre osv. og organiske syrer som også er nevnt ovenfor omfatter bl.a., maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre , p-toluensulfonsyre, vinsyre osv. De basiske eller sure aminosyrene omfatter arginin, lysin, asparagin-syre, glutaminsyre osv., for å nevne noen.
Blant de forskjellige typene av salter nevnt ovenfor betyr salter med baser hvilke som helst og alle salter som blir dannet når forbindelse (I) inneholder en karboksylgruppe for B og/eller en sur gruppe så som karboksyl eller sulfo på ring A eller i substituentgruppe B eller R, og nevnte salter med syrer "betyr hvilke som helst og alle salter dannet når forbindelse (I) inneholder en basisk gruppe så som amino på ring A eller i substituent B eller R.
Toksisiteten til forbindelse (I) eller saltet derav er veldig lav. F.eks. når forbindelsene fremstilt i eksempel nr. 18 og 22 ble administrert oralt i en dose på 300 mg/kg til mus oppsto ingen dødsfall. Forbindelse (I) og saltet ifølge foreliggende oppfinnelse har god benresorpsjonshemmende aktivitet. De hemmer dermed oppløsningen og reduksjonen av ben i kroppen. Forbindelse (I) eller saltet derav har videre fremmende aktivitet for bendannelse.
Forbindelse (I) eller saltet som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor bli anvendt som et medikament for mennesker og husdyr for forhindring og behandling av forskjellige sykdommer som oppstår ved benresorpsjon, så som osteoporose.
Forbindelse (I) eller saltet derav kan bli administrert oralt eller på annen måte (f.eks. ved intravenøs eller intramus-kulær injeksjon).
Vanlige doseringsformer for oral administrasjon omfatter faste og flytende former, så som tabletter (innbefattende sukkerbelagte og filmbelagte tabletter), piller, granuler, pulver, kapsler (inkludert bløte kapsler), sirup, eleksirer, emulsjoner, suspensjoner osv.
Disse orale doseringsformene kan bli fremstilt ved i seg selv kjente fremgangsmåter ved fortynning av forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med bærere eller hjelpestoffer som vanligvis anvendes innen farmasøytisk industri.
Eksempler på nevnte bærere eller hjelpestoffer omfatter bindemidler så som sirup, gummi arabikum, gelatin, sorbitol, gummi tragakant, polyvinylpyrrolidon osv., fyllstoffer så som laktose, sukrose og andre sukkerforbindelser, maisstivelse, kalsiumfosfat, glysin osv., smøremidler så som magnesiumstea-rat, talk, polyetylenglykol, silika osv., nedbrytnlngsmidler så som potetstivelse, og fuktemidler så som natriumlaurylsul-fat osv.
Doseringsformene for parenteral administrasjon omfatter bl.a. forskjellige injiserbare preparater (f.eks. subkutane, intradermale, intramuskulære og andre injeksjoner), stikk-piller osv.
De injiserbare preparatene kan bli fremstilt ved i seg selv kjente fremgangsmåter, f.eks. ved suspendering eller emulgering av forbindelse (I) eller et salt derav i en steril vandig eller oljeholdig bærer. Den vandige bæreren for injeksjoner omfatter bl.a. fysiologisk saltvann og forskjellige isotoniske oppløsninger og, om nødvendig, egnede suspensjonsmidler så som karboksymetylcellulose natrium eller ikke-ioniske overflateaktive midler kan anvendes ved fremstilling av injeksjonene. Den oljeholdige bæreren kan f.eks. være sesamolje eller soyabønneolje, og som et kooppløsningsmiddel, benzylbenzoat, benzylalkohol eller lignende kan anvendes. Injeksjonene fremstilt på denne måten blir vanligvis fylt inn i egnede ampuller.
Det er også mulig å inkorporere i et slikt preparat et annet aktivt ingrediens som viser benresorpsjonshemmende aktivitet (f.eks. Ipriflavon) for å tilveiebringe et produkt som utviser en enda mere potent benresorpsjonshemmende effekt.
Forbindelse (I) eller et salt derav kan anvendes som et profylaktisk og terapeutisk middel for sykdommer som oppstår ved benresorpsjon, så som osteoporose. Mens den daglige dosen av forbindelse (I) eller et salt derav avhenger av pasientens tilstand og kroppsvekt, fremgangsmåte for administrasjon og andre faktorer, er den orale doseringen for et voksent menneske (som veier omtrent 50 kg) 1 til 500 mg, fortrinnsvis 15 til 300 mg, som aktivt ingrediens (forbindelse (I) eller et salt derav) og denne dosen blir administrert i en enkelt dose til 3 oppdelte doser pr. dag.
Forbindelse (I) eller et salt derav, som blir tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse, har potent benresorpsjonshemmende, benmetabolismeforbedrende og fremmende bendannende aktiviteter og blir anvendt for forhindring og behandling av forskjellige sykdommer som oppstår ved benresorpsjon, så som osteoporose, i mennesker og dyr.
Forbindelse (I) eller et salt derav som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er meget lite toksisk og kan trygt anvendes.
Test 1 Studie av benresorpsjonshemming
Benresorpsjonshemmende aktivitet ble bestemt ifølge metoden til Raisz [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 44, 103-116 (1965)].
En Sprague-Dawley-rotte ble på 19. dagen av graviditeten dosert subkutant med 50 jjCi <45>Ca (en radioaktiv isotop av kalsium, i CaClg). Neste dag ble dyret laparatomisert og fostrene ble fjernet aseptisk. Høyre og venstre humeri (radii og ulnae) til hvert rottefoster ble dissektert fra kroppen under disseksjonsmikroskop. Bindevev og brusk ble fjernet for å preparere benkulturprøver. Hvert benstykke ble inkubert i 0,6 ml BGJtø medium Fitton-Jackson modifikasjon (varemerke eid av GIBCO Laboratories, USA) inneholdende 2 mg/ml bovint serumalbumin ved 37°C i 24 timer. Deretter ble inkubasjonen utført i ytterligere to dager i ovennevnte medium hvor testforbindelsen var blitt tilsatt til en slutt konsentrasjon på 10 jjg/ml. Radioaktivitetene til <45>Ca i kulturmediet og benet ble bestemt og forholdet (#) av <45>Ca frigjort fra benet til mediet ble beregnet ifølge følgende formel.
A = forholdet {%) av <45>Ca frigjort fra benet til mediet
B = <45>Ca-telling i mediet
C =<45>Ca-telling i benet
Benene fra fostrene fra samme kullet ble på lignende måte inkubert uten tilsetning av testforbindelsen i to dager og utgjorde kontrollene.
Verdiene i 5 ben pr. gruppe ble uttrykt i gjennomsnitt. Forholdet {%) av denne verdien for behandlingsgruppen og kontrollverdien ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 1. Tabell 1 viser at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer frigjøringen av <4>^Ca med 44-8856 sammenlignet med kontrollen, og produserer derfor en god benresorpsjonshemmende effekt.
Test 2 Studie av osteoporosebehandling
Oophorectomy ble utført på 10 uker gamle Sprague-Dawley-rotter og begynnende fra følgende dag ble rottene oralt dosert med testforbindelsen i 6 dager pr. uke i 3 uker, eller totalt 18 dager. Dagen etter siste dosering ble høyre lårben fjernet fra hver rotte og utsatt for bløt røntgenfotografe-ring med en bløt røntgenapparatur (Softex CSM, Softex). Ved anvendelse av et mikrodensitometer (PDM-5, Konica Medical), ble den tverrgående delen av lårbenet scannet på bløt røntgenfilm ved et punkt en-femtedel fra den distale enden (metafysis) og fra densitetsbølgemønsteret ble bendensiteten beregnet ifølge mikrodensitometriske metode beskrevet av Inoue et al. [Journal of Japanese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Ass.) 57, 1923 (1983)].
Etter bløt røntgenfotografering ble 1/3 distal del av lårbenet fradelt rettvinklet med hovedaksen. Etter at benmargene ble vasket bort med en skyllepumpe ble lår-bensdelen lagt inn i en porselenssmeltedigel, plassert i en ovn og tørket ved 110°C i 24 timer. Tørrvekten ble deretter bestemt.
Porselenssmeltedigelen inneholdende benet ble overført til en muffelovn (FP-41, Yamato Chemical) og oppvarmet ved 500°C i 3 timer og ved 800° C i 2 timer for kalsif isering av benet og asken ble veid.
Gjennomsnittlig ± standardavvik av de målte verdiene for de høyre lårbenene til 7 rotter pr. gruppe ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 2 til og med 4. Det fremgår fra tabell 2 til og med 4 at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er effektiv når det gjelder forhindring av reduksjon av benmasse og undertrykker in vivo frigjøring av kalsium fra ben.
Symboler anvendt nedenfor i referansene og arbeidseksemplene har følgende betydninger.
s:singlet, d:dublet, t:triplet, qrkvartet, d,d:dobbel dublet, m:multiplet, br:bred, J:koblingskonstant, THF:tetrahydrofuran, DMF:N,N-dimetylformamid.
Referanseeksempel 1
Til en isavkjølt suspensjon av aluminiumklorid (48,0 g) i diklormetan (500 ml) ble det dråpevis tilsatt etyloksalyl-klorid (48,0 g) og fenylcykloheksan (48,0 g) i denne rekkefølgen, og blandingen ble omrørt med isavkjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i isvann og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble kombinert med det organiske laget. Den organiske oppløsningen ble deretter vasket med vann, tørket (MgS04) og utsatt for destillasjon i vakuum for å gi etyl 4-cykloheksylfenylglykoksylat (68,0 g, utbytte 87#).
Kp. 163-165-C/O,3 mmHg
NMR (å ppm, CDCL3): 1,40(3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (8H, m) 2,60 (1H, m), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz, 7,96 (2H, d, J=7 Hz).
Referanseeksempel 2
På samme måte som i ref eranseeksempel 1 ble etyl 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylglykoksylat tilveiebrakt. Utbytte 80$.
Kp. 152-154°C/0 ,5 mmHg
NMR (S ppm, CDCL3): 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m) 2,8 (4H, m), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 7,18 (1H, q, J=9 Hz), 7,7 (2H, m).
Referanseeksempel 3
På samme måte som i ref eranseeksempel 1 ble etyl 3,4-dimetoksyfenylglykoksylat tilveiebrakt. Utbytte 78$.
Kp. 158-160°C/0 ,1 mmHg
NMR (S ppm, CDCI3): 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,41 (2H, q, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,5-7,7 (2H, m).
Referanseeksempel 4
På samme måte som i referanseeksempel 1 ble etyl 3,4-etylendioksyfenylglykoksylat tilveiebrakt. Utbytte 86$.
Kp. 172-175°C/0 ,5 mmHg
Referanseeksempel 5
På samme måte som i ref eranseeksempel 1 ble etyl 4-heksyl-fenylglykoksylat tilveiebrakt. Utbytte 84$.
Kp. 160-162°C/0,5 mmHg
NMR (5 ppm, CDCI3): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-1,8 (8H, m), 2,67 (2H, t, J=7 Hz), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 7,28 (2H, d, J=9 Hz), 7,90 (2H, d, J=9 Hz).
Referanseeksem<p>el 6
En oppløsning av natriumborhydrid (2,0 g) i etanol (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av etyl 5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro-2-naftylglykoksylat (34,5 g) i etanol (200 ml). Etter endt dråpevis tilsetning ble eddiksyre (6 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelt ble destillert ut for å gi etyl 2-hydroksy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)acetat (34,5 g, utbytte 99%) som en olje.
NMR (5 ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m) 3,32 (1H, d, J=6 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,1 (3H, m).
Referanseeksempel 7
På samme måte som i referanseeksempel 6 ble etyl 2-hydroksy-2-( 4-cykloheksylfenyl )acetat tilveiebrakt ."Utbytte 82%.
Smp. 85-86°C (etanol)
Elementanalyse: Ci£,H22°3
Beregnet: C, 73,25; H, 8,45
Funnet: C, 73,26; H, 8,46
Referanseeksempel 8
På samme måte som i referanseeksempel 6 ble etyl 2-hydroksy-2-(3,4-dimetoksyfenyl)acetat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 82%.
NMR (§ ppm, CDCI3): 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 3,10 (1H, d, J=6 Hz), 3,87 (6H, s), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,07 (IK, d, J=6 Hz), 6,7-7,0 (3H, m).
Referanseeksempel 9
På samme måte som i referanseeksempel 6 ble etyl 2-hydroksy-2-(3,4-etylendioksyfenyl)acetat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 74%.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 3,41 (1H, d, J=6 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 5,04 (1H, d, J=6 Hz), 6,8-7,0 (3H, m).
Referanseeksempel 10
På samme måte som i referanseeksempel 6 ble etyl 2-hydroksy-2-(4-heksylfenyl)acetat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 98%.
NMR (S ppm, CDC13): 0,86 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz).
Referanseeksempel 11
Til etyl 2-hydroksy-2-(4-cykloheksylfenyl)acetat (52 g) ble tionylklorid (100 ml) tilsatt og blandingen ble tilbakestrøm-met i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og den gjenværende oljen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og utsatt for vakuumdestiliasjon for å gi etyl 2-klor-2-(4-cykloheksylfenyl)acetat (50 g, utbytte 89%).
Kp. 160-162"C/0 ,5 mmHg
NMR (S ppm, CDCI3): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,3 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz).
Referanseeksempel 12
På samme måte som i referanseeksempel 11 ble etyl 2-klor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)acetat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 89%.
Kp. 139-141°C/0,5 mmHg
NMR (S ppm, CDCI3): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,26 (1H, s), 7,0-7,2 (3H, m).
Referanseeksempel 13
På samme måte som i referanseeksempel 11 ble etyl 2-klor-2-(3,4-etylendioksyfenyl)acetat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 90%.
Kp. 165-167°C/0,3 mmHg
NMR (S ppm, CDCI3): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,27 (4H, s), 5,25 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
Referanseeksempel 14
På samme måte som i referanseeksempel 11 ble etyl 2-klor-2-(4-heksylfenyl)acetat tilveiebrakt som en olje.
Kp. 152-155°C/0 ,5 mmHg
NMR (S ppm, CDC13): 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 5,33 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz).
Referanseeksempel 15
Til en oppløsning av etyl 2-hydroksy-2-(3,4-dimetoksyfenyl)acetat (19,5 g) i benzen (200 ml) ble fosforholdig tribromid (8,18) dråpevis tilsatt ved 50°C og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann, mettet vandig oppløsning av NaHCOs og vann og tørket (MgSC^). Benzen ble destillert ut og resten ble utsatt for silikagelkromatografi. Fra fraksjonen eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v), ble etyl 2-brom-2-(3,4-dimetoksyfenyl)acetat (18,5 g, utbytte 75$) tilveiebrakt som en olje.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,27 (3H, t,J=7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 5,31 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,2 (2H, m).
Referanseeksempel 16
I aceton (400 ml) ble 4-cykloheksylanilin (50 g) løst opp, etterfulgt av tilsetning av 47$ vandig HBr (147 g). Deretter ble en oppløsning av NaNOg (21,6 g) i vann (30 ml) dråpevis tilsatt ved 0-5°C og blandingen ble omrører ved 5°C i ytterligere 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 15°C og metylakrylat (147 g) ble tilsatt. Med omfattende omrøring ble CU2O (1 g) tilsatt i små porsjoner, mens en eksoterm reaksjon oppsto for å frigjøre nitrogengass. Etter at utviklingen av nitrogengass var redusert ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt i 2 timer og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket
(MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi metyl 2-brom-3-(4-cykloheksylfenyl)propionat som en råolje (91 g, utbytte 98%).
NMR (S ppm, CDCI3): 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 3,15 (1H, d.d, J=14 og 7 Hz), 3,43 (1H, d.d, J=14 og 7 Hz), 3,70 (3H, s), 4,37 (1H, t, J=7 Hz), 7,10 (4H, s).
Referanseeksempel 17
En oppløsning av etyl 2-klor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyl )acetat (32 g) i aceton (50 ml) ble satt til en blanding av tioglykolsyre (14 g), K2C03 (52,7 g) og aceton (250 ml). Denne blandingen ble tilbakestrømmet i 5 timer og konsentrert under vakuum. Resten ble helt inn i vann og ekstrahert med eter. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble utsatt for silikagelkromatografi. Fra fraksjonen eluert av kloroform-etyl acetat-metanol (20:2:1, v/v),
ble etoksykarbonyl(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyltioeddik-syre (31,8 g, utbytte 81$) tilveiebrakt som en olje.
NMR (S ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=15 Hz), 3,30 (1H, d, J=15 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,79 (1H, s), 6,9-7,2 (3H, m).
Referanseeksempel 18
På samme måte som i referanseeksempel 17 ble etoksykarbonyl (3,4-dimetoksyfenyl)metyltioeddiksyre tilveiebrakt som en olje (utbytte 98$).
NMR (S ppm, CDCI3): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 3,18 (2H, dd, J=21 og 15 Hz), 3,87 (6H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 4,81 (1H, s), 6,7-7,1 (3H, m), 9,40 (1H, bred).
Referanseeksempel 19
På samme måte som i referanseeksempel 17 ble etoksykarbonyl ( 4-cykloheksylf enyl )metyltioeddiksyre tilveiebrakt som en olje (utbytte 85%).
NMR (S ppm, CDCI3): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-2,0 (8H, m), 2,5 (1H, m), 3,18 (2H, dd, J=21 og 15 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,83 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 7,38 (2H, d, J=9 Hz ).
Referanseeksempel 20
Trietylamin (46,5 g) ble dråpevis tilsatt til en blanding av tioglykolsyr (20,8 g), etyl 2-klor-2-(4-heksylfenyl)acetat (58 g) og DMF (250 ml) under isavkjøling. Etter endt dråpevis tilsetning ble blandingen ytterligere omrørt i 1 time med isavkjøling, og den resulterende reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med eter. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og konsentrert for å tilveiebringe etoksykarbonyl(4-heksyl-fenyl)metyltioeddiksyre som råolje (63,5 g, utbytte 92$). NMR (S ppm, CDCI3): 0,83 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,59 (2H, t, J=7 Hz), 3,11 (1H, d, J=15 Hz), 3,30 (1H, d, J=15 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz).
Referanseeksempel 21
På samme måte som i referanseeksempel 20 ble metoksykarbonyl-fenylmetyltioeddiksyre tilveiebrakt som en olje (utbytte 98%).
NMR (S ppm, CDCI3): 3,11 (1H, d, J = 15 Hz), 3,31 (1H, d, J=15 Hz), 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, s), 7,3-7,5 (5H, m).
Referanseeksempel 22
På samme måte som i referanseeksempel 20 ble metoksykarbonyl(4-klorfenyl )metyltioeddiksyre tilveiebrakt, som en olje (utbytte 87%).
NMR (S ppm, CDCI3): 3,03 (1H, d, J = 15 Hz), 3,35 (1H, d, J=15 Hz), 3,67 (3H, s), 4,81 (1H, s), 7,1-7,5 (4H, ni).
Referanseeksempel 23
På samme måte som i referanseeksempel 20 ble etoksykarbonyl (3,4-etylendioksyfenyl )metyltioeddiksyre tilveiebrakt som en olje (utbytte 97$).
NMR (S ppm, CDC13): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 3,13 (1H, d, J=15 Hz), 3,30 (1H, d, J=15 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 4,78 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
Referanseeksempel 24
På samme måte som i referanseeksempel 20 ble 2-[etoksykarbonyl(4-cykloheksylfenyl)metyltio]propionsyre tilveiebrakt som en olje (utbytte 89$).
NMR (S ppm, CDCI3): 1,1-2,0 (16H, m), 2,5 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,88 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
Referanseeksempel 25
På samme måte som i referanseeksempel 20 ble metyl 2-karboksymetyltio-3-(4-cykloheksylfenyl)propionat tilveiebrakt som en olje (utbytte 84$).
NMR (S ppm, CDCI3): 1,2-1,9 (10H, m), 2,5 (1H, m), 2,96 (1H, d.d, J=15 og 7 Hz), 3,35 (1H, d, J=16 Hz), 3,49 (1H, d, J=16 Hz), 3,52 (1H, d.d, J=15 og 7 Hz), 3,68 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 7,12 (4H, s).
Referanseeksemplene 26 til og med 41
På vesentlig samme måte som i referanseeksempel 1 ble forbindelsene vist i tabell 5 tilveiebrakt.
Referanseeksemplene 42 til og med 57
På vesentlig samme måte som i referanseeksempel 6 ble forbindelsene vist i tabell 6 tilveiebragt.
Referanseeksemplene 58 til og med 73
På vesentlig samme måte som i referanseeksempel 11 ble forbindelsene vist i tabell 7 tilveiebrakt.
Referanseeksemplene 74 til og med 90
På vesentlig samme måte som i referanseeksempel 20 ble forbindelsene vist i tabell 8 tilveiebrakt.
Referanseeksempel 91
Kaliumtioacetat (CH3COSK, 8,31 g) ble tilsatt i små porsjoner til en oppløsning av etyl 2-klor-2-(3,4-dimetylfenyl)acetat (15 g) i DMF (80 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble den helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi etyl 2-acetyltio-2-(3,4-dimetylfenyl)acetat (16,5 g, 94$) som en olje.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,0-4,35 (2H, m), 5,2 (1H, s), 7,05-7,2 (3H, m).
Referanseeksempel 92
Morfolin (21,6 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av etyl 2-acetyltio-2-(3,4-dimetylfenyl)acetat (16,5 g) i etanol (80 ml) ved romtemperatur og blandingen ble ytterligere omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann, surgjort med 2N-HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut. Til slutt ble resten utsatt for silikagel-kolonne-kromatografi med kloroform-heksan (1:3, v/v) for å gi etyl 2-thio-2-(3,4-dimetylfenyl)acetat (8,8 g, 63%) som en olje. NMR (S ppm, CDCI3): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,23 (6H, bred s) 2,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,17 (2H, g, J=7 Hz) , 4,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,0-7,3 (3H, m).
Referanseeksempel 93
En blanding av etyl 2-thio-2-(3,4-dimetylfenyl)acetat (4,5
g), 2-bromsmørsyre (3,3 g), kaliumkarbonat (5,5 g) og DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter
helt inn i vann og ekstrahert med eter. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsnings-middelet ble destillert ut for å tilveiebringe 2-[etoksy-
karbonyl(3,4-dimetylfenyl)metyltio]smørsyre (5,5 g, 89%) som en olje.
NMR (S ppm, CDC13): 0,9-1,1 (3H, m), 1,1-1,3 (3H„ m), 1,6-2,0 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,97 (1H x 1/2, t, J=7 Hz), 3,38 (1H x 1/2, t, J=7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,78 (1H x 1/2, s), 4,80 (1H x 1/2, s), 7,0-7,3 (3H, m).
Referanseeksemplene 94 til og med 97
På vesentlig samme måte som i referanseeksempel 93 ble forbindelsene vist i tabell 9 tilveiebrakt som oljer.
Arbeidseksempler
Eksempel 1
I THF (400 ml) "ble metoksykarbonyl (4-klorf enyl )metyltioeddik-syre (71 g) løst opp, etterfulgt av tilsetning av oksalylklorid (39 g) og deretter DMF (5 dråper). Blandingen ble latt stå ved romtemperatur over natt, konsentrert og resten ble løst opp i diklormetan (100 ml). Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av aluminiumklorid (69 g) i diklormetan (400 ml) med isavkjøling. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur i 3 timer og helt inn i isvann, og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform. Det kombinerte organiske laget ble vasket med vann og tørket (MgSO^. Oppløsningsmiddelet ble deretter destillert ut og resten ble utsatt for silikagelkromatografi. Fra fraksjonen eluert med eter-heksan (1:1, v/v) ble metyl 6-klor-3 , 4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat tilveiebrakt som krystaller (27 g, utbytte 40%). Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan tilveiebrakte farveløse plater.
Smp. 118-119°C
Elementanalyse: CnHg03SCl
Beregnet: C, 51,47; E, 3,53
Funnet: C, 51,40; E, 3,58
I metanol (100 ml) ble metyl 6-klor-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (21,5 g) suspendert etterfulgt av tilsetning av 2N-K0E (70 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende reaksjonsblandingen ble helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å tilveiebringe 6-klor-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyra:ti-4-on-l-karboksysyre (18,8 g, utbytte 93%). Omkrystallisa.sjon fra etylacetat tilveiebrakte farveløse prismer.
Smp. 220-221°C
Elementanalyse: C10E7O3SCI
Beregnet: C, 49,49; H, 2,91 Funnet: C, 49,51; H. 2,91
Eksempel 2
I eter (500 ml) ble etoksykarbonyl(4-heksylfenyl)metyltio-eddiksyre (63 g) løst opp, etterfulgt av tilsetning av tionylklorid (33 g) og, deretter pyridin (5 dråper). Blandingen ble tilbakestrømmet i 30 minutter og deretter konsentrert, og resten ble løst opp i diklormetan (50 ml). Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av aluminiumklorid (50 g) i diklormetan (350 ml) med is-avkjøling. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt med isavkjøling i 3 timer og deretter helt inn i isvann. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med kloroform. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddelet ble deretter destillert ut og resten ble utsatt for silikagelkromatografi. Fra fraksjonen eluert med eter-heksan (1:2, v/v), ble etyl 6-heksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-1-karboksylat tilveiebrakt som en olje (42 g, utbytte 70%).
NMR (S ppm, CDC13): 0,83 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-1,7 (8H, m),
1,30 (3H, t, J=7 Hz), 2,64 (2H, t, J=7 Hz), 3,27 (1H, d.d,
J=16 og 1 Hz), 4,24 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (1H, d.d, J=16 og 1
Hz, 4,41 (1H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=2 Hz).
I metanol (150 ml) ble etyl 6-heksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (41 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsnings-middelet ble destillert ut for å gi 6-heksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylsyre (27,5 g, utbytte 74%). Omkrystallisasjon fra eter-heksan tilveiebrakte farveløse plater.
Smp. 66-67°C
Elementanalyse: C^^<H>go<O>sS
Beregnet: C, 65,72; H, 6,89
Funnet: C, 65,73; H, 6,90
Eksempel 3
På samme måte som i eksempel 2 ble etyl 6-cykloheksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat tilveiebrakt. Utbytte 69%. Omkrystallisasjon fra heksan ga farveløse prismer.
Smp. 51-52°C
Elementanalyse: C1gH22<0>3<S>
Beregnet: C, 67,89; H, 6,96
Funnet: C, 68,08; H, 7,01
I metanol (200 ml) ble etyl 6-cykloheksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (52 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 6-cykloheksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylsyre (33 g, utbytte 73%). Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga farveløse plater.
Smp. 171-172-C.
Elementanalyse: C-^HigOsS
Beregnet: C, 66,18; H, 6,25
Funnet: C, 66,16; H, 6,28
Eksempel 4
På samme måte som i eksempel 2 ble etyl 3 ,4 ,6 ,7 ,8,9-heksa-hydro-lH-nafto[2,3-c]tiopyran-4-on-1-karboksylat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 81%.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,75 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,19 (1H, d, J=16 Hz), 4,18 (1H, d, J=16 Hz), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,31 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,81 (1H, s).
I metanol (20 ml) ble etyl 3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-nafto[2,3-c]tiopyran-4-on-l-karboksylat (2,9 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSO^ og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-nafto[2,3-c]tiopyran-4-on-1-karboksylsyre (2,3 g, utbytte 89%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse prismer.
Smp. 204-205°C
Elementanalyse: C14H14O3S
Beregnet: C, 64,10; H, 5,38
Funnet: C, 64,38; H, 5,40
Eksempel 5
På samme måte som i eksempel 2 ble etyl 6,7-etylendioksy-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 73%.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 3,21 (1H, d.d,J = 16 og 1 Hz), 4,15-4,35 (6H, m), 6,72 (1 H, s), 7,66 (1H, s).
I etanol (2.00 ml) ble etyl 6,7-etylendioksy-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (55 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-NaOH (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 6,7-etylen-d i ok sy-3 , 4-dihydro-lH-2-benzot i opyran-4-on-l-karboksyl syre (32,5 g, utbytte 65%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse prismer.
Smp. 207-208°C
Elementanalyse: Ci2llio05!3
Beregnet: C, 54,13; H, 3,79
Funnet: C, 54,37; H, 3,82
Eksempel 6
På samme måte som i eksempel 2 ble metyl 3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat tilveiebrakt som en olje. Utbytte 73%.
NMR (S ppm, CDC13): 3,25 (1H, d, J=24 Hz), 3,77 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=24 Hz), 4,47 (1H, s), 7,0-7,5 (5H, m), 7,9-8,1 (1H, m).
I metanol (150 ml) ble metyl 3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (32 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylsyre (22 g, utbytte 73%). Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga farveløse prismer.
Smp. 124-125°C
Elementanalyse: C10H6<O>3<S>
Beregnet: C, 57,68; H, 3,87
Funnet: C, 57,88; H, 3,90
Eksempel 7
På samme måte som i eksempel 2 ble etyl 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat tilveiebrakt. Utbytte 69%. Omkrystallisasjon fra metanol ga farveløse staver.
Smp. 82-83°C
Elementanalyse: C14H15O5S
Beregnet: C, 56,74; H, 5,44
Funnet: C, 56,95; H, 5,44
I metanol (20 ml) ble etyl 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (6 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket
(MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 6 , 7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylsyre (4,4 g, utbytte 82%). Omkrystallisasjon fra metanol ga farveløse prismer.
Smp. 212-213°C
Elementanalyse: C12H12O5S
Beregnet: C, 53,72; H, 4,51
Funnet: C, 53,76; H, 4,61
Eksempel 8
På samme måte som i eksempel 2 ble metyl 7-cykloheksyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksylat tilveiebrakt. Utbytte 76%.
NMR (S ppm, CDCI3): 1,2-2,0 (10 H, m), 2,55 (1H, m), 3,21 (1H, d.d, J=14 og 5 Hz), 3,4 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=18 Hz), 3,63 (1H, d.d,J=14 og 5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, d, J=18 Hz), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, d.d, J=8 og 2 Hz), 7,77 (1H, d, J=2 Hz).
I metanol (150 ml) ble metyl 7-cykloheksyl-l,2,4,5-tetra-hydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksylat (40 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (100 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 7-cykloheksyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksylsyre (27, 5 g, utbytte 72%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse plater.
Smp. 210-211'C
Elementanalyse: C17H20<O>3S
Beregnet: C, 67,08; H, 6,62
Funnet: C, 67 ,25; H, 6,63
Eksempel 9
På samme måte som i eksempel 2 ble etyl 6-cykloheksyl-t-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-r-l-karboksylat tilveiebrakt. Utbytte 80%.
NMR (S ppm, CDC13): 1,32 (3H, t, J=7 Ez), 1,45 (SE, d, J=7 Hz), 1,2-1,9 (10H, m), 2,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,43 (1H, q, J=7 Hz), 4,43 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Ez), 7,36 (1E, d.d, J=8 og 2 Hz), 7,91 (1H, d, J=2 Ez).
I metanol (50 ml) ble etyl 6-cykloheksyl-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (11,5 g) suspendert, etterfulgt av tilsetning av 2N-K0H (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 6-cykl oheksyl-t-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-r-1-karboksylsyre (7,4 g, utbytte 70%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse plater.
Smp. 185-186°C.
Elementanalyse: C17H20O3S
Beregnet: C, 67,08; H, 6,62
Funnet: C, 67,33; H, 6,68
Eksempel 10
I DMF (10 ml) ble 6-cykloheksyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotio-pyran-4-on-l-karboksylsyre (500 mg) løst opp, etterfulgt av tilsetning av dietylfosforcyanidat (85%, 365 mg). Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling og deretter ble 3-aminopyridin (160 mg) og trietylamin (202 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 1 time under isavkjøling og helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSO^ og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 6-cykloheksyl-N-(3-pyridyl )-3,4-dihydro-lE-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid (490 mg, utbytte 79%). Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga farveløse plater.
Smp. 194-195°C.
Elementanalyse: C21H22N2O2<S>
Beregnet: C, 68,82; H, 6,05; N, 7,64
Funnet: C, 68,59; H, 5,90; N, 7,63
Eksemplene 11 til og med 47
På samme måte som i eksempel 10 ble forbindelsene i tabell 10 tilveiebrakt.
Eksempel 48
En blanding av 7-cykloheksyl-l,2,4,5-tetrahydro-3~benzo-tiepin-5-on-2-karboksylsyre (1,0 g) og tionylklorid (2 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 30 minutter og deretter konsentrert. Den gjenværende oljen ble løst opp i diklormetan (5 ml). Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 4-dietoksyfosforylanilin (757 mg) i pyridin (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble fortynnet med 1N-HC1 (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC>4) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut for å gi 7-cykloheksyl-N-(4-dietoksyfosforylfenyl )-l,2,4 , 5-tetrahydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksamid (760 mg, utbytte 45%). Omkrystallisasjon fra etanol ga farveløse prismer.
Smp. 222-223°C.
Elementanalyse: C27<H>34NO5PS
Beregnet: C, 62,90; H, 6,65; N, 2,72
Funnet: C, 62,79; H, 6,55; N, 2,71
Eksemplene 49 og 50
På samme måte som i eksempel 48 ble forbindelsene i tabell 11 tilveiebrakt.
Eksempel 51
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (70%, 662 mg) i kloroform (5 ml) ble satt til en oppløsning av 7-cykloheksyl-N-(3,4-me tyl end i ok sy f enyl )-3 , 4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid (1,1 g) i kloroform (15 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble suksessivt blandet med vann, mettet vandig oppløsning av NaHC03 og vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkromatografi med etylacetat.heksan (2:3, v/v). Fjerning av oppløsningsmiddelet fra det første eluatet tilveiebrakte 7-cykloheksyl-N-(3,4-metylendioksyfenyl)-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid-2,2-di oksid (0,28 g, utbytte 23%).
Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan tilveiebrakte farveløse nåler.
Smp. 224-225°C.
Elementanalyse: C23<H>23NO5S
Beregnet: C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17
Funnet: C, 62,41; H, 5,23; N, 3,21
Fjerning av oppløsningsmiddel fra følgende eluat tilveiebrakte 7-cykloheksyl-N-(3,4-metylendioksyfenyl)-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid-2-oksid (0,58 g, utbytte 53%) (en blanding av 1,2-cis og -trans, 6:4). Omkrystallisasjon fra etanol ga farveløse prismer.
Smp. 208-209°C.
Elementanalyse: C23<H>23NO5S
Beregnet: C, 64,92; H, 5,45; N, 3,29
Funnet: C, 64,57; H, 5,28; N, 3,45
Eksemplene 52 til og med 55
På samme måte som i eksempel 51 ble forbindelsene i tabell 13 tilveiebrakt.
Eksempel 56
Til en oppløsning av 7-cykloheksyl-N-(4-dietoksy-fosforyl-metylfenyl)-l,2,3,4-, 5-tetrahydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksamid (0,53 g) i kloroform (10 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av m-klorperbenzosyre (80%, 0,6478) i kloroform (10 ml), og blandingen ble latt stå ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonatoppløsning og vann, og deretter tørket (MgS04). Oppløsningsmiddelet ble deretter destillert ut for å tilveiebringe 7-cykloheksyl-N-(4-dietoksy-fosforylmetylfenyl)-l,2,4,5 -1etrahydro-3-benzotiepin-5-on-2-karboksamid-3,3-dioksid (0,49 g, 87%). Omkrystallisasjon fra kloroform-etanol ga farveløse plater som smelter ved 237-238°C.
Elementanalyse, C2g<H>3gN07PS
Beregnet: C, 59,88; E, 6,46; N, 2,49
Funnet: C, 59,77; H, 6,53; N, 2,66
Eksemplene 57 og 58
På vesentlig samme måte som i eksempel 56 ble forbindelsene vist i tabell 14 tilveiebrakt.
Eksempel 59
En blanding av etyl 6-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat-2,2-dioksid (0,565 g), 2N-K0H (10 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble den surgjort med 2N-HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørjet (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert ut. Til resten ble tionylklorid (2 ml) tilsatt og blandingen ble til-bakestrømmet i 30 minutter og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oljeholdige resten ble løst opp i diklormetan (5 ml) og oppløsningen ble dråpevist tilsatt til en oppløsning av dietyl 4-aminobenzylfosfonat (0,487 mg) i pyridin (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble den helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble deretter vasket med 2N-HC1 og vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert av for å tilveiebringe N-( 4-di etoksyfosforylmetylfenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid-2,2-dioksid (0,32 g, 33%). Omkrystallisasjon fra etanol ga farveløse nåler som smeltr ved 212-213°C.
Elementanalyse, C22H26N07PS
Beregnet: C, 55,11; H, 5,47; N, 2,92
Funnet: C, 55,37; H, 5,62; N, 2,89
Eksempel 60
På vesentlig samme måte som i eksempel 71 ble N-(dietoksyfos-f oryl f enyl ) -6-metyl -3 , 4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid-2,2-dioksid fremstilt. Utbytte 55%. Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga farveløse prismer som smelter ved 129-130°C.
Elementanalyse, C21<H>24NO7PS
Beregnet: C, 54,19; H, 5,20; N, 3,01
Funnet: C, 54,14; H, 5,39; N, 2,92
Eksempel 61
I eter (300 ml) ble etoksykarbonyl(3,4-dimetylfenyl)metyl-tioeddiksyre (66 g) løst opp, etterfulgt av tilsetning av tionylklorid (41,7 g) og deretter pyridin (0,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter tilbakestrømmet i 30 minutter, og konsentrert under redusert trykk. Den oljeholdige resten ble løst opp i diklormetan (100 ml) og oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt suspensjon av aluminiumklorid (62,4 g) i diklormetan (300 ml) over en periode på 1 time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt med isavkjøling i 1 time og deretter helt inn i isvann (1 1) og det organiske laget ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert av for å tilveiebringe etyl 6,7-dimetyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksylat (49,5 g, 80%). Omkrystallisasjon fra heksan tilveiebrakte farveløse plater som smelter ved 68-69°C.
Elementanalyse, C14H16<O>3S
Beregnet: C, 63,61; H, 6,10
Funnet: C, 63,68; H, 6,15
Eksemplene 62 til og med 76
På vesentlig samme måte som i eksempel 61 ble forbindelsene vist i tabell 15 tilveiebrakt.
Eksempel 77
I eter (300 ml) ble 2-[etoksykarbonyl(3,4-dimetylfenyl)metyltio]propionsyre (40,5 g) løst opp, etterfulgt av tilsetning av tionylklorid (24,4 g) og deretter pyridin (0,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og til-bakestrømmet i 30 minutter. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk og den oljeholdige resten ble løst opp i diklormetan (80 ml). Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt suspensjon av aluminiumklorid (38,4 g) i diklormetan (300 ml) over en periode på 1 time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 1,5 timer med isavkjøling og deretter helt inn i isvann (1 1). Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket (MgSO^j) og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Den oljeholdige resten ble løst opp i etanolisk natriumetoksyd (fremstilt fra 0,315 g natrium og 200 ml etanol) og oppløsningen ble tilbakestrømmet i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann, surgjort med 1N-HC1 (100 ml) og ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Til slutt ble resten kromatografert på en silikagel med eter-heksan (1:3) for å tilveiebringe etyl 6,7-dimetyl-t-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-r-l-karboksylat (23,5 g, 62%). Omkrystallisasjon fra heksan ga farveløse prismer som smelter ved 83-84°C.
Elementanalyse, C15Eig<0>3<S>
Beregnet: C, 64,72; H, 6,52
Funnet: C, 64,90; H, 6,55
Eksemplene 78 til og med 82
På vesentlig samme måte ble forbindelsene vist i tabell 16 tilveiebrakt.
Eksempel 83
En blanding av etyl 6,7-dimetyl-t-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-r-l-karboksylat (21 g), 2N-K0H (100 ml) og metanol (100 ml) ble omrørt ved 50° C i 30 minutter og deretter surgjort med 1N-HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Fremgangsmåten ga 6,7-dimetyl-t-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-r-l-karboksylsyre (16,5 g, 87%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse prismer som smelter ved 203-204°C.
Elementanalyse, C13H14<O>3<S>
Beregnet: C, 62,38; H, 5,64
Funnet: C, 62,67; H, 5,67
Eksemplene 84 til og med 104
På vesentlig samme måte som i eksempel 83 ble forbindelsene vist i tabell 17 tilveiebrakt.
Eksemplene 105 til og med 187
På vesentlig samme måte som i eksempel 10 ble forbindelsene vist i tabell 18 tilveiebragt
Eksempel 179
Til en oppløsning av 6,7-dimetyl-3,4-dihydro-lH-2-benzo-tiopyran-4-on-l-karboksylsyre (0,945 g) i THF (10 ml) ble oksalylklorid (0,609 g) og DMF (2 dråper) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Derimot ble en blanding av dietoksyfosforylamin (4,9 g), natrium-hydrid i olje (60%, 0,32 g) og THF (30 ml) omrørt med isavkjøling i 30 minutter, og deretter ble ovennevnte oppløsning tilsatt. Blandingen ble omrørt med isavkjøling i 30 minutter, helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble destillert av for å tilveiebringe N-dietoksyf osf oryl-6,7-dimetyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid (0,29 g, 19%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse prismer som smelter ved 192-193°C.
Elementanalyse, C15H22NO5PS
Beregnet: C, 51,74; H, 5,97; N, 3,77
Funnet: C, 51,71; H, 5,86; N, 3,74
Eksempel 180
På vesentlig samme måte som i eksempel 200 ble 6-cykloheksyl-N-dietoksyfosforyl-3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyran-4-on-l-karboksamid fremstilt. Utbytte 36%. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga farveløse nåler som smelter ved 163-164°C.
Elementanalyse, C2o<H>28^°5<ps>
Beregnet: C, 56,46; H, 6,63; N, 3,29
Funnet: C, 56,37; H, 6,65; N, 3,09
1. Tabletter
Sammensetning pr. tablett
Av ingrediensene ovenfor ble (1), (2), (3) og (4) blandet sammen og knadd med (5) og den resulterende massen ble tørket i vakuum ved 40°C i 16 timer.
Massen ble pulverisert og siktet gjennom en 16-mesh sikt for å tilveiebringe granuler. Granulene ble blandet med (6) og sammensetningen ble kompresjons-støpt med en roterende tabletteringsmaskin (forhandlet av Kikusui Seisakusho Co. , Ltd) for å tilveiebringe 200 mg tabletter.
2. Enterisk belagte tabletter
Av ingrediensene ovenfor ble (1), (2), (3), (4), (5) og (6) anvendt for å tilveiebringe tabletter på samme måte som prepareringseksempel 1. Tablettene ble filmbelagt med en acetonoppløsning av (7) ved anvendelse av en barbelegger
(produsert) av Freund) for å tilveiebringe 210 mg tarm-tabletter.
3. Kapsler
Av ingrediensene ovenfor ble (1), (2), (3) og (4) blandet sammen og knadd med (5) og den resulterende massen ble tørket i vakuum ved 40°<0> i 16 timer. Den tørkede massen ble pulverisert og siktet gjennom en 16-mesh sikt for å tilveiebringe granuler. Ved anvendelse av en kapselfyllmaskin (Zanassi, Italia), ble granulene fylt i nr. 3 gelatinpaksler for å tilveiebringe kapsler.
4. Injeksjonsoppløsning
Av ingrediensene (2), (3), (4), (5) og (6) ovenfor ble disse løst opp i halvparten av det angitte volumet av destillert vann for injeksjon med omrøring ved 80° C. Etter at den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 40° C ble (1) løst opp i oppløsningen. Til oppløsningen tilveiebrakt på denne måten ble det gjenværende volumet av destillert vann tilsatt for injeksjon for å oppnå det angitte volumet og aseptisk filtrert gjennom et hensiktsmessig filterpapir for å tilveiebringe en steril injiserbar oppløsning.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterosyklisk forbindelse med generell formel (I) hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av;
(1) halogen
(2) en Ci_iQ lineær eller forgrenet alkyl- eller en C^- j cykloalkylgruppe og
(3) C±_ 6 alkoksy, og når benzenringen er subsitutert med to alkylgrupper i ved siden av liggende posisjoner, kan disse gruppene danne en alkylengruppe med formel -(CH2)p- (hvor p er et helt tall fra 3 til 5) og når den er substituert med to alkokygrupper i ved siden av liggende posisjoner, kan de danne en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3) for å danne en ring med karbonatomene til benzenringen; R er (1) et hydrogenatom eller (2) en C^.^, alkyl- eller fenylgruppe; B er (1) en karboksyl- eller C-^^g alkoksykarbonylgruppe eller (2) en gruppe med formel -CONR1R2 hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er
1 en fenyl- eller C7- 19 <f>enylalkylgruppe som kan være substituert med fra 1 til 3 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av (i) et halogenatom, (ii) en C^_5 alkoksygruppe og (iii) en mono- eller dlalkoksyfosforylgruppe,
2 en gruppe med formel -C6H4-(CH2)n-P(0) (0R')2 hvor n er 0 eller 1 og R' er en C^.^, alkylgruppe, eller pyridinyl eller thiazolyl; X er -C0-; k er 0 eller 1; og k' er 0, 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man: utsetter en forbindelse med generell formel (II) hvor B' er en C^_^ q alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel -C0NRiR2 hvor R^ og R2 er som definert ovenfor; Y er en hydroksygruppe eller et halogenatom; de andre symbolene er som definert ovenfor eller et salt derav, for en cykli-seringsreaks;] on og om nødvendig for oksydering eller/og hydrolysering, hydrolysering etterfulgt av amidering, eller hydrolysering etterfulgt av amidering og oksydering.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert med (1) 1 eller 2 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av: (i ) halogen og (ii) en C^.^q lineær eller forgrenet alkyl eller 03.7 cykloalkylgruppe, eller (2) en alkylengruppe med formel -(CH2)p- (hvor p er et tall fra 3 til 5) eller en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3), karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert med en alkylengruppe med formel -(CH2)p- (hvor p er et helt tall fra 3 til 5) eller en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3), karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 hvor B er en gruppe med formel -C0NRiR2 hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er en gruppe med formel -C6H4-(CH2)n-P(0) (0R')2 hvor n er 0 eller 1 og R' er en C^_5 alkylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor ringen A er en "benzenring som kan være substituert med (1) 1 eller 2 substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av: (1) halogen og (ii) en C±- io lineær eller forgrenet alkyl- eller C3_7 cykloalkylgruppe, eller (2) en alkylengruppe med formel -(CH2)p- (hvor p er et tall fra 3 til 5) eller en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3); R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; og B er en gruppe med formel -C0NRiR2 hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er en gruppe med formel -C^I^-(CE2)n-P(0) (QR')2 hvor n er 0 eller 1 og R' er en cl-6 alkylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert med en alkylengruppe med formel -(CH2)p- (hvor p er et helt tall fra 3 til 5) eller en alkylendioksygruppe med formel -0-(CH2)q-0- (hvor q er et helt tall fra 1 til 3); R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; og B er en gruppe med formel -CONRiR2 hvor R-^ er et hydrogenatom og R2 er en gruppe med formel - C^ R^-(CH2)n-H, hvor n er 0 eller 1 eller R2 er en gruppe med formel -C^H^ (CH2)n-P(0) (0R')2 hvor n er 0 eller 1 og R' er en C1_(} alkylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO895267A 1988-12-28 1989-12-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocyklisk forbindelse NO179977C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33524088 1988-12-28
JP30360389 1989-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895267D0 NO895267D0 (no) 1989-12-27
NO895267L NO895267L (no) 1990-06-29
NO179977B true NO179977B (no) 1996-10-14
NO179977C NO179977C (no) 1997-01-22

Family

ID=26563567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895267A NO179977C (no) 1988-12-28 1989-12-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocyklisk forbindelse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5071841A (no)
EP (1) EP0376197B1 (no)
JP (1) JP2924033B2 (no)
KR (1) KR0142429B1 (no)
CN (1) CN1032470C (no)
AT (1) ATE112770T1 (no)
AU (1) AU623722B2 (no)
CA (1) CA2006723C (no)
DE (1) DE68918827T2 (no)
DK (1) DK656789A (no)
ES (1) ES2060735T3 (no)
FI (1) FI102896B (no)
HK (1) HK17396A (no)
HU (1) HU209453B (no)
NO (1) NO179977C (no)
NZ (1) NZ231939A (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158943A (en) * 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
ATE203020T1 (de) * 1990-05-30 2001-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schwefel enthaltende heterocyclische verbindungen
AU2808495A (en) * 1994-07-04 1996-01-25 Takeda Chemical Industries Ltd. Phosphonic acid compounds, their production and use
TW403757B (en) 1994-12-28 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use
US5910492A (en) * 1995-06-05 1999-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Osteogenic promoting pharmaceutical composition
US5952512A (en) * 1995-07-24 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of optically active benzothiepin salts
EP0949927B1 (en) 1996-08-26 2002-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
EP0930874A2 (en) * 1996-10-09 1999-07-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method for producing a microparticle
EP1023044B1 (en) * 1997-04-24 2004-02-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Apatite-coated solid composition
CA2334815A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Haruhiko Makino Composition for treating cartilage disease
CA2339662A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin derivatives, their production and use
TW557298B (en) * 2000-08-14 2003-10-11 Ciba Sc Holding Ag A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings
WO2002030888A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Calyx Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds and uses thereof
WO2007083643A1 (ja) 2006-01-18 2007-07-26 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University 骨形成促進物質とナノゲルを含有する骨形成用生体材料
AU2009218009B2 (en) 2008-02-29 2013-10-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for production of thiophene compound and intermediate thereof
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
BR112017005694A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-12 Daiichi Sankyo Co Ltd cristais de um sal, ou hidrato do mesmo, cristais de um trihidrato de sal dissódico, composição farmacêutica, uso dos cristais, e, método para prevenção ou tratamento de hiperfosfatemia.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935685A1 (de) * 1969-07-10 1971-01-14 Schering Ag Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen
US3636049A (en) * 1969-11-26 1972-01-18 Pfizer Isothiochroman carboxamides
FR2621038B1 (fr) * 1987-09-28 1989-12-29 Rhone Poulenc Sante Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
CA2006723A1 (en) 1990-06-28
AU4732089A (en) 1990-07-19
JP2924033B2 (ja) 1999-07-26
CA2006723C (en) 1998-08-25
AU623722B2 (en) 1992-05-21
US5071841A (en) 1991-12-10
NO895267L (no) 1990-06-29
JPH03232880A (ja) 1991-10-16
NO895267D0 (no) 1989-12-27
HK17396A (en) 1996-02-09
EP0376197A1 (en) 1990-07-04
CN1045106A (zh) 1990-09-05
HU209453B (en) 1994-06-28
HU896790D0 (en) 1990-03-28
NO179977C (no) 1997-01-22
DE68918827T2 (de) 1995-02-16
ATE112770T1 (de) 1994-10-15
KR900009624A (ko) 1990-07-05
DK656789A (da) 1990-06-29
FI102896B1 (fi) 1999-03-15
CN1032470C (zh) 1996-08-07
NZ231939A (en) 1991-07-26
DE68918827D1 (de) 1994-11-17
KR0142429B1 (ko) 1998-06-01
FI896289A0 (fi) 1989-12-27
EP0376197B1 (en) 1994-10-12
DK656789D0 (da) 1989-12-21
ES2060735T3 (es) 1994-12-01
FI102896B (fi) 1999-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179977B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom svovel-inneholdende heterocyklisk forbindelse
US5158943A (en) Sulfur-containing heterocyclic compounds
JP4365094B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
AU2002254099A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2000008018A1 (fr) Derives de benzothiepine, leur procede de preparation et leurs utilisations
WO2005123089A2 (en) Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2353635A1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
PT862562E (pt) Compostos de benzoxazepina sua producao e utilizacao como agentes para reducao dos niveis de lipidos
JP3165889B2 (ja) 含硫黄複素環化合物、その製造法および用途
CZ292092A3 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
NO316118B1 (no) Syklopentenderivater anvendbare som antagonister av motilinreseptoren, farmasöytisk preparat innbefattende samme og anvendelse av samme forfremstilling avmedikament
WO1992003427A1 (en) Ketone compound and remedy for osteoporosis
JPH0776586A (ja) ピリジン化合物
JP2920385B2 (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
EP1773398A2 (en) Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2001016127A1 (fr) Derives de chromone, leur procede de preparation et leur utilisation
JP3165866B2 (ja) 含硫黄複素環化合物
RU2041875C1 (ru) Серусодержащие гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли и состав, обладающий ингибирующим действием на костную резорбацию
CZ20012867A3 (cs) Heterocyklické deriváty jako inhibitory faktoru Xa a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
JP2724396B2 (ja) 骨粗鬆症予防治療剤
JP3341288B2 (ja) ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬
JPH03130216A (ja) 骨吸収抑制剤
KR890002093B1 (ko) 융합된 방향족 옥사제핀 및 이의 황 동족체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2003