PT862562E - Compostos de benzoxazepina sua producao e utilizacao como agentes para reducao dos niveis de lipidos - Google Patents

Compostos de benzoxazepina sua producao e utilizacao como agentes para reducao dos niveis de lipidos Download PDF

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PT862562E
PT862562E PT96930365T PT96930365T PT862562E PT 862562 E PT862562 E PT 862562E PT 96930365 T PT96930365 T PT 96930365T PT 96930365 T PT96930365 T PT 96930365T PT 862562 E PT862562 E PT 862562E
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dimethoxyphenyl
chloro
benzoxazepine
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PT96930365T
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Haruo Sugiyama
Hidefumi Yukimasa
Ryuichi Tozawa
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE BENZOXAZEPINA, SUA PRODUÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO AGENTES PARA REDUÇÃO DOS NÍVEIS DE LÍPIDOS" Área Técnica
Esta invenção relaciona-se com compostos de benzoxazepina com actividade de redução dos níveis de colesterol e actividade de redução dos níveis de triglicéridos e que são úteis para a profilaxia e o tratamento da hiperlipemia.
Estado da Técnica 0 aumento anormal das concentrações de lípidos no plasma é designado "hiperlipidemia" ou "hiperlipemia". Os lípidos do plasma incluem colesterol (ésteres de colesterol, colesterol livre), fosfolípidos (lecitina, esfingomielina, etc.), triglicéridos (gorduras neutras), ácidos gordos livres e outros esteróis. Em especial o aumento do colesterol e dos triglicéridos são considerados como um problema do ponto de vista clínico [cf. Common Disease Series Ns 19 Koshikessho (hyperlipemia) compilado por Haruo Nakamura, publicado por Nankodo].
Consequentemente, um controlo adequado da concentração de lípidos no sangue é extremamente importante para a profilaxia ou tratamento de várias doenças relacionadas com a arteriosclerose, tipicamente exemplificadas por doença isquémica cardíaca e enfarte cerebral. Por outro lado, considera-se que a hipertrigliceridemia acompanha as doenças do pâncreas.
Relativamente a composições farmacêuticas para redução do colesterol no sangue, foi dada atenção as que controlam a 1
biossíntese do colesterol, para além das que inibem a sua absorção por ligação aos ácidos biliares incluindo, entre outras, colestiramina, colestipol (por exemplo, Patente U.S. 4027009), e as que suprimem a absorção de colesterol no intestino por inibição da acil coenzima A colesterol acil transferase (ACAT) incluindo melinamida (Patente Francesa N2 1476569) . Como preparações farmacêuticas para controlo da biossíntese do colesterol, estão disponíveis para utilização médica a lovastatina (Patente U.S. 4231938), simvastatina (Patente U.S. 4444784), pravastatina (Patente U.S. 4346227), etc., que são capazes de inibir especialmente a 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima (HMG-CoA) redutase. Contudo, quando a HMG-CoA redutase é inibida, não é só a bissíntese do colesterol que é inibida mas também é inibida a biossíntese de alguns outros componentes tais como ubiquinona, dolicol e heme A, que são necessários para os organismos vivos, pelo que é de recear a ocorrência de efeitos secundários indesejados assim provocados.
Embora como agentes para redução de triglicéridos, os compostos do tipo do ácido fibrinóico, por exemplo clofibrato (Patente UK 860303) e fenofibrato (Patente Alemã 2250327) estejam disponíveis na forma de medicamentos, está proibida a sua utilização conjuntamente com compostos do tipo estatina por receio de que provoque toxicidade hepática. A esqualeno sintetase é uma enzima que participa no passo essencial da via biossintética do colesterol. Esta enzima catalisa a dimerização redutiva de duas moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar esqualeno.
Por outro lado, os compostos previstos como inibidores da bissíntese do colesterol por inibição da esqualeno sintetase estão descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 51, N2 10, pp. 1869-1871, 1988, JPA Hl(1989)-213288, JPA H2(1990)-101088, JPA H2(1990)-235820, JPA H2(1990)-235821, JPAH3(1991)- 2
V
L~i, t 20226, JPA-H3(1991)-68591, JPA H3{1991)-148288, e Patente U.S. 5.019.390, Patente U.S. 5.135.935, W09215579 e WO9309115.
Sucede que a hiperlipemia também é designada "hiperlipoproteinemia" e está classificada nos seis tipos seguintes (classificação da OMS) tendo em conta as lipoproteínas.
Tipo I: hiperquilomicronemia apresentando aumento de quilomicra,
Tipo lia: hiperLDLemia (hipercolesterolemia) apresentado um aumento de liproteínas de baixa densidade (LDL),
Tipo Ilb: hiperlipemia composta apresentado um aumento de LDL e de liproteínas de densidade muito baixa (VLDL),
Tipo III: lipoproteinemia β anormal com presença de lipoproteínas β de densidade muito baixa (β VLDL),
Tipo IV: hipertriglicerolemia endógena, e
Tipo V: hiperlipemia de tipo misto com aumento de VLDL e de quilomicra.
Descrição da Invenção
Através de intensa investigação com base nos pontos de vista acima referidos, os presentes inventores sintetizaram, pela primeira vez, um composto de 4,1-benzoxazepina com a característica de ter substituintes específicos nas posições 1, 3, 5 e 7, e verificaram que este composto tinha uma actividade inesperadamente boa de redução do nível de lípidos com base na estrutura química específica, tendo assim realizado a presente invenção. 3 Γ u, t
Mais especificamente, a presente invenção relaciona-se com: (1) um composto seleccionado de (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-[1H (ou 3H)-tetrazol-5-il]metil- 4.1- benzoxazepin-2-ona, (3R,5S)-1-(3-Acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1,2,3,5-tetrahidro-3-[1H (ou 3H)-tetrazol-5-il]metil-4,1-benzoxazepin-2-ona, (3R,5S)-N-metilsulfonil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida, (3R,5S)-N-metilsulfonil-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida, Ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético, Ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético, Ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-carboxílico, e (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) -2-oxo-N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-1,2,3,5-tetrahidro- 4.1- benzoxazepino-3-acetamida, ou ιτη seu sal; (2) uma composição que compreende um composto definido em (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, (3) uma composição farmacêutica para inibição de esqualeno sintetase, que compreende um composto definido em (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, 4
u (4) uma composição farmacêutica para redução do nível de triglicéridos, que compreende um composto definido em (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, (5) uma composição farmacêutica para redução do nível de lípidos, que compreende um composto definido em (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, {6) uma composição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento da hiperlipidemia, que compreende um composto definido em (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, (7) utilização de um composto definido em (1) acima para o fabrico de uma composição farmacêutica, (8) utilização de um composto definido em (1) acima para o fabrico de um inibidor de esqualeno sintetase, (9) utilização de um composto definido em (1) acima para o fabrico de uma composição farmacêutica para redução do nível de triglicéridos, (10) utilização de um composto definido em (1) acima para o fabrico de uma composição farmacêutica para redução do nível de lípidos, (11) utilização de um composto definido em (1) acima para o fabrico de uma composição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento da hiperlipidemia ou da esclerose coronária.
Como sais do composto (I), refere-se os sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato, sais de ácidos orgânicos tais como acetato, tartarato, citrato, fumarato, maleato, toluenossulfonato e metanossulfonato, sais de metais tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio e 5 ρ ί-i ^ sal de alumínio, e sais de bases tais como sal de trietilamina, sal de guanidina, sal de amónio, sal de hidrazina, sal de quinina e sal de cinchonina.
Os hidratos e não-hidratos do composto (I) também estão incluídos no âmbito desta invenção.
No composto representado pela fórmula (I) ou nos seus sais, podem existir carbonos assimétricos nas posições 3 e 5, e são preferidos os compostos trans, em que o substituinte na posição 3 e o substituinte na posição 5 estão voltados em direcções opostas em relação à face do anel cora 7 membros. São especialmente preferidos aqueles em que a configuração absoluta na posição 3 é a configuração R e a configuração absoluta na posição 5 é a configuração S.
Embora os compostos representados pela fórmula (I) acima referida ou os seus sais possam ser produzidos de acordo com, por exemplo, métodos descritos no EP-A-567026, WO 95/21834 [pedido PCT baseado no Pedido de Patente Japonesa H6(1994)-15531)], EP-A-645377 [pedido baseado no Pedido de Patente Japonesa H6(1994)-229159] e EP-A-645378 [pedido baseado no Pedido de Patente Japonesa H6(1994)-229160], ou por métodos análogos a esses, também podem ser produzidos, por exemplo, pelos métodos seguintes.
Mais especificamente, os compostos da presente invenção ou os seus sais podem ser produzidos, tal como ilustrado, por exemplo, pela fórmula seguinte, submetendo um correspondente composto 3-carboximetílico (I1) a condensação com um composto representado pela fórmula HN, R2 \ \ l / R3 - 6 (R2 e R3 são como definidos acima)
(I') ou um sal (I) ou um sal [em que cada símbolo tem o mesmo significado que o definido acima] . 0 composto (I) ou um seu sal pode ser produzido submetendo o composto representado pela fórmula (I1) a condensação com o composto representado pela fórmula
R3- num solvente, na presença de uma base quando necessário, utilizando um agente de condensação. Exemplos de solventes incluem hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, hexano e heptano, solventes halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, éteres tais como éter etílico, tetrahidrofurano e dioxano, acetonitrilo e dimetilformamida. Como base, refere-se trietilamina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilenodiamina e tetrametiletilenodiamina. Como agente de condensação, refere-se agentes de condensação utilizados na síntese de péptidos, exemplificados por diciclohexilcarbodiimida, cianofosfato de dietilo, e l-etil-3- 7
...... (3-dimetilaminopropil)carbodiixnida. 0 composto representado pela fórmula K2 HN. é utilizado numa quantidade na gama desde 0,5 até 2 equivalentes molares, preferencialmente desde 1 até 1,2 equivalentes molares, em relação a um mole do composto ilustrado pela fórmula (I1), e o agente de condensação é utilizado numa quantidade na gama desde 0,5 até 5 equivalentes molares, preferencialmente desde 1 até 2 equialentes molares. A temperatura da reacção varia na gama desde 0 até 100°C, preferencialmente desde 2 0 até 50°C. O tempo de reacção varia na gama desde 0,5 até 24 horas, preferencialmente desde cerca de 1 até cerca de 5 horas. 0 composto (I) ou um seu sal em que X é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um átomo de hidrogénio desprotonável por X, ou o grupo carbamoílo substituído com o grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um átomo de hidrogénio desprotonável pode ser produzido por conversão do grupo carboxilo no grupo carbamoílo substituído com um grupo carboxilo ou um substituinte tendo um grupo carboxilo, ilustrado por X, numa amida de ácido carboxílico, submetendo a amida de ácido carboxílico a desidratação para conversão em grupo ciano, convertendo depois o grupo ciano no grupo um heterocíclico opcionalmente substituído com um átomo de hidrogénio desprotonável. A conversão acima referida de ácido carboxílico em amida de ácido carboxílico pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se. Por exemplo, um composto com um grupo ácido carboxílico é submetido a condensação com amónia ou cloreto de amónio, quando necessário na presença de uma base (e.g. trietilamina, dimetilaminobenzeno, piridina, carbonato de 8
U, t potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio), utilizando um agente de condensação tal como cianofosfato de dietilo ou diciclohexil carboxiimida. Como solvente a ser utilizado, refere-se éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, solventes de tipo halogenado tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, dimetilformamida e acetonitrilo. Nestes solventes, utiliza-se, relativamente a um mole de um composto com um grupo carboxílico, 1 até 100, preferencialmente 1 até 5, equivalentes molares de amónia ou de cloreto de amónio. A temperatura da reacção varia na gama desde 0 até 100°C, preferencialmente desde 0 até 50°C, e o tempo de reacção varia na gama desde 0,1 até 24 horas, preferencialmente desde cerca de 0,5 até cerca de 5 horas.
Para conversão da amida de ácido carboxílico assim obtida acima em grupo ciano, faz-se reagir um composto amida de ácido carboxílico com cloreto de tionilo num solvente tal como benzeno, hexano, tolueno ou xileno para dar o correspondente composto ciano. A quantidade de cloreto de tionilo a ser utilizada, em relação a 1 mole do composto amida de ácido carboxílico, varia na gama desde 1 até 10, preferencialmente desde 1 até 3, equivalentes molares. A temperatura da reacção varia na gama desde 50 até 200°C, preferencialmente desde 70 até 150°C. 0 tempo de reacção varia desde 0,5 até 10 horas, preferencialmente desde 0,5 até 3 horas. A conversão acima referida do grupo ciano num grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um protão desprotonável, e.g. um anel de tetrazole, pode ser realizada por reacção de um composto com um grupo ciano com trimetilsilil azida e óxido de dibutil estanho(IV) num solvente tal como benzeno, hexano, tolueno ou xileno. 9
L-L A quantidade de trimetilsilil azida varia, em relação a 1 mole do composto com um grupo ciano, desde 0,5 até 10, preferencialmente desde 1 até 3, equivalentes molares, e a quantidade de óxido de dibutil estanho(IV) varia desde 0,01 até 3, preferencialmente desde 0,05 té 1, equivalentes molares. A temperatura da reacção varia desde 0 até 200°C, preferencialmente desde 50 até 150°C. O tempo de reacção varia desde 10 até 48 horas, preferencialmente desde 15 até 30 horas. Subsequentemente, a conversão em, por exemplo, anel de 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazole pode ser realizada por reacção de hidroxilamino com o composto com o grupo ciano, seguida por carbonilação adicional do composto resultante. Faz-se reagir hidroxilamina (1 até 10, preferencialmente 1 até 3, equivalentes em relação a 1 mole do composto com o grupo ciano) com o composto com o grupo ciano num solvente tal como por exemplo um solvente alcoólico tal como metanol, etanol e propanol, dimetilformamida e acetonitrilo, na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de potássio, a uma temperatura na gama desde 30 até 150°C, preferencialmente desde 50 até 100°C, durante 1 até 24 horas, preferencialmente 5 até 10 horas. Para carbonilação do composto assim obtido, utiliza-se como agente de carbonilação, por exemplo, carbodiimida ou fosgénio, e, como solvente, por exemplo, utiliza-se solventes de tipo éter tais como éter dietílico, tetrahidrofosgénio ou dioxano, solventes de tipo halogenado tais como diclorometano ou clorofórmio, e acetato de etilo. A quantidade de agente de carbonilação varia desde 1 até 10, preferencialmente 1 até 3 equivalentes molares. A temperatura da reacção varia desde 30 até 150°C, preferencialmente desde 50 até 100°C, e o tempo de reacção varia desde 1 até 24, preferencialmente desde 3 até 100 horas.
Na reacção acima descrita, o composto, em que a unidade correspondente a X do intermediário de síntese é um grupo carboxilo esterifiçado ou um grupo carboxilo opticamente activo, pode ser obtido, por exemplo, pelo método descrito no WO 10 L-C, ^ 95/21834. Mais especificamente, em primeiro lugar obtém-se o correspondente composto racémico, que em seguida se faz reagir com um amino ácido opticamente activo para formar a ligação amida, seguida por destilação do composto resultante, recristalização e cromatografia em coluna para separar e purificar o isómero opticamente activo, e em seguida, a ligação amida é novamente clivada para dar um composto (3R,5S). Altemativamente, pela reacção de clivagem ilustrada na fórmula:
[em que Piv representa um grupo pivaloílo, e os outros símbolos têm os mesmos significados que os definidos acima], faz-se uma hidrólise assimétrica enzimática para dar um isómero opticamente activo (configuração S) de um derivado do álcool benzílico, utilização então este isómero opticamente activo como o material de partida, de acordo com o método descrito no EP-A-567026, para dar a forma (3R,5S) acima referida do composto (I') tal como definido acima. 0 composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal da presente invenção [daqui em diante por vezes designado como o composto de fórmula (I) ou o composto (I)] tem baixa toxicidade, tem actividade inibidora de esqualeno sintetase e actividade de redução do nível de triglicéridos, e tem excelente actividade de redução do nível de lípidos, e é útil para a profilaxia ou tratamento de hiperlipemia tal como hipercolesterolemia e hipertriglicerolemia em mamíferos (e.g., murganho, rato, coelho, cão, gato, vaca, porco e homem) , e também é útil para a profilaxia ou tratamento de doenças renais tais como nefrite e nefropatia, arteriosclerose, doenças isquémicas, enfarte do 11 miocárdio, angina de peito, aneurisma, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica, trombose, diabetes mellitus (e.g. diabetes insulino-resistente) , doenças do pâncreas e restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA): A utilização desta invenção é descrita em mais pormenor a seguir.
Devido à actividade de redução de triglicéridos, actividade de redução do colesterol e propriedades biológicas do composto de fórmula (I), o composto é especialmente útil para o tratamento e profilaxia da hiperlipemia, especialmente hipertriglicerolemia, hiperlipoproteinemia e hiper-colesterolemia, e doenças ateroscleróticas por elas provocadas, e suas doenças secundárias, por exemplo, doenças coronárias, isquémia cerebral, claudicação intermitente e gangrena.
Para tratamento destas doenças, o composto de fórmula geral (1) pode ser utilizado só ou em combinação com quaisquer outros componentes farmacêuticos contendo um agente de redução do nível de lípidos ou um agente de redução do nível de colesterol. Neste caso, estes compostos são preferencialmente administrados oralmente, e, se necessário, podem ser administrados como agentes para administração rectal na forma de supositórios. Exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser utilizados em combinação com o composto (I) incluem fibratos [e.g. clorofibrato, benzafibrato e gemfibrozil], ácido nicotínico, os seus derivados e análogos [e.g. acipimox e probucol] , resinas que se ligam aos ácidos biliares [e.g. colestiramina e colestipol], compostos que inibem a absorção do colesterol [e.g. sitosterol ou neomicina], compostos que controlam a biossíntese do colesterol [e.g. agentes inibidores de HMG-CoA redutase tais como lovastatina, simvastatina e pravastatina], e agentes inibidores de esqualeno epoxidase [e.g. NB-598 e composto análogos]. Como agentes adicionais que podem ser utilizados em combinação com o composto (I), refere-se, por 12
J exemplo, oxidoesqualeno-lanosterolciclases tais como derivados de decalina, derivados de azadecalina e derivados de indano.
Adicionalmente, o composto de fórmula geral (I) pode ser utilizado no tratamento de doenças relacionadas com hiperquilomicronemia, por exemplo, pancretite aguda. 0 mecanismo de ocorrência da pancreatite foi considerado como a ocorrência de um trombo diminuto nos capilares sanguíneos do pâncreas por acção de quilomicra ou por irritação tópica forte com aumento de ácidos gordos livres produzidos por decomposição de triglicéridos pela lipase pancreática devido a hiperquilomicronemia. Consequentemente, uma vez que o composto de fórmula (I) desta invenção tem uma actividade de redução do nível de triglicéridos, pode ser utilizado para o tratamento da pancreatite, e pode ser utilizado para o tratamento da pancreatite só ou em combinação cora um método terapêutico conhecido. Para o tratamento desta doença, o composto de fórmula (I) pode ser administrado oralmente ou topicamente, ou pode ser utilizado só ou em combinação com um composto activo conhecido. Como agente que pode ser combinado para este fim, refere-se por exemplo, aprotinina (trasilol) , mesilato de gabexato (FOY), mesilato de nafamostato (Futhan), citicolina (nicolina) e urinastatina (miraclide) . E, para fins de eliminação da dor, também se pode utilizar analgésicos não-narcóticos e fármacos narcóticos.
Como exemplos adicionais assinaláveis de doenças para as quais pode ser utilizado o composto de fórmula geral (I), refere-se a hiperlipemia secundária incluindo, por exemplo, diabetes mellitus, hipotiroidismo, síndroma nefrótico ou insuficiência renal crónica. Em muitos casos, estas doenças provocam hiperlipemia e esta última agrava estas doenças, produzindo um chamado círculo vicioso. Tomando em consideração a sua actividade de redução do nível de lípidos, o composto de fórmula geral (I) é útil para o tratamento e prevenção do agravamento destas doenças. Para este fim, o composto de fórmula 13 r
* geral (I) pode ser administrado só ou em combinação com medicamentos exemplificativos indicados a seguir.
Medicamentos para a diabetes mellitus: kinedak, benfil, humulina, euglucon, glimicron, daonil, novorin, monotard, insulinas, glucobay, dimelin, rastinon, bacilcon, deamilina S, iszilinas;
Medicamentos para o hipotiroidismo: tiróide (tireoide), levotiroxina sódica (tiradin S), liotironina sódica (cilonina, cilomina);
Medicamentos para o síndroma nefrótico: para a terapêutica com esteróides como a primeira escolha, utiliza-se, por exemplo, prednisolona succinato de sódio (predonina), prednisolona succinato de sódio (predonina), metil prednisolona succinato de sódio (solu-medrol) e betametasona (renderon). E para tratamento anticoagulante, utiliza-se medicamentos antiplaquetas tais como dipiridamole (persantina) e cloridrato de dilazep (comelian);
Medicamentos para a insuficência renal crónica: Administra-se uma combinação de diuréticos [e.g. furosemida (lasix), bumetanide (lunetoron) e azosemida (diart)], fármacos hipotensivos (e.g. inibidores de ACE (maleato de enalapril (renivace) ) e antagonistas de Ca (fármacos antagonistas de Ca (maninhilone), agentes bloqueadores de receptores a, preferencialmente por via oral.
Outra utilização possível do composto de fórmula geral (I) desta invenção é para inibição da formação de trombos. Devido ao facto de o nível de triglicéridos no sangue estar positivamente correlacionado com o factor VII de coagulação do sangue e a ingestão de ácidos gordos íO-3 serve para reduzir o nível de triglicéridos e, ao mesmo tempo, é inibida a coagulação, foi considerado que a hipertriglicemia promoveria a formação de trombos. Uma vez que as VLDL (lipoproteínas de densidade muito 14 V.
baixa) de doentes que sofrem de hiperlipemia aumentaram mais fortemente a secreção de inibidor do activador de plasminogénio das células endoteliais vasculares do que as de doentes que sofrem de lipemia normal, considera-se que os triglicéridos (daqui em diante TG) actuam baixando a actividade fibrinolítica. Assim, tomando em consideração a acção de redução de TG, o composto de fórmula geral (I) pode ser utilizado eficazmente para a profilaxia e tratamento da formação de trombos. 0 composto (I) pode ser administrado só ou em combinação com qualquer dos seguintes agentes terapêuticos conhecidos exemplificativos, preferencialmente por via oral.
Medicamentos para a profilaxia e tratamento da formação de trombos: inibidores da coagulação do sangue [e.g. heparina de sódio, heparina de cálcio, warfarina de cálcio (warfarina)], agentes trombolíticos [e.g. uroquinase], agentes antiplaquetas [e.g. aspirina, sulfinpirazolo (anturane), dipiridamole (persantina), acropidina (panaldina), cilostazol (pletaal)]. 0 composto (I) pode ser utilizado oralmente ou não-oralmente por injecção, infusão, inalação, administração rectal ou administração tópica, tal e qual ou como uma composição farmacêutica (e.g. pó, grânulos, comprimido, pílula, cápsula, injecção, xarope, emulsão, elixir, suspensão e solução). Por outras palavras, pode ser utilizado pelo menos uma espécies dos compostos desta invenção só ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável (e.g. adjuvante, excipiente, adjuvante de formulação e/ou diluente).
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas por um método convencional. Estas composições podem ser normalmente preparadas por mistura/composição dos componentes activos com adjuvantes tais como excipientes, diluentes e veículos. Na presente especificação, "administração não-oral" inclui injecção subcutânea, injecção intravenosa, injecção intramuscular, injecção intraperitoneal ou infusão. As composições injectáveis, 15 Γ L ^ por exemplo, uma suspensão aquosa ou uma suspensão oleosa injectável estéril, pode ser preparada por um método conhecido na arte relevante utilizando um agente dispersante ou um agente humectante adequado. Uma composição injectável estéril pode ser uma solução ou uma suspensão injectável em condições estéreis num diluente ou solvente não-tóxico administrável não-oralmente, por exemplo, uma solução aquosa. Como veículo ou solvente que pode ser utilizado, refere-se, por exemplo, água, solução de Ringer e uma solução de soro fisiológico isotónico. Além disso, também se pode utilizar um óleo não-volátil estéril como um solvente comum ou um agente de suspensão. Para este fim, também pode ser utilizado qualquer óleo não-volátil e ácido gordo, incluindo óleos gordos ou ácidos gordos naturais ou sintéticos ou semi-sintéticos bem como mono- ou di- ou triglicéridos naturais ou sintéticos ou semi-sintéticos. 0 supositório para utilização rectal pode ser preparado misturando o fármaco com um excipiente não-irritante adequado, e.g. manteiga de cacau ou polietileno glicol que é sólido a temperaturas normais, líquido a temperaturas no intestino, e funde e liberta o fármaco no recto.
Como forma de dosagem sólida para administração oral, refere-se, por exemplo, os pós, grânulos, comprimidos, pílulas e cápsulas acima referidos. A composição dessas formas de dosagem acima referidas pode ser feita por mistura e/ou combinação de um composto como componente activo com pelo menos um tipo de adjuvantes exemplificados por sacarose, lactose, celulose, manitol (D-manitol), multitol, dextrina, amido (e.g. amido de milho), celulose microcristalina, agar, alginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma tragacanta, acácia, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, polímeros sintéticos ou semi-sintéticos ou glicéridos. Estas composições podem conter opcionalmente adjuvantes adicionais, tais como em casos correntes, por exemplo, um diluente inerte, um lubrificante tal como ácido esteárico e estearato de magnésio, um conservante tal 16
Lc, ^^ como parabenos e sorbinas, um anti-oxidante tal como ácido ascórbico, a-tocoferol e cisteína, um desintegrante (e.g. floscarmelose de sódio), um ligante (e.g. hidroxipropil celulose), um agente espessante, um agente tamponante, um agente edulcorante, um agente aromatizante e um agente fragrante. Os comprimidos e píluas podem ser opcionalmente preparados com revestimento entérico. Como preparações líquidas para administração oral, refere-se, por exemplo, uma emulsão, um xarope, um elixir, uma suspensão e uma solução farmaceuticamente aceitáveis, e podem opcionalmente conter um diluente inerte tal como água e, dependendo da necessidade, de um adjuvante. Estas composições líquidas para administração oral podem ser preparadas por métodos convencionais, por exemplo, misturando o composto como componente activo com um diluente inerte e, quando necessário, qualquer outro adjuvante.
As composições para administração oral, embora variando quanto à forma, compreendem normalmente 0,01 até 99% em peso, preferencialmente 0,1 até 90% em peso, geralmente 0,5 até 50% do composto desta invenção como princípio activo. A dose para um doente específico é determinada tomando em consideração a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, altura da administração, o método de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos, gravidade da doença para a qual o doente está a receber tratamento e outros factores. Um agente para redução do nível de lípidos tal como um agente para redução do nível de triglicéridos compreendendo o composto (I) desta invenção tem toxicidade relativamente baixa e pode ser utilizado com segurança. Embora a dose diária varie dependendo do estado e do peso corporal do doente, tipo de composto, vias de administração e quaisquer outros factores, uma dosagem diária para um ser humano adulto (cerca de 60 kg de peso corporal) no caso de, por exemplo, administração oral para a profilaxia e tratamento da hiperlipemia varia desde cerca de 1 até 500 mg, preferencialmente desde cerca de 10 até 200 mg, do componente eficaz [composto (I)], e, no caso de uma composição não- 17
administrável por via oral, a dose diária varia desde cerca de 0,1 até 100 mg, preferencialmente desde cerca de 1 até 50 mg, normalmente desde cerca de 1 até 20 mg em termos do componente eficaz. Dentro desta gama, não se observa qualquer toxicidade.
Os seguintes Exemplos de Aplicação, exemplos de formulação e exemplos experimentais destinam-se a ilustrar a presente invenção em mais pormenor. Só os Exemplos de Aplicação 11, 12-6, 13-1, 13-2, 19, 36, 41 e 42 caem no âmbito das reivindicações. Os outros Exemplos de Aplicação são apenas para efeitos de ilustração.
[Exemplos]
Exemplo de Aplicação 1 Éster metílico do ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-carboxílico
Cl
A uma solução de ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acético (0,5 g) e 0,25 g de cloridrato do éster metílico do ácido piperidino-4-carboxílico em dimetilformamida (10 mL) adicionou-se, à temperatura ambiente, cianofosfonato de dietilo (0,28 g) e trietilamina (0,38 mL) , e a mistura foi agitada durante uma hora. À mistura adicionou-se água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi lavada com HC1 18
1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: hexano: acetato de etilo = 1:1 (v/v) ) para dar 0,62 g de um produto cristalino incolor, p.f. 124-126°C.
Análise elementar para C31H39CIN2O7.0,3H20:
Calcd.: C, 62,84; H, 6,74; N, 4,73
Encontrada: C, 62,78; H, 6,69; N, 4,72.
Exemplo de Aplicação 2
Substancialmente pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1, obteve-se os compostos ilustrados na [Tabela 1]. 19 [Tabela 1]
Composto Na Y P.f. (°C) 2-1 iÇjf C02Et 159-160 2-2 ^ ^^ÇQsEt 110-112 2-3 NH*^V'C02Et 200-202 ^OH 2-4 NH^CC^Et 123-125 H3Cv^OH 2-5 NH^C02Me 196-198 2-6 n^> C02Bzl 169-171 2-7 \OH C02Me 256-258
Composto Ng Y P-f. (°C) 2-8 CH3 H3CvJ NH"^C02Me 175-177 2-9 r 'C02Et NH' ’C02Et 86-89 2-10
jC C02Me NH' 'C02Me 154-155 2-11
jC ‘s-ch3 NH' 'C02Me 141-142 2-12 CH3 U N C02Me 146-148 2-13 2-14 2-15 .OH NH' *C02Me ,CONH2 NH' 'COOBzl .0 NH' *COOtBu CONH2 x: x
X 111-113 125-127 180-180,5 2-16 l 195-197 NH C02Me Γ
Composto Ng 2-17 2-18 2-19 2-20 2-21 2-22 2-23 2-24 2-25 2-26 Y_p.f. (°C) ______OH X NH C02Me 203-204 N /=x, \_/ C02Me 132-134 Os* 197-200 O! >—t '— C02Me 165-166 142-145 N sQ-.,C02Me 209-210 Q NH C02Me 123-125 ΝΗ^'^'χ^^ C02Me OH 96-98 f=\ yC02Me 107-108 142-144 NH^CO^e 22 Γ u, t
Composto Na 2-27 2-28 2-29 2-30 2-31 2-32 2-33 2-34 2-35 -NH NH' 'C02Me
U3C^CH3 NH^CC^tBu H3C.Vch3 NH^S‘C02Etis^yr co2tBu
COOEt oe OAc COOCH3 p.f. (°C) 216-218 132-134 sólido amorfo sólido amorfo sólido amorfo 104-106 115-116 103-105 193-195 23 Γ u
Composto N2 Y P.f. (°C) 2-36 C°0CH3 126-128 2-37 1-( POaPrS 124-127 2-38 NH P03Et2 150-151
Exemplo de Aplicação 3 Ácido N-[(3R, 5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-carboxílico
Dissolveu-se o composto (0,5 g) obtido no Exemplo 1 numa mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (4 mL) , metanol (10 mL) e tetrahidrofurano (5 mL). A solução foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, e adicionou-se HCl 1 N (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi recristalizado de hexano-éter dietílico para dar 0,47 g de cristais incolores, p.f. 145-147°C.
Análise elementar para C30H37CIN2O7.0,3H20:
Calcd.: C, 62,29; H, 6,55; N, 4,84
Encontrada: C, 62,20; H, 6,65; N, 4,83. 24 Γ L-«co - -"
Exemplo de Aplicação 4
Submetendo o composto obtido no Exemplo 2 a substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 3, obteve-se os compostos ilustrados na [Tabela 2]. 25 [Tabela 2]
Composto N2 Y P.f. (°C) 4-1 E^ \ COOH sólido amorfo 4-2 E^ COOH 137-140 4-3 EJH^COOH 214-217 4-4 ^OH 132-136 Efli^COOH 4-5 Η3θ^^ΟΗ 136-144 NH^COOH 4-6 Νς> COOH 157-160 4-7 aOH N? COOH 160-170 Composto N2 Y P.f. (°C) 26 4-8 CH3 h3c. nh' 'cooh 4-9
jC 4-10
COOH NH' 'COOH .COOH
X
NH COOH 4-11 r·.
‘s-ch3 NH' 'COOH 4-12
ÇH3 ' /s N COOH 4-13 4-14 4-15 4-16 .OH NH' 'COOH .CONH2 NH' 'COOH .0 NH' 'COOH CONH2
X
X
X l 4-17
NH COOH H3Cv^OH NH^COOH
137-139 152-155 145-150 107-110 134-136 135-140 147-150 134-136 140-142 137-140 27 r~ L-ω
Composto N£ P.f. (°C) 4-18
228-230 4-19 V>,
COOH OH COOH 156-159 4-20
OC 163-166 4-21
MH
COOH COOH 165-167 4-22 4-23 s-O· Ω
11 COOH 145-147 sólido amorfo
NH COOH 4-24 122-124 4-25 4-26
NH COOH OH
158-160 160-162 4-27 200-205
.NH NH' 'COOH 28 Γ
Composto N2 Y P.f. (°C) 4-28 sólido amorfo NH^COOH 4-29 Η3ΟγΟΗ3 NH^COOH 129-132 4-30 h3cl >-CH3 87-92 NIR^COOH 4-31 JT COOH 162-164 4-32 O—COOH sólido amorfo 4-33 —^COOH 128-131 4-34 i^-y^/COOH 142-145
Exemplo de Aplicação 5
Cloridrato de 3-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamino ] pr opi lamina 29
V
Uma solução em etanol do composto (0,2 g) obtido no Exemplo 6-31 e monohidrato de hidrazina (0,10 g) foi agitada durante uma hora a 70°C. À mistura reaccional adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água e seca, seguida por remoção do solvente por destilação. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) , ao qual se adicionou cloreto de hidrogénio (solução 4 N em acetato de etilo) (0,1 mL) . 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de etanol-éter dietílico para dar 50 mg de cristais incolores, p.f. 158-163°C.
Análise elementar para C27H37CI2N3O5.1,7H20:
Calcd.: C, 55,42; H, 6,92; N, 7,18
Encontrada: C, 55,21; H, 6,90; N, 7,12.
Exemplo de Aplicação 6
Utilizando ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético , realizou-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1, para se obter os compostos ilustrados na [Tabela 3]. 30 [Tabela 3] Γ
U
Composto N2 6-1 Y _/° p.f. ( c) 95-101 6-2 135-230 (decomp.) 6-3 101-105 6-4 ^ HC1 270-283 (decomp.) 6-5 109-111 6-6 /—\ ,ch3 V>\„3 243-245 6-7 ”^X0 sólido amorfo 6-8 133-135 31
Composto Na
Y ί P.f. (°C) 6-9 6-10 6-11 6-12 6-13 6-14 6-15 6-16 6-17 6-18
NH^
164-165 99-103 96-98 143-145 136-140 119-122 119-121 106-109
sólido amorfo 204-206 32
t
Composto Na_Y_p.f. (°C) 6-19 H3CS.CH3 Js^OH NH ^ 106-108 6-20 i—OH NH— ( '—OH 111-121 6-21 ΝΗ^—""^OH 118-120 6-22 X\^OH NH V 112-119 6-23 x0 NH ^ 115-117 6-24 çh3 x^^OH NH v 112-114 6-25 t.ryfe \_/ OMe 145-148 6-26 oo 184-185 2-27 o» 125-127 2-28 SQ2NH2 145-150 6-29 CN 173-174 6-30 y-CONH2 181-183 33 Γ
Composto N2 Y P.f. (°C) 6-31 óleo 0 6-32 yCH3 h3c—r 90-95 ch3 6-33 K 118-120 6-34 147-148 6-35 /—\ \_j° 118-121 6-36 Ό 97-100 6-37 /CH3 \ ch3 227-228 6-38 H N-vr NH (\ " irN sólido amorfo 6-39 H N—<\ " H VN 192-194 34 ρ Κ·—
Exemplo de Aplicação 7 (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-l,2,3,5-tetrahidro-3H-(lH(ou 3H)-tetrazol-5-il)metil-4,l-benzoxazepin-2-ona
(1) Uma solução em dimetilformamida de ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (2,0 g) , cloreto de amónio (1,2 g) e trietilamina (1,0 mL) foi arrefecida num banho de gelo. À solução adicionou-se cianofosfonato de dietilo (0,85 g) e trietilamina (0,5 mL). A mistura foi agitada durante mais 20 minutos, à qual se adicionou água gelada, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de éter dietílico para dar 1,0 g de (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida como cristais incolores, p.f. 170-172°C. (2) 0 composto (3,2 g) obtido em (1) e cloreto de tionilo (1,8 mL) foram suspensos em tolueno (40 mL) . A suspensão foi agitada durante uma hora a temperaturas na gama desde 110 até 120°C. 0 solvente foi removido. Ao resíduo adicionou-se acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, em seguida o solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: hexano:acetato 35
de etilo = 3:1 (v/v)) para dar 1,7 g de (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-l,2,3,5-tetrahidro-3-cianometil-4,1-benzoxazepin-2-ona como cristais incolores, p.f. 193-194°C. (3) A uma solução do composto obtido em (2) (1,7 g) em tolueno (20 mL) adicionou-se trimetil silil azida (0,45 g) e óxido de dibutilestanho(IV) (30 mg). A mistura foi agitada durante 24 horas a temperaturas na gama de 110 até 120°C. A mistura reaccional foi concentrada, e adicionou-se éter dietílico (20 mL), seguido por lavagem com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N, que foi depois submetida a extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de diclorometano-hexano para dar cristais incolores, p.f. 148-150°C.
Análise elementar para C24H28CIN5O4.0,5H20:
Calcd.: C, 58,24; H, 5,91; N, 14,15
Encontrada: C, 58,43; H, 6,18; N, 13,76.
Exemplo de Aplicação 8 (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-3-(2,5— dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-2-ona ,OCH3 Cl.
A etanol (15 mL) adicionou-se o composto obtido no Exemplo 7-(2) (0,5 g), cloridrato de hidroxilamina (0,25 g) e carbonato de sódio (0,55 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 8 36 U, horas. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida, adicionando-se então acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação. O resíduo (0,55 g) , carbodiimidazole (0,5 g) e trietilamina (0,3 mL) foram dissolvidos em acetato de etilo (30 mL). A solução foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi lavada com água e seca. 0 solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: diclorometano:metanol:H20 = 250:5:0,5 (v/v)) para dar 0,44 g de cristais incolores, p.f. 130-133°C.'
Análise elementar para C25H28CIN3O6:
Calcd.: C, 59,82; H, 5,62; N, 8,37
Encontrada: C, 59,57; H, 5,78; N, 7,97.
Exemplo de Aplicação 9 (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-l,2,3,5-tetrahidro-3-(tetrazol-5-il)metil-4,l-benzoxazepin-2-ona, sal de sódio
A uma solução do composto obtido no Exemplo 7 (0,6 g) e, metanol (10 mL) adicionou-se NaOH 1 N (1,02 mL), concentrando-se então a pressão reduzida. 0 concentrado foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL), que foi concentrado a pressão reduzida para dar um resíduo pulverulento. Ao resíduo pulverulento adicionou-se éter dietílico (20 mL) , que foi filtrado para se recolher 0,61 g de um produto pulverulento branco.
Análise elementar para C24H27ClN504Na.H20: 37 u
Calcd,: C, 54,81; H, 5,56; N, 13,31
Encontrada: C, 54,59; H, 5,82; N' 13,03.
Exemplo de Aplicação 10 5-[2-[N-[(3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidin-4-il]lH(ou 3H)tetrazole
0 composto obtido no Exemplo 6-29 (0,3 g) foi submetido a substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 7-(3) para dar 0,25 g de cristais incolores, p.f. 185-187°C.
Análise elementar para C30H37CIN6O5.H2O:
Calcd.: C, 58,58; H, 6,39; N, 13,66
Encontrada: C, 58,84; H, 6,15; N, 13,46.
Exemplo de Aplicação 11 (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-[lH(ou 3H)-tetrazol-5-il]-metil-4,l-benzoxazepin-2-ona
38 (1) A uma solução de (S)-4-cloro-2-[a-hidroxi-{2,3 -dimetoxifenil)meti1]anilina (2,0 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,86 g) em acetato de etilo (20 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de éster monoetílico de cloreto do ácido dimetil malónico (1,3 g) em acetato de etilo (20 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas com arrefecimento com gelo. Adicionou-se água (30 mL) à solução, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para dar éster etílico do ácido (S)-2-[N-[2- (2,3-dimetoxi-oc-hidroxibenzil) -4-clorofenil] carbamoíl] -2,2- dimetilacético (2,92 g) como -um composto oleoso incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,05-4,19 (3H, m) , 6,01 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J=l,8, 7,4 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=3,0, 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,49 (1H, largo). (2) A uma solução do composto obtido em (1) (2,83 g) em tetrahidrofurano (30 mL) adicionou-se, com arrefecimento com gelo, hidreto de alumínio e lítio (0,5 g). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (13 mL) e água (50 mL) , em seguida separou-se os materiais insolúveis por filtração. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e seco, em seguida o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: hexano:acetato de etilo = 1:1 (v/v)) para dar (S)-[5-cloro-2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)aminofenil]-(2,3-dimetoxifenil)-metanol (0,88 g) como um composto oleoso incolor. iH-RMN (CDCI3) Ô: 0,91 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,95 (2H, s), 3,37 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,6, 7,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J=l,6, 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,03 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,6, 8,8 Hz) . 39 J ^ (3) A lama solução do composto obtido em (2) (0,88 g) em acetato de etilo (10 mL) adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (0,39 g) . À mistura adicionou-se uma solução de éster monoetílico do cloreto do ácido fumárico (0,45 g) em acetato de etilo (10 mL), que foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com água e seca, em seguida o solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL), ao qual se adicionou carbonato de potássio (0,70 g). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional, que foi lavada com água e seca. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar éster etílico do ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (0,57 g) como cristais incolores, p.f. 188-190°C. (4) Dissolveu-se o composto obtido em (3) (0,5 g) numa mistura de tetrahidrofurano (5 mL) e etanol (3 mL) . À solução adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) , que foi agitada durante 20 minutos a 60°C. Adicionou-se água (50 mL) à mistura reaccional, que foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco, e o solvente foi removido por destilação.O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi~2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (0,33 g) como cristais incolores, p.f. 199-202°C. (5) A uma solução do composto obtido em (4) (2 g) e 3- aminopropionitrilo (0,29 g) em dimetilformamida (20 mL) adicionou-se, à temperatura ambiente, cianofosfonato de dietilo (0,75 g) e trietilamina (0,51 g). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e adicionou-se acetato de etilo (100 mL). A mistura foi lavada com água e seca. 0 solvente foi então removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de hexano para dar 3-[[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2- 40
dímetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]amino]propionitrilo (2,25 g) como cristais incolores, p.f. 118-121°C. (6) Dissolveu-se o composto obtido em (5) (2 g) e anidrido acético (0,39 g) em piridina (20 mL) . À solução adicionou-se dimetilaminopiridina (0,1 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) . A solução foi lavada com HC1 1 N e água, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação para dar 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetiloxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]aminopropionitrilo (2,2 g) como um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,95 (3H, s) , 1,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,55-2,71 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J=8,0, 14,4 Hz), 3,41-3,59 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,72 (1H, d, J=ll,2 Hz), 3,86 (1H, d, J=ll,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J=5,0, 8,0 Hz), 4,56 (1H, d, J=14,2
Hz), 6,26 (1H, s), 6,50-6,60 (1H, largo), 6,64 (1H, s), 6,97-7,38 (5H, m). (7) Uma solução do composto obtido em (6) (2,2 g) , trifenilfosfina (2,0 g), azocarboxilato de dietilo (0,87 g) e trietilsilil azida (1,3 g) em tetrahidrofurano (10 mL) foi agitada durante 2 horas a 60°C. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. 0 concentrado foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: hexano:acetato de etilo = 1:1 (v/v)) para dar (3R,5S)-7-cloro-3-[1-(2- cianoetil)-lH-tetrazol-5-il]metil-5(2,2-dimetoxifenil)-1-(2,2— dimetíl-3-hidroxipropil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepin-2-ona como um composto oleoso incolor. Este composto foi dissolvido numa mistura de metanol (10 mL) e tetrahidrofurano (10 mL), à qual se adicionou uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (8 mL). A mistura foi agitada durante uma hora a 60°C. Adicionou-se água (50 mL) à mistura reaccional, que foi 41
V U . acidificada com HCl 1 N, seguida por extracção com acetato de etilo. 0 extracto foi seco, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar 0,96 g de cristais incolores, p.f. 158-160°C. Análise elementar para C24H28CIN5O5:
Calcd.: C, 57,43; H, 5,62; N, 13,95
Encontrada: C, 57,55; H, 5,58; N, 13,75.
Exemplo de Aplicação 12 0 composto obtido no Exemplo 11-(4) foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento que no Exemplo 1 para dar os compostos ilustrados na [Tabela 4]. 42 [Tabela 4]
Composto N2 Y P.f. (°C) 12-1 <D^ '-' COOEt 115-116 12-2 >Q-C00CH3 121-124 12-3 o '—' COOCH3 133-135 134-137 12-4 ΓΨ \_/ COOCH3 12-5 ΓΧ \_COOCH3 160-161 12-6 116-119
Exemplo de Aplicação 13 0 composto obtido no Exemplo 12 foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento que no Exemplo 3 para dar os compostos ilustrados na [Tabela 5].
[Tabela 5]
Composto N2 13-1 13-2 13-3 13-4 13-5
Y
COOH
COOH
<¥<¥L
COOH .OH COOH OH COOH P.f. (°C) 135-140 162-165 228-230 161-165 155-158
Exemplo de Aplicação 14 N-Toluenossulfonil-(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopenti1-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil-amida
A uma solução de ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3 -dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acético (0,5 g) e p-toluenossulfonamida (0,22 g) em diclorometano adicionou-se l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,27 g) e dimetilaminopiridina (20 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, e foi concentrada a pressão reduzida. 0 concentrado foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL). A solução foi lavada com água e seca, depois o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: diclorometano:metanol:água = 200:10:1 (v/v)) para dar 0,6 g de cristais incolores, p.f. 110-113°C.
Análise elementar para C31H35CIN2O7S.H2O:
Calcd.: C, 58,81; H, 5,89; N, 4,42
Encontrada: C, 58,73; H, 5,73; N, 4,62.
Exemplo de Aplicação 15 N-Metilsulfonil-[N-[(3R, 5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetillpiperidino]-4-acetilamida
Substancialmente pelo mesmo procedimento que no Exemplo 14, utilizou-se ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético (0,5 g) obtido no Exemplo 4-2 e metanossulfonamida (0,4 g) para dar 0,3 g de cristais incolores, p.f. 158-160°C.
Análise elementar para C32H42CIN3O3S.0,5H20: 45
Calcd.: C, 57,08; H, 6,44; N, 6,24
Encontrada; C, 56,85; H, 6,47; N, 6,09.
Exemplo de Aplicação 16 N-Metilsulfonil-(3R,5S)-7-cloro-5-{2,3-dimetoxifenil)-1-neo-pentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetilamida ,OCH3 Cl.
Submeteu-se ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético e metanossulfonamida substancialmente ao mesmo procedimento que no Exemplo 14 para dar cristais incolores, p.f. 212°C.
Análise elementar para C25H31CIN2O7:
Calcd.: C, 55,70; H, 5,80; N, 5,20
Encontrada: C, 55,95; H, 6,01; N, 4,99.
Exemplo de Aplicação 17
Por reacção de ácido (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -l-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético respectivamente com ortometilfenilsulfonamida, fenil-sulfonamida, isopropilsulfonamida e etilsulfonamida substancialmente do mesmo modo que no Exemplo de Aplicação 14, produziu-se os correspondentes compostos tal como ilustrado na Tabela 6. 46
[Tabela 6]
Composto Ns Y P.f. (°C) 17-1 h3c sólido amorfo -Q 17-2 0 158-161 17-3 xch3 — CH 149-150 17-4 Et 135-140
Exemplo de Aplicação 18 N-Metilsulfonil-[N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]-piperidino]-4-carboxamida
C0NHS02CH3 47 \
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Utilizando ο composto produzido no Exemplo de Aplicação 3 (0,5 g) e metanossulfonamida (0,1 g) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 14 para dar 0,41 g de um produto cristalino incolor, p.f. 187-189°C.
Análise elementar para C31H40CIN3O8S.1/2H20:
Calcd.: C, 56,48; H, 6,27; N, 6,73
Encontrada: C, 56,28; H, 6,41; N, 6,29.
Exemplo de Aplicação 19 (3R,5S)-N-Metilsulfonil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 11-(4) (0,4 g) e metanossulfonamida (0,1 g) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 14 para dar 0,075 g de um produto cristalino incolor, p.f. 221-223°C.
Análise elementar para C25H31CIN2O8S:
Calcd.: C, 54,10; H, 5,63; N, 5,05
Encontrada: C, 54,30; H, 5,69; N, 4,87.
Exemplo de Aplicação 20 (3R,5S)-N-Metilsulfonil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida 48
(1) A uma solução de cloreto de oxalilo (2,2 mL) em diclorometano (12 0 mL) adicionou-se gota a gota, a -78°C, uma solução de sulfóxido de dimetilo (2,4 mL) em diclorometano (20 mL) . A mistura foi agitada a -7 8°C durante 10 minutos, em seguida adicionou-se uma solução de 5-(hidroximetil)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (2 g) em diclorometano (40 mL). A mistura foi agitada a -78°C durante mais 15 minutos. A esta solução adicionou-se trietilamina (13,2 mL). A mistura foi aquecida até 0°C, e adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (40 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo (3:1)] para dar 2 g de aldeído como um composto oleoso incolor. A uma solução em metanol deste aldeído (2 g) adicionou-se (S)-4-cloro-2-[a-hidroxi-(2,3-dimetoxifenil)metil]anilina (3,3 g) e ácido acético (0,75 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, à qual se adicionou então cianoborohidreto de sódio (0,8 g). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro, adicionou-se água, seguida por extracção com acetato de etilo. O extracto foi lavado sequencialmente com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e água, e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo (2:1)] para dar 3,7 g de (S)-[2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-5-ilmetil)amino-5-clorofenil](2,3-dimetoxifenil)metanol como um composto oleoso incolor. 49 r~ iH-RMN (CDCI3) δ: 0,81 (3H, s), 1,38-1,45 (6H, m), 3,22 (2H, s), 3,30-3,40 (1H, largo), 3,60 (4H, s), 3,83 <3H, s), 3,89 (3H, s), 4,90-5,00 (4H, largo), 5,97 (1H, s), 6,71-7,27 (6H, m) . (2) A uma solução do composto produzido em (1) (3,7 g) em acetato de etilo (40 mL) adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (1,78 g) . À mistura adicionou-se, a 0°C, éster monoetílico do cloreto do ácido fumárico (1,41 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água à solução. A camada orgânica foi lavada com água, e foi então seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo (5,2 g) foi dissolvido em etanol (100 mL) , ao qual se adicionou carbonato de potássio (1,1 g) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reaccional, que foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo (2:1) até acetato de etilo] para dar 2,65 g de éster etílico do ácido (3R,5S)-7-cloro-l-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-5-ilmetil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (A) e 1,12 g de éster etílico do ácido (3R,5S)-7-cloro-1- (3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil) -5- (2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (B), ambos como produtos sólidos amorfos incolores. (A) : iH-RMN (CDCI3) δ: 0,95 (3H, s) , 1,24 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,36 & 1,39 (cada 3H, s), 2,77 (1H, dd, J=5,8, 16,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J=7,8, 16,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,40 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,58 (3H, s), 3,68 (2H, s) , 3,89 (3H, s), 4,07-4,19 (3H, m), 4,40 (1H, dd, J=5,8, 7,8 Hz), 4,48 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,16 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,95-7,45 (6H, m) . (B) : iH-RMN (CDCI3) δ: 0,62 (3H, s) , 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (1H, dd, J=5,2, 16,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J=8,2, 16,6 Hz), 3,39- 50 Γ ^ t 3,80 (4Η, m) , 3,60 (3Η, s) , 3,89 <3Η, s) , 4,13 (2Η, dq, J=l,8, 7,0 Hz), 4,20-4,28 (1Η, m), 4,41 (1H, dd, J=5,2, 18,2 Hz), 4,85 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,12 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,89-7,39 (6H, m) . (3) A uma solução em etanol do composto (A) produzido em (2) (2,25 g) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (4,0 mL) . A mistura foi agitada a 60°C durante uma hora, adicionou-se água, seguida por neutralização com HCl 1 N. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, em seguida o solvente foi removido por destilação para dar 2,3 g de ácido (3R,5S)-7-cloro-l-(2,2,5-trimetil-l, 3-dioxan-5-ilmetil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético como um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,95 (3H, s) , 1,35 & 1,39 (cada 3H, s), 2,84 (1H, dd, J=5,4, 16,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J=7,8, 16,4 Hz), 3,28 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,41 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,58 (3H, s), 3,69 (2H, s) , 3,89 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,35 (1H, dd, J=5,4, 7,8 Hz), 4,89 (1H, d, J=13,8 Hz), 6,16 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,96-7,47 (5H, m). (4) A uma solução do composto produzido em (3) (0,15 g) em dimetilformamida (2 mL) adicionou-se metanossulfonamida (29 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (65 mg) e dimetílaminopiridina (10 mg). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e adicionou-se acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi lavada com água, seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi dissolvido em acetona (2 mL). À solução adicionou-se monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,1 g) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água, depois seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo foi lavado com uma mistura de éter etílico e hexano 51 (1:1), que foi filtrada para amorfo incolor. i-H-RMN (CDCI3) δ: 0,63 (3H, s) , 3,25-3,70 (5H, m) , 3,59 (3H, J=6,1 Hz), 4,78 (1H, d, J=14,2 6,95-7,40 (6H, m).
2,85-2,92 (2H, m) , 3,28 (3H, s) , s), 3,89 (3H, s), 4,43 (1H, t, Hz), 8,16 (1H, s) , 6,67 (1H, s) ,
Exemplo de Aplicação 21 N-Metilsulfonil-[N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benz oxa zepino-3-acetil]piperidino]-4-ace tami da
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 13-1 (0,5 g) e metanossulfonamida (0,1 g), seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 14 para dar 90 mg de cristais incolores, p.f. 175-180°C.
Análise elementar para C32H42CIN3O9S:
Calcd.: C, 56,50; H, 6,22; N, 6,18
Encontrada: C, 56,70; H, 6,50; N, 5,90.
Exemplo de Aplicação 22 (3R,5S)-N-Fosfonometil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida 52 U .
P03H2 A uma solução do composto produzido no Exemplo de Aplicação 2-38 (1,0 g) em diclorometano (5 mL) adicionou-se brometo de trimetilsililo (0,38 g). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois adicionou-se acetato de etilo. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N, uma solução aquosa saturade de cloreto de amónio e água, seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de -uma mistura de etanol e éter dietílico (1:10) para dar 0,41 g de cristais incolores, p.f. 152-155°C.
Análise elementar para C25H32CIN2O8P.1,7H20:
Calcd.: C, 51,28; H, 6,09; N, 4,78
Encontrada: C, 51,20; H, 6,11; N, 4,77.
Exemplo de Aplicação 23 N-[(3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]-4-fosfonometil-piperidina
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 2-37 (2 g), seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no 53
Exemplo de Aplicação 22 para dar 1 g de cristais incolores, p.f. 174-175°C.
Análise elementar para C30H41CIN2O8P:
Calcd.: C, 56,12; H, 6,75; N, 4,36
Encontrada: C, 55,95; H, 6,58; N, 4,05.
Exemplo de Aplicação 24 5-[[N-[(3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidin-4-il]metil]lH(ou 3H)-tetrazole ,0Me
(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Aplicação 4-2 (1,5 g) e cloreto de amónio (0,7 g) em dimetilformamida (12 mL) adicionou-se, a 0°C, trietilamina (2,0 mL) e cianofosfonato de dietilo (0,5 g). A mistura foi agitada durante 40 minutos,e adicionou-se água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A solução de extracção foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo foi recristalizado de hexano-acetato de etilo para dar 1,3 g de um composto amida, p.f. 189-190°C. (2) A uma suspensão do composto produzido em (1) (1,0 g) em tolueno (20 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (1 mL) . A mistura foi agitada a 90°C durante 30 minutos. À mistura reaccional adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, em seguida o solvente foi 54
removido por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo-metanol (15:10:1)] para dar 0,69 g de cristais incolores, p.f. 150-152°C. (3) Utilizando o composto produzido em (2) (0,4 g) , trimetilsilil azida (0,16 g) e óxido de dibutilestanho(IV) (20 mg) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo de Aplicação 7-(3) para dar 0,37 g de cristais incolores, p.f. 168-170°C.
Análise elementar para C31H39CIN6O5.H2O:
Calcd.: C, 59,18; H, 6,58; N, 13,36
Encontrada: C, 59,16; H, 6,43; N, 13,03.
Exemplo de Aplicação 25 5-[2-[N-[(3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-l-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidin-4-íl]etil]lH(ou 3H)-tetrazole .0CH3 Cl.
0 composto produzido no Exemplo de Aplicação 4-34 (0,3 g) foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento que no Exemplo de Aplicação 24 para dar 0,25 g de cristais incolores, p.f. 155-158°C.
Análise elementar para C32H41CIN6O5.H2O:
Calcd.: C, 59,76; H, 6,74; N, 13,07
Encontrada: C, 59,91; H, 6,75; N, 12,87. 55
Exemplo de Aplicação 26 (3R,5S)-N-Bis(etoxi)fosfinilmetil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4,1-ben zoxaz epino-3-acetamida ,OCH3 Cl.
OH
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 11-(4) (1,0 g) e aminometilfosfonato de dietilo (0,38 g) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo de Aplicação 1 para dar 1,24 g de cristais incolores, p.f. 138-140°C.
Análise elementar para C29H40CIN2O9P:
Calcd.: C, 55,55; H, 6,43; N, 4,47
Encontrada: C, 55,25; H, 6,47; N, 4,44.
Exemplo de Aplicação 27 (3R, 5S)-N-Fosfonometil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida OCH3 Cl.
‘—OH 56 f u 0 composto produzido no Exemplo de Aplicação 26 (0,3 g) foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 22 para dar 0,26 g de um composto sólido amorfo. iH-RMN (CD3OD) δ: 0,84 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,75-2,82 (2H, m) , 3,20 (1H, d, J=ll,4 Hz), 3,40-3,70 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,35-4,46 (2H, m) , 6,18 (1H, s), 6,53 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,08-7,61 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 28
Bispivaloíloximetil N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-neopentil-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepin-3-il]-4-bis(pivaloíloximetil)fosfinilmetilpiperidina
0 11 1 0“C—γ- Ι o 0— A uma solução do composto produzido no Exemplo de Aplicação 23 (0,15 g) e hidróxido de potássio (28,2 mg) em água (1,5 mL) adicionou-se uma solução de nitrato de prata (102 mg). A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida os materiais insolúveis resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água e éter dietílico, seguida por secagem a pressão reduzida. O material sólido assim obtido foi suspenso em diclorometano (2 mL) . À suspensão adicionou-se crivos moleculares (3A) (200 mg) , e a mistura foi agitada durante 40 minutos. À mistura reaccional adicionou-se anisole (0,1 g) e iodeto de pivaloíl metilo (0,27 g), que foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, seguida por separação dos materiais insolúveis por filtração. Ao filtrado adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água e seca, seguida por remoção do solvente por destilação. O resíduo foi 57 - u
purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo (1:1)] para dar 56 mg de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,94 (9H, s) , 1,23 (18H, s), 1,50-1,95 (7H, m) , 2,54-2,75 (2H, m) , 2,97-3,18 (2H, m), 3,37 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,62 (3H, s) , 3,89 (3H, s), 3,90-4,00 <1H, m) , 4,48-4,54 (3H, m), 5,64 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,95 (1H, s), 6,95-7,33 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 29 Éster etílico do ácido [N-[(3R,5S)-7-cloro-l-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-ilmetil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 20-(3) (2 g) e cloridrato do éster etílico do ácido piperidino-4-acético (0,7 g) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo de Aplicação 1 para dar 2,4 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,96 (3H, s) , 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 & 1,39 (cada 3H, s), 1,65-1,82 (4H, m) , 1,95-2,08 (1H, m), 2,18-2,26 (2H, m) , 2,49-2,63 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J=4,8, 15,8 Hz), 2,92-3,06 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J=8,2, 15,8 Hz), 3,31 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,10 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,58 (3H, s) , 3,65 (1H, d, J=ll,8 Hz), 3,73 (1H, d, J=ll,8 Hz), 3,89 (3H, s), 3,94-3,99 58 (1Η, m) , 4,04-4,18 (3H, m) , 4,46-4,56 (3H, m) , 6,16 (1H, s) , 6,60-6,62 (1H, m) , 6,95-7,46 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 30 Éster etílico do ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-l-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético
A uma solução do composto produzido no Exemplo de Aplicação 29 (2,0 g) era acetona (20 mL) adicionou-se monohidrato do ácido p-toluenossulfónico (35 mg) e água (2 mL) . A mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e água, seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação para deixar 1,62 g de um produto sólido amorfo incolor. l-H-RMN {CDCI3) δ: 0,62 (3H, s) , 1,00-1,34 (2H, m) , 1,26 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,81 (2H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,19-2,28 (2H, m) , 2,51-2,78 (2H, m) , 3,01-3,08 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=9,0, 15,2 Hz), 3,40-3,74 (5H, m), 3,60 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,89- 3,94 (1H, m) , 4,13 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,48-4,54 (2H, m) , 4,83 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,13 (1H, s), 6,61 <1H, d, J=l,8 Hz), 6,97- 7,44 (5H, m) . 59 (Ρ ^ ^
Exemplo de Aplicação 31 Ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-l-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético
A uma solução em etanol do composto produzido no Exemplo de Aplicação 30 adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) e água (100 mL) à mistura reaccional, que foi acidificada com HC1 1 N. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação para deixar 0,94 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,63 (3H, s) , 1,05-1,36 (2H, τα), 1,70-1,85 <2H, m) , 1,92-2,05 (1H, m) , 2,23-2,32 (2H, m) , 2,51-2,80 (2H, m), 2,96-3,23 (2H, m), 3,44-3,70 (5H, m) , 3,60 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91-4,00 (1H, m) , 4,48-4,54 (2H, m) , 4,78 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,12 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,97-7,39 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 32 Éster etílico do ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético 60 i i t L-c,
A uma solução do composto produzido no Exemplo de Aplicação 30 (0,5 g) em piridina (5 mL) adicionou-se anidrido acético (0,20 g) e dimetilaminopiridina (10 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional. A mistura foi lavada com HC1 1 N e água, depois foi seca, seguida por remoção do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: acetato de etilo) para dar 0,50 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 1,02 (3H, s) , 1,00-1,40 (2H, m), 1,25 & 1,26 (total 3H, cada t, J=7,2 Hz), 1,60-1,80 (2H, m) , 1,92-2,05 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16-2,26 (2H, m) , 2,46-2,65 (1H, m) , 2,67-2,77 (1H, m) , 2,99-3,19 (2H, m) , 3,60 (3H, s) , 3,64-4,19 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,44-4,54 (2H, m), 4,67 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,23 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,96-7,34 (5H, m) .
Exemplo de Aplicação 33 Ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahídro-4,1-benzoxazepino-3-aceti1]piperidino-4-acéti co 61 r r
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 31, seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 32 para dar 0,28 g de um produto sólido amorfo incolor. !h-RMN {CDCI3) δ: 0,95-1,36 (2H, m), 1,03 (3H, s), 1,71-1,83 (2H, m) , 1,93-2,07 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s) , 2,23-2,33 (2H, m) , 2,48-2,63 (1H, m) , 2,65-2,78 (1H, m) , 3,00-3,18 (2H, m) , 3,60 (3H, s), 3,65-4,14 (6H, m), 3,89 <3H, s) , 4,46-4,56 (2H, m) , 4,66 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,24 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,96-7,34 (5H, m) .
Exemplo de Aplicação 34 (3R,5S)-N-Metilsulfonil-1-(3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 20 (0,1 g), anidrido acético (39 mg) e dimetilaminopiridina (5 mg), 62 r seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 32 para dar 70 mg de um produto sólido amorfo incolor. !η-ΕΜΝ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s) , 2,00 & 2,02 (cada 3H, s), 2,85 (1H, dd, J=5,4, 15,4 Hz), 2,98 (1H, dd, J=7,2, 15,4 Hz), 3,26 (3H, s) , 3,61 (3H, s), 3,70 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,84 (1H, d, J=ll,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,94-3,99 <2H, m), 4,11 (1H, d, J=ll,4 Hz), 4,40 (1H, d, J=6,2 Hz), 4,46 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,28 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,97-7,43 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 35 Éster etílico do ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 12-1 (0,5 g), seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 32 para dar 0,35 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,93 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,26 (3H, t), 2,02 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,14 (2H, q) , 4,5 (3H, m) , 6,26 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,9-7,4 (5H, m) . 63
Exemplo de Aplicação 36 Ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético
OAc
Utilizando o composto produzido no Exemplo de Aplicação 13-1 (0,37 g) , seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 32 para dar 0,35 g de um produto cristalino incolor, p.f. 194-196°C.
Análise elementar para C33H41CIN2O9:
Calcd.: C, 61,44; H, 6,41; N, 4,34
Encontrada: C, 61,23; H, 6,18; N, 4,39.
Exemplo de Aplicação 37 Éster metílico do ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-l-{3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetil]-4-hidroxipiperidino-4-acético OCH3 Cl.
64 i Γ
t (1) A uma solução de éster etílico do ácido (3R,5S)-7-cloro-1-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético (1,0 g) em etanol (10 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. A mistura foi agitada a 60°C durante uma hora. Adicionou-se água à mistura reaccional, que foi neutralizada com HCl 1 N, seguida por extracção com acetato de etilo. A solução de extracção foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 0,38 g de ácido (3R, 5S)-7-cloro-l-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acético, p.f. 208-210°C. (2) Utilizando o composto produzido em (1) (0,25 g) e cloridrato do éster metílico do ácido 4-hidroxipiperidino-4-acético (0,105 g), seguiu-se substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 1 para dar 0,125 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) Ô: 1,35-1,84 (6H, m) , 2,47 (2H, d), 2,65-2,85 (1H, m), 2,95-3,28 (2H, m) , 3,35-3,78 (7H, m), 3,62 (3H, s) , 3,73 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,22-4,40 (2H, m) , 4,52 (1H, dd), 4,84 (1H, dd), 6,13 (1H, d), 6,62 (1H, m), 6,95-7,43 (5H, m) .
Exemplo de Aplicação 38 (3R,5S)-7-Cloro-l-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil)-1,2,3,5-tetrahidro-5-(2,3-dimetoxifenil)-3-(1H(ou 3H)-tetrazol-5-il)metil-4,l-benzoxazepin-2-ona
65 i (1) A uma solução do composto produzido no Exemplo de
Aplicação 20-(3) (0,5 g) , cloreto de amónio (0,25 g) e trietilamina (0,17 g) em dimetilformamida (5 mL) adicionou-se cianofosfonato de dietilo (0,21 g) e trietilamina (0,17 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos,e adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluentes: acetato de etilo) para dar 0,52 g de um composto amida como um sólido amorfo. (2) A uma solução de dimetilformamida (41 mg) em acetonitrilo (1,5 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (65 mg) a 0°C. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e adicionou-se uma solução do composto produzido em (1) (0,25 g) em acetonitrilo (1,5 mL) e piridina (82 mg). A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos. À mistura reaccional adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida da remoção do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: hexano-acetato de etilo (2:1)] para dar 0,31 g de um composto nitrilo. (3) Uma solução do composto produzido em (2) (1,0 g) em tolueno (15 mL) foi submetida substancialmente ao mesmo procedimento que o do Exemplo de Aplicação 7-(3), utilizando trimetilsilil azida (0,43 g) e óxido de dibutilestanho(IV) (45 mg) para dar (3R,5S)-7-cloro-l-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-5-ilmetil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-(tetrazol-5-il)metil-4,l-benzoxazepin-2-ona (1,03 g) como um produto sólido amorfo incolor. (4) A uma solução do composto produzido em (3) (1,0 g) em acetona (10 mL) adicionou-se monohidrato do ácido p-toluenossulfónico (50 mg) e água (1 mL). A mistura foi agitada a 66
60°C de um dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água (50 mL) , que foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: acetato de etilo-metanol (20:1)] para dar 0,87 g de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,69 (3H, s) , 3,45 (1H, dd, J=4,4, 14,4 Hz), 3,56-3,75 (5H, m) , 3,62 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 4,29 (1H, dd, J=4,4, 8,8 Hz), 4,63 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,18 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,05-7,43 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 39 (3R,5S)-1-(3-Acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil)-7-cloro-1,2,3,5-tetrahidro-5-(2,3-dimetoxifenil)-3-(lH(ou 3H)-tetrazol-5-il)-4,l-benzoxazepin-2-ona
A uma solução do composto produzido no Exemplo de Aplicação 38 (0,77 g) em piridina (7 mL) adicionou-se anidrido acético (0,335 g) e dimetilaminopiridina (40 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com HCl 1 N e água, depois foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo foi lavado com éter etílico-hexano (1:1), que foi filtrado recolhendo-se 0,80 g de um produto sólido amorfo incolor. 67 f u iH-RMN (CDCI3) δ: 0,98 (3H, s), 2,03, 2,04 (cada 3H, s), 3,40 (1H, dd, J=5,1, 15,8 Hz), 3,55-3,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,82-3,91 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,04 (1H, d, J*ll,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=ll,2 Hz), 4,30 (1H, dd, J=5,2, 6,6 Hz), 4,66 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,27 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,95-7,42 (5H, m).
Exemplo de Aplicação 40 (3R,5S)-N-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-7-cloro-l-(3-hidroxi-2-hidroximetil-3-metilpropil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida
O (1) A uma solução do composto produzido no Exemplo de
Aplicação 20-(3) (0,5 g) e cianofosfonato de dietilo (54 mg) em dimetilformamida (1,5 mL) adicionou-se 1-(2-aminoetil)-pirrolidina (0,16 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se acetato de etilo (50 mL). A mistura foi lavada com água e seca, seguida por remoção do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: acetato de etilo-metanol-trietilamina (10:1:0,1)] para dar (3R,5S)-N-[2-piridin-l-il)etil]-7-cloro-l-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-5-ilmetil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamída (0,19 g) como um produto sólido amorfo incolor. (2) A uma solução do composto produzido em (1) (0,19 g) em tetrahidrofurano (2 mL) adicionou-se HCl conc. (1 mL). A mistura 68
V
foi agitada a 60°C durante 30 minutos, depois adicionou-se água (50 mL) , seguida por neutralização com NaOH 1 N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, lavada com água e seca, seguida por remoção do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [eluentes: acetato de etilo-metanol-trietilamina (2:1:0,1)] para dar 97 mg de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,62 (3H, s), 1,75-1,80 (4H, m) , 2,50-2,72 (7H, m), 2,87 (1H, dd, J=7,0, 14,2 Hz), 3,31-3,76 (7H, m), 3,59 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,82 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,12 (1H, s), 6,35-6,50 (1H, largo), 6,62 (1H, s), 6,99-7,37 (5H, m) .
Exemplo de Aplicação 41 (3R,5S)-N-Metilsulfonil-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetamida 0CH3 Cl.
CONHSO2CH3 OAc 0 composto produzido no Exemplo de Aplicação 10 (1,2 g), foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 39 para dar 1,01 g de um produto cristalino incolor, p.f. 108-112°C.
Análise elementar para C27H33CIN2O9S.1,5H20:
Calcd.: C, 51,96; H, 5,81; N, 4,49
Encontrada: C, 52,01; H, 5,82; N, 4,30.
Exemplo de Aplicação 42 69
V
l—L (3R,5S)-1-{3-Acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-[1H(ou 3H)tetrazol-5-il]meti1-4,1-benzoxazepin-2-ona
0 composto produzido no Exemplo de Aplicação 11 (80 mg), foi submetido substancialmente ao mesmo procedimento do Exemplo de Aplicação 39 para dar 25 mg de um produto sólido amorfo incolor. iH-RMN (CDCI3) δ: 0,97 (3H, s), 0,99 <3H, s), 2,05 (3H, s), 3,3-3,8 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,05 (1H, d), 4,28 (1H, dd) , 4,62 (1H, d), 6,27 (1H, s), 6,68 (1H, d), 6,9-7,4 (5H, m).
Exemplos de Formulação
Um agente terapêutico para a hiperlipidemia contendo, como princípio activo, um composto (1) ou um seu sal desta invenção pode ser formulado de acordo com, por exemplo, os seguintes formulários. 1. Cápsulas (1) Composto da invenção 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg 1 cápsula 180 mg 70
Misturou-se (1), (2) e (3), e metade de (4) e granulou-se a mistura, à qual se adicionou o restante de (4). A mistura foi embalada em cápsulas de gelatina. 2. Comprimidos 10 mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg (1) Composto da invenção (2) Lactose (3) Amido de milho (4) Celulose microcristalina (5) Estearato de magnésio
Um comprimido 230 mg
Misturou-se (1), (2), (3), dois terços de (4) e metade de (5) e granulou-se mistura, à qual se adicionou o restante de (4) e (5). A mistura foi submetida a moldagem por compressão para dar comprimidos. 3. Injecções (1) Composto da invenção 10 mg (2) Inositol 100 mg (3) Álcool benzilico 20 mg
Uma ampola 130 mg
Dissolveu-se (1), (2) e (3) em água destilada para injecção para perfazer o volume total de 2 mL, que foi colocado numa ampola, e a ampola foi selada. Todos os processos foram realizados em condições estéreis.
Exemplo Experimental 1
Actividade Inibidora de Esqualeno Sintetase Método de Doseamento 71
A actividade inibidora de esqualeno sintetase foi doseada como se segue com as soluções da enzima preparadas de acordo com o método descrito adiante.
Mais especificamente, adicionou-se uma solução da enzima (teor de proteína de 0,8 μg) preparada de acordo com o método descrito adiante a uma solução (volume total de 50 μΐ^) contendo 5 μΜ [I-^h] de pirofosfato de farnesilo (actividade específica de 25 μ(2ΐ/ιηο1) , 1 mM de NADPH (fosfato de nicotinamido adenina dinucleotido reduzido), 5 mm de MgCl2, 6 mM de glutationa, uma solução tampão 100 mM de fosfato de potássio (pH 7,4) e um fármaco de teste (utilizado como uma solução aquosa ou como uma solução de DMSO), em seguida deixou-se a reacção decorrer a 37°C durante 45 minutos. À mistura reaccional adicionou-se 150 μΐί de uma mistura de clorofórmio e metanol (1:2) para suspender a reacção, seguida pela adição de 50 μ]^ de clorofórmio e 50 μί de uma solução de hidróxido de sódio 3 N. Misturou-se 50 μΐ^ da camada de clorofórmio (camada inferior) contendo a mistura reaccional com esqualeno como o componente principal e 3 mL de líquido de cintilação à base de tolueno e determinou-se a sua reactividade por meio de um contador de cintilações líquidas. A actividade inibidora de esqualeno sintetase foi expressa em termos da concentração que inibiu em 50% a radioactividade extraída na camada de clorofórmio (IC50, concentração molar (M)), tal como ilustrado na Tabela 7.
Preparação da enzima com origem humana
Suspendeu-se células de carcinoma hepático humano HepG2 (cerca de 1 x 10^ células), obtidas por incubação num meio de Eagle modificado da Dulbecco (37°C na presença de 5% de C02) contendo 10% de soro fetal de bovino, em 10 mL de uma solução tampão gelada [100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 30 mM de nicotinamida e 2,5 mM de MgCl2l· Procedeu-se à ruptura das células por ultrassonicação (durante 30 segundos, duas 72
V
vezes). 0 sonicado assim obtido foi submetido a centrifugação durante 20 minutos (4°C) a 10.000 x g. A camada sobrenadante foi submetida a centrifugação adicional durante 90 minutos (4°C) a 105.000 x g. 0 sedimento foi então suspenso num tampão gelado de fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4), que foi novamente submetido a centrifugação durante 90 minutos (4°C) a 105.000 g. Esta fracção foi suspensa em solução tampão gelada de fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) (concentração de cerca de 4 mg/mL de proteína). Esta suspensão foi utilizada como a solução de enzima. 73 [Tabela 7] L-l 1
Composto N2 Actividade Inibidora {IC50/ IO"9 M) 4-2 22 4-8 11 4-9 11 4-10 11 4-12 11 4-15 19 4-18 18 4-19 18 4-20 17 4-21 11 4-24 14 4-26 15 4-29 15 4-30 12 4-31 20 7 11 8 12 9 9,5 13-2 18 17-1 13 17-2 9,3 17-3 11 17-4 9,3 18 15 19 32 20 48 21 26 22 8,5 23 12 24 17 25 29 27 20 74
Como é evidente dos resultados apréêentados acima, os compostos desta invenção têm excelente actividade inibidora de esqualeno sintetase.
Aplicacão Industrial
Os compostos desta invenção têm actividade inibidora de esqualeno sintetase, actividade de redução do colesterol e actividade de abaixamento de triglicéridos, e são úteis como um agente profilático ou terapêutico para a hiperlipemia com um agente para redução de lípidos, e também são úteis para a profilaxia e o tratamento de, entre outras, a arteriosclerose.
Lisboa, 17 de Agosto de 2001
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
75

Claims (3)

  1. V
    L-—^ ......—^ REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado de (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-[1H (ou 3H)-tetrazol-5-il]metil-4,l-benzoxazepin-2-ona, (3R,5S)-1-(3-Acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-[1H (ou 3H)-tetrazol-5-il]metil-4,l-benzoxazepin-2-ona, (3R, 5S)-N-metilsulfonil-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida, (3R,5S)-N-metilsulfonil-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxaz epino-3-acetamida, Ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético, Ácido N-[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-acético, Ácido N-[(3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepino-3-acetil]piperidino-4-carboxí1ico, e (3R,5S)-7-Cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-1,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzoxazepino-3-acetamida, ou um seu sal.
  2. 2. Composição que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composição farmacêutica para inibição de esqualeno sintetase, que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 1 \ ' 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Composição farmacêutica para redúção do nível de triglicéridos, que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável, Composição farmacêutica para redução do nível de lípidos, que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Composição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento da hiperlipidemia que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma composição farmacêutica, Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um inibidor de esqualeno sintetase. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma composição farmacêutica para redução do nível de triglicéridos. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma composição farmacêutica para redução do nível de lípidos. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma composição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento da hiperlipidemia ou da esclerose coronária. Lisboa, 17 de Agosto de 2001 O AGENTE ÔPtCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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