WO2004091628A1 - 受容体拮抗剤 - Google Patents

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WO2004091628A1
WO2004091628A1 PCT/JP2004/005406 JP2004005406W WO2004091628A1 WO 2004091628 A1 WO2004091628 A1 WO 2004091628A1 JP 2004005406 W JP2004005406 W JP 2004005406W WO 2004091628 A1 WO2004091628 A1 WO 2004091628A1
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optionally substituted
ring
substituted
compound
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PCT/JP2004/005406
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Fumio Itoh
Shuji Hinuma
Naoyuki Kanzaki
Hiroshi Mabuchi
Hiromi Yoshida
Hirokazu Matsumoto
Takeshi Wakabayashi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an R FRP receptor function regulator having a fused 7-membered ring skeleton represented by benzoxazepine useful as a medicament such as an analgesic.
  • RFRP-1 Secreted peptides called RFRP-1, RFRP-2 and RFRP-3 and a G protein-coupled receptor protein ⁇ T 7 ⁇ 022 (hereinafter abbreviated as RFRP receptor) to which the secreted peptide binds are known ( WO00Z2944 1).
  • RFRP-1, RFRP-2 and RFRP-3 have a prolactin secretion regulating action (WO01Z66134).
  • Benzoxazepine derivatives have somatosustin receptor agonist action and are useful as diabetic drugs (W098 / 47882), and have squalene synthesis inhibitory action (EP 567029, WO 97/10224) Although it is known to have a tranquilizing effect (JP-A-57-35576) and to have a therapeutic effect on osteoporosis (WO 93/17129), it is not known to bind to the RFRP receptor.
  • An object of the present invention is to provide a synthetic compound having an excellent antagonism to the RFRP receptor. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a compound having a fused 7-membered ring skeleton represented by benzoxazepine or a salt thereof has been obtained. Has unexpectedly excellent RFRP receptor antagonism based on its specific chemical structure, and also has excellent properties as pharmaceuticals such as stability, analgesics, etc. As a result, the present inventors found that the drug was safe and useful, and completed the present invention based on these findings.
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • X represents 0, S ( ⁇ ) n (n represents an integer of 0 to 2)
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • L is a linker
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, It may also be a hydrocarbon group, Ashiru group, an optionally substituted force Rubamoiru group, an ester le of the force Rupokishiru group or an optionally substituted heterocyclic group, R 4 and R 5 are bonded to each other to form a ring
  • R 4 or R 5 may combine with a linker represented by L to form a ring, and ring C forms an optionally substituted benzene ring with another benzene ring.
  • the symbol has the same meaning as described in the above [1].
  • the agent according to the above (1) comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • ring D is a benzene ring which may be substituted
  • L is a linker
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an acyl group, or a substituted group. and optionally force Rubamoiru group, an esterified force Rupokishiru group or substitution has been also heterocyclic group,: R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or R 4 Or R 5 may combine with the linker represented by L to form a ring, ring C represents a benzene ring which may be further substituted, and other symbols have the same meanings as described in the above (1) .
  • the agent according to the above (1) comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof:
  • ring D represents an optionally substituted benzene ring
  • L 1 represents an optionally substituted benzene ring
  • Y— (CH 2 ) m— (Y represents a bond, — ⁇ , — S ( ⁇ ) ⁇ 1- ( ⁇ 1 represents an integer of 0 to 2) or 1 NR 7 — (R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) And m is an integer of 0 to 6)
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, or an optionally substituted R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or R 4 or R 5 may be L or L, such as a rubamoyl group, an esterified hydroxyl group or an optionally substituted heterocyclic group; may form a ring with the linker one represented by 1, the ring C may further benzene ring which may be substituted, R
  • the agent according to the above (1) which is an analgesic, an analgesic action enhancer of another analgesic or an agent for avoiding tolerance by another analgesic;
  • Hyperprolactinemia pituitary gland tumor, mesencephalic tumor, menstrual abnormalities, stress, autoimmune disease, prolactinoma, infertility, impotence, amenorrhea, milk leakage, acromegaly, Chiari-Frommel (Chiari- Fromrael) Syndrome, Argonz-del Castilo Syndrome, Forbes Albright
  • the agent according to the above (1) which is a preventive / therapeutic agent for sickness, arteriosclerosis, thrombotic disease, indigestion or memory learning disorder.
  • the agent according to the above (1) which is a preventive / therapeutic agent for urinary incontinence, lower urinary tract disease, urgency due to overactive bladder, or hypotonic bladder accompanied by overactive bladder;
  • ring D represents an optionally substituted benzene ring
  • G 1 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • G 2 represents —0—, —NR 8 —
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) or — S ( ⁇ ) n 2 — (n 2 represents an integer of 0 to 2)
  • G 3 is an optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted A rubamoyl group, an esterified carboxyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • a ring C represents an optionally substituted benzene ring
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom and an optionally substituted shows good hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 4 are each a G 3 or R 5 Combined and may form a
  • J is an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group, and the other symbols are as defined in the above [12].
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and the other symbols have the same meanings as described in the above [12].
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted C 7 - 16
  • R 5 is an optionally also good ( ⁇ _ 6 alkyl group or a substituted substituted C 7 -
  • ⁇ _ 6 alkyl group or a substituted substituted C 7 - The compound of the above-mentioned [12], wherein a 16 Ararukiru group,
  • (22) J is a hydroxy group, a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted, or a cyclic amino group which may be substituted; 13) The compound described above,
  • (23) J is an optionally substituted 5- to 8-membered cyclic amino group
  • G 3 is a divalent hydrocarbon group which may be substituted other than a carbonyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • ring D is an optionally substituted benzene ring
  • G 3 is an optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom
  • ring C is a further optionally substituted benzene ring.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 4 may combine with G 3 or R 5 to form a ring. Or a salt thereof,
  • the medicament according to the above (29) which is a prophylactic or therapeutic agent for an RFRP-related disease state or a disease associated with RFRP;
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • X represents 0, S ( ⁇ ) n (n represents an integer of 0 to 2)
  • NR 3 R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or an optionally substituted A hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted.
  • a method for regulating the function of an RFRP receptor which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof; and
  • ring A is an optionally substituted aromatic ring
  • ring B is an optionally substituted benzene ring
  • X is 0, S (O) n (n is an integer of 0 to 2)
  • NR 3 R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, A hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted.
  • ring A may be substituted with a substituent selected from substituent group A (i) an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms or (ii) a nitrogen atom, a sulfur atom and A 5- to 14-membered aromatic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen atoms, including 1 to 4 heteroatoms,
  • Substituent group B [nitro group, hydroxy group, oxo group, cyano group, carpamoyl group, mono or di-Ci-e alkyl monobasyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, ( ⁇ _ 6 alkoxy group may be substituted), mode no or di C 2 6 Arukeniru force Rubamoiru group (the Aruke alkenyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted with an alkoxy group), mono- Or G-C 6 14 aryl carbamoyl, mono- or g-C 7 — i 6 aralkyl— rubamoyl, alkoxy— rubonyl— rubamoyl, C!
  • Ci_ 6 alkoxy group which may be substituted with a carboxyl group
  • Ci-e alkoxy - force Ruponiru an optionally substituted C _ 6 alkoxy group in groups, C i _ 6 alkoxy _ C i-6 alkoxy group, - 6 alkoxy one (6 alkoxy i ( ⁇ _ 6 alkoxy groups, C 6 - 14 Ariruokishi group, C 6 - 14 Ariruokishi one C 6 alkyl group, C 6 - 14 ⁇ Li one Ruokishi - (: Bok 6 alkoxy group, C - 6 alkyl force Lupo two Ruokishi group, forces Rubamoiruokishi group, mono - or Gee C 6 alkylene Lou Scarpa moil O alkoxy group, an optionally halogenated c 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl group, 1 one or 2-naphthyl), C 6 optionally halogenated - 14 Ariru - - 6 alkyl group, optionally halogenated C 6 even
  • hetero atoms selected from alkyl groups, oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc.
  • 5 comprises at least one three from 1 to 10-membered heterocycle - Chio -C ⁇ - 6 Al Kill group (said heterocyclic group - may be substituted with alkyl group), an optionally halogenated alkyl sulfide El group, C 6 _ 14 ⁇ Li one Rusurufi two Le group, C 6 - 14 Arirusurufi two Lou alkyl group, optionally halogenated alkylsulfonyl group, c 6 - 14 ⁇ reel sulfonyl group, c 6 _ 14
  • Alkenol may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), C 3 -i.
  • Cycloalkyl force Ruponiruamino group (said C 3 _ 1Q consequent opening alkyl force Ruponiru halogen atom, hydroxy group, may be substituted with a force Rupokishiru group), c 6 - 14 Ariru force Ruponiruamino (the c 6 _ 14 ⁇ Li
  • Mono-alkalponyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carbonyl group; alkylsulfonylamino (the alkylsulfonyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carbonyl group; Good), c 6 _ 14 arylsulfonylamino (the C 6 ⁇ 4 arylsulfonyl may be substituted with a
  • aralkyl mono-lponyl group may be substituted with a substituent selected from octylogen atom, amino, carboxyl group and — 6- alkoxy monol-propyl group), oxygen atom, sulfur atom And a 5- to 10-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from nitrogen and the like (the heterocyclic group may be substituted with a C ⁇ 6 alkyl group), an oxygen atom , 5 to at least one of the three to no heteroatom 1 was exposed, selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, such as 1 0-membered heterocycle - power Ruponiru group (said heterocyclic group is optionally substituted with ( ⁇ _ 6 alkyl group Hydrido xyimino group, alkoxyimino group, optionally halogenated linear or branched ( ⁇ _ 4 alkylenedioxy group, peridode group, (: 6 alkyl peridode group, And
  • (V) Substituent 5- to 16-membered group containing at least one heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom which may be substituted with a substituent selected from group B.
  • a monocyclic to tricyclic aromatic heterocyclic group, or a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group hereinafter, optionally substituted compound 3 ⁇ 43 ⁇ 4fe);
  • R c represents (aa) a hydrogen atom, (bb) the above-mentioned optionally substituted hydrocarbon group or (cc) the above-mentioned optionally substituted heterocyclic group) Groups (hereinafter, optionally esterified propyloxyl groups),
  • a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of (hereinafter, an optionally substituted hydroxy group),
  • a thiol group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of (hereinafter, optionally substituted thiol group),
  • amino group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of or a 3- to 8-membered cyclic amino group (hereinafter, an amino group which may be substituted),
  • Ring B is a benzene ring which may be substituted with a substituent selected from substituent group A,
  • Group represented by R 13 is a hydrogen atom or a C i _ 6 alkyl group
  • R 16 represents a hydrogen atom or a C- 6 alkyl group), a group represented by the formula (e): CO—Q
  • ring D is a benzene ring which may be substituted with a substituent selected from substituent group A,
  • (ii) may be substituted with a substituent selected from substituents p groups, (a) C! _ 6 alkylene group, (b) C 2 _ 6 alkenylene group, (c) C 2 _ 6 alkynylene group, (d) by two two groups obtained by removing a hydrogen atom from a carbon atom of the group or (e) C 3 _ 8 cycloalkane than hydrogen atom from a carbon atom of the C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru ring,
  • G 3 may be substituted with a substituent selected from substituent group B, (a) C ⁇ eT alkylene group,. (B) C 2 _ 6 alkenylene group, (c) C 2 _ 6 alkynylene group, (D
  • R 4 and R 5 are each
  • Ring C is a benzene ring which may be further substituted with a substituent selected from substituent group A,
  • R 1 and R 2 are each
  • R 4 is bonded to G 3 or R 5 and may be substituted with a substituent selected from substituent group B.
  • substituent group B In addition to the carbon atom and one nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and And may contain from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen and nitrogen atoms, and may form a 5- to 10-membered nitrogen-containing ring,
  • R 4 and R 8 are bonded and may be substituted with a substituent selected from the substituent group B.
  • a substituent selected from the substituent group B In addition to the carbon atom and one nitrogen atom, oxygen
  • G 3 may be substituted with a substituent selected from the substituent group ⁇ group, (a) ⁇ Preparative 6 ⁇ alkylene group, (b) C 2 _ 6 alkenylene group, (c) C 2 _ 6 alkynylene group, in two groups excluding the hydrogen atom from a carbon atom or (e) C 3 _ 8 2 groups obtained by removing a hydrogen atom from a carbon atom of the cycloalkane, the (d) C 6 _ 14 Ariru ring,
  • R 4 and R 5 are each
  • an esterified carboxylic group (a group obtained by removing a free carboxyl group from the optionally esterified carboxyl group), or
  • Ring C is a benzene ring which may be further substituted with a substituent selected from substituent group A,
  • R 1 and R 2 are each
  • R 4 is bonded to G 3 or R 5 and may be substituted with a substituent selected from substituent group B.
  • substituent group B In addition to the carbon atom and one nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and The compound according to the above (26), which may contain at least one kind of one to three kinds of hetero atoms selected from nitrogen and nitrogen atoms and may form a 5- to 10-membered nitrogen-containing ring. is there.
  • Figure 1 shows the results of examining changes in blood glucose levels when RFRP-1 was intravenously administered to unanesthetized rats.
  • (- ⁇ —) is the blood group of the physiological saline administration group
  • (- ⁇ ) is the blood group of the RFRP-l 1 nmo 1 Zkg administration group
  • (-plane) is the blood of the RFRP-11 Onmo 1 / kg administration group.
  • FIG. 2 shows the results of examining the change in blood glucagon concentration when intravenously administering RFP-1 to conscious rats.
  • (1-1) is the blood group of the physiological saline administration group
  • (1-1) is the blood plasma of the RFRP-11 1 nmo1 / kg administration group
  • (-1) is the blood plasma of the RFRP-1 10 nmo1 / kg administration.
  • Figure 3 shows the results of examining the change in blood insulin concentration when intravenously administering RFRP-1 to unanesthetized rats.
  • ((- ⁇ -) indicates the saline administration group
  • (-A-) indicates the RFRP-11 1 nmo1 / kg administration group
  • (Ichigoku-) indicates the RFRP-1 110 nmo1 / kg administration group.
  • Figure 4 shows the rate of freezing in the sound cue test when RFRP-1 (-Rei-I) and saline (10-) were administered intraventricularly.
  • the vertical axis shows the freezing (3 ⁇ 4 ⁇ ) on the 1st and 2nd days after administration as the mean soil standard error.
  • FIG. 5 shows the results of examining the change in blood glucose concentration when the compound of Example 50 was intravenously administered to a rat under anesthesia, and 5 minutes later, RFRP-1 was intravenously administered.
  • (1 ⁇ —) is a group administered with physiological saline
  • (1 ⁇ 1) is a group administered with 0.2 mgZkg of the compound of Example 50
  • (1-1) is a group administered with lmgZkg of the compound of Example 50.
  • (Ichikoku) show the blood glucose concentration of the compound of Example 50 administered with 5 mgZ kg as a change from the time of administration of RFRP-1.
  • the P value is less than 0.001.
  • FIG. 6 shows the results of examining the change in blood glucagon concentration when the compound of Example 50 was intravenously administered to a non-anesthetized rat, and 5 minutes later, RFRP-1 was intravenously administered.
  • (1-1-1) is a group administered with physiological saline
  • (1 ⁇ 1) is a group administered with 0.2 mg / kg of the compound of Example 50
  • (1-1) is lmg / compound of the compound of Example 50.
  • the blood glucagon concentration of the compound of Example 50 administered at 5 mg / kg is represented by a change from the time of administration of RFRP-1.
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring is used.
  • an aromatic hydrocarbon ring having 6 or 14 carbon atoms such as a benzene ring and a naphthalene ring is used, and among them, a benzene ring is preferably used.
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, 5- to 14-membered (single ring, 1 to 2 types selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom, and 1 to 4 heteroatoms).
  • Bicyclic or tricyclic preferably a 5- to 10-membered, more preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocycle is used.
  • Examples of the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, franc, oxazole, benzo L b] thiophene, benzo [b] furan, and benzimidazo , Benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1 H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, kyrubazole,] 3- kyrupolin, phenanthridine, acridine, phenazine, thi
  • a ring or the like is used.
  • monocyclic aromatic heterocycles are preferred, and for example, thiophene, pyrazolyl, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrol, furan, thiazole, isothiazole, isosoxazole and the like are used.
  • Ring B represents an optionally substituted benzene ring.
  • substituents which ring A may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, and a substituted An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, an optionally substituted amino group, an acyl group, or a substituted Carbamoyl group, carboxyl group which may be esterified or ( ⁇ And a dialkyloxy group (hereinafter, substituent group A).
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • substituent group A substituent group A
  • substituents that the ring B may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, and an optionally substituted hydrocarbon group.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group for example, a cyano group
  • an optionally substituted hydrocarbon group Heterocyclic group which may be substituted, hydroxy group which may be substituted, thiol group which may be substituted, substituted sulfinyl group, substituted sulfonyl group, amino group which may be substituted, acyl group, substituted An optionally esterified carbamoyl group, an optionally esterified carboxyl group. ( 3 ) alkylenedioxy group, a formula described later
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon group '' of the ⁇ optionally substituted hydride group '' as a substituent that ring A or ring B may have include, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, and a cycloalkyl group. Examples thereof include an alkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, and an aryl group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pentadecyl, tridecyl and the like.
  • an alkyl group is used, more preferably, an alkyl group is used, and more preferably, an alkyl group is used, such as a "linear or branched Ci- 5 alkyl group" such as benzyl, tetradecyl, or pendecyl. 1-4 alkyl groups are used.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, "C 3 _ 1 Q cycloalkyl group” such as Adama pentyl and the like are used, more preferably c Three
  • - 8 cycloalkyl group is used, more preferably need use the C 5 _ 7 cycloalkyl group.
  • alkenyl group for example pinyl, Ariru, isoproterenol base sulfonyl, 3 Buarticulu, 3 Okuparu ".2 8 alkenyl such as 9 one year old Kutadeseniru Group "and the like are used, and more preferably used are c 2 _ 6 alkenyl group, more favorable Mashiku is c 2 _ 4 alkenyl group is used.
  • cycloalkenyl group for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikurobute alkenyl, cyclopentenyl, cycloheptenyl cyclohexane hexenyl cycloalkyl, such as Shikurooku thenyl "C 3 - 1 0 cycloalkenyl group” and the like are used, more preferably C 3 _ 8 cycloalkenyl group are used, more preferably C 5 _ 7 Shikuroaruke two Le group is used.
  • alkynyl group for example, Echiniru, 1-propynyl, prop Rugiru, 1-butynyl, 2-heptynyl, 1 one pentynyl, 2-pentynyl, and "C 2 _ 8 alkynyl group” such as three to pentynyl Used, more preferably C
  • 2 - 6 alkynyl groups are used, more preferably Ru used are C 2 _ 4 alkynyl group.
  • Ararukiru group such as c 7 _ 1 6 Ararukiru group is used, specifically, for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, phenylene Lou ( ⁇ -6 alkyl, such as 4 Fuenirubu Chill Group and, for example, (1-naphthyl) methyl
  • Naphthyl such as 2-, (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl
  • a C i- 6 alkyl group is used.
  • anthryl (anthryl) aromatic monocyclic such as, 2 C 6 _ 1 4 ⁇ Li one cyclic
  • tricyclic a biphenyl group, a tolyl group and the like, preferably phenyl, naphthyl and the like.
  • substituents which the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent which the ring A or the ring B may have include, for example, (i ) A nitro group, (ii) a hydroxy group, an oxo group, (iii) a cyano group, (iv) a carpamoyl group, (V) a mono- or di-alkyl monorubumoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethyl Rucarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl and the like; the alkyl group is a halogen atom,
  • 5- to 10-membered heterocyclic-oxy group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of three (preferably 1 to 2) (eg, pyridyloxy; ⁇ _ 6 may be substituted with alkyl), C 3- !
  • Cycloalkyl group, C 3 _ 10 cycloalkyl one - 6 alkoxy group c 3 _ 1 0 shea click port alkyl one C i _ 6 alkyl group, (xiii) halogenated may CI_ 6 ⁇ alkyl group (e.g., methyl, Edjiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.), optionally halogenated C 2 - 6 alkenyl group (e.g., pinyl, Ariru, 2 Puparu, etc.
  • C physicians may be halogenated 6
  • An alkylthio group eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.
  • an alkyl group optionally substituted by a hydroxy group
  • a C alkylthio group optionally substituted by a hydroxy group
  • ( xiv) main mercapto group Chiokiso group
  • (xvi) may be eight halogenated C 6 _ 14 At least one (preferably one to four,
  • heterocycle may be substituted with alkyl), C 6 _ 14 ⁇ Riruchio one ( ⁇ _ 6 alkyl group, an oxygen atom, a sulfur atom 5 to 10 containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from nitrogen and the like Heterocyclic - Chio alkyl group (e.g., pyridylthio primary alkyl; heterocycle may be substituted by alkyl), (xvii) optionally halogenated C [E - 6 alkylsulfinyl group (e.g., methylsulfinyl , etc.
  • Echiru sulfinyl), c 6 - 14 ⁇ reel sulfinyl group, c 6 _ 14 Arirusurufu Iniru d-6 alkyl group, (xviii) may be halogenated ⁇ - 6 alkyl Rusuruhoniru group (e.g., methylsulfonyl, Ethyl sulfonyl), C 6 _ 4 arylsulfonyl group, c 6 _ arylsulfonyl-c, _ 6 alkyl group, (xix) amino group, aminosulfonyl group, mono- or di- ( ⁇ _ 6 alkylamino sulfonyl group (e.g., methylaminosulfonyl, E chill aminosulfonyl, N, N-dimethylamino-sulfonyl, N, N-GETS chill ⁇ amino sulfonyl
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, etc.), (XX) Ashiruamino group [for example, (:. Preparative alkano Iruamino group (eg, Horumiruamino, Asechiruamino, triflumizole Ruo b acetyl Amino, propionyl Rua amino, Pibaroiruamino etc.), c 3 - 10 Arukenoirua amino group (e.g., ⁇ methacryloyl Rua Mino, methacryloyl amino etc.), C 3 - 10 cycloalkyl carbonyl ⁇ amino group (e.g., cyclopropyl force Ruponiruamino, cyclopentyl Luca Lupo sulfonyl ⁇ amino, etc.), 'C 6 _ 14 ⁇ Li one Luca Lupo sulfonyl ⁇ amino
  • a 5- or 6-membered cyclic aminose sulfonyl group such as 1-piperazinyl sulfoel, a 3- to 8-membered cyclic amino-alkyl group (preferably 5 or
  • heterocyclic group may be substituted by C i- 6 alkyl group, etc.), (xxvi) a heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like.
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions,
  • the substituent may be the same or different.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 3,4-Ioxaziazolyl, flazanil 1,2,3-thiadiazolyl 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl , Pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] phenyl, indolyl
  • aromatic condensed heterocyclic group preferably, 1 or 2 (preferably 1) of the aforementioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl (preferably, 1-pyrrolidinyl), 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated compounds such as trahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl (preferably 1-piperidinyl or 4-piperidinyl), tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and piperazinyl Such as saturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic group (aliphatic monocyclic heterocyclic group), 2,3-dihydroindolyl, 1,3-dihydroisoindolyl, etc.
  • Non-aromatic heterocyclic groups such as 3,4-tetrahydroisoquinolyl, in which part or all of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group is saturated, Is mentioned.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group.
  • substituents which the “heterocyclic group” may have include a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that the ring A may have.
  • the same groups and the like as the substituents (substituent group B) which may be possessed are used in the same number.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” include the following: “Hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” and “multiple group in“ optionally substituted heterocyclic group ”as good substituents The same groups and the like as the “cyclic group” are used.
  • ⁇ acyl group '' and the ⁇ optionally esterified propyloxyl group '' as the substituents respectively include the ⁇ esterified ester group '' as a substituent which ring A described below may have.
  • each of the “substituents as a substituent that ring A may have” The same numbers and the like as the substituents (substituent group B) in the "optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are used.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • octalogenated ( ⁇ -6 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2_ Trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloromouth ethoxy, etc.
  • optionally substituted phenyl preferably, optionally halogenated 6 alkyl group, optionally halogenated Phenyl which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group, a carbonyl group and a nitrogen atom
  • 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom preferably Is a 5- to 10-membered heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 2 types (eg, 2- or Is 3-Chenyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or
  • N, N-disubstituted amino may be combined with a nitrogen atom to form a “cyclic amino group”.
  • the “cyclic amino group” include 1-azetidinyl, 3- to 8-members such as pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino (the sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinyl, 1,4-diazepanyl and the like (preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 Member) is used.
  • the “cyclic amino group” may have a substituent selected from substituent group B.
  • lower alkyl at the 4-position eg, C- 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • aralkyl eg, benzyl, phenethyl C 7 _ 1 6 Ararukiru etc.
  • Le Ariru (e.g., phenyl, 1-naphthyl, C 6 2-naphthyl - 1 4 7 reel, etc.) 1 may have such Piperajiniru, 1, 4 One diazepanil and the like are used.
  • Substituted sulfinyl group as a substituent which ring A or ring B may have And “substituted sulfonyl group” are, respectively, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted” Represents a sulfur group or a sulfonyl group substituted with a substituent such as "heterocyclic group”.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” includes the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that ring A may have The same groups as mentioned above are used.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent which ring A may have The same groups as described above are used.
  • each may be a ⁇ substituted or unsubstituted hydroxy group as a substituent which ring A may have.
  • the same substituents as the “hydroxyl group” in “” and the “amino group” in the “optionally substituted amino group” may be used, and preferably, for example, a ⁇ 6 alkyl group A C 3 8 cycloalkyl group
  • Aryl group, acyl group, amino group, heterocyclic group for example, the same group as the "heterocyclic group” in the "optionally substituted heterocyclic group” as the substituent which ring A may have) And the like.
  • ring A is The same groups as the substituents (substituent group B) in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” as the optional substituents Are used in similar numbers.
  • the "Ashiru group" as the ring A or ring B is the substituent which may have, for example, carboxylic acids such as R A C_ ⁇ _ ⁇ _H, for example sulfonic acids such as R A S 0 3 H, if example embodiment R sulfinic acids, such as a S 0 2 H or, for example, R a OPO (oR B) phosphoric acid (R a is a hydrogen atom, such as OH, optionally optionally substituted hydrocarbon group or a substituted of ⁇ complex shows a ring group, R beta is a hydrogen atom or an optionally substituted carbon hydrocarbon group) Ashiru group obtained by removing ⁇ group etc. are used, specifically Thereof include R A CO, R A S 0 2, A SOR A OP_ ⁇ ( ⁇ _R B) (symbols in the formula are as defined above) and the like.
  • R A C A includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclobutane-lponyl, cyclopentane-lponyl, cyclohexane-lponyl, crotonil, benzoyl, Nikochinoiru, Isonikochinoiru, etc. Torifuruoroase chill.
  • Asechiru, propionyl, Puchiriru and R a CO and more preferably R a is a lower (C ⁇ ) alkyl groups such Pareri Le.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” as the substituent which ring A or ring B may have include unsubstituted carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl and N, N-dicarbamoyl. And substituted carpamoyl.
  • N-hydroxycarbamoyl group N-hydroxycarbamoyl group ”).
  • two substituents in the ⁇ , ⁇ -disubstituted rubamoyl may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino.
  • the cyclic aminocarbonyl include 1-azetidine Lecarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholino-potassium, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at 4-position (eg, methyl , Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, pentyl, C of cyclohexyl, etc., to - 6 alkyl, etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, etc. phenethyl
  • Examples of the “optionally esterified hydroxyl group” as a substituent that ring A or ring B may have include a group represented by the formula: —COORC (R c is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Or a heterocyclic group which may be substituted>, among which free carboxyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, heterocyclicoxy Cyclopropyl, heterocyclic methyloxycarbonyl and the like are preferably used.
  • ring A has As the substituent which may be used, the same group as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may be used.
  • ring A has The "optionally substituted hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” as the optional substituent may have The same group as the substituent (substituent group B) is used in the same number.
  • lower alkoxycarbonyl examples include, for example, methoxycarbonyl ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentylo (: 6 alkoxycarbonyl such as xycarbonyl, neopentyloxycarbonyl and the like, among which C ⁇ g alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl and the like are preferable.
  • the “lower alkoxyl propyl” may have a substituent in the “lower alkyl” part of the “lower alkoxy”, and the substituent may be “substituted” as a substituent which ring A may have.
  • the substituent which ring A may have the same groups as the groups exemplified as the substituent which the "hydrocarbon group” may have are used in the same number.
  • Aryloxycarbonyl includes, for example, phenoxyl
  • the "Ararukiruokishi force Ruponiru" for example, benzyl O carboxymethyl Cal Po two Le, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni Le like C 7 one 1 5 ⁇ Lal kills O butoxycarbonyl, etc. (preferably, Ariru -. C DOO 6 alkoxy - Karuponiru etc.) Is preferred.
  • heterocyclic ring in the “heterocyclic oxylponyl” and the “heterocyclic methyloxyl propyl” the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent that ring A may have The same ring as that described above is used, and for example, pyridyl, quinolyl, indolyl, piberidinyl, tetrahydropyranyl and the like are preferably used.
  • the “aryloxyl-onyl”, “aralkyloxyl-onyl” and “heterocyclic oxyl-onyl” may each have a substituent.
  • the substituent may be a substituent which the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have (substituent group B)
  • the same groups and the like as those described above are used in the same number.
  • the "C Bok 3 Arukirenjioki sheet group" as the ring A or ring B is the substituent which may have, Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi is used.
  • the substituent which may be possessed by the ring A, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl) and the like rather preferable, especially a chlorine atom, A phenyl group and the like are preferably used.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ararukiru e.g., phenyl - C - 6 alkyl
  • (V) at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) one to three (preferably one or two) heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.
  • alkoxy - Power Ruponiru - C 2 - 6 alkenyl group e.g., Metokishikaru Ponirubiniru, X Tokishikarupo two Rubiniru, methoxy Cal Poni Rua Lil, ethoxy carboxylate Cal Poni Rua Lil, methoxycarbonyl isopropenyl base alkenyl, Etokishikarupo Niruisopuro Bae sulfonyl, methoxy Cal Poni Le 3-butenyl, ethoxycarbonyl 3-butenyl, etc.),
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 6 _ 14 Ariru group.
  • a benzene ring which is the table are preferably used in.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a phenyl group or the like.
  • ring B is represented by the formula R ⁇ 5
  • ⁇ ⁇ ⁇ obi! ⁇ May be replaced by (i) a hydrogen atom and (ii) a halogen atom, respectively.
  • the benzene ring represented by) is preferably used. .
  • R 1Q a hydrogen atom or _ 6 alkoxy group (e.g., methoxy) are not preferred.
  • X is 0, S ( ⁇ ) n (n is an integer of 0 to 2) or NR 3 (R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted Represents a complex ring group).
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 3 is the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as the substituent which the ring A may have Is used.
  • the “hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” may each have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions, and may have 2 or more substituents. And the substituents may be the same or different.
  • R 3 a preferred alkyl group which may be substituted, inter alia methyl, Echiru, ⁇ such as propyl - such as 6 alkyl group is preferable.
  • X is preferably ⁇ .
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that ring A may have The same thing as “hydrocarbon group” of "" is used.
  • the “substituent” (replacement) of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that the ring A may have (Group B), a group represented by the following formula (i): a group represented by CONR 12 (R 13 ), (ii) a group represented by the formula —C ⁇ — R 14 , and (iii) a group represented by the formula: A group represented by NR 15 (R 16 ), a group represented by formula (iv) —C ⁇ Q (preferably a group represented by —CO—Q,) and a (V) formula—NH—CO— A group represented by NR 19 (R 20 ), in particular, a group represented by —CO NH—R 6 described below is used. Further, as the substituent of the “hydrocarbon group” represented by R 2 , a group represented by the following Formula 1—C—J is also preferable.
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 and R 2 is the same as the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' as the substituent that the ring A may have Is used.
  • hydrocarbon group and the “heterocyclic group” may each have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions, and have 2 or more substituents. In such a case, the substituents may be the same or different.
  • the “optionally substituted C— s alkyl group” includes, for example, a halogen atom (eg, fluorine), carboxyl, alkoxy-carbonyl (eg, te Ci- 8 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, etc.) which may be substituted with rt-butoxycarbonyl, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine
  • carboxyl eg, alkoxy-carbonyl (eg, te Ci- 8 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, etc.) which may be substituted with rt-butoxycarbony
  • C 7 _ 16 Ararukiru group for example, CI- 6 ⁇ alkoxy in (eg, main Bok alkoxy), optionally C 6- 4 Ariru be halogenated (e.g., phenyl) substituted C 7 _ 16 optionally Ararukiru group (e.g., phenylene Lou - 6 alkyl) and may be used, in particular benzyl, 4-Pifue two Rumechiru, 2, 4-dimethoxy one base Njiru are preferred.
  • R 1 is preferably a branched C 3 _ 6 alkyl group such as isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and neopentyl, and particularly preferably neopentyl.
  • the R 2 for example,
  • R 12 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group (e.g., optionally substituted (g 6 alkyl group, is a good C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru group or substituted or optionally substituted even though a good C 7 6 Ararukiru group) or an optionally substituted heterocyclic group,
  • R 13 represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group
  • R 14 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 15 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 7 one 16 Ararukiru group or Ashiru group, R 16 is a group represented by a hydrogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkyl group),
  • R 19 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 6 i 4 aryl group
  • R 20 represents a hydrogen atom or an optionally substituted — 6 alkyl group.
  • Etc. may be substituted with - 6 alkyl group (e.g., methyl) is preferable, and especially the - CONR 12 may be substituted with (R 13) ( ⁇ _ 6 alkyl group (particularly, methylation) of preferable.
  • R 2 is also preferably a group represented by the formula —CO—J (J represents an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group).
  • the “optionally substituted hydroxy group” and “optionally substituted amino group” represented by J include the “optionally substituted hydroxy group” and “substituted The same as the "amino group which may be substituted” is used.
  • a group represented by —R 14 is preferred.
  • the “optionally substituted amino group” represented by J includes (i) a compound represented by the formula
  • a group represented by R 12 (R 13 ), a group represented by (ii) —CO-Q ′ (Q, represents a 5- or 8-membered cyclic amino group which may be substituted) and the like are preferable.
  • R 12 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 12 represents an optionally substituted Ci- 6 alkyl group, An optionally substituted C 6 ⁇ 4 aryl group or an optionally substituted 6.
  • aralkyl group is preferable, and among them, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted phenyl group is preferable, and in particular, An optionally substituted benzyl group is preferred.
  • Ci- 6 alkyl group for example,
  • Amino, carboxyl, mono- or di - A 6 alkylamino e.g., Mechirua Mino, Echiruamino, propylamino, Puchiruamino, Jimechiruamino, etc.
  • heteroatoms eg, 2-pyridyl
  • 6- alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, particularly alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl) are preferably used.
  • C 6 _ 1 be the 4 Ariru group" represented by R 1 2, if for example, a halogen atom (e.g., fluorine, etc.), C ⁇ - 6 alkoxy (e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy carboxylate C 6 _ 14 aryl group which may be substituted by (eg, phenyl, etc.) ) Is used.
  • a halogen atom e.g., fluorine, etc.
  • C ⁇ - 6 alkoxy e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy carboxylate C 6 _ 14 aryl group which may be substituted by (eg, phenyl, etc.)
  • Optionally substituted C 7 - 16 Ararukiru group represented by R 12 as is Ha androgenic atom (e.g., fluorine, etc.), a halogen atom (e.g., fluorine, etc.) may be substituted with such Ci- e alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl), substituted at C DOO 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) substituent selected from such which may be C 7 _ 16 Ararukiru group (e.g., benzyl, etc. Fueniruechiru) and the like.
  • Ci- e alkyl group e.g. methyl, Echiru, propyl isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl
  • the “optionally substituted benzyl group” represented by R 12 includes a halogen atom (eg, fluorine, etc.) and a halogen atom (eg, fluorine, etc.) which may be substituted with a —6 alkyl group ( For example, it may be substituted with a substituent selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., and alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.).
  • An benzyl group is preferably used.
  • heteroatoms selected from amino, carboxyl, oxygen, sulfur and nitrogen atoms; Or 1 to 2) containing 5- to 10-membered heterocyclic groups (eg, 2-pyridyl, 4-piperidinyl, etc.), etc. and optionally substituted C 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., especially alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, etc.),
  • 5- to 10-membered heterocyclic groups eg, 2-pyridyl, 4-piperidinyl, etc.
  • C 6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., especially alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, etc
  • a halogen atom e.g., fluorine, etc.
  • ⁇ - 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • R 13 represents a hydrogen atom or a -6 alkyl group, and among them, a hydrogen atom, methyl and ethyl are preferable.
  • R 14 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, An optionally available Ci- 6 alkyl group is preferred. 'As the “optionally substituted alkyl group” for R 14 , for example,
  • unsubstituted alkyl groups such as methyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, and particularly preferred are methyl and ethyl.
  • R 15 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 7 ⁇ 6 Ararukiru group, which may be substitution C 7 - 16 Ararukiru group.
  • substituted C 7 _ 16 optionally Ararukiru group represented by R 15, C androgenic atom (e.g., fluorine, etc.) substituted C 7 _ 16 optionally Ararukiru group such as (e.g., benzyl) Are used.
  • R 16 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, of which a hydrogen atom is preferable
  • a nitrogen atom A 5- to 8-membered nitrogen-containing ring group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, oxygen and sulfur atoms is used.
  • pyridinyl eg, 1 -Piperidinyl, 4-piperidinyl, etc.
  • piperazino, morpholino, thiomorpholino, 1,4-diazepanyl and the like are used.
  • a 5- to 8-membered cyclic amino group (Q,) is preferable.
  • Q a 5- to 8-membered cyclic amino group
  • 1-piberidinyl, piperazino, morpholino, thiomorpholino, 1,4- Diazepanil and the like are used.
  • the substituent of the "5- to 8-membered nitrogen-containing ring group” or the "5- to 8-membered cyclic amino group” is used the same as the substituent group B, among others (6 Al Kill (E.g., methyl), amino, hydroxy, carboxyl, ( ⁇ -6 alkoxy-carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarponyl, etc.), alkoxyl-propylamino (e.g., tert-butoxycarbonylamino) ), C ⁇ alkyl radicals (eg, acetoxy, etc.), 5- to 8-membered cyclic amino groups (eg, 1-piperidinyl, etc.) and the like, particularly (: 6 alkyl (eg, methyl), amino) , Hydroxy, cal Poxyl, alkyl propylonoxy (eg, acetoxy), 5- to 8-membered cyclic amino groups (e
  • Examples of the “optionally substituted 5- to 8-membered cyclic amino group” represented by Q include, for example,
  • R 17 is an optionally hydrogen atom or a substituent (7 - 16 Ararukiru group, R 18 is a group represented by the a hydrogen atom or a C bets 6 alkyl group) is also preferred.
  • R 17 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 7 - shows a 16 Ararukiru group, which may be substitution C 6 Ararukiru group.
  • ⁇ 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • C 7 _ 16 Ararukiru group e.g., benzyl
  • R 18 represents a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group, in which preferable R 19 is a hydrogen atom is a hydrogen atom or optionally substituted C 6 - shows a 14 7 aryl group, an optionally substituted C 6 — 14 aryl groups are preferred.
  • substituted C 6 one optionally 14 Ariru group represented by R 19,
  • a halogen atom e.g., fluorine, etc.
  • C 6 _ 14 ⁇ Li Lumpur groups such as (Eg, phenyl).
  • R 2Q represents a hydrogen atom or a —6 alkyl group, and among them, a hydrogen atom is preferable.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • L is a linker
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an esterified olepoxyl group.
  • R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or R 4 or R 5 may be bonded to a linker represented by L to form a ring or a heterocyclic group which may be substituted.
  • ring C represents a benzene ring which may be further substituted, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • ring D is an optionally substituted benzene ring, and other symbols are as defined above.
  • L 1 may be substituted — Y— (CH 2 ) m— (Y is a bond, — ⁇ one, one S ( ⁇ ) ⁇ 1- (11 1 is an integer of 0 to 2 Or NR 7 _ (R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group), and m represents an integer of 0 to 6.)
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted sorbamoyl group, an esterified carboxyl group or an substituted
  • R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or R 4 or R 5 may be bonded to a linker represented by L 1 to form a ring.
  • R 6 may be an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the other symbols have the same meanings as described above. And the like are preferably used.
  • L indicates a linker
  • linker examples include (i) an optionally substituted divalent hydrocarbon group (preferably an alkylene group), (ii) one O—, and (iii) one S ( ⁇ ) n 1 — ( n 1 represents an integer of 0 to 2), (iv) — NR 7 — (R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group), or (V) A group obtained by combining two or more of them (for example, 2 to 5, preferably 2 to 3) is used.
  • divalent hydrocarbon group examples include, for example, two carbon atoms of an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, and a cyclic hydrocarbon. A group excluding a hydrogen atom is used.
  • alkylene group examples include, for example, methylene, ethylene, propylene and the like.
  • a C alkylene group or the like is used, and among them, methylene is preferable.
  • alkynylene group for example, — C ⁇ C-, — C ⁇ C_CH 2 —, -CH
  • the two groups obtained by removing a hydrogen atom from a carbon atom of a cyclic hydrocarbon for example, C 6 one 14 Ariru ring (e.g., benzene, naphthalene, etc.), C 3 _ 8 cycloalkane
  • alkylene group of the “optionally substituted alkylene group” for example, an alkylene group such as methylene, ethylene and propylene is used, and among them, methylene, ethylene and propylene are preferable.
  • substituent of the “divalent hydrocarbon group” or “alkylene group” examples include: “The above-mentioned“ optionally substituted hydrocarbon group ”as a substituent that the ring A may have. The same substituents as those described for “substituent” (substituent group B) are used, and among them, an oxo group is preferable.
  • n 1 is preferably 0.
  • the linker represented by L is represented by the following formula: G 1 — G 2 — G 3 — (G 1 is a bond or G 2 represents one O—, one NR 8 — (R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterovalent hydrocarbon group, Represents a cyclic group) or 1 S ( ⁇ ) n 2 — (n 2 represents an integer of 0 to 2), and G 3 represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group. And the like.
  • Examples of the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by G 1 and G 3 include the same as the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” exemplified as the linker. Used.
  • an ⁇ optionally substituted divalent hydrocarbon group '' represented by G 1 and G 3 an ⁇ optionally substituted alkylene group '' is preferable, and among them, an alkylene group such as methylene, ethylene and propylene is preferred. It is preferably used, and a ( ⁇ alkylene group such as methylene and ethylene is particularly preferable.
  • a bond or optionally substituted - 3 alkylene group e.g., methylene
  • Ci one 3 alkylene group e.g., methylene emission
  • the G 3, optionally substituted C 2 _ 6 alkylene group e.g., ethylene, flop propylene, butylene
  • C 2 _ 6 alkylene group e.g., ethylene, flop propylene, butylene
  • ethylene, propylene and the like are preferred, arbitrary preferable among them ethylene, propylene and the like.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom.
  • n 2 is preferably 0.
  • G 2 is preferably —O—, 1 NH— or the like, and particularly preferably 110.
  • the linker represented by L is represented by the formula (i) — (CH 2 ) m 1 —W— (CH 2 ) m 2 — (m 1 and m 2 are each an integer of 0 to 6, and W is a bond.
  • m 1 is preferably an integer of 0 to 3, particularly preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • 'm 2 is preferably an integer of 1 to 6, particularly preferably an integer of 1 to 3.
  • n 3 is preferably an integer of 1 to 3.
  • m 3 is an integer of 1 to 3
  • m 2 is an integer of 0 to 3
  • m 2 Is preferably 0
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • the linker one represented by L in particular "may be substituted -Y- (CH 2) m- (Y represents a bond represented by L 1, - ⁇ -, - S ( ⁇ ) ⁇ 1 - ( ⁇ 1 represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 — (R 7 has the same meaning as described above), and m represents an integer of 0 to 6.) ”and the like.
  • Examples of the substituent of Y— (CH 2 ) m— include the aforementioned “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that ring A may have.
  • the same as the “substituent” (substituent group B) which may be used are used, but non-substitution is preferable.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably an integer of 1 to 3, and particularly preferably 3.
  • L is one (CH 2 ) m 3 —, one hundred (CH 2 ) m 3 —, one (CH 2 ) m 4 — NH— (CH 2 ) m 3 —, one (CH 2) ) m 4 — NHCO-(CH) m 3 —, one O— (CH 2 ) m 3 — C ⁇ — (m 3 is an integer of 1 to 6, preferably and m 4 represents an integer of 1 to 6, preferably an integer of 1 to 3, and particularly preferably 1).
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an esterified carboxyl group, or an optionally substituted heterocyclic group And R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or R 4 or R 5 may be bonded to a linker represented by L or L 1 to form a ring.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 4 and R 5 is the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that ring A may have Is used.
  • the ⁇ optionally substituted rubamoyl group '' represented by R 4 and R 5 is the same as the ⁇ optionally substituted rubamoyl group '' as a substituent which ring A may have Things are used.
  • esterified carboxylic group represented by R 4 and R 5
  • the carboxylic group free from the “optionally esterified carboxyl group” as a substituent which ring A may have The same group as the group except for the group is used.
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 4 and R 5 is the same as the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' as a substituent which ring A optionally has Things are used.
  • the R 4 a hydrogen atom, an alkyl group (e.g., methyl), C 7 _ 16 Araruki Le group (e.g., phenylene Lou Alkyl groups), alkoxycarbo groups (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like are preferable, and among them, a hydrogen atom and (: a 6- alkyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • an alkyl group e.g., methyl
  • C 7 _ 16 Araruki Le group e.g., phenylene Lou Alkyl groups
  • alkoxycarbo groups eg, tert-butoxycarbonyl
  • R 5 a hydrogen atom, an optionally substituted ( ⁇ _ 6 alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally substituted C 7 - 16 Ararukiru groups are esterified Preferred are carboxyl groups and the like.
  • the “optionally substituted C ⁇ -e alkyl group” includes, for example, Which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: 6 alkyl groups, including at least one of phenoxy and one to three heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. Or a 10-membered heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyridyl indolyl, etc.), and a C 6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, a C 3 alkyl group such as methyl, ethyl, etc.) are preferable. .
  • substituents B C may be substituted with a substituent selected from the group 2 - 6 alkenyl group are used, c 6 also in the name or _ 14 Ariru (e.g., phenyl) good c 2 _ 6 ⁇ alkenyl group optionally substituted, etc. are preferred.
  • Optionally substituted C 7 - 16 Ararukiru group includes, for example, which may also be ⁇ 7 _ 16 Ararukiru group (eg substituted with a substituent selected from substituent group B, phenylene Lou Alkyl, naphthyl-alkyl, etc., among which C 7 ⁇ which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom (eg, chlorine atom, etc.) and (: 6 alkoxy (eg, methoxy, etc.)) 6 Aralkyl groups are preferred.
  • a halogen atom eg, chlorine atom, etc.
  • 6 alkoxy eg, methoxy, etc.
  • a Ci-s alkoxy group such as tert-butoxycarbonyl is preferable.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, and an optionally substituted C 7 _ 16 aralkyl group.
  • a halogen atom e.g., chlorine atom
  • Ararukiru group e.g., phenylene Lou - 3 alkyl group
  • an alkyl group, phenylene Lou c 2 - such as 6 alkenyl group is preferably . ',
  • the ring formed by the bonding of R 4 and R 8 includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom and one nitrogen atom. Containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected heteroatoms
  • a 5- to 10-membered nitrogen-containing ring may be used.
  • one to three hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom preferably Are 1 to 2 types, and may contain at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) 5- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered cyclic amino group (eg, pyrrole) Is preferred.
  • R 4 or R 5 when R 4 or R 5 is bonded to a linker represented by L or L 1 , a ring is formed when R 4 is bonded to G 3, and when G 2 is —NR 8 —
  • the ring formed by the bonding of R 4 and R 8 in particular, in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, one to three hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like (preferably May contain at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of a 5- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing ring (eg, 4-pi Lysine and piperazine) are preferred.
  • a 5- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing ring eg, 4-pi Lysine and piperazine
  • Examples of the substituent which the ring formed by R 4 and R 5 bonded to each other may have include the above-mentioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as the substituent which ring A may have "" the same good hydrocarbon group "has" substituent "(substituent group B) are used in, inter alia alkyl group (e.g., methyl) is preferably R 4 or R 5 L or the ring formed by the bonding with the linker one represented by L 1, ring R 4 is formed by bonding a G 3, formed by combining R 4 and R 8 in the case of G 2 Gar NR 8 _
  • Examples of the substituent which the ring may have other than R 5 include the above-mentioned ⁇ hydrocarbon group '' of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as the substituent which ring A may have The same as the “substituent” (substituent group B) which may have It is.
  • the R 5 in this case, ( ⁇ _ 6
  • Ring D represents an optionally substituted benzene ring.
  • substituent which the benzene ring represented by ring C may further have, the same substituents as those which ring A may have are used, and among them, a halogen atom, a 16 alkoxy group (eg, , Methoxy) and the like are preferable, and an alkoxy group is particularly preferable. '
  • substituents that the benzene ring represented by ring D may have, those similar to the substituents that the ring A may have are used, and among these, a halogen atom (eg, a chlorine atom), - 6 alkoxy group, C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) and the like good preferred, in particular a halogen atom (e.g., chlorine atom), c 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenylene Le) is preferred.
  • a halogen atom e.g., a chlorine atom
  • C 6 - 14 Ariru group e.g., phenyl
  • a halogen atom e.g., chlorine atom
  • c 6 _ 14 Ariru group e.g., phenylene Le
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 6 for example, “optionally substituted ( ⁇ - 6 alkyl group”, “optionally substituted C 6 - 14 Ariru group”, “optionally substituted C 7 - 16 Araru Kill group “are preferred,” optionally substituted ( ⁇ - 6 alkyl group ",” optionally substituted C 7 _ 16 Ararukiru group “are preferred, which may be particularly” substituted ( ⁇ - 6 alkyl groups "and” optionally substituted benzyl group "are preferred.
  • ⁇ _ 6 alkyl group represented by R 6, for example, Amino, carboxyl, mono- or di C ⁇ - 6 alkylamino (e.g., Mechiruami Roh, Echiruamino, Puropiruamino -, Puchiruamino, Jimechiruamino, etc. Jechi Ruamino), mono- or di - 6 Ararukiruamino (eg, Benjiruami Roh etc.), Shiano, halogen atom (e.g., fluorine, etc.), alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc.), c 3 _ 8 cycloalkyl (e.g.
  • Amino, carboxyl, mono- or di C ⁇ - 6 alkylamino e.g., Mechiruami Roh, Echiruamino, Puropiruamino -, Puchiruamino, Jimechiruamino, etc. Jechi Rua
  • Piperujiru may be substituted with such - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, in particular methyl, Echiru, C i _ 3 alkyl groups such as propyl) and the like are used, inter alia Amino And at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) one to three (preferably one or two) heteroatoms selected from carboxyl, oxygen, sulfur, nitrogen and the like. ) 5 to 1 0-membered Hajime Tamaki (e.g.
  • ⁇ - 6 alkyl E.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Bed chill and ter t-butyl, in particular methyl, Echiru, C et alkyl groups such as propyl
  • ⁇ - 6 alkyl E.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Bed chill and ter t-butyl, in particular methyl, Echiru, C et alkyl groups such as propyl
  • ⁇ 6 _ 1 be the 4 Ariru group represented by R 6 is, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, etc.), alkoxy (e.g., methoxy, etc. Etoki sheet) substituted with like
  • a C 6 _ 14 aryl group eg, phenyl
  • R 6 ' may be substituted C 7 - 1 6
  • Ararukiru group "include, halo gen atom (e.g., fluorine, etc.), etc. In is substituted halogen atom (e.g., fluorine, etc.)
  • An alkyl group which may be (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- heptyl, ter t-butyl, etc.), (vii 6 an alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), etc.
  • a C 6 aralkyl group eg, benzylphenylethyl that may be replaced with a substituent selected from the group consisting of:
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • a 6- alkyl group eg, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • C- 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a good benzyl group is preferably used.
  • an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted phenyl group is also preferable.
  • substituent which the benzyl group or the phenyl group may have the same substituents as those which the ring A may have (substituent group A) are used, and among them, a halogen atom (eg, , fluorine, etc.), a halogen atom (e.g., fluorine, etc.) optionally substituted with like, good ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl ), ( ⁇ _ 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) and the like are preferably used.
  • halogen atom eg, fluorine, etc.
  • ⁇ _ 6 alkoxy eg, methoxy, Ethoxy, substituents which may be substituted ⁇ 7 _ 16 Ararukiru group (e.g. selected from such propoxy, etc.), benzyl, etc. Fueniruechiru) and the like are preferable.
  • X, R 1 and R 2 the same groups as described above are preferably used.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is not a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is not a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group. Is a novel compound.
  • the R 1, may also be a hydrocarbon group force S preferably substituted, among others an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 7 - like 16 Ararukiru group.
  • an alkyl group e.g. optionally substituted with like, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, neopentyl, etc.
  • substituted C 7 _ 16 optionally Ararukiru group for example, ⁇ alkoxy (e.g., methoxy), halogenated C 7 substituted with even better phenyl optionally one 16 Ararukiru group (e.g. , Phenyl C ⁇ -3 alkyl) and the like, with preference given to 4-biphenylmethyl, 2,4-dimethoxy-benzyl and the like.
  • R 1 is isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, etc.
  • branched C 3 _ 6 alkyl group in particular neopentyl is preferred.
  • R 2 the same groups as described above are preferably used.
  • G 1 is preferably a bond, or a substituted or unsubstituted C 3 alkylene group.
  • the G 2, one hundred and one is preferred. Especially, it is preferable that G 1 is a bond and G 2 is —O—.
  • the G 3, is preferably such as C 2 _ 6 alkylene group optionally substituted mentioned above, among them ethylene, propylene, etc. are preferable.
  • the R 4, a hydrogen atom, ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g., methyl), C 7 _ 16 Araruki Le group (e.g., phenyl - such as Ci-g alkyl group), CI- 6 alkoxy force Lupo second base (eg is preferably such as tert- butoxide deer Lupo) yl, among others a hydrogen atom, (: Bok 6 alkyl group is preferred, especially such a hydrogen atom is preferable.
  • ⁇ _ 6 alkyl group e.g., methyl
  • C 7 _ 16 Araruki Le group e.g., phenyl - such as Ci-g alkyl group
  • CI- 6 alkoxy force Lupo second base eg is preferably such as tert- butoxide deer Lupo
  • Bok 6 alkyl group is preferred, especially such a hydrogen atom is preferable.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally substituted 6 aralkyl group, an optionally esterified propyloxyl group is preferable, (excluding free force Rupokishiru group), among others may be substituted - 6 alkyl group, phenyl - such as C 2 _ 6 alkenyl group or a substituted 6 may Ararukiru group virtuous preferable.
  • E alkyl groups includes, for example, which may be substituted with a substituent selected et or substituent group B ( ⁇ _ 6 alkyl group is used, phenoxy and oxygen in Naka 5- to 10-membered heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms (eg, furyl) , 6- alkyl groups (eg, C- 3 alkyl groups such as methyl and ethyl) which may be substituted with a substituent selected from phenyl, phenyl, pyridyl, indolyl and the like.
  • the "which may C 2 _ 6 alkenyl group optionally substituted", for example, be substituted with a substituent selected from Substituent Group B may be used a good C 2 _ 6 alkenyl group, c 6 also in the name or one 14 Ariru (e.g., phenyl) good c 2 _ 6 ⁇ alkenyl group optionally substituted, etc. are preferred.
  • C 7 _ 16 Ararukiru group which may be substituted with a substituent selected from Substituent Group B (7 - 16 Ararukiru group (e.g., phenylene Lou (: Bok 6 alkyl, Nafuchiru C 6 alkyl, etc.) is used, inter alia halogen atom (e.g., chlorine atom) Oyopi 6 alkoxy (e.g. methoxy) optionally substituted by such pressurized et selected substituents C 7 - i 6 Aralkyl groups are preferred.
  • a substituent selected from Substituent Group B 7 - 16 Ararukiru group
  • halogen atom e.g., chlorine atom
  • Oyopi 6 alkoxy e.g. methoxy
  • ⁇ optionally esterified olepoxyl group (excluding free olepoxyl group) J is the same as the ⁇ optionally esterified olepoxyl group '' in the substituent group A (free carboxyl group) Excluding the group), and among them, a Ci- 6 alkoxycarbo group such as tert-butoxycarbonyl is preferable.
  • R 5 a hydrogen atom, an optionally substituted ( ⁇ _ 6 alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally substituted C 7 - i 6 ⁇ La alkyl group are preferable, a halogen atom (e.g., chlorine atom) optionally substituted (7 _ 1 6 Ararukiru group (e.g., a phenylene Lou (3 alkyl group), (6 alkyl group, phenylene Lou C 2 — 6 alkenyl groups and the like are preferred.
  • a halogen atom e.g., chlorine atom
  • Ararukiru group e.g., a phenylene Lou (3 alkyl group), (6 alkyl group, phenylene Lou C 2 — 6 alkenyl groups and the like are preferred.
  • G 3 is force Ruponiru substituted two may be monovalent hydrocarbon group other than group (e.g., substituted and the C 2 - 6 alkylene group), the time R 4 is a hydrogen atom, R 5 The case where it is not a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group is preferred.
  • R 6 for example, “optionally substituted ( ⁇ _ 6 alkyl group”, “optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group”, “optionally substituted C 7 - 16 Araru Kill group “are preferred,” optionally substituted alkyl group ", preferably also a good c 7 _ 16 Ararukiru group” substituted ⁇ , especially "Ji may be substituted bets 6 alkyl group", “Optionally substituted benzyl group” is preferred
  • Examples of the “optionally substituted alkyl group” for R 6 include, for example, amino, carboxyl, monono or dialkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, methylamino, etc.), mono- or di - C 7 _ 16 7 Rarukiruamino (eg, such as Benjiruami Bruno), Shiano, halogen atom (e.g., fluorine, etc.), 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc.), C.
  • monono or dialkylamino eg, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, methylamino, etc.
  • mono- or di - C 7 _ 16 7 Rarukiruamino eg, such as Benjiruami Bruno
  • Shiano hal
  • — 8 cycloalkyl eg cyclopropyl, cyclopropyl Lorbubutytyl, chlorochloropenpentylyl, chlorochlorohexylsilyl, etc.
  • oxyoxygen atom sulfur sulfur yellow atom, and nitrogen nitride atom, etc.
  • Base groups e.g., methethylyl, ethitytyl, ppropropyr, iissoppropropyr, ptipyryl, iisisobutyryl, sseecc—butbutyl, tteerrtt—puchtyl, etc. in particular, Memechichiruru ,, Eechichiruru ,, Pupuroropipiruru which CC E E __ 33 Aarurukikiruru original) such as a) of such etc. also even in ,, Nanakaka Rarere need using use is Aamiminono ,, Kakarurubobo
  • 11 or 33 Reduce the number of species ((11 or 22 species) into at least 11 ((11 or 44 pieces, 11 or 22 22)) Including 55 or 11 11-membered complex heterocyclic ring groups (eg, 22-—pipyrididyl) ,, 44-pipipiperidiridininyl, etc.), etc., which may be replaced by an aralkyquill group (eg, methethylyl, etheticilur, ppropropyryl) ,,,,,,,,,,,.
  • an aralkyquill group eg, methethylyl, etheticilur, ppropropyryl
  • Tilers sseecc 1155 butyl butyr, tteerrtt-butyl butyr, etc., especially methethyl, ru, ethychilur, ppropropyr, etc. Can be done. .
  • “having an optionally substituted 44 aryl group” represented by RR 66 is, for example, a hahalogenogen atom atom ( (E.g., fluorinated, etc.)), CC ii— 66 aarulkokoxyshi (e.g., memetokishikishi, etoetokishishi, etc.) Cc 66 __ 11 44 aryyl group (eg, fuenynyl), etc.
  • a hahalogenogen atom atom (E.g., fluorinated, etc.)
  • CC ii— 66 aarulkokoxyshi e.g., memetokishikishi, etoetokishishi, etc.
  • Cc 66 __ 11 44 aryyl group eg, fuenynyl
  • halo-substituted CC 77 __ 11 66 aralalkylalkyl group” represented by RR 66 can be defined as Atoms (eg, fluorinated, etc.), halologigen atoms, etc. (eg, fluorinated, etc.) 00 ⁇ __ 66 Aralkyquill group (eg, Memethytyl, Echthyrul, Pupropropyr, Iisosopropropir, Bubutyril, Iisosobbutyril, sseecc——Bubutytyl, tteerrtt—such as bubutychiruru)) ,, CC—— 66 Aarul Kokiki
  • Shishi eg., Memethotoxii, Ethotoxii, Propolopopoxy, etc.
  • a substitution group selected from Cc 77 __ 11 66 aralarukiruyl group e.g., bebenzidilul
  • Hahalologegen atom atom ((eg, fluorinated element etc.)
  • Hahalogenegen atom atom (eg, fluorinated element etc.)
  • C ⁇ 66 - 6 alkyl group selected (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl Le, isobutyl, sec- heptyl, tert- butyl, etc.), alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) and the like
  • alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a pendyl group which may be substituted with a substituent is preferably used.
  • R 6 is also preferably a benzyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • Substituents such as optionally substituted alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.)
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a C 7 _ 16 aralkyl group eg, benzyl
  • a substituent selected from a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • ⁇ -6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • phenylethyl are preferred.
  • the “optionally substituted amino group” represented by J includes (i) a group represented by the aforementioned formula —CONR 12 (R 13 ); and (ii) one CO—Q ′ (Q, Represents a 5- or 8-membered cyclic amino group which may be substituted), and the like.
  • J represents a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted alkyl group (eg, an alkyl group), an amino group which may be substituted, or a substituted or unsubstituted amino group.
  • a good cyclic amino group is also preferred.
  • the "optionally substituted lower (C ⁇ - 6) alkoxy group” include, optionally substituted alkoxy group with a substituent selected from substituent group B (eg, methoxy, ethoxy), etc. are used, Among them are the unsubstituted ( ⁇ _ 6 alkoxy group is preferably the "substituted optionally an amino group which may be substituted at an alkyl group", optionally substituted with a substituent selected from substituents B May be used. — An amino group which may be substituted with a 6 alkyl group is used.
  • amino, carboxyl, mono- or dialkylamino eg, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, etc.
  • Ararukiruamino eg, such as Benjiruamino
  • halogen atom e.g., fluorine Etc.
  • ⁇ _ 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, etc.
  • C 3 - 8 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexylene hexyl, etc.
  • an oxygen atom a sulfur atom and a nitrogen atom, etc.
  • an amino group which may be substituted with an alkyl group such as propyl or propyl is substituted with an alkyl group such as propyl or propyl.
  • 1 to 3 heteroatoms selected from amino, carboxyl, oxygen, sulfur and nitrogen atoms preferably Is a 5- to 10-membered heterocyclic group (eg, 2-pyridyl, 4-piperidinyl, etc.) containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 2 May be replaced
  • alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl, tert- etc. heptyl, especially methyl, Echiru, C i _ 3 alkyl groups such as propyl
  • alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl
  • Examples of the “optionally substituted cyclic amino group” include a 5- to 8-membered cyclic amino group which may be substituted with a substituent selected from the substituent group B (eg, 1-piperidinyl, piperazino , morpholino, 1, 4, such as single Jiazepaniru) is used, inter alia C ⁇ - 6 alkyl (e.g., methyl), amino, C - 6 alkoxy force Ruponiruamino (e.g., tert chromatography script carboxymethyl local Poni Rua amino), hydroxy, Karupokishiru , Alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (: 6- alkylcarboxy-roxy (eg, acetoxy) and 5- to 8-membered cyclic amino group (eg, 1-piperidinyl), etc.
  • the J, 6 alkyl eg, methyl
  • C 6 - 1 4 Ariru e.g., phenyl
  • hydroxy Karupokishiru
  • Amino 6 alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, tert - butoxycarbonyl sulfonyl Etc.)
  • C i-e alkyl carbonyl dioxy eg, acetoxy
  • 5- to 8-membered cyclic amino group eg, 1-piberidinyl
  • 1-piberidinyl, 4-piberidinyl, molnolino, 1,4-diazepanil and the like are preferable.
  • ⁇ _ 6 benzene ring optionally substituted by an alkoxy group.
  • a halogen atom e.g., chlorine atom
  • an alkoxy group e.g., Ji 4 Ariru group
  • a halogen atom e.g., chlorine atom
  • the prodrug of the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof (hereinafter may be referred to as compound (I)) can be produced by reacting the compound (I) with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body.
  • an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body.
  • a compound which is hydrolyzed, for example, by gastric acid, etc., to be converted into compound (I) can be produced by reacting the compound (I) with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body.
  • a compound which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into compound (I) and a compound which is hydrolyzed, for example, by gastric acid, etc., to be converted into compound (I).
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • Compound (I) an isotope (eg, 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 , etc. 5 1) may be labeled with a.
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Examples of the salt of the compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, Salts with N, N'-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, Salts with benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) , Ammonium salts, etc.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • Ammonium salts etc.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers In such a case, these are also contained as the compounds of the present invention, and each can be obtained as a single product by a synthesis technique and a separation technique known per se. For example, when the compound of the present invention has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, or the like is used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+) monomandelic acid, (-1) monomandelic acid, (+)-tartaric acid, (-1) monotartaric acid, (+) 1-1-phenethylamine, (-1) -1 —A method in which a salt is formed with phenethylamine, cinchonine, (i) cinchonidine, brucine, etc.), separated by a fractional recrystallization method, and, if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step.
  • a method of separating a racemate or a salt thereof by applying to an optical isomer separation column (chiral column) ' For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANT IO-OVM (manufactured by Toso One) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffer solutions (eg, The optical isomers are separated by developing a solution containing a phosphate buffer solution and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetate nitrile, trifluoroacetic acid, getylamine) alone or as a mixture.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetate nitrile, trifluoroacetic acid, getylamine
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirassil-DeX CB (manufactured by Gel Science).
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is then converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatographic one method, etc.), and then subjected to hydrolysis.
  • Reaction or other chemical treatment A method for obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]) (1) —menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid eg, MTPA [ ⁇ -methoxy ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 98/47882, II-56 7029, WO 97/10224, WO 93/17 129 or a method analogous thereto.
  • novel compound represented by 'general formula (III') or a salt thereof can be produced by the method shown below or a method analogous thereto.
  • V 1 represents a leaving group (e.g., a halogen atom (e.g., chlorine atom, bromine atom, iodine atom) or R 21 S0 2 _0- (R 21 is a lower alkyl group or a substituted may be halogenated Represents an optionally substituted phenyl group))) and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a halogen atom e.g., chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • R 21 S0 2 _0- R 21 is a lower alkyl group or a substituted may be halogenated Represents an optionally substituted phenyl group
  • the reaction from the compound represented by the general formula (A-1) or a salt thereof to the compound represented by the general formula (1-1) or a salt thereof is carried out, for example, by a ether solvent (for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran oxane, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), acetone,
  • a solvent such as dimethylformamide, if necessary, in the presence of a base (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.).
  • This reaction is generally The compound represented by the general formula (A-2) or a salt thereof is used in an amount of about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 mols per 1 mol of the compound represented by the formula (A-1) or a salt thereof. Use about molar equivalent.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100, preferably about 20 to 50 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours. Preferably, it is about 3 to 10 hours.
  • the compound (111, -1) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, preparative high performance liquid chromatography ( It can be isolated and purified by HPLC).
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, preparative high performance liquid chromatography ( It can be isolated and purified by HPLC).
  • q is an integer of 1 or 2, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (III′-2) is a compound represented by the general formula ( ⁇ —1) In which G a is —S—.
  • the reaction from the compound represented by the general formula ( ⁇ —2) or a salt thereof to the compound represented by the general formula ( ⁇ -3) or a salt thereof in the above (Method B) is an oxidation reaction of a sulfur atom.
  • Ether solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran oxane, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, dichloromethane, chloroform
  • Oxidizing agents for example, peroxidized) in a single or mixed solvent of formaldehyde, dichloroethane, benzene, etc.
  • alcoholic solvents eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • acetone acetonitrile
  • dimethylformamide water, etc.
  • Acetic acid, metaclo mouth perbenzoic acid, oxone, sodium metaperiodate It can be.
  • the oxidizing agent is preferably used in an amount of about 1 to 10 molar equivalents per 1 mol of the compound represented by the general formula (III'-2) or a salt thereof. Or about 1 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 1 to
  • the compound (III-3) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and preparative HPLC. can do. .
  • V 2 , V 3 and V 4 are each a leaving group (for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom) or R 22 SO 2 — ⁇ — (R 22 is halogenated.
  • R 4a and R 5a each represent a group obtained by removing a methylene group from R 4 and R 5
  • P 1 represents a amino group.
  • Other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction from the compound represented by the general formula (A-1) or a salt thereof to the compound represented by the general formula (III′-4) or a salt thereof is an alkylation reaction.
  • ether-based solvents eg, diethyl ether, tetrahydrofuran dioxane, etc.
  • hydrocarbon-based solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • alcohol-based solvents eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as acetone or dimethylformamide, if necessary, in the presence of a base (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.).
  • a base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • the compound represented by the general formula (C-1) or a salt thereof is added to the compound represented by the general formula (A-1) or 1 mol thereof in an amount of about 1 to 10 molar equivalents, Preferably, about 1 to 2 molar equivalents are used.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours. It is about.
  • the compound ( ⁇ - 4) thus obtained is isolated by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, preparative HPLC, etc. It can be isolated and purified.
  • ether-based solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • hydrocarbon-based solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • alcohol-based solvents eg, methanol, Ethanol, propanol, butanol, etc.
  • halogenated solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • acetone acetonitrile
  • ethyl acetate dimethylformamide
  • P 1 when P 1 is a carboxybenzyloxy group, for example, by catalytic reduction using palladium, platinum, or the like as a catalyst, and when P 1 is a tert-butoxycarbonyl group, for example, an acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluorosiloxane) acetic acid, can be removed p 1 by dissolving or suspending the acetic Echiru solution or the like) of hydrogen chloride.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100, preferably about 0 to 50.
  • the reaction time is about 0.1 to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
  • the compound (III'-15) thus obtained should be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction and crystallization, recrystallization and transfer, chromatography, and preparative HPLC. Can be.
  • reaction from the compound represented by the general formula (111, -5) or a salt thereof to the compound represented by the general formula (III'-6) or a salt thereof is carried out, for example, by using an ether-based solvent.
  • reaction can be performed in a solvent such as dimethylformamide and the like, if necessary, in the presence of a base (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.).
  • a base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • 'A compound represented by the general formula (C-2) or a salt thereof is added in an amount of about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 10 mols per 1 mol of the compound represented by the formula ( ⁇ -5) or a salt thereof. Use about 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ -6) or a salt thereof includes, for example, an ethereal solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a hydrocarbon solvent (eg, benzene, In a solvent such as toluene, hexane, heptane, etc., or an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), a compound represented by the general formula (III'-5) or a salt thereof and a compound represented by the general formula From the compound represented by (C-13) or a salt thereof, for example, a catalytic reduction reaction or a reductive amination reaction using, for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride It can also be manufactured by applying such methods.
  • an ethereal solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • This reaction is preferably performed in the presence of an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound represented by the general formula (C-3) is added to 1 mol of the compound represented by the general formula (III'-5) or a salt thereof.
  • its salt is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents
  • the acid is 0 to 5 molar equivalents, preferably 0 to 1.5 molar equivalents
  • the reducing agent is about 0.3 to 5 molar equivalents.
  • about 0.5 to 1 molar equivalent is used.
  • the reaction temperature at this time is about 0 to 100 ° C, preferably about 10 to 70 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
  • the compound ( ⁇ -6) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, preparative HPLC, etc. can do.
  • the reaction from the compound represented by the general formula (III′-6) or a salt thereof to the compound represented by the general formula (III′-7) or a salt thereof is performed by the general formula (C-4) ) Or a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (III'-6) from the compound represented by the general formula ( ⁇ -5)
  • the same reaction as in the production step can be used.
  • the compound (1-1-7) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, preparative HPLC, etc. can do.
  • the peptide chemical is used for these groups.
  • the protective compound may be a compound into which a protecting group generally used is introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of Amino groups such as formyl, which may have a substituent, an alkyl Ichiriki Ruponiru (e.g., Asechiru, etc. Echirukaruponiru), full Enirukaruponiru, C ⁇ 6 alkyl one Okishikaruponiru (e.g., Metokishikaru Poniru , ethoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl (Bo c)), ⁇ Lil O butoxycarbonyl (A loe), phenylalanine O alkoxycarbonyl, Furuoreni methyl O butoxycarbonyl (Fmo c), C 7 one 10 Ararukiru Ichiriki Ruponiru (Eg, benzylcarbonyl, etc.), C.
  • an alkyl Ichiriki Ruponiru e.g., Asechiru, etc. Echirukaruponi
  • Ararukiru - (For example, a benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le (Z)) Okishikaruponiru, C 7 - 1 () Ararukiru (e.g., Benzyl, etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene.
  • a substituent include a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a 6-alkyl monopropionyl (eg, methylcarbonylethylcarbonylbutylcarbonyl, etc.), a nitro group and the like.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • carboxyl-protecting group examples include, for example, an optionally substituted C, — 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) ), Aryl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl and the like are used.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, alkyl-forced ruponyl (for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and a ditoxyl group.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl-forced ruponyl for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • ditoxyl group a ditoxyl group.
  • the number of groups is about one to three.
  • hydroxy-protecting group examples include, for example, an optionally substituted C ⁇ -6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) ), C 7 - 1 (3 Ararukiru (e.g., benzyl etc.), formyl, C i-6 alkyl - power Ruponiru (e.g., Asechiru, etc.
  • C ⁇ -6 alkyl eg. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • C 7 - 1 Ararukiru (e.g., benzyl etc.)
  • formyl C i-6 alkyl - power Ruponiru (e.g., Asechiru, etc.
  • Echirukaruponiru Benzoiru, c 7 _ 1 0
  • Ararukiru one carbonyl (e.g., benzyl Such as carbonyl), tetrahydropyranyl, furanyl or silyl, etc.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.
  • n- propyl phenylene Le
  • Ararukiru e.g., benzyl etc.
  • ⁇ _ 6 alkoxy e.g., methoxy, et Alkoxy, n- propoxy, etc.
  • nitro groups the number of substituents is about four from 1.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used.
  • acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium A method of treating with palladium acetate or palladium acetate is used.
  • the RFRP receptor function modulator containing the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as the compound (I) of the present invention) is toxic (eg, acute It is useful as a safe drug because it has low sexual toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) and few side effects.
  • the RFRP receptor is a receptor to which a peptide having an RF amide structure can bind.
  • the G protein-coupled receptor protein OT7T022 described in WO00 / 29441 for example, represented by SEQ ID NO: 1
  • a human RFRP receptor having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 A human RFRP receptor having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2
  • a mouse RFRP receptor having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, and the like.
  • Function regulation refers to the action of inhibiting (eg, RFRP receptor antagonism, RFRP receptor antagonism) and promoting (eg, RFRP receptor agonism, RFRP receptor agonism) the function of the RFRP receptor. Although both are indicated, in the present invention, the action of inhibiting the function of the RFRP receptor, among which the action of the RFRP receptor antagonist is more preferable.
  • WO 00/29441 The function of regulating the function of the RFRP receptor, the action of the RFRP receptor agonist, the action of the RFRP receptor antagonist, etc. are described in WO 00/29441, such as a screening method for compounds that alter the binding between RFRP and OT7T022. Can be measured.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention has excellent RFRP receptor function for mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, rabbits, higgins, monkeys, humans, etc.). It exhibits regulatory action, especially RFRP receptor antagonism (RFRP receptor agonist action), and is excellent in (oral) absorption, (metabolism) stability, etc., thus preventing the prevention of RFRP-related conditions or diseases involving RFRP.
  • RFRP receptor antagonism RFRP receptor agonist action
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is also useful as a prolactin secretion regulator, preferably a prolactin secretion inhibitor, for example, hyperprolactinemia, pituitary gland tumor, diencephalon tumor, menstrual disorder, Stress, autoimmune disease, prolactinoma, infertility, impotence, amenorrhea, milky sclerosis, acromegaly, Chiari-Frommel syndrome, Algon-del-casty mouth 5406
  • a prolactin secretion regulator preferably a prolactin secretion inhibitor, for example, hyperprolactinemia, pituitary gland tumor, diencephalon tumor, menstrual disorder, Stress, autoimmune disease, prolactinoma, infertility, impotence, amenorrhea, milky sclerosis, acromegaly, Chiari-Frommel syndrome, Algon-del-casty mouth 5406
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention includes, for example, muscular disease, adrenal dysfunction convulsions, aggressive behavior, gait abnormalities, increased body temperature, decreased white blood cell count, decreased platelet count, increased spontaneous movement or decreased muscle strength. It is useful as a preventive, therapeutic and ameliorating agent. Further, the RFRP receptor function regulator of the present invention is useful as a male hormone secretion regulator, preferably a male hormone secretion inhibitor (male hormone secretion inhibitor).
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention includes, for example, male gonad dysfunction, male infertility associated with impaired spermatogenic function, aplastic anemia, myelofibrosis, renal anemia, terminal female genital cancer It is useful as a pain relieving agent, a preventive and therapeutic agent for breast cancer (eg, inoperable breast cancer), mastopathy, breast tumor, gynecomastia.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is useful, for example, as a ⁇ glucagon secretion inhibitor, a hypoglycemic agent, a urine production inhibitor, a memory learning decrease inhibitor (memory decrease inhibitor), for example, diabetes, Impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, pollakiuria, nocturnal enuresis, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for thrombotic diseases, dyspepsia, memory and learning disorders.
  • a memory learning decrease inhibitor memory decrease inhibitor
  • diabetes Impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, pollakiuria, nocturnal enuresis, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is useful, for example, as an agent for suppressing paraspithelial contraction, for example, urinary incontinence, lower urinary tract disease, urgency due to overactive bladder, frequent urination, and overactivity It is useful as a preventive and therapeutic agent for hypotonic bladder with the bladder.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is useful as an analgesic or a preventive or therapeutic agent for memory learning disorders.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a drug or treatment usually used for those diseases.
  • the compound (I) of the present invention when applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine agent, etc.), and in combination with a gene therapy method, etc. It can also be applied as a combination therapy.
  • a biological agent eg, an antibody, a vaccine agent, etc.
  • a gene therapy method etc. It can also be applied as a combination therapy.
  • Compound (I) of the present invention is used as is or with a pharmacologically acceptable carrier And can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form of the RFRP receptor function modulator of the present invention for oral administration includes, for example, tablets, (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules, microcapsules) Syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories and the like.
  • a suitable base material eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-daricholic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and dalicholic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with E.g.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.01 to 100% by weight, based on the whole preparation. Is about 2 to 85% by weight, more preferably about 5 to 70% by weight.
  • a method for producing the compound (I) of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • an excipient if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener which is usually used in the field of formulation when producing the dosage form.
  • a surfactant, a suspending agent, an emulsifier and the like can be appropriately contained in an appropriate amount.
  • the compound (I) of the present invention when the compound (I) of the present invention is prepared into a tablet, the compound (I) can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like, and is prepared into pills and granules In such a case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients and the like are used when preparing powders and capsules, sweeteners and the like when preparing syrups, suspending agents and interfacial agents when preparing emulsions and suspensions. It can be produced by incorporating an activator, an emulsifier and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, candy powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders include 5 to 10% by weight starch starch solution, 10 to 20% by weight arabia gum solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution Rupoxymethyl cell mouthwash solution, sodium alginate solution , Glycerin, etc. 4 005406
  • disintegrants examples include starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetening agents examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • coloring agents when the compound (I) of the present invention is produced in the above-mentioned dosage form, if necessary, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners, etc., which are usually used in the field of purification, may be used. An appropriate amount can be added.
  • the RFP receptor function modulator of the present invention can be used stably, with low toxicity and safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc.For example, in the case of oral administration to patients for the purpose of analgesia, the daily dose for adults (body weight: about 6 O kg)
  • the amount is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 30 mg, more preferably about 10 to 20 mg as the active ingredient (compound (I) of the present invention). It can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, an injection).
  • a liquid eg, an injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method and the like, but, for example, in the form of an injection, usually about 0.01 to about 100 mg, preferably about 100 mg / kg body weight. Conveniently, 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, will be administered by intravenous injection.
  • Propellants include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc.
  • sustained-release preparations include iontophoresis transdermals .
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, the compound of the present invention.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing pudose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • Agents such as alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), and nonionic surfactants (eg, polysorbate 80, HCO-50) may be used in combination.
  • the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • buffers for example, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents for example, Shirazide Benzalkonidum, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers for example, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • Preservatives eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • Examples of the drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention include, for example, other drugs for treating diabetes, drugs for treating diabetic complications, drugs for treating hyperlipidemia, and antihypertensive drugs.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the tongue of P. and Busu; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli and yeast); insulin preparations; Zinc; prominin zinc; insulin fragment or conductor (eg, INS-1 etc.) oral insulin preparation, etc., insulin sensitizer (eg, piodarizin dizon or its salt (preferably Hydrochloride), torodarizone, mouth siglisun, or a salt thereof (preferably maleate), reglixane (JTT—501), netoglitazone (etoglitazone) (MCC—555), YM—440, GI—262570, KR P—297, FK-614, CS-011, ( ⁇ E) - ⁇ -[[[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methoxy ] Imino] benzenebuta
  • insulin sensitizer eg, piodarizin
  • -Darcosidase inhibitor eg, poglipoase, acarpose, miglitol, emiglitate, etc.
  • biguanide eg, phenformin, Metformin, buformin, etc.
  • insulin secretagogues eg, tolpumidamide, dalipenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, etc.), repaglinide, senaglinide, or mitiglinide Calcium salt hydrate, nateglinide, etc.
  • GLP-1 receptor agonist eg, GLP-1, GLP-1 MR agent, N-221K AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 , CJC
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidales evening (SNK-860), minarestat (ARI-509), CT- 1 12), neurotrophic factor and its increasing drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production and secretagogues described in W001 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2) -(2-Methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazol, etc.), protein kinase C (PKC) inhibitors (eg, LY-333531), AGE Inhibitors (eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolidum bromide (ALT-766), EXO-226, ALT-711, pyridorin (Pyridor
  • statin compound which is a cholesterol synthesis inhibitor (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorpastatin, fluvastatin, cerivastatin, or a salt thereof (eg, sodium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in W097 / 10224, eg, N-
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan ylpersartan, Sosartan, tri [[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxaziazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2 -Ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid, etc.), and calcium antagonists (eg, manidipine, difludipine, amlodipine, efonidipine, dicardipine, etc.), and clonidine.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, de
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuebramon, dexsanfemin, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex; MCH receptor) Antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds included in fractions / 82925 and W001 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-42293.5 etc.); cannapinoid receptor antagonists (eg, Ghrelin antagonists; 11] 3-hydroxysteride dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498, etc.), lipase inhibitors (eg, orlistat, hatcho-962) ), ⁇ 3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrozide) Clothiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorbenzenesulfonamide preparations (eg, chloridolidone , Mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethrinide, Methanide, furose
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, pindesine, taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon and neofluuron are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (Eg, In-Yuichi Feron, In-Yuichi Leukin (IL), etc.), and colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1, IL-2, IL- Interleukins such as 12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • Eg In-Yuichi Fer
  • anti-inflammatory drugs include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, indomethacin and the like.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin power, dalteparin sodium, etc.), perfurin (eg, perfurin potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, argatroban (aragatroban)), thrombolytic drugs (eg, perokinase (urokinase), thisokina'ase (t isokinase), alteplase (al teplase), nateplase (nateplase), monteplase (monteplase), pamiteplase (pami teplase), etc.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin power, dalteparin sodium, etc.
  • perfurin eg, perfurin potassium, etc.
  • antithrombin drugs eg, argatroban (aragatroban)
  • thrombolytic drugs eg, pero
  • Anticoagulants eg, ticlopidine hydrochloride
  • cilostazol ci los tazol
  • ethyl icosapentate ethyl icosapentate
  • berapros t sodium> sarpogfelate hydrochloride etc.
  • osteoporosis therapeutic agent examples include alfacalcidol (a acalcidol), calcitriol (calc i triol), elcatonin (elcatonin), salmon calcitonin (calc i tonin salmon), estriol (estriol), Ipri flavone, disodium pamidronate (pamidronate disodium), are Aldolronate sodium hydrate, incadronate disodium and the like.
  • the vitamin drug include, for example, vitamin B vitamin B 12 or the like.
  • anti-dementia agents include tacrine, donepezil, rivastigmine, galant amine and the like. .
  • Frequent urinary incontinence treatment includes, for example, flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • therapeutic agents for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine) and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, etc.
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • sugar Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • metoclobramides e.g., metoclobramides
  • tetrahydrocannabinols all references are as described above
  • fat metabolism improvers eg, eicosapenic acid, etc.
  • IGF-1 or cachexia Antibodies against factors such as TNF-a, LIF, IL-6, and oncostatin M can also be used in combination with compound (I) of the present invention.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, Lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoseride, Carbamazepine, Antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptors ABT-594
  • Endothelin receptor antagonist 6 eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, Lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoseride, Carbamazepin
  • drugs eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gearbapentin, gearbapentin
  • MR agent ⁇ 2 receptor agonist
  • local analgesic eg, capsaicin
  • anxiolytic eg, benzothiazepine
  • Phosphodiesterase inhibitor ⁇ eg, sildenafil
  • dopamine receptor agonist Eg, apomorphine
  • the dose of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared to the case of administering alone,
  • a drug to be used in combination with the compound (I) of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.).
  • the treatment period can be set longer,
  • the use of the compound (I) of the present invention in combination with a concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to the subject to be administered. It may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing the compound (I) of the present invention and a concomitant drug, (2) compound (I) of the present invention Simultaneous administration of the two preparations obtained by separately preparing the concomitant drug via the same administration route, (3) the present invention Administration of two types of preparations obtained by separately formulating compound (I) and a concomitant drug with the same administration route at a time lag (4) Separately administering compound (I) of the present invention and a concomitant drug Simultaneous administration of two formulations obtained by formulation by different administration routes, (5) Different administration routes of two formulations obtained by separately formulating compound (I) of the present invention and a concomitant drug Administration with a time lag (for example, compound (I) of the present invention;
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound (I) or (and) the concomitant drug of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se to obtain a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. Eg, topical, rectal, intravenous, etc.).
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganically, or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention is the same as the above-mentioned pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like which may be used in the production of the above-mentioned medicament of the present invention may be used in appropriate amounts. it can.
  • the compounding ratio of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0. It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about It is about 10 to 90% by weight. ,
  • the same content may be used when the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, alginic acid) Sodium, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin, etc.), Stabilizer (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), Surfactant (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), Solvent (eg, , Glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose) ), PH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug includes, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), Add binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc.) Then, if necessary, the preparation may be coated by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or sustainability to obtain a preparation for oral administration.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • Add binder eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • Coating agents used for coating include, for example, hydroxypropyl methylcellulose, Tylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, tween 80, pull mouth nick F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcell mouthpiece, hydroxymethylcellulose acetate sac Nitrate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, copolymerization of methacrylic acid / acrylic acid) and pigments (eg, bengara, titanium dioxide, etc.) are used.
  • the preparation for oral administration may be either a quick release preparation or a sustained release preparation. .
  • the compound (I) of the present invention or a concomitant drug is mixed with an oleaginous base, aqueous base or aqueous gel base to give an oily or aqueous solid, semi-solid or It can be a liquid suppository.
  • the oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsol (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.) and intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) Or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
  • the sustained-release microcapsules are produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
  • the compound (I) of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of the drug.
  • An injection prepared by dissolving the compound (I) of the present invention or a concomitant drug in water is preferable.
  • the injection may contain benzoate or salicylate.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate and / or salicylate in water.
  • salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, medalmine salts, and organic acid salts such as trometamol. Are listed.
  • the concentration of the compound (I) of the present invention or a concomitant drug in an injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 2 O wZv%.
  • the concentration of benzoate or Z and salicylate is 0.5 to 5 OwZv%, preferably about 3 to 2 Ow / v%.
  • the injections generally contain additives used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.) , Solvents (eg, glycerin, ethanol, etc.), Buffers (eg, phosphoric acid and its metal salts, citric acid and its metal salts, etc.), Isotonizing agents (eg, sodium chloride, chloride Potassium, etc.), dispersants (eg, hydroxypropyl methylcellulose, .dextrin), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, ethyl para-hydroxybenzoate, benzoic acid, etc.), dissolving agents (Eg, concentrated glycerin, medalmin, etc.), solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, glucose,
  • the injection is preferably adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0, by adding a pH adjusting agent.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate or Z and salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing a spray.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably subjected to high-pressure heat sterilization at 100 to 121 ° C for 5 to 30 minutes.
  • a formulation having antibacterial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose formulation.
  • a sustained-release preparation comprising a core comprising the compound (I) of the present invention or the concomitant drug optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance-swellable polymer is preferred.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance-swellable polymer
  • a once-daily sustained release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substance used in the coating agent examples include cellulose ethers such as ethyl cellulose and petroleum cellulose; cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate; polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polypinyl butyrate; and acrylate acrylate.
  • Methacrylic acid copolymer methyl methacrylate copolymer, ethoxyshethyl methyl acrylate Z cinnamoethyl methacrylate aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (Methyl methacrylate), polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate Polymers, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (Ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl methacrylate / ammonium Acrylate polymers such as Eudragit (Methyl Copolymer), Eudragit NE-30D (Methyl methacrylate, Ethyl Acrylate Cop
  • a swellable polymer a polymer that has an acidic dissociating group and exhibits pH-dependent swelling 4 005406
  • a polymer having an acidic dissociating group which has a small swelling in an acidic region such as in the stomach and a large swelling in a neutral region such as the small intestine and the large intestine, is preferred.
  • Examples of such a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Cai'bomer 9334P, 940P, 941P, 974P, 9P 8 0, 1 3 4 2, etc., polycarbophil (polycarbophyl), calcium polycarbophil (carcium polycarbophil) (both from BF Goodrich Co., Ltd.), Hibisco 10 3, 10 4, 10 0 5, 304 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the coating agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides which may have a sulfate group, such as pullulan, dextrin, and metal salts of alginic acid, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium.
  • examples include polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene alcohol, polyethylene glycol, and the like.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), and more preferably about
  • the content of the swellable polymer is 40 to 75% (w / w), preferably about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is not more than about 50% (w / w), preferably about 5 to about 40% (w / w). w), more preferably about 5 to about 35% (w / w).
  • the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating composition liquid.
  • a sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as exemplified below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving or dispersing a water-insoluble substance or a swellable polymer in a solvent. It is manufactured by coating with a liquid.
  • nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules. It is.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2,000 ⁇ , more preferably about 50,000 to about 1,400.m.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method. For example, a drug is mixed with an appropriate excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer, and the like, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the drug content of the core is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and darcos
  • starch crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pull nick F68, acacia, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrators include, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) are used. Among them, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus may be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the center of the nucleus in addition to the above-mentioned production method.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • it can be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method, or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added in small amounts. it can.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle size is about 100 111 or about 1,500 m. Is also Is preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • a protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used.
  • the protective agent preferably, a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group is used, and more preferably, propylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is used.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc. When a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), and more preferably about 2 to about 8% (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • the nuclei obtained in the above I are coated with a coating agent solution obtained by heating or dissolving the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance or dissolving or dispersing in a solvent to thereby provide a sustained release.
  • a formulation is manufactured.
  • Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method.
  • the composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (not including the protective agent), and Preferably it is about 5 to 35% (w / w).
  • the solvent for the coating agent solution water or an organic solvent may be used alone or a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, and is preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include methyl alcohol, ethyl alcohol, and alcohol. Lower alcohols such as isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform and methylene chloride are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • a mixed solution of water and water and an organic solvent is preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation for coating by spray coating can be performed by a usual coating method.
  • the coating agent is spray-coated on the nucleus by, for example, a fluidized-bed coating method or a pan coating method.
  • a fluidized-bed coating method or a pan coating method can be implemented at If necessary, use talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light gay anhydride, etc. as lubricants, dali serine fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl quenate, cetyl alcohol, stearyl Alcohol or the like may be added as a plasticizer.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate release formulation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particle, pill, tablet, etc.).
  • Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used as immediate release preparations, but oral preparations are preferred.
  • Immediate release preparations may usually contain carriers, additives and excipients (hereinafter may be abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field, in addition to the drug as the active ingredient.
  • excipients commonly used in the pharmaceutical field, in addition to the drug as the active ingredient.
  • the excipient to be used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical preparation.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn corn, crystal cell mouth (Abisel PH101, etc., manufactured by Asahi Kasei Corporation), powdered sugar, khaiyu sugar, Examples thereof include mannitol, light citric anhydride, magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine, and the like, preferably corn starch and mannitol.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the excipient content is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, It is preferably about 30 to about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%, based on the total amount of the immediate-release preparation.
  • the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • Such disintegrants include, for example, carboxymethylcellulose calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), croscarmellose sodium (eg, Asahi Kasei Corporation, Accadizol), crospovidone (eg, manufactured by BASF) , Colidon CL), low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch sodium (Kimura Sangyo, Expprotab), partial ⁇ Chemically modified starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Corporation) is used.
  • granules are formed by contacting with water, absorbing water, swelling, or creating a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient. Anything that breaks down can be used.
  • These disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the disintegrant to be added is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the release preparation, etc., for example, from about 0.05 to about 30 w / w based on the total amount of the immediate release preparation. %, Preferably from about 0.5 to about 15 w / w%.
  • the immediate release preparation is an oral solid preparation
  • the solid preparation may optionally further contain a conventional additive.
  • the additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvulpioridone, pullulan, dextrin, etc.
  • Lubricants for example, polyethylene daricol, magnesium stearate, talc, light caustic anhydride (for example, aerosil (Nippon Aerosil)
  • surfactants for example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate
  • Polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene Nonionic surfactants such as sorpitan fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.
  • coloring agents for example, tar pigments, caramel, bengalara, titanium oxide, riboflavins
  • flavoring agents for example, Sweeteners, flavoring agents, etc.
  • adsorbents preservatives, wetting agents, antistatic agents, etc.
  • Organic acids such as tartaric acid, citric acid, co-octanoic acid and fumaric acid may be added as stabilizers.
  • binder hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polypinylpyrrolidone and the like are preferably used.
  • An immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on ordinary preparation manufacturing techniques.
  • the mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading.
  • a rapid-release preparation is formed into particles, the same method as the method for preparing the core of the above-mentioned sustained-release preparation is used.
  • fluidized-bed granulator FD-5S manufactured by Baurek, etc., and then granulated by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained can be formulated as they are, or as appropriate, separately and in combination with excipients, etc., by a conventional method, and then combined simultaneously or at an arbitrary administration interval. It may be a preparation to be administered, or both may be used as they are, or may be formed into one oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) together with preparation excipients and the like. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled into the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • the sublingual tablet, the puccal preparation, and the quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet or a tablet (film) for oral mucosa.
  • a preparation containing the compound (I) of the present invention or a concomitant drug and an excipient is preferable.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained. Further, it may contain a / 3-cyclodextrin or i3-cyclodextrin derivative (eg, hydroxypropyl_i3-cyclodextrin, etc.) for facilitating absorption and increasing bioavailability.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Mags stearate as lubricant Nesium, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like can be mentioned, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol lactose, saccharose glycerin, urea and the like, with mannitol being particularly preferred.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethylcellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. , Microcrystalline cellulose, etc.).
  • Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth, acacia, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose) ), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, Rikko-Pomer) ', polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, and ascorbic acid palmitate. Hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol Which is preferred.
  • gums eg, tragacanth, acacia, guar gum
  • alginates eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxy
  • hydroxypropyl methylcellulose is preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite, and the like.
  • diascorbic acid citrate is preferable.
  • the sublingual tablet, puccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound (I) of the present invention or the concomitant drug with an excipient by a method known per se.
  • the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative may be mixed.
  • the above components are mixed at the same time or with a time lag, and then press-molded to give sublingual tablets, buccal tablets or rapidly disintegrating tablets in the oral cavity.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug When formed into a mucosa-adhered tablet (film), the compound (I) of the present invention or the concomitant drug, the water-dispersible polymer described above (preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), an excipient, etc. Then, the resulting solution is cast (cast) into a film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, coloring agents, buffers, and sweeteners may be added.
  • Glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol may be included to give the film adequate elasticity, or bioadhesive polymers (e.g., polycarpofil, lipopol) to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity May be contained.
  • bioadhesive polymers e.g., polycarpofil, lipopol
  • pour the solution onto the non-adhesive surface spread it to a uniform thickness (preferably about 100 to 100 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then dry the solution to form a film. This is achieved by forming
  • the film thus formed may be dried at room temperature or under heating, and cut into a desired surface area.
  • a preferred orally disintegrating agent for oral cavity is a reticulated body of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier which is inactive with the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • a solid rapid-diffusion dosage form consisting of The network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition comprising the compound (I) of the present invention or a solution in which the concomitant drug is dissolved in an appropriate solvent. .
  • composition of the oral rapid disintegrating agent contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • the matrix-forming agent examples include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat, and psyl lium seed proteins; gum materials such as gum arabic, guar gum, agar, and xanthan; Polysaccharides; alginic acids; carboxymethylcelluloses; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and substances derived from gelatin-gum arabic complex.
  • saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic sugars such as cyclodextrin; 4 005406
  • Inorganic salts such as thorium, sodium chloride and aluminum silicate; daricin, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-hydroxyproline, L- ⁇ soloisin, L-single-isine, L-phenylalanine, etc. And amino acids having 2 to 12 carbon atoms.
  • One or more of the matrix formers can be introduced into a solution or suspension prior to solidification.
  • a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant.
  • the matrix-forming agent, in addition to forming the matrix can help maintain the diffusion state of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
  • Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes, such as FD & C Bull-1 and FD & C Red 40 from Ellis' and Everaeldo.
  • Suitable flavors include mint, rasbergi, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry, grape flavor and combinations thereof. Applicable P
  • H regulators include citric, tartaric, phosphoric, hydrochloric and maleic acids.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste-masking agents include sodium bicarbonate, ion-exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microporous encapsulated apomorphine.
  • the formulation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug, and is used for about 1 minute to about 60 minutes. 90% or more of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug (in water) for about 1 minute to about 15 minutes, more preferably for about 2 minutes to about 5 minutes.
  • Formulation above, sublingual tablets, buccal, etc.
  • Oral fast disintegrating agents which disintegrate within are preferred.
  • the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of the jS-cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above-mentioned preparations may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like as required q
  • the dose of the concomitant drug of the present invention depends on the type, age, weight, and disease of the compound (I) of the present invention.
  • a diabetic patient adult, body weight of about 60 kg
  • 1 compound (I) of the present invention and a concomitant drug each About 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg, kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 5 mg / kg, 1.5 to about 30 iiigZkg is administered intravenously once to several times a day.
  • a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem.
  • the daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, and more preferably about 0.1 to about 0.1 mg / kg of mammalian body weight by oral administration. Yes, this is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound (I) of the present invention May be administered at the same time, or after administering the concomitant drug first, the compound (I) of the present invention may be administered, or the compound (I) of the present invention may be administered first, and thereafter Concomitant medications may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered and the dosage form.However, for example, when the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably 10 minutes
  • the method includes administration of the compound (I) of the present invention within 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered first, the compound (I) of the present invention is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound (I) of the present invention. Within which the concomitant drug is administered.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and after about 15 minutes, the compound (I) of the present invention, which is formed into an oral administration preparation, from about 0.005 to 100111873 ⁇ 4: Oral administration of 8 as a daily dose.
  • NMR spectra are measured with a Varian Gemini 200, Varian Mercury 300 or Wurtz force DP X-300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, and chemical shifts are coupled as ⁇ values. Constants are given in Hz.
  • IR spectrum is Shimadzu FT I R-8200 type It was measured every night.
  • HPLC was measured under the following conditions to determine purity and the like.
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
  • MS mass spectrum
  • Measuring equipment Micromass Platform II, Waters ZQ, ⁇ Ichiyozu's ZMD, or JEOL Ltd. JMS-AX505W
  • APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionization
  • ESI Electron Impact Ionization
  • FAB Fast Atom Bombardment
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
  • Detection method In a mixed solvent of UV 254 nm, the values in parentheses indicate the volume mixing ratio of each solvent. The percentage in the solution represents the number of g in 10 Oml of the solution.
  • a 1 a Alanine
  • Th r Threonine
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • FIG. 2 shows the amino acid sequence of a human RFRP receptor (OT7T022). [SEQ ID NO: 2]
  • 2 shows the amino acid sequence of rat RFRP receptor.
  • '[SEQ ID NO: 3] 2 shows the amino acid sequence of a mouse RFRP receptor.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in dimethylformamide (5 ml), and to this solution were added 2-phenoxicetyl bromide (92 mg), potassium iodide (76 mg) and cesium carbonate (225 mg), and the mixture was stirred at 80 for 20 hours.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.

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Description

明 細 書 受容体拮抗剤 技術分野
本発明は、 鎮痛剤などの医薬として有用なベンズォキサゼピンに代表され る縮合 7員環骨格を有する R F R P受容体機能調節剤に関する。 背景技術 ，
RFRP— 1、 RFRP— 2および RFRP— 3と呼ばれる分泌ペプチドお よ 該分泌べプチドが結合する G蛋白質共役型レセプター蛋白質〇T 7Τ02 2 (以下、 RFRP受容体と略記する） が知られている （WO00Z2944 1) 。
RFRP- 1, RFRP- 2および R FRP- 3がプロラクチン分泌調節作 用を有することが知られている （WO01Z66134) 。
RFRP- 1がモルヒネの鎮痛作用を抑制することが知られている （Journal of Biological Che mistry, vol.276, No.40, p36961-36969, 2001) 。'
ベンズォキサゼピン誘導体が、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト作用を有し、 糖尿病薬などとして有用であること （W098/47882) 、 スクワレン合 成阻害作用を有すること （EP 567029、 WO 97/10224) 、 精神 安定作用を有すること （特開昭 57— 35576) 、 骨粗しょう症治療効果を を有することが知られているが (WO 93/17129) 、 RFRP受容体に 結合することは知られていなかった。
本発明は、 R F R P受容体に対して優れた拮抗作用を有する合成化合物を提 供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 鋭意研究を重ねた結果、 ベン ズォキサゼピンに代表される縮合 7員環骨格を有する化合物またはその塩がそ の特異的な化学構造に基づいて、 予想外にも優れた R F R P受容体拮抗作用を 有しており、 更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有し ており、 鎮痛剤等として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、 これらの 知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式
Figure imgf000004_0001
'〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは 0、 S (〇） n ( nは 0〜2の整数を示す） または N R 3 ( R 3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） を、 . R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とする R F R P受容体機能調節剤、
〔2〕 式 '
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Lはリンカ一を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステ ル化された力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 R 4および R 5は互いに結合して環を形成してもよく、あるいは R 4または R 5は Lで示され るリンカ一と結合して環を形成してもよく、 環 Cはさらに置換されていてもよ いベンゼン環を、 他の記号は上記 〔1〕 記載と同意義を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記 〔1〕 記載の剤、 〔3〕 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 Lはリンカ一を、 R 4およ び R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 エステル化された力ルポキシル基または置 換されていてもよい複素環基を、 ： R 4および R 5は互いに結合して環を形成して もよく、 あるいは R 4または R 5は Lで示されるリンカ一と結合して環を形成し てもよく、 環 Cはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 他の記号は上記 〔1〕 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグを含有する上記 〔1〕 記載の剤、
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 L1は置換されていてもよ い一 Y— (CH2) m— (Yは結合手、 ー〇一、 — S (Ο) η1- (η1は 0〜2 の整数を示す） または一 NR7— （R7は水素原子、 置換されていてもよい炭化 水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を、 mは 0〜6の整数を 示す） で表されるリンカ一を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されて いてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 ェ ステル化された力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 R4お よび R 5は互いに結合して環を形成してもよく、 あるいは R4または R 5は L1で 示されるリンカ一と結合して環を形成してもよく、 環 Cはさらに置換されてい てもよいベンゼン環を、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を、 他の記号は上記 〔1〕 記載と同意義を示す。 〕 で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記 〔1〕 記 載の剤、
〔5〕 鎮痛剤、 他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避 剤である上記 〔1〕 記載の剤、
〔6〕 プロラクチン分泌調節剤である上記 〔1〕 記載の剤、
〔7〕 高プロラクチン血症、 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍、 月経異常、 ストレス、 自己免疫疾患、 プロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏 症、 末端肥大症、 キアリ ·フロンメル (Chiari-Fromrael) 症候群、 アルゴンツ- デル ·カスティロ (Argonz-del Castilo) 症候群、 フォーべス ·アルブライト
(Forbes-Albright) 症候群、 乳癌リンパ腫、 シーハン症候群または精子形成異 常の予防 ·治療剤である上記 〔1〕 記載の剤、 C8] 塍グルカゴン分泌抑制剤、 血糖低下剤または尿生成抑制剤である上記 〔 1〕 記載の剤、
〔9〕 糖尿病、 耐糖能障害、 ケト一シス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿 夜尿症、 高脂血症 性機能障害、 皮膚 疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良または記憶学習障 害の予防 ·治療剤である上記 〔 1〕 記載の剤、
〔10〕 膀胱収縮抑制剤である上記 〔1〕 記載の剤、
〔11〕 尿失禁、 下部尿路疾患、 過活動膀胱による切迫尿意、 または過活動膀 胱を伴った低緊張性膀胱の予防 ·治療剤である上記 〔1〕 記載の剤、
〔12〕 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 G1は結合手または置換さ れていてもよい二価の炭化水素基を、 G2はー0—、 —NR8— （R8は本素原子 、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示 す） または— S (〇） n2— （n2は 0〜2の整数を示す) を、 G3は置換されて いてもよい二価の炭化水素基を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換され ていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 環 Cはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 R1および R 2はそれぞれ水素 原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を示し、 R4は G3または R 5と互いに結合して環を形成していてもよく、 G2が — NR8—の場合には R4と R8が結合して環を形成していてもよい。 ただし、 3 ， 5—トランス— N— (2—フルォロベンジル） 一 5— 〔3— (3— tert—ブト キシカルポニルァミノプロピル) アミノメチルフエニル〕 - 7一クロ D— 1― ネオペンチルー 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一ベンゾォキ サゼピン— 3—ァセトアミド、 3， 5—トランス一 N— （2—フルォ口べンジル ) -5- 〔3— （3—ァミノプロピル） アミノメチルフエニル〕 一7—クロ口 ― 1一ネオペンチルー 2一ォキソ一 1, 2, 3， 5—テ卜ラヒドロ一 4， 1一ベン ゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド、 3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォ口べ ンジル） - 5 - (3—アミノアセチルァミノメチルフエニル) 一 1—ベンジル 一 7—クロ口一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォキ サゼピン一 3—ァセトアミド、 3, 5-卜ランス一 N— (2 _フルォロベンジル ) — 1一 (4—ビフエ二ルメチル） — 7—クロ口— 2—ォキソ一 5— 〔3— 〔 (ピペリジン— 4—ィル) カルポニルアミノメチル〕 フエニル〕 - 1, 2, 3, 5 ーテトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド、 3， 5—ト ランス一 N— (2—フルォロベンジル） - 5 - [2 - (3—ァミノプロピルォ キシ) フエニル〕 _ 7—クロロー 1—イソブチル—2—ォキソ一 1， 2， 3， 5— テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド、 3, 5—トラ ンスー N— （2—フルォロベンジル） 一5— C4- (3—ァミノプロピルォキ' シ） 一 2—メトキシフエ二ル〕 — 7—クロ口一 1一ネオペンチルー 2—ォキソ - 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミ ド、 7—クロ口— 5— [2- [3— [ [ (1, 1 _ジメチルエトキシ） カルボ ニル] ァミノ] プロボキシ] フエニル] — 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 1 ― (2—メチルプロピル) —2—ォキソ一 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3 - ィル酢酸ェチルエステル、 7—クロ口 _ 5— [4- [3— [ [ (1, 1—ジメ チルエトキシ) 力ルポニル] ァミノ] プロボキシ] 一 2—メトキシフエ二ル] — 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） - 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 2— ォキソ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル酢酸ェチルエステルを除く。
〕 で表される化合物またはその塩、
〔13〕 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Jは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい アミノ基を、 他の記号は上記 〔12〕 記載と同意義を示す。 〕 で表される上記 〔12〕 記載の化合物、
〔14〕 式
Figure imgf000009_0002
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を、 他の記号は上記 〔12〕 記載と同意義を示す。 〕 で表される上記 〔 12〕 記載の化合物、
〔15〕 G1は結合手または置換されていてもよい アルキレン基である上 記 〔12〕 記載の化合物、 .
〔16〕 G3は置換されていてもよい C2 6アルキレン基である上記 〔12〕 記 載の化合物、
〔17〕 G 1は結合手、 かつ G2は— 0—である上記 〔12〕 記載の化合物、 〔18〕 R 1は置換されていてもよい炭化水素基である上記 〔12〕 記載の化合 物、
〔19〕 R1は置換されていてもよい アルキル基または置換されていても C7— 16ァラルキル基である上記 〔12〕 記載の化合物、
〔20〕 R4は水素原子である上記 〔12〕 記載の化合物、
〔21〕 R5は置換されていてもよい（^_6アルキル基または置換されていても よい C7— 16ァラルキル基である上記 〔12〕 記載の化合物、
〔22〕 Jはヒドロキシ基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換さ れていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基または置換されて いてもよい環状アミノ基である上記 〔13〕 記載の化合物、
〔23〕 Jは置換されていてもよい 5ないし 8員の環状アミノ基である上記 〔
13〕 記載の化合物、
〔24〕 R6は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフ ェニル基である上記 〔14〕 記載の化合物、
〔25〕 G3が力ルポニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基で、
R4が水素原子の時、 R5が水素原子または t e r t—ブトキシカルボニル基で ない上記 〔12〕 記載の化合物、 '
〔 26〕 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 G3は置換されていてもよ い二価の炭化水素基を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていても よい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステル 化された力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 環 Cはさら に置換されていてもよいベンゼン環を、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置 奥されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R4は G3または R5と互いに結合して環を形成していてもよい。〕で表される化 合物またはその塩、
〔27〕 2一 (3, 5—トランス一 7—クロ口一 1— (2, 2—ジメチルプロ ピル） - 5 - { 2— 卜キシー 3— [3- (3—フエニルプロピルアミノ） プ ロポキシ] フエ二ル} 一 2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1 一べンゾォキサゼピン一 3一^ ίル) 一 Ν— (2—フルォロベンジル） ァセトァ ミド、 2 - {3, 5—トランス— 7—クロロー 1— (2, 2ージメチルプロピ ル） 一 5— [2—メトキシ一3— (3 - (ペンチルァミノ) プロボキシ） フエ ニル] — 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾォキサ ゼピン一 3—ィル } -Ν- (2—フルォロベンジル） ァセ卜アミド、 t r an s - 2 - {7—クロロー 5— [3 - (3— { [3 - (2—クロ口フエ二ル） プ 口ピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] 一 1一 （2， 2—ジ メチルプロピル) - 2一ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べ ンゾォキサゼピン— 3—ィル } -N- (2—フルォロベンジル）ァセトアミド、 t r an s— 2— [7—クロロー 1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一5— [2 ーメトキシー 3 - (3 - { [ (2 E) 一 3 _フエニル— 2—プロべニル] アミ ノ} プロボキシ） フエ !ル] 一 2—ォキソ一1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1 _ベンゾォキサゼピン— 3 _ィル] _N— （2—フルォロベンジル） ァ セトアミド、 t r an s - 2 - [7 -クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピ ル） 一 5— （2—メトキシー 3 _ {3- C (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N—プロピルァセトアミド、 t r a n s_7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一5— （2—メトキシー 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 3 ― [2—ォキソ一 2— (1ーピペラジニル) ェチル] - 1, 5—ジヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン、 t r an s— 7—クロ口— 1一 (2, 2ージメチルプロピル) - 3 - [2 - ( 4ーヒドロキシピぺリジン一 1 —ィル) 一 2ーォキソェチル] —5— (2—メトキシー 3— { 3― [ (3—フ ェニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） —1, 5—ジヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) —オンもしくは 4一 { [3， 5— t r a n s— 7—クロロー 1— (2, 2—ジメチルプロピル) —5— （2—メトキシ - 3 - { 3 - C (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3一ィル] ァセチル} ピぺラジン一 2—カルボン酸またはその塩、
〔28〕 上記 〔12〕 または 〔26〕 記載の化合物のプロドラッグ、
〔29〕 上記 〔12〕 または 〔26〕 記載の化合物またはそのプロドラッグを 含有してなる医薬、 '
〔30〕 RFRP関連病態または R FRPが関与する疾患の予防 ·治療剤であ る上記 〔29〕 記載の医薬、
〔31〕 哺乳動物に対して、 式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは 0、 S (〇） n (nは 0〜2の整数を示す） または NR3 ( R3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） を、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とす る RFRP受容体の機能調節方法、 および
〔32〕 RFRP受容体機能調節剤を製造するための式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは 0、 S (O) n (nは 0〜2の整数を示す） または NR3 ( R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） を、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関するものである。 ' さらに、 本発明は、
〔33〕 環 Aが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよい （i) 炭素数 6ないし 14の芳香族炭化水素環または（ii)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子 を含む 5ないし 14員の芳香族複素環で、
置換基 A群が、
( i) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ基、
(iii) シァノ基、
(iv) 置換基 B群 〔ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基、 シァノ基、 カルパモ ィル基、 モノーまたはジ—Ci-eアルキル一力ルバモイル基（該アルキル基はハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 （^_6アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 モ ノーまたはジー C2 6アルケニルー力ルバモイル基 (該ァルケ二ル基はハロゲン 原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 モノーま たはジー C6 14ァリール一力ルバモイル基、モノーまたはジー C 7— i 6ァラルキ ル—力ルバモイル基、 アルコキシ—力ルポニル—力ルバモイル基、 C!_fi アルキルスルホ二ルーカルパモイル基、 C ^6アルコキシ—力ルバモイル基、 ァ ミノ一力ルバモイル基、モノーまたはジ一 C i— 6アルキルアミノ一力ルバモイル 基、 モノ—またはジー c6—14ァリ一ルァミノー力ルバモイル基、 カルボキシル 基、 Ci_6アルコキシ—カルボニル基、 スルホ基 ハロゲン原子 ハロゲン化さ れていてもよい アルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい
_6アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい Ci_6アルコキシ基、
Ci-eアルコキシ—力ルポニル基で置換されていてもよい C _ 6アルコキシ基、 C i _ 6アルコキシ _ C i— 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ一（ 6アルコキシ 一（^_6アルコキシ基、 C6— 14ァリールォキシ基、 C6— 14ァリールォキシ一 C 6アルキル基、 C6— 14ァリ一ルォキシ—（：卜 6アルコキシ基、 C — 6アルキル 力ルポ二ルーォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ—またはジー C 6アルキ ルーカルパモイルォキシ基、 ハロゲン化されていてもよい c6— 14ァリール基 （ 例、 フエニル基、 1一または 2—ナフチル） 、 ハロゲン化されていてもよい C6 ― 14ァリール— — 6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C 6 4ァリール — C2_6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよい C6_14ァリールォキシ基、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を 少なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環一ォキシ基（該複素環基は C _ 6アル キル基で置換されていてもよい） 、 C 3 。シクロアルキル基、 C 3 。シクロア ルキル— Cェ— 6アルコキシ基、 C3_10シクロアルキル一 Cx_6アルキル基、ハ口 ゲン化されていてもよい (：卜 6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C2_6 アルケニル基、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ 基で置換されていてもよい（^ー6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていても よい アルキルチオ基、 メルカプト基、 チォキソ基、 C7— 16ァラルキルォ キシ基（ハロゲン原子、 力ルポキシル基および (^-6アルコキシ一力ルポニル基 から選ばれる置換基で置換されていてもよい) または。7^ 6ァラルキルチオ基 (ハ口ゲン原子、力ルポキシル基および C _ 6アルコキシ一力ルポ二ル基から選 ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 ハロゲン化されていてもよい C 6— 14 ァリールチオ基、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原 子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環—チォ基 （該複素 環基は C^— 6アルキル基で置換されていてもよい） 、 C6_14ァリ一ルチオ—
_6アルキル基、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子
1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環—チォ—C^— 6アル キル基 （該複素環基は — 6アルキル基で置換されていてもよい） 、 ハロゲン 化されていてもよい アルキルスルフィエル基、 C6_14ァリ一ルスルフィ二 ル基、 C6— 14ァリールスルフィ二ルー アルキル基、 ハロゲン化されてい てもよい アルキルスルホニル基、 c6— 14ァリールスルホニル基、 c6_14
7リ一ルスルホニルー C i _6アルキル基、 アミノ基、 アミノスルホニル基、 モノ 一またはジー C _ 6アルキルァミノスルホニル基 (該アルキル基はハ口ゲン原子 、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 C -iQアル カノィルーアミノ基 (該 C i _ i 0アルカノィルはハ口ゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基で置換されていてもよい) 、 C3— 10アルケノィルァミノ基 （該
Cg—i。アルケノィルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基で置換さ れていてもよい） 、 C 3— i。シクロアルキル力ルポニルァミノ基 (該 C3_1Qシク 口アルキル力ルポニルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基で置換 されていてもよい） 、 c6— 14ァリール力ルポニルァミノ （該 c6_14ァリ一ルカ ルポニルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基で置換されていても よい) 、 アルキルスルホニルァミノ （該 アルキルスルホ二ルはハ口 ゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基で置換されていてもよい） 、 c6_14 ァリ一ルスルホニルァミノ (該 C 6^ 4ァリールスルホニルはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 力ルポキシル基で置換されていてもよい） 、 c7_16ァラルキルォ キシカルポニルァミノ、ハロゲン化されていてもよい C^— 6アルコキシ力ルポ二 ルァミノ、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジー C ^6アルキル力ルバモイ ルァミノ基、 モノーまたはジ—（^_6アルキルアミノ基 (該アルキル基はハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 モノー またはジ—（^_6アルカノィルァミノ基 (該アル力ノィル基はハ口ゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C丄_6アルコキシ基で置換されていてもよい) 、 C6_147リール ァミノ、 C7_16ァラルキルァミノ、 ^— 6アルキル （C7— 16ァラルキル） アミ ノ基、 C^— 6アルカノィル （C7— 16ァラルキル） アミノ基、 3ないし 8員環状 アミノ基、 3ないし 8員環状アミノーカルポニル基、 3ないし 8員環状アミノ 一力ルポニル—ォキシ基、 3ないし 8員環状アミノ一力ルポ二ルーアミノ基、 3ないし 8員環状ァミノースルホニル基.. 3ないし 8員環状ァミノー — 6アル キル基、 C^— 6アルカノィル基 （ハロゲン原子、 ァミノ カルボキシル基および アルコキシ—カルポニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）
、 C 6 4ァリール—カルボニル基 (ハロゲン原子、 カルボキシル基および C i—
6アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい) 、 C
7— i 6ァラルキル一力ルポニル基 (八ロゲン原子、 ァミノ、 カルボキシル基およ び — 6アルコキシ一力ルポ二ル基から選ばれる置換基で置換されていてもよ い） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 0員複素環基（該複素環基は C ^ 6アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選 ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 0員複素環— 力ルポニル基 （該複素環基は (^ _ 6アルキル基で置換されていてもよい） 、 ヒド 口キシィミノ基、 アルコキシィミノ基、ハロゲン化されていてもよい直鎖 状または分枝状の (^ _4アルキレンジォキシ基、 ゥレイド基、 (： 6アルキル一 ゥレイド基、 およびハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基〕か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい、 直鎖状または分枝状の 5アル キル基、 C 3 。シクロアルキル基、 C 2— 1 8アルケニル基、 C 3— 1 0シクロアル ケニル基、 C 2 _8アルキニル基、 C 7 _ 1 6ァラルキル基、 C 6— 1 4ァリール基、 ビ フエニル基、 トリチル基またはトリル基 （以下、 置換されていてもよい炭化水 素基） 、
( V) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個 含む 5ないし 1 6員で単環ないし 3環式の芳香族複素環基、 または 3ないし 8 員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （以下、 置換されていてもよい複 索 ¾¾fe) 、
(vi)
( a ) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 (b) RACO—、 RAOCO―、 RAS〇2—、 RAS O—または μΑ〇 P〇 ( ORB) — （RAは （a a) 水素原子、 （bb) 上記の置換されていてもよい炭 化水素基または (c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示し、 RBは ( a a) 水素原子または （bb) 上記の置換されていてもよい炭化水素基を示す ) で表される基 （以下、 ァシル基） 、
(c) 式一 COORC (Rcは (a a) 水素原子、 (bb) 上記の置換されて いてもよい炭化水素基または （c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を 示す) で表される基 (以下、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基) 、
(d)
(a a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(bb) 上記のァシル基、
(c c) 上記のエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
( d d ) Cェ— 6アルキル基および C 6— 4ァリール基から選ばれる置換基 1 〜 2個で置換されていてもよい力ルバモイル基、
(e e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基 （以 下、 置換されていてもよい力ルバモイル基） 、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基 （以下、 置換されていてもよいヒドロキシ基） 、
(vii)
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(b) 上記のァシル基、
( c ) 上記のエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
(d) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基 （以下、 置 換されていてもよいチォ一ル基） 、
' (a) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(b) 下記の置換されていてもよいアミノ基、
(c) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 および
(d) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルフィニル基 （以下、 置換スル フィニル基） 、
(ix)
(a) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(b) 下記の置換されていてもよいアミノ基、
(C) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 および
(d) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルホニル基 （以下、 置換スルホ ニル基） 、
(X)
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(b) 上記のァシル基、
(c) 上記のエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
(d) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基または 3ない し 8員の環状アミノ基 （以下、 置換されていてもよいアミノ基） 、
(xi) 上記のァシル基、
(xii) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、
(xiii) 上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、 および
(xiv) C卜 3アルキレンジォキシ基からなる群で、
環 Bが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、 が
( i ) 〇、
(ii) S (O) n (nは 0〜2の整数を示す） 、 または (iii) NR3
(R3は
(a) 水素原子、
(b) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） で、
が
( i ) 水素原子、
(ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(iii) 上記の置換されていてもよい複素環基で
R2が
( i ) 水素原子、
(ii) (a) 置換基 B群、
(b) 式— CONR12 (R13)
(R12は
(a a) 水素原子、
(bb) 上記の置換されていてもよい炭化水素基 （例、 置換基 B 群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、置換基 B群か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6^ 4ァリール基、 または置換基 B 群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C7_16ァラルキル基） 、 または
(c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を、
R 13は水素原子または C i _ 6アルキル基を示す） で表される基、
(c ) 式一 COO - R14、
(R14は
(a a) 水素原子、 または
(bb) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい
(3^ 6アルキル基を示す) で表される基、
(d) 式一 NR15 (R16)
(R15は
(a a) 水素原子、 (b b) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 7^ 6ァラルキル基、 または
(c c) 上記のァシル基を、
R 16は水素原子または Cェ— 6アルキル基を示す） で表される基、 (e) 式— CO - Q
(Qは置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員の含窒素環基を示す） で表される基、
(f ) 式一 NH - CO - NR19 (R20)
(R19は
(a a) 水素原子、 または
(b b) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6一 14ァリール基を、
R20は
(a a) 水素原子、 または
(bb) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい
(^-6アルキル基を示す） で表される基、
(g) 式一 C〇一 J
(Jは
(a a) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、 または (bb) 上記の置換されていてもよいアミノ基を示す） で表され る基、
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 直鎖状または分枝状 の 5アルキル基、 C3_1Qシクロアルキル基、 C2_18アルケニル基、 C3—
10シクロアルケニル基、 c2_8アルキニル基、 c7_16ァラルキル基、 c6_14ァ リール基、 ビフエニル基またはトリル基、 または
(iii) 上記の置換されていてもよい複素環基である上記 〔1〕 記載の剤、
〔34) 環 Dが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンゼ ン環で、
G1が (i) 結合手、 または
(ii) 置換基 p群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 （a) C!_6 アルキレン基、 (b) C2_6アルケニレン基、 (c) C2_6アルキニレン基、 ( d) C6_14ァリ一ル環の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基 または （e ) C3_8シクロアルカンの 2個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
G2が
(i) —O -、
(ii) -NR8- (R8は
(a) 水素原子、
(b) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） 、 または
(iii) — S (〇） n2- (n2は 0〜2の整数を示す） で、
G3が置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 （a) C^eT ルキレン基、. (b) C2_6アルケニレン基、 （c) C2_6アルキニレン基、 （d
) C6_14ァリール環の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基、 または （e)
C3_8シクロアルカンの 2個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
R4および R 5がそれぞれ
( i ) 水素原子、
(ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(iii) 上記のァシル基、
(iv) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、
(V) エステル化された力ルポキシル基 （上記のエステル化されていてもよい カルボキシル基から遊離の力ルポキシル基を除いた基） 、 または
(vi) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
環 Cがさらに置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン 環で、
R1および R 2がそれぞれ
' ( i ) 水素原子、 (ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(iii) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
R4は G3または R 5と互いに結合して、置換基 B群から選ばれる置換基で置換さ れていてもよい、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を含んでいてもよい 5ない し 10員の含窒素環を形成していてもよく、
G2が— NR 8—の場合には R4と R 8が結合して、 置換基 B群から選ばれる置換 基で置換されていてもよい、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に、 酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を含んでいても よい 5ないし 10員の含窒素環を形成していてもよい上記 〔12〕 記載の化合 物、
〔35〕 Jが上記の置換されていてもよいヒドロキシ基または上記の置換され ていてもよいアミノ基である上記 〔13〕 記載の化合物、
' 〔36〕 R6が上記の置換されていてもよい炭化水素基または上記の置換されて いてもよい複素環基である上記 〔14〕 記載の化合物、
〔37〕 環 Dが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていても ΐいべンゼ ン環で、
G3が置換基 Β群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 （a) < ト 6ァ ルキレン基、 （b) C2_6アルケニレン基、 （c) C2_6アルキニレン基、 （d ) C6_14ァリール環の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基、 または （e) C3_8シクロアルカンの 2個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
R 4および R 5がそれぞれ
( i ) 水素原子、
(ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(iii) 上記のァシル基、
(iv) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、
(v) エステル化された力ルポキシル基 (上記のエステル化されていてもよい カルボキシル基から遊離のカルボキシル基を除いた基） 、 または
(vi) 上記の置換されていてもよい複素環基で、 環 Cがさらに置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン 環で、
R1および R 2がそれぞれ
( i ) 水素原子
(ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(iii) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
R4は G3または R 5と互いに結合して、置換基 B群から選ばれる置換基で置換さ れていてもよい、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含んでい てもよい 5ないし 10員の含窒素環を形成していてもよい上記 〔26〕 記載の 化合物などに関するものである。 図面の簡単な説明
図 1は RFRP— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルコース濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （―〇—） は生理食塩水投与群、 （一▲ ―) は RFRP—l 1 nmo 1 Zk g投与群および （—面—） は RFRP— 1 1 Onmo 1/k g投与群の血中グルコース濃度を表す。 値は平均値士標 準偏差（me an±SE) (n = 4) を示す。 *は生理食塩水投与群に比べて、 P値が 0. 05以下であることを示す。
図 2は R F R P— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルカゴン濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （一〇一） は生理食塩水投与群、 （一▲ 一） は RFRP— 1 1 nmo 1 /k g投与群および （—画一） は RFRP— 1 10 nmo 1 /k g投与 の血中グルカゴン濃度を表す。 値は平均値土標 準偏差 （me an±SE) (n = 4) を示す。 * *は生理食塩水投与群に比べ て、 P値が 0. 01以下であることを示す。
図 3は R F R P— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中ィンスリン濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （ （―〇—） は生理食塩水投与群、 （― A-) は RFRP— 1 1 nmo 1 /k g投与群および （一國—） は RFRP — 1 10 nmo 1 /k g投与群の血中ィンスリン濃度を表す。 値は平均値土 標準偏差 （me an±SE) (n = 4) を示す。
図 4は RFRP— 1 (—令一） および生理食塩水 （一〇—） を脳室内に投与し た時の音手がかり試験におけるフリージングの割合を示す。 縦軸は投与後 1日 目および 2日目のそれぞれのフリージング （¾·) を平均値土標準誤差で示した ものである。
図 5は無麻酔下のラッ卜に実施例 50の化合物を静脈投与し、 その 5分後に RFRP— 1を静脈投与した際の血中グルコース濃度の変動を調べた結果を 示す。 図中、 （一〇—） は生理食塩水投与群、 （一♦一） は実施例 50の化 合物 0. 2mgZk g投与群、 (一▲一） は実施例 50の化合物 lmgZk g投与群および （一國ー） は実施例 50の化合物 5 mgZ k g投与群の血中 グルコース濃度を RFRP— 1を投与時点からの変動値で表す。 値は平均値 士標準偏差 （me an±SE) (n = 4) を示す。 *は生理食塩水投与群に 比べて P値が 0. 05以下、 * *は生理食塩水投与群に比べて、 P値が 0. Ό 1以下、 * * *は生理食塩水投与群に比べて P値が 0. 001以下である ことを示す。
図 6は無麻酔下のラットに実施例 50の化合物を静脈投与し、 その 5分後に RFRP- 1を静脈投与した際の血中グルカゴン濃度の変動を調べた結果を 示す。 図中、 （一〇一） は生理食塩水投与群、 （一♦一） は実施例 50の化 合物 0. 2 mg/k g投与群、 （一▲一） は実施例 50の化合物 lmg/ kg投与群および （—國一） は実施例 50の化合物 5 m g/kg投与群の血 中グルカゴン濃度を RFRP— 1を投与時点からの変動値で表す。 値は平均 値土標準偏差 （me an±SE) (n = 4) を示す。 *は生理食塩水投与群 に比べて P値が 0. 05以下、 * * *は生理食塩水投与群に比べて P値が 0. 001以下であることを示す。 発明を実施するための最良の形態
前記式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を示す。
環 Aで示される芳香環としては、 芳香族炭化水素環または芳香族複素環が用 いられる。 芳香族炭化水素環としては、 ベンゼン環、 ナフタレン環などの炭素数 6ない し 1 4の芳香族炭化水素環が用いられ、 なかでもベンゼン環が好ましく用いら れる。
芳香族複素環としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1または 2種-. 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 、 好ましくは 5ないし 1 0員、 より好まし くは 5または 6員の芳香族複素環が用いられる。 上記 「5ないし 1 4員 （好ま しくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 としては、 例えば、 チォフェン、 フ ラン、 ォキサゾール、 ベンゾ L b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズ イミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾー ル、 ナフト [ 2， 3— b ] チォフェン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インド一ル、 イソインド一ル、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力ルバ ゾール、 ]3—力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チア ゾ一ル、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フ エノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ましくは単環） が 1 ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮 合して形成された環等が用いられる。 なかでも、 単環式芳香族複素環が好まし く、 例えば、 チォフェン、 ピラゾ一ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 フラン、 チアゾール、 イソチアゾール、 ィソォキサゾールなどが用いられる。
環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環 Aが有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 置換されていても よい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒド ロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換スルフィニル基、 置換スル ホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基、 置換されていてもよい 力ルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または (^ アル キレンジォキシ基 （以下、 置換基 A群） などが挙げられる。
環 Bが有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 置換されていても よい炭化水素基 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒド ロキシ基、 置換されていてもよいチォ一ル基、 置換スルフィニル基、 置換スル ホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基、 置換されていてもよい 力ルバモイル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 。卜 3アルキレ ンジォキシ基、 後述する式
R 4
で表される基などが挙げられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい ^化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えばアルキル基、 シクロアルキル 基、 アルケニル基、. シクロアルケニル基、 アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリ —ル基などが挙げられる。
該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 ネオペンチ ル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 トリデシ ル、 テトラデシル、 ペン夕デシルなどの 「直鎖状または分枝状の C - i 5アルキ ル基」 など、 好ましくは アルキル基が用いられ、 より好ましくは ァ ルキル基が用いられ、 さらに好ましくは C 一 4アルキル基が用いられる。
該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ァダマ ンチルなどの「C 3_ 1 Qシクロアルキル基」などが用いられ、 より好ましくは c 3
— 8シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくは C 5 _ 7シクロアルキル基が用 いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばピニル、 ァリル、 イソプロべ二ル、 3 ーブテニル、 3—ォクテニル、 9一才クタデセニルなどの 「。2 8アルケニル 基」 などが用いられ、 より好ましくは c 2_6アルケニル基が用いられ、 さらに好 ましくは c 2_4アルケニル基が用いられる。
該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテ ニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル シクロへプテニル、 シクロォク テニルなどの 「C 3— 1 0シクロアルケニル基」 などが用いられ、 より好ましくは C 3 _ 8シクロアルケニル基が用いられ、 さらに好ましくは C 5 _ 7シクロアルケ二 ル基が用いられる。
該 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロピニル、 プロパ ルギル、 1—ブチニル、 2—プチニル、 1 一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 一ペンチニルなどの 「C 2 _ 8アルキニル基」 などが用いられ、 より好ましくは C
2― 6アルキニル基が用いられ、 さらに好ましくは C 2 _ 4アルキニル基が用いられ る。
該 「ァラルキル基」 としては、 c 7_1 6ァラルキル基などが用いられ、 具体的 には、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブ チルなどのフエ二ルー（^-6アルキル基および、 例えば（1—ナフチル） メチル
、 2 - ( 1 一ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフ ル） ェチルなどのナフチル
— C i— 6アルキル基などが用いられる。
該「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 フエナントリル、 アントリル (anthryl)などの芳香族単環式、 2環式またば 3環 式の C 6 _ 1 4ァリ一ル基、ビフエ二ル基、 トリル基などが用いられ、好ましくは、 フエニル、 ナフチルなどの 。ァリール基、 より好ましくはフエニルが用い られる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例 えば、 （i)ニトロ基、 （i i)ヒドロキシ基、 ォキソ基、 （i i i)シァノ基、 （iv)カル パモイル基、 （V)モノーまたはジ— アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバ モイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、
'ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノーまた はジー C2_4アルケニル—力ルバモイル基 (例えば、 N—ァリル力ルバモイルな ど；該ァルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで 置換されていてもよい） 、 モノーまたはジ— C6— 14ァリール—力ルバモイル基 (該 c 6— 14ァリ一ル基はハロゲン原子 ハ口ゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル、
Figure imgf000028_0001
アルコキシ基などで置換されていてもよい) 、 モノーま たはジ—C 7— 16ァラルキル一力ルバモイル基 (該 C7_16ァラルキル基 (例、 ベ ンジル基） はハロゲン原子、 Λ口ゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキ ル、 （： 6アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 (：卜 6アルコキシ一力 ルポ二ルー力ルバモイル基、 じ卜 6アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、 C, _ 6アルコキシ一力ルバモイル基、 アミノー力ルバモイル基、 モノ—またはジ— Cト 6アルキルァミノー力ルバモイル基、 モノーまたはジー C 6^ 4ァリールァ ミノー力ルバモイル基、 (vi)カルボキシル基、 (viDCi— 6アルコキシ—力ルポ ニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカル ポニル、 イソプロポキシカルポニルなど) 、 （viii)スルホ基、 (ix)ハロゲン原 子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （X)ハロゲン化されていても よい アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、'エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシなど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基で置換されていてもよい（^_6アルコキシ基、 （^_6アルコキシ—力 ルポニル基で置換されていてもよい C _ 6アルコキシ基、 C _ 6アルコキシ一 C 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ—Ci— 6アルコキシ— — 6アルコキシ基、
(xi) C6_14ァリールォキシ基、 C 6— i 4ァリ一ルォキシー C — 6アルキル基、 C
6— 14ァリールォキシ—（^-6アルコキシ基、 C ^6アルキルカルボ二ルーォキシ 基、 力ルバモイルォキシ基、 モノーまたはジー（^_6アルキル一力ルバモイルォ キシ基、 （xii)ハロゲン化されていてもよい C6_14ァリール基（例、 フエニル基 、 1一または 2—ナフチル) 、 ハロゲン化されていてもよい C6_14ァリ一ルー c — 6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい c6— 14ァリール— c2_4アルケ ニル基、ハロゲン化されていてもよい C 6 _ i 4ァリールォキシ基（例えば、 o—， m—または p—クロロフエノキシ、 o—， m—または p—プロモフエノキシな ど） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 10員複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ；該複素環は (^_6アルキルで置換されていてもよい) 、 C3-!
。シクロアルキル基、 C3_10シクロアルキル一 — 6アルコキシ基 c 3_1 0シ ク口アルキル一 C i _ 6アルキル基、 (xiii)ハロゲン化されていてもよい Ci_6ァ ルキル基 (例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル基 (例えば、 ピニル、 ァリル、 2 ープテニル、 3ーブテニルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい Cい 6アルキル チォ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 n—プチルチオなど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい アル キル基、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい C アルキルチオ基、 （xiv)メ ルカプト基、 チォキソ基、 （XV)ハロゲン原子、 力ルポキシル基および (：卜6アル コキシ一力ルポニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい C '7— 16ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ) または C7_16ァラルキルチオ 基 (例、 ベンジルチオ) 、 （xvi)八ロゲン化されていてもよい C6_14ァリールチ ォ基、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 10員複素環一チォ基 （例、 ピ リジルチオ；該複素環は アルキルで置換されていてもよい） 、 C6_14ァ リールチオ一（^_6アルキル基、酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （ 好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 10 員複素環—チォー アルキル基 （例、 ピリジルチオ一 アルキル；該複 素環は アルキルで置換されていてもよい） 、 （xvii) ハロゲン化されてい てもよい Cェ— 6アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチル スルフィニルなど) 、 c6— 14ァリールスルフィニル基、 c6_14ァリールスルフ ィニルー d— 6アルキル基、 (xviii) ハロゲン化されていてもよい ^— 6アルキ ルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど) 、 C6_ 4ァリ一ルスルホニル基、 c 6 _ アリ一ルスルホニル -c,_6アルキル基、 (xix)アミノ基、 アミノスルホニル基、 モノーまたはジー（^_6アルキルアミノ スルホニル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 N, N—ジメチルアミノスルホニル、 N, N—ジェチルァミノスルホニルなど
；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで置換 されていてもよい） 、 （XX)
Figure imgf000030_0001
ァシルーアミノ基 〔例えば、 (：ト 。アルカノ ィルァミノ基 (例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチル ァミノ、 プロピオニルァミノ、 ピバロィルァミノ等) 、 c3— 10アルケノィルァ ミノ基 (例、 ァクリロイルァミノ、 メタクリロイルァミノ等) 、 C3— 10シクロ アルキルカルボニルァミノ基 (例、 シクロプロピル力ルポニルァミノ、 シクロ ペンチルカルポニルァミノ等) 、' C6_14ァリ一ルカルポニルァミノ (例、 ベン ゾィルァミノ） 、 （^-6アルキルスルホニルァミノ (例、 メタンスルホニルアミ ノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ等） 、 c6_14ァリ一ルスルホニルァ ミノ （例、 ベンゼンスルホニルァミノ、 トルエンスルホニルァミノ等） ； （： 15ァシルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基などで置換されてい てもよい〕 、 C 7— 16ァラルキルォキシ力ルポニルァミノ (例、 ベンジルォキシ 力ルポニルァミノ） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシカルボニル ァミノ、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジー（^ アルキル力ルバモイル アミノ基、 （xxi)モノーまたはジ ^ (^-6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど；該アルキル基は ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていてもよい
) 、 モノーまたはジ— — 6アルカノィルァミノ基 （例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノなど；該アルカノィル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ― 6アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 C6— 14ァリ一ルァミノ、 （^ 6ァラルキルアミノ （例、 ベンジルァミノ） 、 C^— 6アルキル （C7_16ァラルキ ル） アミノ基 (例、 (：卜 6アルキル (ベンジル) ァミノなど) 、 アルカノ ィル （C7_16ァラルキル） アミノ基 (例、 (^— 6アルカノィル (ベンジル) ァ ミノなど） 、 (xxii) 3ないし 8員環状アミノ基 (例えば、 1ーァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ チオモルホリノ、 1—ピペラジ τニルなど、 好ましくは 5または 6員環状アミノ基） 、 3ないし 8員環状アミノ 一力ルポニル基 （例えば、 1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカ ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノ力 ルポニル、 1ーピペラジニルカルポニルなど、 好ましくは 5または 6員環状ァ ミノーカルボ二ル基） 、 3ないし 8員環状アミノーカルボ二ルーォキシ基 （例 えば、 1一ピロリジニルカルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ、 モ ルホリノカルボニルォキシ、 チオモルホリノ力ルポニルォキシ、 1ーピペラジ ニルカルボニルォキシなど、 好ましくは 5または 6員環状アミノ一力ルポニル 基） 、 3ないし 8員環状アミノーカルボ二ル―ァミノ基 （例えば、 1—ピロリ ジニルカルポニルァミノ、 ピペリジノカルポニルァミノ、 モルホリノ力ルポ二 ルァミノ、 チオモルホリノカルポニルァミノ、 1—ピペラジニルカルポニルァ ミノな,ど、 好ましくは 5または 6員環状アミノーカルボ二ルーアミノ基） 、 3 ないし 8員環状アミノ一スルホニル基（例えば、 1一ピロリジニルスルホニル、 ピベリジノスルホニル、 モルホリノスルホニル、 チオモルホリノスルホニル、
1 -ピペラジニルスルホエルなど、 好ましくは 5または 6員環状ァミノースル ホニル基） 、 3ないし 8員環状アミノー アルキル基 （好ましくは 5または
6員環状アミノー（^ _ 6アルキル基） 、 （xxi i i)ハロゲン原子、 ァミノ、 力ルポ キシル基および C _ 6アルコキシ—カルポニル基から選ばれる置換基でそれぞ れ置換されていてもよい アルカノィル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチルな ど） または C 6 _ 1 4ァリ一ルー力ルポニル基 （例、 ベンゾィル基） 、 （xxiv)ハロ ゲン原子、 ァミノ、 力ルポキシル基および 卜6アルコキシ一力ルポニル基から 選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい C 7— i 6ァラルキル一力ルポ二 ル （例、 ベンジルカルボニル基) 、 （XXV)酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等 力 ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくと も 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5な いし 1 0員複素環基 （例えば、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリ ル、 3—， 4一または 5—ピラゾリル、 2 - , 4一または 5—チアゾリル、 3 一， 4一または 5—イソチアゾリル、 2 -, 4 _または 5—ォキサゾリル、 1 , 2 , 3—または 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル、
2— , 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミジル、 3—また は 4—ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリルなど；該複素環基 は C i— 6アルキル基などで置換されていてもよい） 、 （xxvi)酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ない し 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環一力ルポニル基 （例えば、 2—または 3— チェ二ルカルポニル、 2—または 3—フリル力ルポニル、 3—， 4一または 5 一ピラゾリルカルボニル、 2—, 4一または 5—チアゾリルカルポニル、 3—， 4一または 5—イソチアゾリルカルポニル、 2—， 4 _または 5—ォキサゾリ ルカルポニル、 1 , 2 , 3—または 1， 2 , 4ートリアゾリルカルポニル、 1 H—または 2 H—テトラゾリルカルポニル、 2一, 3—または 4—ピリジルカ ルポニル、 2 _， 4一または 5—ピリミジルカルボニル、 3—または 4一ピリ ダジニルカルポニル、 キノリル力ルポニル、 イソキノリル力ルポニル、 インド リルカルポニルなど、 特に 5ないし 1 0員芳香族複素環一力ルポニル基；該複 素環基は アルキル基などで置換されていてもよい） 、 （xxvi i)ヒドロキシ イミノ基、 C ^ 6アルコキシィミノ基および (xxvi i i)ハロゲン化されていてもよ い直鎖状または分枝状の〇 6アルキレンジォキシ基（例えば、 メチレンジォキ シ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラフルォロエチレンジォキ シなど） 、 (XX I X) ゥレイド基、 （XXX) (^― 6アルキルーゥレイド基（例えば、 メチルウレイド、 ェチルウレイドなど） および （xxx i ) ハロゲン原子などで置 換されていてもよい ( ^ 6アルキル基 （以上、 置換基 B群） などが用いられる。 該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1ないし 5個有し ていてもよく、 2以上を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ない し 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4 個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 6員で単環ないし 3環式 の芳香族複素環基、 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （ 脂肪族複素環基） 等が挙げられる。 該 「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3-ォキサジァゾリル、 1, 2, 4-ォキサジァゾリル、 1， 3, 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル 1, 2, 3—チアジアゾリル 1, 2, 4 ーチアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 1， 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル 、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5または 6員の芳香族単環式複素環基、 およ び例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 イン ドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾ ォキサゾリル、 1， 2—ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピ ラニル、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル 、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルポリ ： ϋル、 j3—力ルポリニル、 τ一力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニ ル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 'フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1， 2 _b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ジル、 イミダゾ〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— &〕 ピ リジル、 1, 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 - b〕 ピリダジニル、 ベンゾ [1, 2, 5 〕 チアジアゾリル、 ベンゾ [1, 2, 53 ォキサジァゾリル等の 8〜1 6員 （好 ましくは、 8〜12員） の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5また は 6員の芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1 〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記した 5または 6員の 芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2 個） が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5または 6員の芳香族単環式 複素環基がベンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。
該 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォ キセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル （好ましくは、 1一ピロリジニル） 、 テ トラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジニル (好ましくは、 1ーピベリジ二 ルまたは 4ーピペリジニル） 、 テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、 チォモ ルホリニル、 ピペラジニル等の 3〜 8員 (好ましくは 5〜 6員) の飽和あるい は不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族単環式複素環基 （脂肪族単環式複素環 基） 、 2 , 3—ジヒドロインドリル、 1 , 3—ジヒドロイソィンドリル等のよう に前記した非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは 1個）がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは 1個） と縮合した複素環基、 前記した非芳香族単環式複 素環基 1〜2個 （好ましくは 1個） が前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複 素環基の複素環 1〜2個 （好ましくは 1個） と縮合した複素環基、 あるいは 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリルな どのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部ま たは全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 5ま 'たは 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
該 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 環 Aが有していてもよ い置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基 」 が有していてもよい置換基 （置換基 B群） と同様の基などが同様の数用いら れる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい アミノ基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されていて もよぃチオール基」 としては、 それぞれ、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよ い力ルバモイル基または置換されていてもよい複素環基などの置換基を有して いてもよい 「ァミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チオール基」 などが挙げ られる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置 換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 に おける 「炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複 素環基」 と同様の基などが用いられる。
また、 置換基としての 「ァシル基」 および 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 としては、 それぞれ、 後述の環 Aが有していてもよい置換基と しての 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 および 「ァシル基」 と 同様の基などが用いられる。
該 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 後述の環 Aが有して いてもよい置換基としての，「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同様の 基などが用いられる。
また、 該 「置換されていてもよい炭化水素基」 および該 「置換されていても よい複素環基」 における置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい 置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 における置換基 （置換基 B群） と同様な基などが同様の数用 いられる。 なかでも、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 八ロゲン化されていてもよい（^ - 6アルコキシ (例えばメ卜キシ、 エトキシ、 ト リフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロエトキシ、 トリクロロメトキ シ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） 、 置換されていてもよいフエニル （ 好ましくは、ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、ハロゲン化されて いてもよい アルコキシ基、力ルポキシル基およびノヽロゲン原子から選ばれ る置換基で置換されていてもよいフエニルなど） および酸素原子、 硫黄原字お よび窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2 種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2—または 3—チェニル、 2—また は 3—フリル、 3—, 4—または 5 _ピラゾリル、 2—, 4—または 5—チア ゾリル、 3—， 4一または 5—イソチアゾリル、 2—， 4一または 5—ォキサ ゾリル、 1 , 2 , 3—または 1， 2， 4 _トリァゾリル、 1 H—または 2 H— テ卜ラゾリル、 2 - , 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミ ジル、 3—または 4—ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリルな ど；該複素環基は C _4アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた 置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の ■ C卜 6アルキル等) 、 ァシル ( C^— 6アルカノィル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロイル等） 、 ベンゾィル、 C^— 6アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル等） 、 ベンゼンスルホニル等） 、 ハロゲン化されていてもよ い アルコキシカルボニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル
、 卜リフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシカル ポニル、 トリクロロメトキシカルボニル、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカ ルポニル等） 、 フエニルで置換されていてもよい アルコキシカルボニル ( 例、 ベンジルォキシカルポニル等) 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 ( 例えば、 力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 Ν, Ν—ジメチルカルバモイ ル、 フエ二ルカルバモイル等の低級 （C ^) アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエニル基） などの置換基 1〜 2個で置換されていてもよい力ルバモイ ル基など） 、 複素環基 （環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されて いてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基など） 等の置換基を有 していてもよい 「ァミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チオール基」 などが 好ましい例として挙げられる。
また、 N , N—ジ置換ァミノにおける 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて 「環状アミノ基」 を形成してもよく、 該 「環状アミノ基」 としては、 例えば 1 ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピペラジニル、 1， 4 _ジァゼ パニルなどの 3ないし 8員 （好ましくは 5ないし 8員、 より好ましくは 5また は 6員） の環状アミノ基などが用いられる。 該 「環状アミノ基」 は置換基 B群 から選ばれる置換基を有していてもよい。 具体的には、 4位に低級アルキル （ 例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブチル、 ペン チル、 へキシル等の Cェ— 6アルキル等) 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチ ル等の C 7 _ 1 6ァラルキル等） 、 ァリール (例、 フエニル、 1—ナフチル、 2— ナフチル等の C 6— 1 47リール等）等を有していてもよい 1ーピペラジニル、 1， 4一ジァゼパニルなどが用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基」 は、 それぞれ 「置換されていてもよいヒドロキシ 基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい炭化水素 基」 または 「置換されていてもよい複素環基」 などの置換基で置換されたスル フィエル基またはスルホ二ル基を表す。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様な基などが用いられる。 該 「置換されていても よい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換 基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様な 基などが用いられる。 また 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基
」 の置換基であるヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基と しては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていて もよぃヒドロキシ基」 における 「ヒドロキシ基」 および 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 における 「ァミノ基」 が有していてもよい置換基と同様の基など が用いられ、 好ましくは、 例えば、 ^ 6アルキル基、 C 3 8シクロアルキル基
、 C 2_4アルケニル基、 。ァリール基、 ァシル基、 アミノ基、 複素環基 （ 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 と同様の基など） などが挙げられる。
また、 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基」 の置換基である 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基 」 における置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換さ れていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る置換基 （置換基 B群） と同様の基などが同様の数用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「ァシル基」 としては、 例えば RA C〇〇Hなどのカルボン酸、例えば RA S 03 Hなどのスルホン酸、例 えば RA S 02 Hなどのスルフィン酸、 または、 例えば RAO P O (O R B) OH などのリン酸 （RAは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換さ ήていてもよい複素環基を示し、 R Βは水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す） などから ΟΗ基を除いて得られるァシル基が用いられ、 具体 的には RA C O、 RA S 02、 A S O RAO P〇 （〇RB) (式中の記号は前記 と同意義を示す） などが用いられる。
RA (および R B) で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 ならびに 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環 基」 としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換され ていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 該 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基 」 における置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基として の 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環 基」 における置換基 （置換基 B群） と同様の基などが同様の数用いられる。
RAC〇としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 シクロブ タン力ルポニル、 シクロペンタン力ルポニル、 シク口へキサン力ルポニル、 ク ロトニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トリフルォロアセ チルなどが挙げられ、 なかでも、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 パレリ ルなどの RAが低級 （C ^) アルキル基である RAC Oなどがより好ましい。 環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイルのほか、 N—モノ置換カル バモイルおよび N, N—ジ置換カルパモイルが挙げられる。
該 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 における 「力ルバモイル基」 が 有していてもよい置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「 置換されていてもよいアミノ基」 の 「ァミノ基」 の置換基と同様の基 （ 「置換 されていてもよい炭化水素基」 、 「ァシル基」 、 「置換されていてもよいアル コキシカルボ二ル基」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 （好ましく は、 力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 Ν, Ν—ジメチルカルバモイル、 フエ二ルカルバモイル等の低級 ( C t一 6) アルキル基、 C 6一 1 4ァリール基 (例、 フェニル基） などの置換基 1〜 2個で置換されていてもよい力ルバモイル基な ど） 、 「置換されていてもよい複素環基」 など） などが挙げられるが、 前記 「 置換されていてもよいアミノ基」 を有する 「力ルバモイル基」 （すなわち、 「， 置換されていてもよい力ルバゾィル基」 ） 、 前記 「置換されていてもよいヒド ロキシ基」 を有する 「力ルバモイル基」 (すなわち、 「置換されていてもよい
N—ヒドロキシカルバモイル基」 ） などであってもよい。 また Ν, Ν—ジ置換 力ルバモイルにおける 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形 成してもよく、 この様な場合の環状アミノカルポニルとしては、 例えば 1ーァ ゼチジ二ルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルボニル (硫黄原子は酸化されてい てもよい） 、 1ーピペラジニルカルボニルおよび 4位に低級アルキル (例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C！― 6アルキル等) 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等の
C 7— 1 0ァラルキル等） 、 ァリール (例、 フエニル、 1—ナフチル、 2 一ナフチ ル等の 。ァリ一ル等) 、 ァシル基 (例、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 メトキシカルポニル、 ベンジルォキシ力ルポニル、 メチルスルホニル等) 等を 有していてもよい 1ーピペラジニルカルポニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノカルポニルなどが用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「エステル化されていて もよい力ルポキシル基」 としては、 式— C O O R C (R cは水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〉 で 表される基などが挙げられるが、 なかでも、 遊離のカルポキシル、 低級アルコ キシカルポニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 複素環ォキシ力ルポニル、 複素環メチルォキシカルポニル等が好ましく用いら れる。
R Gで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 ならびに 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 該「炭化水素基」 、 '、 「複素環基」 が置換していてもよい置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 が 有していてもよい置換基（置換基 B群）と同様の基などが同様の数用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」 としては、 例えばメトキシカルポニル エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキ シカルポニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 ter t—ブ トキシカルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 ィソペンチルォキシカルポ二 ル、ネオペンチルォキシカルポニル等の (： 6アルコキシカルボニル等が挙げら れ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル 等の C ^gアルコキシカルポニル等が好ましい。
該 「低級アルコキシ力ルポニル」 は 「低級アルコキシ」 の 「低級アルキル」 部分に置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 環 Aが有していても よい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用い られる。
「ァリールォキシカルボニル」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1
—ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 7— i 2ァリ一ルォキ シカルボニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシ力ルポニル」 としては、 例えばベンジルォキシカルポ二 ル、 フエネチルォキシカルポニル等の C 7一 1 5ァラルキルォキシカルボニル等 ( 好ましくは、 。ァリール— Cト 6アルコキシ—カルポニルなど） が好まし い。
「複素環ォキシ力ルポニル」 および 「複素環メチルォキシ力ルポニル」 にお ける複素環としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されてい てもよい複素環基」 における 「複素環」 と同様のものなどが用いられ、例えば、 ピリジル、 キノリル、 インドリル、 ピベリジニル、 テトラヒドロピラニル等が 好ましく用いられる。
該 「ァリールォキシ力ルポニル」 、 「ァラルキルォキシ力ルポニル」 および 「複素環ォキシ力ルポニル」 はそれぞれ置換基を有していてもよく、 それらの 置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていても よい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基 （置換基 B群） として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての「C卜 3アルキレンジォキ シ基」 としては、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどが用いられる。 環 Aが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C6_14ァリール基 （例、 フエニル） などが好まし く、 特に塩素原子、 フエニル基などが好ましく用いられる。
環 Bが有していてもよい置換基としては、
( i ) 後述する式
Figure imgf000041_0001
で表される基、
(ii) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、
(iii) (a) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素など） または
(b) (a a) — 6アルコキシ一力ルポ二ルーァミノ （例、 t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） 、 5または 6員の環状ァミノなどから選ばれる 置換基を有していてもよい アルキル （例、 メチル、 ェチル、 t e r t—ブ チル） 、
(bb) トリチル、
(c c) C7— 16ァラルキル （例、 フエニル— C — 6アルキル） 、 (d d) アミノを有していてもよい。エ アルキル一力ルポニル (例、 アミノアセチル） 、
(e e) 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたへテ 口原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環一力ルポニル 基 （例、 4ーピベリジ二ルー力ルポニル） 、
から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァミノなどから選 ばれる置換基で、 置換きれていてもよい、 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル
、 イソプロピル、 プチル、 t e r t一ブチルなど、 特にメチル） 、
(iv) ァミノで置換されていてもよい d— 6アルコキシ基 (例、 ァミノプロポキ シ） 、
(V) 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種) を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5ないし 10員複素環一（^_6アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど、 特にメチ ル） 、
(vi) アルコキシ—力ルポニル— C2— 6アルケニル基 （例、 メトキシカル ポニルビニル、 Xトキシカルポ二ルビニル、 メトキシカルポニルァリル、 エト キシカルポニルァリル、 メトキシカルボニルイソプロべニル、 エトキシカルポ ニルイソプロぺニル、 メトキシカルポニル 3—ブテニル、 エトキシカルボニル 3—ブテニルなど） 、
(vii) ヒドロキシ基、
(viii) C7— 16ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） 、
(ix) アミノ基などが好ましく用いられる。
前記式中、 環 Aとしては、 式 '
Figure imgf000042_0001
(式中、 R9は水素原子、 ハロゲン原子または C6_14ァリール基を示す。 ) で表 されるベンゼン環が好ましく用いられる。 R9としては、 水素原子、 塩素原子、 フエニル基などが好ましい。 ' '
前記式中、 環 Bとしては、 式 R ヽ5
R
Figure imgf000043_0001
(式中、 ^ぉょび！^ まそれぞれ （i) 水素原子、 （ii) ハロゲン原子で置 換されていてもよい
Figure imgf000043_0002
アルキル基、 （iii) Ci— 6アルコキシ基、 （iv) 酸 素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少 なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環基一 C^— 6アルキル基または （V) C,
—6アルコキシ一力ルポ二ルー C 2— 6アルケニル基を示す。 )で表されるベンゼン 環が好ましく用いられる。 .
R1Qとしては、 水素原子または _6アルコキシ基（例、 メトキシ） が好まし い。
前記式中、 Xは 0、 S (〇） n (nは 0〜2の整数を示す） または NR3 (R 3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示す） を示す。
R3で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同 様のものが用いられる。
R3で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記した環 Aが 有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の ものが用いられる。
該 「炭化水素基」 および該 「複素環基」 は、 それぞれ置換可能な位置に、 置 換基を 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよく、 2以上を 有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 R3としては、 置換されていてもよいアルキル基が好ましく、 なかでもメチル 、 ェチル、 プロピルなどの ^— 6アルキル基などが好ましい。
Xとしては、 〇が好ましい。
前記式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水 素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、.前記した環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同 様のものが用いられる。
R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として は、 前記した環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
R2で示される 「炭化水素基」 の置換基としては、 前記した環 Aが有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置 '換基 B群） の他に、 後述する （i) 式一 CONR12 (R13) で表される基、 （ ii) 式—C〇〇— R14で表される基、 （iii) 式— NR15 (R16) で表される 基、 （iv)式— C〇一 Qで表される基（好ましくは— CO— Q，で表される基）、 (V) 式一 NH— CO— NR19 (R20) で表される基、 特に、 後述する—CO NH— R6で表される基などが用いられる。 また、 R2で示される 「炭化水素基 」 の置換基としては、 後述する式一 C〇一 Jで表される基なども好ましい。
R1および R 2で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記 した環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基 」 と同様のものが用いられる。
該 「炭化水素基」 および該 「複素環基」 は、 それぞれ置換可能な位置に、 置 換基を 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよく、 2個以上 を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1としては、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよ い C7_16ァラルキル基などが好ましい。
「置換されていてもよい C — sアルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 カルポキシル、 アルコキシ—カルボニル （例、 t e r t一ブトキシカルポニル）などで置換されていてもよい Ci— 8アルキル基（例 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—プチル、 ネオペンチルなど) が用いられ、 なかでもイソプチル、 sec ーブチル、 tert—プチル ネオペンチルなどの分岐状の C 3— 6アルキル基が好ま しく、 特にネオペンチルが好ましい。
「置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 としては、 例えば、 Ci— 6ァ ルコキシ (例、 メ卜キシ）、ハロゲン化されていてもよい C 6— 4ァリール (例、 フエニル） で置換されていてもよい C7_16ァラルキル基 (例、 フエ二ルー ― 6アルキル) などが用いられ、 特にベンジル、 4—ピフエ二ルメチル、 2, 4— ジメトキシ一べンジルなどが好ましい。
R1としては、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ネオペンチルなど の分岐状の C 3_6アルキル基が好ましく、 特にネオペンチルが好ましい。
R2としては、 例えば、
' (i) 式— CONR12 (R13)
(R12は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 （例、 置換されていても よい ( ト 6アルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァリ一ル基または置換さ れていてもよい C 7 6ァラルキル基）または置換されていてもよい複素環基を、
R 13は水素原子または 6アルキル基を示す） で表される基、
(ii) 式— COO— R14、 ,
(R 14は水素原子または置換されていてもよい アルキル基を示す）で表さ 4飞る基、
(iii) 式 _NR15 (R16)
(R 15は水素原子、 置換されていてもよい C7一 16ァラルキル基またはァシル基 、 R 16は水素原子または (^_6アルキル基を示す） で表される基、
(iv) 式一 CO— Q
(Qは置換されていてもよい 5ないし 8員の含窒素環基を示す） で表される基、 (V) 式— NH— CO— NR19 (R20)
( R 19は水素原子または置換されていてもよい C 6一 i 4ァリール基を、 R 20は水 素原子または置換されていてもよい — 6アルキル基を示す）で表される基、 な どで置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） などが好ましく、 特 に— CONR12 (R13) で置換されていてもよい (^_6アルキル基 （特に、 メ チル） が好ましい。
R2としては、 式— CO— J (Jは置換されていてもよいヒドロキシ基または 置換されていてもよいアミノ基を示す） で表される基なども好ましい。
Jで示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されてい てもよぃァミノ基」 としては、 環 Aの置換基である 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 と同様のものが用いら れる。
Jで示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 式— COO
—R 14で表される基などが好ましい。
Jで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 （i) 式一 CON
R12 (R13) で表される基、 （ii) -CO-Q' (Q，は置換されていてもよい 5 ないし 8員の環状アミノ基を示す） で表される基などが好ましい。
R 12で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した環
Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と 同様のものが用いられる。
R 12で示さ る 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記した環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様 のものが用いられる。
Ri2〜R2。のいずれかで示される 「置換されていてもよい C アルキル基
」 、 「置換されていてもよい C6— 14ァリール基」 または 「置換されていてもよ い C7_16ァラルキル基」 の 「( 6アルキル基」 、 「C6— 14ァリール基」 また は 「C7— 16ァラルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「 炭化水素基」 が有していてもよい 「置換基」 （置換基 B群） と同様のものが用 いられる。
R 12は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていても よい複素環基を示す。 R12としては、 置換されていてもよい Ci— 6アルキル基、 置換されていてもよい C 6 ^ 4ァリール基または置換されていてもよい 6 . ァラルキル基が好ましく、 なかでも置換されていてもよいベンジル基または置 換されていてもよいフエニル基が好ましく、 特に置換されていてもよいべンジ ル基が好ましい。
R 1 2で示される 「置換されていてもよい C i— 6アルキル基」 としては、例えば
、 ァミノ、 カルボキシル、 モノー又はジ— 一 6アルキルアミノ (例、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェ チルァミノなど) 、 モノー又はジ一 c 7 _ 1 6ァラルキルァミノ (例、 ベンジルァ ミノなど） 、 シァノ、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 アルコキシ （例 、 メトキシ、 エトキシなど） 、 C 3— 8シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） 、 酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2 種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし '2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2—チェニル、 2 _チアゾリル、 2 一ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—フラニル、 2—テトラヒドロ フラニル、 2—テトラヒドロビラニル、 4—ピペリジニルなど） などで置換さ れていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピリレ、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど、 特にメチル、 ェチ ル、 プロピルなどの 3アルキル基） などが用いられ、 なかでもァミノ、 カル ポキシル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1な いし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2 一ピリジル、 4ーピペリジニルなど）などで置換されていてもよい 6アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル基） などが好ましく用いられる。
R 1 2で示される 「置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール基」 としては、 例え ば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 C^— 6アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エト キシなど） などで置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール基 （例、 フエニルなど ) などが用いられる。
R12で示される 「置換されていてもよい C7— 16ァラルキル基」 としては、 ハ ロゲン原子 (例、 フッ素など) 、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など) などで置換 されていてもよい Ci— eアルキル基 （例 メチル、 ェチル、 プロピル イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど) 、 Cト 6アルコ キシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で 置換されていてもよい C7_16ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエニルェチルな ど） などが用いられる。
R12で示される 「置換されていてもよいべンジル基」 としては、 ハロゲン原 子 （例、 フッ素など） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） などで置換されてい てもよい — 6アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブチルなど） 、 アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されて いてもよいべンジル基などが好ましく用いられる。
特に、 R12としては、
(i) ァミノ、 カルポキシル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （ 好ましくは 1ないし 4個、 さらに^?ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 10 員複素環基 （例、 2—ピリジル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されてい 'てもよい C 6アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プ 口ピルなどの アルキル基） 、
(ii) C6一 14ァリール基 （例、 フエニルなど） 、
(iii) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 ^— 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい
C7_16ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエニルェチルなど） などが好ましい。
R 13は水素原子または — 6アルキル基を示し、 なかでも水素原子、 メチル、 ェチルが好ましい。
R 14は水素原子または置換されていてもよい アルキル基を示し、置換さ れていてもよい Ci— 6アルキル基が好ましい。 ' R14で示される 「置換されていてもよい アルキル基」 としては、例えば
、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—プチルなどの無置換の アルキル基などが好ましく、特にメチル 、 ェチルが好ましい。
R 15は水素原子または置換されていてもよい C 7^ 6ァラルキル基を示し、 置 換されていてもよい C 7— 16ァラルキル基が好ましい。
R15で示される 「置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 としては、 ハ ロゲン原子 (例、 フッ素など) などで置換されていてもよい C7_16ァラルキル 基 （例、 ベンジル） などが用いられる。
R 16は水素原子または C アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい
Qで示される 「置換されていてもよい 5ないし 8員の含窒素環基」 の 「5な いし 8員の含窒素環基」 としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有して いてもよい 5ないし 8員の含窒素環基が用いられ、 具体的には、 例えば、 ピぺ リジニル （例、 1ーピぺリジニル、 4 -ピぺリジニルなど） 、 ピペラジノ、 モ ルホリノ、 チオモルホリノ、 1, 4一ジァゼパニルなどが用いられる。
Qで示される 「5ないし 8員の含窒素環基」 としては、 5ないし 8員の環状 アミノ基 （Q，） が好ましく、 例えば、 1ーピベリジニル、 ピペラジノ、 モルホ リノ、 チオモルホリノ、 1, 4—ジァゼパニルなどが用いられる。
該 「5ないし 8員の含窒素環基」 または該 「5ないし 8員の環状アミノ基」 の置換基としては、置換基 B群と同様の置換基が用いられ、 なかでも (： 6アル キル （例、 メチル） 、 ァミノ、 ヒドロキシ、 カルポキシル、 （^-6アルコキシ一 カルボニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 t e r t—ブト キシカルポニルなど) 、 アルコキシ力ルポ二ルーアミノ (例、 t e r t - ブトキシカルボニルァミノなど) 、 C丄 アルキル力ルポ二ルーォキシ (例、 ァ セトキシなど） 、 5ないし 8員の環状アミノ基 (例、 1ーピペリジニルなど) などが好まく、 特に (： 6アルキル （例、 メチル） 、 ァミノ、 ヒドロキシ、 カル ポキシル、 アルキル力ルポニル—ォキシ （例、 ァセトキシなど） 、 5ない し 8員の環状アミノ基 （例、 1ーピペリジニルなど） などが好ましい。
Q，で示される 「置換されていてもよい 5ないし 8員の環状アミノ基」 として は、 例えば、
Figure imgf000050_0001
(R 17は水素原子または置換されていてもよい ( 7—16ァラルキル基を、 R18は 水素原子または Cト6アルキル基を示す) で表される基なども好ましい。
R 17は水素原子または置換されていてもよい C 7— 16ァラルキル基を示し、 置 換されていてもよい C 6ァラルキル基が好ましい。
R17で示される 「置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 としては、 C
^6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などで置換されて いてもよい C7_16ァラルキル基 (例、 ベンジル) などが用いられる。
R 18は水素原子または C ^6アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい R19は水素原子または置換されていてもよい C6— 147リール基を示し、 置換 されていてもよい C6— 14ァリール基が好ましい。
R19で示される 「置換されていてもよい C6一 14ァリール基」 としては、 例え ば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） などで置換されていてもよい C6_14ァリ ール基 （例、 フエニル） などが用いられる。
R2Qは水素原子または — 6アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい 上記式 （I) で表される化合物としては、 例えば、
(1) 式
Figure imgf000051_0001
〔式中、 Lはリンカ一を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステ ル化された力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 R4および R5は互いに結合して環を形成してもよく、あるいは R4または R5は Lで示され るリンカ一と結合して環を形成してもよく、 環 Cはさらに置換されていてもよ いベンゼン環を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 ' (2) 式
Figure imgf000051_0002
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 他の記号は前記と同意義 を示す。 〕 で表される化合物、 - (3) 式 '
Figure imgf000052_0001
〔式中、 L1は置換されていてもよい— Y— (CH2) m— （Yは結合手、 — Ο 一、 一 S (〇) η1- (111は0〜2の整数を示す) または— NR7_ (R7は水 素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す） を、 mは 0〜6の整数を示す） で表されるリンカ一を、 R4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換され ていてもよい力ルバモイル基、 エステル化されたカルボキシル基または置換さ れていてもよい複素環基を、 R4および R 5は互いに結合して環を形成してもよ く、あるいは R4または R5は L1で示されるリンカ一と結合して環を形成しても よく、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物などが好ましく 用いられる。
Lはリンカ一を示す。
該 「リンカ一」 としては、 （i) 置換されていてもよい 2価の炭化水素基 （ 好ましくは、 アルキレン基） 、 （ii) 一 O—、 (iii) 一 S (Ό) n1— （n1は 0〜2の整数を示す） 、 （iv) — NR7— (R7は水素原子、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） 、 または （V) それらを 2個以上 （例えば 2〜5個、 好ましくは 2〜3個） 組み合わせた基な どが用いられる。
該 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 の 「2価の炭化水素基」 とし ては、 例えば、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基、 または環状 炭化水素の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基などが用いられる。
該アルキレン基としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの C アルキレン基などが用いられ、 なかでもメチレンが好ましい。
該ァルケ二レン基、 としては、 例えば、 —CH=CH -， — CH=CH— C H2_， -CH2-CH=CH-CH2-, 一 (CH2) 2 - CH=CH— CH2— , 一 (CH2) 2-CH = CH- (CH ) 2-, 一 (CH2) 3 - CH=CH - C H 2 _などの C 2 _ 6アルケニレン基などが用いられる。
該アルキニレン基として、 例えば、 — C≡C一， — C≡C_CH2—， -CH
2一 — - 11 ， 一 2一 C— 1 -^ i ~~ ' ( 1 ί 2
C— (CH2) 2_， 一 (CH2) 3_C≡C— CH2—などの C2— 6アルキニレン 基などが用いられる。
環状炭化水素の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基としては、 例えば、 C6一 14ァリール環 （例、 ベンゼン、 ナフタレンなど） 、 C3_8シクロアルカン
(例、 シクロプロパン、 シクロべ夕ンシクロペンタン、 シクロへキサンなど） の 2個の炭素原子から水素原子を除いた基、 例えば、 1， 4一フエ二レン、 1， 4ーシクロへキシニレンなどが用いられる。
該「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの アルキレン基などが用いられ、 な かでもメチレン、 エチレン、 プロピレンが好ましい。
該 「2価の炭化水素基」 または 「アルキレン基」 の置換基としては、' 前記し た環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基 」 の 「置換基」 （置換基 B群） と同様のものが用いられ、 なかでもォキソ基が 好ましい。
R7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のもの が用いられる。
R 7で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aが有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが用 いられる。
n1としては、 0が好ましい。
Lで示されるリンカ一としては、 式一 G1— G2— G3— (G1は結合手または 置換されていてもよい二価の炭化水素基を、 G2は一 O—、 一 NR8— (R8は水 素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す) または一 S (〇) n2— (n 2は 0〜 2の整数を示す) を、 G3は置換 されていてもよい二価の炭化水素基を示す） で表される基などが好ましい。
R 8で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のもの が用いられる。
R 8で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aが有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが用 いられる。
G1および G3で示される 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 として は、 リンカ一として例示した 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 と同 様のものが用いられる。 G1および G3で示される 「置換されていてもよい二価 の炭化水素基」 としては、 「置換されていてもよいアルキレン基」が好ましく、 なかでもメチレン、 エチレン、 プロピレンなどの アルキレン基が好ましく 用いられ、 特にメチレン、 エチレンなどの（^ アルキレン基が好ましい。
G1としては、 結合手または置換されていてもよい — 3アルキレン基 （例、 メチレン) が好ましく、 なかでも結合手または Ci一 3アルキレン基 (例、 メチレ ン） が好ましく、 特に結合手が好ましい。
G3としては、 置換されていてもよい C2_6アルキレン基 （例、 エチレン、 プ ロピレン、 ブチレン） が好ましく、 なかでもエチレン、 プロピレンなどが好ま しい。
R8としては、 水素原子が好ましい。
n 2としては、 0が好ましい。
G2としては、 — O—、 一 NH—などが好ましく、 特に一〇一が好ましい。 また、 Lで示されるリンカ一としては、 ( i ) 式— (CH2) m1— W— (C H2) m2— (m 1および m 2はそれぞれ 0ないし 6の整数を、 Wは結合手、 —〇 ―、 — S (O) n1— (111は0〜2の整数を示す） 、 — NR7—、 — CO—、 ―CO— N (R7) —または一 N (R7) 一 CO—を示す）で表わされるリンカ一、 (ii) 式—W1— (CH2) m3-W2- (CH2) m2— (m3は 1ないし 6の整 数を、 W1および W2はそれぞれ結合手、 _〇一、 — S (0) n1- (n1は 0〜 2の整数を示す) を、 他の記号は前記と同意義を示す) で表わされるリンカ一 なども好ましい。
m1としては、 0ないし 3の整数が好ましく、 特に 0または 1が好ましく、 特 に 0が好ましい。 . ' m2としては、 1ないし 6の整数が好ましく、 特に 1ないし 3の整数が好まし い。 '
m3としては、 1ないし 3の整数が好ましい。
m1と m2の組み合わせとしては、 m1が 0または 1の場合、 m2が 1ないし 6 の整数である場合が好ましく、 特に m1が 0の場合、 m2が 1ないし 6の整数で ある場合が好ましい
m3と m2の組み合わせとしては、 m3が 1ないし 3の整数の場合、 m2が 0な いし 3の整数である場合が好ましく、 特に m3が 1ないし 3の整数の場合、 m2 が 0の場合が好ましい
R7としては、 水素原子が好ましい。
Lで示されるリンカ一としては、 特に L1で示される 「置換されていてもよい -Y- (CH2) m— (Yは結合手、 —Ο—、 — S (〇） η1- (η1は 0〜2の 整数を示す） または— NR7— (R7は前記と同意義を示す） を、 mは 0〜6の 整数を示す） 」 などが好ましく用いられる。
— Y— (CH2) m—の置換基としては、 前記した環 Aが有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有して いてもよい 「置換基」 （置換基 B群） と同様のものが用いられるが、 無置換が 好ましい。
R7としては、 水素原子が好ましい。
mとしては、 1ないし 3の整数が好ましく、 特に 3が好適である。
上記した中でも、 Lとしては、 一 （CH2) m3—、 一〇一 (CH2) m3—、 一 (CH2) m4— NH— (CH2) m3—、 一 （CH2) m4— NHCO - (CH ) m3—、 一O— (CH2) m3— C〇— （m3は 1ないし 6の整数、 好ましくは iないし 3の整数を、 m4は 1ないし 6の整数、 好ましくは 1ないし 3の整数、 特に好ましくは 1を示す） 'などが好ましい。
R4および R5はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシ ル基 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステル化されたカルボキシル 基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R4および R5は互いに結合し て環を形成してもよく、あるいは R4または R 5は Lまたは L 1で示されるリンカ —と結合して環を形成してもよい。
R4および R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と 同様のものが用いられる。
R4および R 5で示される 「ァシル基」 としては、 環 Aが有していてもよい置 換基としての 「ァシル基」 と同様のものが用いられる。
R4および R 5で示される「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、 '環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル 基」 と同様のものが用いられる。
R4および R 5で示される 「エステル化された力ルポキシル基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「エステル化されていてもよいカルポキ シル基」 から遊離の力ルポキシル基を除いた基と同様のものが用いられる。
R4および R5で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 '環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様 のものが用いられる。
R4としては、 水素原子、 アルキル基 （例、 メチル） 、 C7_16ァラルキ ル基 （例、 フエ二ルー
Figure imgf000056_0001
アルキル基） 、 アルコキシカルボ二基 （例、 tert—ブトキシカルポニル） などが好ましく、 なかでも水素原子、 （：ト 6アルキ ル基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。
R5としては、 水素原子、 置換されていてもよい（^_6アルキル基、 置換され ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい C 7— 16ァラルキル基、 エステル化されたカルボキシル基などが好ましい。
' 「置換されていてもよい C^-eアルキル基」 としては、 例えば、 置換基 B群か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基が用いられ、なかで もフエノキシおよび酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ 原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 10員複素環基（例、フリル、 チェニル、 ピリジル インドリルなど） などから選ばれる置換基で置換されて いてもよい C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチルなどの C 3アルキル基） が 好ましい。
「置換されていてもよい C2_6アルケニル基」 としては、 例えば、 置換基 B群 から選ばれる置換基で置換されていてもよい C2— 6アルケニル基が用いられ、な かでも c6_14ァリール (例、 フエニル） などで置換されていてもよい c2_6ァ ルケニル基が好ましい。
「置換されていてもよい C7— 16ァラルキル基」 としては、 例えば、 置換基 B 群から選ばれる置換基で置換されていてもよい〇7_16ァラルキル基 （例、 フエ 二ルー
Figure imgf000057_0001
アルキル、 ナフチル— アルキルなど） が用いられ、 なかでも 'ハロゲン原子 （例、 塩素原子など） および (： 6アルコキシ （例、 メトキシなど ) などから選ばれる置換基で置換されていてもよい C 7^ 6ァラルキル基が好ま しい。 '
「エステル化されたカルボキシル基」 としては、 tert—ブトキシカルポニル などの Ci-sアルコキシ力ルポ二基が好ましい。
なかでも、 R5としては、水素原于、置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい C7_16ァラ ルキル基が好ましく、 特にハロゲン原子 （例、 塩素原子） で置換されていても よい〇7_16ァラルキル基 （例、 フエ二ルー — 3アルキル基） 、 アルキル 基、 フエ二ルー c2—6アルケニル基などが好ましい。' ，
R4および R 5が互いに結合して形成する環、 または R4または R 5が Lまたは L 1で示されるリンカーと結合して形成する環、 R4が G3と互いに結合して形成 する環、 G2が— NR8—の場合に R4と R 8が結合して形成する環としては、 例 えば、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子 等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種) を少なく とも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含んで いてもよい 5ないし 1 0員の含窒素環が用いられる。 具体的には、 ピロール、 イミダゾ一ル、 インドール、 イソインドール、 ベンズイミダゾ一ル、 インドリ ジン、 イソインドリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ァゼピン、 モルホリン.， チオモルホリン、 ピぺラジン、 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキ ノリン、 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリンなどが用いられ-, なかで もピロ一ル、 ピぺラジンなどの 5または 6員の含窒素環が好ましい。
特に、 R 4および R 5が互いに結合して形成する環としては、 炭素原子と 1個 の窒素原子以外に、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ 原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含んでいてもよい 5ないし 8 員、 好ましくは 5または 6員の環状アミノ基 (例、 ピロ一ル、 ピぺラジン） が 好ましい。 '
一方、 R 4または R 5が Lまたは L 1で示されるリンカ一と結合して形成する環 、' R 4が G 3と互いに結合して形成する環、 G 2が— N R 8—の場合に R 4と R 8が 結合して形成する環としては、 特に、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に、 酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ま しくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好 ましくは 1ないし 2個） 含んでいてもよい 5ないし 8員の非芳香族含窒素環 ( 例、 4—ピぺリジン、 ピぺラジン） が好ましい。
R 4および R 5が互いに結合して形成する環が有していてもよい置換基として は、 前記した環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい 「置換基」 （置換基 B群） と同様のものが用いられ、 なかでも アルキル基 （例、 メチル） が好ましい R 4または R 5が Lまたは L 1で示されるリンカ一と結合して形成する環、 R 4 が G 3と互いに結合して形成する環、 G 2がー N R 8 _の場合に R 4と R 8が結合し て形成する環が R 5以外に有していてもよい置換基としては、 前記した環 Aが有 していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 が有していてもよい 「置換基」 （置換基 B群） と同様のものが用いら れる。 この場合の R5としては、 （^_6アルキル基 （例、 メチル） が好ましい。 環。は、 式
4
R
/
ノし—— で表される基以外に、 さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環 Cで示されるベンゼン環がさらに有していてもよい置換基としては、 環 A が有していてもよい置換基と同様のものが用いられ、 なかでもハロゲン原子、 一 6アルコキシ基 （例、 メトキシ） などが好ましく、 特に アルコキシ基 が好ましいい。 '
環 Dで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、 環 Aが有し ていてもよい置換基と同様のものが用いられ、 なかでもハロゲン原子 （例、 塩 素原子） 、 — 6アルコキシ基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） などが好 ましく、 特にハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、 c6_14ァリール基 （例、 フエ二 ル） が好ましい。
R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す。
R6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のもの が用いられる。
R 6で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aが有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが用 いられる。
R6としては、 例えば、 「置換されていてもよい (^— 6アルキル基」 、 「置換 されていてもよい C6— 14ァリール基」 、 「置換されていてもよい C7— 16ァラル キル基」 が好ましく、 なかでも 「置換されていてもよい（^— 6アルキル基」 、 「 置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 が好ましく、 特に 「置換されてい てもよい（^― 6アルキル基」 、 「置換されていてもよいべンジル基」 が好ましい R 6で示される「置換されていてもよい（^ _ 6アルキル基」としては、例えば、 ァミノ、 カルボキシル、 モノー又はジー C^— 6アルキルアミノ (例、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ-, プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノなど） 、 モノー又はジ— 6ァラルキルアミノ (例、 ベンジルアミ ノなど) 、 シァノ、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など) 、 アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシなど） 、 c 3_8シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） 、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種 ) を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2 個） 含む 5な し 1 0員複素環基 （例、 2—チェニル、 2—チアゾリル、 2— ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フラニル、 2—テトラヒドロフ ラニル、 2—テトラヒドロピラニル、 4ーピペルジルなど) などで置換されて いてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プロピルなどの C i _ 3アルキル基) などが用いられ、 なかでもァミノ、 カルポキ シル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2 —ピリ ジル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されていてもよい ^— 6アルキル基 （ 例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブ チル、 ter t—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プロピルなどの Cエ アルキル 基） などが好ましく用いられる。
R 6で示される 「置換されていてもよい〇6_ 1 4ァリール基」 としては、例えば 、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シなど） などで置換されていてもよい c 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル) など が用いられる。
R 6で示される 「置換されていてもよい C 7— 1 6ァラルキル基」 としては、ハロ ゲン原子 （例、 フッ素など） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） などで置換さ れていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 sec—プチル、 ter t—ブチルなど) 、 ( ト 6アルコキ シ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置 換されていてもよい C？ 6ァラルキル基 （例 ベンジル フエニルェチルなど ) などが用いられる。
R 6で示される 「置換されていてもよいべンジル基」 としては、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） などで置換されていて もよいじ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） 、 C — 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されて いてもよいべンジル基などが好ましく用いられる。
また、 R 6としては、 置換されていてもよいベンジル基または置換されていて もよいフエ二ル基も好ましい。 該ベンジル基またはフエニル基が有していても 'よい置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基 （置換基 A群） と同様の ものが用いられ、 なかでもハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 ハロゲン原子 （ 例、 フッ素など） などで置換されていても,よい (^ _ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert— ブチルなど） 、 （^ _6アルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などが好ましく用いられる。 ；
特 、 R 6としては、
( i ) ァミノ、 カルポキシル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （ 好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0 員複素環基 （例、 2—ピリジル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されてい てもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プ 口ピルなどの (： 3アルキル基） 、
(i i) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニルなど） 、
(i i i) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 （^ _6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい 〇7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエニルェチルなど） などが好ましい。 環 A、 X、 R1および R 2としては、 前記と同様の基が好ましく用いられる。 上記式 （I) で表される化合物のうち，
(1) 式
Figure imgf000062_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ただし、 3， 5—トランス— N— (2- フルォロベンジル) 一 5— 〔3— (3— tert—ブトキシカルポニルァミノプロ ピル） アミノメチルフエニル〕 — 7 _クロ口— 1—ネオペンチルー 2—ォキソ - 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミ ド、 3， 5—トランス一 N— （2—フルォロベンジル） 一5— 〔3— (3—アミ ノプロピル） アミノメチルフエニル〕 一 7—クロロー 1—ネオペンチル— 2— ォキソ—1, 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3—ァセ トアミド、 3, 5—卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） - 5 - (3—アミ ノアセチルァミノメチルフエニル） 一 1—ベンジル一 7—クロ口一 2—ォキソ 一 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1 _ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミ ド、 3, 5-卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） — 1— (4ービフエニル メチル） 一 7—クロロー 2—ォキソー 5— 〔3— 〔 （ピペリジン一 4—ィル） カルボニルアミノメチル〕 フエニル〕 一 1， 2, 3， 5—テ卜ラヒドロ一 4， 1— ベンゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド、 3, 5—トランス—N— （2—フルォ 口ベンジル） - 5 - 〔2— (3 _ァミノプロピルォキシ) フエニル〕 一 7—ク ロロ一 1一イソプチルー 2一ォキソ一 1, 2, 3， 5—テ卜ラヒドロー 4， 1—ベ ンゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド、 3, 5—トランス—N— (2—フルォロ ベンジル) - 5 - 〔4一 (3—ァミノプロピルォキシ) 一 2—メトキシフエ二 ル〕 ― 7—クロロー 1一ネオペンチルー 2一ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒド ロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド、 7—クロ口— 5— [2—
[3— [ [ (1, 1ージメチルエトキシ） 力ルポニル] ァミノ] プロボキシ] フエニル] — 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 1一 （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ一 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル酢酸ェチルエステル、 7 —クロロー 5— [4- [3 - [ [ (1， 1ージメチルエトキシ) 力ルポ二ル] ァミノ] プロボキシ] —2—メトキシフエ二ル] — 1一 (2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 2—ォキソ一 4, 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル酢酸ェチルエステルを除く。 〕 で表される化合物、 さらに
(2) 式
Figure imgf000063_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ただし、 R4が水素原子の時、 R5が水 素原子または t e r t一ブトキシカルポニル基でない。 〕 で表される化合物、
(3) 式
Figure imgf000063_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、
(4) 式
Figure imgf000064_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 R4が水素原子の時、 R 5が水素原子ま たは t e r t—ブトキシカルポニル基でない。 〕 で表される化合物は新規な化 合物である。
R1としては、 置換されていてもよい炭化水素基力 S好ましく、 なかでも置換さ れていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C 7— 16ァラルキル基 などが好ましい。
「置換されていてもよい (^_8アルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子
(例、 フッ素など) 、 ヒドロキシ、 アルカノィルォキシ (例、 ァセトキシ
) 、 カルボキシル、 （^_6アルコキシ—カルボニル （例、 t e r t—ブトキシカ ルポニル） などで置換されていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル 、 ネオペンチルなど） が用いられ、 なかでもイソブチル、 sec—ブチル、 tert— プチル、 ネオペンチルなどの分岐状の C3— 6アルキル基が好ましく、特にネオべ ンチルが好ましい。
「置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 としては、 例えば、 ァ ルコキシ (例、 メトキシ） 、 ハロゲン化されていてもよいフエニルで置換され ていてもよい C 7一 16ァラルキル基 (例、 フエ二ルー C^— 3アルキル) などが用 いられ、 特に 4ービフエニルメチル、 2, 4—ジメトキシーベンジルなどが好 ましい。
R1としては、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ネオペンチルなど の分岐状の C 3_6アルキル基が好ましく、 特にネオペンチルが好ましい。
R2としては、 前記と同様の基が好ましく用いられる。
G1としては、 結合手または前記した置換されていても C卜3アルキレン基な どが好ましい。
G2としては、 一〇一が好ましい。 なかでも、 G1が結合手、 かつ G2が— O— の場合が好ましい。
G3としては、前記した置換されていても C2_6アルキレン基などが好ましく、 なかでもエチレン、 プロピレンなどが好ましい。
R4としては、 水素原子、 （^_6アルキル基 (例、 メチル） 、 C7_16ァラルキ ル基 （例、 フエニル— Ci-gアルキル基など） 、 Ci— 6アルコキシ力ルポ二基 （ 例、 tert—ブトキシカルポニル） などが好ましく、 なかでも水素原子、 （：卜 6 アルキル基が好ましく、 特に水素原子などが好ましい。
R5としては、 水素原子、 置換されていてもよい アルキル基、 置換され ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい 6ァラルキル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基 （遊離の力ルポキシル基を除く） などが好ましく、 なかでも置換されていてもよい — 6アルキル基、 フエニル— C2_6アルケニル基または置換されていてもよい 6ァラルキル基などが好 ましい。
「置換されていてもよい。ェ アルキル基」 としては、 例えば、 置換基 B群か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい（^_6アルキル基が用いられ、なかで もフエノキシおよび酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ 原子 1ないし 3種を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 より好ましく は 1または 2個） 含む 5ないし 10員複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピリ ジル、 インドリルなど） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい _ 6アルキル基 (例、 メチル、 ェチルなどの C — 3アルキル基) が好ましい。
「置換されていてもよい C2_6アルケニル基」 としては、 例えば、 置換基 B群 から選ばれる置換基で置換されていてもよい C2_6アルケニル基が用いられ、な かでも c6一 14ァリール (例、 フエニル） などで置換されていてもよい c2_6ァ ルケニル基が好ましい。 「置換されていてもよい C7_16ァラルキル基」 としては、 例えば、 置換基 B 群から選ばれる置換基で置換されていてもよい (：7—16ァラルキル基 （例、 フエ 二ルー（：卜 6アルキル、 ナフチルー C 6アルキルなど) が用いられ、 なかでも ハロゲン原子 （例、 塩素原子） およぴ 6アルコキシ （例 メトキシ） などか ら選ばれる置換基で置換されていてもよい C 7— i 6ァラルキル基が好ましい。
「エステル化されていてもよい力ルポキシル基 (遊離の力ルポキシル基を除 く) J としては、 置換基 A群の 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基 」 と同様のもの (遊離のカルボキシル基を除く) が用いられ、 なかでも tert— ブトキシカルボニルなどの C i— 6アルコキシカルボ二基が好ましい。
なかでも、 R5としては、水素原子、置換されていてもよい (^_6アルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい C 7— i 6ァラ ルキル基が好ましく、 特にハロゲン原子 （例、 塩素原子） で置換されていても よい ( 7_ 1 6ァラルキル基 （例、 フエ二ルー（ 3アルキル基） 、 （ 6アルキル 基、 フエ二ルー C2_6アルケニル基などが好ましい。
G3が力ルポニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基 （例、 前記 した置換されていても C2— 6アルキレン基）で、 R4が水素原子の時、 R5が水素 原子または t e r t一ブトキシカルポニル基でない場合が好ましい。
R6としては、 例えば、 「置換されていてもよい (^_6アルキル基」 、 「置換 されていてもよい C6_14ァリール基」 、 「置換されていてもよい C7— 16ァラル キル基」 が好ましく、 なかでも 「置換されていてもよい アルキル基」 、 厂 置換されていてもよい c7_16ァラルキル基」 が好ましく、 特に 「置換されてい てもよいじト6アルキル基」 、 「置換されていてもよいべンジル基」 が好ましい
R6で示される「置換されていてもよい アルキル基」としては、例えば、 ァミノ、 カルポキシル、 モノー又はジ— アルキルアミノ (例、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノなど） 、 モノー又はジ— C7_167ラルキルアミノ （例、 ベンジルアミ ノなど) 、 シァノ、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシなど） 、 C。— 8シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シク ロロブブチチルル、、 シシククロロペペンンチチルル、、 シシククロロへへキキシシルルななどど)) 、、 酸酸素素原原子子、、 硫硫黄黄原原子子おおよよ びび窒窒素素原原子子等等かからら選選ばばれれたたヘヘテテロロ原原子子 11なないいしし 33種種 （（好好ままししくくはは 11なないいしし 22種種 )) をを少少ななくくとともも 11個個 ((好好ままししくくはは 11なないいしし 44個個、、 ささららにに好好ままししくくはは 11なないいしし 22 個個）） 含含むむ 55なないいしし 11 00員員複複素素環環基基 （（例例 22——チチェェニニルル 22——チチアアゾゾリリルル 22—— 55 ピピリリジジルル、、 33 __ピピリリジジルル、、 44——ピピリリジジルル、、 22——フフララニニルル、、 22ーーテテトトララヒヒドドロロフフ ララエエルル、、 22ーーテテトトララヒヒドドロロピピララエエルル、、 44ーーピピペペリリジジニニルルななどど）） ななどどでで置置換換さされれ てていいててももよよいい（（ 66アアルルキキルル基基 ((例例、、 メメチチルル、、 ェェチチルル、、 ププロロピピルル、、 イイソソププロロピピルル 、、 ププチチルル、、 イイソソブブチチルル、、 sseecc——ブブチチルル、、 tteerrtt——ププチチルルななどど、、 特特ににメメチチルル、、 ェェチチルル 、、 ププロロピピルルななどどのの CCェェ __ 33アアルルキキルル基基)) ななどどがが用用いいらられれ、、 ななかかででももァァミミノノ、、 カカルルボボ
1100 キキシシルル、、 酸酸素素原原子子、、 硫硫黄黄原原子子おおよよびび窒窒素素原原子子等等かからら選選ばばれれたたヘヘテテロロ原原子子 11なないい しし 33種種 （（好好ままししくくはは 11なないいしし 22種種）） をを少少ななくくとともも 11個個 （（好好ままししくくはは 11なないいしし 44 個個、、 ささららにに好好ままししくくはは 11なないいしし 22個個）） 含含むむ 55なないいしし 11 00員員複複素素環環基基 （（例例、、 22—— ピピリリジジルル、、 44ーーピピペペリリジジニニルルななどど））ななどどでで置置換換さされれてていいててももよよいい アアルルキキルル 基基 （（例例、、 メメチチルル、、 ェェチチルル、、 ププロロピピルル、、 イイソソププロロピピルル、、 ブブチチルル、、 イイソソブブチチルル、、 sseecc 1155 ーーブブチチルル、、 tteerrtt——ブブチチルルななどど、、 特特ににメメチチルル、、 ェェチチルル、、 ププロロピピルルななどどのの アアルル キキルル基基）） ななどどがが好好ままししくく用用いいらられれるる。。
RR 66でで示示さされれるる 「「置置換換さされれてていいててももよよいい 44ァァリリーールル基基」」 ととししててはは、、例例ええばば 、、 ハハロロゲゲンン原原子子 （（例例、、 フフッッ素素ななどど）） 、、 CC ii—— 66アアルルココキキシシ （（例例、、 メメトトキキシシ、、 ェェトトキキ シシななどど）） ななどどでで置置換換さされれてていいててももよよいい cc 66__ 11 44ァァリリーールル基基 （（例例、、 フフエエニニルル）） ななどど
2200 がが用用いいらられれるる。。
RR 66でで示示さされれるる 「「置置換換さされれてていいててももよよいい CC 77 __ 11 66ァァララルルキキルル基基」」 ととししててはは、、ハハロロ ゲゲンン原原子子 （（例例、、 フフッッ素素ななどど）） 、、 ハハロロゲゲンン原原子子 （（例例、、 フフッッ素素ななどど)) ななどどでで置置換換ささ れれてていいててももよよいい 00^^ __66アアルルキキルル基基 （（例例、、 メメチチルル、、 ェェチチルル、、 ププロロピピルル、、 イイソソププロロピピ ルル、、 ブブチチルル、、 イイソソブブチチルル、、 sseecc——ブブチチルル、、 tteerrtt——ブブチチルルななどど）） 、、 CC —— 66アアルルココキキ
2255 シシ ((例例、、 メメトトキキシシ、、 エエトトキキシシ、、 ププロロポポキキシシななどど）） ななどどかからら選選ばばれれるる置置換換基基でで置置 換換さされれてていいててももよよいい cc 77__11 66ァァララルルキキルル基基 ((例例、、 ベベンンジジルル、、 フフエエニニルルェェチチルルななどど
)) ななどどがが用用いいらられれるる。。
Figure imgf000067_0001
ととししててはは、、 ハハロロゲゲンン原原子子 ((例例、、 フフッッ素素ななどど）） 、、 ハハロロゲゲンン原原子子 （（例例、、 フフッッ素素ななどど）） ななどどでで置置換換さされれてていいてて 2004/005406
66 もよい C^— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチルなど) 、 アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されて いてもよいペンジル基などが好ましく用いられる
また、 R6としては、 置換されていてもよいベンジル基または置換されていて もよいフエ二ル基も好ましく、 特にハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 ハロゲ ン原子 （例、 フッ素など） などで置換されていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル 、 tert—ブチルなど） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シなど） などの置換基で置換されていてもよいベンジル基またはフエニル基が 好ましい。
特に、 R6としては、
(i) ァミノ、 カルボキシル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （ 好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 10 員複素環基 （例、 2—ピリジル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されてい てもよい C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プ 口ピルなどの Ci-sアルキル基） 、
(ii) C6— 14ァリール基 （例、 フエニルなど） 、
(iii) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 （^ - 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい C7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエニルェチルなど） などが好ましい。
Jで示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 前記した式 一 COO— R 14で表される基などが好ましい。
Jで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 （i) 前記した 式— CONR12 (R13) で表される基、 （ii) 前記した一 CO— Q' (Q，は置 換されていてもよい 5ないし 8員の環状アミノ基を示す） で表される基などが 好ましい。 また、 Jとしては、 ヒドロキシ基、 置換されていてもよい低級 アル コキシ基、 置換されていてもよいアルキル基 （例、 アルキル基） で置換さ れていてもよいアミノ基、 または置換されていてもよい環状アミノ基なども好 ましい。
該「置換されていてもよい低級 （C^— 6) アルコキシ基」 としては、 置換基 B から選ばれる置換基で置換されていてもよい アルコキシ基（例、 メトキシ 、 エトキシ） などが用いられ、 なかでも無置換の（^ _6アルコキシ基が好ましい 該 「置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」 と しては、置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基などが用いられ、 なかでもァミノ、 カルポキ シル、 モノ—又はジー アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ 、 プロピルアミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 乇ノ一又はジー c 7— 1 6ァラルキルアミノ (例、ベンジルァミノなど）、 シァノ、 ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 （^ _ 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ など） 、 C 3— 8シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシルなど） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選 ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2—チェニル、 2—チアゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリ ジル、 4 _ピリジル、 2—フラニル、 2 —テトラヒドロフラエル、 2—テトラ ヒドロビラニル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されていてもよい ' アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル基）で置換されていてもよいアミノ基などが用いられ、 なかでも ァミノ、 カルポキシル、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたへ テロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好まし くは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素 環基 （例、 2 —ピリジル、 4ーピペリジニルなど） などで置換されていてもよ い アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—プチルなど、 特にメチル、 ェチル、 プロピル などの C i _ 3アルキル基) などが好ましく用いられる。
該 「置換されていてもよい環状アミノ基」 としては 例えば 置換基 B群か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員の環状アミノ基 （例、 1 一ピぺリジニル、 ピペラジノ、 モルホリノ、 1 , 4一ジァゼパニルなど） が 用いられ、 なかでも C^— 6アルキル （例、 メチル） 、 ァミノ、 C — 6アルコキシ 力ルポニルァミノ （例、 t e r tープトキシカルポニルァミノ） 、 ヒドロキシ、 カルポキシル、 アルコキシカルポニル （例、 メトキシカルボニル、 ェ卜キ シカルポニル、 t e r t —ブトキシカルポニルなど） 、 （： 6アルキルカルボ二 ルーォキシ （例、 ァセトキシ） および 5ないし 8員の環状アミノ基 （例、 1— ピペリジニル） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員 の環状アミノ基が好ましく用いられる。
' 特に、 Jとしては、 6アルキル （例、 メチル） 、 C 6— 1 4ァリール （例、 フエニル） 、 ヒドロキシ、 カルポキシル、 ァミノ、 6アルコキシカルボニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 t e r t —ブトキシカルボ ニルなど） 、 C i— eアルキルカルボ二ルーォキシ （例、 ァセトキシ） 、 5ないし 8員の環状アミノ基 （例、 1—ピベリジニル） などで置換されていてもよい、 5ないし 8員の環状アミノ基 （例、 1—ピベリジニル、 4—ピベリジニル、 モ ルノリノ、 1， 4一ジァゼパニルなど） が好ましい。
環 Cとしては、 式
R 4
^ G— G— G— で表される基以外に、 さらにハロゲン原子、 ^_ 6アルコキシ基などで置換され ていてもよいベンゼン環が好ましい。
環 Dとしては、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、 アルコキシ基、 じ 4ァリール基 （例、 フエニル） などで置換されていてもよいベンゼン環が好まし く、 特にハロゲン原子 （例、 塩素原子） で置換されていてもよいベンゼン環が 05406
69 好ましい。
上記式 （I) で表される化合物としては、 具体的には、 後述する参考例 7〜 10、 12、 14〜24および 27〜32、 実施例 1〜98で製造される化合 物などが好ましい。
上記式 (ΙΙΓ ) で表される化合物としては、 具体的には、 後述する実施例 1 〜 98で製造される化合物などが好ましい。
上記式 (I) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I) と称する ことがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物（I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解 などを起こして化合物 （I) に変化する化合物をいう。 化合物 （I) のプロド ラッグとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化 された化合物 （例えば、 化合物 （I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニ ル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 (5—メチル—2—ォキソ一 1， 3—ジ ォキソラン一 4一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピ 口リジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化 合物など） 、 化合物 （I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ほう 酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイ ル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル 化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合 物'（I) のカルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化 合物 （I) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カル ポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロイルォキ シメチ、 ルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フ夕リ ジルエステル化、 (5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソラン一 4ーィ ル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など) 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって化合物 (I) から製造することができる。
また、 化合物 (I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条 件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 ( I ) は、 同位元素 （例、 3 H, 1 4 C， 3 5 S, 1 2 5 1など) などで標識 されていてもよい。
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 （I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との 塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げ られる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリゥム塩等のアル力リ土類 金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6 - ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルェチレ ンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩 の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ夕ル酸、 フマ ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジ ン、オル二チン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能 基を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 ァ ルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の 無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 ' 本発明化合物が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有 する場合には、 これらも本発明化合物として含有されるとともに、 自体公知の 合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学 異性体も本発明化合物に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光 学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学 分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラ ム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+) 一マンデル酸、 (一) 一マン デル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) 一 1—フエネチルァミン、 (一） ― 1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシ ンなど) と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 望により、 中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） 'にかけて 分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANT I O— OV M (トーソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキ ラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩 衝液） 、'有機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセト 二トリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した 溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガス クロマトグラフィーの場合、 CP—Ch i r a s i l—DeX CB (ジーェ ルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマ一法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの 混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマ卜グラフィ 一法等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理によ り光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは 1， 2級ァミノを有する場合、 該ィ匕 合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MTPA 〔α—メ卜キシー α— （トリフル ォロメチル） フエニル酢酸〕 （一） —メントキシ酢酸等） などとを縮合反応 に付すことにより、 それぞれエステル体またはァミド体のジァステレオマーが 得られる。 一方、 本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学 活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれァ ミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステ レオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の 化合物の光学異性体に変換される。
化合物 （ I ) またはその塩は、 例えば、 WO 98/47882、 ΕΡ- 56 7029、 WO 97/10224, WO 93/17 129などに記載の方法あ るいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
' 一般式 （III' ) で表される新規化合物またはその塩は、 以下に示す方法また はそれに準じた方法により製造することができる。
なお、 以下の各製造法において、 アルキル化反応、 還元反応、 酸化反応、 保 護 ·脱保護反応、 還元的アルキル化反応などを行う場合、 これらの反応は、 自 体公知の方法にしたがって行われる。 このような方法としては、 例えばオーガ ニック ファンクショナル グループ プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP P RE P ARAT I ONS) 第 2版、 ァ 力デミックプレス社 （ACADEMI C PRES S, I NC. ) 1989 年刊；コンプリへンシブ ·オーガニック · トランスフォ一メーシヨン
(Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等 に記載の方法などが挙げられる。
例えば、 WO 98/47882、 EP— 567029、 W〇 97/1022 4、 WO 93/17129などに記載の方法あるいはそれに準じる方法に従つ て製造することができる一般式 （A— 1) ：
Figure imgf000075_0001
〔式中、 Ga^¾—0—、 一 NR8_ (R8は水素原子、 置換されていてもよい二 価の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） または一 S—を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩より製造す ることができる。
(方法 A)
Figure imgf000075_0002
式中、 V1は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子）または R21S02_0—（R21はハロゲン化されていてもよい低級 アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す） ） を、 他の記号は 前記と同意義を示す。
前記 （方法 A) における 般式 （A— 1) で表される化合物またはその塩か ら一般式 （ΠΓ — 1) で表される化合物またはその塩への反応は、 例えばェ一 テル系溶媒 (例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等) 、 ァ ルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 ァセ トン、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 必要により塩基 (例えば、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナト リウム、 水素化カリウム等） の存在下に行うことができる。 この反応は、 一般 式 （A— 1) で表される化合物またはその塩 1モルに対して、 一般式 （A— 2) で表される化合物またはその塩を、 約 1ないし 10モル当量、 好ましくは約 1 ないし 2モル当量程度用いる。 このときの反応温度は、 約 0ないし 100 、 好ましくは約 20ないし 50 °C程度であり、反応時間は 約 1ないし 24時間.。 好ましくは約 3ないし 10時間程度である。
このようにして得られる化合物 (111， — 1) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 分 取高速液体クロマトグラフィー （HPLC) などにより単離精製することがで きる。
(方法
Figure imgf000076_0001
式中、 qは 1または 2の整数を、 他の記号は前記と同意義を示し、 一般式 (III' -2) で表される化合物は、 一般式 （ΠΓ — 1) で表される化合物に おいて G aが—S—である化合物を表す。
前記 （方法 B) における一般式 （ΠΓ — 2) で表される化合物またはその塩 から一般式 （ΠΓ -3) で表される化合物またはその塩への反応は硫黄原子の 酸化反応であり、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフランジォキサン等)'、 炭化水素系溶媒（例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えば、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン等) 、 アルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 アセトン、 ァセトニ トリル、 ジメチルホルムアミド、 水等の単一あるいは混合溶媒中、 酸化剤 （例 えば、 過酢酸、 メタクロ口過安息香酸、 ォキソン、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム ) を用いて行うことができる。 この反応は、 一般式 (III' -2) で表される 化合物またはその塩 1モルに対して、 酸化剤を約 1ないし 10モル当量、 好ま しくは約 1ないし 2モル当量程度用いる。 このときの反応温度は、 約 0ないし 100°C、 好ましくは約 0ないし 50°C程度であり、 反応時間は、 約 1ないし
24時間、 好ましくは約 1ないし 10時間程度である。
このようにして得られる化合物 （ΠΓ -3) は、 公知の分離精製手段、 例え ぱ濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 分 取 H P L Cなどにより単離精製することができる。 .
(方法 C)
Figure imgf000077_0001
式中、 V2、 V3および V4はそれぞれ脱離基 (例えば、ハロゲン原子（例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） または R22S02— Ο— (R22はハロゲン化 されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示 す） ） を、 R4aおよび R5aはそれぞれ R4および R5からメチレン基を除いた基 を、 P1はァミノ基の保護基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 前記 （方法 C) における一般式 （A— 1 ) で表される化合物またはその塩か ら一般式 (I I I ' - 4 ) で表される化合物またはその塩への反応はアルキル化反 応であり、 例えばエーテル系溶媒 (例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フランジオキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば ベンゼン、 トルエン、 へキ サン、 ヘプタン等） 、 アルコール系溶媒 (例えば.. メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 アセトン、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 必要により 塩基 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等) の存在下に行うことがで きる。 この反応は、 一般式 （A— 1 ) で表される化合物またはその塩 1モルに 対して、 一般式 （C— 1 ) で表される化合物またはその塩を、 約 1ないし 1 0 モル当量、 好ましくは約 1ないし 2モル当量程度用いる。 このときの反応温度 は、 約 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは約 2 0ないし 5 0 °C程度であり、 反応時 間は、 約 1ないし 2 4時間、 好ましくは約 3ないし 1 0時間程度である。
' このようにして得られる化合物 （Ι Ι 一 4 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 分 取 H P L Cなどにより単離精製することができる。
前記 （方法 C) における一般式 (Ι Ι Γ 一 4 ) で表される化合物またはその塩 から一般式 （Ι Ι Γ - 5 ) で表される化合物またはその塩への製造工程はァミノ 基の脱保護反応であり、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一ル、 ブ夕ノール等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等) 、 アセトン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 自体公知の方法等が用いられ る。 例えば P 1がカルボべンジルォキシ基の場合、 例えばパラジウム、 白金等を 触媒とする接触還元等により、 P 1が tert—ブトキシカルポニル基の場合、例え ば酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 塩化水素の酢酸ェチル 溶液等） に溶解または懸濁することによって p 1を除去することができる。 この ときの反応温度は、 約 0ないし 1 0 0で、 好ましくは約 0ないし 5 0で程度で あり、 反応時間は、 約 0. 1ないし 24時間、 好ましくは約 1ないし 10時間 程度である。
このようにして得られる化合物 (III' 一 5) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮 減圧濃縮、 溶媒抽出 晶出、 再結晶 転溶、 クロマトグラフィー、 分 取 H P L Cなどにより単離精製することができる。
前記 (方法 C) における一般式 (111， -5) で表される化合物またはその塩 から一般式 (III' -6) で表される化合物またはその塩への反応は、 例えばェ 一テル系溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランジォキサン等)、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ァ ルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等) 、 ァセ トン、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 必要'により塩基 （例えば、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナト リウム、 水素化カリウム等) の存在下に行うことができる。 この反応は、 一般
'式 （ΙΙΓ -5) で表される化合物またはその塩 1モルに対して、 一般式 （C— 2) で表される化合物またはその塩を、 約 1ないし 10モル当量、 好ましくは 約 1ないし 2モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約 0ないし 100°C、 好ましくは約 20ないし 50°C程度であり、反応時間は、約 1ないし 24時間、 好ましくは約 3ないし 10時間程度である。
また、 一般式 (ΙΙΓ —6) で表される化合物またはその塩は、 例えばェ一テ ル系溶媒 (例えば、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等) 、 ァ ルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノー ル等） 等の溶媒中、 一般式 (III' -5) で表される化合物またはその塩と一般 式 （C一 3) で表される化合物またはその塩より、 例えば接触還元反応や、 例 えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムある いはシァノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いた還元アミノ化反応等を適用する ことによつても製造することができる。 本反応は、 例えば、 酢酸やトリフルォ 口酢酸等の酸存在下に行うのが好ましい。 このとき、 一般式 (III' -5) で表 される化合物またはその塩 1モルに対し、 一般式 (C-3) で表される化合物 またはその塩は、約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量、 酸は 0ないし 5モル当量、好ましくは 0ないし 1. 5モル当量、還元剤は約 0. 3ないし 5モル当量、 好ましくは約 0. 5ないし 1モル当量用いる。 このとき の反応温度は、 約 0ないし 100 °C、 好ましくは約 10ないし 70 °Cであり 反応時間は、約 1ないし 24時間、好ましくは約 3ないし 10時間程度である。 このようにして得られる化合物 (ΠΓ -6) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 分 取 H P L Cなどにより単離精製することができる。
前記 (方法 C) における一般式 (III' -6) で表される化合物またはその塩 から一般式 (III' -7)で表される化合物またはその塩への反応は、一般式 (C -4) あるいは一般式 （C— 5) で表される化合物またはその塩を用いて、 一 般式 (ΙΙΓ -5) で表される化合物から一般式 (III' -6) で表される化合 物を製造する工程と同様の反応を用いることができる。 このようにして得られ る化合物 (ΙΙΓ 一 7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒 抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 分取 HPLCなどにより単 離精製することができる。
また、 前記した化合物 （ΠΓ ) の製造法の各反応および原料化合物合成の各 反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基， 力ルポキシル基， ヒドロ キシ基を有する場合、 これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるよ うな保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を 除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、例えば、 ホルミル、置換基を有していてもよい、 アルキル一力ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニルなど） 、 フ ェニルカルポニル、 C ^6アルキル一ォキシカルポニル (例えば、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポニル （Bo c) など） 、 ァ リルォキシカルボニル （A l o e) 、 フエニルォキシカルボニル、 フルォレニ ルメチルォキシカルボニル （Fmo c) 、 C7一 10ァラルキル一力ルポニル （例 えば., ベンジルカルボニルなど) 、 C 。ァラルキル—ォキシカルポニル (例 えば、 ベンジルォキシカルポニル （Z) など） 、 C7— 1()ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 トリチル、 フタロイルまたは N, N—ジメチルアミノメチレ ンなどが用いられる。 これらの置換基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子（例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 — 6アルキル一力ルポニル （例え ば、 メチルカルポニル ェチルカルポニル プチルカルボニルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C , —6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブ チル、 ter t—プチルなど） 、 ァリル、 ベンジル、 フエニル、 トリチルまたはト リアルキルシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 アルキル—力 ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 プチルカルポニルなど) 、 二ト口基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C^— 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—プチ ル、 ter t—ブチルなど） 、 C 7— 1 (3ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホル ミル、 C i— 6アルキル-力ルポニル（例えば、ァセチル、ェチルカルポニルなど）、 ベンゾィル、 c 7 _ 1 0ァラルキル一カルボニル (例えば、 ベンジルカルポニルな ど） 、 テトラヒドロピラニル、 フラニルまたはシリルなどが用いられる。 これ らの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） 、 C アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど) 、 フエ二 ル、 C 7 _ 1 Qァラルキル (例えば、 ベンジルなど) 、 （^ _6アルコキシ (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換 基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が 用いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリゥム、 テトラプチルアンモニゥム フルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ (以下.. 本発明の化合 '物 （I ) と略記する） を含有する R F R P受容体機能調節剤は、 毒性 （例、 急 性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性） が 低ぐ、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品として有用である。
RFRP受容体は、 RFアミド構造を有するペプチドが結合し得る受容体で あり 例えば、 WO00/29441号に記載されている G蛋白質共役型レセ プ夕一蛋白質 OT7T022 (例えば、 配列番号： 1で表されるアミノ酸配列 を有するヒト RFRP受容体、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列を有する ラット RFRP受容体） 、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列を有するマウ ス RFRP受容体などが挙げられる。
機能調節とは、 RFRP受容体の機能を阻害する作用 （例えば、 RFRP受 容体拮抗作用、 RFRP受容体アンタゴニスト作用） と促進する作用 （例えば、 RFRP受容体作動作用、 RFRP受容体ァゴニス卜作用） の両方を指すが、 本発明では R F R P受容体の機能を阻害する作用、 なかでも R F R P受容体ァ ン夕ゴ二スト作用がより好ましい。
RFRP受容体の機能調節作用、 RFRP受容体ァゴニスト作用、 RFRP 受容体アン夕ゴニスト作用などは、 WO 00/29441号に記載されている RFRPと OT7T022との結合性を変化させる化合物のスクリーニング方 法などを用いて測定することができる。
本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 哺乳動物（例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れた RFRP受容体の機能調節作用、 特に RFRP受容体拮抗作用 （RFR P受容体アン夕ゴニスト作用） を示し、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等に も優れるため、 RFRP関連病態または RFRPが関与する疾患の予防 ·治療 剤、 鎮痛剤、 他の鎮痛薬 （例、 モルヒネ） の鎮痛作用促進剤、 他の鎮痛薬 （例、 モルヒネ） による耐性回避剤などとして有用である。
さらに、 本発明の R FRP受容体機能調節剤は、 プロラクチン分泌調節剤、 好ましくはプロラクチン分泌抑制剤としても有用であり、 例えば、 高プロラク チン血症、 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍、 月経異常、 ストレス、 自己免疫疾患、 プ ロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏症、 末端肥大症、 キアリ 'フロンメル （Chiari-Frommel) 症候群、 アルゴンッ-デル'カスティ口 5406
81
(Argonz-del Castilo) 症候群、 フォーべス ·アルブライト (Forbes-Albright ) 症候群、 乳癌リンパ腫、 シ一ハン症候群、 精子形成異常などの予防 '治療剤 として有用である。
さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 例えば、 筋疾患、 副腎機能 障害 痙攣、 攻撃性行動、 歩行異常、 体温上昇、 白血球数減少、 血小板数減少、 自発行動量の増加または筋力低下などの予防 ·治療 ·改善剤として有用である。 さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 男性ホルモン分泌調節剤、 好ましくは男性ホルモン分泌阻害剤 （男性ホルモン分泌抑制剤） として有用で ある。 具体的には、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 例えば、 男性性腺 機能不全、 造精機能障害に伴う男子不妊症、 再生不良性貧血、 骨髄線維症、 腎 性貧血、 末期女性性器癌の疼痛緩和、 乳癌 （例、 手術不能乳癌） 、 乳腺症、 乳 腺腫瘍、 女性化乳房などの予防 ·治療剤として有用である。
さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 例えば、 塍グルカゴン分泌 抑制剤、 血糖低下剤、 尿生成抑制剤、 記憶学習低下抑制剤 （記憶低下抑制剤） として有用であり、 例えば、 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿、 夜尿症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害などの予防 ·治療剤として有用である。
さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 例えば、 S旁胱収縮抑制剤と して有用であり、例えば、 尿失禁、 下部尿路疾患、 過活動膀胱による切迫尿意、 頻尿、過活動膀胱を伴つた低緊張性膀胱などの予防 ·治療剤として有用である。 特に、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 鎮痛剤、 記憶学習障害の予防 •治療剤として有用である。
本発明の化合物 （I) を上記各疾患に適用する際には、 それら疾患に通常用 いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
さらに、 本発明の化合物 （I) を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 (例： 抗体、 ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法な どと組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。
本発明の化合物 （I) はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合 し、 経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 経口投与する場合の剤形としては、 例えば錠剤， (糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例え ば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （例、 酪 酸の重合体、 グリコ一ル酸の重合体、 酪酸-ダリコール酸の共重合体、 酪酸の重 合体とダリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセロール脂肪酸エステル等 ) と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の本発明の化合物 （I ) .の含有量は、 製剤の形態に応じて相違 するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし1 0 0重量％、 好ましくは 約 2ないし 8 5重量％、 さらに好ましくは約 5ないし 7 0重量％である。
本発明の化合物 （I ) を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一 般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の 剤形に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野にお いて通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 本発明の化合物 （I ) を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する 場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 ま た、 散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場 合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、 乳化剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル ロース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0 重量％ァラビアゴム液またはゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液 力 ルポキシメチルセル口一ス液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げ 4 005406
83 られる。
崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 ブドウ糖、 果糖、 転化糖、 ソルビトール、 キシリトー ル、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられ る。
懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 カルポキシ メチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられ る。
乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベー ト 8 0等が挙げられる。
更に、本発明の化合物（ I ) を上記の剤形に製造する場合には、所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘稠剤等を適量、 適量添加することができる。
本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 安定かつ低毒性で安全に使用するこ とができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路 等によって異なるが、 例えば、 鎮痛目的で患者に経口投与する場合には、 成人 (体重約 6 O kg) 1日当りの投与量は有効成分 （本発明の化合物 （I ) ) とし て約 1ないし 1 0 0 O mg、 好ましくは約 3ないし 3 0 O mg、 さらに好ましくは 約 1 0ないし 2 0 O mgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与 することができる。
本発明の化合物 （I ) を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 （例えば注 射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方 法などによっても異なるが、 例えば注射剤の形にして、 通常体重 l k gあたり 約 0 . 0 1〜約 1 0 0 m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 より好まし くは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合である。 注 射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点 滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤 などが含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合物
( I ) を無菌の水性液もしくは油性液に溶解 懸濁または乳化することによつ て調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 プドウ糖やその他の補助 薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルピトール、 D—マンニトール、. 塩化ナトリ ゥムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えばェ 夕ノール） 、 ポリアルコール (例えばプロピレングリコール、 ポリエチレング リコール） 、 非イオン性界面活性剤 (例えばポリソルベート 8 0、 H C O - 5 0 ) などと併用してもよい。油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用してもよ い。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、'無痛化 剤 （例えば、 塩ィ匕ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血清アルブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （例えば、 ベン ジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液 は、 通常、 アンプルに充填される。
本発明の化合物 （I ) と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する場合が ある） としては、 例えば、 他の糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血 症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 免疫調節薬、 抗炎症薬、 抗血栓剤、 骨粗鬆症治療剤、 抗菌薬、 抗真菌薬、 抗原虫薬、 抗生物 質、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 坊潰瘍薬、 精神安定薬、 抗精神病薬、 抗腫瘍薬、 筋弛緩薬、 抗てんかん薬、 抗うつ薬、 抗アレルギー薬、 強心薬、 抗 不整脈薬、 血管拡張薬、 血管収縮薬、 麻薬拮抗薬、 ビタミン薬、 ビタミン誘導 体、 抗喘息薬、 抗痴呆薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 排尿困難治療剤、 ァトピー性 皮膚炎治療薬、 アレルギー性鼻炎治療薬、 昇圧薬、 エンドトキシン拮抗薬ある いは抗体、 シグナル伝達阻害薬、 炎症性メディェ一ター作用抑制薬、 炎症性メ ディエー夕一作用抑制抗体、 抗炎症性メディエー夕一作用抑制薬、 抗炎症性メ ディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。 具体的には、 以下のものが挙げ られる。 他の糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕の滕臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌、 ィ一ストを用い、 遺伝子工学的に合成 したヒトインスリン製剤；インスりン亜鉛；プロ夕ミンィンスリン亜鉛；ィン スリンのフラグメントまたは篛導体 （例、 I NS— 1等） . 経口インスリン製 剤など） 、 ィンスリン感受性増強剤 (例、 ピオダリ夕ゾンまたはその塩 (好ま しくは塩酸塩） 、 トロダリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾンまたはその塩 (好ましくは マレイン酸塩） 、 レグリキサン（Reglixane) (J TT— 50 1)、 ネトグリタゾン ( etoglitazone) (MCC— 555)、 YM— 440、 G I— 262570、 KR P— 297、 FK- 614、 CS - 01 1、 (ァ E)-ァ -[[[4- [(5-メチル -2-フエ ニル- 4-ォキサゾリル）メトキシ]フエニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸 等、 WO99Z58510に記載の化合物 (例えば (E)-4_[4- (5-メチル - 2-フエ二ル- 4- ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] -4-フエニル酪酸） 、 WO01/38325 に記載の化合物、 テサグリタザ一ル （Tesaglitazar) (AZ-242) 、 ラガグリタ ザール (Ragagl itazar) (匪 - 622)、 BMS-298585, 0N0-5816、 BM-13-1258、 LM - 4156、 MBX-102, LY- 519818、 MX - 6054、 LY- 510929、 バラグリタゾン
(Balaglitazone) (丽- 2344)、 T-131またはその塩、 皿 - 0921) 、 —ダルコシダ ーゼ阻害剤 (例、 ポグリポース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミグリテ一 ト等）、 ビグアナィド剤（例、 フェンホルミン、メトホルミン、 ブホルミン等）、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルプ夕ミド、 ダリペンク ラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリド等） 、 レパグリニド、 セナグリニド、 ミチグ リニドまたはそのカルシウム塩水和物、 ナテグリニド等] 、 GLP— 1受容体 ァゴニスト [例、 GLP - 1、 GLP- 1MR剤、 N-221K AC- 2993 (exendin- 4)、 BIM-51077, Aib(8,35)hGLP- 1(7，37)NH2、 CJC- 1131等] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻 害剤 （例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P 32ノ 98、 P93/0K NVP-DPP- 728、 LAF237, TS-021等）、 ]33ァゴニスト（例、 C L— 316243、 S R- 5861 1一 A、 UL-TG- 307, AJ— 9677、 AZ 4014 0等) 、 アミリンァゴニスト (例、 プラムリンチド等) 、 ホスホチロシンホス ファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホ スホリラ一ゼ阻害剤、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、 グルカゴン拮 抗剤等） 、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 10 95等) 、 11 j8—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ阻害薬 (例、 BVT-3498 等） 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例 AS- 2868等） レブ チン抵抗性改善薬、 ソマトス夕チン受容体作動薬 (蘭 1/25228、 W003/42204 IB 載の化合物、 W098/4492K W098/45285, TO99/22735記載の化合物等) 、 ダルコ キナ一ゼ活性化薬 (例、 Ro-28-1675) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレス タツ卜、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツ卜、 フィダレス 夕ット （SNK— 860) 、 ミナルレスタツト （AR I— 509) 、 CT— 1 12等） 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4- (4-クロ 口フエニル) -2- (2 -メチル -1-ィミダゾリル) -5- [3- (2-メチルフエノキシ）プロ ピル]ォキサゾ一ルなど） 等） 、 プロテインキナーゼ C (PKC) 阻害薬 （例、 LY— 333531等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド （ALT— 766) 、 EXO-226, ALT- 711、 ピリドリン （Pyridorin) 、 ピリドキサミン等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド等） 、 ソマトス夕チン受容体作動薬 （BIM23190) 、 アポト一シスシグナルレギユレ一 ティングキナーゼ- 1 (ASK-1) 阻害薬等が挙げられる。
高脂血治療剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 ロバスタチン、 ァトルパスタチン、 フルバス夕チン、セリバス夕チンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W097/10224に記載の化合物、 例えば N—
[ [(3R, 5S)- 1-(3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2， 3-ジメ トキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン - 3 -ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 フイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート. クロフイブラー卜、 シムフイブラー卜、 クリノフィブラー Ύ等） 、 抗酸化剤 （例、 リポ酸、 プロブコール) 等が拳げられる。 降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェ ナラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カンデサルタン シレキセチル、 ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサル タン ィルぺサルタン、 夕ソサルタン、 卜[[2'-(2，5-ジヒドロ-5-ォキソ -4H-1, 2,4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）ビフエ二ル- 4-ィル]メチル ]-2 -ェトキシ -1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピ ン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン等） クロ二 ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエブラモン、 デキ サンフエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレ ックス； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849； SNAP - 7941；画/ 82925および W001/87834に含まれる化合物等） ；ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 42293.5 等） ；カンナピノイド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR-147778等） ；グレリ ン拮抗薬； 11 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT- 3498 等） 等） 、 塍リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツ卜、 八丁 ー962等） 、 β 3ァゴニスト （例、 CL— 316243、 SR— 586 1 1— A、 UL-TG — 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴニス ト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15849等） 、 摂食抑制薬 （例、 Ρ-57等) 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェ チアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチアジ ド、 ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノ ラクトン、 トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 （例、 クロル夕リドン、 メフルシド、 ィ ンダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブ メタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮抗剤 (例、 メソトレキセート、 5 _フルォロウ ラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 アドリアマイシン等） 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ピンデシン、 タキソール等） 、 シスプ ラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フル ォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。 免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等) 、 免疫増強活性のある多糖類 (例、 レンチナン、 シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、 イン夕一フエロン、 イン夕一ロイキン （I L ) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げられ、 なかでも I L— 1、 I L— 2、 I L— 1 2などのインタ一ロイキン類が好ましい。
' 抗炎症薬としては、 例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシ ンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリウム（dal teparin sodium)など） 、 ヮルフアリン (例、 ヮルフアリンカリウムなど） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロバン (aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナ 'ーゼ（t isokinase)、 アルテプラーゼ（al teplase)、 ナテフラ一セ（nateplase)、 モンテプラーゼ (monteplase)、 パミテプラーゼ (pami teplase)など) 、 血小很凝 集抑制薬 （例、 塩酸チクロピジン（t ic lopidine hydrochloride) , シロスタゾー ル（c i los tazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム（berapros t sodium) > 塩酸サルポグレラート（sarpogfelate hydrochlor ide)など） な が挙 げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えばアルファカルシド一ル （a acalcidol) 、 カルシトリオール (calc i triol) 、 エルカトニン (elcatonin) 、 サケカルシ卜 ニン (calc i tonin salmon) 、 エストリオ一ル (es tr i ol) 、 ィプリフラボン (ipri f lavone) 、 パミドロン酸ニナトリウム （pamidronate disodium) 、 ァレ ンドロン酸ナトリウム水和物 （alendronate sodium hydrate) 、 インカドロン 酸ニナトリウム (incadronate disodium) 等が挙げられる。
ビタミン薬としては、 例えばビタミン B ビタミン B12等が挙げられる。 抗痴呆剤としては、 例えば夕クリン （tacrine) , ドネぺジル （donepezil) 、 リバスチグミン (rivastigmine) 、 ガラン夕ミン (gal ant amine) 等が挙げられ る。 .
頻尿 '尿失禁治療薬としては、 例えば塩酸フラポキサート （flavoxate hydrochloride) 、 塩酸ォキシプチニン (oxybutynin hydrochloride) 、 塩酸プ ロピベリン （propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチ グミン） 等が挙げられる。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すなわ ち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 (例、 インドメタシン等） 〔キャンサー · リ サーチ（Cancer Research) 、第 49巻、 5935〜5939頁、 1989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナル 'ォブ' クリニカル'オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology) 、 第 12卷、 2 13〜225頁、 1994年〕 、 糖質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれ も上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペン夕ェン酸等） 〔プリティ シュ 'ジャーナル'ォブ 'キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 68 巻、 314〜318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは 悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体なども本発明の化合物 （ I ) と併用することができる。
さらに、 糖化阻害剤 (例、 ALT- 711等)、 神経再生促進薬 (例、 Y - 128、 VX853, prosaptide等)、 抗うつ薬 (例、 デシブラミン、 アミトリプチリン、 イミプラミ ン）、 抗てんかん薬 (例、 ラモトリジン、 トリレブタル (Trileptal) 、 ケプラ (Keppra) 、 ゾネグラン (Zonegran) 、 プレギヤバリン (Pregabalin) 、 ハ一 コセライド （Harkoseride) , カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチ ン） 、 アセチルコリン受容体リガンド（例、 ABT- 594)、 エンドセリン受容体拮抗 6
90 薬 （例、 ABT- 627) 、 モノアミン取り込み阻害薬 (例、 トラマドル)、 麻薬性鎮痛 薬 (例、 モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 （例、 ギヤバペンチン、 ギヤバペンチン
MR剤） 、 α2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カプサイシ ン） 、 抗不安薬 （例、 ベンゾチアゼピン） ホスホジエステラーゼ阻害蕖 （例 シルデナフィル) 、 ドーパミン受容体作動薬 (例、 アポモルフィン) なども本 発明の化合物 （I) と併用することができる。
本発明の化合物 （I) と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物 (I) または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与量を軽減することができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など)， に応じて、 本発明の化合物 （I) と併用 する薬物を選択することができる、
(3) 本発明の化合物 （I) と作用機序が異なる併用薬物を選択することによ り、 治療期間を長く設定することができる、
(4) 本発明の化合物 （I) と作用機序が異なる併用薬物を選択することによ り、 治療効果の持続を図ることができる、
(5) 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを併用することにより、 相乗効果が 得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
以下、 本発明の化合物 （I) と併用薬物を併用して使用することを 「本発明 の併用剤」 と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物 （I) と併用薬物の投与 時期は限定されず、 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを、 投与 象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量 は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾 患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物 (I) と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態として は、 例えば、 (1) 本発明の化合物 (I) と併用薬物とを同時に製剤化して得 られる単一の製剤の投与., (2) 本発明の化合物 (I) と併用薬物とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) 本発明の 化合物 （I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での時間差をおいての投与、 （4 ) 本発明の化合物 （I ) と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 ( 5 ) 本発明の化合物 （I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物 （I ) ； 併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与) などが挙げられる。
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物 （I ) または （お よび） 上記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と 混合して医薬組成物、例えば錠剤 (糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む) 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等とした後に、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器 内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
' 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体として は、 前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担 体と同様のものがあげられる。 また、 更に必要に応じ、 前記した本発明の医薬 の製造に用いられてもよい防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤 剤等の添加物を適宜、 適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物 （I ) と併用藥物との配合比は、 投 与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物 （I ) の含有量は、 製剤の 形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0 重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違する が、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし9 0重量％、 好ましくは約 0 . 1 ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。 本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。 ，
また、 本発明の化合物 （I ) および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場 合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に より製造することができる。
例えば、本発明の化合物（ I )または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国) 、 HC0 60 (日光ケミカルズ製) 、 ポリエ チレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 デキストリンなど) 、 安定化剤 (例、 ァ スコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0、 マクロゴール等) 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 (例、 リン酸及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、塩化カリウム、 マンニト一ル、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラペン、 ベンジルアルコール等） 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解 補助剤 （例、 プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベ ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、 あるいはオリ一ブ油、 ゴマ油、 ' 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶 解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。 また、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物に、 例 えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭 酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチ ルセルロ一ス、 ポリビニールピロリドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど) または滑沢剤 (例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコ —ル 6 0 0 0など) などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマ スキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティング することにより経口投与製剤とすることができる。 コ一ティングに用いられる コーティング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェ チルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、ポリオキシエチレングリコール、 ツイーン 8 0、 プル口ニック F 6 8、 セルロースアセテートフタレ一ト、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕 レ一ト、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート， オイドラギッ ト (ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素 (例、 ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであってもよい。 .
さらに、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 ( I ) または併用薬物を、 油性基剤、 水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、 油性または水 性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記油性基剤とし ては、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダ イナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 (ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 '大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポ リエチレングリコール類、 プロピレングリコ一ルなどが挙げられる。 水性ゲル 基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 ァク リル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。 該 徐放性マイクロカプセル剤は、 自体公知の方法、 例えば、 下記 〔2〕 に示す方 法にしたがって製造される。
本発明の化合物 （I ) は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤) などの経口投与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するの が好ましい。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の注射剤およびその調 製、 〔2〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の徐放性製剤または速放性製 剤およびその調製、 〔3〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の舌下錠、 バ ッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
'、 〔1〕 注射剤およびその調製 5406
94 本発明の化合物（ I )または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射剤には安息香酸塩または およびサリチル酸塩を含有させてもよい。 該注射剤は、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物と所望により安息香酸塩 または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウムなど のアルカリ金属塩、 カルシウム, マグネシウムなどのアル力リ土類金厲塩、 ァ ンモニゥム塩、 メダルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙 げられる。
注射剤中の本発明の化合物 （I ) または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 0 w/ v %、 好ましくは 3〜2 O wZv %程度である。 また安息香酸塩または Zおよ びサリチル酸塩の濃度は 0 . 5〜5 O wZv %、 好ましくは 3〜 2 O w/v %程 度である。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルべ一 ト 8 0、 マクロゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝 剤（例、リン酸及びそのアル力リ金属塩、クェン酸及びそのアル力リ金属塩等）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （例、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 .デキストリン） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化 ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶 解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プロピレンダリ コール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） などを 適宜配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる 割合で配合される。
注射剤は、 p H調節剤の添加により、 p H 2〜l 2好ましくは p H 2 . 5〜8 . 0に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物 （I ) または併用薬物と所望により安息香酸塩また は Zおよびサリチル酸塩の双方を、 また必要により上記添加剤を水に溶解する ことにより得られる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の ¾射剤の製法と同様に適宜行うことができる。 注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過 滅菌， 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 注射用水溶液は、 例えば 100〜121°Cの条件で 5〜30分高圧加熱滅菌 するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した 製剤としてもよい。
C 2〕 徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物 （I) または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性 物質ゃ膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例 えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチ ルセルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースアセテート、 セルロー スプロピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルアセテート、 ポリ ピニルプチレートなどのポリビニルエステル類、 ァクリル酸 Zメ夕クリル酸共 重合体、 メチルメタクリレート共重合体、 エトキシェチルメ夕クリレート Zシ ンナモェチルメタクリレート ァミノアルキルメタクリレー卜共重合体、 ポリ アクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ (メタクリル酸メチル） 、 ポリメタクリレート、 ポリメタクリルアミド、 アミ ノアルキルメタクリレ一ト共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒドリド） 、 グ リシジルメタクリレ一ト共重合体、 とりわけオイドラギッ卜 RS— 100, R L- 100, RS— 30D, RL- 3 OD, RL-PO, RS— PO (アタリ ル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチル ·アンモ 二ゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット NE— 30D (メタアクリル酸メチ ル，アクリル酸ェチル共重合体） などのオイドラギット類 （口一ム 'ファ一マ 社） などのアクリル酸系ポリマー、 硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フ ロイント産業） など） などの硬化油、 カルナバワックス、 脂肪酸グリセリンェ ステル、 パラフィンなどのワックス類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙 げられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポ 4 005406
96 リマーが好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸など の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。 このような酸性の解離基を有し， p H依存性の膨潤を示すボリマーとしては、 例えばカーボマ一 （Cai'bomer) 9 3 4 P , 9 4 0 , 9 4 1 , 9 7 4 P , 9 8 0 , 1 3 4 2等、 ポリカーボフィル (polycarbophi l) 、 カルシウムポリカボーフィ ル (carc ium polycarbophi l) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製) 、 ハイ ビスヮコー 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5、 3 0 4 (いずれも和光純薬 （株） 製） な どの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アル力 リ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナ トリゥムなどのヒドロキシアルキル基またはカルポキシアルキル基を有する多 糖類、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリピエルアルコール、 ポ リエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さちに好ましくは約 4 0 ないし 7 5 % (w/w) 、膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含ん でいてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以 下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。 ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタ ノール等の低級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られ た核を、 水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解ま たは分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形 は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成さ れる。
核が顆粒または細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 μ πι, さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 . mである。 核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし 約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。 核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 ダルコ一 スなどの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチな どが用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 アラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えば力 ルポキシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロ一スナトリウ ム（Ac- Di- Sol)、 架橋型ポリビニルピロリドン (クロスポビドン) 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L- HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロースが好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン 酸マグネシウムおよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコール などが用いられる。安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸が用いられる。 '
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低 級アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した 結合剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合 物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コ一テ ィング法や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子とし ては、 例えば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたも のが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 111なぃし約1 , 5 0 0 mであるも のが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆し てもよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用い られる。 防護剤は.， 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル 基またはカルポキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防 護剤には安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸 等の酸や、 タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 そ の被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防 護剤を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレ ーコ一ティングすることで被覆することができる。
' I I. 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマー、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液に より被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法など が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、 被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。 被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用 いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水/有機溶媒： 重量比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1 ないし約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するもので あれば特に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコール、 n-プチルアルコール等の低級アルコール、 アセトンな どの低級アルカノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライドな どが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコールが特に好ましい。 水及ぴ水と有機溶媒との混液が被膜剤 の溶媒として好ましく用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤 液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの 酸を加えてもよい。
噴霧コ一ティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により 実施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コ一ティング法、 パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施するこ とができる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネ ' シゥム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸などを滑沢剤として、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸トリエチル、 セチルアルコ一 ル、 ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよ い。 ' 速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 速放性製剤としては、 経口投与剤、 注射剤 など非経口投与剤が用いられるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される 担体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいても よい。 用いられる賦形剤は、 製剤陚形剤として常用される賦形剤であれば特に 限定されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コ ーンス夕一チ、 結晶セル口一ス （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など） 、 粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 L一システィンなどが挙げられ、 好ましくはコーンスターチお よびマンニ卜ールなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種または二種以上を 組み合わせて使用できる。'賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば 約 4 . 5〜約 9 9 . 4w/w%、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%、 さら に好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。 速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常上記成分に加えて、 崩壊剤を含有す る。 このような崩壊剤としては、 例えばカルボキシメチルセルロースカルシゥ ム (五徳薬品製、 E C G— 5 0 5 ) 、 クロスカルメロースナトリウム (例えば、 旭化成 （株） 製、 ァクジゾル） 、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コ リドン C L) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (信越化学 (株) ) 、 カルポキシメチルスターチ (松谷化学 (株) ) 、 カルポキシメチルスターチナ トリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分 α化デンプン（旭化成（株）製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成 している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させ るものを用いることができる。 これらの崩壊剤は、 一種または二種以上を組み '合わせて使用できる。 崩壊剤の配合量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性 の製剤設計などにより適宜選択されるが、 速放性製剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には上記の組成 に加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ レ^ このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ヒドロ キシプロピルメチルセル口一ス、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビュルピ 口リドン、 プルラン、 デキストリンなど）、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレンダリ コール、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァェ ロジル （日本ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウムな どのァニオン系界面活性剤、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ キシエチレンソルピタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 等の非イオン系界面活性剤など)、 着色剤 (例えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類)、 必要ならば、 矯味剤 （例えば、 甘味 '"剤、香料など)、 吸着剤、 防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コ八ク酸、 フマル酸などの有機酸を加えて もよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロ ルセルロース、 ポリエチレングリコ ールおよびポリピニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要 により、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合 は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的 には、 例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製 法と同様の手法により、 バーチカルグラ二ユレ一夕一、 万能練合機 (畑鉄工所 製)、 流動層造粒機 F D—5 S (バウレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿 式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより造粒することにより調製すること ができる。 ，
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時あるいは任意の投与 間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあ るいは適宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カプセル等）に製剤化してもよい。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 パッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、'パッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよ いし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、 バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物 （I ) ま たは併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、滑沢剤、等張化剤、 親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容易にし、 生体内利用率を高めるために /3—シクロデキストリン または i3—シクロデキストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル _ i3—シクロ デキストリンなど） などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン 結晶セル ロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。 等張化剤とし ては塩化ナトリウム、 グルコース、 フルクトース、 マンニトール、 ソルビトー ル ラクトース、 サッカロ一ス グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマン 二トールが好ましい。親水性担体としては結晶セル口一ス、ェチルセルロース、 架橋性ポリビニルピロリドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭 酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロースなど) が好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム (例、 ト ラガカントガム、 アカシアガム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 (例、 アルギン 酸ナトリウム） 、 セルロース誘導体 (例、 メチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリア クリル酸 （例、 力一ポマー)' 、 ポリメ夕クリル酸、 ポリビエルアルコール、 ポ リエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 ポリカーボフィル、 ァスコル ビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルポキシメチルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 ポリエチレングリコールなどが好ましい。 特にヒドロキ シプロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チ ォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 ク'リ シン、 亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が 好ましい。
舌下錠、 パッカルまたは口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物 （I ) または併 用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することが できる。 さらに、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散 性ポリマー、 安定化剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよ い。 上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形する ことにより舌下錠、 バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。 適度な硬度 を得るため、 打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの 溶媒を用いて加湿 ·湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。 粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 本発明の化合物 （I ) または併 用薬物および上記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 賦形剤などを水などの溶 媒に溶解させ、 得られる溶液を流延させて（c as t)フィルムとする。 さらに、 可 塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を 加えてもよい。 フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールや プロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライ二 ングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー (例、 ポリカルポフ ィル、 力ルポポール) を含有させてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注 ぎ、 ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、 次いで溶液を乾燥してフィルムを形成するこ とにより達成される。 このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾 燥させ、 所望の表面積に切断すればよい。
• 好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（I ) または併用薬物と、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散 性キヤリャ一との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網 状体は、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液と から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ る。 .
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物に 加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小麦ならびにォォバコ（psyl l i um)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性 タンパク類；アラビアゴム、 グァーガム、 寒天ならびにキサンタンなどのゴム 質物質；多糖類；アルギン酸類；カルポキシメチルセル口一ス類；力ラゲナン 類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー 類；ゼラチン—アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれ る。 さらに、 マンニトール、 デキストロース、 ラク ] ス、 ガラク 1 ^一スなら びにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類； リン酸ナ 4 005406
104 トリウム、 塩化ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；ダリ シン、 L—ァラニン、 L—ァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 Lーヒドロシ キプロリン、 L一^ fソロイシン、 L一口イシンならびに L—フエ二ルァラニン などの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液 または懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面 活性剤に加えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在してい てもよい。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に 維持する助けをすることができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよ い。 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス ' アンド ·エベラ一ルド社の F D & Cブル一 2号ならびに F D & Cレツド 4 0号 などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスベリ一、 甘草、 オレンジ、 レモン、 グレープフル一ッ、 カラメル、 バニラ、 チェリ一な らびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。 適当な P
H調整剤には、 クェン酸、 酒石酸、 リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはアスパルテーム、 アセスルフエ一ム Kならびにタウマチ ンなどが含まれる。 適当な食味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 ィ オン交換樹脂、 シクロデキス卜リン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイク口 カプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％ の本発明の化合物 （I ) または併用薬物を含み、 約 1分〜約 6 0分の間、 好ま しくは約 1分〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に (水に) 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な 製剤 （上記、 舌下錠、 バッカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒 以内に、 好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 1 0秒 以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 10〜約 99重量％、 好ましく は約 30〜約 90重量％である。 jS—シクロデキストリンまたは β—シクロデ キストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 30重量％である。 滑沢 剤の製剤全体に対する含有量は 約 0. 01〜約10重量％ 好ましくは約 1 〜約 5重量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 9 0重量％、 好ましくは、 約 10〜約 70重量％である。 親水性担体の製剤全体 に対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 10〜約 30重量％ である。 水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 30重 量％、 好ましくは約 10〜約 25重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する 含有量は約 0. 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記 製剤はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有してい てもよい q
本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物 （I) の種類、 年齢、 体重、 症
'状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 糖尿病患者 （成 人、 体重約 60 kg) —人あたり、 通常、 本発明の化合物 （I) および併用薬 物として、 それぞれ 1日約 0.01〜約 1000 mg/kg、 好ましくは約 0. 01 〜約 100 mg,kg、 より好ましくは約 0. 1〜約 100mg/kg、 とりわけ 約 0. 1〜約 5 OmgZkgを、 なかでも約 1. 5〜約 30 iiigZkgを 1日 1回 から数回に分けて静脈投与される。 もちろん、 前記したように投与量は種々の 条件で変動するので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲 を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも 可能である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有 効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、 たとえば経口投与で哺乳動物 1 kg体重あたり約 0.001〜2000mg、 好 ましくは約 0.0 1〜 500 m g、 さらに好ましくは、 約 0.1〜： L O Omg程 度であり、 これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
' 本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の化合物 （I) と併用薬物と を同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物（ I ) を投与してもよいし、 本発明の化合物 （I) を先に投与し、 その後で併用薬物 を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、 剤形 投与方法により異なるが 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好まし くは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物（ I )を投与する方法が挙げられる。 本発明の化合物 （I) を先に投与する場合、 本発明の化合物 （I) を投与した 後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分 から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.001〜20 OmgZkgを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形 された本発明の化合物 （I) 約 0.005〜10011187¾：8を1日量として 経口投与する。 実施例
本発明はさらに下記の参考例、 実施例、 製剤例及び試験例で詳しく説明され るが、 これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また 本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Thin L ayer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク (Merck) 社製の 60F2 54または富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグ ラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用 した。 カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 60 (70ない し 230メッシュ） またはキーゼルゲル 60 (230ないし 400メッシュ） を用いた。 NMRスぺクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシラン を用いてバリアン Gemini 200型、 バリアン Mercury 300型またはブルツ 力 DP X— 300型スぺクトロメーターで測定し、 化学シフトを δ値で、 カツ プリング定数を Hzで示した。 I Rスぺクトルは島津 FT I R-8200型スぺ クトロメ一夕一で測定した。
参考例、 実施例において、 HPLCは以下の条件により測定し、 純度等を決定し た。
測定機器：島津製作所 LC - ΙϋΑνρシステム (特記なき場合） またはアジレント 1100システム
カラム： CAPSEL PAK C18UG120 S-3 urn, 2.0 X 50腿
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有水、
B液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェン卜サイクル： （A法） ： 0.00分 （A液/ B液 =90/10) ， 2.00分 （A液/ B 液 =5/95) ， 2.75分 (A液/ B液 =5/95) ， 2.76分 (A液/ B液 =90/10) ， 3.45分 ( A液/ B液 =90/10) 、 または （B法） ： 0.00分 （A液/ B液 =90/10) ， 4.00分 （A液 /B液 =5/95) , 5.50分 (A液/ B液 =5/95) , 5.51分 (A液/ B液 =90/10) ， 8.00分
(A液/ B液 =90/10)
注入量： 10 1 , 流速： 0.5 ml/min、 検出法： UV 220腿
参考例、 実施例において、 マススペクトル （MS) ほ以下の条件により測定し た。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォーム II、 ウォーターズ社 ZQ、 ゥォ 一夕一ズ社 ZMD、 または日本電子株式会社 JMS- AX505W
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization ： APCI) 、 電子衝撃イオン化法 （Electron Spray Ionization ： ESI) 、 または高速原子衝突イオン化法 (Fast Atom Bombardment ： FAB)
参考例、 実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、 以 下に記した分取 HPLC機器あるいは中圧分取 LC機器を用いた。
1) 分取 HPLC機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Combiprep 0DS-A S - 5 , 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有水、
B液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル: 0.00分 （A液/ B液 =90/10) , 1.20分 (A液/ B液 =90/10
) , 4.75分 （A液/ B液 =0/100) ， 7.30分 （A液/ B液 =0/100) , 7.40分 （A液/ B液 = 90/10) ， 7.50分 （A液/ B液 =90/10)
流速： 25 ml/min, 検出法： UV 220nm
2) 中圧分取 LC機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（purif 8) カラム：山善株式会社 HI -FLASH™ COLUMN (シリ力ゲル： 40 m, 60 A), 26 x 100 mmまたは 20 x 65 mm
流速： 20 ml/分
検出法： UV 254nm 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混 合比である。 また溶液における％は溶液 1 0 Oml中の g数を表わす。
また参考例、 実施例中の記号は次のような意味である。
s 卜 (singlet)
d ダブレツ卜 （doublet)
t トリプレット (triplet)
Q クヮルテツ卜 (quartet)
' quint クウインテツト (quintet)
dd ダブルダブレツト （double doublet)
m マルチプレツ卜 (multiplet)
br ブロード （broad)
brs ブロ一ド シングレット （broad singlet)
J カップリング定数 (coupling constant)
CDC" 重クロ口ホルム
DMSO-d 6 重ジメチルスルホキシド
Ή-N R プロトン核磁気共鳴
WS C 水溶性カルポジイミド
THF
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DNA デォキシリポ核酸
c DNA 相補的デォキシリポ核酸
, A アデニン τ ：チミン
G ：グァニン
C ：シ卜シン
G 1 y ：グリシン
A 1 a ：ァラニン
Va 1 _ ：バリン
Le u ：ロイシン
I 1 e ：イソロイシン
S e r ：セリン
Th r ：スレオニン .
Cy s ：システィン
Me t ：メチォニン
G 1 u ：グルタミン酸
As p . ：ァスパラギン酸
L y s ： リジン
A r g ：アルギニン
H i s ： ヒスチジン
Ph e ：フエ二ルァラニン
Ty r ：チロシン
T r p ： トリブトファン
P r o ：プロリン
A s n ：ァスパラギン
G 1 n ：ダル夕ミン
本明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒト型 RFRP受容体 (OT7T022) のアミノ酸配列を示す。 〔配列番号： 2〕
ラット型 RFRP受容体のアミノ酸配列を示す。
' 〔配列番号： 3〕 マウス型 R F R P受容体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 4〕
ヒト RFRPのアミノ酸配列を示す。 参考例 1
3—ヒドロキシー 2—メトキシベンズアルデヒド
2, 3—ジヒドロキシベンズアルデヒド (20. 0 g) のジメチルスルホキ シド （80ml) 溶液に水素化ナトリウム （ 5. 79 g) を加え室温で 1時間 攪拌した。 反応混合物にヨウ化メチル (9. Oml) を添加し、 室温でさらに 20時間攪拌した。 得られた反応混合物を酢酸ェチル （1000ml) と水 （ 50 Oml) で分配した。水層をさらに酢酸ェチル（100 Oml)で抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、 ジイソプロ 'ピルエーテルとへキサンを用いて結晶化して表題化合物 （1 1. 5 g) を淡褐 色結晶として得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3Η, s) ， 5. 86 ( 1 H, s) ， 7. 12-7. 40 (3H, m) , 10. 27 ( 1 H, s) .
参考例 2
3一ベンジルォキシ— 2—メトキシベンズアルデヒド
参考例 1で得た化合物 （11. 4g) と炭酸カリウム （22. 8 g) 、 ヨウ 化カリウム （2. 49 g) の DMF (130ml) 溶液に臭化べンジル （9.
8ml) を添加し、 その混合物を室温で 17時間攪拌した。 得られた反応混合 物を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチル （1500ml) と水 （150 Oml) で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗^"後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、 ジイソプロピルエーテルとへキサンを用いて結晶化して表題化合物 （13. 7 g) を淡黄色結晶として得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 4. 03 (3H, s) ， 5. 16 (2H, s) ， 7. 09-7. 47 (8H, m) , 10. 45 (1Η, d, J = 0. 66Hz 05406
111
) .
参考例 3
N- (4一クロ口フエニル） 一 2， 2—ジメチルプロピオンアミド
4—クロロア二リン (1 0. 0 g) とトリエチルァミン (1 6. 4m l) の ァセトニトリル （80ml) 溶液に、 塩化ピパロィル (14. 5m l) を氷冷 下で滴下した。 その混合物を室温まで昇温して 5時間攪拌した。 得られた反応 混合物を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチル （1 500m l) と水 （1 500m 1) で分配した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジ ェチルェ一テルとへキサンを用いて結晶化して表題化合物 （15. O g) を無 色結晶として得た。
JH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 3 1 (9H, s) ， 7. 26— 7. 50 ( 4H, m) .
参考例 4
N - {2- [ (3 _ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル) ヒドロキシメチ ル] 一 4一クロ口フエ二ル} —2, 2—ジメチルプロピオンアミド
参考例 3で得た化合物 （1 1. 5 g) のテトラヒドロフラン （120 ml) 溶液を窒素置換し、 一 50°Cで攪拌下、 n_ブチルリチウムの 1. 6Mへキサ ン溶液 （72ml) をゆっくり滴下した。 反応溶液を室温まで昇温して 2. 5 時間攪拌した。 その反応混合物を、 再度一 50 まで冷却し、 参考例 2で得ら れた化合物 （14. 5 g) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液を滴下した。 その反応混合物を室温まで昇温して 1時間攪拌した。 得られた反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチル （100 Oml) で 2回抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さを シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、 ジェチルエーテルとへキサンを 用いて結晶化して表題化合物 （19. 3 g) を無色結晶として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 12 (9Η, s) , 3. 93 (3H, s) , 4. 29 (1Η, d， J =4. 5Hz) , 5. 14 (2H, d, J = 1. 4H z) , 5. 99 (1H， d, J =4. 5Hz) ， 6. 52 ( 1 H， d d， J = 04005406
112
7. 1, 1. 9Hz) , 6. 94- 7. 02 (3H, m) ， 7. 28-7. 4 7 (6H, m) ， 8. 17 (1H， d， J = 8. 7Hz) ， 9. 20 ( 1 H, b s ) .
参考例 5
(2—ァミノ一 5—クロ口フエニル） 一 (3—ベンジルォキシー 2—メ卜キシ フエニル） メタノール
参考例 4で得た化合物 （20. 0 g) のテトラヒドロフラン (50ml) 溶 液に 9規定硫酸 （33. 2ml) を加え、 5時間加熱還流した。 反応溶液を氷 冷し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （90ml) をゆっくり加えて塩基性溶 液とした。 得られた反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル （100 Oml) で 2回抽出した。 有機層を合わせて水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製して表題化合物 （11. 5 g) を無色結晶として得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 12 (1H, d, J = 5. 3Hz) , 3. 87 (3H, s) , 4. 21 (2H, b s) , 5. 13 (2H, s) , 6. 0 3 (1H, d, J = 5. 2Hz) , 6. 59 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 86-7. 10 (5H， m) , 7. 32- 7. 47 (5H， m) .
参考例 6
(3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル) - [5 -クロロー 2― (2, 2—ジメチルプロピルアミノ） フエニル] メタノール
参考例 5で得た化合物 （9. 5 g) とピバルアルデヒド （2. 35 g) 、 酢 酸 （4. lml ) のメタノール （80ml) 溶液にシァノトリヒドロほう酸ナ トリウム （2. 26 g) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 得られた反応混合 物を 5%硫酸水素カリウム水溶液で希釈した後、 減圧下濃縮した。 残さを酢酸 ェチル （100 Oml) と水 （100 Oml) で分配し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化 して表題化合物 （10. 2 g) を無色結晶として得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 0. 93 (9H, s) , 2. 83 (2H, d, T/JP2004/005406
113
J = 4. 5Hz) , 3. 21 (1H， d， J = 5. 5Hz) , 3. 87 (3H， s) , 4. 77 -4. 92 (1H， b r) ， 5. 13 (2H, s) , 5. 99 (1 H, d, J = 5. 1Hz) ' 6. 57 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 6. 78-7. 16 ( 5 H, m) , 7. 30— 7. 49 ( 5 H5 m) .
参考例 Ί
[3, 5一卜ランス一 5 - (3 _ベンジルォキシ— 2—メトキシフエ二ル) ― 7—クロ口一 1一 (2, 2ージメチルプロピル) 一 2—ォキソー 1 , 2, 3,
5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3一^ rル] 酢酸 ェチルェ ステル
(1) 3- [ {2- [ (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエニル） ヒ 口 キシメチル] 一 4一クロ口フエ二ル} ― (2, 2—ジメチルプロピル) —カル バモイル] アクリル酸 ェチルエステル
参考例 6で得た化合物 （10. 0 g) と炭酸水素ナトリウム （5. 35 g) のジクロロメタン （200ml) 懸濁液に、 （E) — 4—クロロー 4—ォキソ 一 2—ブテン酸ェチル （4. 25 g) のジクロロメタン （30ml) 溶液を滴 下した後、 室温で 3時間攪拌した。 得られた反応混合物をろ過して、 ろ液を減 圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチル （1000ml) と水 （1000ml) で分 配し、 有,機層を飽和食塩水で洗浄後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。残さをシリ力ゲルクロマトグラブィ一で精製して表題化合物（12. 2 g) を無色油状物として得た。
(2) [3, 5—卜ランス一5— (3—ベンジルォキシ一 2—メトキシフエ二 ル） 一7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—^ fル] 酢酸 ェチ ルエステル
参考例 7の (1) で得た化合物 (12. 1 g) と炭酸カリウム （3. 54g ) のエタノール (140m l) 懸濁液を室温で 19時間攪拌した後、 得られた 反応混合物を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチル （1000ml) と水 （10 00ml) で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで ¾乞燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルとへキサンで結晶化して表 題化合物 （10. 7 g) を無色結晶として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 94 (9Η, s) ， 1. 24 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 77 (1 H, dd， J = 16. 5, 6. 0Hz) ， 3. 03 (1H5 dd， J = 16. 4, 7. 7Hz) , 3. 37 (1H, d, J = 13. 9Hz) ， 3. 66 (3H, s) ， 4. 04-4. 22 (2H, m) ， 4. 39 (1H， dd， J = 7. 6， 6. 0Hz) , 4. 51 (1H, d, J = 13. 9Hz) ， 5. 13 (2H, s) , 6. 28 ( 1 H, s) , 6. 63
(1H, d， J = 1. 7Hz) , 6. 99 - 7. 49 (1 OH, m) .
参考例 8
[3， 5—卜ランス一 5— (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル) ― 7—クロ口一 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2一ォキソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一ベンゾォキサゼピン一 3.—ィル] 齚酸
参考例 7で得た化合物 (10. 6 g) のエタノールノテトラヒドロフラン ( 125m l/l 5 Oml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （45m l) を加え、 60 で 45分加熱した。 反応溶液を冷却して 1規定塩酸 (8 Om l ) を加えて中和し、 得られた混合物を減圧下濃 した。 残さを酢酸ェチル （1 00 Om l) と水 （1000ml) で分配し、 有機層を飽¾1食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルと へキサンを用いて結晶化して表題化合物 （9. 4g) を無色結晶として得た。 XH-NMR (CDC 13) δ 0. 95 (9Η, s) ， 2. 84 ( 1 H, dd, J = 16. 4, 5. 4Hz) , 3. 07 ( 1 H, dd， J = 16. 4， 7. 5 Hz) , 3. 38 (1H， d, J = 13. 8Hz) , 3. 66 (3H， s) ， 4. 34 (1H， dd, J = 7. 4, 5. 4Hz) , 4. 52 ( 1 H, d, J = 13. 9Hz) ， 5. 13 (2H， s) ， 6. 27 ( 1 H, s) , 6. 65 (1H， d, J = 2. OHz) , 7. 00— 7. 49 (1 0H， m) .
参考例 9
2— [3， 5 -卜ランス一 5— (3—ベンジルォキシ一 2—メトキシフエニル ) 一 7—クロ口— 1— (2, 2ージメチルプロピル) ― 2—ォキソー 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] — N— (2 一フルォロベンジル） ァセ卜アミド
参考例 8で得た化合物 （9. 3 g) と HOB t (2. 80 g) 、 WSC (3. 98 g) の DMF (1 50m l) 溶液に、 2—フルォロベンジルァミン （2. 60 g) の DMF (30m l) 溶液を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した後 反 応溶液を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチル (1000m l) と水 (1000 ml) で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジェチ ルエーテルとへキサンを用いて結晶化して表題化合物 (10. 7 g) を無色結 晶として得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 93 (9Η, s) ， 2. 69 (1H, d d, J = 14. 3， 6. 1Hz) ， 2. 87 ( 1 H， dd， J = 14. 3， 6. 9 Hz) , 3. 35 (1H， d, J = 13. 8Hz) ， 3. 65 (3H， s) ， 4. 10-4. 52 (4H, m) , 5. 13 (2H, s) , 6. 26 ( 1 H, s) ， 6. 30 (1H, b r s) , 6. 62 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 6. 99-7. 49 (14 H, m) .
参考例 10
2- [3, 5—トランス一 7—クロロー 5— (3—ヒドロキシー 2—メトキシ フエニル） ー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキゾ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— （2—フ ルォロベンジル） ァセトアミド
参考例 9で得た化合物 （9. 3 g) と 10%パラジウム炭素 （1. 0 g) の 酢酸ェチル （200ml) 懸濁液に 5規定塩酸 (10ml) を添加し、 水素ガ ス雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌した。 その反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチル （1000ml) と水 （1000m 1 )で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化して表題 化合物 （8. 8 g) を白色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 94 (9Η, s) ， 2. 69 ( 1 H, d d, ' J = 14. 4, 6. 1Hz) , 2. 87 (1H, dd， J = 14. 4, 6. 8 JP2004/005406
116
Hz) , 3. 37 (1H， d， J = 13. 9Hz) ， 3. 58 (3H, s) ， 4. 39 -4. 52 (4H, m) ， 5. 51 ( 1 H, s) , 6. 23 ( 1 H， s) , 6. 29 (1 H, b r s) , 6. 62 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) , 6. 96-7. 41 ( 9 H， m) .
参考例 1 1
3—ブロモプロピル力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル
3—ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（3. 0 g) と炭酸ナトリウム (2. 18 g) の水/テトラヒドロフラン ( 1 5 m 1 X 1 5 m 1 ) 懸濁液に、 二炭酸 ジ （t e r t—プチル） (3. 14 g) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶 液を加え室温で 20時間攪拌した。 得られた反応混合物を減圧下濃縮し、 残さ を酢酸ェチル （'500ml) と水 （500ml) で分配した。 有機層を 1規定 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮して表題化合物 （3. 3 g) を無色油状物と して得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) ， 2. 05 (2H, qu i n t， J = 6. 5Hz) , 3. 28 (2H, q, J = 6. 5Hz) , 3. 4
4 (2H， t, J = 6. 5Hz) ， 4. 66 ( 1 H, b r s) .
参考例 12
WO 98/47882記載の方法に従い、 以下の A〜Xの化合物を得た。
A： WO 98/47882実施例 41記載の化合物
3， 5—トランス— N— （2—フルォロベンジル） 一 5— （3—べンジルアミ ノメチルフエニル） 一 7—クロロー 1一ネオペンチル—2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド '塩 酸塩
B ： W098/47882実施例 42記載の化合物
3， 5 -卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) — 7—クロロー 1一ネオべ ンチルー 2—ォキソ一 5— 〔3— (ピペリジン— 1一ィル) メチルフエニル〕 一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセト アミド ·塩酸塩 C : 098/47882実施例 43記載の化合物
3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) —7—クロロー 5— (3 - メチルァミノメチルフエニル） 一 1一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド ·塩酸塩 D： W098/47882実施例 44記載の化合物
3, 5 -卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） 一7—クロロー 5— (3 -
Figure imgf000119_0001
ネオペンチルー ォキソ— 1, 2，
3， 5—テトラヒドロ— 4, 1 _ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド '塩 酸塩
E： W098/47882実施例 80記載の化合物
3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） - 5 - (3—ァミノフエ二 ル） _7_クロロー 1一ネオペンチルー 2—ォキソ— 1， 2， 3， 5一テ卜ラ ヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド ·塩酸塩
F： WO 98/47882実施例 83記載の化合物
3， 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） - 5 - 〔3— （2—ァミノ ェチル） フエニル〕 一 7—クロロー 1一ネオペンチルー 2 _ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3 _ァセトアミド '塩 酸塩
G： W098Z47882実施例 85記載の化合物
3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） - 5 - 〔4一 （2—ァミノ ェチル） フエニル〕 — 1一 （4—ビフエニルメチル） _ 7 _クロロー 2—ォキ ソー 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセ トアミド ·塩酸塩
H： WO 98 /47882実施例 93記載の化合物
3, 5—トランス—N— (2—フルォロベンジル) — 5— 〔3— 〔 (1—アミ ノー 1ーメチル) ェチル〕 フエニル〕 一 1一 (4—ビフエ二ルメチル） - 7 - クロ口一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ァセ卜アミド '塩酸塩
I ： W098/47882実施例 123記載の化合物 3, 5—トランス一 N— （2—フルォロベンジル） 一5— 〔3— （3— t e r t一ブトキシカルポニルァミノプロピル） アミノメチルフエニル〕 一 7—クロ ロー 1一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1 —ベンゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド
J ： WO 98 Z 47882実施例 124記載の化合物
3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) - 5 - 〔3 - （3 -ァミノ プロピル） アミノメチルフエニル〕 一 7—クロロー 1一ネオペンチルー 2一才 キソー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァ セトアミド · 2塩酸塩 '
K： WO 98/47882実施例 125記載の化合物
3, 5―卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) - 5 - (3—アミノアセチ ルァミノメチルフエニル）一 1一べンジルー 7—クロロー 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド '塩 酸塩
L： W098/47882実施例 126記載の化合物
3， 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) 一 1— (4—ビフエニルメ チル） 一 7—クロロー 2 _ォキソ一 5— 〔3— 〔 （ピペリジン一4—ィル） 力 ルポニルアミノメチル〕 フエニル〕 - 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1 一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド ·塩酸塩
M： WO 98/47882実施例 127記載の化合物
3， 5—トランス一 N— (2—フルォロベンジル） 一 5— 〔2— （3—ァミノ プロピルォキシ）フエニル〕—7—クロ口— 1一イソブチルー 2—ォキソ一 1,
2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド •塩酸塩
N : WO 98/47882実施例 128記載の化合物
3, 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） 一5— 〔4一 （3—ァミノ プロピルォキシ） 一 2—メトキシフエニル〕 一 7—クロロー 1一ネオペンチル 一 2一才キソー 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン 一 3—ァセトアミド .塩酸塩 5406
119
O : WO 98/47882実施例 133記載の化合物
3, 5—トランス一N— （2—フルォロベンジル） 一7—クロ口一 1— (3，
3ージメチルブチル) 一 2—ォキソ一 5— (3—トリチルァミノメチルフエ二 ル） 一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァ セトアミド
P： W098/47882実施例 146記載の化合物
3， 5—トランス一 N— (2—フルォロベンジル) ー5— [4一 [ (1一アミ ノー 1ーメチル） ェチル] フエニル] 一 1― (4—ビフエニルメチル) - 7 - クロ口— 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ァセトアミド '塩酸塩
Q： W098/47882実施例 152記載の化合物
3, 5—トランス一N— (2—フルォロベンジル） ー5— [2— （2—ァミノ ェチル） フエニル] — 1— (4ービフエニルメチル) 一 7—クロロー 2 -ォキ ソー 1， 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ァセ 卜アミド
R： W〇98Z47882実施例 214記載の化合物
(3， 5 -卜ランス) -N- (2—フルォロベンジル） 一 5— (3—アミノメ チルフエニル） 一 7—クロロー 2, 3, 4, 5—テ卜ラヒドロー 2—ォキソ一 1H- 1, 4—ベンゾジァゼピン一 3—ァセトアミド · 2塩酸塩
S ： WO 98Z47882実施例 216記載の化合物
(3, 5—卜ランス) -N- (2—フルォロベンジル） 一 5— (3—アミノメ チルフエニル） 一 1一 （4—ビフエニルメチル） 一 7—クロロー 2, 3, 4, 5ーテトラヒドロー 2一ォキソ一 1 H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 3ーァセ トアミド · 2塩酸塩
T： W098/47882実施例 218記載の化合物
(3, 5一卜ランス) -N- (2—フルォロベンジル) 一 5— (3 -アミノメ チルフエニル） — 1— (4ービフエニルメチル) ― 7—クロロー 4—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2—ォキソ一 1H— 1, 4一べンゾジァゼピ ン一 3—ァセトアミド · 2塩酸塩 TJP2004/005406
120
U : W098/47882実施例 220記載の化合物
3, 5—トランス一 N— （2—フルォロベンジル） 一 5— （3—アミノメチル フエニル） 一 1 - (4ービフエニルメチル) 一 7—クロ口一 2—ォキソ _ 1，
2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一ペンゾチアゼピン— 3—ァセトアミド ' 塩酸塩
V： WO 98/47882実施例 222記載の化合物 - 3， 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル) - 5 - (3—ァミノメチル フエニル） 一 1— (4—ビフエニルメチル) — 7—クロ口一 1， 2, 3, 5— テトラヒドロー 2—ォキソ一 4 , 1一べンゾチアゼピン— 3—ァセトアミド S 一才キシド ·塩酸塩
W: WO 98 Z47882実施例 224記載の化合物
3， 5—卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） 一5— （3—アミノメチル フエニル） — 1一 (4ービフエニルメチル） ー7—クロロー 1， 2， 3, 5 - テトラヒドロー 2—ォキソ一 4, 1一べンゾチアゼピン一 3—ァセトアミド S —ジォキシド ·塩酸塩
X： W098Z47882実施例 234記載の化合物 ,
3, 5—トランス一 N— （2—フルォロベンジル） 一5— （5—アミノメチル 一 2—メトキシフエ二ル） — 1— (4ービフエニルメチル） 一 7—クロロー 2 一ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 一ァセトアミド '塩酸塩
実施例 1
[3- (3- {3, 5一卜ランス一 7—クロ口一 1一 (2, 2—ジメチルプロ ピル） 一 3— [ (2—フルォロベンジルカルバモイル） メチル] 一 2—ォキソ - 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 5—ィル } 一 2—メトキシフエノキシ） プロピル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチルエス テル
参考例 10で得た化合物 (0. 91 g) と炭酸カリウム (0. 34g) の D MF (20ml) 懸濁液に、 参考例 11で得た化合物 (0. 47 g) の DMF (5ml) 溶液を加え、 9 O で 2時間攪拌した。 得られた反応混合物を減圧 マ 6Π4·^邈 ¾α?{:¾Γι4 く 】 镊 ( I UIS) Λ(-/^^(ΰ (SUI9 9
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122
(35mg) を添加し、 その混合物を室温で 3時間攪拌した。 得られた反応混 合物を水で希釈し、 酢酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物 （1 19mg) を得た。 得られ た油状物 （1 19mg) を酢酸ェチル （2ml) に溶かし、 その溶液に 4規定 塩酸/酢酸ェチル溶液 （0. 1ml) を加え室温で 2時間攪拌し.た。 得られた 反応溶液を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルとェ一テルを用いて結晶化して表 題化合物 （113mg) を無色結晶として得た。
•H-NMR (CD30D) d: 0.93 (9H, s), 1.98 (2H, m)， 2.20 (2H, m)， 2.70 (2H, t, J=7.7Hz) , 2.75 (2H, d, J=6.7Hz)， 3.02—3.06 (2H, m)， 3.23 (2H， m) , 3.54 (IH, m) , 3.59 (3H, s)， 4.20 (2 ; H, t， J=5.7Hz)， 4.34-4.50 (4H, m) , 6.23 (1H， s)， 6.49 (IH, d, J=2.5Hz) , 7.02-7.61 (1 4H, m) .
実施例 4
2 - {3, 5—卜ランス一 7—クロロー 1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— [2—メトキシー 3— (3 - (ペンチルァミノ) プロボキシ） フエニル] 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン ー3—ィル } —N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物とバレルアルデヒドを用いて、 実施例 3と同様の方法 により表題化合物 （25mg) を無色結晶として得た。
Ή-賺 (CD30D) d:0.92 (3H, t, J-7. OHz) ,0.95 (9H, s), 1.30-1.41 (4H, i),1.67 (2H, m)
,2.21 (2H, m),2.75 (2H, d， J=6.7Hz) , 2.98-3.04 (2H, m)， 3.2 (2H, m) , 3.55-3.62 (IH
， m) ,3.61 (3H, s),4.21 (2H, t， J=5.7Hz)， 4.38-4.50 (4H， m) , 6.23 (IH, s)， 6.50 (IH, d
, J=2.4Hz), 7.03-7.65 (9H, m).
実施例 5
t r an s - 2 - （5 { 3 - [3— (ベンジルァミノ) プロポキシ] 一 2— メトキシフエ二ル} - 7—クロロー 1一 (2， 2—ジメチルプロピル） - 2 - ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3— ィル) — N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （l O Omg) とべンズアルデヒド （17mg) のェ 2004/005406
123 夕ノール （5ml) 溶液を室温で 15時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 残さ をエタノール (5ml) に溶かし、 水素化ホウ素ナトリウム (12mg) を加 え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルと 水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリ力ゲルク口マトダラフィ一で精製して無色油状物 を得た。 この油状物の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 1規定エーテル性塩酸 (0. 5m l) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得ら れた残さを塩化メチレン一ジェチルェ一テルから結晶化させて、表題化合物（ 6 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-N R (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.07-2.20 (2H， m), 2.62-2.66 (2H, m), 3.04-3.16 (2H, m)， 3.44 (3H, ), 3.60 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.39 (8H, in), 6.08 (1H， s)， 6.38 (1H, d, J =2.5 Hz)', 7.38-7.59 (6H， m), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, d， J=5.9 Hz), 8.95 (2H, brs).
実施例 6
t r a n s - 2 - [7—クロロー 1― (2, 2ージメチルプロピル) —5 - (3 - {3- [ (2—フリルメチル) ァミノ] プロポキシ } 一 2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼ ピン一 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 （16 Omg) とフルフラール （25mg) から、 実 施例 3と同様にして表題化合物 （2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ :0.88 (9Η, s)， 2.02-2.13 (2H， m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.48 (3H, m)， 3.60 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.04-4.17 (2H， in), 4.18-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.51 (1H, dd, J=1.9, 3.3 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.09-7.21 (4H, m)， 7.26-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J - 2.5, 8.7 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 8.46 (1H， d, J=6.0 Hz), 8.97 (2H, brs).
実施例 7
t r an s— 2— [7—クロ口— 1— (2， 2ージメチルプロピル) 一 5— (2 ーメトキシー 3— {3- [ (2—チェニルメチル） ァミノ] プロポキシ } フエ 2004/005406
124 二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 (1 6 Omg) と 2—チォフェンカルポキシアルデヒ ド （29mg) から 実施例 3と同様にして表題化合物 （7 Omg) を無色結 晶として得た。
Ή— NMR (DMSO— d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.58-2.68 (2H， m), 3.05-3.17 (2H， in), 3.47 (3H, m)， 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.38 (6H, m), 4.39-4.47 (2H, m)， 6.08 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.03-7.21 (6H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.54 (1H， dd, J=2.5， 8.7 Hz), 7.63, (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.75 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, d， J=5.9 Hz), 8.96 (2H, brs). 実施例 8
t r a n s - 2 - [7—クロ口— 1一 （2， 2ージメチルプロピル） 一 5— （2 —メトキシ— 3— { 3 - [ (2—ピリジニルメチル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一ベンゾォキ サゼピン一' 3—ィル] —N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 ' 実施例 2で得た化合物 (3 0 Omg) と 2—ピリジンカルボキシアルデヒド (5 Omg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （9 Omg) を無色結晶 として得た。
Ή一 NMR(DMS0— d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.13-2.33 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.12-3.26 (2H, i), 3.48 (3H， m), 3.60 (1H, d， J=14.0 Hz)， 4.10-4.40 (8H, m), 6.08 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=1.7, 6.6 Hz), 7.09-7.20 (4H, m), 7.27-7.36 (2H, m)， 7.39-7.45 (1H, m)， 7.47-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.85-7.95 (1H， m), 8.46 (1H， d, J=5.9 Hz), 8.60-8.62 (1H， m), 9.17 (2H， brs).
実施例 9
t r an s - 2- [7 -クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) — 5 - (2 ーメトキシ一 3— { 3 - [ (2—ナフチルメチル） ァミノ] プロポキシ } フエ ニル） 一 2一ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル] —N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 （200mg) と 2—ナフトアルデヒド （48mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （'20mg) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (DMS0 - d6) δ :0.84 (9H， s), 2.10-2.21 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 3.05-3.16 (2H, m). 3.23 (3H， m) 3.59 (1H, d， J=13.9 Hz), 4.08-4.40 (8H, m), 6.02 (1H, s), 6.34 (1H, d， J=2.5 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.08-7.20 (4H, ra), 7.25-7.34 (2H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.61-7.67 (1H, DI), 7.73 (1H, d， J=8.9 Hz), 7.86-8.05 (4H, in), 8.46 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.12 (2H, brs). 実施例 10
t r an s -2- [7 -クロロー 1 - (2, 2—ジメチルプロピル) — 5 - [2 ーメトキシー 3— {3- [ (1一ナフチルメチル) ァミノ] プロポキシ } フエ ニル] 一 2—ォキソ—1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサ ゼピン一 3 _ィル] —N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 （200mg) と 1一ナフトアルデヒド （29mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （l Omg) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.10-2.23 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, ι), 3.18-3.26 (2H, m), 3.41 (3H, m), 3.61 (1H, d， J=13.8 Hz), 4.09-4.39 (6H， m), 4.63-4.70 (2H, m), 6.08 (1H, s)， 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H， dd, J=2.8, 6.2 Hz), 7.10-7.21 (4H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.51-7.78 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, i), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=5.8 Hz)， 8.95 (2H, brs).
実施例 1 1
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 （2，，2—ジメチルプロピル） 一 5— [2 —メトキシー 3— {3- [ (4一フエニルブチル) ァミノ] プロポキシ } フエ ニル] _ 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル] -N- (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 (15 Omg) と 4—フエニルブタナール (34mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （l Omg) を無色結晶として得た。 ■H- MR (DMS0-d6) 6 :0.87 (9H, s)， 1.50-1.70 (6H, ni), 2.05-2.20 (2H, in), 2.55-2.68 (4H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d， J=14.0 5406
126
Hz), 4.02-4.39 (6H， m)， 6.09 (1H， s)， 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00-7.36 (11H, m)， 7.49-7.58 (1H, m), 7.65-7.78 (2H, m), 8.45 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.25 (2H, brs).
実施例 12
t r a n s - 2 - {7—クロロー 5— [3 - (3— { [3— (4—クロ口フエ ニル） プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル].— 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—^「ル} -N- (2—フルォロベンジル） ァセト アミド 塩酸塩 .
実施例 2で得た化合物 （1 50mg) と 3— （4一クロ口フエニル） プロパ ナ一ル （39mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （105mg) を 無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9H， s)， 1.82-1.95 (2H, m), 2.04-2.16 (2H， m), 2.60-2.68 (4H， m), 2.87-2.95 (2H， m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.51 (3H, m)， 3.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.09-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd， J=2.6, 6.6 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (2H, brs). 実施例 13
t r an s— 2— {7—クロ,ロー 5— [3 - (3— { [3— （3—クロ口フエ ニル） プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] - 1一 (2， 2ージメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル } — N— (2—フルォロベンジル) ァセト アミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （20 Omg) と 3— （3—クロ口フエニル） プロパ ナ一ル (52mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 (12 Omg) を 無色結晶として得た。
Ή- MR (DMS0— d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 2.84-2.96 (2H， m), 3.02-3.13 (2H. m), 3.51 (3H, m)， 3.60 ' (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.39 (6H， m), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 6.7 Hz), 7.10-7.21 (5H, m), 7.24-7.37 (5H， m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.40 (2H, brs), 8.46 (1H, t， J=5.8 Hz).
実施例 14
t r an s— 2— {7—クロ口一 5— [3 - (3— { [3 - (2—クロ口フエ ニル） プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル]. - 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3一^「ル} 一 N— (2—フルォロベンジル) ァセト アミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （150mg) と 3— （2—クロ口フエニル） プロパ ナール （39mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （90mg) を無 色結晶として得た。
Ή—MR (DMS0」d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.82-1.95 (2H, m), 2.03-2.14 (2H， m)， '2.60-2.68 (2H， m)， 2.71-2.80 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.02-3.12 (2H， m), 3.52 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.06-4.39 (6H, m), 6.09 (1H， s)， 6.38 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 6.5 Hz), 7.10-7.46 (10H, Di), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.46 (1H, t， J=5.8 Hz), 8.50 (2H, brs).
実施例 1 5
t r an s— 2— [7—クロ口— 1一 （2， 2ージメチルプロピル) — 5 - （2 ーメトキシー 3— {3- [メチル （3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキ シ} フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベン ゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩 酸塩
実施例 3で得た化合物 （47m g) と 37%ホルマリン水溶液 （0. 5m l ) のァセトニトリル/テトラヒドロフラン ( 5 m 1 1 m 1 ) 溶液にシァノトリ ヒドロほう酸ナトリウム （8mg) を添加し、 その混合物を室温で 10分間攪 拌した後、 酢酸 （31mg) を添加し、 さらに 3時間攙拌した。 反応溶液を減 圧下濃縮後、 残さを酢酸ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 P T/JP2004/005406
128
(50ml) で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水 で順次洗浄した。 この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残さをアルミナクロマトグラフィーで精製して無色油状物（22mg)を得た。 この油状物 （ 22 m g ) の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 1規定ェ一テル性 塩酸 （0. 5ml) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩ィヒメチレン—ジェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合 物 （20mg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H， m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.79 (3H, brs), 3.00-3.22 (2H， m), 3.40-3.65 (6H, m), 4.05-4.40 (6H, m)， 6.08 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5Hz)， 7.04 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.10-7.35 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.48 (1H, brs).
実施例 16
t r an s— 2— [7—クロ口— 1— (2， 2—ジメチルプロピル） —5— (2 ーメ卜キシー 3一 { 3 - [ (2—フエノキシェチル) ァミノ] プロポキシ } フ ェニル) 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 2で得た化合物 （150mg) とピリジン （55mg) の塩ィヒメチレ ン （3ml) 溶液に、 氷冷下、 塩化 o—ニトロベンゼンスルホニル （6 lmg) を添加し、 その混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 この溶液に 2—フエノキシェチルプロミド （92mg) 、 ヨウ化カリウム （7 6mg) および炭酸セシウム （225mg) を添加し、 80 で 20時間攪拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカ ゲルクロマ卜グラフィ一で精製して無色油状物 (105mg) を得た。 この無 色油状物 （90mg) のジメチルホルムアミド （4ml) 溶液にチォフエノー TJP2004/005406
129 ル （32mg) と炭酸セシウム （160mg) を添加し、 室温で 1 5時間攪拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物 (7 Omg) を得た。 この油状 物 (7 Omg) の塩化メチレン (3m l) 溶液に、 1規定エーテル性塩酸 (0. 5 ml) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残 さを塩化メチレン一ジェチルェ一テルから結晶化させて、 表題化合物 (50m g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ :0.87 (9Η, s), 2.09-2.21 (2H, ra), 2.56-2.72 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m)， 3.33-3.41 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H， d, J=14.0 Hz), 4.08-4.40 (8H, m)， 6.08 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.92-7.08 (4H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H， t， J=5.9 Hz), 8.78 (2H, brs). 実施例 17
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） — 5— （2 —メトキシ— 3— {3- [ (2—フエニルェチル） ァミノ] プロポキシ } フエ ニル） ー2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサ ゼピン一 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 ' 実施例 2で得た化合物 （1 5 Omg) から、 実施例 16と同様にして表 化 合物 （2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ :0.88 (9H, s), 2.07-2.19 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.83-2.96 (2H， m), 3.17-3.27 (4H, m), 3.52 (3H, s)， 3.60 (1H, d， J-13.7 Hz), 4.09-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.11-7.38 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.59 (2H， brs).
実施例 18
t r an s— 2— [7—クロロー 1— (2, 2—ジメチルプロピル) — 5— [2 —メ卜キシー 3一 (3 - { [ (2 E) 一 3—フエ二ルー 2—プロべニル] アミ ノ} プロボキシ） フエニル] — 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァ セトアミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （15 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 （ 50 m g ) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ :0.85 (9H， s), 2.06-2.20 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m)， 3.05-3. 0 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59 (IH, d, J=14.0 Hz), 3.70-3.83 (2H， m), 4.05-4.40 (6H， m), 6.06 (1H， s), 6.20-6.32 (IH, m), 6.36 (IH, d, J=2.5 Hz), 6.81 (IH, d， J = 15.9 Hz), 7.00-7.08 (IH, m), 7.10-7.22 (4H, in), 7.27-7.48 (7H， m), 7.54 (IH, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.74 (IH, d， J=8.9 Hz)， 8.46 (IH, t, J=5.7 Hz), 8.80 (2H, brs).
実施.例 19 ―
t r an s -2- [7—クロロー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル) —5— [2 ーメトキシー 3— (3— { [3— (4ーメトキシフエ二ル) プロピル] アミノ} プロボキシ） フエニル] 一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジル) ァセト アミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （15 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 （7 Omg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.77-1.90 (2H, m)， 2.03-2.14 (2H, m), 2.53-2.68 (4H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H， d, J=14.2 Hz), 3.71 (3H, s)， 4.08-4.39 (6H， m)， 6.09 (IH, s), 6.38 (IH, d, J=2.5Hz), 6.83-6.88 (2H， m)， 7.04 (IH, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.09-7.21 (6H, m), 7.27-7.36 (2H, m)， 7.54 (1H， dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.46 (IH, t, J=5.9 Hz), 8.50 (2H, brs).
実施例 20
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) _ 5 - [2 ーメ卜キシ一 3— (3- { [3— (3—メトキシフエ二ル) プロピル] アミノ} プロボキシ） フエニル] 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォキサゼピン— 3—^ fル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセト JP2004/005406
131 アミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （150mg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 (2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ :0.87 (9Η, s)5 1.80-1.95 (2H, m), 2.02-2.14 (2H， m), 2.55-2.68 (4H, m)， 2.85-2.95 (2H， m), 3.01-3.11 (2H， m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.06-4.39 (6H, m)， 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H， d， J=2.4Hz), 6.74-6.80 (3H， m), 7.04 (1H， dd, J=2.4, 6.6 Hz), 7.10-7.36 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (2H, brs), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz).
実施例 21
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) — 5— [2 —メトキシー 3— (3- { [3- (2—メトキシフエ二ル） プロピル] アミノ} プロボキシ） フエニル] 一 2—ォキソ一 1， 2， 3，' 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] — N— （2—フルォロベンジル） ァセト アミド 塩酸塩
実施例 2で^^こ化合物 （15 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 （75mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 :0.88 (9H, s), 1.76-1.90 (2H, m)， 2.02-2.14 (2H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06-4.39 (6H， m), 6.09 (1H, s), 6.38 (IH, d, J=2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz)， 7.04 (1H, dd, J=2.5, 6.7 Hz), 6.99-7.24 (6H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.54 (IH, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.74 (IH, d, J=8.9 Hz), 8.42 (2H, brs), 8.46 (IH, t, J=5.8 Hz).
実施例 22
t r an s— 2— [7—クロロー 5— [3 - (3— { [3— （3， 4—ジメ卜 キシフエニル) プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] 一 1一 (2, 2ージメチルプロピル) —2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒ ドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジ ル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （15 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 （6 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ :0.90 (9Η, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.86-2.97 (2H, m)， 3.03-3.13 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.73 (3H, s)， 3.75 (3H, s)， 4.10-4.41 (6H, m), 6.11 (1H, s), 6.41 (1H, d， J=2.4 Hz), 6.73 (1H, (Id, J=i.7, 8.1 Hz), 6.82 (1H， d, J=1.7 Hz), 6.88 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6， 6.5 Hz), 7.12-7.23 (4H, m), 7.29-7.39 (2H, m)， 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d， J=8.7 Hz), 8.48 (1H， t, J=5.8 Hz), 8.52 (2H, brs).
実施例 23
t r an s— 2— [7—クロロー 1― (2, 2ージメチルプロピル) — 5— [3 - (3— { [2- (1H—インド一ルー 3—ィル) ェチル] アミノ} プロポキ シ） 一2—メトキシフエニル] — 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ —4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル] -N- (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 2で得た化合物 （15 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題化 合物 （7 Omg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 2.06-2.19 (2H， m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.00-3.28 (6H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4. 0 (6H, m), 6.09 (1H， s)， 6.38 (1H, d, J-2.5 Hz), 6.96-7.39 (11H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.68 (2H, brs), 10.95 (1H, s).
実施例 24
t r an s - [2— （3 - {7 -クロ口— 1一 （2, 2ージメチルプロピル) — 3— [ ( 2 -フルォロベンジルカルバモイル) メチル] —2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1 _ベンゾォキサゼピン— 5—ィル } 一 2— メ卜キシフエノキシ) 'ェチル] 力ルバミン酸 t e r t一プチルエステル ' 参考例 10で得た化合物（ 1. 00 g) と 2—プロモェチルカルバミン酸 t e r t—プチルエステル （0. 48 g) から、 実施例 1と同様にして表題化合 物 （1. 21 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :0.94 (9H， s)， 1.43 (9H, s)， 2.69 (1H， dd, J=6.1, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J=6.8, 14,4 Hz), 3.36 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.48-3.59 (2H, m) , 3.62 (3H, s)， 4.02-4.10 (2H, m), 4.37-4.58 (4H, m), 4.98 (1H， brs), 6.25 (1H， s)， 6.36 (1H， brs), 6.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.93-7.17 (5H, m), 7.21-7.37 (4H, m).
実施例 25
t r an s -2- [5 - [3 - (2 _アミノエ卜キシ) 一 2—メトキシフエ二 ル] — 7—クロロー 1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1， 2，
3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3 _ィル] 一 N— (2
—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 24で得た化合物 （1. 15 g) から、 実施例 2と同様にして表題化 合物 （0, 97 g) を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, ι),
3.51-3.63 (4H, m)， 4.18-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d， J-2.5 Hz),
7.06-7.20 (5H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J-2.5, 8.8 Hz), 7.75
(1H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (3H, brs), 8.48 (1H, t, J=5.6 Hz).
実施例 26
t r a n s - 2 - [7—クロロー 1― (2, 2ージメチルプロピル) —5— (2 —メトキシ— 3— {2- [ (2—フエニルェチル） ァミノ] エトキシ } フエ二 ル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼ ピン一 3—ィル] — N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 25で得た化合物 （10 Omg) から、 実施例 16と同様にして表題 化合物 （35mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s)， 2.62-2.66 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.40-3.53 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (1H, d， J=14.3 Hz), 4.17-4,40 (6H, ill), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H, s), 7.07-7.38 (12H, m), 7.54 (1H， d, J=8.6 Hz),7.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.4 Hz) 8.81 (2H, brs). 実施例 27
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 5— (2 ーメトキシー 3— { 2 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] エトキシ } フエ ニル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テ卜ラヒドロー 4, 1一べンゾォキサ ゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 塩酸塩 実施例 25で得た化合物 (15 Omg) と 3—フエニルプロパナール (34 mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （6 Omg) を無色結晶として 得た。
¾ - NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.57-2.68 (4H， m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.38-3.62 (6H, m), 4.16-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.37 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.05-7.38 (12H, m), 7.54 (1H, dd， J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.75 (2H, brs).
実施例 28
t r an s— 2— [7—クロ口— 1一 （2, 2ージメチルプロピル) 一 5 - （2 —メトキシー 3— {2- [ (4—フエニルブチル) ァミノ] エトキシ } フエ二 ル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサゼ ピン— 3—ィル] — N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 25で得た化合物 （30 Omg) と 4一フエニルブタナール （70m g) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （135mg) を無色結晶として 得た。
' Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0.87 (9H， s), 1.53-1.67 (4H, m), ?.55-2.68 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.54 (3H, s)， 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.18-4.39 (6H, m)， 6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.05-7.21 (8H, m), 7.23-7.37 (4H， m), 7.54 (1H， dd， J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.72 (2H, brs).
実施例 29
t r an s— 2— [7 -クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) —5— (2 —メトキシー 3— { 2 - [メチル (3—フエニルプロピル) ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォ キサゼピン _ 3—ィル] 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸 塩
実施例 27で得た化合物 (54mg) から、 実施例 15と同様にして表題化 合物 （35mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.96-2.06 (2H, in), 2.55-2.69 (4H, m)， 2.87 (3H, d， J=4.4 Hz), 3.03-3.28 (2H, m) , 3.42-3.70 (6H, m), 4.-18-4.50 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.07-7.38 (12H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.50 (1H， t, J=5.7 Hz) 9.80 (1H， brs). 実施例 30
t r an s— (3— {3— [7—クロロー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） - 3 - { 2― [ (2—フルォロベンジル) ァミノ] 一 2一ォキソェチル } - 2 一ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 5 一ィル] 一 2—メトキシフエノキシ } プロピル） (3—フエニルプロピル) 力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 3で得た化合物 （1. 30 g) のテトラヒドロフラン （2 Om l) 溶液にトリェチルァミン （0. 54 g) と二炭酸ジ （ t e r t—プチル) (0. 78 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 この溶液を減圧下濃縮後、 残さをシ ' リカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 （1. 30 g) を無色油状 物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :0.94 (9Η, s)， 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m) , 1.97-2.10 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m)， 2.68 (1H, dd, J-6.1, 14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J=6.8, 14.3 Hz), 3.13-3.43 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.96-4.07 (2H， m), 4.36-4.57 (4H, m), 6.24 (1H, s), 6.27 (1H, t, J=5.8Hz)， 6.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99-7.36 (14H, m) .
実施例 31
t r an s -N- (2—フルォロベンジル) 一 2— [1― (2, 2—ジメチル プロピル) - 5- (2—メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァ ミノ] プロボキシ } フエニル) 一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ '-4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセトアミド 塩酸塩 4005406
136 実施例 30で得た化合物 （200mg) のメタノール （10ml) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素（10 Omg) とギ酸アンモニゥム （20 Omg) を加え、 加熱還流下 1 5時間攪拌した。 その反応混合物をセライトでろ過し、 ろ液を減 圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチルと水で分配し 有機層を水と飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製して無色油状物 (15 Omg) を得た。 この油状物 (1 5 Omg) に 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 (5ml) を加え、 その混合物を室 温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩ィ匕メチレン ージェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 (12 Omg) を無色結晶 として得た。
[H-NMR (DMSO- d6) <5 :0.88 (9H, s)， 1.88-1.96 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m)， 2.60-2.70 (4H, m)， 2.88-2.98 (2H, m)， 3.02-3.13 (2H, m), 3.47 (3H， s), 3.62 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.10-4.14 (2H, m)， 4.19-4.38 (4H, i), 6.14 (1H, s)， B.48 (1H, dd, J=1.5, 7.7 Hz), 7.03-7.22 (9H, m)， 7.26-7.38 (4H， m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (1H， t, J=5.9 Hz), 8.55 (2H， brs).
実施例 32
t r an s -N- (2—フルォロベンジル） —2— [1— (2, 2—ジメチル プロピル） —5— （2—メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァ ミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 7—フエ二ルー 1， 2， 3, 5 ーテトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド 塩 酸塩
実施例 30で得た化合物 （20 Omg) 、 フエニルホウ酸 （88mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1 Img) および炭酸セシゥ ム (235mg) のキシレン (10m l) 懸濁液にトリー t e r t—プチルホ スフイン （10mg) を加え、 その混合液を窒素雰囲気下、 15時間加熱還流 した。 反応混合物をセライトでろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を水と飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製して無色油状物（140mg) を得た。 この油状物（1 4 Omg) に 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液 (5ml) を加え、 室温で 1 5時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを逆相液体ク口マトグラフィ —で精製して無色油状物 （8 Omg) を得た。 この油状物 (8 Omg) の塩化 メチレン (3m l) 溶液に、 1規定エーテル性塩酸 （0. 5ml ) を加え、 室 温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、. 得られた残さを塩化メチレン一 ジェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 (6 lmg) を無色結晶とし て得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 :0.91 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m)， 2.58-2.73 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, in), 3.00-3.10 (2H, m), 3.48 (3H， s), 3.67 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 4.18-4.40 (4H, m), 6.20 (1H， s)， 6.71 (1H, s), 7.10-7.45 (17H, m)， 7.72-7.80 (2H, m), 8.46 (1H, t, J=5.7 Hz), 8.52 (2H, brs).
参考例 12 Y
t r an s - [7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 5— （3— ヒドロキシー 2—メトキシフエニル） 一 2一ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラ ヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 酢酸 ェチルエステル 参考例 7で得た化合物 （10. O g) から、 参考例 10と同様にして表題化 合物 （8. 46 g) を無色油状物として得た。
Ή -腿 (CDC13) δ :0.95 (9Η, s), 1.26 (3H, i, J=7.1 Hz), 2.77 (1H, dd， J=6.0, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J=13.9Hz)， 3.60 (3H,. s)， 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (1H, dd, J=6.0， 7.6 Hz), 4.52 (1H， d， J=13.9 Hz), 5.36 (1H, s), 6.24 (1H， s), 6.63 (1H, d, J-1.8 Hz), 6.95-7.03 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m) .
実施例 33
t r an s - (3 - {3— [7—クロ口— 1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 3— (エトキシカルボニルメチル） 一 2一ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラ ヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 5—ィル] 一 2—メ卜キシフエノキシ } プロピル） カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル PC漏麵 05406
138 参考例 12 Yで得た化合物 （ 8. 46 g) と参考例 1 1で得た化合物 （ 6. 35 g) から、 実施例 1と同様にして表題化合物 （9. 03 g) を淡黄色結晶 として得た。
'H-NMR (CDC13) δ :0.94 (9Η, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H， s), 1.97-2.06 (2H， m)， 2.79 (1H， dd， J=6.0, 16.4 Hz), 3.03 (1H, dd， J=7.6, 16.4 Hz), 3.30-3.36 (2H, m), 3.37 (1H, d, J-13.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.04-4.17 (4H, m)， 4.39 (1H, dd, J=6.0， 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.84 (1H， brs), 6.27 (1H, s), 6.61 (1H, d， J=1.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 7.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m) .
実施例 34
t r an s - { 5一 [3 - (3—ァミノプロボキシ) 一 2—メトキシフエニル] 一 7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ _ 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル } 酢酸 ェチルェ ' .ステル 塩酸塩 ，
実施例 33で得た化合物 （9. 03 g) から、 実施例 2と同様にして表題化 合物 （8. 07 g) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98-2.10 (2H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.62 (1H, d， J=13.9 Hz), 3.97-4.17 (4H， m), 4.21-4.32 (2H, m), 6.10 (1H， s), 6.41 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.08-7.15 (2H, m)， 7.19-7.27 (1H, m)， 7.56 (1H, dd, J=2.5， 8.7 Hz), 7.70-7.85 (4H, m).
実施例 35
t r n s - [7—クロロー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— （2— メトキシー 3— {3— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ ニル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキサ ゼピン一 3—ィル] 酢酸 ェチルエスェテル 塩酸塩
実施例 34で得た化合物 (6. 00 g) 、 3—フエニルプロパナール (1. 41 g) および酢酸 (1. 89 g) のジメチルホルムアミド メタノール (5 ' 0 ml/20 ml) 溶液にシァノトリヒドロほう酸ナトリウム （0. 99 6
139 g) を添加し、 その混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 得られた反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して淡黄色油状物 （3. 55 g) を得た。 この油状物 （80mg) の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 1規定ェ —テル性塩酸 (0. 5 ml) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 得られた残さを塩化メチレンージェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 （50mg) を無色結晶として得た。
Ή— NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.15 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.80-1.94 (2H, m)， 2.03-2.16 (2H, m), 2.60-2.89 (4H, m), 2.90-3.00 (2H， m)， 3.05-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.00-4.19 (4H, m)， 4.24 (1H, t, J=7.0 Hz), 4.-29 (1H， d， J=13.9 Hz), 6.10 (1H, s)， 6.41 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.10-7.35 (8H， m)， 7.56 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.77 (1H， d, J=8.7 Hz), 8.55 (2H, brs).
実施例 36
t r an s - [5— （3— { 3 - [ビス (3—フエニルプロピル) ァミノ] プ 口ポキシ } 一 2—メトキシフエ二ル) — 7—クロ口— 1一 (2, 2—ジメチル プロピル） 一 2_ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォ キサゼピン—3—ィル] 酢酸 ェチルエスェテル 塩酸塩
実施例 35の副生成物として、無色結晶の表題化合物（133mg) を得た。 'H-NMR (DMS0-d6) 6 :0.88 (9H, s), 1.16 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.83-2.02 (4H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.55-2.90 (6H, m), 3.03-3.30 (6H, m), 3.47 (3H, s), 3.63 (1H, d， J=14. Hz), 4.00-4.35 (6H, m)， 6.10 (1H， s)， 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.32 (13H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.78 (1H， d, J=8.8 Hz), 9.80 (1H, brs).
実施例 37
t r an s - [5 - (3— { 3 - [ (t e r t一ブトキシカルボニル) (3 - フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } 一 2—メトキシフエ二ル) 一 7—ク 口口一 1一 (2, 2ージメチルプロピル) 一 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テ 卜ラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 酢酸 ェチルエスェテ ル
実施例 3 5で得た化合物のフリ一体 (3. 5 5 g) から、 実施例 30と同様 にして表題化合物 （ 3. 54 g) を無色油状物として得た。
Ή- MR (CDC13) δ :0.95 (9Η, s), 1.24 (3H， t， .1=7.2 Hz), 1.43 (9H, s),
1.78-1.90 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J=5.9, 16.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J=7.7, 16.4 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.32-3.45 (3H, ni), 3.61 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H， m)， 4.39 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.52 (1H, d， J=14.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.94 (1H， dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.10-7.28 (9H， m).
実施例 3 8
t r a n s - [5 - (3— { 3— [ (t e r t一ブトキシカルポ二ル） （3— フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } 一 2—メトキシフエ二ル） 一 7—ク ロロ— 1— (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2一ォキソ一 1， 2, 3， 5ーテ トラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 酢酸
実施例 3 7で得た化合物 (1. 0 3 g) のエタノール/テトラヒドロフラン (2 0 m 1 /2 Om 1) 溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （6m l ) を 加え、 6 0 で 1時間加熱した。 反応溶液を冷却して 1 0%クェン酸水溶液に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより表題化合物 （0. 9 9 g) を淡黄 色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :0.95 (9Η, s), 1.43 (9H， s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, ni), 2.55-2.60 (2H, m), 2.82 (1H， dd, J=5.6， 16.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.18-3.30 (2H, m)， 3.32-3.43 (3H, m), 3.61 (3H, s)， 4.00-4.05 (2H, i), .34 (1H, dd, J=5.6, 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.25 (1H， s), 6.62 (1H, d, J=1.6Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.7, 7.8 Hz), 7.12-7.39 (9H, m).
実施例 3 9
' t r a n s - [7—クロ口— 1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— （2— メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ ニル） 一 2—ォキソ— 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサ ゼピン一 3—ィル] 酢酸 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (85mg) に 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 (2m 1) を加え、 その混合物を室温で 4時間撹枠した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残さを塩化メチレン一ジェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 (6 Omg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ :0.87 (9H， s), 1.82-1.96 (2H, ηι), 2.05-2.17 (2H, m), 2.58-2.69 (3H, m)， 2.71-2.83 (1H, m)， 2.86-2.98 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.23 (3H, m) , 4.29 (1H, d, J-13.9 Hz), 6.10 (1H, s)， 6.41 (1H, d， J=2. Hz), 7.12-7.34 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J-2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.60 (2H, brs), 12.20 (1H, brs).
実施例 40
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) - 5 - (2 —メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピンー3—ィル] ァセトアミド 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （10 Omg) とトリエチルァミン （17mg) の テトラヒドロフラン （5ml) 溶液に、 氷冷下クロロギ酸イソブチル （23m g) を加え、 室温で 30分間攪拌後、 28%アンモニア水溶液 （16 Omg) を加え、 さらに室温で 15時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残さを酢 酸ェチルと水に分配レた。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー で精製して無色油状物 （4 Omg) を得た。 この油状物 （25mg) に 4規定 塩酸/酢酸ェチル溶液（5m l) を加え、その混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩化メチレン—ジェチルエーテルから 結晶化させて、 表題化合物 （2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.80-1.94 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.53-2.70 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02-3.11 (2H， m), 3.52 (3H， s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.21-4.35 (2H, ), 6.08 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=2.3Hz), 6.82 (1H, s)， 7.11-7.42 (9H, m), 7.54 (1H, dd， J=2.3, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.43 (2H， brs).
実施例 41
t r an s—N—べンジルー 2— [7—クロ口— 1一 (2, 2—ジメチルプロ ピル) - 5 - (2—メトキシー 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル) 一 2ーォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （l O Omg) 、 1一ェチル—3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （32mg) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール (22mg) のジメチルホルムアミド (3m l) 溶液に、 ベンジ ルァミン （18mg) を加え、 室温で 48時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順 洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで 精製して無色油状物 （l O Omg) を得た。 この油状物 （100 mg) に 4 規定塩酸 酢酸ェチル溶液 （5ml) を加え、 その混合物を室温で 1 5時間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮 ύ、 得られた残さを塩化メチレンージェチルエー テルから結晶化させて、 表題化合物 （80mg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0— d6) δ :0.88 (9Η, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.57-2.70 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d， J=13.9 Hz), 4.08-4.22 (3H, m)， 4.25-4.38 (3H, m)， 6.10 (1H, s)， 6.39 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.35 (13H, m)， 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.45 (1H, t, J=6.0 Hz) 8.60 (2H, brs).
実施例 42
t r a n s - 2 - [7—クロロー 1 - (2, 2ージメチルプロピル) — 5— （2 ーメトキシー 3 - {3- [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロボキシ } フ ェニル） 一2—ォキソ _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ— 4, 1一ベンゾォキ サゼピン— 3—ィル] — N— (2—フエニルェチル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 38で得た化合物 (96mg) と 2—フエニルェチルァミン (19m g) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （8 Omg) を無色結晶として 得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.82-1.97 (2H, m)s 2.05-2.15 (2H, m), 2.66-2.77 (6H, m), 2.88-2.98 (2H, m)， 3.02-3.30 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.06-4.18 (2H, m), 4.22-4.35 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.33 (13H, m), 7.55 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz) 8.56 (2H, brs).
実施例 43
t r an s— N—ベンジルー 2— [7—クロ口一 1一 （2, 2—ジメチルプロ ピル) - 5 - (2—メトキシ一 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン—3—ィル] 一 N—メチルァセトアミド 塩酸塩 ' 実施例 38で得た化合物 （6 Omg) と N—メチルベンジルァミン （12m g) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （35mg) を無色結晶として 得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s)， 1.83-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, in), 2.60-3.17 (11H， m), 3.51 (1.2H, s), 3.52 (1.8 H, s), 3.63 (1H, d， J=13.6 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.26-4.62 (4H, m)， 6.07 (0. H, s), 6.11 (0.6H, s)， 6.42 (1H， d, J=2.1 Hz), 7.09-7.40 (13H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.57 (2H, brs).
実施例 44
t r an s— 2— [7—クロ口— 1 _ (2, 2ージメチルプロピル) - 5 - (2 —メトキシ一 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル) - 2一ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] —N—フエニルァセトアミド 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (77mg) とァニリン (12mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 (6 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9H， s)， 1.80-1.96 (2H， m), 2.02-2.17 (2H， m), 2.62-2.66 (2H, m)， 2.77-2.98 (4H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s)， 3.61 (1H， d, J=13.9 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.26-4.38 (2H, m)， 6.13 (1H, s), 6.41 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.00-7.35 (11H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 7.77 (1H， d, J=8.9 Hz), 8.53 (2H, brs), 10.03 (1H, s).
実施例 45
t r an s— 2— [7—クロロー 1― (2， 2—ジメチルプロピル） —5— (2 ーメトキシー 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2ーォキソ— 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] -N- (2—ピリジニルメチル) ァセトアミド 2塩酸 塩
実施例 38で得た化合物 （92mg) と 2—ァミノメチルピリジン （16m g) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （76mg) を無色結晶として 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) d :0.87 (9H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.60-2.78 (4H, m)， 2.85-2.98 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.48-3.78 (4H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 4.25-4.48 (4H, m), 6.10 (1H, s), 6.38 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.06 (1H, dd， J=2.1, 7.0 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.85-7.96 (1H, m), 8.52-8.67 (4H, brs).
実施例 46
t r an s - 2 - [7—クロロー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— （2 —メトキシ— 3— {3- [ (3 フエ二ルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] —N—プロピルァセトアミド 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (10 Omg) とプロピルアミン (1 Omg)から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.83 (3Η, t, J=7.4 Hz), 0.87 (9H, s)， 1.32-1.45 (2H, m), 1.80-1.93 (2H， m), 2.01-2.14 (2H, m)， 2.50-2.57 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, ' m) , 2.84-3.10 (6H, m), 3.51 (3H, s)， 3.59 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.07-4.18 (2H, m), 4.23-4.33 (2H， m), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.08-7.24 (6H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.54 (1H, dd， J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.37 (2H, brs).
実施例 47
t r an s— 2— [7—クロロー 1 _ (2, 2ージメチルプロピル) 一 5_ (2 ーメ卜キシー 3— {3— [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2一ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4, 1一ベンゾォキ 'サゼピン一 3—ィル] 一 N, N—ジェチルァセトアミド 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (8 Omg) とジェチルァミン (1 Omg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （6 Omg) を無色結晶として得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) 6 :0.87 (9H, s)， 0.96 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.60-2.70 (3H， m), 2.87-2.98 (3H, ), 3.02-3.18 (3H, m), 3.20-3.39 (3H, m), 3.40 (3H, s)， 3.61 (1H, d, 7=14.0 Hz), 4.08-4.18 (2H, m)， 4.23-4.35 (2H, m)， 6.09 (1H, s)， 6.41 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.12-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.76 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.54 (2H, brs).
実施例 48
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 （2, 2ージメチルプロピル) 一 5 - （2 ーメトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2—ォキソ— 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] —N— （2—メトキシベンジル） ァセトアミド 塩酸塩 実施例 38で得た化合物 （9 Omg) と 2—メトキシベンジルァミン （20 mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （7 Omg) を無色結晶とし て得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9H， s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m)， 2.55-2.70 (4H, m), 2.85-2.96 (2H, m)， 3.00-3.10 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.06-4.36 (6H, m), 6.10 (1H, s)， 6.38 (1H, d, ]=2.5 Hz), 6.83-6.90 (1HS in), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.34 "% (10H, m), 7.53 (1H， dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.35 (2H, brs).
実施例 49
t r an s— 7—クロロー 1一 (2, 2ージメチルプロピル) 一 5— （2—メ トキシー 3— {3— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ二 ル） 一 3— [2—ォキソ一 2— (1ーピペリジニル) ェチル] 一 1, 5—ジヒ ドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 2 (3H) —オン 塩酸塩.
実施例 38で得た化合物 (7 Omg) とピペリジン (1 Omg) から、 実施 例 41と同様にして表題化合物 （2 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.30-1.62 (6H, m)， 1.80-1.95 (2H, in), 2.00-2.15 (2H, m), 2.58-2.70 (3H, m), 2.85-3.16 (5H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.61 (1H, ,d, J=13.5 Hz), 4.05-4.17 (2H, ra)， 4.22-4.33 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.33 (8H， m)， 7.54 (1H， dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.46 (2H, brs).
実施例 50
t r an s— 7—クロ口— 1— (2， 2ージメチルプロピル) 一 5— （2—メ トキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ二 ル） —3— [2—ォキソ一 2— (1—ピペラジニル） ェチル] 一 1， 5—ジヒ ドロー 4， 1一べンゾォキサゼビシー 2 (3H) 一オン 2塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （10 Omg) とピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （3 lmg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 (9 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.83-1.95 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, ), 2.60-2.78 (3H, ), 2.88-3.12 (9H, m)， 3.45-3.74 (8H, m)， 4.09-4.19 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.42 (1H， d， J=2.5 Hz), 7.12-7.33 (8H， m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d， J=8.8 Hz)， 8.70 (4H, brs). 実施例 51
t r an s— 7—クロロー 1— (2, 2—ジメチルプロピル) 一 5— （2—メ トキシー 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエ二 っレ) —3— [2- (4—メチルー 1ーピペラジニル) —2—ォキソェチル] 一 6
147 1, 5—ジヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) —オン 2塩酸 塩
実施例 38で得たで得られた化合物 (8 Omg) と N—メチルピペラジン（3 lmg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （7 Omg) を無色結晶と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.82-1.98 (2H， m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.58-3.13 (15H， m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51 (3H, s)， 3.62 (1H， d, J=13.9 Hz), 4.06-4, 35 (6H， m)， 6.10 (1H, s), 6.42 (1H， d, J=2.5 Hz) , 7.11-7.35 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz)， 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz)， 8.74 (2H, brs), 10.59 (1H, brs).
実施例 52 r ' t r a n s— 7—クロロー 1— (2, 2ージメチルプロピル) —5— （2—メ トキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ二 ル） 一 3— [2- (4一モルホニリル） 一 2一才キソェチル] 一 1， 5 -ジヒ ドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (8 Omg) とモルホリン (1 lmg) から、 実施 例 41と同様にして表題化合物 （6 Omg) を無色結晶として得た。
Ή— NMR (DMS0-d6) δ :0.89 (9Η, s)， 1.74-1.80 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m)， 2.05-2.17 (2H, m)， 2.60-2.80 (3H, m), 2.89-3.12 (5H， m)， 3.35-3.70 (lOH, m)， 4.07-4.20 (2H， m), 4.24-4.35 (2H, m), 6.10 (1H, s)， 6.43 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.12-7.35 (8H, m)， 7.56 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (2H, brs).
実施例 53
t r an s— 2— [7—クロ口一 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） — 5— (2 ーメ卜キシ一 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フ ェニル) 一 2—ォキソー 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] 一 N— (4ーピペリジニルメチル) ァセトアミド 2塩 酸塩
実施例 38で得た化合物 （10 Omg) と 4一 （アミノメチル） ピぺリジン 一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （35mg) から、 実施例 41と 同様にして表題化合物 （90mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 :0.87 (9H, s), 1.18-1.35 (2H， m), 1.56-1.78 (3H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, ) , 2.55-3.68 (4H, m), 2.72-3.10 (8H, m), 3.16-3.27 (2H， m), 3.52 (3H, s)， 3.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.08-4.18 (2H， m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.05-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.04 (1H， t, J=5.9 Hz), 8.78 (4H, brs).
実施例 54
t r an s— 3— [2— (1, 4， ービピペリジン一 1 ' 一ィル） 一 2—ォキ ソェチル] 一 7—クロロー 1― (2, 2ージメチルプロピル) —5— （2—メ トキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエ二 ル） 一 1， 5—ジヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) —オン 2 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （90mg) と N— （4ーピペリジノ） ピぺリジン (25mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （75mg) を無色結 晶として得た。
Ή-N R (DMS0-d6) (5 :0.87 (9H, s), 1.22-2.20 (14H, m), 2.59-3.12 (13H， m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.00-4. 7 ' (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d， J=2.2 Hz), 7.12-7.33 (8H, m)， 7.55 (1H， dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.77 (2H, brs), 9.98 (1H, brs). 実施例 55
t r an s -N- (2—アミノエチル) — 2— [7—クロ口一 1— (2， 2一 ジメチルプロピル） 一 5— （2—メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロ ピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5 -テト ラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセトアミド 2塩酸塩 実施例 38で得た化合物 (10 Omg) と N— (2—アミノエチル) 力ルバ ミン酸 t e r t—ブチルエステル (27mg) から、 実施例 41と同様にして 表題化合物 （75mg) を無色結晶として得た。 P T/JP2004/005406
149
Ή一 NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9H, s), 1.84-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.96 (4H， m)， 3.00-3.11 (2H， m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.52 (3H, s)， 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.07-4.34 (4H, m), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.06-7.34 (8H， ra), 7.54 (1H, dd, J-2. ls 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.27 (5H, brs). 実施例 56
t r an s -N- (3—ァミノプロピル) 一 2— [7—クロロー 1一 (2, 2 ージメチルプロピル) - 5 - (2—メトキシー 3— { 3 - [ (3 _フエニルプ 口ピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5ーテ トラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセトアミド 2塩酸 塩
実施例 38で得た化合物 （l O Omg) と N_ (3—ァミノプロピル） カル パミン酸 t e r t—ブチルエステル （29mg) から、 実施例 41と同様にし T表題化合物 （90mg) を無色結晶として得た。
Ή-N R (DMS0-d6) 6 :0.87 (9H， s), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.68 (2H, m), 2.53-2.68 (4H, m)， 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.13 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.02-4.32 (4H, m), 6.09 (1H， s), 6.40 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.07-7.33 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.84 (3H, brs), 8.13 (1H， t, J=5.8 Hz), 8.60 (2H, brs).
実施例 57
t r an s -3- [2— (4—アミノー 1ーピペリジニル) 一 2—ォキソェチ ル] 一 7一クロ D— 1一 (2, 2ージメチルプロピル) - 5 - (2—メトキシ 一 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1， 5ージヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン 2塩酸 塩
実施例 38で得た化合物 (10 Omg) とピペリジン一 4ーィルカルバミン 酸 t e r t一ブチルエステル (33mg) から、 実施例 41と同様にして表題 化合物 （7 Omg) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) 6 :0.87 (9H， s), 1.18-1.51 (2H, m), 1.79-1.97 (4H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.84-3.25 (7H， m), 3.51 (3H， s), 3.62 (1H, d， J=12.6 Hz), 3.89-4.01 (1H， m), 4.08-4, 33 (5H， m), 6.08 (1H， s), 6.42 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-7.35 (8¾ m), 7.54 (1HS dd， 1=2.55 8.8 Hz); 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (5H, brs).
実施例 58
t r an s - 7—クロロー 3 - [2— (1, 4—ジァゼパン一 1一^ fル） 一 2 一才キソェチル] 一 1— (2， 2—ジメチルプロピル) - 5 - (2—メトキシ 一 3— { 3 - [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1， 5—ジヒドロー 4， 1 _ベンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン 2塩酸 塩
実施例 38で得た化合物 （ 100 m g ) と 1一ホモピぺラジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル (33mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合 物 （90mg) を無色結晶として得た。
lH— MR (DMS0-d6) 6 :0.87 (9H, s)， 1.80-2.18 (6H, m), 2.58-2.75 (3H, in), 2.86-3.28 (9H, m), 3.40-3.80 (8H, m), 4.08-4.35 (4H, m), 6.10 (1H， s), 6.42 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.12-7.34 (8H, m)， 7.55 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.78 (4H, brs).
実施例 59
t r a n s - 2 - [7—クロロー 1— (2, 2ージメチルプロピル) — 5— (2 —メトキシー 3— {3_ [ ( 3 τフエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フ ェニル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル] —N— （ピペリジン— 4一ィル） ァセトアミド 2塩酸 塩
実施例 38で得た化合物 (10 Omg) と 4一アミノビペリジン— 1一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル (33mg) から、 実施例 41と同様にし て表題化合物 （70 mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s)， 1.46-1.63 (2H, m)， 1.77-1.97 (4H, ι), '2.04-2.18 (2H, m), 2.52-2.69 (4H, m), 2.86-3.11 (6H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 4.08-4.34 (4H, m)， 6:09 (1H, s)， 6.38 (1H, d， J=2.5 Hz), 7.05-7.34 (8H, i), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz)， 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz)， 8.12 (1H5 d, J=7.5 Hz), 8.69 (4H， brs).
実施例 60
t r an s -N- { [7—クロロー 1一 (2, 2ージメチルプロピル) 一 5— (2—メトキシ一 3— {3- [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロボキシ } フエニル） 一 2 _ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォ キサゼピン一 3—ィル] ァセチル} グリシン 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （10 Omg) とグリシン t e r t一ブチルエステ ル塩酸塩 (28mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 （8 Omg) を無色結晶として得た。
!H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), '2.58-2.70 (4H, m), 2.85-2.95 (2H， ), 3.00-3.10 (2H, m)， 3.31 (3H, m), 3.59 (1H, J=17.0 Hz, d)， 3.70-3.82 (2H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.24 (8H, m), 7.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.26 (0.35H, t, J=5.4 Hz), 8.39 (0.65H, t, J=5.9 Hz), 8.50 (2H, brs). "
実施例 61
t r an s— 2— (7—クロロー 5― { 3一 [3— (ジメチルァミノ) プロボ キシ] —2—メトキシフエ二ル} 一 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3— ィル） —N— （2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
参考例 10で得た化合物 （1 5 Omg) と炭酸カリウム （187mg) のジ メチルホルムアミド (5m l ) 懸濁液に、 3一 (ジメチルァミノ) プロビルク ロリド塩酸塩 （5 lmg) を加え、 80 で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをアルミナクロマトダラ フィ一で精製して無色油状物 （9 Omg) を得た。 この油状物 （9 Omg) の 塩化メチレン （3ml) ,溶液に、 1規定エーテル性塩酸 (0. 5ml) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩化メチレン ージェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 (8 Omg) を淡黄色結晶 として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ :0.88 (9Η, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m)， 2.79 (6H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.53 (3H, m) , 3.60 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s)， 6.37 (1H， d, J=2.4Hz), 7.00-7.09 (1H， m), 7.10-7.23 (4H, m), 7.28-7.37 (2H， m), 7.54 (1H， dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.74 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t， J=5.8 Hz), 9.82 (1H, brs).
実施例 62 '
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 （2， 2ージメチルプロピル) — 5 - { 2 —メトキシ一 3— [2 - (1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 2—ォ キソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィ ル] -N- (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
参考例 10で得た化合物 （1 5 Omg) と 1一 （2—クロロェチル） ピロリ ジン塩酸塩 (54mg) から、 実施例 61と同様にして表題化合物 （103m g) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9H， s)， 1.80-2.12 (4H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 3.03-3.21 (2H, m), 3.50-3.71 (8H, m), 4.15-4.47 (6H, m)， 6.10 (1H， s), 6.38 (1H， d, J= 2.4 Hz), 7.04-7.38 (7H, m)， 7.54 (1H， dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz)， 10.05 (1H, brs).
実施例 63
t r an s -2- [7—クロロー 1— (2, 2—ジメチルプロピル） ー5— {2 —メトキシー 3— [3— （4ーメチルー 1—ピペラジニル） プロボキシ] フエ 二ル} 一 2一ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサ ゼピン一 3—ィル] —N— (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 2塩酸塩 参考例 10で得た化合物 （10 Omg) と 1— (3—クロ口プロピル） 一 4 一メチルピぺラジン 2塩酸塩 (54mg) から、 実施例 61と同様にして表題 化合物 （9 Omg) を無色結晶として得た。 ¾-N R (DMSO— d6) δ :0.88 (9H， s), 2.05-2.25 (2H， m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00-3.80 (15H, m), 4.07-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.12-7.20 (4H, m)， 7.27-7.37 (2H, ni), 7.54 (1H， dd, J=2.5, 8.8 Hz) s 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H3 t, .1=5.7 Hz) .
実施例 64
t r an s— 2— （7—クロロー 5— { 3一 [2 - (ジメチルァミノ) ェトキ シ] 一 2—メ卜キシフエ二ル} — 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2—才 キソー 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィ ル） -N- (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
参考例 10で得た化合物 （15 Omg) と 2— （ジメチルァミノ） ェチルク ロリド塩酸塩 （54mg) から、 実施例 61と同様にして表題化合物 （73m g) を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.88 (9Η, s)， 2.56-2.70 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.48-3.65 (6H， m), 4.13-4.47 (6H， m)， 6.10 (1H， s)， 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.08-7.26
(5H, m)， 7.28-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8
Hz), 8.47 (1H, t, J=5:7 Hz)， 9.80 (1H, brs).
参考例 13 ' '
(3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル） 一 [5—クロロー 2— （2, 4ージメトキシベンジルァミノ) フエニル] メタノール
参考例 5で得た化合物 （5. 95 g) と 2, 4—ジメトキシベンズアルデヒ ド （2. 81 g) から、 参考例 6と同様にして表題化合物 （6. 80 g) を無 色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :3.10 (1Η, brs), 3.76 (3H, s)， 3.77 (3H, s)， 3.80 (3H, s), 4.24 (2H， s), 5.12 (2H, s), 5.26 (1H, brs), 6.02 (1H, s)， 6.37 (1H， dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.43 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.59 (1H， d, J=8.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.9， 7.4 Hz), 6.93-7.10 (5H, m), 7.29-7.48 (5H, m) .
参考例 14
[5- (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエニル）一 7—クロロー 1— (2， 4ージメトキシベンジル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 酢酸 ェチルエステル （c i s Z t r an s = l/8. 7混合物）
参考例 13で得た化合物 （6. 80 g) と （E) — 4—クロロー 4一ォキソ 一 2 -ブテン酸ェチル (3. 30 g) から、 参考例 7と同様にして表題化合物 (7. 90 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDCU) δ :1.18-1.30 (3Η, m), 2.78 (1H， dd, J=5.9, 16.5 Hz), 3.09 (IH, dd, J=7.7, 16.5 Hz), 3.27 (2.7H, s), 3.32 (0.3H, s)， 3.65 (2.7H，s), 3.66 (0.3H, s)， 3.72 (2.7H, s), 3.75 (0.3H, s)， 4.05-4.17 (2H, m), 4.81 (IH, dd, J=5.9, 7.7 Hz), 4.89 (IH, d, J=15.0Hz), 5.08 (0.2H, s), 5.10 (1.8H, s), 5.44 (1H， d, J-15.0 Hz), 5.97 (IH, s)， 6.35-6.45 (2H, m) , 6.55 (IH, d， J=1.9 Hz), 6.92-7.00 (IH, m)， 7.04-7.19 (2H, ), 7.22-7.43 (8H, m). 参考例 15
t r an s - [5— (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエニル) 一 7—ク ロロ一 1— (2， 4ージメトキシベンジル) —2—ォキソ一 1， 2, 3， 5― テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3 _ィル] 酢酸
参考例 14で得た化合物 （7. 90 g) から、 参考例 8と同様にして表題化 合物 （5. 45 g) を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ :2.88 (IH, dd, J=4.9, 16.4 Hz), 3.12 (IH, dd, J=7.5, 16.4 Hz), 3.27 (3H, s), 3.67 (3H, s)， 3.75 (3H, s)， 4.42 (IH, dd, J=4.9, 7.5 Hz), 4.88 (1H， d, J=15.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.47 (IH, d, J=15.0 Hz), 5.97 (IH, s)， 6.35-6.46 (2H, m)， 6.58 (IH, s)， 6.95-7.01 (IH, m), 7.08-7.47 (雇， m).
参考例 16
t r an s -2- { 5 - [3- (ベンジルォキシ) 一 2—メトキシフエニル] ー7—クロ口一 1一 (2, 4ージメトキシベンジル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル } — N— (2 —フルォロベンジル) ァセトアミド
' 参考例 15で得た化合物（5. 44g) と 2—フルォロベンジルァミン （1. 32 g) から、 参考例 9 と同様にして表題化合物 （5. 60 g) を無色結晶 として得た。
Ή- MR (CDC13) δ :2.71 (IH, dd, J=6.1, 14.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=6.9, 14.3 Hz), 3.23 (3H, s)， 3.65 (3H， s), 3.73 (3H, s), 4, 37-4, 60 (3H. in), 4.83 (IH, d, J=14.9 Hz), 5.09 (2H, s), 5.46 (IH, d， J=14.9Hz), 5.96 (IH s), 6.28-6.42 (3H, m), 6.53 (IH, s)， 6.93-7.40 (15H, m).
参考例 17
t r an s— 2— [7—クロロー 1一 (2, 4—ジメトキシベンジル) 一 5— (3—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル) 一 2—ォキソー 1, 2, 3， 5一 テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォ 口ベンジル） ァセトアミド
参考例 16で得た化合物 （2. 00 g) から、 参考例 10と同様にして表題 化合物 （1. 73 g) を無色結晶として得た。 '
'H-NMR (CDC13) 6 :2.71 (IH, dd, J=6.2, 14.4 Hz), 2.91 (IH, dd, J=6.9， 14.4 Hz), 3.00 (3H， s), 3.63 (3H, s), 3.76 (3H， s), 4.38-4.59 (3H, m), 4.80 (IH, d, J=14.8 Hz), 5.41 (IH, s)， 5.51 (IH, d， J=14.8 Hz), 5.89 (IH, s)， 6.30 (IH, t, J=5.7 Hz), · 6.37-6.42 (2H, m)， 6.61 (1H， d， J=14.8 Hz), 6.90-7.38 (10H, m).
実施例 65
[3— （3— [7—クロロー 1— (2， 4ージメトキシベンジル） 一 3— [ (2 一フルォロベンジルカルバモイル) メチル] 一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5― テトラヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン一 5—ィル] 一 2—メトキシフエ ノキシ） プロピル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
参考例 17で得た化合物 （1. 68 g) と参考例 11で得た化合物 （0. 9 5 g) から、 実施例 1と同様にして表題化合物 （1. 98 g) を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.42 (9H， s), 1.92-2.03 (2H, m)， 2.71 (IH, dd, J=6.1， 14.3 Hz), 2.91 (IH, dd, J=6.9, 14.3 Hz), 3.20 (3H, s), 3.23-3.36 (2H， m), 3.66 ' (3H, s), 3.75 (3H， s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.36-4.57 (3H, m), 4.74 (IH, brs), JP2004/005406
156
4.84 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.43 (1H, d， J-15.0 Hz), 5.95 (1H, s), 6.29-6.41 (3H, m), 6.52 (1H， s), 6.86-7.35 (10H, m) .
実施例 66
t r an s— 2— [5— [3 - (3—ァミノプロポキシ) 一 2—メトキシフエ ニル] 一 7—クロ口一 1一 （2, 4ージメトキシベンジル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 65で得た化合物 (1. 60 g) から、 実施例 2と同様にして表題化 合物 （1. 47 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (D S0-d6) (5： 2.00-2.10 (2H, m), 2.60-2.77 (2H, m)， 2.90-3.00 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.66 (3H， s)， 3.71 (3H, s) , 4.03-4.13 (2H, m), 4.19-4.40 (3H, m)， 4.78 (1H, d， J=14.8 Hz), 5.49 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.83 (1H, s)， 6.29 (1H, d, 1=2.2 Hz), 6.41 (1H, dd， J=2.2, 8.3 Hz), 6.52 (1H, d， J=2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.0, 6.8 Hz), 7.06-7.23 (5H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (3H, brs), 8.49 (1H， t， J=5.8 Hz).
実施例 67
t r a n s - 2 - [7—クロ口一 1— (2, 4ージメトキシベンジル) 一 5— (2—メトキシ— 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンゾォ キサゼピン— 3—ィル] —N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸 塩
実施例 66で得た化合物 （ 1. 00 g) と 3—フエニルプロパナール （18 4mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （270mg) を無色結晶と して得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.83-1.96 (2Η, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.60-2.78 (4H, m)， 2.85-2.96 (2H, ra)， 3.00-3.08 (2H, m)， 3.10 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s)， 4.05-4.15 (2H, m), 4.20-4.40 (3H, m), 4.88 (1H, d， J=14.9 Hz),5.49 (1H, d， J=14.9 Hz), 5.83 (1H, s)， 6.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.40 (1H， P T/JP2004/005406
157 dd， J=2.3, 8.5 Hz) , 6.50 (1H, d， J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 6.9 Hz), 7.05-7.22 (8H， m)， 7.23-7.36 (4H, m), 7.49 (1H， dd, J-2.5, 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.62 (2H, brs).
参考例 18
t r an s— 2— { 5 - [3— (ベンジルォキシ) 一 2—メトキシフエ二ル] — 7—クロロー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾ ォキサゼピン一 3—ィル } 一 N— (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 参考例 16で得た化合物 (725mg) のアセトン (12m l) 溶液に、 氷 冷下、 硝酸セリウムアンモニゥム （1. 64 g) の水 （3ml) 溶液を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製して表題化合物 （410mg) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC ) δ： 2.70 (1H, dd, J=6.8, 14.9 Hz), 2.89 (1H, dd, J=6.0， 14.9 Hz), 3.66 (3H, s)， 4.37-4.53 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=6.0, 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.30 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.98-7.48 (14H, m)， 8.01 (1H, s).
参考例 1 9
t r a n s - 2 - { 5 - [3 - (ベンジルォキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] _ 7—クロ口一 1 _メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル } -N- (2—フルォロベンジル） ァセト アミド
参考例 18で得た化合物 （410mg) と炭酸カリウム （493mg) のジ メチルホルムアミド （1 5ml)懸濁液にヨウ化メチル（304mg) を加え、 60 で 20時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、リ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 (420 mg) を無色油状物として得た。
Ή-N R (CDC13) δ： 2.70 (1H, dd, J=6.3, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=6.7, 14.4 6
158
Hz), 3.49 (3H, s)， 3.61 (3H, s)， 4.39-4.59 (3H, m), 5.12 (2H, s)， 6.00 (1H, s)， 6..30 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98-7.13 (5H, m)， 7.16-7.48 (9H, in).
参考例 20
t r a n s - 2 - [7—クロ口一 5— (3—ヒドロキシー 2—メトキシフエ二 ル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベ ンゾォキサゼピン一 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 参考例 19で得た化合物 (42 Omg) から、 参考例 10と同様にして表題 化合物 （28 Omg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.62-2.81 (2Η, m)， 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.17-4.38 (3H, m), 5.80 (1H, s), 6.45 (1H, s)， 6.86-7.05 (3H， m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m)， 7.57-7.61 (2H, m), 8.49 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.56 (1H, s). ·
実施例 68
[3— (3 - [7—クロロー 3— [ (2—フルォロベンジルカルバモイル） メ チル] 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一 ベンゾォキサゼピン一 5—ィル] — 2—メトキシフエノキシ） プロピル] カル パミン酸 t e r t—ブチルエステル
参考例 20の方法で得た化合物 (28 Omg) と参考例 1 1で得た化合物 ( 1 65mg) から、 参考例 12と同様にして表題化合物 （37 Omg) を淡褐色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.42 (9Η, s)， 1.92-2.05 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=6.4, 14.4 Hz), 2.88 (1H， dd, J=6.7, 14.4 Hz), 3.25-3.40 (2H, m)， 3.48 (3H, s)， 3.57 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, i), 4.40-4.58 (3H， m), 4.90 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.35 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.92-7.12 (5H, m), 7.18-7.40 (4H, m).
実施例 69
t r an s— 2— { 5一 [3— (3—ァミノプロボキシ) —2—メトキシフエ ニル] —7—クロロー 1—メチルー 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒド 04005406
159 ロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3 0レ} 一 N— (2—フルォロベンジル） ァセトアミド 塩酸塩
実施例 68で得た化合物 (37 Omg) から、 実施例 2と同様にして表題化 合物 (27 Omg) を白色結晶として得た。
Ή- MR (DMS0-d6) <5 :1.97-2.10 (2H， m), 2.59-2.73 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.43 (3H， s), 3.50 (3H, s), 4.05-4.37 (5H, m), 5.83 (1H， s), 6.43 (1H， s), 7.04 (IH, dd, J=2.4, 7.9 Hz), 7.10-7.21 (4H, m)， 7.25-7.37 (2H， m)， 7.54-7.63 (2H, m)， 7.84 (3H, brs), 8.50 (IH, t, J=5.9 Hz).
実施例 70
t r an s— 2— [7—クロロー 5— (2—メトキシー 3— { 3 - [ (3—フ ェニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1—メチルー 2 _ォキソ 一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] -N- (2—フルォロベンジル) ァセトアミド 塩酸塩
' 実施例 69で得た化合物 （19 Omg) と 3—フエニルプロパナール （43 mg) から、 実施例 3と同様にして表題化合物 （10 Omg) を無色結晶とし て得た。
lH-NMR (DMS0- d6) δ :1.85-1.94 (2Η, m), 2.02-2.13 (2H， m)， 2.57-2.73 (4H， in), 2.86-2.96 (2H, i), 3.00-3.10 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.07-4.40 (5H, m), 5.83 (IH, s), 6.43 (IH, s), 7.02-7.37 (12H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 8.40 (2H, brs), 8.47 (IH, t, J=5.9 Hz).
参考例 21
t r an s - [5— （ 3—ベンジルォキシ— 2—メトキシフエ二ル） 一 7—ク DP- 1 - (2, 4ージメ卜キシベンジル） - 2—ォキソー 1， 2， 3， 5― テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] 酢酸 メチルエステ ル
参考例 15で得た化合物 (2. 00 g) と炭酸カリウム (2. 23 g) のジ メチルホルムアミド (20ml )懸濁液にヨウ化メチル （0. 92 g) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 （2. 00 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :2.80 (IH, dd, J=5.9, 16.5 Hz), 3.11 (1H， dd, J=7.8, 16.5 Hz), 3.27 (3H， s), 3.66 (3H, s)3 3.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4, 8 (1H, dd, J=5.9S 7.8 Hz), 4.90 (1H, d, J-15.0 Hz), 5.10 (2H, s)， 5.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.97 (1H， s), 6.38-6.44 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, .1=1.8, 7.8 Hz), 7.07-7.18 (2H, m)， 7.22-7.45 (8H， m).
参考例 22
t r an s— [5— (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル) 一 7—ク ロロ一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼ ピン一 3—ィル] 酢酸 メチルエステル
参考例 21で得た化合物 （2. 00 g) から、 参考例 18と同様にして表題 化合物 （1. 10 g) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :2.82 (1Η, dd, J=6.7, 16.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J-6.7, 16.3 Hz), 3.63 (3H， s), 3.70 (3H, s)， 4.67 (1H, t, J=6.7Hz), 5.14 (2H， s)， 6.24 (1H, s)， 6.70 (1H， d， J=2.3 Hz), 7.00-7.17 (4H, i), 7.23-7.47 (6H, m), 9.09 (1H, s).
参考例 23
t r an s - [5― (3—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル) —7—ク DP- 3 - (2—メトキシー 2—ォキソェチル) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 1 ( 5 H) —ィル] 酢酸 t e r t—ブ チルエステル
参考例 22で得た化合物 （ 1. 07 g) とブロモ酢酸 t e r t—プチルエス テル （0. 65 g) から、 参考例 19と同様にして表題化合物 （1. 32 g) を淡黄色油状物として得た。
Ή - MR (CDC13) δ :1.47 (9Η, s), 2.81 (1H, dd, J=6.2， 16.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=7.4, 16.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.38 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.50 (IH, dd, J=6.2, 7.4 Hz), 4.69 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.10 (1HS d, J=11.8 ¾z)， 5.15 (1H, d, J=11.8 Hz), 6.55 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 8.0 Hz), 7.10-7.23 (3H, m)， 7.30-7.47 (6H, m) .
参考例 24
t r an s - [7—クロロー 5— (3—ヒドロキシー 2—メトキシフエニル)
, ー3— （2—メトキシー 2—ォキソェチル） 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ —4， 1一べンゾォキサゼピン一 1 (5H) —ィル] 酢酸 t e r t—ブチル エステル
参考例 23で得た化合物 (1. 30 g) と 10%パラジウム炭素 (180m g) の酢酸ェチル （45ml) 懸濁液に 1規定塩酸 (0. 9m l) を添加し、 水素ガス雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライトでろ過し、 ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー で精製して表題化合物 （1. 10 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.47 (9Η, s)， 2.80 (1H, dd, J=6.0， 17.6 Hz), 3.07 (1H， dd， J=7.6, 17.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.29 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.84 (1H， d, J=17.1 Hz), 5.47 (1H， s), 6.59 (1H， s), 6.69 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=3.3, 6.3 Hz), 7.13-7. 0 (3H， m), 7.36 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz).
参考例 25
2—二トロ— N— (3—フエニルプロピル） ベンゼンスルホンアミド
3—フエニルプロピルアミン （5. 00 g) とピリジン （3. 51 g) の塩 化メチレン （50ml) 溶液に、 Otで 2—二トロベンゼンスルホニルクロリ ド （9. 01 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 残さを酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 ( 9. 10 g) を黄色油状物として得た。
Ή— NMR (CDC13) δ :1.81-1.92 (2Η, m), 2.62-2.67 (2H， m), 3.08-3.20 (2H, in), 5.29 (1H， t, J=5.6 Hz), 7.04-7.30 (5H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.81-7.95 '、 (1H, m)， 8.04-8.13 (1H, m). TJP2004/005406
162 参考例 26
N— （3—ブロモプロピル） 一 2—二トロ— N— （3—フエニルプロピル） ベ ンゼンスルホンアミド
参考例 25で得た化合物 （8. 81 ) と炭酸カリウム （3. 84 g) のジ メチルホルムアミド (110ml) 溶液に 1， 3一ジブロモプロパン (27. 8 g) を加え、 60°Cで 8時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、. 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表 題化合物 （7. 23 g) を黄色油状物として得た。
Ή -腿 (CDC13) 5 :1.80-1.95 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m)， 3.23-3.48 (6H, m), 7.06-7.32 (5H, m), 7.56-7.74 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.5， 7.5 Hz).
実施例 71
t r an s - [7—クロ口 _ 3— (2—メトキシー 2—才キソェチル) — 5— (2—メトキシー 3— {3- [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロボキシ } フエニル） —2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ— 4, 1一べンゾォキサゼピン一 1 ( 5 H) —ィル] 酢酸 t e r t一ブチルエステル フマル酸塩 ， 参考例 24で得た化合物 （220mg) と炭酸カリウム （180mg) のジ メチルホルムアミド （10ml) 懸濁液に、 参考例 26で得た化合物 （2 δ 8 mg) を加え、 70でで 15時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して 黄色油状物 （21 Omg) を得た。 この油状物 （21 Omg) のジメチルホル ムアミド （5ml) 溶液に、 炭酸セシウム （237mg) とチオフエノ一ル （8 Omg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して 淡黄色油状物 (1 16mg) を得た。 この油状物 (7 lmg) の 2—プロパノ 'ール （4ml) 溶液に、 フマル酸 (12mg) の 2—プロパノ ル （3ml) 4005406
163 溶液を加え、 室温で 5分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを 2—プロパノ一ルージェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 （60m g) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) (5 :1.42 (9H, s), 1.77-1.90 (2H, πι), 1.96-2.09 (2Η, m)， 2.58-2.67 (2H, m), 2.70-3.00 (GH, m), 3.56 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=6.7, 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.73 (1H, d， J=17.4 Hz), 6.42-6.49 (4H, m), 7.06-7.30 (8H, m), 7.56-7.61 (2H, m). 実施例 72
t r an s - [7—クロロー 3— （ 2—メトキシ一 2—ォキソェチル） 一 5— (2—メトキシー 3— {3— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） ― 2一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 4, 1—ベンゾォキサゼピン一
1 (5H) —ィル] 酢酸 塩酸塩
実施例 71で得た化合物のフリー体 （ 40 m g ) に、 4規定塩酸 Z酢酸ェチ ル溶液 （5ml) を加え室温で 1 5時間攪拌した。 得られた反応溶液を減圧下 濃縮し、残さを塩化メチレンージェチルエーテル結晶化させて、表題化合物（3
Omg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N R (DMS0-d6) δ 1.81-1.95 (2H， m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.59-2.96 (6H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.07-4.16 (2H, m)， 4.33 (1H, dd, J=6.7, 6.9 Hz), 4.57 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.75 (1H, d, J=17.4 Hz), 6.41 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=2.0 Hz)， 7.07-7.34 (8H， m), 7.52-7.63 (2H, in), 8.52 (2H, brs).
実施例 73
t r an s - [7—クロロー 1一 （2， 2ージメチルプロピル） — 5— (2 - メトキシ一 3— {3- [メチル （3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4， 1—ベンゾォ キサゼピン— 3—ィル] 酢酸 ェチルエスェテル 塩酸塩
実施例 35で得た化合物のフリ一体 (56 Omg) から、 実施例 15と同様 にして表題化合物のフリ一体 (47 Omg) を淡黄色油状物として得て、 さら にこの油状物 （5 Omg) から表題化合物 （5 Omg) を淡黄色結晶として得 た。
•H-NMR (DMSO - d6) δ :0.87 (9H, s), 1.15 (3H, ί, J=7.1 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.57-2.88 (7H, m), 2.97-3.26 (4-H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.97-4.18 (4HS m), 4.20-4, 34 (2HS in), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.09-7.32 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.30 (1H, brs).
実施例 74
t r an s - [7—クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 5— (2 - メ卜キシ— 3 - { 3 - [メチル (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォ キサゼピン— 3—ィル] 酢酸 塩酸塩
実施例 73で得た化合物のフリー体 （40 Omg) ら、 参考例 8と同様に して表題化合物 （385mg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.87-2.03 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.56-2.85 (7H, m), 2.96-3.27 (4H， m), 3.51 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.06-4.25 (3H, m), 4.29 (1H, d, J=14.0 Hz), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.10-7.33 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.93 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
実施例 75
t r an s— 7_クロ口一 1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 5_ (2—メ トキシ— 3— {3— [メチル （3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） —3— [2—ォキソ一 2— (1ーピペラジニル) ェチル] 一 1, 5 ージヒドロ— 4， 1一べンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン 2塩酸塩 実施例 74で得られた化合物 （20 Omg) とピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (7 Omg) から、 実施例 41と同様にして表題化 合物 （18 Omg) を無色結晶として得た。
'Η-醒 (DMSO— d6) δ :0.84 (9Η, s), 1.85-2.01 (2Η, m), 2.05-2.20 (2H, ηι), 2.53-2.64 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, ), 2.88-3.25 (9H, m), 3.42-3.75 (8H, m) , 4.05-4.16 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.38 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.10-7.30 (8H， ), 7.52 (1H， dd, J=2.5， 8.7 Hz), 7.74 (1H， d, J=8.8 Hz), 9.05 (2H, brs), 10.18 (1H, brs).
実施例 7 6
t r a n s - {7—クロロー 5— [3— （3— { [3— （2—クロ口フエ二ル） プロピル] アミノ} プロポキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] — 1一 (2, 2一 ジメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一 ベンゾォキサゼピン一 3—ィル } 酢酸 ェチルエスェテル 塩酸塩
実施例 34で得た化合物 (1. 00 g) と 3— （2—クロ口フエニル） プロ パナール (2 9 7mg)から、実施例 3と同様にして表題化合物のフリ一体 (8 5 Omg) を無色油状物として得て、 さらにこの油状物 （80mg) から表題 化合物 （5 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.15 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.86-2.02 (2H, m), 2.66-3.13 (8H, m), 3.53 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.96-4.34 (6H， m), 6.11 (1H, s)， 6.42 (1H, d, J-2.1 Hz), 7.08-7.46 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.0， 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (2H, brs).
' 実施例 7 7
t r an s - { 5 - [3— （3— { ( t e r t—ブトキシカルポニル） [3— (2—クロ口フエニル) プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ ニル] 一 7—クロロー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル }酢酸 ェ チルエスェテル
実施例 7 6で得た化合物のフリー体 （30 Omg) から、 実施例 3 0と同様 にして表題化合物 （34 Omg) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :0.94 (9H， s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s)， 1.76-1.90 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.63-2.72 (2H, m)， 2.77 (1H, dd, J=6.0， 16.5 Hz), 3.03 (1H， dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.19-3.47 (5H, m), 3.62 (3H, s)， 4.00-4.19 (4H, i), 4.38 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.26 (1H， s)， 6.61 (1H, s)， 6.95 (1H, dd, J=1.6, 7.7 Hz), 7.07-7.22 (5H, 'm), 7.26-7.37 (3H, m). T/JP2004/005406
166 実施例 78
t r an s - { 5 - [3- (3— { (t e r t—ブトキシカルポニル） [3— (2—クロ口フエニル) プロピル] アミノ} プロポキシ） 一 2—メトキシフエ ニル] — 7—クロ口— 1一 （ 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン— 3—ィル } 酢酸 実施例 77で得た化合物 (34 Omg) から、 実施例 38と同様にして表題 化合物 (328mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 :0.95 (9H, s)， 1.43 (9H， s), 1.76-1.90 (2H， m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.86 (1H， dd, J=5.1， 16.3 Hz), 3.06 (1H， dd, J=7.3, 16.3 Hz), 3.18-3.46 (5H, m), 3.63 (3H， s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=5.1， 7.3 Hz), 4.52 (1H, d， J=13.9 Hz)， 6.26 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.95 (1H， d, J=7.7 Hz), 7.07-7.38 (8H, m).
実施例 79
t r an s - { 7—クロロー 5― [3— （3— { [3— (2—クロ口フエニル) プロピル] アミノ} プロポキシ)' 一 2—メトキシフエ二ル] ― 1一 (2, 2— ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4， 1一 ベンゾォキサゼピン— 3—ィル } 酢酸 塩酸塩
実施例 78で得られた化合物 （156mg) から、 実施例 39と同様にして 表題化合物 （1 1 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 0.88 (9Η, s), 1.82-1.97 (2H, m)， 2.03-2.18 (2H, m),
2.57-2.88 (4H, m), 2.91-3.01 (2H, s) , 3.02-3.13 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.62
(1H, d, J=14.0 Hz), 3.97-4.35 (4H, m), 6.10 (1H, s)， 6.42 (1H， d， J=2.2
Hz), 7.09-7.47 (7H, m), 7.52-7.60 (1H, m)， 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.60
(2H, brs).
実施例 80
t r an s一 7—クロロー 5— [3— (3 - { [3 - (2—クロ口フエニル) プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエニル] 一 1一 （2， 2— ジメチルプロピル) 一 3— [2—ォキソ一 2— (1ーピペラジニル) ェチル] 一 1， 5—ジヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 2 (3H) 一オン 2塩 2004/005406
167 酸塩
実施例 78で得た化合物 （172mg) とピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (5 Img) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 (15 Omg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) 6： 0.87 (9H, s)， 1.83-1.99 (2H, m), 2.06-2.18 (2H? m), 2.69-2.82 (3H, m), 2.90-3.20 (9H, m), 3.47-3.77 (8H, m), 4.08-4.32 (4H， m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.10-7.47 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77' (1H, d, J=8.9 Hz), 8.85 (2H, brs), 9.06 (2H, brs). 実施例 81 ,
t r an s— {7—クロ口一 5— [3— (3— { [3— (2—クロ口フエ二ル) プロピル] (メチル) アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエニル] 一 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ -4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル } 酢酸 ェチルエスェテル 塩酸塩 ' 実施例 76で得た化合物のフリー体 （69 Omg) から、 実施例 1 5と同様 にして表題化合物のフリー体 （65 Omg) を無色油状物として得て、 さらに この油状物（6 Omg)から表題化合物（4 Omg) を淡黄色結晶として得た。 Ή一 NMR (DMS0-d6) δ： 0.87 (9Η, s)， 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 3.00-3.40 (4H, m)， 3.52 (3H, s)， 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz)， 3.97-4.35 (6H， m), 6.10 (1H， s)， 6.41 (1H， d, J=1.4 Hz), 7.06-7.48 (7H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 10.65 (1H, brs) .
実施例 82
t r an s - {7—クロ口一 5— [3— (3— { [3— (2—クロ口フエニル) プロピル] (メチル） アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエニル] 一 1— (2, 2ージメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒドロ 一 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル } 酢酸 塩酸塩
実施例 8 1で得た化合物のフリー体 （55 Omg) から、 参考例 8と同様に して表題化合物 （47 Omg) を無色結晶として得た。
"'H-NMR (DMS0-d6) <5： 0.87 (9H, s), 1.87-2.02 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m)， 2.57-2.85 (7H, m), 3.06-3.30 (4H, m), 3.51 (3H, s)， 3.62 (IH, d, J=14.0 Hz), 4.07-4.24 (3H, m), 4.29 (IH, d, J=14.0 Hz), 6.09 (1H， s)， 6.40 (IH, d， J=2.4 Hz), 7.12-7.45 (7H, in), 7.55 (IH, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (IH, d， J=8.8 Hz), 9.86 (III, brs), 12.28 (IH, brs).
実施例 83
t r an s - 7 _クロ D_ 5一 [3— (3— { [3— (2—クロ口フエ二ル） プロピル] (メチル) ァミノ） プロボキシ) 一 2—メトキシフエ二ル] 一 1 - (2， 2ージメチルプロピル) - 3 - [2—ォキソ一 2— (1ーピペラジニル) ェチル] ― 1， 5ージヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン— 2 (3H) 一才 ン 2塩酸塩
実施例 82で得た化合物 （20 Omg) とピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （63mg) から、 実施例 41と同様にして表題化合物 (12 Omg) を茶褐色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9Η, s), 1.89-2.04 (2H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.67-2.81 (6H, m), 2.93-3.30 (9H, m), 3.50 (3H， s), 3.51-3.77 (5H, m)， 4.07-4.17 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (IH, s)， 6.41 (IH, d， J=2.4Hz), 7.12-7.45 (7H, m), 7.55 (IH, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.77 (IH, d， J=8.9 Hz), 9.12 (2H, brs), 10.27 (1H， brs).
実施例 84
酢酸 t r an s l— {2_ [7—クロロー 1ー （2, 2—ジメチルプロピ ル） - 5 - (2—メトキシー 3— { 3 - [ (3 _フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） ー2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル] ァセチル} ピぺリジン— 4ーィルエステ ル 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 (20 Omg) 、 1―ェチルー 3— (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （32mg) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル (22mg) のジメチルホルムアミド (6m l) 溶液に、 4—ァ セトキシピぺリジン塩酸塩 （6 Omg) を加え、 50 で 15時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製して無色油状物（2 1 6mg) を得た。 この油状物（1 0 Omg) に 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 （5 m l ) を加え、 その混合物を 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩化メチレン ージェチルエーテルから結晶化させて 表題化合物 （8 Omg) を無色結晶と して得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ :0.87 (9H， s), 1.26-1.60 (2H, m), 1.68-1.95 (4H, m)， 2.01 (3H, d, J=5.6 Hz), 2.04-2.16 (2H, m), 2.58-2.77 (3H, m)， 2.84-3.22 (7H, m), 3.52 (3H, s)， 3.61 (1H， d, J=13.9 Hz), 3.62-3.88 (2H, m), 4.08-4.20 (2H, m)， 4.22-4.32 (2H, m)， 4.79-4.91 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.11-7.33 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.58 (2H, brs). , 実施例 8 5
t r an s _ 7—クロロー 1― (2, 2—ジメチルプロピル） 一 3— [2— (4 —ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル] -5- (2 -メト キシ—3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル) 一 1， 5—ジヒドロ一 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 2 (3H) —オン 塩酸 塩
実施例 84で得た化合物（6 Omg)のエタノール Zテトラヒドロフラン（2. 5ml/2. 5 m l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5ml ) を 加え、 6 0 で 1時間加熱した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 水を加え、 塩ィ匕メ チレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色 油状物を得た。 この油状物の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 1規定エーテル 性塩酸 (0. 5ml) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを塩化メチレン一ジェチルエーテルから結晶化させて、 表題化合 物 （3 Omg) を無色結晶として得た。
Ήー醒 R (DMS0— d6) δ :0.87 (9H， s)， 1.06-1.40 (2H, m), 1.58 - 1.78 (2H, in), .80-1.96 (2H, m), 2.01-2.17 (2H， m)， 2.58-3.21 (10H, m), 3.51 (3H, s)， TJP2004/005406
170
3.58-3.90 (4H, m)， 4.07-4.18 (2H, m), 4.20-4.31 (2H, m), 4.73 (1H， t， J=4.2 Hz), 6.08 (1H, s), 6.41 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.10-7.35 (8H， m), 7.54 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (2H, brs).
実施例 86
4— { [3， 5_ t r an s— 7—クロロー 1一 （2, 2ージメチルプロピル) —5— (2—メトキシ— 3— {3- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] プロ ポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一 ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセチル} ピぺラジン一 2—力ルボン酸 2 塩酸塩
実施例 38で得た化合物 （l O Omg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジ ミド塩酸塩 (32mg) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール (22mg) 、 トリェチルァミン (56mg) のジメチルホルム アミド （3ml) 溶液に、 2—ピペラジンカルボン酸ェチルエステル 2塩酸塩 (38mg) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して 無色油状物 （91mg) を得た。 この油状物 （91mg) のテトラヒドロフラ ン （3ml) 溶液に、 二炭酸ジ （t e r t—プチル） （28mg) とトリェチ ルァミン （2 lmg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物 （92m g) を得た。 この油状物 （92mg) のテトラヒドロフラン Zエタノール （2 m 1 Z 2 m 1 )溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 0. 4ml) を加え、 60°Cで 1時間加熱した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 10.%クェン酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して無色油状物 (8 Omg) を得た。 こ の油状物 （8 Omg) に、 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （5ml) を加え、 そ の混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを 塩化メチレンージェチルエーテルから結晶化させて. 表題化合物 (7 Omg) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ :0.87 (9H, s)， 1.82-1.98 (2H， m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m)， 2.70-4.48 (21H, m), 6.10 (IH, s), 6.42 (IH, s), 7.07-7.33 (8H, m), 7.55 (IH, dd, J-2.3, 8.8 Hz), 7.77 (IH, d, J=9.0 Hz), 8.86 (2H， brs) , 9.57 (IH, brs) .
実施例 87
{ 3 - [ (3 - {7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル）.一 3— [ (2 —フルォロベンジルカルバモイル） メチル] — 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5— テトラヒドロー 1， 4一べンゾォキサゼピン— 5—ィル } 一ベンジル） （トリ フルォロアセチル） ァミノ] プロピル } 力ルバミン酸 t e r t—プチルエステ ル
参考例 12 Iの化合物 （0. 79 g) のジクロロメタン溶液 （1 0m l) に 氷冷下トリェチルァミン （0. 24ml) および無水トリフルォロ酢酸 （0 · 24ml)を加えて 3時間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムと水で分配し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシ リカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （0. 69 g) を無色油 状物として得た。
'H-NMRCCDC^) δ :0.93 (9Η, s)， 1.28 (9H, s), 1.72-1.76 (2H, m)， 2.66-2.91 (4H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.35 (IH, d, J=14Hz), 3.80 (2H， s), 4.40-4.51 (4H, m)， 5.99 (IH, s)， 6.55 (IH, s), 6.59 (IH, d, J=2.2Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7.61 (10H, m).
実施例 88
2— [5— {3- [ (ベンジルァミノプロピルアミノ） メチル] フエ二ル} 一 7—クロ口一 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ— 1， 4一べンゾォキサゼピン— 3—ィル] — N— (2—フ ルォロベンジル） ァセタミド 二塩酸塩
実施例 87で得た化合物 （0. 31 g) 、 酢酸ェチル （3ml) および 4規 定塩酸/酢酸ェチル溶液 （3ml) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を 留去した後、 残渣をメタノール （3m l) に溶解し、 ベンズアルデヒド （44mg) およびシァノトリヒドロほう酸ナトリウム （27mg) を加え、 24時 間攪拌した。 残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで 精製し、 得られた残渣を THF (2m l) 、 メタノール (2m l) および水 (1 ml) に溶解した。 これに水酸化リチウム （80mg) を加え、 一晩攪拌した 後、 酢酸ェチルで希釈し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒留去した。 残渣に 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （2m l) を加 え、 室温で 10分間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣を石油ェ一テルとイソプロ ピルエーテルで洗浄し、 表題化合物 (0. 03 g) を白色粉末として得た。 Ή一 MR(DMS0— d6) δ :0.87 (9Η, s), 2.60 (6H, s), 2.84 (2H, brs), 3.33 (1H, d, J=14Hz), 4.00-4.09 (4H, m), 4.37-4.59 (4H, m), 5.99 (1H, s)， 6.47 (1H， d， J=2.2Hz), 6.95-7.00 (2H, m)， 7.14-7.65 (14H, m), 10.34 (4H, brs). 実施例 89
2 - (7—クロ口— 1 _ (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一 5— { 3 - [ ( 3一フエネチルァミノプロピルァミノ ) メチル] —フエ二ル} — 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾォキサゼピン— 3—ィル） — N— (2 一フルォロベンジル） ァセ夕ミド 二塩酸塩
実施例 87で得た化合物 （0. 34g) とフエニルァセトアルデヒド （56 mg) から、 実施例 88と同様にして表題化合物 （0. 02 g) を白色粉末と して得た。
'H- NMR(DMS0_d6) δ :0.88(9H, s), 2.03-2.08 (2Η, m)， 2.58-2.65 (1H， m)，
2.71-2.78 (1H, m), 2.93-3.13 (10H, m), 3.61 (1H, d， J=14Hz), 4.18-4.38 (4H, m), 5.89 (1H, s)， 6.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.19 (2H, m) , 7.25-7.39 (8H, m), 7.47-7.66 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, t, J=5.6Hz), 9.01 (2H, brs), 9.22 (2H, brs).
実施例 90
2 - (7_クロロ— 1— (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2 _ォキソ一 5— { 3 一 [ (3—フエニルプロピルアミノプロピルァミノ) メチル] 一フエ二ル} 一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾォキサゼピン一 3—ィル) 一 N— （2—フルォロベンジル） ァセ夕ミド 二塩酸塩 実施例 87で得た化合物 （0. 34g) と 3—フエニルプ口パナール （99 mg) から、 実施例 88と同様にして表題化合物 （0. 09 g) を白色粉末と して得た。
Ή-醒 R(CDC13, free体） 6 :0.90(9H, s)， 1.63 (1H5 brs), 1.94-2.11 (4H, m)s 2.65-2.92 (6H, m), 3.07-3.11 (1H， m), 3.33 (IH, d， J=14Hz), 3.46 (1H, t, J=7.3Hz), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.38-4.60 (4H, m), 5.96 (IH, s), 6.29 (IH, brs), 6.63 (1H， d， J=2.2Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17-7.33 (10H, ni).
実施例 91
[2— （3— {7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） —3— [ (2 一フルォロベンジルカルバモイル） メチル] — 2—ォキソ一 1， 2， 3, 5— テトラヒドロー 1， 4—ベンゾォキサゼピン一 5—ィル } ベンジルァミノ） X チル] 一 （3—フエニルプロピル） カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル 1) (2—才キソェチル) 一 (3—フエニルプロピル) 力ルバミン酸 t e r t 一ブチルエステル
3 _フエニルプロピオンアルデヒド （6. 7 1 g) のメタノール溶液 （50 ml) に酢酸 （lml) 、 2—アミノエタノール （3. 05 g) およびシァノ トリヒドロほう酸ナトリウム （6. 28 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 水 (10ml) を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 食塩水で洗浄した。 有機 Λを 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 残渣を THF (100m l) に溶解し、 トリェチ ルァミン （1. 49m 1 ) および二炭酸ジ （t e r t—ブチル） （2. 14 g) を氷冷下加え、 3時間攪拌後、溶媒留去した。残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をジクロロメ タン （200ml) に溶解し、 酢酸ナトリウム （2. 29 g) と PCC (5. 98 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ジェチルエーテル （1 50ml) と 無水硫酸マグネシウム （1 0 g) を加えて 10分間攪拌後、 ろ過し、 酢酸ェチ ルで洗浄した。 ろ液と洗液を合わせ、 水洗後、, 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合 物 （1. 12 g) を無色油状物として得た。
2) [2— (3— {7—クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） _3— [ (2 一フルォロベンジルカルバモイル) メチル] — 2—ォキソ— 1， 2, 3, 5一 テトラヒドロー 1， 4一べンゾォキサゼピン _ 5—ィル } ペンジルァミノ） ェ チル] 一 (3—フエニルプロピル) 力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル 特開平 1 1 -209356の実施例 6に記載の化合物 （ 0. 32 g) のメタ ノール溶液 (5m l ) に酢酸 (0. lm l) , 実施例 91 - 1) で得られた ( 2 ーォキソェチル) - (3—フエニルプロピル) 力ルバミン酸 t e r t一プチル エステル (0. 17 g) およびシァノトリヒドロほう酸ナトリウム (39mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （0. 22 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ :0.92 (9H， s)， 1.42 (9H， s), 1.79-1.86 (2H, m), 2.55-2.61 (2H， ra), 2.66-2.80 (3H, m), 2.85-2.92 (IH, m), 3.22-3.37 (5H, m), 3.80(2H, s), 4.39-4.51 (4H, m), 5.99 (1H， s), 6.31 (IH, brs), 6.58 (IH, d, J=2.2Hz), 7.01-7.14 (2H, m), 7.17-7.36 (14H, m) .
実施例 92
2— [7—クロ口— 1― (2, 2ージメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 5— (3 一 { [2— （3—フエニルプロピルァミノ） ェチルァミノ] メチル } フエニル) — 1, 2， 3， 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] — N— (2—フルォロベンジル） ァセタミド 二塩酸塩
実施例 91— 2) で得られた化合物 （ 0. 2 1 g) の酢酸ェチル （2ml) 溶液に、 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液（2ml) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残さをエタノールに溶かし、 酢酸ェチルとェ一テル を加えて生成した析出物をろ取して表題化合物 （0. 12 g) を白色粉末とし て得た。
'Η-腿 (CDC13， free) δ :0.89 (9Η, s), 1.53-1.92 (6H, m), 2.41-2.85 (10H, m), 3.34 (IH, d, J=14Hz), 3.46 (IH, d, J=14-Hz), 3.67 (IH, d， J=14Hz), 4.38-4.49 (4H, m)， 5.99 (IH, s)， 5.59 (IH, d, J=2.2Hz), 6.85 (1H， brs), 6.98 (2H， t, J=8.5Hz), 7.12-7.37 (13H, m).
実施例 93
[2 - (3— { 7—クロ口— 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 3— [ (2 一フルォロベンジルカルバモイル） メチル] 一 2—ォキソ— 1, 2S 3, 5— テトラヒドロ— 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—ィル } ベンジルァミノ） ェ チル] カルバミン酸 t e r t—プチルエステル
特開平 11一 209356の実施例 41一 (7) に記載の化合物 （0. 50 g) のメタノール溶液 （10ml) に酢酸 （0. 5ml) 、 (2 -アミノエチ ル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル (0. 16 g) およびシァノトリ ヒドロほう酸ナトリウム （63mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチ ルで希釈し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣 をカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （0. 42 g) を無色油状 物として得た。
'H-NMR(CDC13) δ :0.92 (9Η, s)， 1.27 (9H， s)， 2.62-2.95 (2H, m)， 2.91-3.33 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=14Hz), 3.80 (2H, s), 4.39-4.51 (4H， m), 5.97 (1H， s), 6.53 (1H, s), 6.60 (1H, d， J=2.2Hz), 6.96-7.07 (2H, m)， 7.21-7.61 (10H, m).
参考例 27
2 - (マークロロ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソー 5— { 3 一 C (6—フエ二ルへキシルァミノ) メチル] フエ二ル} — 1, 2， 3， 5— テトラヒドロー 1, 4一べンゾォキサゼピン一 3—ィル） — N— (2—フルォ 口ベンジル） ァセタミド 塩酸塩
特開平 11一 209356の実施例 6に記載の化合物 （0. 12 g) のメタ ノール溶液 （3ml) に酢酸 (0. 1ml) 、 6—フエニルへキサナール （3 7mg) およびシァノトリヒドロほう酸ナトリウム （17mg) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。 残渣に 4 規定塩酸/酢酸ェチル溶液 （2ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮し、 残さをエタノールに溶かし、 酢酸ェチルとエーテルを加え ο ε
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177
2- [5- (2—べンジルォキシフエニル） 一 7—クロ口— 1— (2, 2—ジ メチルプロピル） 一 2_ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 1, 4一べ ンゾォキサゼピン _ 3—ィル] 一 N— (2—フルォロベンジル） ァセタミド 参考例 29で得た化合物から、 参考例 9と同様にして表題化合物 （2. 46 g) を白色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ :0.76 (9Η, s), 2.04 (1H, s), 2.68-2.73 (1H, ), 2.85-2.90 (1H， m)， 3.29 (1H, d, J=14Hz), 4.39-4.46 (3H, m), 4,51-4.56 (1H, m), 4.96 (2H， s), 6.31 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H， d, J=8.1Hz), 7.21-7.38 (8H， m)， 7.53 (1H, d, J-7.5Hz).
参考例 31
2— [7—クロ口一 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— （2—ヒドロキ シフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 1, 4—ベンゾ ォキサゼピン一 3—ィル] — N— （2—フルォロベンジル） ァセタミド
' 参考例 30で得た化合物から、 参考例 10と同様にして表題化合物 （0. 3 0 g) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDC^) (5 :0.91 (9H, s), 2.06 (1H， d, J-16Hz), 2.73-2.84 (2H, m), 3.14 (1H， d, J=14Hz), 4.44-4.58 (4H, m), 6.03 (1H， t, J=5.9Hz), 6.09 (1H， s), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 6.90-7.05 (5H, m), 7.25-7.36 (5H, m).
参考例 32
[7—クロロー 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— （2—ヒドロキシフ ェニル） — 2_ォキソ— 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 1, 4一ベンゾォキ ゼピン一 3—ィル] 酢酸ェチルエステル
参考例 28で得た化合物から、 参考例 10と同様にして表題化合物 （1. 9 2 g) を白色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ :0.92 (9Η, s)， 1.24 (3H, i, J=7.1Hz), 1.54 (1H, s), 2.81-2.99 (2H， HI), 3.35 (1H, d, J=14Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.45-4.53 (2H, m) , 6.11 (1H， s)， 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.03 (1H， d， J=8.0Hz)， 7.30-7.40 (3H， m), 7.47 (IH, brs).
実施例 94 • I
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211
90t^00/t00Zdi7ェ:) d 68 g) を白色粉末として得た。
'Η -画 R(DMS0 - d6) δ :0.86 (9Η, s), 1.50 (3H, t, J=7.1Hz), 1.81-1.91 (4H, m), 2.60-2.81 (7H, m)， 3.33 (IH, s), 3.60 (IH, d， J=14Hz), 4.00-4.06 (4H, m), 4.24-4, 30 (2H, m)， 6.10 (IH, s), 6.42 (IH, d, J=2.2Hz), 7.10-7.15 (2H, m) , 7.19-7.23 (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.47 (IH, m), 7.51-7.55 (IH, m), 7.75 (IH, d, J=8.8Hz), 8.78 (2H, brs).
実施例 97
2― (7—クロロー 1 _ (2， 2ージメチルプロピル) 一 2一ォキソ一 5— { 2 一 [3— ( 3—フェニルプロピルァミノ ) プロポキシ] フエ二ル} ― 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 1, 4ーォキサゼピン一 3一^ fル） 一 （1ーピペラジ ニル） ァセタミド 二塩酸塩
.実施例 96で得た化合物から、 実施例 38および 41と同様にして表題化合 物 （0. 18 g) を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-dg) :0.91 (9H， s), 1.59-1.66 (7H, m)， 2.07-2.22 (4H, m)， 2.67-3.34 (8H, m)， 3.64-4.16 (4H, m), 4.41-4.48 (2H， m), 6.13 (IH, s), 6.63 (IH, s), 6.99-7.60 (11H, m)， 9.45 (IH, brs), 9.61 (IH, brs), 9.94 (2H, brs). 実施例 98
2— （7 クロロー 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 2—ォキソ一5— { 3 一 [3— (3—フエニルプロピルァミノ) プロポキシ] フエ二ル} ― 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾォキサゼピン一 3—ィル) 一 N— (2 一フルォロベンジル） ァセタミド 塩酸塩
2― (7 -クロロー 1― (2, 2ージメチルプロピル) 一 5— （3—ヒドロ キシフエニル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒドロー 1， 4—ベン ゾォキサゼピン一 3—ィル) -N- (2—フルォロベンジル)ァセタミドから、 実施例 1〜3と同様にして表題化合物 （0. 08 g) を白色粉末として得た。 Ή— NMR(CDC13, free) δ :0.90 (9H， s)， 1.63 (IH, brs), 1.94-2.11 (4H, m), 2.65-2.92 (6H, m), 3.07-3.11 (1H， m), 3.33 (1H， d, J=14Hz), 3.46 (IH, t, J-7.3Hz)s 4,07 (2H， t, J-6.0Hz), 4.38-4, 60 (4H, m), 5.96 (IH, s), 6.29 (1H， 'brs), 6.63 (IH, d, J=2.2Hz), 6.84-6.92 (3H, m)， 6.98-7.08 (2H, m)， 7.17-7.33 04005406
180
(10H, m).
製剤例 1
本発明における式 (I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含 有する R F R P受容体機能調節剤は、 例えば次のような処方によつて製造する ことができる。
1. カプセル剤 ·
( 1 ) 実施例 3で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
'2. カプセル剤
( 1 ) 実施例 50で得られた化合物 40 mg
(2) ラク 1 ^一ス 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 れに残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3. 錠剤
(1) 実施例 3で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク卜ース 58mg
(3) コ一ンスターチ 18 mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1綻 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および（5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。
4. 錠剤
(1) 実施例 50で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク卜ース 58 mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。
製剤例 2
(1) 日局注射用蒸留水 5 Om 1に実施例 3で得られた化合物 5 Omgを溶解 した後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下 でろ過し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充 填し、 凍結乾燥して密閉する。
(2) 日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 50で得られた化合物 5 Omgを溶 解した後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件 下でろ過し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに 充填し、 凍結乾燥して密閉する。
試験例 1 ヒト型 OT7T 022発現 CHO細胞を用いた試験化合物の結合阻 害活性評価
(1) ヒト型 RFRP— 3のョ一ド標識体 （Y— RFRP— 3) の作成 ヒト型 OT7T 022発現 CHO細胞に対して内因性ヒト型 RFRP— 3 ( hRFRP-3-28) と同等の結合阻害活性を有する h R F R P— 3— 8 ( 配列： Va l— P r o—As n— L e u— P r o— G i n— Ar g— Pli e— am i d e) の N末端に T y r残基を付加したぺプチド (Y-RFRP- 3) (配列： Tv r— Va l— P r o— As n— Leu— P r o— G i n— Ar g — Phe— ami de) (0. 1 mM) 20 1と蒸留水 10 1を混合、 そ こにラクトペルォキシダーゼ液 （シグマ、 l O^gZmLに 0. 1M HEP ES— NaOH、 pH7. 0を用いて調製) 20 、 I do i ne— 125 (アマシャム IMS— 30、 74MB q) 10 し 0. 005 % 過酸化 水素 (和光純薬) 20 /11を順次混合、 室温で 10分静置した後、 0. 1% T FA—水 600 21を添加して逆相 H PLCにて分離、 ラベル化されたもの のピークを分取して、 等量の結合実験用バッファー (50mM Tr i sHC 1 (pH7. 5) , 0. 1 % B S A, 5mM EDTA, 0. 5 mM PM S F, 20 g/mL 1 e u p e p t i n, 0. 1 n g/mL p e p s t a t i n A, 4/zZmL E- 64) を添加し、 直ちに氷上に保管した。 一 部を 1 100希釈してァーカウンターで放射活性を測定し、 残りの標品は分 注して一 30 にて保存した。
(2) 結合阻害活性評価
' 96ウェルマイク口プレートに反応バッファ一 （50,mM Tr i s—HC 1, 5mM EDTA, 0. 1 % BSA, 0. 5mM PMS F, 20 ns /ml 1 e u p e p t i n, 0. l ug, / 1 e p s t a t i n A,
4 HL g/m 1 E- 64, 10 mM MgC 12, pH7. 5) で希釈した 1 膜画分、化合物および125 Iにてラベル化した Y— RFRP— 3を 1 O O p Mになるように添加し、 室温で 1. 5時間反応させた。 非特異的な結合の測定 には、 さらに非標識の Y— RFRP— 3を 100 pMになるように添加した。 次に、 セルハーべス夕一 （パーキンエルマ一） を使用して反応液を濾過するこ とで膜画分をュニフィルター GF/C (パーキンエルマ一） に移し、 冷却した
5 OmM T r i sバッファー （ρΗ7. 5) で 5回洗浄した。 フィルターを 乾燥後、 マイクロシンチ 0 (パッカード) をフィルターに加え、 トップカウン ト (パッカード) で放射活性を計測した。
試験化合物の結合阻害率 (I C50値) を 〔表 1〕 に示す。
〔表 1〕
試験化合物 I c50値
実施例 3の化合物 <1 Μ 実施例 4の化合物 <1 Μ
実施例 14の化合物 <ΐ ; Μ
実施例 18の化合物 く 1 Μ
実施例 46の化合物 く 1 Μ
実施例 50の化合物 <1 βΜ
実施例 85の化合物 <1 Μ .
実施例 86の化合物 く 1 ,"Μ
これより、 本発明の化合物 (I) は優れた R F R Ρ受容体結合作用を有する ことがわかる。
試験例 2 ヒト型 ΟΤ7Τ022発現 CHO細胞を用いた cAMP産生抑制試 験系での化合物のアン夕ゴニスト活性試験
試料化合物のアンタゴニス卜活性を、 ヒト型〇T 7Τ022を発現させた C ΗΟ細胞の細胞内 c AMP産生抑制試験系で測定した。 c AMP産生抑制試験 'では、 アツセィバッファ一として Ha n k s ' b a l an c e d s a l t s o l u t i on (ギブコ） に 2 OmM HE PES pH7. 4、 0. 1 % ゥシ血清アルブミン、 0. 2mM 3- i s obu t y l - l -me t hy l xan t h i ne (シグマ） 添加したものを用いた。 試料化合物は、 アツセィ バッファ一で、 終濃度 10— 5M、 10— 6M、 10-7M、 10— 8M、 10— 10M となる様調製した。 ァゴニスト： ヒト型 RFRP— 3— 8 (Va l— P r o— As n-Leu-P r o-G l n-Ar g— Phe— ami de) は、 40 η Μ (終濃度 20ηΜ) に、 フオルスコリンを 4 M (終濃度 2 M) 添加した アツセィバッファ一で希釈した。 ヒト型 OT7T022発現 CHO細胞を 96 穴プレートに 4X 104個/ we 1 1で継代し、 37 、 5%C〇2、 95 % a i rで一日培養した。 一日培養したプレートは、 アツセィバッファー （150 1 ) で 2回洗浄後 30分、 37T：、 100%a i rで 30分培養した。 ァッ セィバッファー (150^ 1) で 2回洗浄後、 試料化合物溶液 50 1、 次い でァゴニスト +フォルスコリン溶液 50 a 1を添加して、 よく攪拌した後 30 分、 37で、 100%a i rで 30分培養した。 細胞内 c AMP量は、 c AM P-S c r e e n™ S y s t em (AB I ) を用い、 本キットのプロトコル に従い測定した。 .
試験化合物のアン夕ゴニスト活性を 〔表 2〕 に示す。
〔表 2〕
試験化合物 。 I C5。値
実施例 3の化合物 く 1 M
これより、 本発明の化合物 （I) は優れた RFRP受容体拮抗作用を有する ことがわかる。
試験例 3 ラット型 OT7T 022発現 CH〇細胞を用いた試験化合物の結合 阻害活性評価
(1) ラット型 OT7T022発現 CHO細胞膜画分の調製
ラット型 OT7T0.22発現 CH〇細胞を培養したフラスコを 5mM ED T A/PBSで洗浄、 5mM E D T AZP B Sで細胞を剥がし、 遠心して細 胞を回収、 25mLの 膜画分調製用バッファー （5 OmM Tr i s—HC 1， pH7. 5、 5mM EDTA、 0. 5mM PMSF (和光純薬社製） 、 20 g/mL 1 e u p e ρ t i n (ぺプチド研究所製） 、 0. 1 z g/m L p e p s t a t i nA (ペプチド研究所製） 、 4 gZmL E-64 ( ペプチド研究所製） ） に懸濁、 ポリトロンを用い氷上でホモジナイズした （1 2, 000 r pm、 15秒 X 3回) 。 これを、 高速冷却遠心機にて 4 °C、 1， 000 g、 10分遠心し、 上清を回収した。 沈殿に 25 mLの膜画分調製用バ ッファーを加え、 同様の操作で上清を回収した。 これら上清をまとめ、 セルス トレーナーにかけた後、 超遠心機用チューブに分注し、 4°C、 100， 000 g、 1時間遠心した。 ペレットを少量の膜画分調製用バッファーに懸濁し、 テ フロン （登録商標） ホモジナイザーを用いて懸濁した後、 一部を用いて蛋白量 を測定し、 残りを分注して一 80°Cにて保存した。
(2) ラッ卜型 OT 7 TO 22発現 CHO細胞膜画分に対する試料化合物の結 合阻害実験
アツセィ用バッファー （5 OmM Tr i s— HC 1, pH7. 5、 5mM EDTA, 0. 5mM PMSF, 20 g/mL 1 e u p e p t i n , 0. 1 si g/mL pe p s t a t i nA 4 n g/mL E— 64、 0. 1 5406
185
% ゥシ血清アルブミン、 10mM MgC 12) を用いて、 ラット型 OT7T 022発現 CHO細胞の膜画分は終濃度 0. 75 / gZwe l 1、 Y-RFR P— 3ョード標識体は終濃度 100 pMとなるよう希釈した。 試料化合物は、 10— 2Mまたは 10— 3Mのストック溶液を 終濃度が 10— 5Μ 10-6M, 1 (Τ7Μ、 10— 8Μ、 10— 9Μ、 10— 10Μ、 1 CT1 JMとなるようアツセィ用 バッファーで希釈した。 非特異的結合用として終濃度 10— 5Mの hRFRP— 3— 8を調製した。 ポリプロピレン製 96穴プレートを用いて、 調製した試料 溶液、非特異的結合用液、全結合用としてアツセィバファーを 50 1分注し、 ョード標識体希釈液 25 w 1を添加して攪拌後、 ラット型 OT7T022発現 CHO細胞膜画分溶液 25 β 1を分注して攪拌、 室温 1時間半インキュベート した。 これを、 96穴プレート用セルハーべスター ひ \°ッカード） を用いて、 洗浄用バッファ一 （5 OmM T r i s—HC l , pH7. 5) で予め湿らせ たュニフィル夕一 （パーキンエルマ一） に移し、 6回洗浄用緩衝液で洗浄した 後、 充分に乾燥させた。 マイクロシンチ O (パッカ一ド） を 50 1分注して ドッブカウント （パッカード）で放射活性を測定し、 3連でデータを解析した。 ラッ卜型〇T 7T022に対する試験化合物の結合阻害活性 （ I C5()値） を 〔 表 3〕 に示す。
〔表 3〕
試験化合物 I c50値
実施例 3の化合物 <1 Μ
実施例 4の化合物 <1 βΜ
実施例 14の化合物 <1 Μ
実施例 18の化合物 <1 Μ
実施例 46の化合物 <1 Μ
実施例 50の化合物 く 1 /ιΜ
実施例 85の化合物 <1 liM
実施例 86の化合物 <1 M
これより、 本発明の化合物 (I) はラット型 RFRP受容体に対しても優れ た拮抗作用を有することがわかる。 試験例 4 RFRPの血糖上昇作用
RFkPとして、 配列番号： 4で表わされるアミノ酸配列の第 56番目 （Ser ) 〜第 92番目 （Phe) のアミノ酸配列からなるヒト RFRP— 1 (37ァミノ 酸） を用いた。 以下、 このペプチドを RFRP— 1と略記する。
RFRP— 1の末梢投与による血糖値に及ぼす影響を検討するため、 自由行 動下採血用の手術を行った。 成熟 Wi s t a r系雄性ラット （手術時体重 31 0〜350 g) をベントバルピタール 5 Omg/ kgの腹腔内投与にて麻酔し た。 解剖用パッドの上に背位に固定し、 左側の類静脈を露出させた。 ポリェチ レンチューブ S P 35 (内径 0. 5mm、 外径 9mm、 夏目製作所) を約 30 c mの長さに切り、 200単位 Zm 1のへパリン含有生理食塩水で満たし た後、 類静脈に約 4. 5 cm挿入し固定した。 チューブのもう一端は背側の皮 下を通して頸部 （背側） より露出させた。
術後ー晚待ってから、 R F R P— 1投与前に用量 1 m 1のッベルクリン用注 射筒と 25ゲージ注射針 （いずれもテルモ社） を用いて 300 ^ 1の血液を採 取した。 血液凝固を防止するため、 注射筒には予め 3mgZml EDTAを 含む 300 K Iひ Zm 1 a ρ r o t i n i n溶液を 3 n 1入れてお た。 大 塚生理食塩水または RFRP— 1 ( (株） .ペプチド研究所） （17， 80, 170 nmo 1 ) ) の 1 mL生理食塩水溶解液をチューブより 1 mLZK gで 静脈投与した。 静脈投与の開始時点から 0、 5、 15、 30、 60分後に嶺静 脈より 300 ^ 1ずつ採血した。 採血した血液は微量高速冷却遠心機 （MR - 150、 トミー精ェ） を用いて遠心 （13， 000 r pm、 5分間） し、 上 清 （血漿） を回収した。 血中グルコース濃度は、 フジドライケム 3500 (F UJ I F I LM社） を用いて測定した。 図 1に示すごとく RFRP— 1 10 nmo 1ゾ kg投与群は生理食塩水投与群に比し、 静脈投与 5分および 15分 後に有意な （pく 0. 05， n = 4)血中グルコース濃度の上昇作用を示した。 試験例 5 RFRPの塍グルカゴン分泌促進作用
RFRP- 1の血中グルコース濃度上昇作用についてそのメカニズムを検討 するため、 血中ダルコ一ス濃度に変動を与えるホルモンとして知られている血 中グルカゴンおよびインスリン濃度に対する RFRP— 1の影響について検討 した。 成熟 Wi s t a r系雄性ラット （手術時体重 310〜350 g) に対し 自由行動下採血用の手術を行った。 術後一晩待ってから、 RFRP— 1投与前 に用量 1 m 1のッベルクリン用注射筒と 25ゲージ注射針 (いずれもテルモ社 ) を用いて 300 1の血液を採取した。 血液凝固を防止するため， 注射筒に は予め 3mg/m 1 EDTAを含む 300 K I U m 1 ap r o t i n i n溶液を 3 1入れておいた。 大塚生理食塩水または R F R P - 1の生理食塩 水溶解液（ 80 nmo 1/mL)をチューブより lmL/Kgで静脈投与した。 静脈投与の開始時点から 1、 3、 5、 15分後に類静脈より 300 ^ 1ずつ採 血した。 採血した血液は微量高速冷却遠心機 （MR— 150、 トミ一精ェ） を 用いて遠心 （13, 000 r pm、 5分間） し、 上清 （血漿） を回収した。 血 中グルカゴン濃度はグルカゴンキット 「第一」 （第一ラジオァイソト一プ研究 所） 、 血中インスリン濃度はラットインスリン [1251] 、 アツセィシステム （ Ame r s ham B i o s c i enc e s) を用いて測定した。 図 2に示す ごとく RFRP— 1投与群は生理食塩水投与群に比し、 投与 2分後で有意 (p <0. 01) な血中グルカゴン濃度の上昇が認められ、 投与 5分後においても 有意 （P<0. 01) な上昇は持続した。 一方、 血中インスリン濃度は RFR P— 1投与による変動は認められなかった （図 3) 。 これらの結果および RF RP_ 1投与群では、 血中グルカゴン濃度の上昇の後に血中グルコース濃度の 上昇が見られることから、 R F R P _ 1静脈投与による血中グルコース濃度の 上昇作用は、 RFRP— 1によるグルカゴン分泌刺激によって引き起こされる ものと考えられた。
試験例 6 RFRPの記憶消去促進作用
RFR P神経が扁桃体に投射していることから、 RFRPの扁桃体依存性の 記憶 ·学習能力への関与を検討するため、 R F R P— 1の脳室内投与による音 手がかり試験 (c u e d f e a r c ond i t i on i ng) での影響を 検討した。 成熟 W i s t a r系雄性ラット （手術時体重 280〜320 g) を ペントバルビ夕一ル 5 OmgZkgの腹腔内投与にて麻酔し、 ラット脳定位固 定装置に固定した。 切歯用バーはインターオーラルラインから 3. 3 mm低く した。 頭蓋骨を露出し、 脳室内にガイド力ニューレ AG— 12 (内径 0. 4m m、 外径 0. 5mm、 エイコム） を埋め込むために歯科用ドリルを用いて骨に 穴を開けた。 また、 その周囲 4箇所にアンカービスを埋めた。 ステンレス製ガ イド力ニュ一レ、 AG— 12を、 その先端が側脳室の上部に位置するように挿 入した。 定位座標は、 P ax i no sと Wa t s on (1986) のアトラス に従い、 プレダマより、 AP ：— 0. 8 mm、 L： 1. 5 mm、 H： 4. 5m mとした。 ガイドカニューレは瞬間接着剤と歯科用セメントおよびアンカービ スで頭蓋骨に固定した。 ガイドカニューレにはステンレス製ダミー力ニューレ、 AD— 12 (外径 0. 35mm, エイコム社） を挿入し、 キヤプナイ卜 (エイ コム社) で固定した。 術後、 ラットは個別のケージで飼育した。 回復期間を術 後 1週間とし、 その間十分ハンドリングを行った。 .
音手がかり試験は、 まずトレーニングセッションとしてラットをショックチ ヤンバ一に入れ 2分間馴化した後、 30秒間の音刺激を与えた直後に電気刺激 2. 5mAを 2秒間与え 28秒間の休息を与えるサイクルを 5回繰り返した （ 計 5分間）。試験後、 2分間チャンバ一内に放置した後、元のケージに戻した。 次にテストセッションとして上記トレーニングの 24時間後 （1日目） および 48時間後 （2日目） に、 ラットをトレーニング時と同じチャンバ一に入れて 30秒間の音剌激を 5回トレーニング時と同じタイミングで与え、 チャンパ一 に入れてから 5分間の行動を観察した。 行動解析は、 解析ソフト F r e e z e F r ame (Ac t ime t r i c社） を用いて行った。 音刺激により変ィ匕率 15以下の行動が観察された場合をフリニジングと定義した。 RFRP— 1 ( 3nmo 1) および生理食塩水 （大塚製薬） をトレーニング前後およびテスト 前に脳室内へ投与した。 実験匹数は、 各群とも 12匹づつで行った。 本試験の 条件として、 実験室に試験動物を連れてくる際の道順を毎回変更し、 実験動物 は実験を行う部屋と別の部屋に待機させた。 図 4に示すごとく R F R P— 1投 与群は生理食塩水投与群に比し、 フリ一ジングの割合が 2日目において顕著に 低下した （生理食塩水投与群； 46. 5%、 RFRP投与群； 35. 5%) 。 これらの結果から、 RFRP— 1は記憶消去促進作用を示すことが分かった。 試験例 7 RFRP— 1投与ラットにおける血中グルコースおよびグルカゴン ^濃度上昇の抑制作用 成熟 W i s t a r系雄性ラット （手術時体重 300〜350g) をペントバ ルビタール 5 OmgZkgの腹腔内投与にて麻酔した。 解剖用パッドの上に背 位に固定し、 左側の頸静脈を露出させた。 ポリエチレンチューブ SP 35 (内 径 0. 5 mm, 外径 0. 9 mm, 夏目製作所） を約 30 cmの長さに切り 2 00単位/ m 1のへパリン含有生理食塩水で満たした後、 頸静脈に約 4. 5 c m挿入し固定した。 チューブのもう一端は背側の皮下を通して顏部 （背側） よ り露出させた。
術後ー晚待ってから、 実施例 50の化合物を投与前に用量 1 m 1のッベルク リン用注射筒と 25ゲージ注射針 （いずれもテルモ社） を用いて 300 1の 血液を採取した。 血液回収用チューブには、 血液凝固を防止するため、 注射筒 には予め 3 mg/ml £0丁八を含む300 K I U/m 1 ap ro t i n i n溶液を 3 1入れておいた。 大塚生理食塩水または実施例 50の化合 物を、 大塚生理食塩水の溶解しチューブより 0. 2、 1、 5mgZkgで静脈 投与した。 実施例 50の化合物投与 5分後に RFRP— 1 ( (株） ペプチド研 究所） を 3 Onmo lZmL/kgで静脈投与し、 その投与時点から 0、 2、 5、 15、 30分後に頸静脈より 300 1ずつ採血した。 採血した血液は微 量高速冷却遠心機 （MR - 150、 トミ一精ェ） を用いて遠心 （13， 000 rpm、 5分間） し、 上清 （血漿） を回収した。 血中グルコース濃度は、 フジ ドライケム 3500 (FU J I F I LM社） を用いて測定した。 血中グルカゴ ン濃度はグルカゴンキット 「第一」 （第一ラジオアイソトープ研究所） を用い て測定した。 図 5に示すごとく実施例 50の化合物投与群は対照群に比し、 用 量依存的に RFRP— 1による血中グルコース濃度上昇を抑制し、 5mg/k g投与群では R FRP- 1による血中グルコース濃度の上昇作用を有意 （Pぐ 0. 01， n = 4) に抑制した。 また、 この時の血中グルカゴン濃度は図 6 に示すごとく実施例 50の化合物投与群は対象群に比し、 用量依存的に R F R P— 1による血中グルカゴン濃度上昇を抑制し、 5mgZkg投与群では RF RP— 1による血中グルカゴン濃度の上昇作用を RFRP— 1投与 2分 （pく 0. 05) および 5分後 （pく 0. 001) に有意に抑制した。
これらの結果から、 実施例 50の化合物は RFRP— 1による血中グルカ T/JP2004/005406
190 ゴン濃度の上昇作用を有意に抑制し血糖値を低下させることから、 塍グルカ ゴン分泌抑制剤、 血糖低下剤、 尿生成抑制剤として有用であることが分かつ た。
試験例 8 マウスにおける鎮痛作用 （ S P— i t試験法）
サブスタンス P (SP) の脊髄くも膜下腔内投与 （ i n t r a t h e c a 1 i n j e c t i on ; ! t投与) により引き起こされる仮性疼痛に対する RFRP受容体ァン夕ゴニストの鎮痛作用を調べた。 試験は 5週齢の I C Rマ ウス ( を 1群 1 0匹使用した。 マウスをエーテル麻酔下で背部の皮膚を 切開後 3時間以上の回復時間をおいた後、 サブスタンス P (SP) を生理食 塩水に溶解し、 1 0 n gZ 5 ^L/マウスで脊髄クモ膜下腔内投与 （L 5 一 L 6間） した。生理食塩水および実施例 5 0の化合物はサブスタンス P (S P) との混合溶液として 1、 3、 1 0 gZマウスの用量で脊髄くも膜下腔 内投与した。投与直後からマウスが下腹部を交互に嚙む回数を 1分間計測し、 'その回数をサブスタンス P (S P) による仮性疼痛反応の指標とした。 尚、 実験は投与者と測定者の 2人で行い、 測定者は何を投与したかわからないブ ラインドのかかった状態で測定を行った。
表 4に示す様に実施例 50の化合物は、 3および 1 0 g/マウスの投与 量より有意な （P<0. 0 1) 嚙み付き回数の減少がみられ、 用量依存的に サブスタンス P (SP) による疼痛反応を抑制する鎮痛作用を示した。 〔表 4〕 投与群 _ _ 投与量 （^ g/マウス） 嚙み付き回数
生理食塩水 土 4.
実施例 50の化合物 土 5.
Figure imgf000192_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、 優れた R 6
191
F R P受容体機能調節作用 有し、 優れた経口吸収性を示すことから、 安全か つ有効な医薬として、 鎮痛剤、 モルヒネ等の鎮痛作用促進剤、 モルヒネ等によ る耐性回避剤、 プロラクチン分泌調節剤、 滕グルカゴン分泌抑制剤、 血糖低下 剤、 尿生成抑制剤、 S旁胱収縮抑制剤などとして用いられる。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000194_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは 0、 S (O) n (nは 0〜2の整数を示す） または NR3 ( R 3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい '複素環基を示す） を、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とする R F R P受容体機能調節剤。
2. 式
Figure imgf000194_0002
〔式中、 Lはリンカ一を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステ ル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 R4および R5は互いに結合して環を形成してもよく、あるいは R4または R5は Lで示され るリンカ一と結合して環を形成してもよく、 環 Cはさらに置換されていてもよ いベンゼン環を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項 1記載の剤。
3 . 式
Figure imgf000195_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 Lはリンカ一を、 R 4およ び R 5はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 エステル化されたカルボキシル基または置 換されていてもよい複素環基を、 R 4および R 5は互いに結合して環を形成して もよく、 あるいは R 4または R 5は Lで示されるリンカ一と結合して環を形成し てもよく、 環 Cはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 他の記号は請求 項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有する請求項 1記載の剤。
4. 式
Figure imgf000195_0002
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 L 1は置換されていてもよ い一 Y— (C H2) m— (Yは結合手、 —〇—、 一 S (〇） η 1— (η 1は 0〜2 の整数を示す） または一 N R 7— （R 7は水素原子、 置換されていてもよい炭化 水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を、 mは 0 ~ 6の整数を 示す） で表されるリンカ一を、 R 4および R 5はそれぞれ水素原子、 置換されて いてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基 ェ ステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 R 4お よび R 5は互いに結合して環を形成してもよく、 あるいは R 4または R 5は L 1で 示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、 環 Cはさらに置換されてい てもよいベンゼン環を、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項 1記載の 剤。
5 . 鎮痛剤、 他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤 である請求項 1記載の剤。
6 . プロラクチン分泌調節剤である請求項 1記載の剤。 '
7 . 高プロラクチン血症、 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍、 月経異常、 ストレス、 自 己免疫疾患、 プロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏症、 末端肥大症、 キアリ 'フロンメル （Chi ari-Frommel) 症候群、 アルゴンッ -デル 'カスティ口 （Argonz- del Cas t i lo) 症候群、 フォーべス 'アルブライト （ Forbes-Albright) '症候群、 乳癌リンパ腫、 シーハン症候群または精子形成異常 の予防 ·治療剤である請求項.1記載の剤。
8 . 滕グルカゴン分泌抑制剤、 血糖低下剤または尿生成抑制剤である請求項 1 記載の剤。
9 . 糖尿病、 耐糖能障害、 ゲトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖 尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿、 夜尿症、 髙脂血症、 性機能障害、 皮膚疾 患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良または記憶学習障害 の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
1 0 . 膀胱収縮抑制剤である請求項 1記載の剤。
1 1 . 尿失禁、 下部尿路疾患、 過活動膀胱による切迫尿意 または過活動膀胱 を伴った低緊張性膀胱の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
12. 式
Figure imgf000197_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 G1は結合手または置換さ れていてもよい二価の炭化水素基を、 G2は一〇—、 一 NR8— （R8は水素原子 、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示 す） または— S (〇） n2— （n2は 0〜2の整数を示す） を、 G3は置換されて いてもよい二価の炭化水素基を、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 置換され 'ていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステル化された力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 環 Cはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 R1および R 2はそれぞれ水素 原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を示し、 R4は G3または R5と互いに結合して環を形成していてもよく、 G2が — NR8—の場合には R4と R8が結合して環を形成していてもよい。ただし、 3 , 5一卜ランス一 N— (2—フルォロベンジル） 一 5— 〔3— (3— tert—ブト キシカルポニルァミノプロピル） アミノメチルフエニル〕 一7—クロロー 1— ネオペンチルー 2一ォキソ一 1, 2, 3, 5ーテトラヒドロー 4， 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ァセトアミド、 3， 5—トランス一 N— (2—フルォ口べンジル ) -5- 〔3— (3—ァミノプロピル) アミノメチルフエニル〕 一 7—クロ口 — 1一ネオペンチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ—4, 1—ベン ゾォキサゼピン— 3—ァセトアミド、 3, 5—トランス— N— （2—フルォ口べ ンジル） —5— （3—アミノアセチルァミノメチルフエニル） 一 1一べンジル 一 7—クロ口一 2—才キソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1—ベンゾォキ サゼピン一 3—ァセトアミド、 3， 5—卜ランス一 N— (2—フルォ口べンジル ) - 1 - (4ービフエニルメチル) 一 7—クロ口一 2—ォキソ一 5— 〔3— 〔 (ピペリジン一 4 _ィル) カルポニルアミノメチル〕 フエニル〕 - 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3一ァセトアミド、 3, 5—ト ランス一 N— （2—フルォロベンジル） 一 5— 〔2— （3—ァミノプロピルォ キシ） フエニル〕 一 7—クロロー 1一イソブチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 5— テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ァセトアミド、 3， 5 -トラ ンス— N— (2 _フルォロベンジル) —5— 〔4一 （3—ァミノプロピルォキ シ） 一 2—メトキシフエ二ル〕 一 7〜クロロー 1一ネオペンチルー 2—ォキソ — 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン—3—ァセトアミ ド、 7—クロロー 5— [2— [3— [ [ (1， 1ージメチルエトキシ） カルボ ニル] ァミノ] プロボキシ] フエニル] _ 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 1 一 （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ一 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3— ィル酢酸ェチルエステル、 7—クロロー 5— [4— [3— [ [ (1， 1ージメ チルエトキシ） 力ルポニル] ァミノ] プロボキシ] 一 2—メトキシフエ二ル] —1— (2, 2—ジメチルプロピル） ー1， 2, 3, 5—テ卜ラヒドロ— 2— ォキソ _4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル酢酸ェチルエステルを除く。 〕 で表される化合物またはその塩。
13. 式
Figure imgf000198_0001
〔式中、 Jは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい アミノ基を、 他の記号は請求項 12記載と同意義を示す。 〕 で表される請求項 12記載の化合物。
'、
14. 式
Figure imgf000199_0001
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を、 他の記号は請求項 1 2記載と同意義を示す。 〕 で表される請求項 1 2記載の化合物。
1 5. G1は結合手または置換されていてもよい アルキレン基である請求 項 1 2記載の化合物。
1 6. G3は置換されていてもよい C2_6アルキレン基である請求項 1 2記載の 化合物。
1 7. G1は結合手、 かつ G2は一 O—である請求項 1 2記載の化合物。
1 8. R1は置換されていてもよい炭 水素基である請求項 1 2記載の化合物。
1 9. R1は置換されていてもよい Ci— 8アルキル基または置換されていても C7 ― 16ァラルキル基である請求項 1 2記載の化合物。
2 0. R 4は水素原子である請求項 1 2記載の化合物。
2 1. R5は置換されていてもよい アルキル基または置換されていてもよ い C7_16ァラルキル基である請求項 1 2記載の化合物。
2 2. Jはヒドロキシ基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換され ていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基または置換されてい てもよい環状アミノ基である請求項 1 3記載の化合物。
23. Jは置換されていてもよい 5ないし 8員の環状アミノ基である請求項 1 3記載の化合物。
24. R 6は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフエ ニル基である請求項 14記載の化合物。
2 5. G3がカルボニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基で、 R 4が水素原子の時、 R5が水素原子または t e r t一ブトキシカルポニル基でな い請求項 12記載の化合物。
26. 式
Figure imgf000200_0001
〔式中、 環 Dは置換されていてもよいベンゼン環を、 G3は置換されていてもよ い二価の炭化水素基を、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 置換されていても よい炭化水素基、 ァシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 エステル 化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、 環 Cはさら に置換されていてもよいベンゼン環を、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置 換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R4は G3または R5と互いに結合して環を形成していてもよい。〕で表される化 合物またはその塩。
27. 2― (3, 5一卜ランス一 7—クロ口一 1一 (2, 2ージメチルプロピ ル） —5— {2—メトキシー 3— [3— (3—フエニルプロピルアミノ) プロ' ポキシ] フエ二ル} — 2—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一 ベンゾォキサゼピン— 3—ィル) 一 N— (2—フルォロベンジル） ァセ卜アミ ド、 2 - {3, 5—トランス一 7—クロロー 1一 (2, 2ージメチルプロピル) 一 5— [2—メトキシー 3— (3— (ペンチルァミノ) プロボキシ） フエニル] 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン 一 3—ィル } — N— (2—フルォロベンジル) ァセトアミド、 t r an s— 2 ― {7—クロ口一 5— [3— (3— { [3 - (2—クロ口フエニル) プロピル] アミノ} プロボキシ） 一 2—メトキシフエ二ル] —1— (2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一ベンゾォキ サゼピン一 3—ィル } — N— (2—フルォロベンジル) ァセ卜アミド、 t r a n s— 2— [7—クロロー 1 _ (2, 2ージメチルプロピル) 一 5— [2 -メ トキシー 3— (3- { [ (2 E) - 3—フエニル— 2—プロべニル] アミノ} プロポキシ) フエニル] 一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] -N- (2—フルォロベンジル) ァセト アミド、 t r an s— 2— [7—クロ口— 1— (2, 2—ジメチルプロピル) - 5 - (2—メトキシ— 3 _ { 3 - [ (3 _フエニルプロピル) ァミノ] プロ ポキシ } フエニル） 一 2 _ォキソ一 1， 2, 3， 5—テ卜ラヒドロ— 4， 1 - ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] _N_プロピルァセトアミド、 t r an s - 7—クロロー 1— (2， 2—ジメチルプロピル) — 5— (2—メトキシ— 3— {3- [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル) - 3 - [2 一ォキソ一 2— (1ーピペラジニル) ェチル] — 1， 5—ジヒドロー 4, 1― ベンゾォキサゼピン一 2 ( 3 H) —オン、 t r an s— 7—クロ口一 1— (2， 2ージメチルプロピル) - 3 - [2 - (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) 一 2ーォキソェチル] —5— (2—メトキシ一 3 - { 3 - [ (3—フエニルプ 口ピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） - 1， 5—ジヒドロ一 4， 1一ベン ゾォキサゼピン一 2 (3H) —オンもしくは 4— { [3, 5— t r an s— 7 —クロ口— 1_ (2， 2ージメチルプロピル) 一 5— （2—メトキシ— 3— { 3 一 [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 2—ォキソ — 1， 2, 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキ廿ゼピン一 3—ィル] ァセチル} ピぺラジン一 2—力ルボン酸またはその塩。
28. 請求項 12または 26記載の化合物のプロドラッグ。
29. 請求項 12または 26記載の化合物またはそのプロドラッグを含有して なる医薬。
30. RFRP関連病態または RFRPが関与する疾患の予防 ·治療剤である 請求項 29記載の医薬。
3 1. 哺乳動物に対して、 式
Figure imgf000202_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは〇、 S (0) n (nは 0〜2の整数を示す) または N R 3 ( R 3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） を、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とす る R F R P受容体の機能調節方法。
3 2 . R F R P受容体機能調節剤を製造するための式
Figure imgf000202_0002
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 環 Bは置換されていてもよい ベンゼン環を、 Xは〇、 S (〇） n (nは 0〜2の整数を示す） または N R 3 ( R 3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す) を、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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