JP2008542191A - 高脂血症の新規治療方法 - Google Patents

Abstract

有効量のスクアレン合成酵素阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせてなる高脂血症の予防および／または治療剤の提供。

Description

本発明は、スクアレン合成酵素阻害剤（以下、「ＳＳＩ」と略称することがある）であり、高脂血症の予防・治療剤として有用なN-[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル]ピペリジン-4-酢酸（以下、化合物Ｘと略称することがある）が、高脂血症の予防・治療剤として現在臨床上広く使用されているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、即ち、「スタチン」（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、等）の作用を増強できるとの知見に基づくものであり、スクアレン合成酵素阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用による動物もしくはヒトを含む哺乳動物の高脂血症等の治療方法などに関するものである。

高脂血症とは血清脂質濃度が異常に増加した状態をいう。血清脂質にはコレステロール、リン脂質、トリグリセライド（中性脂肪）、等があるが、特に臨床上問題となるのは、コレステロールとトリグリセライドの増加である。高コレステロール血症が高血圧、喫煙と共に心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の三大危険因子の一つであることは、数多くの疫学調査によって明らかにされている。従って、血中コレステロール値の適切なコントロールは、虚血性心疾患を初めとする動脈硬化性疾患の予防または治療に極めて重要である。かかる血中コレステロール値を低下させる薬剤として、高脂血症の予防・治療のために現在まで臨床上最も広く使用されて来たのが、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。
血中脂質管理に関する現在の治療ガイドライン（米国NCEP-ATP III、日本動脈硬化学会ガイドラインなど）では、虚血性心疾患発症のリスクが高い患者の低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の治療目標値として１００ｍｇ／ｄｌ未満が提唱されている。また、トリグリセライドにおいても正常値を１５０ｍｇ／ｄｌ未満とする等、脂質管理の厳格化が提唱されている。しかしながら、近年の積極的LDL-C低下療法に関する大規模アウトカム試験の結果から、１００ｍｇ／ｄｌ未満においても更にLDL-C値を低下させることは虚血性心疾患発症リスクの低減に有効であることが示されている（PROVE-IT試験、TNT試験など）。

ところで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、コレステロール生合成経路中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の働きを阻害することにより生体内でのコレステロール合成を阻害し、その血中濃度を低下させる薬剤であることに基づく副作用が臨床上懸念されている。即ち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害した場合コレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムAのような、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用（例えば、横紋筋融解症、筋肉痛、など）が懸念される。また、胃腸障害や肝機能の低下といった副作用も報告されている。このため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与可能な最高用量は（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチンの場合、１日８０mgまで；プラバスタチンの場合、１日４０mgまで；ピタバスタチンの場合、１日２mgまで）、動物でもヒトでも、肝毒性または筋毒性の発現用量との安全域を基に規定されているが、ヒトへの投与に関して認可されている最高用量においてはこれら毒性の頻度が高くなる場合があることから、高用量ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療を実施出来ない場合がある。従って、医療の現場では、高脂血症の治療にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与する場合には、低用量の投与から始めて、十分な効果が得られない場合に初めて、より高用量を患者に投与するのが通常であり、可能な限り高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を避けるのが一般的である。
血中脂質管理に関する現在の治療ガイドラインでの要請を満たす上で、より高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することによる強力なLDL-C低下作用が期待されるが、一方では、かかる高用量ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤療法には、肝毒性等の毒性発現のリスクをも増大させることが危惧されている。また、トリグリセライド低下を目的としたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびフィブレート系薬剤の併用においては、黄紋筋融解等の筋肉毒性のリスクが高まることが報告されている。

かかる状況にあって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単剤でLDLコレステロールの治療目標値に達しない患者の治療や高用量療法の毒性リスクの軽減、さらにはトリグリセライドを含めた脂質の総合的な改善を可能とする新規薬剤とのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用療法も高脂血症の予防・治療における一つの重要な選択肢となるものと考えられる。

化合物Ｘは、例えば特許文献１（実施例３６）に記載されている公知化合物である。この化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用を持ち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と同様にコレステロール生合成経路の一工程を阻害（但し、作用点は下流側にある）してコレステロール生合成を抑制し、血中コレステロール濃度を下げることが知られている。従って、この化合物は高脂血症の予防および／または治療に有用である。
特許文献１には、高脂血症の予防および／または治療に化合物Ｘを含むＳＳＩ化合物が他の種々の脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して用い得ることが開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用も記載されている。しかし、それぞれの単独投与に比べ、両者の併用による作用や効果の増強効果については述べられていない（薬理データも記載されていない）。
また、化合物Ｘを含むＳＳＩは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による横紋筋融解症などの筋毒性を減少させる作用を有している（特許文献２）。さらに、化合物Ｘを含むＳＳＩはユビキノンを増加させる作用を有しており、したがって動脈硬化性疾患や脳血管性疾患などによる臓器機能障害や臓器不全の予防および／または治療に有効であることが知られている（特許文献３）。しかしながら、化合物Ｘを含むＳＳＩが薬剤による臓器毒性、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の副作用として発現する肝疾患に対して臓器保護作用を有していることは報告されていない。
特開平９−１３６８８０号公報 国際公開第０４／０６４８６５号パンフレット 国際公開第０３／００２１４７号パンフレット

化合物ＸとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用による効果について、発明者らは、後述する一連の薬理試験結果に示すように両者の併用により、個々の単独投与に比べ、動物モデルで作用や効果が著しく増強されることを見出した。化合物Ｘ、ＳＳＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて併用することによる効果は予想外といえ、従来の認識からは想定できないものである。
さらに、発明者らは、ＳＳＩである化合物Ｘ、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて併用することにより、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤により発現する肝毒性が後述の薬理試験結果に示したように抑制できることを初めて見出した。
上記動物モデルにおける知見から、発明者らは高脂血症の予防および／または治療に関し、ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用によりヒトにおいて次のような医療効果を達成できる発明に至った。
１）血清脂質の改善がより強く達成できるが、これはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＳＳＩの単独投与では達成できない。
２）筋毒性、肝毒性などの、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の副作用が抑制できる。そのため従来の用量よりも高用量でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を安全に患者に投与できる。

このような優れた相乗効果により、ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用による治療で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単独での治療に比べて、より効果的に高脂血症を抑制することができる。即ち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をＳＳＩと組み合わせて投与することにより、その最高用量においてさえも、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に懸念される肝毒性および筋毒性を発現することなく脂質低下作用を増強することができ、これにより実際の医療において高脂血症の新規な治療法が提供できる。さらに、ＳＳＩとの併用は、現在承認されている最高用量を超える量でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与する道を開くことが期待される。
ヒトや動物における試験において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のＳＳＩとの併用で上記のメリットを達成できるという報告は、これまでにはなされていない。従って、本発明はスクアレン合成酵素阻害剤の新規な用途を提供する。

本発明者らは、化合物Ｘの種々の作用を検討する中で、意外にもこの化合物をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせると、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独で投与した場合に比べ、コレステロールおよびトリグリセリドを低下させる作用を増強し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による肝毒性を減少させることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）高脂血症を罹患している哺乳動物に、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせて投与することを特徴とする、高脂血症の予防および／または治療方法；
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、承認用量における高用量で投与される、上記（１）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、承認用量における最高用量で投与される、上記（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が投与されている哺乳動物に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与に起因する毒性を抑制するための有効量のスクアレン合成酵素阻害薬を投与することからなる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与に起因する肝毒性の予防および／または治療方法；
（５）哺乳動物が、高脂血症を罹患しているものである、上記（４）に記載の肝毒性の予防および／または治療方法；
（６）スクアレン合成酵素阻害薬が、式

〔式中、Ｒ_１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（７）スクアレン合成酵素阻害薬が、Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸である上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンおよびピタバスタチンからなる群から選択される１または２以上の薬剤である、上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（９）高脂血症に罹患した哺乳動物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬不耐性患者である、上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（１０）高脂血症に罹患した哺乳動物が、虚血性心疾患高リスク患者である、上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（１１）高脂血症に罹患した哺乳動物が、家族性高コレステロール血症を罹患した患者である、上記（１）または（２）に記載の高脂血症の予防および／または治療方法；
（１２）有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬；
（１３）高脂血症に罹患した哺乳動物に、分割して、逐次的もしくは同時に、投与されるように配合され、または、包装された、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含有することを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬；
（１４）承認用量における高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする上記（１２）または（１３）に記載の高脂血症の予防および／または治療薬；
（１５）承認用量における最高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを組み合わせたことを特徴とする上記（１２）または（１３）に記載の高脂血症の予防および／または治療薬；
（１６）有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与されている高脂血症を罹患している哺乳動物に、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬を投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による高脂血症の予防および／または治療効果の増強方法；
（１７）有効量のスクアレン合成酵素阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用；
（１８）高脂血症に罹患した哺乳動物に、分割して、逐次的もしくは同時に、投与されるように配合され、または、包装された、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含有する高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用；
（１９）有効量のエゼチマイブが第３の薬剤としてさらに組み合わせて投与される、上記（１）または（２）に記載の予防および／または治療方法；
（２０）有効量のエゼチマイブを第３の薬剤としてさらに組み合わせてなる、上記（１２）または（１３）に記載の予防および／または治療薬；および
（２１）有効量のエゼチマイブを第３の薬剤としてさらに組み合わせてなる、上記（１７）または（１８）に記載の高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用等に関する。

本発明における各定義の好適な例は以下の通りである。
「高脂血症」とは、血清脂質濃度が異常に上昇する状態をいう。血清脂質としては、コレステロール、リン脂質、トリグリセライド（中性脂肪）などが挙げられる。特に、臨床上問題となるのは、コレステロールとトリグリセライドが増加したときである。「高脂血症」としては、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症などが挙げられる。
本発明においては、前述のように高脂血症の優れた予防・治療効果が得られるため、高脂血症においても、とりわけ重篤な疾患への適用に適している。例えば、高脂血症を罹患している患者（哺乳動物）が、虚血性心疾患の罹患歴を有するか、高血圧症、糖尿病、肥満症、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターを複数保有する高リスク患者である場合や、家族性高脂血症を罹患している患者である場合にも、有利に適用することができる。
本発明における「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」とは、いわゆるアトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチンなどの「スタチン」を意味する。
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に関して「承認用量における高用量」という記載は、承認用量が多数存在する場合、最高用量を含むより高用量側の用量をいい、複数の用量を指す場合がある。概ね、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬単独投与による高脂血症の予防・治療を受けている個々の哺乳動物が、通常投与されているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の用量（いわゆる常用量）を超える用量に該当し、個々の哺乳動物によって異なるものである。
現在市販されている各ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の承認用量は、以下の通りである。
アトルバスタチン：10, 20, 40, 80mg/man/day
シンバスタチン：5, 10, 20, 40, 80mg/man/day
プラバスタチン：10, 20, 40 80mg/man/day
フルバスタチン：20, 40, 80mg/man/day
ロバスタチン：10, 20, 40mg/man/day
ロスバスタチン：5, 10, 20, 40mg/man/day
ピタバスタチン：1, 2mg/man/day
アトルバスタチンにおいては、40, 80mg/man/day、シンバスタチンにおいては、 20, 40, 80mg/man/day（より好ましくは、40, 80mg/man/day）、プラバスタチンにおいては、40、 80mg/man/day、フルバスタチンにおいては、40, 80mg/man/day、ロバスタチンにおいては、20, 40mg/man/day、ロスバスタチンにおいては、20, 40mg/man/day、ピタバスタチンにおいては、2mg/man/dayの投与量が、それぞれ「承認用量における高用量」として好ましい用量として挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬不耐性患者」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与でコレステロール低下作用が認められないか効果不十分な「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬低反応性患者」、ならびに副作用発現率が高いために投与が制限される患者の両者が含まれ、これらの者の中で、通常の治療により、十分な高脂血症の予防および／または治療が達成できない患者（例えば、Current treatment guideline regarding the blood lipid control (NCEP-ATP III, USA, The guideline of Japan Atherosclerosis Society, etc.)での目標値を達成できない患者）をいう。
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、スクアレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、例えば、スクアレスタチン類(例えば、米国特許第5506262号、米国特許第5430055号、米国特許第5409950号、米国特許第5369125号、特開平7-173166号、特開平9-124655号、特開平9-227566号 Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607-639頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502-3513頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422頁, 1996年など)、基質アナローグのリン酸化合物およびカルボン酸化合物(例えば、米国特許第5374628号、米国特許第5441946号、米国特許第5428028号、特開平7-041554号、WO9504025号、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596-2605頁, 1995年、Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759-762頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869-1871頁, 1988年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-660頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661-664頁, 1996年など)、カルボン酸誘導体(例えば、WO9740006号、WO9633159号、WO9521834号、WO9748701号、欧州特許第645377号、欧州特許第645378号、欧州特許第814080号、欧州特許第790235号、特開平7-173120号、特開平10-316634号、特開平10-298134号、特開平10-298177号、特開平10-316617号、特開平9-136880号、WO2000-00458号、WO2001-98282号、WO98-29380号、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989-1994頁, 1995年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463-466頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123-2125頁, 1997年など)、キヌクリジン誘導体などのアミン系化合物(例えば、米国特許第5385912号, 米国特許第5494918号, 米国特許第5395846号, 米国特許第5451596号、特開平8-134067号、特開2000-169474号、特開平10-152453号、特開2000-502716号、WO9403541号、WO9405660号、WO9535295号、WO9626938号、WO9531458号、WO9500146号、WO9725043号、WO9812170号など)、Zaragozic acid 類などと同様のものなどが挙げられるが、なかでも、式

〔式中、Ｒ_１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３およびＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物；または、式

〔式中、Ｒ_１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物；あるいは、式

〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ^１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ^1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ^1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ^２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ^３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物；
などが好ましく用いられる。

他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、A-104109（アボットラボラトリーズ)

F-10863-A(Zaragozic acid D3, 三共)，
ER-28448、ER-27856(ER-28448 prodrug)などのビスホスホン酸誘導体、およびER-119884、ER-132781などのキヌクリジン誘導体〔quinuclidine derivatives〕(エーザイ)

RPR-107393およびRPR-101821(アベンティス)

チアジアゾール誘導体〔thiadiazole derivatives〕(ノボノルディスク)

イソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivatives〕およびキヌクリジン誘導体(山之内製薬)

イソキヌクリジン誘導体〔isoquinuclidine derivatives〕(寿製薬)

マロン酸誘導体〔malonic acid derivatives〕(日本化薬)

プロピオニル誘導体〔propionyl derivatives〕(第一製薬)

（Ｒは水素原子またはメチル基），
SQ-34919、SQ-32709、BMS-187745、BMS-188494（ブリストール・マイヤーズ・スクイブ）

（Ｒはカリウム原子または-CH₂OCOC(CH₃)₃），
J-104118（メルク）

キヌクリジン誘導体（アストラゼネカ）

SDZ-266-806（ノバルティス）

などが挙げられ、これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤に用いることができる。

本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、塩、プロドラッグなどの形態で用いることもできる。

本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さらに、本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」がカルボン酸などの酸性基を有している場合、該「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ_１−３アルキルアミンなど）と塩を形成していてもよい。

本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩〔以下、ＳＳＩ化合物と称することがある〕の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＳＳＩ化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物などをいう。ＳＳＩ化合物のプロドラッグとしては、ＳＳＩ化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ＳＳＩ化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってＳＳＩ化合物から製造することができる。

またＳＳＩ化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でＳＳＩ化合物に変化するものであってもよい。
また、ＳＳＩ化合物は水和物であってもよい。

ＳＳＩ化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。また、ＳＳＩ化合物は分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

式（I）および（Ia）において、Ｒ_１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。

該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状アルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ_１−７アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ_３−５アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。

該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ_５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルのＣ_５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。

該炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０のアリール基が特に好ましい。

Ｒ_１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１６のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０のアリール基が好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基および飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）および５〜６員環が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基が含まれる），置換されていてもよい水酸基、および置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ_１で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基またはアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、上述のように、Ｒ_１はオキソ基と置換基として有していてもよく、Ｒ_１としては、このようなオキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸アシル基も含まれる。このような例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。

式（I）および（Ia）において、Ｒ_２およびＲ_３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ_１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基とアリール基とそれらの置換基としては下記のものであってもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基が挙げられ、例えばこの様な置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。

「置換されていてもよいアリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等があげられ、なかでもフェニルが特に好ましい。「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一または異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、Ｃ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、Ｒ_２またはＲ_３で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基がフェニル基である場合、例えば、

で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様な基は低級（Ｃ_１−３）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換されていてもよい。

Ｒ_２およびＲ_３で示される「置換されていてもよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ_１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基として挙げた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６員芳香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの置換基を１〜４個有していてもよい。
上記した中でも、Ｒ_２およびＲ_３としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級（Ｃ_１−３）アルコキシなどで１〜３個、好ましくは１〜２個置換されたフェニル基が好ましい。またＲ_２，Ｒ_３のいずれか一方は水素が好ましい。

式（I）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）

〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表される基が挙げられる。

式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。例えば、

で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して０、１、２または３を表わし、Ｅは結合手または酸素原子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ_５)−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ_６)−あるいは−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす。ここで、Ｒ_４およびＲ_６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ_５は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基またはアシル基を示す。
Ｒ_４およびＲ_６で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これらの置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基またはモノ−またはジ置換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、および置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ_１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ_２−５アルコキシカルボニルおよびＣ_７−１１アリールオキシカルボニルが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。

Ｒ_４およびＲ_６で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としては、ベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等Ｃ_７−Ｃ_１５アラルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ_４およびＲ_６で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−３アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ_１−３アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ_４はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ_５で示される「低級アルキル基」および「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。

Ｒ_５で示される「アシル基」としては、低級（Ｃ_１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ_３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ_４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級（Ｃ_１−４）アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、Ｃ_７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_６−１０アリール低級（Ｃ_２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ_６−１０アリール低級（Ｃ_３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、Ｃ_６−１０アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(ＯＨ)−（Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。

該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。

上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）

〔式中、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示す〕で表される基が好ましい。
式（b）中、Ｘ_１で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ_１で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ_８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。

Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一または異なって１個または２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキルおよび置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ_１−５）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、該置換されていてもよいカルバモイル基において、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。

Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tert−ブチルなど）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、モノ置換およびジ置換アミノ基を含み、これらの置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられ、これらの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有していてもよい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。

Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これらが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有しているのがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式

〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)_２を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ_１−４アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、Ｃ_１−３アルキル，ニトロ，Ｃ_１−３アルコキシで置換されていてもよいフェニルまたはＣ_１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ_２−５）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキル基が好ましい。

式（I）において、環Ａで示される複素環としては、Ｒ_１で表わされる炭化水素基の置換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでも

で表されるものが好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしては、メトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。

式（Ia）において、環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、炭素数１〜４の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。

式（I）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７または８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ_１−６アルキルなど），アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ_１−４アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。

環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば

などが挙げられる。

式（I）としては、式（I'）

〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'，環Ａは前記と同意義を示す。環Ｊ_１は７員の複素環を、Ｚ_１は−Ｎ(Ｒ_７)−（Ｒ_７は水素原子，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ_２−または−Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。〕で表わされるものが好ましい。

上記式（I'）中、Ｒ_７で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ_７で示されるアシル基としては、Ｃ_１−４アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
式（I'）中、Ｚ_１としては、Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、ＧとしてはＯが好ましい。
式（I'）としては、さらに好ましくは、式（I''）

〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ_１，Ｙ，環Ａは前記と同意義を示す。Ｚ_２はＳ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）またはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。

式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ia）

で表される化合物が好ましい。
式（Ia）としては、式（Ia'）

〔式中、Ｒ_１，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素または金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
上記式（Ia'）において、Ｑで示される金属イオンとしては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかでもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。
環Ｃで示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、前記Ｒ_２およびＲ_３で定義された「置換されていてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換されていてもよいアリール基」の置換基として挙げたものと同様なものが挙げられる。

式（I）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけナトリウム塩が好ましい。

式（I）で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル〕−アセチル〕グリシン、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、およびこれら塩などが挙げられる。

上記一般式（I）で表される化合物およびその塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I）と称することがある。〕は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号）などで開示され、これらの公報の開示にしたがって製造することができる。

式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ib）

で表される化合物が好ましい。
式（Ib）で表わされる化合物としては、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルである化合物；
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ_３−６アルキルである化合物；
Ｒ_ｂが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである化合物；
Ｒ_１ｂがメチルである化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
Ｘ_ｂが式

〔式中、Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であるか、あるいはＲ_２ｂおよびＲ_３ｂは隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成する〕で表される基である化合物；

Ｘ_ｂで表される基において、
Ｒ_２ｂが水素原子またはＣ_１−７アルキル基を示し、
Ｒ_３ｂが
（1）（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキル、（c）Ｃ_２−６アルケニル、（d）Ｃ_６−１０アリールおよび（e）Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキルおよび（c）Ｃ_２−６アルケニルは、それぞれ
（i）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンまたはフタルイミドから導かれるＣ_１−３アルキル、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基および
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ_６−１０アリールおよび（e）Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルは、それぞれ
（i）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基および
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、または
（3）（i）１または２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−７アルカノイル基、および（ii）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル基またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基を示すか、

またはＲ_２ｂおよびＲ_３ｂは、隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンより導かれる５員または６員環〔ここで、５員または６員環は
（A）Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、および水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基またはテトラゾリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよびＣ_２−５アルケニル、
（G）Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、または４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ基、
（L）テトラゾリルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、および
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する化合物；

Ｘ_ｂで表される基において、
Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂは、隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジンまたは２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員または６員環を形成し、その５員または６員環は、それぞれ
（i）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイル−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_１−３でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、および
（x）テトラゾリル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい環である化合物；
Ｘ_ｂで表される基において、
Ｒ_２ｂが水素原子またはＣ_１−７アルキル、Ｒ_３ｂがＣ_１−４アルキルスルホニルである化合物；

Ｘ_ｂで表される複素環基が、テトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである化合物；

Ｒ_１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、
Ｘ_ｂが式

〔式中、Ｒ_２ｂ'は水素原子またはＣ_１−７アルキルを示し、Ｒ_３ｂ'はＣ_１−４アルキルを示す。〕で表される基である化合物；

Ｒ_１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、
Ｘ_ｂが式

〔式中、Ｒ_ｂ'は水素原子またはＣ_１−７アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である化合物；

Ｒ_１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、
Ｘ_ｂが式

〔式中、Ｒ"は水素原子またはＣ_１−４アルキルを示す〕で表される基である化合物；

Ｒ_１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、
Ｘ_ｂがテトラゾリルである化合物；

Ｒ_ｂが１個または２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘ_ｂが
（1）（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキル、（c）Ｃ_２−６アルケニル、（d）Ｃ_６−１０アリールおよび（e）Ｃ_７−１４アリールアルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキル、（c）Ｃ_２−６アルケニルは、それぞれ
（i）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
および
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンから導かれるＣ_１−３アルキル、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ_６−１０アリールおよび（e）Ｃ_７−１４アリールアルキルは、それぞれ
（i）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、または
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルまたは２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１または２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−７アルカノイル基、および（ii）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル基またはＣ_７−１４アリールアルキルスルホニル基から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、または
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで、環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）または（E）で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルまたはＣ_２−５アルケニル、
（G）Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ_１−３アルコキシ、
（M）テトラゾリルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基、および
（N）Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルまたはＣ_７−１４アリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である化合物；
Ｒ_ｂが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ましい。

前記式中、Ｒ_ｂで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６アルキル基が好ましく、Ｃ_４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ_４−５アルキル基が好ましい。
Ｒ_ｂで示される低級アルキルの置換基としては、例えば炭素数Ｃ_２−２０アルカノイルまたはＣ_１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては、例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。
このような置換基は、置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒ_ｂで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては、例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルおよび３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｘ_ｂで示される置換されていてもよいカルバモイル基は、式

で表される基のようなものが挙げられる。

Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂで示される「置換されていてもよい炭化水素」としては、置換されていてもよいＣ_１−７の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ_３−７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ_２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）および置換されていてもよいＣ_７−１４アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。

該「置換されていてもよいＣ_１−７の直鎖または分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基，Ｃ_２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）またはアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ_１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ_１−３アルキル、ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）および、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。

さらにＸ_ｂで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ_６−１０アリール基およびＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基の置換基としては、Ｃ_１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）またはピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基およびＣ_１−４のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ_１−６のアルキル基またはピバロイルオキシメチル基などのＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基およびＣ_１−６アルキル，Ｃ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（例えば、フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。

Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個（好ましくは１個）有していてもよく、かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリルおよび２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。

Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂで示される「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ_２−７カルボン酸アシル基）および置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル基，Ｃ_１−４アルキルスルホニル基およびＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−およびアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ_１−３のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ_１−３のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。

Ｒ_２ｂおよびＲ_３ｂが隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルなどで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５または６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ_１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）またはＣ_７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基およびＣ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、「Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基など）でモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_１−３アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいアミノ基またはテトラゾリル」で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよびＣ_２−５アルケニル、Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ_１−３アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよく、さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ_１−３アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ_６−１０アリールスルホニル，Ｃ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルスルホニルおよびＣ_１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基または１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニルおよびＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。

Ｘ_ｂで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては、例えば

等が挙げられる。
Ｒ_２ｂ’およびＲ_ｂ'としては、水素原子およびＣ_１−７アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ_２ｂ，Ｒ_２ｂ'およびＲ_ｂ'で表されるＣ_１−７アルキルとしては、前記の「炭化水素基」のＣ_１−７アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては、水素原子およびＣ_１−４アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ_３ｂ'およびＲ"で表されるＣ_１−４アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

Ｘ_ｂで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としては、ブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等のＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものなどが挙げられる。
Ｒ_１ｂで示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ_１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ_１ｂとしては、特にメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。

式（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また、式（Ib）で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（Ib）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。

式（Ib）で表される化合物またはその塩としては、具体的には以下のものが好ましい。
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、

Ｎ−メタンスルホニル−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、

（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（または３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；など

式（Ib）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）、ＷＯ９７１０２２４号などの公報の開示の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。

式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ic）

で表される化合物が好ましい。
式（Ic）で表わされる化合物としては、
Ｒ^１ｃが３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ_６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基または（カルボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基である化合物；
Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基である化合物；
Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基である化合物；
Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_２−3アルキル）−フェニル基である化合物；
Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−アルキル基である化合物；
Ｒ^２ｃがアルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ_３−６アルキル基である化合物；
Ｒ^２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキル基である化合物；
Ｒ^２ｃが２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルまたは３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルである化合物；
Ｒ^３ｃがメチル基である化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である化合物；などが好ましい。

前記式中、Ｒ^１ｃは、置換基を有していてもよい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、または 式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ^１ｃおよびＸ^４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキレン基を示し、Ｘ^２ｃおよびＸ^３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ^１ｃが結合手のとき、Ｘ^２ｃは結合手を示し、Ｘ^４ｃが結合手のとき、Ｘ^３ｃは結合手を示す）で表される基を示す。
Ｒ^1ｃで示される置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基におけるＣ_３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ^1ｃで示される置換基を有していてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基におけるＣ_３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ^1ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基におけるＣ_５−７シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙げられる。これらのうち、シクロペンチル，シクロヘキシルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
Ｒ^１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基におけるＣ_１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。これらのうち、メチル，エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
Ｒ^１ｃとしての式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨで表される基において、Ｘ^１ｃおよびＸ^４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキレン基」における「Ｃ_１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられ、Ｃ_１−３アルキレン基が好ましく、なかでも、直鎖状のものが好ましく用いられる。

Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」としては、例えば、２価の芳香族炭化水素基、２価の芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル，ナフチルなど）から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ、２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレンが好ましく用いられる。
２価の芳香族複素環基としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルなど）、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。

Ｘ^１ｃおよびＸ^４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキレン基」における「Ｃ_１−４アルキレン基」；ならびにＡｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、（ｉ）Ｃ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基，（ｉｉｉ）スルホン酸基，（ｉｖ）Ｃ_１−６のアルキル基またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，（ｖ）Ｃ_１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基，（ｖｉ）カルバモイル基，（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基，（ｖｉｉｉ）Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基，（ｉｘ）Ｃ_１−３アルキル（例、メチル，エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基），（ｘ）Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル，イミダゾリル，インドリル，テトラゾリル等），（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など），（ｘｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）またはＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ_５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル等）、（ｘｉｖ）Ｃ_１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ_３−６アルキレン、Ｃ_３−６アルキレンオキシ、Ｃ_３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合してＣ_４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフタレン基を形成することとなる。

Ｒ^１ｃとしての式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨで表される基の具体例としては、置換基を有していてもよい（カルボキシ−ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−フリル）−Ｃ_１−４アルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_６−１０アリール）−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ_６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルコキシ）−Ｃ_６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルコキシ）−Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_６−１０アリールオキシ）−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキルチオ）−ヘテロアリール基などが挙げられる。
ここで、ヘテロアリールとしては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが挙げられ、該ヘテロアリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。また、Ｃ_６−１０アリールとしては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましく用いられ、該Ｃ_６−１０アリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−Ｃ_１−４アルキル基におけるアルキル基としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，１，１−ジメチルエチル等のＣ_１−４の直鎖または分枝状のアルキル基等が挙げられる。これらのうち、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基が好ましく、メチル，エチル，ｎ−プロピルがより好ましい。該カルボキシフリル基としては、例えば３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリル、２−カルボキシ−３−フリル、２−カルボキシ−５−フリル等が挙げられる。こらのうち、３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリルが好ましく、３−カルボキシ−２−フリルがより好ましい。
Ｒ^１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基におけるＣ_２−３アルキルとしては、エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、エチル，ｎ-プロピルが好ましい。Ｃ_６−１０アリール基としては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ^１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基における、Ｃ_１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、メチル，エチルが好ましく、エチルが特に好ましい。Ｃ_７−１４アラルキル基（Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基）としては、フェニルメチル，１−フェニルエチル，２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル，２−フェニルプロピル，４−フェニルブチル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル，1−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル，３−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、４−（２−ナフチル）ブチルが挙げられ、フェニルメチル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（１−ナフチル）エチル、（２−ナフチル）エチルが好ましく、フェニルメチル，２−フェニルエチルが特に好ましい。

Ｒ^１ｃで示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、Ｒ^１ｃで示される各基において、カルボキシル部分は無置換であることが好ましいが、カルボキシル以外の任意の部分は、置換可能位置に置換可能な置換基を有していてもよい。
Ｒ^１ｃとしては、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ_６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基〕、（カルボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基が好ましく、置換基を有していても良い（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基がさらに好ましく、とりわけ、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_２−3アルキル）−フェニル基が好ましい。

Ｒ^2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル基におけるＣ_３−６アルキル基としては、例えば、ｎ−プロピル，イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，２，２−ジメチルプロピル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル、イソブチル，２，２−ジメチルプロピル，イソヘキシルが好ましく、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
Ｒ^2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル基におけるアルカノイルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ラウリルオキシ，パルミトイルオキシ，ステアロイルオキシ等のＣ_１−２０アルカノイルオキシ基（好ましくは、Ｃ_１−７アルカノイルオキシ基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシが特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は、置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｒ^２ｃで示されるアルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル基の好ましい例としては、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルおよび３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらのうち、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、Ｒ^２ｃとしては、アルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ_３−６アルキル基が好ましい。

Ｒ^３ｃで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ_１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ^３ｃとしては、特にメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。

式（Ic）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（Ic）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（Ic）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。

式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体より分離することができる。

本発明の式（Ic）で表わされる化合物またはその塩としては、具体的には以下のものなどが好ましい。
Ｎ−プロパンスルホニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、もしくはその塩
（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２，３-ジメトキシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オキソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが挙げられる。

上記式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づく国際出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報、ＷＯ０１／９８２８２（特願２０００−１９０２５３号に基づく国際出願）などに開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定されない。

式（II）で表される化合物における各定義の好適な例は、以下の通りである。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基どうしで環を形成してもよい。炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基および炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基における置換基としてはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。環Ａとしては、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましく、塩素原子で置換されたベンゼン環が特に好ましい。環Ａとしては、式

〔式中、Ｗはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。〕で示されるベンゼン環が好ましく、なかでもＷが塩素原子であることが好ましい。
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。環Ｂとしては炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環が好ましく、なかでも式

〔式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４個の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を示す。〕で表されるベンゼン環が好ましく、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの両方がメチル基であることが特に好ましい。

環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環としては、芳香族炭化水素環または芳香族複素環が挙げられる。該芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられ、好ましくはベンゼン環が挙げられる。該芳香族複素環（環Ｃ’で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における芳香族複素環）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環などが挙げられる。

該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および、例えばベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
環Ｃとしては単環式芳香族複素環、ベンゼン環などが好ましく、中でも、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールなどの５員の単環式芳香族複素環が好ましい。

また、環Ｃは脱プロトン化しうる水素原子を有する芳香環または脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環の何れであってもよいが、脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環が好ましい。脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環としては、本来的に脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環（例えば、ベンゼン環、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールなど）のほか、脱プロトン化しうる水素原子が置換された芳香環（例えば、環構成窒素原子上の水素原子が置換されるか、または環構成窒素原子を介してＸ^1aまたは／およびＸ^1bと結合するピロール、ピラゾール、イミダゾールなど）が挙げられる。

環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、（ｉｉｉ）スルホン酸基、（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−３のアルキル基（例、メチル，エチル、プロピル等）で置換されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基、（ｖｉ）カルバモイル基、（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基、塩素、フッ素、アミノスルホニル基、Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基、（ｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、（ｉｘ）Ｃ_１−３アルキル（例、メチル、エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、４−フェニルピペラジン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）、（ｘ）Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル等）、（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など）、（ｘｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）またはＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ_５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（ｘｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ_３−６アルキレン、Ｃ_３−６アルキレンオキシ、Ｃ_３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合して、Ｃ_４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフチル基を形成する。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６アルキル基が好ましく、Ｃ_４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル、ネオペンチル等の分枝状Ｃ_４−５アルキル基が好ましい。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数Ｃ_２−２０アルカノイルまたはＣ_１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては、例えば水酸基、アセチルオキシ（アセトキシ）、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、パルミトイルオキシ、ジメチルアミノアセチルオキシ、２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。

Ｒ^１としては、例えば、１−プロピル、１−イソプロピル、１−イソブチル、１−ネオペンチル、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル等が挙げられ、なかでも、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルなどが好ましい。

Ｘ^1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどのＣ_１−６アルキレンが挙げられ、なかでもメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどの直鎖状Ｃ_１−４アルキレンが好ましく、直鎖状Ｃ_１−３アルキレンがより好ましい。
Ｘ^1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としては、前記した環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基と同様の基およびオキソ基などが用いられ、このような置換基は、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。
Ｘ^1aとしては、結合手、直鎖状Ｃ_１−３アルキレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。

Ｘ^1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、Ｘ^1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンと同様の基などが挙げられ、Ｘ^1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としては、Ｘ^1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。
Ｘ^1bとしては、結合手、直鎖状Ｃ_１−３アルキレンが好ましく、結合手が特に好ましい。

Ｘ^２としては、結合手が好ましい。
Ｘ^３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、炭化水素基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。該炭化水素基としては、Ｃ_１−７の直鎖または分枝状のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル）、Ｃ_３−７のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等）、Ｃ_２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）、Ｃ_６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基）およびＣ_７−１４アリールアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）等が挙げられる。

Ｘ^３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前記したＸ^1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の基およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）、ビニリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンなどが用いられ、これらの置換基は、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。

Ｘ^３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、（１）直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（好ましくは１〜４個）である直鎖状もしくは分枝状のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、プロピレン、エチルメチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン、メチルテトラメチレン、メチルトリメチレンなど）、（２）直鎖部分を構成する炭素数が２〜７個（好ましくは２〜４個）である二重結合を含んでいる炭素鎖（例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、エチルプロペニレン、プロピルプロペニレン、メチルブテニレン、エチルブテニレン、プロピルブテニレン、メチルブタジエニレン、エチルブタジエニレン、プロピルブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレンなど）、（３）フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンなど）、（４）フェニレンとアルキレンおよび／またはアルケニレンを組み合わせた二価の基（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−など）などが好ましい。
Ｘ^３としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のＣ_１−４アルキレン、ビニレン、プロペニレン、フェニレンなどが好ましい。

Ｙで示される「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル、炭素数２ないし７の低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ_８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ_８−１２アラルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_８−１２アラルキルカルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどが挙げられる。なかでも、Ｙとしては、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが好ましく、カルボキシルが特に好ましい。

式（II）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（II）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、t-ブチルアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（II）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。

式（II）で表される化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に式〔IIａ〕で表される絶対配置のものが好ましい。また、式（II）で表される化合物またはその塩はラセミ体または光学活性体の何れであってもよく、光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体から分離することができる。
本発明の式（II）で表わされる化合物またはその塩としては、具体的には以下のものなどが特に好ましい。
（１）Ｘ^1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物；
（２）環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である化合物；
（３）環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である化合物；
（４）環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である化合物；
（５）環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である化合物；
（６）環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である化合物；
（７）Ｘ^１aがＣ_１−３アルキレンである化合物；
（８）Ｘ^２が結合手である化合物；
（９）Ｘ^３がＣ_１−４アルキレンである化合物；
（１０）式（II）が、式（IIａ）

〔式中、各記号は式（II）におけるものと同意義を示す。〕である化合物；
（１１）3-(2-{3-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]プロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロピオン酸、3-(2-{2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]エチル}-1,3-チアゾール-4-イル)プロピオン酸、またはそれらの塩；
（１２）(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロピオン酸、(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)酢酸、またはそれらの塩；
（１３）5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、(4-{[(3R, 5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセチル}フェニル)酢酸、またはそれらの塩
式（II）で表される化合物は、例えば、WO2005/012272号公報に開示された方法により製造することができる。

上記に説明されたスクアレン合成酵素阻害薬中、特に好ましいものとしては、以下のものが挙げられる。
（１）Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸、
（２）3-(2-{3-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]プロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロピオン酸、
（３）3-(2-{2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]エチル}-1,3-チアゾール-4-イル)プロピオン酸、
（４）(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロピオン酸、
（５）(2-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)酢酸、
（６）5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
（７）5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
（８）5-(3-{[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ペンタン酸、
（９）(4-{[(3R, 5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセチル}フェニル)酢酸

本発明は、以下のような投与形態で実施することができる。
スクアレン合成酵素阻害薬（ＳＳＩ）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の組み合わせの投与形態（併用投与）は、ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が投与時に組み合わさっていれば、特に限定されない。そのような投与形態としては：
（１）ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与；
（２）ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与；
（３）ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての別々の投与；
（４）ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与；
（５）ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての別々の投与（例えば、ＳＳＩ、次いでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量は、臨床で用いられている用量に基づいて適宜選択することができる。ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、それらの組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトの場合、使用するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の種類にもよるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１重量部に対し、ＳＳＩは０．１〜１００重量部（好ましくは、０．５〜１００重量部）（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてアトルバスタチンを用いる場合は、ＳＳＩは０．１〜１０重量部、より好ましくは、０．５〜１０重量部の量）の量で用いることができる。

上記発明を実施する場合、医薬組成物が、通常の製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）および保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された製剤の形で投与される。前記製剤を含む本発明の医薬製剤は、疾患の治療および予防に有効な量のＳＳＩおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含んでいる。
また、本発明で使用する製剤は、ＳＳＩおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬以外の活性成分として他の医薬成分を含んでいてもよい。そのような活性成分としては、本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適当な比率で混合して用いることができる。製剤の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、積層錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、懸濁注射剤、吸入剤、軟膏剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これら製剤の中でも、利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい場合がある。これらの製剤が固形製剤である場合には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法）に従って調製される。

本発明を実施するに当たって、ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の両成分を共に含有する固形製剤（いわゆる合剤）を用いる場合には、例えば、以下の製造法にしたがって製造される。
１）ＳＳＩをＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、固形製剤を製造する。
２）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合後、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬および結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、固形製剤を製造する。
３）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるＳＳＩを含む造粒物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、固形製剤を製造する。
４）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、賦形剤などの添加剤に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬および結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるＳＳＩを含む造粒物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、固形製剤を製造する。
５）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
一方、賦形剤などの添加剤に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬および結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
このようにして得られるＳＳＩを含む混合末とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む混合末とを層状に積み重ねて圧縮成形することによって、固形製剤（２層錠）を製造する。
６）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、内核錠を得る。
一方、賦形剤などの添加剤に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬および結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
この混合末を上記内核錠上に外層として、圧縮成形することによって、固形製剤（有核錠）を製造する。
７）ＳＳＩを賦形剤などの添加剤と共に混合し、結合剤などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、錠剤を得る。この錠剤を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、コーティング基剤および遮光剤などの添加剤を加えたフィルム液でコーティングし、固形製剤（フィルムコーティング錠）を製造する。

本発明の製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重などによっても異なる。成人患者に経口的に投与する場合、ＳＳＩまたはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬として１〜１００ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが好ましい。投与経路は経口でも、非経口でもよい。

以下に具体的な薬理試験結果を述べて、ＳＳＩの代表化合物としての化合物ＸといくつかのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との優れた併用効果を説明する。但し、これらは両者による併用効果の一例であって、併用効果が以下の具体的な薬理効果に限定されるものではない。

実施例１：化合物Ｘおよびアトルバスタチン併用による血漿トリグリセライド低下作用
試験方法：
Wister Fattyラット(19週齢雌性、N=6)に10 mL/kgの容量で8日間一日一回、ビヒクル、化合物Ｘ（30 mg/kg）単独、アトルバスタチン (30 mg/kg) 単独あるいは両薬物を経口投与した。８回投与の翌朝一晩絶食下採血し、血漿トリグリセライド濃度を測定した。

試験結果：

平均±標準誤差（N=6）
結論：
化合物Ｘおよびアトルバスタチンの併用により相加的な血漿トリグリセライ低下作用が観察された(P<0.01、two-way ANOVA法)。

実施例２：化合物Ｘおよびアトルバスタチン併用による血漿コレステロール低下作用
試験方法：
Hartleyモルモット (5週齢雄性、N=12)に0.05％コレステロールおよび10%のコーン油を含むRC-4食を３週間負荷後、10 mL/kgの容量で１４日間一日一回、ビヒクル、化合物Ｘ（30 mg/kg）単独、アトルバスタチン(3、10、30 mg/kg)単独、あるいはアトルバスタチン (3、10、30 mg/kg)および化合物Ｘ（30mg/kg）を併用で経口投与した。１４回投与の翌朝採血し、血漿中の総コレステロールを測定した。

試験結果：

平均±標準誤差（N=１２）
結論：
化合物Ｘおよびアトルバスタチンの併用により相加的な血漿総コレステロール低下作用が観察された(P<0.01、two-way ANOVA法)。

実施例３：化合物Ｘおよびシンバスタチン併用による血漿コレステロール低下作用
試験方法：
Hartleyモルモット(5週齢雄性、N=12)に0.05％コレステロールおよび10%のコーン油を含むRC-4食を３週間負荷後、10 mL/kgの容量で１４日間一日一回、ビヒクル、化合物Ｘ（30 mg/kg）単独、シンバスタチン (10、30、100 mg/kg)単独、あるいはシンバスタチン (10、30、100 mg/kg)および化合物Ｘ（30mg/kg）を併用で経口投与した。１４回投与の翌朝採血し、血漿中の総コレステロールを測定した。
試験結果：

平均±標準誤差（N=１２）
結論：
化合物Ｘおよびシンバスタチンの併用により相加的な血漿総コレステロール低下作用が観察された(P<0.01、two-way ANOVA法)。

実施例４：肝臓病理変化に及ぼす化合物Ｘおよびアトルバスタチンの影響
試験方法：
５週齢雄Hartleyモルモット(N=12)に0.05％コレステロールおよび10%のコーン油を含むRC-4食を３週間負荷後、10 mL/kgの容量で１４日間一日一回Vehicle、化合物Ｘ（30mg/kg）単独、アトルバスタチン(30 mg/kg)単独、あるいはアトルバスタチン (30 mg/kg)および化合物Ｘ（30mg/kg）を併用で経口投与した。１４回投与の翌朝採血し、血漿中の総コレステロールを測定した。さらに肝臓を摘出し病理評価を行った。
試験結果：

平均±標準誤差（N=１２）
結論：
アトルバスタチン処置群で肝細胞壊死像が観察されたが、化合物Ｘ単独あるいは化合物Ｘおよびアトルバスタチン併用群において肝細胞壊死像は認められなかった。

実施例５：肝逸脱酵素変化に及ぼす化合物Ｘおよびアトルバスタチンの影響
試験方法：
Hartleyモルモット(5週齢雄性、N=12)に0.05％コレステロールおよび10%のコーン油を含むRC-4食を２週間負荷後、5 mL/kgの容量で７日間一日一回、ビヒクル、アトルバスタチン (50 mg/kg)単独、あるいはアトルバスタチン (50 mg/kg)および化合物Ｘ（30mg/kg）を併用で経口投与した。７回投与の翌朝採血し、肝毒性のマーカーとして血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度を測定した。
試験結果：

平均±標準誤差（N=１２）
*P<0.05 対ビヒクル群（Student t-test）. #P<0.05 vs. アトルバスタチン処置群（Student t-test）.
結論：
アトルバスタチン処置群で有意な血漿中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が観察されたが、化合物Ｘおよびアトルバスタチン併用群においてアミノトランスフェラーゼ増加は認められなかった。

実施例６：筋逸脱酵素変化に及ぼす化合物Ｘおよびセリバスタチンの影響
試験方法：
Hartleyモルモット(5週齢雄性、N=16)に、5 mL/kgの容量で１４日間一日一回、ビヒクル、セリバスタチン(1 mg/kg)単独、あるいはセリバスタチン(1 mg/kg)および化合物Ｘ（30mg/kg）を併用で経口投与した。１４回投与後の翌朝採血し、筋毒性のマーカーとして血漿中のクレアチニンホスホキナーゼ（ＣＫ）およびミオグロビン（Ｍｂ）を測定した。
試験結果：

平均±標準誤差（N=16). **P<0.01 対ビヒクル群, および ##P<0.01 対セリバスタチン 単独処置群（Student t-test）.
結論：
血漿中のクレアチニンホスホキナーゼおよびミオグロビンの有意な増加がセリバスタチン処置群において認められた。しかしながら、化合物Ｘは有意にセリバスタチン単独で誘発されたクレアチニンホスホキナーゼおよびミオグロビンの増加を回復し、コレステロール低下効果を僅かに増加させた。
上記から明らかなように、ＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の併用により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の欠点を補って高脂血症の優れた予防および／または治療効果が得られるが、この効果は単独投与では得られない。

本発明者らは、さらに第３の成分としてエゼチマイブを一緒に用いることにより、さらに優れた高脂血症の予防および／または治療効果が得られることを見出した。
以下に、この３剤の併用効果を試験結果によって示す。

実施例７：化合物Ｘ、シンバスタチンおよびエゼチマイブの３剤の併用による血漿コレステロール低下効果
試験方法：
Hartleyモルモット(5週齢雄性、N=6)に、0.05%コレステロールおよび10%コーン油を含むRC-4食を３週間負荷後、6 mL/kgの容量で１４日間一日一回、ビヒクル、化合物Ｘ（30mg/kg）単独、シンバスタチン（30mg/kg）およびエゼチマイブ（0.15mg/kg）の組合せ、あるいはシンバスタチン（30mg/kg）、エゼチマイブ（0.15mg/kg）および化合物Ｘ（30mg/kg）の３剤の組合せを経口投与した。１４回投与の翌朝採血し、血漿中の全コレステロールを測定した。
試験結果：

平均±標準誤差（N=6）.
結論：
化合物Ｘ、シンバスタチンおよびエゼチマイブの３剤の併用により、化合物Ｘは更に血漿中の全コレステロールを低下させる効果を示すことが観察された（P<0.05、two-way ANOVA法）。
以上の結果から、ＳＳＩ，ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬ならびにエゼチマイブの３剤併用により、より効果的な高脂血症の予防および／または治療を行うことができることが明らかである。
なお、３剤の併用を実施するに当たっての、具体的な投与方法、投与剤形、等の投与形態は、既に述べたＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との２剤併用の実施形態を参照することができる。

本発明のＳＳＩとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用により、哺乳動物の高脂血症を効果的に予防および／または治療することができる。

Claims (21)

1. 高脂血症を罹患している哺乳動物に、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせて投与することを特徴とする、高脂血症の予防および／または治療方法。
2. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、承認用量における高用量で投与される、請求項１に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
3. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、承認用量における最高用量で投与される、請求項２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
4. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が投与されている哺乳動物に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与に起因する毒性を抑制するための有効量のスクアレン合成酵素阻害薬を投与することからなる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬投与に起因する肝毒性の予防および／または治療方法。
5. 哺乳動物が、高脂血症を罹患しているものである、請求項４に記載の肝毒性の予防および／または治療方法。
6. スクアレン合成酵素阻害薬が、式
   

   

   〔式中、Ｒ_１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
7. スクアレン合成酵素阻害薬が、Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸である請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
8. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンおよびピタバスタチンからなる群から選択される１または２以上の薬剤である、請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
9. 高脂血症に罹患した哺乳動物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬不耐性患者である、請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
10. 高脂血症に罹患した哺乳動物が、虚血性心疾患高リスク患者である、請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
11. 高脂血症に罹患した哺乳動物が、家族性高コレステロール血症を罹患した患者である、請求項１または２に記載の高脂血症の予防および／または治療方法。
12. 有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬。
13. 高脂血症に罹患した哺乳動物に、分割して、逐次的もしくは同時に、投与されるように配合され、または、包装された、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含有することを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬。
14. 承認用量における高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする請求項１２または１３に記載の高脂血症の予防および／または治療薬。
15. 承認用量における最高用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを組み合わせたことを特徴とする請求項１２または１３に記載の高脂血症の予防および／または治療薬。
16. 有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与されている高脂血症を罹患している哺乳動物に、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬を投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による高脂血症の予防および／または治療効果の増強方法。
17. 有効量のスクアレン合成酵素阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせたことを特徴とする高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用。
18. 高脂血症に罹患した哺乳動物に、分割して、逐次的もしくは同時に、投与されるように配合され、または、包装された、有効量のスクアレン合成酵素阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含有する高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用。
19. 有効量のエゼチマイブが第３の薬剤としてさらに組み合わせて投与される、請求項１または２に記載の予防および／または治療方法。
20. 有効量のエゼチマイブを第３の薬剤としてさらに組み合わせてなる、請求項１２または１３に記載の予防および／または治療薬。
21. 有効量のエゼチマイブを第３の薬剤としてさらに組み合わせてなる、請求項１７または１８に記載の高脂血症の予防および／または治療薬を製造するためのスクアレン合成酵素阻害薬の使用。