JP2004346059A - 受容体作動薬 - Google Patents

Abstract

【課題】各種疾患の治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤を提供する。
【解決手段】式
【化１】

〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂ‘は1個以上の置換基を有する５ないし８員環を示す。〕で表される縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、各種疾患の治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤に関する。また、本発明は、ＴＧＲ５と縮合環骨格を有するＴＧＲ５アゴニストとを用いたＴＧＲ５のリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法に関する。

ＴＧＲ５はＧタンパク質共役型レセプタータンパク質であり、そのアゴニストまたはアンタゴニストは、中枢疾患、炎症性疾患などの治療に有用であると報告されている（特許文献１、２参照）。しかしながら、ＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストとして有用な低分子合成化合物は報告されていない。
一方、縮合環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
1）ソマトスタチン受容体作動作用を有する、式

［式中、A環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環；B環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環；Zは置換基を有していてもよい環状基又は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基；R¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基；R²は置換されていてもよいアミノ基；Dは結合手又は置換基を有していてもよい2価の炭化水素基；Eは結合手、−CON(R^ａ)−、−N(R^ａ)CO−等 (R^ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)；Gは結合手又は置換基を有していてもよい2価炭化水素基；Lは2価の基；B環はR²と結合して置換基を有していてもよい非芳香族縮合含窒素複素環を形成していてもよく；Xは2個の水素原子、あるいは酸素原子又は硫黄原子；Yは窒素原子、酸素原子、−N(R⁴)− (R⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素又はアシル基を示す)又はＳ(Ｏ)n（ｎは０、１又は２を示す）を示す。］で表される化合物又はその塩（特許文献３参照）。

2）脳障害や記憶障害等の治療に有用な、式

［式中、RはＨ等を；R¹はＨを；R²,R³およびR⁴は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、または芳香部分が置換されていてもよいアラルキルを示すか；R¹とR²とは一緒になって結合手を形成してもよく；R⁵およびR⁶は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシを；ｎは1ないし3の整数を示す］で表される化合物又はその塩（特許文献４参照）。
3）酵素誘導活性を有する、式

［式中、R¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロ基を；R²は水素原子またはC₁₋₆アルキルを；R³は置換されていてもよい低級アルキル基等を；R⁴は水素、クロロカルボニルまたはカルバモイルを；Xは水素原子、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを示す］で表される化合物又はその塩（特許文献５参照）。
4）コレシストキニン（CCK）アンタゴニストとして有用な、式

［式中、R¹はH,C_1-5直鎖または分枝状アルキル等を；R²はH,低級アルキルまたは置換または無置換のフェニル等を；R³は-(CH₂)n-R⁷ (ｎは0−4を、R⁷はαまたはβナフチル等を示す)等を；R⁹およびR¹⁰は、互いに独立して、H,OHまたはCH₃を；R¹³はH,O,低級アルキル、アシルまたはシクロ低級アルキルを；ｐは0または1を；X¹はH等を；X⁷はO,S等を；rは1または2を示す］で表される化合物又はその塩（特許文献６参照）。

5）下式化合物：

（非特許文献１参照）
6）下式化合物：

（非特許文献２参照）
7）下式化合物：

（非特許文献３参照）
8）下式化合物：

（非特許文献４参照）

9）タキキニン拮抗作用を有し、炎症もしくはアレルギー性疾患などに有用な、式

［式中、Ｍ環は部分構造：−Ｘ＝Ｙ＜として−Ｎ＝Ｃ＜,−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環を示し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、両者でＡ環を形成するか、同一または異なって、独立して、水素原子またはＭ環における置換基を；Ａ環およびＢ環は、独立して、置換されていてもよい同素又は複素環を示し、少なくとも一方が置換されていてもよい複素環であり；Ｃ環は置換されていてもよい同素又は複素環を；Ｚ環は置換されていてもよい環を；ｎは1−6の整数を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献７、８参照）。

国際公開第WO０１／７７３２５号パンフレット 国際公開第WO０２／８４２８６号パンフレット 国際公開第WO９８／４７８８２号パンフレット 米国特許第4647560号明細書 米国特許第4329341号明細書 欧州特許出願公開第167919号明細書 欧州特許出願公開第733632号明細書 国際公開第WO99／47132号パンフレット Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 267-272 (1996) Bioorg. Med. Chem., 7: 2427-2436 (1999) Croatica Chem. Acta, 62: 245-265 (1989) Chem. Pharm. Bull., 21: 742-751 (1973)

本発明の目的は、各種疾患の治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤を提供することである。
また、本発明の別の目的は、従来よりもさらに効率的な、ＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法を提供することであり、当該方法を用いてＴＧＲ５が関与する各種疾患の予防・治療に有効な化合物を提供することである。

本発明者は、ＴＧＲ５受容体作動剤として有用な化合物を求めて、鋭意研究した結果、式

〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂ'は１個以上の置換基を有する５ないし９員環を示す。〕で表される縮合環化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者らは、上記縮合環化合物を生理的（天然）リガンドの代わりに用いることにより、簡単に、かつ効率良くＴＧＲ５に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストをスクリーニングできることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（1）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤；
（2）化合物（Ｉ）が環状基を有する置換基を２個以上有する前記（1）記載の剤；
（3）化合物（Ｉ）が式

〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂは3個以上の置換基を有する６ないし８員環を；Ｙは−Ｃ(Ｒ^１)＝、−ＣＨ(Ｒ^１)−、−Ｎ(Ｒ^１)−または−Ｎ＝を；Ｒ^１は水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である前記（1）記載の剤；
（4）環Ｂ'が1個以上の置換基を有する５ないし８員環である前記（1）記載の剤；
（5）化合物（Ｉ）が式

〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を；Ｘは＝Ｎ−、−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ− （ｎは0、1または2を示す）；・・・は存在しないか単結合を；Ｒ^１ａおよびＲ^３は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｒ^２は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である前記（1）記載の剤；
（6）化合物（Ｉ）が式

〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘａは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｎ− （ｎは0、1または2を示す）または−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）を；Ｒ^１ｂおよびＲ^３ａは、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を；Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒ^５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホニル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物である前記（5）記載の剤；
（7）Ｒ^３ａが置換されていてもよいフェニル基である前記（6）記載の剤；
（8）Ｒ^３ａがメタ位に置換基を有するフェニル基である前記（7）記載の剤；
（9）置換基がアシルアミノメチル基である前記（8）記載の剤；
（10）Ｘａが−Ｏ−または−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）である前記（6）記載の剤；
（11）Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基である前記（6）記載の剤；
（12）Ｒ^５が置換されていてもよいベンジル基である前記（6）記載の剤；
（13）環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｘａが−Ｏ−または−Ｓ−、
Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基、
Ｒ^３ａが1）置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、2）置換されていてもよいアミノ基、3）置換されていてもよい複素環基および4）アシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ^４が水素原子、かつ
Ｒ^５が置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である前記（6）記載の剤；
（14）ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤またはＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤である前記（1）記載の剤；
（15）サイトカイン産生抑制剤である前記（1）記載の剤；
（16）ＧＬＰ−１分泌促進剤またはインスリン分泌促進剤である前記（1）記載の剤；
（17）食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤またはインスリン抵抗性改善剤である前記（1）記載の剤；
（18）心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である前記（1）記載の剤；
（19）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、ＴＧＲ５受容体の作動方法；
（20）ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（21）ＴＧＲ５受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩および化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを用いることを特徴とする、ＴＧＲ５受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法；
（22）ＴＧＲ５受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグとを含有することを特徴とするＴＧＲ５受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング用キット；
（23）式

〔式中、環Ａｂは置換されていてもよい芳香環を；Ｘｂは二価の炭化水素基、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を；Ｙｂは結合手、二価の炭化水素基、−Ｏ−、−ＮＲｂ⁵− （Ｒｂ⁵は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ(Ｏ)_ｎｂ− （ｎｂは0、1または2を示す）を；Lｂは置換されていてもよい環状基を；Ｒｂ^１、Ｒｂ³およびＲｂ⁴は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒｂ³およびＲｂ⁴は一緒になってオキソ基を形成し；Ｒｂ^２は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、Ｒｂ^２は３−インドリルメチル基または１−メチル−３−インドリルメチル基でない。〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（ＩＢ）と略記することがある］；
（24）Ｒｂ^２が

〔式中、Ｒｂ⁶は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒｂ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホニル基を示すか、Ｒｂ⁶とＲｂ⁷とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。〕である前記（23）記載の化合物；
（25）環Ａｂで示される芳香環がベンゼン環である前記（23）記載の化合物；
（26）Ｒｂ^３およびＲｂ⁴が共に水素原子である前記（23）記載の化合物；
（27）ＸｂがC_1-6アルキレン基または−ＣＯ−である前記（23）記載の化合物；
（28）Ｙｂが結合手である前記（23）記載の化合物；
（29）Ｒｂ^１が置換されていてもよいC_1-6アルキル基である前記（23）記載の化合物；
（30）Lｂで示される環状基が複素環基である前記（23）記載の化合物；
（31）複素環基がピリジル基である前記（30）記載の化合物；
（32）ピリジル基が４−ピリジル基である前記（31）記載の化合物；
（33）Ｒｂ⁷が置換されていてもよいベンジル基である前記（24）記載の化合物；
（34）前記（23）記載の化合物のプロドラッグ；
（35）前記（23）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（36）化合物（Ｉ）が式

〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−または−ＳＯ_２−を示す。〕で表される化合物である前記（1）記載の剤；
（37）式

〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−または−ＳＯ_２−を示す。ただし、Ｘｃはオキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（ＩＣ）と略記することがある］；
（38）環Ｂｃが−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし８員環であり、Ａｒが置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基である前記（37）記載の化合物；
（39）環Ａｃで示される芳香環がピリジン環である前記（37）記載の化合物；
（40）式

〔式中、環Ａｃ^１は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は前記（37）と同意義を示す〕で表される前記（37）記載の化合物；
（41）環Ｂｃが

である前記（37）記載の化合物；
（42）Ｘｃがメチレン基である前記（37）記載の化合物；
（43）Ｒｃで示される環状基がフェニル基である前記（37）記載の化合物；
（44）Ｒｃが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である前記（37）記載の化合物；
（45）Ｌｃがオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基または−ＳＯ_２−である前記（37）記載の化合物；
（46）Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である前記（37）記載の化合物；
（47）前記（37）記載の化合物のプロドラッグ；
（48）前記（37）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（49）式

〔式中、環Ａａおよび環Ｄは、互いに独立して、置換されていてもよいベンゼン環を；Ｒ^１ｂは水素原子、置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を；Ｌは−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹または−ＣＨ_２−Ｈｅｔ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を；Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｈｅｔは含窒素芳香族複素環基を示す）を；Z^１およびZ^２の少なくとも一方は−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を示す）を、他方は、結合手または−ＮＲ^4ａ−（Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）を；Ｒ^５ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Z^２が−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）である場合には、Ｒ^５ａとＲ^4ａとは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩（ただし、3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；
3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-7-クロロ-5-(3-メトキシカルボニルアミノメチルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；および
3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-1-(4-ビフェニルメチル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミドを除く）［以下、化合物（ＩＡ）と略記することがある］；
（50）Ｌが環Ｄのメタ位に置換している前記（49）記載の化合物；
（51）Ｌが−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を示す）である前記（49）記載の化合物；
（52）Ｒ⁷がメチル基またはメトキシ基である前記（51）記載の化合物；
（53）Z^１およびZ^２の一方が−ＮＨ−であり、他方が結合手である前記（49）記載の化合物；
（54）Ｒ^１ｂが置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である前記（49）記載の化合物；
（55）Ｒ^５ａが置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である前記（49）記載の化合物；
（56）Ｒ^５ａが置換されていてもよい複素環基で置換されたC_1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基である前記（49）記載の化合物；
（57）前記（49）記載の化合物のプロドラッグ；
（58）前記（49）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；等に関する。

本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、各種疾患の治療に有用である。
また、本発明化合物とＴＧＲ５とを用いることにより、ＴＧＲ５リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを効率良くスクリーニングすることができる。

以下、各置換基の定義について詳述する。
環Ａで示される芳香環としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えばＣ_６−１４芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン）が挙げられる。なかでもベンゼンが好ましい。
該「芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし６員の単環式芳香族複素環および該単環式芳香族複素環とベンゼン環との縮合環などが挙げられる。「芳香族複素環」の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジンなどが挙げられる。
環Ａで示される芳香環は、好ましくは単環式芳香環、さらに好ましくはベンゼン環またはピリジン環、特に好ましくはベンゼン環である。

環Ａで示される芳香環は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、アミノ−C_１−6アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−C_１−6アルキル基（例、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ_２−6アルケニル基（例、ビニル、プロペニル）、Ｃ_２−6アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式複素環基；ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル等の２又は３環式縮合複素環基またはその還元体）、Ｃ_７−１４アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ホルミルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、Ｃ_１−6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ウレイド基、モノ−又はジ−あるいはトリ−Ｃ_１−６アルキル−ウレイド基（例、１−メチルウレイド、３−メチルウレイド、３，３−ジメチルウレイド、１，３−ジメチルウレイド、１，３，３−トリメチルウレイド）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−スルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、ベンゾイルメチルオキシ）、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエチルオキシ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメチルオキシ）、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、シクロヘキシルメチルオキシ）、複素環−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、イミダゾール−１−イルプロピルオキシ）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ）、ヒドロキシフェニル−Ｃ_１−６アルコキシ基（例、〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、モノ又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ（例、メチルアミノエトキシ、エチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ）、モノ又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ（例、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC_１−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC_１−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC_１−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ)などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

前記「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」における「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。該「Ｃ_６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などが挙げられる。

環Ａは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、さらに好ましくはハロゲン原子（好ましくは塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。
また、環Ａとしては、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基および置換されていてもよい芳香族基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環なども好ましい。ここで、「置換されていてもよい芳香族基」としては、前記した「置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基」および「複素環基（ただし、芳香族のもの）」が挙げられる。「置換されていてもよい芳香族基」は、好ましくは「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」、さらに好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基などである。

環Ｂ'で示される「５ないし９員環」としては、例えばベンゼン環、C₅₋₉非芳香族環状炭化水素、５ないし９員芳香族複素環、５ないし９員非芳香族複素環などが挙げられる。
ここで、C₅₋₉非芳香族環状炭化水素としては、例えばC₅₋₉シクロアルカン、C₅₋₉シクロアルケン、C₅₋₉シクロアルカジエンなどが挙げられる。
C₅₋₉シクロアルカンの具体例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどが挙げられる。
C₅₋₉シクロアルケンの具体例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネンなどが挙げられる。
C₅₋₉シクロアルカジエンの具体例としては、シクロペンタ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、シクロヘプタ−１，４−ジエン、シクロオクタ−１，３−ジエン、シクロオクタ−１，４−ジエン、シクロオクタ−１，５−ジエンなどが挙げられる。
５ないし９員芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし９員の芳香族複素環が挙げられる。該５ないし９員芳香族複素環の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、アゾシン、ジアゾシン、オキサゾシン、チアゾシン、アゾニン、ジアゾニン、オキサゾニン、チアゾニンなどが挙げられる。
５ないし９員非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし９員の非芳香族複素環が挙げられる。該５ないし９員非芳香族複素環の具体例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、２，３−デヒドロモルホリン、２，３−デヒドロチオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロ[1,4]オキサゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ[1,4]オキサゼピン、４，５，６，７−テトラヒドロ[1,4]オキサゼピン、ジヒドロ[1,4]チアゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ[1,4]チアゼピン、４，５，６，７−テトラヒドロ[1,4]チアゼピン、テトラヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾシン、テトラヒドロジアゾシン、ヘキサヒドロジアゾシン、テトラヒドロオキサゾシン、テトラヒドロチアゾシン、テトラヒドロアゾニン、ヘキサヒドロアゾニン、テトラヒドロジアゾニン、ヘキサヒドロジアゾニン、テトラヒドロオキサゾニン、ペンタヒドロオキサゾニン、テトラヒドロチアゾニン、ペンタヒドロチアゾニンなどが挙げられる。

「５ないし９員環」は、好ましくは５ないし８員環であり、さらに好ましくは５ないし８員非芳香族複素環である。なかでも、環構成原子として１個以上の窒素原子を含む、５ないし８員含窒素非芳香族複素環が好ましい。
「５ないし９員環」の好適な具体例としては、以下の環が挙げられる。

環Ｂ'で示される「５ないし９員環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ホルミルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、置換されていてもよい複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、置換されていてもよい複素環−カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル、ピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル、ピペラジノカルバモイル）、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル）、置換されていてもよい複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）、Ｃ_７−１４アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルファモイル基（例、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル）、置換されていてもよい複素環−スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル、チエニルスルファモイル、ピロリジノスルファモイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノスルファモイル、ピペラジノスルファモイル）、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロブチルスルファモイル、シクロペンチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、Ｃ_７−１４アラルキルスルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル）等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基」および「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基」としては、環Ａにおける置換基として例示したものが用いられる。

上記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員の単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル）、２又は３環式縮合複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、環Ａにおける置換基として例示したものが用いられる。

上記「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、アラルキル基、およびこれらの基を組み合わせて得られる基が挙げられる。
ここで、「脂肪族炭化水素基」は、好ましくはＣ_１−１０脂肪族炭化水素基（例、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基）等である。
「Ｃ_１−１０アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ヘプチル等が挙げられる。
「Ｃ_２−１０アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−１０アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。

「脂環式炭化水素基」は、好ましくはＣ_３−１０脂環式炭化水素基（例、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_５−１０シクロアルカジエニル基）等である。
「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。
「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
「Ｃ_５−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、インデニル）等が挙げられる。該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えばインダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばＣ_７−１４アラルキル基（例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−ナフチルメチル、ベンズヒドリル）、トリチル基等が挙げられる。
また、炭化水素基としては、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１４アリール基（例、メチルフェニル、エチルフェニル）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_７−１４アラルキル基（例、メチルベンジル、エチルベンジル）、Ｃ_１−６アルキリデン基（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル）なども挙げられる。

上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基等が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ｂ'における置換基として例示したものが用いられる。該「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）である。
「ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基」としては、環Ａにおける置換基として例示したものが用いられる。
「置換されていてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）またはＣ_７−１４アラルキル基（例、ベンジル）；アシル基などが挙げられる。該置換基の数は、１または２個である。
該アシル基としては、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、t−ブチルカルボニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルチオ−カルボニル基（例、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ₆₋₁₀アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、トルエンスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−（複素環基（好ましくはイミダゾリル）−Ｃ_１−６アルキル）−カルバモイル基（例、イミダゾリルプロピルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、モノ−又はジ−複素環基−カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル）、カルバゾイル基等が挙げられる。これらアシル基は、置換可能な位置に、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。

上記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基としては、例えば（i）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（ii）置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、（iii）置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基及び（iv）アシル基等が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」における「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。
該「Ｃ_１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−（複素環基（好ましくはイミダゾリル）−Ｃ_１−６アルキル）−カルバモイル基（例、イミダゾリルプロピルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）、ホルミルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ）、ホルミルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）等が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」における「Ｃ_６−１０アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基」における「Ｃ_７−１４アラルキル基」としては、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられる。
上記「Ｃ_６−１０アリール基」および「Ｃ_７−１４アラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば前記「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」において例示した置換基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）等が挙げられる。
「アシル基」としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが用いられる。

上記「炭化水素基」における置換基として例示した「アシル基」としては、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、t−ブチルカルボニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルチオ−カルボニル基（例、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ₆₋₁₀アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、トルエンスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）などが挙げられる。
上記「炭化水素基」における置換基として例示した「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、−ＣＯＮ(Ｒ⁴)(Ｒ⁵) ［Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を、Ｒ^５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホニル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。］などが挙げられる。
ここで、Ｒ^４で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示した「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」が用いられる。なかでもＣ_１−６アルキル基が好ましい。
Ｒ^５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが用いられる。
該「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。
Ｒ^５で示される「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。
Ｒ^５で示される「置換されていてもよいスルホニル基」としては、例えば置換されていてもよいＣ₆₋₁₀アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、トルエンスルホニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）などが挙げられる。
ここで、「置換されていてもよいＣ₆₋₁₀アリールスルホニル」における置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、複素環基などが挙げられる。これらの置換基としては、環Ａにおける置換基としてそれぞれ例示したものが用いられる。また、置換基の数は、例えば１ないし３個である。

Ｒ^４とＲ^５とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい３ないし８員含窒素複素環が挙げられる。このような含窒素複素環の具体例としては、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、アゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、1,4−ジアゼパンなどの単環式複素環；あるいはインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサジン、ベンゾアゼパン、ベンゾオキサゼパンなどの２環式複素環が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが用いられる。
Ｒ^４は、好ましくは水素原子である。
Ｒ^５は、好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基（好ましくはＣ_７−１４アラルキル基）、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくはＣ_３−１０シクロアルキル基）または置換されていてもよい複素環基である。
ここで、「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはt−ブトキシカルボニル）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル），C_１−6アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１４アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基」の好適な具体例としては、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基」の好適な具体例としては、フェニル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル基」の好適な具体例としては、Ｃ_３−１０シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）などが挙げられる。
Ｒ^５は、さらに好ましくは置換されていてもよいアラルキル基（好ましくはＣ_７−１４アラルキル、さらに好ましくはベンジル）である。Ｒ^５は、特に好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル（好ましくはベンジル）である。

環Ｂ'における置換基として例示した「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基」、「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環−カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」および「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルファモイル基」、「置換されていてもよい複素環−スルファモイル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルファモイル基」における置換基としては、環Ａにおける置換基である「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」の置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし４個である。

環Ｂ'における置換基は、好ましくはオキソ基、置換されていてもよい複素環基および置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくはオキソ基および置換されていてもよい炭化水素基である。
化合物（Ｉ）は、「環状基を有する置換基」を２個以上（好ましくは２ないし４個）有することが好ましい。該置換基は、環Ａまたは環Ｂ'のいずれか一方のみに置換していてもよいし、環Ａおよび環Ｂ'の両方に置換していてもよい。また、化合物（Ｉ）が有する２個以上の「環状基を有する置換基」は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
また、「環状基を有する置換基」とは、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、複素環基などの環状基を構成要素として含む置換基を意味し、その具体例としては、前記環Ａにおける置換基として例示した「Ｃ_３−８シクロアルキル基」、「複素環基」、「Ｃ_７−１４アラルキル基」、「Ｃ_６−１４アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」、「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基」、「Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−６アルコキシ基」、「複素環−Ｃ_１−６アルコキシ基」、「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基」、「ヒドロキシフェニル−Ｃ_１−６アルコキシ基」、「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」；および環Ｂ'における置換基として例示した、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい炭化水素基（ただし、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、複素環基などの環状基を構成要素として含むもの）」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基」、「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル基」、「Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環−カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基」、「Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルホニル基」、「Ｃ_７−１４アラルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルファモイル基」、「置換されていてもよい複素環−スルファモイル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルファモイル基」、「Ｃ_７−１４アラルキルスルファモイル基」等が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、好ましくは式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ'）と略記することがある］である。
環Ｂで示される「３個以上の置換基を有する６ないし８員環」としては、前記環Ｂ'で示される「1個以上の置換基を有する５ないし９員環」のうち、６ないし８員環であり、その置換基数が３個以上であるものが挙げられる。
Ｙは−Ｃ(Ｒ^１)＝、−ＣＨ(Ｒ^１)−、−Ｎ(Ｒ^１)−または−Ｎ＝であり、好ましくは−Ｎ(Ｒ^１)−である。
Ｒ^１は水素原子または置換基であり、好ましくは置換基である。該置換基としては、環Ｂ'における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。
Ｒ^１は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基である。なかでも、C_1-6アルキル基が好ましく、とりわけネオペンチルが好ましい。
なお、Ｒ^１が置換基である場合、該置換基も環Ｂ'における置換基として数えるものとする。環Ｂ'における置換基の数は、好ましくは４個である。

化合物（Ｉ）は、さらに好ましくは式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（II）と略記することがある］である。

ここで、環Ａａで示されるベンゼン環は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが用いられる。環Ａａにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子（好ましくは塩素原子）である。
式（II）中、Ｘが＝Ｎ−であるとき、・・・は単結合を示し、Ｘが−ＮＲ^６−、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−であるとき、・・・は存在しない。
Ｒ^６で示される置換基としては、環Ｂ'の置換基として例示したものが用いられる。
Ｒ^６は、好ましくは、1）置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルバモイル基、置換されていてもよい複素環−カルバモイル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基、Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環−スルホニル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ_７−１４アラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルファモイル基、置換されていてもよい複素環−スルファモイル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルスルファモイル基、Ｃ_７−１４アラルキルスルファモイル基；2）Ｃ_７−１４アラルキル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたＣ_１−１０アルキル基などである。なかでも、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基などが好ましい。
Ｒ^６の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１ないし４個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（好ましくはベンゾイル）および複素環−カルボニル基（好ましくはピリジル−カルボニル、フリル−カルボニル、チエニル−カルボニル、ピロリル−カルボニル、オキサゾリル−カルボニル、イソオキサゾリル−カルボニル、チアゾリル−カルボニル、イソチアゾリル−カルボニル、ピラジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、キノリル−カルボニルまたはイソキノリル−カルボニル）が挙げられる。
Ｘは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｎ−または−ＮＲ^６−であり、さらに好ましくは−Ｏ−または−ＮＲ^６−である。
Ｒ^１ａ、Ｒ^３およびＲ^２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ｂ'の置換基として例示したものが用いられる。ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基（好ましくはＣ_７−１４アラルキル基）などが好ましい。
Ｒ^１ａは、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基である。なかでも、1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基が好ましい。Ｒ^１ａは、特に好ましくはC_1-6アルキル基であり、とりわけネオペンチルが好ましい。

式（II）中、Ｘが−Ｏ−、＝Ｎ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−である場合、Ｒ^３は、好ましくは置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基または置換されていてもよい複素環基である。Ｒ^３は、さらに好ましくは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピペリジニル基である。なかでも、メタ位に置換基を有するフェニル基が好ましい。ここにおいて、フェニル基上の置換基としては、1）ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、2）置換されていてもよいアミノ基、3）置換されていてもよい複素環基、4）置換されていてもよいヒドロキシ基、5）アシル基などが好ましい。
ここで、「ハロゲン原子」「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。また、C_1-6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
フェニル基上の置換基である「アシル基」としては、環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基である「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが用いられる。
前記フェニル基上の置換基の好適な具体例としては、
1）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、アシルアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基またはモノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルアミノ基）、置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくはヒドロキシ基、カルボキシル−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基）および置換されていてもよい複素環基（好ましくは含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、
2）アミノ基、
3）置換されていてもよい複素環基（好ましくはジオキソラニル）、
4）カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−（複素環基（好ましくはイミダゾリル）−Ｃ_１−６アルキル）−カルバモイル基（例、イミダゾリルプロピルカルバモイル）およびモノ−又はジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基および
5）アシル基（好ましくはホルミル）が挙げられる。

上記フェニル基上の置換基は、さらに好ましくは、（1）「置換されていてもよいアミノ基」または「置換されていてもよい複素環基」で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、または（2）置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基であり、とりわけアシルアミノメチル基が好ましい。
ここで、「置換されていてもよいアミノ基」の好適な具体例としては、アシルアミノなどが挙げられる。
前記該アシルアミノとしては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、t−ブチルカルボニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、sec−プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、sec−プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、t−ブチルスルホニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルアミノ基（例、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ）などが好ましい。なかでも、ホルミルアミノ、Ｃ_１−３アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニルアミノ基などが好ましい。
「置換されていてもよい複素環基」の好適な例としては、含窒素芳香族複素環基、具体的には環Ｂ'における置換基として例示した複素環基のうち、環構成原子として、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を有する芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基」の好適な具体例としては、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−（複素環基（好ましくはイミダゾリル）−Ｃ_１−６アルキル）−カルバモイル基（例、イミダゾリルプロピルカルバモイル）およびモノ−又はジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基などが挙げられる。
Ｒ^３は、特に好ましくは、メタ位にアシルアミノメチル基を有するフェニル基である。
また、式（II）中、Ｘが−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^３は好ましくは水素原子である。
Ｒ^２は、好ましくは「置換されていてもよい炭化水素基」であり、さらに好ましくは−ＣＯＮ(Ｒ⁴)(Ｒ⁵) ［Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示す］で置換されたC_1-6アルキル基である。

化合物（II）は、好ましくは式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（III）と略記することがある］である。

Ｘａは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^６−、さらに好ましくは−Ｏ−または−ＮＲ^６−である。なかでも−Ｏ−が好ましい。
Ｒ^１ｂおよびＲ^３ａで示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」、「置換されていてもよいC_2-6アルケニル基」、「置換されていてもよいフェニル基」および「置換されていてもよいアラルキル基」としては、前記Ｒ^１ａに関し、「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」、「置換されていてもよいC_2-6アルケニル基」、「置換されていてもよいフェニル基」および「置換されていてもよいアラルキル基（好ましくはＣ_７−１４アラルキル基）」がそれぞれ用いられる。
Ｒ^１ｂおよびＲ^３ａで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ｂ'の置換基として例示したものが用いられる。
Ｒ^１ｂは、好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基（好ましくはＣ_７−１４アラルキル基）、さらに好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基である。なかでも、1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基が好ましい。Ｒ^１ｂは、特に好ましくはC_1-6アルキル基であり、とりわけネオペンチルが好ましい。
式（III）中、Ｘａが−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−である場合、Ｒ^３ａは、好ましくは置換されていてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよいピペリジニル基である。なかでも、メタ位に置換基を有するフェニル基が好ましい。ここにおいて、フェニル基上の置換基としては、前記Ｒ^３の場合と同様の、1）ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、2）置換されていてもよいアミノ基、3）置換されていてもよい複素環基、4）置換されていてもよいヒドロキシ基、5）アシル基などが好ましい。
上記した置換基の中でも、置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基が好ましく、とりわけアシルアミノメチル基が好ましい。
ここで、アシルアミノメチル基におけるアシルアミノとしては、前記Ｒ^３の場合と同様のものが挙げられる。Ｒ^３ａは、特に好ましくは、メタ位にアシルアミノメチル基を有するフェニル基である。
また、式（III）中、Ｘａが−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^３ａは、好ましくは水素原子である。

化合物（III）の中でも、
環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｘａが−Ｏ−または−Ｓ−、
Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基、
Ｒ^３ａが1）置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、2）置換されていてもよいアミノ基、3）置換されていてもよい複素環基および4）アシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ^４が水素原子、かつ
Ｒ^５が置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である化合物；
あるいは、環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｘａが−ＮＲ^６−、
Ｒ^６が1）置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基；2）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；3）Ｃ_７−１４アラルキル基；または4）置換されていてもよい複素環基で置換されたＣ_１−１０アルキル基、
Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基、
Ｒ^３ａが水素原子、
Ｒ^４が水素原子、かつ
Ｒ^５が置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である化合物が好ましい。

また、化合物（III）の好適な具体例としては、
環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｘａが−Ｏ−または−Ｓ−、
Ｒ^１ｂが1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、
Ｒ^３ａが1）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、アシルアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基またはモノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルアミノ基）、置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくはヒドロキシ基、カルボキシル−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ基）および置換されていてもよい複素環基（好ましくは含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル））から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、
2）アミノ基、
3）置換されていてもよい複素環基（好ましくはジオキソラニル）、
4）カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−（複素環基（好ましくはイミダゾリル）−Ｃ_１−６アルキル）−カルバモイル基（例、イミダゾリルプロピルカルバモイル）およびモノ−又はジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基および
5）アシル基（好ましくはホルミル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ^４が水素原子、かつ
Ｒ^５が（1）ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、（2）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基，C_１−6アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１４アラルキル基、（3）カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、（4）フェニル基または（5）Ｃ_３−１０シクロアルキル基である化合物；
環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｘａが−ＮＲ^６−、
Ｒ^６がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１ないし４個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（好ましくはベンゾイル）および複素環−カルボニル基（好ましくはピリジル−カルボニル、フリル−カルボニル、チエニル−カルボニル、ピロリル−カルボニル、オキサゾリル−カルボニル、イソオキサゾリル−カルボニル、チアゾリル−カルボニル、イソチアゾリル−カルボニル、ピラジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、キノリル−カルボニルまたはイソキノリル−カルボニル）；
Ｒ^１ｂが1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、
Ｒ^３ａが水素原子、
Ｒ^４が水素原子、かつ
Ｒ^５が（1）ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、（2）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基，C_１−6アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１４アラルキル基、（3）カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、（4）フェニル基または（5）Ｃ_３−１０シクロアルキル基である化合物；なども挙げられる。

化合物（Ｉ）としては、式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩なども挙げられる。
環Ａｂで示される「置換されていてもよい芳香環」としては、前記環Ａとして例示したものが挙げられる。環Ａｂで示される芳香環は、好ましくはベンゼン環である。また、環Ａｂは、好ましくはベンゼン環である。

ＸｂまたはＹｂで示される「二価の炭化水素基」としては、例えば
(1)Ｃ₁₋₆アルキレン基(例、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CH₃)CH₂−、−C(CH₃)₂CH₂−、−CH(CH₂CH₃)CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−CH₂C(CH₃)₂CH₂−、−CH(CH₂CH₃)(CH₂)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂−)；
(2)Ｃ₂₋₆アルケニレン基(例、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−)；
(3)Ｃ₂₋₆アルキニレン基(例、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−)；
(4)Ｃ₃₋₆シクロアルキレン基(例、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン)；
(5)Ｃ₃₋₆シクロアルケニレン基(例、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン)；
(6)フェニレン基；などが挙げられる。
「二価の炭化水素基」は好ましくはＣ₁₋₆アルキレン基である。
Ｘｂは、好ましくはC_1-6アルキレン基（好ましくは−CH₂−）または−ＣＯ−であり、さらに好ましくは−ＣＯ−である。
Ｙｂは好ましくは結合手、C_1-6アルキレン基（好ましくは−CH₂−）または−ＮＨ−であり、さらに好ましくは結合手である。

Lｂで示される「置換されていてもよい環状基」において、環状基としては、例えば複素環基、脂環式炭化水素基、アリール基などが挙げられる。該複素環基としては、前記環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい複素環基」において例示した複素環基が挙げられる。また、脂環式炭化水素基およびアリール基としては、前記環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基として例示したものが挙げられる。
該環状基は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環Ａにおける置換基と同様のものが挙げられる。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）などである。
環状基は、好ましくはフェニル基または複素環基（好ましくはピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピペリジニル、キノリルまたはイソキノリル；さらに好ましくはピリジルまたはキノリル；特に好ましくはピリジル）、さらに好ましくはピリジル基（好ましくは４−ピリジル基）である。

Ｒｂ^１、Ｒｂ^２、Ｒｂ³、Ｒｂ⁴またはＲｂ⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記環Ｂ'の置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｂ^１は、好ましくは置換されていてもよいC_1-6アルキル基、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）で置換されていてもよいC_1-6アルキル基である。なかでも、C_1-6アルキル基が好ましく、とりわけネオペンチルが好ましい。
Ｒｂ³、Ｒｂ⁴およびＲｂ⁵は、好ましくは水素原子である。
Ｒｂ^２は、好ましくは「置換されていてもよい炭化水素基」であり、さらに好ましくは−ＣＯＮ(Ｒｂ⁶)(Ｒｂ⁷) ［Ｒｂ⁶およびＲｂ⁷は前記と同意義を示す］で置換されたC_1-6アルキル基である。なかでも、

（Ｒｂ⁶およびＲｂ⁷は前記と同意義を示す）が好ましい。
ここで、Ｒｂ⁶で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」としては、前記Ｒ^４として例示したものが挙げられる。
Ｒｂ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいスルホニル基」としては、前記Ｒ^５として例示したものが挙げられる。
Ｒｂ⁶とＲｂ⁷とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、前記Ｒ^４とＲ^５とが形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。
Ｒｂ⁶は、好ましくは水素原子である。
Ｒｂ⁷は、好ましくは置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基（好ましくはベンジル）、さらに好ましくはハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル（好ましくはベンジル）である。なかでも、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル（好ましくはベンジル）が好ましい。

化合物（ＩＢ）の中でも、
環Ａｂがベンゼン環；
ＸｂがC_1-6アルキレン基または−ＣＯ−；
Ｙｂが結合手；
Lｂがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいピリジル基（好ましくは４−ピリジル基）；
Ｒｂ^１がC_1-6アルキル基；
Ｒｂ³およびＲｂ⁴が水素原子；
Ｒｂ^２が

、Ｒｂ⁶が水素原子、かつ、Ｒｂ⁷がハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル（好ましくはベンジル）である化合物が好ましい。

化合物（Ｉ）としては、式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩なども挙げられる。
環Ａｃで示される「置換されていてもよい芳香環」としては、前記環Ａとして例示したものが挙げられる。該芳香環は、好ましくはピリジン環である。また、環Ａｃは、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジン環、さらに好ましくはピリジン環である。
化合物（ＩＣ）のなかでも、式

〔式中、環Ａｃ^１は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。
環Ａｃ^１で示される「置換されていてもよいピリジン環」としては、環Ａｃで示される「置換されていてもよい芳香環」のうち、芳香環がピリジン環のものが挙げられる。環Ａｃ^１は、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジン環、さらに好ましくはピリジン環である。
環Ｂｃで示される「含窒素６ないし９員環」としては、以下のような含窒素６ないし９員環（好ましくは６ないし８員環）が挙げられる。

該「含窒素６ないし９員環」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、オキソ基、チオキソ基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）などが挙げられる。
環Ｂｃは、好ましくは

である。

Ｘｃで示されるメチレン基は、１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキリデン基（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン）、Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、チオキソ基などが挙げられる。Ｘｃは、好ましくはメチレン基である。
Ａｒで示される「置換されていてもよい芳香族基」としては、前記環Ａで示される芳香環における置換基として例示した「置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基」および「複素環基（ただし、芳香族のもの）」が挙げられる。Ａｒは、好ましくは置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基、さらに好ましくは置換されていてもよいフェニル（好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基）、特に好ましくはフェニルである。
Ｒｃで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記Lｂとして例示したものなどが挙げられる。該環状基は、好ましくはフェニル、ナフチル（好ましくは１−ナフチル基）、インダニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリルなどである。該環状基における置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アミノ−C_１−6アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−C_１−6アルキル基（例、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などである。
Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アミノ−C_１−6アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−C_１−6アルキル基（例、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などから選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｒｃは、さらに好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ｌｃで示される「置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基」における「Ｃ_１−３アルキレン基」としては、例えば−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CH₃)CH₂−などが挙げられる。なかでもメチレン基が好ましい。該「Ｃ_１−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ₆₋₁₄アリール基（例、フェニル）、複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル）などが挙げられる。Ｌｃは、好ましくはオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基または−ＳＯ_２−であり；さらに好ましくは−CH₂−（メチレン基）、−CH(CH₃)−、−ＣＯ−、−COCH₂−または−ＳＯ_２−である。

化合物（ＩＣ）の中でも、以下の化合物が好ましい。
［化合物（ＩＣ−０１）］
環Ａｃがハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジン環；
環Ｂｃが

；
Ｘｃがメチレン基；
Ａｒがフェニル；
Ｒｃがハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）などから選ばれる１ないし４個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル基（好ましくはフェニル基）；かつ
Ｌｃがメチレン基、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−；である化合物。

［化合物（ＩＣ−０２）］
式（ＩＣ’）で表され；
環Ａｃ^１がハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジン環；
環Ｂｃが

；
Ｘｃがメチレン基；
Ａｒが１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；
Ｒｃがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アミノ−C_１−6アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−C_１−6アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし４個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾジオキソリル；（Ｒｃは特に好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基）；かつ
Ｌｃが−CH₂−、−CH(CH₃)−、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−である化合物。

化合物（Ｉ）としては、式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩（ただし、3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；
3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-7-クロロ-5-(3-メトキシカルボニルアミノメチルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；および
3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-1-(4-ビフェニルメチル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミドを除く）なども挙げられる。

環Ｄで示されるベンゼン環は、Ｌ以外に、１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）などが挙げられる。なかでも、C_１−6アルコキシ基などが好ましい。

Ｒ^１ｂは、好ましくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、さらに好ましくは、1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基である。
Ｌは−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹または−ＣＨ_２−Ｈｅｔ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を；Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｈｅｔは含窒素芳香族複素環基を示す）を示す。なかでも、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷ （Ｒ⁷は前記と同意義を示す）が好ましい。
ここで、Ｒ⁷で示されるＣ_１−３アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
Ｒ⁷で示されるＣ_１−３アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
Ｒ⁷は、好ましくはメチル基またはメトキシ基である。
Ｒ⁸で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」としては、前記Ｒ⁴として例示したものが用いられる。Ｒ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、ぞれぞれ前記Ｒ⁵として例示したものが用いられる。Ｒ⁸は好ましくは水素原子またはC_1-6アルキル基である。Ｒ⁹は好ましくは水素原子、複素環基（好ましくはイミダゾリル）で置換されていてもよいC_1-6アルキル基またはＣ_７−１４アラルキル基（好ましくはフェネチル）である。
Ｈｅｔで示される含窒素芳香族複素環基としては、環Ｂ'における置換基として例示した複素環基のうち、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を有する芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）が用いられる。なかでも、イミダゾリルおよびトリアゾリルが好ましい。
Ｌは、環Ｄのメタ位に置換していることが好ましい。

Ｒ^4ａで示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」としては、前記Ｒ⁴として例示したものが用いられる。なかでもC_1-6アルキル基が好ましい。Ｒ^4ａは、好ましくは水素原子またはメチル基、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ^５ａで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、ぞれぞれ前記Ｒ⁵として例示したものが用いられる。
Ｒ^５ａは、好ましくは「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基」、「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」または「置換されていてもよい複素環基」である。
ここで、「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはt−ブトキシカルボニル）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル），C_１−6アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１４アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基」の好適な具体例としては、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）などが挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基」の好適な具体例としては、フェニル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」の好適な具体例としては、Ｃ_３−１０シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）などが挙げられる。
Ｒ^５ａは、さらに好ましくは置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）で置換されたC_1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基である。

Z^２が−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）である場合に、Ｒ^５ａとＲ^4ａとが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、前記Ｒ^４とＲ^５とが形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。なかでもテトラヒドロイソキノリンなどが好ましい。
化合物（ＩＡ）において、Z^１およびZ^２の一方が−ＮＨ−であり、他方が結合手であることが好ましい。

化合物（ＩＡ）の中でも
環Ａａがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環；
環ＤがＬ以外に、C_１−6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ^１ｂが1）Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基および複素環基（好ましくはフリル、チエニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、キノリル）、2）ヒドロキシ基、3）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基および4）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基；
Ｌが、環Ｄのメタ位に置換する、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を示す）；
Ｒ^５ａが（1）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）で置換されたC_1-6アルキル基；（2）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_１−6アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基，C_１−6アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１４アラルキル基；または（3）カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基；かつ
Z^１およびZ^２の一方が−ＮＨ−であり、他方が結合手（好ましくはZ^１が結合手であり、Z^２が−ＮＨ−）；である化合物が好ましい。

化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
2-[3,5-トランス-5-(3-アミノフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-([1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
2-{3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メタンスルホニルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル}-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-[[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-(3-ホルミルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]プロパンアミド、
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]ブタンアミド、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸エチルエステル、
3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸エチルエステル、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-ベンジルアセトアミド、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-ピリジルメチル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-ブロモベンジル)アセトアミド、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2,6-ジフルオロベンジル)アセトアミド、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-3-[2-オキソ2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、
N-{[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]メチル}-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[[[[(2-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]アセトアミド、
3-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート、
3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、
3-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート、
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フリルメチル)アセトアミド、
N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-イソニコチノイル-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド、
N-(2-フルオロベンジル)-2-[4-(2-メチルイソニコチノイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド、
2-[4-(2-クロロイソニコチノイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド、
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩、
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
4-(3,5-ジニトロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン、
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン、
4-(3,5-ジクロロベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩、
4-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩、
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン、
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン。

化合物（Ｉ）のうち、化合物（ＩＢ）、化合物（ＩＣ）および化合物（ＩＡ）は新規化合物である。

式（Ｉ）で表される化合物［式（Ｉ’）、（II）、（III）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＡ）で表される化合物を含む］の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えばＷＯ98／47882（特開平１１−２０９３５６号公報）、EP733632などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
以下に、化合物（ＩＢ）、化合物（ＩＣ）および化合物（ＩＡ）の製造法について詳述する。
なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、以下の各製造法において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。

化合物（ＩＢ）は、例えば以下に示すＡ法〜Ｅ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＢ）は、例えば化合物（ＩＢａ）と化合物（ＩＢｂ）とを反応させることによって製造することができる。
［Ａ法］

〔式中、Ｑ¹は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ¹で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシなどが挙げられる。

［Ａ−1法］
Ｘｂが二価の炭化水素基である場合、Ａ法は、自体公知のアルキル化反応にしたがって行われる。この場合、Ｑ¹で示される脱離基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）などである。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により塩基（例、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢｂ）の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

［Ａ−1ａ法］
前記化合物（ＩＢｂ）の代わりに式： Ｒｂ⁸−ＣＯ−Ｘｂ'−Ｙｂ−Ｌｂ （式中、Ｒｂ⁸は水素原子または炭化水素基を、Ｘｂ'は結合手または二価の炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（ＩＢｂ'）を用い、該化合物（ＩＢｂ'）と 化合物（ＩＢａ）とを還元的アミノ化反応に付すことによっても、化合物（ＩＢ）を製造することができる。
ここで、Ｒｂ⁸で示される炭化水素基としては、前記環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが用いられる。該「炭化水素基」は、好ましくはＣ₁₋₆アルキルなどである。また、Ｒｂ⁸は、好ましくは水素原子またはＣ₁₋₆アルキルである。
Ｘｂ'で示される二価の炭化水素基としては、前記Ｘｂとして例示したものが用いられる。Ｘｂ'は、好ましくは結合手またはＣ₁₋₅アルキレンである。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 還元的アミノ化反応は、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元；還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ素ナトリウム）を用いた還元等により行われる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜２モル当量である。
本反応は、必要により酸（例、酢酸）の存在下に行ってもよい。酸の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２モル当量である。
化合物（ＩＢｂ'） の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
上記化合物（ＩＢｂ'）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

［Ａ−2法］
Ｘｂが−ＣＯ−である場合、Ａ法は、自体公知のアミド化反応にしたがって行われる。アミド化反応は、例えば「化合物（ＩＢａ）と化合物（ＩＢｂ）とを直接縮合させる方法」、「化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体と化合物（ＩＢａ）とを反応させる方法」などを用いて行われる。
ここで、「化合物（ＩＢａ）と化合物（ＩＢｂ）とを直接縮合させる方法」は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
縮合剤としては、一般的なペプチド合成に用いられる縮合剤が用いられ、その具体例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢｂ）の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

前記「化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体と化合物（ＩＢａ）とを反応させる方法」は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ここで、化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、活性化エステル、酸イミダゾリド、酸アジド、ハロギ酸エステル、イソシアネートなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により水および／または塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

［Ａ−3法］
Ｘｂが−ＳＯ_２−である場合、Ａ法は、自体公知のスルホニル化反応にしたがって行われる。この場合、Ｑ¹で示される脱離基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ケトン系溶媒（例、アセトン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、アミン系溶媒（例、ピリジン）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により水および／または塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢｂ）の使用量は、化合物（ＩＢａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｂ）および化合物（ＩＢｂ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

化合物（ＩＢ）は、例えば化合物（ＩＢｃ）を環化反応に付すことによっても製造することができる。
［Ｂ法］

〔式中、Ｑ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ²で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）などが挙げられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、ケトン系溶媒（例、アセトン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により水および／または塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢｃ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

化合物（ＩＢ）は、例えば化合物（ＩＢｄ）を環化反応に付すことによっても製造することができる。
［Ｃ法］

〔式中、Ｑ³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ³で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが挙げられる。なかでもヒドロキシ、C_1-6アルコキシが好ましい。
例えばＱ³がヒドロキシである場合、本反応は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ここで、縮合剤としては、前記［Ａ−2法］において例示したものが用いられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＢｄ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により、塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢｄ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

また、Ｑ³がC_1-6アルコキシである場合、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。
また、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としてトルエン等の非プロトン性溶媒を用いる場合、ルイス酸（例、トリメチルアルミニウム）の存在下に反応を行うこともできる。
前記した塩基およびルイス酸の使用量は、化合物（ＩＢｄ）１モルに対して、通常０.０１〜５モル当量、好ましくは０.１〜１モル当量である。
反応温度は、通常、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
上記の各方法によって得られる化合物（ＩＢ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（ＩＢ）のうち、Ｒｂ²がC_1-6アルコキシ−カルボニル基、C_6-14アリールオキシ−カルボニル基、C_1-6アルキル−カルボニル基、C_6-14アリール−カルボニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、C_6-10アリールスルホニル基、シアノ基およびニトロ基から選ばれる電子吸引基で置換されたメチル基である化合物（ＩＢ−1）は、例えば化合物（ＩＢｅ）を環化反応に付すことによって製造することができる。
［Ｄ法］

〔式中、EWGはC_1-6アルコキシ−カルボニル基、C_6-14アリールオキシ−カルボニル基、C_1-6アルキル−カルボニル基、C_6-14アリール−カルボニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、C_6-10アリールスルホニル基、シアノ基およびニトロ基から選ばれる電子吸引基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
EWGで示されるC_1-6アルコキシ−カルボニル基、C_6-14アリールオキシ−カルボニル基、C_1-6アルキル−カルボニル基、C_6-14アリール−カルボニル基、C_1-6アルキルスルホニル基およびC_6-10アリールスルホニル基としては、前記環Ｂ'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが用いられる。なかでも、C_1-6アルコキシ−カルボニル等が好ましい。
本反応は、前記［Ｂ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（ＩＢ）のうち、Ｒｂ²が-CH₂-CO-N(Rb⁶)(Rb⁷) ［記号は前記と同意義を示す。］である化合物（ＩＢ−3）は、例えば化合物（ＩＢ−1）のうち、EWGがC_1-6アルコキシ−カルボニル基である化合物（ＩＢ−1'）を加水分解反応に付すことによって化合物（ＩＢ−2）を製造し、化合物（ＩＢ−2）を化合物（ＩＢｆ）と反応させることによって製造することができる。
［Ｅ法］

［式中、Ｒｂ⁹はC_1-6アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒｂ⁹で示されるC_1-6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
化合物（ＩＢ−1'）の加水分解反応は、通常、酸又は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ここで、酸又は塩基としては、例えば鉱酸（例、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）などが挙げられる。これら酸及び塩基の強さは、好ましくは１〜１０規定、さらに好ましくは１〜６規定である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば水、あるいは水とエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）またはアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）との適宜の割合での混合溶媒などが用いられる。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
化合物（ＩＢ−2）と化合物（ＩＢｆ）との反応は、前記［Ｃ法］におけるＱ³がヒドロキシである場合の反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢ−3）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｆ）は、市販試薬として入手可能であるか、または自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ａ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢａ）は、以下に示す方法によって製造することができる。
［Ｆ法］

〔式中、Ｑ⁴およびＱ⁵は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ⁴およびＱ⁵で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが挙げられる。Ｑ⁴は、好ましくはヒドロキシ、C_1-6アルコキシであり、Ｑ⁵は、好ましくはハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）である。
本法では、まず、化合物（ＩＢｇ）と化合物（ＩＢｈ）とを反応させることによって化合物（ＩＢｉ）を製造する。本反応は、前記［Ａ−1法］と同様にして行われる。
化合物（ＩＢｉ）を環化反応に付すことによって、化合物（ＩＢａ）を製造することができる。本反応は、前記［Ｃ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｇ）および化合物（ＩＢｈ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ａ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢａ）のうち、Ｒｂ²がEWG（前記と同意義を示す）で置換されたメチル基である化合物（ＩＢａ−1）は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
［Ｇ法］

〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒｂ¹⁰はアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｈａｌで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも塩素が好ましい。
Ｒｂ¹⁰で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、C_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、C_７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、C_７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、N,N-ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、C_７−１３アラルキル（例、ベンジル）、C_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。Ｒｂ¹⁰は好ましくは、C_１−６アルコキシ−カルボニルまたはC_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルであり、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルである。

本法では、化合物（ＩＢｇ）を保護反応（アミノ基の保護反応）に付して化合物（ＩＢｊ）を製造し、化合物（ＩＢｊ）と化合物（ＩＢｋ）とを反応させて、化合物（ＩＢｌ）を製造し、化合物（ＩＢｌ）を脱保護反応（アミノ基の脱保護反応）に付し、さらに環化反応に付すことによって、化合物（ＩＢａ−1）を製造する。
保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。
例えばＲｂ¹⁰がtert−ブトキシカルボニルである場合、保護反応は、化合物（ＩＢｇ）と二炭酸ジtert-ブチルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。
ここで、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により水および／または塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢｇ）１モルに対して、通常０〜５当量、好ましくは１〜１．５モル当量である。
二炭酸ジtert-ブチルの使用量は、化合物（ＩＢｇ）１モルに対して、通常１〜２モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量である。
反応温度は、通常、−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

化合物（ＩＢｊ）と化合物（ＩＢｋ）との反応は、前記［Ａ−2法］における「化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体と化合物（ＩＢａ）とを反応させる方法」と同様にして行われる。
Ｒｂ¹⁰がtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護反応は、例えば化合物（ＩＢｌ）と酸（例、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の酢酸エチル溶液等）とを反応させることによって行われる。
反応温度は、通常、−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、通常、１〜２０時間、好ましくは１〜５時間である。

脱保護された化合物（ＩＢｌ）の環化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、脱保護された化合物（ＩＢｌ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＢａ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｋ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ｇ法］において用いられる化合物（ＩＢｊ）のうち、Ｒｂ¹が水素原子であり、Ｒｂ¹⁰がC_１−６アルコキシ−カルボニルである化合物（ＩＢｊ−1）は、以下に示す方法によっても製造することができる。
［Ｈ法］

［式中、Ｒｂ^10'はC_１−６アルコキシ−カルボニルを、Ｒｂ¹¹はC_１−６アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒｂ^10'で示されるC_１−６アルコキシ−カルボニルとしては、前記Ｒｂ¹⁰として例示したものが挙げられる。なかでもtert−ブトキシカルボニルが好ましい。 Ｒｂ¹¹で示されるC_１−６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、tert−ブチルなどが挙げられる。なかでもtert−ブチルが好ましい。
本法では、化合物（ＩＢｍ）とジフェニルホスホリルアジドとを反応させて化合物（ＩＢｎ）を製造し、化合物（ＩＢｎ）をCurtius転位反応に付して化合物（ＩＢｏ）を製造し、化合物（ＩＢｏ）と化合物（ＩＢｐ）とを反応させて化合物（ＩＢｑ）を製造し、化合物（ＩＢｑ）を還元反応に付すことによって、化合物（ＩＢｊ−1）を製造する。

本法は、自体公知の方法にしたがって行われる。
まず、化合物（ＩＢｍ）とジフェニルホスホリルアジドとの反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン等のアミン類が挙げられる。
ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基の使用量は、化合物（ＩＢｍ）１モルに対して、それぞれ、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間である。

Curtius転位反応は、例えば化合物（ＩＢｎ）を炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン）等の溶媒中で加温することによって行われる。
加温の際の温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。 加温時間は、通常、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。

化合物（ＩＢｏ）と化合物（ＩＢｐ）との反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン）等が挙げられる。
本反応は、必要により塩基（例、ピリジン）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢｏ）１モルに対して、通常０．１〜５当量である。
化合物（ＩＢｐ）の使用量は、化合物（ＩＢｏ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。

化合物（ＩＢｑ）の還元反応は、自体公知の方法にしたがって行うことができる。
還元反応は、具体的には、パラジウム、白金等を触媒とする接触還元；酢酸中、鉄あるいは亜鉛等を用いた還元；ハイドロサルファイトナトリウムを用いた還元；等により行われる。
また、還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＢｊ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｍ）および化合物（ＩＢｐ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ａ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢａ）のうち、Ｒｂ³およびＲｂ⁴が水素原子である化合物（ＩＢａ−2）は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
［Ｉ法］

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（ＩＢｒ）をチオアミド化反応に付すことによって化合物（ＩＢｓ）を製造し、化合物（ＩＢｓ）を還元反応に付すことによって化合物（ＩＢａ−2）を製造する。

チオアミド化反応は、化合物（ＩＢｒ）と硫黄化試薬とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。
硫黄化試薬としては、例えばローソン試薬、五硫化リン等が挙げられる。硫黄化試薬の使用量は、化合物（ＩＢｒ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム）、アミド系溶媒（例、ヘキサメチルホスホリックトリアミド）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。

化合物（ＩＢｓ）の還元反応は、自体公知の方法にしたがって行うことができる。還元反応は、例えば化合物（ＩＢｓ）とラネーニッケルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。このような溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＢａ−2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｒ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ｂ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｃ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
［Ｊ法］

〔式中、Ｑ⁶は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ⁶で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが挙げられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。
本反応は、前記［Ａ−2法］における「化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体と化合物（ＩＢａ）とを反応させる方法」と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｔ）は、化合物（ＩＢｇ）と化合物（ＩＢｂ）とを反応させることによって製造することができる。本反応は、前記［Ａ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢｔ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
また、原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｕ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ｃ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｄ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
［Ｋ法］

〔式中、Ｑ⁷は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ⁷で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが挙げられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。
本反応は、前記［Ａ−1法］と同様にして行われる。
なお、前記［Ｋ法］によって得られる化合物（ＩＢｄ）中、Ｑ³がC_1-6アルコキシである場合、Ｑ³がC_1-6アルコキシである化合物（ＩＢｄ）をさらに加水分解反応に付すことによって、Ｑ³がヒドロキシである化合物（ＩＢｄ）を製造することができる。ここで、加水分解反応は、自体公知の方法によって行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｖ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

前記［Ｄ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢｅ）は、化合物（ＩＢｔ）と化合物（ＩＢｋ）とを反応させることによって製造することができる。
本反応は、前記［Ａ−2法］における「化合物（ＩＢｂ）の反応性誘導体と化合物（ＩＢａ）とを反応させる方法」と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢｅ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（ＩＣ）は、例えば以下に示すＡＡ法〜ＡＣ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＣ）は、例えば化合物（ＩＣａ）と化合物（ＩＣｂ）とを反応させることによって製造することができる。
［ＡＡ法］

〔式中、Ｑａ¹は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑａ¹で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、ヒドロキシなどが好ましい。

本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ケトン系溶媒（例、アセトン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)等が好ましい。
また、化合物（ＩＣａ）および／または化合物（ＩＣｂ）を溶媒として用いてもよい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基を溶媒として用いてもよい。このような塩基としては例えば、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級（Ｃ_1-6）アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミジン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＣａ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
化合物（ＩＣｂ）の使用量は、化合物（ＩＣａ）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば１分ないし数日である。

なお、化合物（ＩＣｂ）中、Ｑａ¹がヒドロキシであり、Ｌｃがオキソ基で置換されたＣ_１−３アルキレンであり、かつ、Ｌｃの一部または全部とＱａ¹とでCOOHを形成する場合（例、Ｑａ¹−ＬｃがHOOC、HOOCCH₂などである場合）、本反応は、適当なカップリング試薬の存在下に行うこともできる。該カップリング試薬としては、一般的なペプチド合成の際に用いられるもの（例、ペプチド合成の基礎と実験（1985；丸善）に記載のもの）を用いることができる。なかでも、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が好ましい。カップリング試薬の使用量は、化合物（ＩＣａ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
このようにして得られる化合物（ＩＣ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｂ）は、自体公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformation) VCH Publishers Inc.，1989年刊；ジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.） 52, 5560 (1987)；オーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 4, 921 (1963)；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.) 42, 599 (1920)等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。

［ＡＢ法］
化合物（ＩＣ）のうち、Ｌｃが置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基である化合物（ＩＣ−1）は、化合物（ＩＣａ）と式：ＯＨＣ−Ｌｃ¹−Ｒｃ （Ｌｃ¹は置換されていてもよいＣ_１−2アルキレン基を、Ｒｃは前記と同意義を示す）で表される化合物［以下、化合物（ＩＣｃ）と略記することがある］とを還元的アルキル化反応に付すことによっても製造することができる。
ここで、Ｌｃ¹で示される置換されていてもよいＣ_１−2アルキレン基としては、前記Ｌｃ¹で示される置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基のうち、アルキレン部分の炭素数が１または２のものが挙げられる。
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記［ＡＡ法］において例示したものが用いられる。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）等が好ましい。
また、化合物（ＩＣａ）および／または化合物（ＩＣｃ）を溶媒として用いてもよい。
本反応は、還元剤を用いる還元；あるいはパラジウム、白金等を触媒として用いる接触還元等によって行われる。
ここで、還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ_４）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ_３）等のアルミニウム試薬；テトラヒドロほう酸ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ボラン（ＢＨ_３）等のほう素試薬などが挙げられる。なかでも、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等のほう素試薬が好ましい。還元剤の使用量は、化合物（ＩＣａ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
本反応は、好ましくは、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等のほう素試薬を還元剤として用いる還元；あるいはパラジウム、白金等を触媒にした接触還元によって行われる。
化合物（ＩＣｃ）の使用量は、化合物（ＩＣａ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、例えば１分ないし数日である。
このようにして得られる化合物（ＩＣ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｃ）は、自体公知の方法により製造することができる。

［ＡＣ法］
化合物（ＩＣ）のうち、Ｘｃがメチレン基である化合物（ＩＣ−2）は、以下に示す方法によっても製造することができる。

[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＣｄ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＣ−2）を製造する。
本反応は、還元剤を用いて、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記［ＡＡ法］において例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）等が好ましい。
還元剤としては、前記［ＡＢ法］において例示したものが用いられる。なかでも、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ボラン等が好ましい。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、例えば１分ないし数日である。
このようにして得られる化合物（ＩＣ−2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｄ）は、例えば、ＥＰ−Ａ７３３６３２などに記載の方法、前記［ＡＡ法］、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

前記［ＡＡ法］および［ＡＢ法］において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣａ）のうち、Ｘｃがメチレン基である化合物（ＩＣａ−1）は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。
［ＡＤ法］

[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＣｅ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＣａ−1）を製造する。
本反応は、前記［ＡＣ法］における還元反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＣａ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記方法において原料化合物として用いられる（ＩＣｅ）は、自体公知の方法、例えば、ＥＰ−Ａ７３３６３２、特開平９−２６３５８５などに記載の方法、あるいはこれら準ずる方法により製造することができる。

化合物（ＩＣａ）のうち、環Ｂｃが

［式中、Ｘｃ²はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を、Ｘｃ³は前記Ｘａと同意義を、Ｘｃは前記と同意義を示す。］である化合物（ＩＣａ−2）は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。
［ＡＥ法］

［式中、Ｑａ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｘｃ³は好ましくは好ましくはＯまたはＳであり、さらに好ましくはＯである。
Ｑａ²で示される脱離基としては、前記Ｑ^２として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましい。

本法では、化合物（ＩＣｆ）を環化反応に付すことにより、化合物（ＩＣａ−2）を製造する。
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、前記［ＡＡ法］において例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)等が好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、前記［ＡＡ法］において例示したものが用いられる。なかでも、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）、アルカリ金属低級（Ｃ_1-6）アルコキシド（例、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド）、アミン類（例、ＤＢＵ）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＣｆ）１モルに対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば１分ないし数日である。
このようにして得られる化合物（ＩＣａ−2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｆ）は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。
［ＡＦ法］

［式中、Ｑａ³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｑａ³で示される脱離基としては、前記Ｑ^２として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ（例、トルエンスルホニルオキシ）などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＣｇ）と化合物（ＩＣｈ）とを反応させることによって化合物（ＩＣｆ）を製造する。
本反応は、前記［ＡＡ法］と同様にして行われる。なお、用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）等が好ましい。
また、塩基としては、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン）などが好ましい。
このようにして得られる化合物（ＩＣｆ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｇ）のうち、Ｘｃがメチレン基であり、Ｑａ³がC_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ、C_1-6アルキルスルホニルオキシまたはハロゲン原子である化合物（ＩＣｇ−1）は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。
［ＡＧ法］

［式中、Ｑａ^3'はC_1-6アルキルスルホニルオキシ、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシまたはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｑａ^3'で示されるC_1-6アルキルスルホニルオキシ、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシおよびハロゲン原子としては、前記Ｑａ³として例示したものが用いられる。
本法では、化合物（ＩＣｇ−2）をアルキルもしくはアリールスルホニル化反応、またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＩＣｇ−1）を製造する。
ここで、アルキルもしくはアリールスルホニル化反応は、例えば、ジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.） 39, 1036 (1974)；シンセシス(Synthesis) 665 (1974) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
また、ハロゲン化反応は、例えば、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.) 78, 653 (1956)；同誌75, 2053 (1953)；アンゲバンテ ヘミー インタナショナル エディション イン イングリッシュ(Angew. Chem. Int. Ed.) 14, 801 (1975)等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＣｇ−1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｇ-2）は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。
［ＡＨ法］

［式中、Ｑａ⁴はC_1-6アルコキシまたはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｑａ⁴で示されるC_1-6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。また、Ｑａ⁴で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

本法では、化合物（ＩＣｉ）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＣｇ−2）を製造する。
さらに、本法では、化合物（ＩＣｉ）をエステル化またはハロゲン化反応に付して、化合物（ＩＣｊ）を製造し、化合物（ＩＣｊ）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＣｇ−2）を製造する。
化合物（ＩＣｉ）の還元反応および化合物（ＩＣｊ）の還元反応は、前記［ＡＤ法］と同様にして行われる。
また、化合物（ＩＣｉ）のエステル化反応は、例えばオーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 1, 241 (1941)；シンセシス(Synthesis) 961 (1979)；オーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 2, 165 (1943) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
また、化合物（ＩＣｉ）のハロゲン化反応は、例えばオーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 1, 12 (1941)；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.) 42, 599 (1920) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＣｇ−2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣｉ）は、自体公知の方法、例えばオーストラリアン ジャーナル オブ ケミストリー(Aust. J. Chem.) 36, 1455 (1983)；特開平６−４１１１６などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

化合物（IＡ）は、例えば以下に示す［ＡＡＡ法］、［ＡＡＣ法］〜［ＡＡＩ法］、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（IＡ）のうち、Z^１が結合手、Z^２が−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）である化合物（IＡa）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［ＡＡＡ法］

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IＡa−８）と化合物（IＡa−９）とを反応させることにより、化合物（IＡa）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基の存在下、縮合剤を用いることにより製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が用いられる。
化合物（IＡa−９）の使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約０．５ないし２モル当量、好ましくは約１ないし１．２モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃である。
反応時間は、通常約０．５ないし２４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡa）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記［ＡＡＡ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡa−9）は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。
また、前記［ＡＡＡ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡa−8）は、自体公知の方法、例えば以下の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
［ＡＡＢ法］

〔式中、Ｑｂ¹は脱離基を、Ｒ^1ｃは前記Ｒ^{1 ｂ}で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基または置換されていてもよいアラルキル基」からメチレン基を除いた基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑｂ¹で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、C_1-6アルキルで置換されていてもよいC_6-10アリールスルホニルオキシ（例、トルエンスルホニルオキシ）などが好ましい。
Ｒ^1ｃとしては、「Ｒ^1ｃ−ＣＨ₂−」が、前記Ｒ^{1 ｂ}として例示した「置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基または置換されていてもよいアラルキル基」と同意義となるような「置換されていてもよいC_1-5アルキル基、置換されていてもよいC_2-5アルケニル基または置換されていてもよいアラルキル基」が用いられる。

化合物（IＡa−１）を還元反応に付すことにより、化合物（IＡa−２）を製造することができる。
本還元反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）などの溶媒中、例えば金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）などの還元剤を用いて行われる。
還元剤の使用量は、化合物（IＡa−１）１モルに対して、通常約０．３ないし５モル当量、好ましくは約０．５ないし２モル当量程度である。
反応温度は、通常約−２０ないし１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度である。
反応時間は、例えば約０．５ないし２４時間程度である。
化合物（IＡa−２）と化合物（IＡa−３）とを反応させることにより、化合物（IＡa−５）を製造することができる。本反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
化合物（IＡa−３）の使用量は、化合物（IＡa−２）１モルに対して、通常、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度である。
塩基の使用量は、化合物（IＡa−２）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。
また、化合物（IＡa−５）は、化合物（IＡa−２）と化合物（IＡa−４）とを、接触還元反応や、還元剤を用いた還元アミノ化反応に付すことによっても製造することができる。
これらの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）等が挙げられる。
本反応は、必要により酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下に行ってもよい。
上記還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。
化合物（IＡa−４）の使用量は、化合物（IＡa−２）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量である。
還元剤の使用量は、通常約０．３ないし５モル当量、好ましくは約０．５ないし１モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約１０ないし７０℃である。
反応時間は、通常約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。

化合物（IＡa−５）と塩化フマル酸モノエチルエステルとを反応させることにより、化合物（IＡa−６）を製造することができる。
本反応は、自体公知のアシル化反応を用いて行われる。該アシル化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸メチル等）等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
塩化フマル酸モノエチルエステルの使用量は、化合物（IＡa−５）１モルに対して、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量程度である。
塩基の使用量は、化合物（IＡa−５）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約−５０ないし１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし４８時間、好ましくは約５ないし１０時間程度である。
化合物（IＡa−６）を環化反応に付すことにより、化合物（IＡa−７）を製造することができる。
該環化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
塩基の使用量は、化合物（IＡa−６）１モルに対して、約１ないし５モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用である。
反応温度は、通常約−２０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし２０時間、好ましくは約２ないし５時間程度である。
化合物（IＡa−７）を加水分解反応に付すことにより、化合物（IＡa−８）を製造することができる。
本反応は、例えば酸あるいは塩基の水溶液中で行われる。
酸としては、例えば鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）が、塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）等が挙げられる。
酸及び塩基の強さは、好ましくは約１ないし１０規定前後、さらに好ましくは約４ないし１０規定である。
反応温度は、通常約０ないし１５０℃、好ましくは約２０ないし５０℃である。
反応時間は、通常約１ないし２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡa−８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＢ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡa−1）、（IＡa−3）および（IＡa−4）は、自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Z^１が−ＮＨ−、Z^２が結合手である化合物（IＡｂ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［ＡＡＣ法］

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IＡa−8）とジフェニルホスホリルアジドとを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に反応させ、さらに熱転位反応に付した後、得られた生成物を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸と反応させることにより、化合物（IＡb−1）を製造することができる。
化合物（IＡa−8）とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用いられる「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。
本反応に用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１．５ないし３モル当量程度である。
塩基の使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約−２０ないし５０℃、好ましくは約０ないし２０℃程度である。
反応時間は、通常約０．５ないし５時間、好ましくは約１ないし２時間程度である。
熱転位反応は、加熱によって行われる。この際の加熱温度は、通常約６０ないし１５０℃、好ましくは約８０ないし１００℃程度であり、加熱時間は、通常約０．５ないし５時間、好ましくは約１ないし２時間程度である。
上記した熱転位反応により得られた生成物を酸と反応させる場合に用いられる「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば水、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（IＡa−8）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約２０ないし２００℃、好ましくは約５０ないし１００℃程度である。
反応時間は、通常約０．５ないし５時間、好ましくは約１ないし２時間程度である。
化合物（IＡb−１）と化合物（IＡb−2）とを縮合反応に付すことにより、化合物（IＡb）を製造することができる。
本反応は、例えば前記した［ＡＡＡ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（IＡb）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＣ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｂ−2）は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Z^１およびZ^２が−ＮＨ−である化合物（IＡｃ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［ＡＡＤ法］

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IＡｂ−１）と化合物（IＡｃ−１）とを反応させることにより、化合物（IＡｃ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
本反応は、必要により塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等）の存在下に行われる。
化合物（IＡｃ−１）の使用量は、化合物（IＡｂ−１）１モルに対し、通常約０．５ないし３モル当量、好ましくは約１ないし１．５モル当量程度である。
塩基の使用量は、化合物（IＡｂ−1）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし１５０℃、好ましくは約３０ないし１００℃である。
反応時間は、通常約０．５ないし２４時間、好ましくは約１ないし３時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＤ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｃ−1）は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Ｌが−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷ （Ｒ⁷は前記と同意義を示す）である化合物（IＡｄ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［ＡＡＥ法］

〔式中、Ｐａはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｐａで示されるアミノ基の保護基としては、前記Ｒｂ¹⁰として例示したものが用いられる。
化合物（IＡｄ−１）から前記［ＡＡＢ法］と同様にして、化合物（IＡｄ−２）を製造することができる。
ついで、化合物（IＡｄ−２）から前記［ＡＡＡ法］、［ＡＡＣ法］あるいは［ＡＡＤ法］と同様にして、化合物（IＡｄ−３）を製造することができる。
化合物（IＡｄ−３）をアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物（IＡｄ−４）を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
本反応は、例えばＰａがベンジルオキシカルボニル基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元により、Ｐａがtert−ブトキシカルボニル基の場合、例えば酸（例えば、塩酸、臭酸、トリフルオロ酢酸等）に溶解又は懸濁することによって、行われる。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約１０ないし５０℃程度である。
反応時間は、通常約０．１ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。

化合物（IＡｄ−４）をアシル化反応に付すことによって、化合物（IＡｄ）を製造することができる。
本反応は、自体公知のアシル化反応を用いて行われる。アシル化反応は、例えば化合物（IＡｄ−４）と、一般式：Ｒ^７ＣＯＯＨ （IＡｄ−５）〔Ｒ^７は前記と同意義を示す。〕で表される化合物あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることによって行われる。
化合物（IＡｄ−５）を用いる反応は、例えば前記［ＡＡＡ法］と同様にして行われる。
化合物（IＡｄ−５）の反応性誘導体を用いる反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸メチル等）等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。
化合物（IＡｄ−５）の反応性誘導体の使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対して、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量程度である。
塩基の使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約−５０ないし１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし４８時間、好ましくは約５ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＥ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｄ−1）は、自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Ｌが−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹ （Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義を示す）である化合物（IＡe）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［ＡＡＦ法］

〔式中、Ｐbはフェノール性水酸基の保護基を、Ｒ¹⁰はＣ_１―４アルキル基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｐbで示されるフェノール性水酸基の保護基としては、例えばメチル、C_1-6アルコキシメチル（例、メトキシメチル、エトキシメチルなど）、トリチル、C_7-11アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、C_7-11アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、アリルなどが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）またはニトロ基などで置換されていてもよい。
Ｒ¹⁰で示されるＣ_１―４アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、tert−ブチルなどが挙げられる。

化合物（IAe−１）から前記［ＡＡＢ法］と同様にして化合物（IAe−2）を製造することができる。
ついで化合物（IAe−2）から前記［ＡＡＡ法］、［ＡＡＣ法］あるいは［ＡＡＤ法］と同様にして、化合物（IAe−3）を製造することができる。
化合物（IＡｅ−３）をフェノール性水酸基の脱保護反応に付すことにより、化合物（IＡｅ−４）を製造法することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
本反応は、例えばＰｂ がベンジル基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元によって行われる。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし７０℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし２４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
化合物（IＡｅ−４）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（IＡｅ−５）を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって、化合物（IＡｅ−５）に対応するアルキル化試薬を用いて行われる。
アルキル化試薬としては、例えばクロロ酢酸エステルまたはブロモ酢酸エステルなどが挙げられる。
本反応は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド等）等の溶媒中、必要に応じて、例えば無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等）、水素化ナトリウム、フッ化セシウム等の存在下に行われる。
アルキル化試薬の使用量は、化合物（IＡｅ−４）１モルに対して、通常約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量である。
無機塩基、有機塩基などの使用量は、化合物（IＡｅ−４）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常約１０分ないし５時間、好ましくは約３０分ないし２時間程度である。

化合物（IＡｅ−５）を加水分解反応に付すことにより、化合物（IＡｅ−６）を製造することができる。
本反応は、前記した［ＡＡＢ法］における化合物（IＡa−７）の加水分解反応と同様にして行われる。
化合物（IＡｅ−６）と化合物（IＡｅ−７）とを反応させることにより、化合物（IＡｅ）を製造することができる。
本反応は、前記した［ＡＡＡ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（IＡｅ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＦ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｅ−1）および化合物（IＡｅ−7）は、自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Ｌが−ＣＨ_２−Ｈｅｔ¹ （Ｈｅｔ¹は窒素原子を介して結合する含窒素芳香族複素環基を示す）である化合物（IＡｆ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
Ｈｅｔ¹で示される含窒素芳香族複素環基としては、前記Ｈｅｔとして例示した含窒素芳香族複素環基のうち、窒素原子を介して結合するものを示す。
［ＡＡＧ法］

〔式中、Ｒ^１１は互い結合して環を形成していてもよいＣ_１―４アルキル基を、Ｑｂ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ^１１で示されるＣ_１―４アルキル基としては、前記Ｒ^１０として例示したものが用いられる。Ｒ^１１が互い結合して形成する環としては、例えばジオキソラン、ジオキサンなどが挙げられる。
Ｑｂ²で示される脱離基としては、前記Ｑ¹として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）などが好ましい。

化合物（IＡｆ−１）から前記［ＡＡＢ法］と同様にして化合物（IＡｆ−２）を製造することができる。
ついで化合物（IＡｆ−２）から前記［ＡＡＡ法］、［ＡＡＣ法］あるいは［ＡＡＤ法］と同様にして化合物（IＡｆ−３）を製造することができる。
化合物（IＡｆ−３）をアルデヒド変換反応に付すことにより化合物（IＡｆ−４）を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトンおよび酢酸エチルから選ばれる溶媒と水との混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）の存在下に行われる。
酸の使用量は、化合物（IＡｆ−３）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約３０ないし７０℃程度である。
反応時間は、通常約０．１ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。
化合物（IＡｆ−４）を還元反応に付すことにより、化合物（IＡｆ−５）を製造することができる。本反応は、前記［ＡＡＢ法］における化合物（IＡa−1）の還元反応と同様にして行われる。
化合物（IＡｆ−５）を、水酸基の脱離基への変換反応に付すことにより、化合物（IＡｆ−６）を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。
例えば、化合物（IＡｆ−６）のＱｂ²がメタンスルホニルオキシ基の場合、本反応は、化合物（IＡｆ−５）と塩化メタンスルホニルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に反応させることによって行われる。
本反応は、前記した［ＡＡＥ法］における（IＡｄ−４）のアシル化反応と同様にして行われる。
また、化合物（IＡｆ−６）のＱｂ²が塩素原子の場合、本反応は、化合物（IＡｆ−５）と塩素化試薬（例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなど）とを、無溶媒またはトルエンなどの溶媒の存在下に、加熱することによって行われる。
加熱温度は、通常約７０ないし１３０℃、好ましくは約８０ないし１００℃程度であり、加熱時間は、通常約０．５ないし２４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
化合物（IＡｆ−６）と化合物（IＡｆ−９）とを反応させることにより、化合物（IＡｆ）を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法にしたがって、例えば前記［ＡＡＦ法］における化合物（IＡｅ−４）のアルキル化反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（IＡｆ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＧ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｆ−1）および化合物（IＡｆ−9）は、自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡｆ）のうち、Ｈｅｔ¹が1,2,4−トリアゾール−4−イル基である化合物（IＡｆａ）およびＨｅｔ¹がピロール−１−イル基である化合物（IＡｆｂ）は、以下の方法によっても製造することができる。
［ＡＡＨ法］

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IＡｄ−４）と化合物（IＡｆ−７）とを反応させることによって、化合物（IＡｆa）を製造することができる。
本反応は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等）等の溶媒中、必要に応じて、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等）などの塩基の存在下に行われる。
化合物（IＡｆ−７）の使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対して、通常約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡｆa）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（IＡｄ−４）と化合物（IＡｆ−８）とを反応させることによって、化合物（IＡｆｂ）を製造することができる。本反応は、例えば酢酸等の溶媒中、必要に応じて、酢酸ナトリウム等の存在下に行われる。
化合物（IＡｆ−８）の使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対して、通常約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量である。
酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（IＡｄ−４）１モルに対し、通常約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。
反応温度は、通常約０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡｆｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＨ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｆ−7）および化合物（IＡｆ−8）は、自体公知の方法により製造することができる。

化合物（IＡ）のうち、Ｌが−ＣＨ_２−Ｈｅｔ² （Ｈｅｔ²は炭素原子を介して結合する含窒素芳香族複素環基を示す）である化合物（IＡｇ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
Ｈｅｔ²で示される含窒素芳香族複素環基としては、前記Ｈｅｔとして例示した含窒素芳香族複素環基のうち、炭素原子を介して結合するものを示す。
［ＡＡＩ法］

〔式中、ＭａはＬｉ；ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ等のグリニャール試薬の金属部分を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IＡｆ−４）と化合物（IＡｇ−１）とを反応させることにより、化合物（IＡｇ−２）を製造することができる。
本反応は、自体公知のカルボニル基への有機リチウムまたはグリニャール試薬の付加反応にしたがって行われる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン等）等が挙げられる。本反応は、必要に応じて塩化セリウム等の存在下に行ってもよい。
化合物（IＡｇ−１）の使用量は、化合物（IＡｆ−４）１モルに対して、通常約０．５ないし５モル当量、好ましくは約１ないし１．５モル当量である。
反応温度は、通常約−７８ないし２０℃、好ましくは約−７８ないし０℃である。
反応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは約３０分ないし５時間程度である。

化合物（IＡｇ−２）を還元反応に付すことにより、化合物（IＡｇ）を製造することができる。
本反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元によって行われる。
反応温度は、通常約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし７０℃程度である。
反応時間は、通常約１ないし２４時間、好ましくは約１ないし５時間程度である。
このようにして得られる化合物（IＡｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記［ＡＡＩ法］で原料化合物として用いられる化合物（IＡｇ−1）は、自体公知の方法により製造することができる。

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。

化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、ＴＧＲ５受容体作動剤として安全に用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の本発明化合物の含量は、例えば組成物全体の０．１〜１００重量％である。
医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。

本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などとして有用である。
ここで、「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイトカイン産生、免疫反応、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓の再生、膵β細胞分化、膵β細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイトカイン産生抑制剤、免疫抑制剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。前記サイトカインとしては、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、インターロイキン（IL）６などが挙げられる。
また、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。

糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

さらに、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えばアルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎、肥満なども挙げられる。

本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。
本発明のＴＧＲ５受容体作動剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該作動剤を免疫抑制剤として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤を免疫抑制剤として成人（約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。

本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＧＩ−２６２５７０、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ビタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。

抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。

本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明のＴＧＲ５受容体作動剤と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化ＴＧＲ５受容体作動剤；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明は、さらに、化合物（ＩＢ）、化合物（ＩＣ）、化合物（ＩＡ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬を提供する。該医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、前記ＴＧＲ５受容体作動剤と同様にして製造し、かつ安全に用いることができる。
該医薬は、例えば前記「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤」などとして、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。該医薬の投与量は、前記ＴＧＲ５受容体作動剤の場合と同様である。

本発明は、さらに、
ＴＧＲ５受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩および本発明化合物を用いることを特徴とする、ＴＧＲ５受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法に関する。
本発明のスクリーニング法で用いられるＴＧＲ５受容体タンパク質（以下、単に「ＴＧＲ５」と略記する）は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号２で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するＧタンパク質共役型レセプター（GPCR）タンパク質である。
ＴＧＲ５は、例えば、ヒトやその他の哺乳動物（例えば、モルモット、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サルなど）のあらゆる細胞（例えば、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、腸管Ｌ細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、繊維芽細胞、繊維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞（例、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球）、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細胞など）や血球系の細胞、またはそれらの細胞が存在するあらゆる組織、例えば、脳、脳の各部位（例、嗅球、扁頭核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、視床下核、大脳皮質、延髄、小脳、後頭葉、前頭葉、側頭葉、被殻、尾状核、脳染、黒質）、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管（例、大腸、小腸）、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、末梢血球、前立腺、睾丸、精巣、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、骨格筋などに由来するタンパク質であってもよく、また合成タンパク質であってもよい。

配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列と約５０％以上、好ましくは約６０％以上、より好ましくは約７０％以上、さらに好ましくは約８０％以上、なかでも好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質としては、例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、配列番号２で表わされるアミノ酸配列からなるレセプタータンパク質と実質的に同質の活性を有するタンパク質などが好ましい。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などが挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約０．０１〜１００倍、好ましくは約０．５〜２０倍、より好ましくは約０．５〜２倍）であることが好ましいが、これらの活性の程度やタンパク質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、後に記載するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法に従って測定することができる。

また、ＴＧＲ５としては、（１）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、（２）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、（３）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、または（４）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有するタンパク質なども用いられる。

本明細書におけるタンパク質は、ペプチド表記の慣例に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列を含有するレセプタータンパク質をはじめとする、ＴＧＲ５は、Ｃ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ^-)、アミド（−ＣＯＮＨ₂）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
ここでエステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのＣ_6-12アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ_1-2アルキル基もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ_1-2アルキル基などのＣ_7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
ＴＧＲ５がＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものもＴＧＲ５に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、ＴＧＲ５には、上記したタンパク質において、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ_2-6アルカノイル基などのＣ_1-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ_2-6アルカノイル基などのＣ_1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖タンパク質などの複合タンパク質なども含まれる。
ＴＧＲ５の具体例としては、例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列からなるレセプタータンパク質などが用いられる。

ＴＧＲ５の部分ペプチド（以下、単に「部分ペプチド」と略記する場合がある）としては、上記したＴＧＲ５の部分アミノ酸配列を有するペプチドであれば何れのものであってもよいが、例えば、ＴＧＲ５分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であって、完全な分子と実質的に同質のレセプター活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、ＴＧＲ５の部分ペプチドとしては、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０または配列番号１２で表わされるアミノ酸配列の疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
本発明の部分ペプチドのアミノ酸の数は、上記したＴＧＲ５の構成アミノ酸配列のうち少なくとも２０個以上、好ましくは５０個以上、より好ましくは１００個以上のアミノ酸配列を有するペプチドなどが好ましい。
実質的に同一のアミノ酸配列とは、これらアミノ酸配列と約５０％以上、好ましくは約６０％以上、より好ましくは約７０％以上、さらに好ましくは約８０％以上、なかでも好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を示す。
ここで、「実質的に同質のレセプター活性」とは、上記と同意義を示す。「実質的に同質のレセプター活性」の測定は上記と同様に行なうことができる。

また、本発明の部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜２０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、より好ましくは数個、さらに好ましくは１〜５個程度）のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。
また、本発明の部分ペプチドはＣ末端が通常カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）またはカルボキシレート（−ＣＯＯ^-）であるが、上記した本発明のタンパク質のごとく、Ｃ末端がアミド（−ＣＯＮＨ₂）またはエステル（−ＣＯＯＲ）であってもよい。本発明の部分ペプチドがＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明の部分ペプチドに含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、本発明の部分ペプチドには、上記したＴＧＲ５と同様に、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミンがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
ＴＧＲ５またはその部分ペプチドの塩としては、酸または塩基との生理学的に許容される塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
ＴＧＲ５、その部分ペプチドまたはその塩は、ＷＯ０１／７７３２５号、ＷＯ０２／８４２８６号に記載の方法に準じて製造し、精製単離することもできる。

ＴＧＲ５をコードするポリヌクレオチドとしては、上記したＴＧＲ５をコードする塩基配列（ＤＮＡまたはＲＮＡ、好ましくはＤＮＡ）を含有するものであればいかなるものであってもよい。該ポリヌクレオチドとしては、ＴＧＲ５のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含むＤＮＡやＲＮＡ等が挙げられ、それらは二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。二本鎖の場合は、二本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡ：ＲＮＡのハイブリッドでもよい。一本鎖の場合は、センス鎖（すなわち、コード鎖）であっても、アンチセンス鎖（すなわち、非コード鎖）であってもよい。

ＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、上記した細胞または組織由来のｃＤＮＡ、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞または組織より全ＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ−ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、ＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、ＴＧＲ５と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプタータンパク質をコードするＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。

ハイブリダイゼーションは、公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）2nd ed.（J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
より具体的には、配列番号２で表わされるアミノ酸配列からなるヒトＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号１で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。また、配列番号４で表わされるアミノ酸配列からなるマウスＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号３で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。配列番号６で表わされるアミノ酸配列からなるラットＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号５で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。配列番号８で表わされるアミノ酸配列からなるウシＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号７で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。配列番号１０で表わされるアミノ酸配列からなるウサギＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号９で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。配列番号１２で表わされるアミノ酸配列からなるモルモットＴＧＲ５をコードするＤＮＡとしては、配列番号１１で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。

本発明の部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、上記した本発明の部分ペプチドをコードする塩基配列を含有するものであればいかなるものであってもよい。また、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞・組織よりｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接ＲＴ−ＰＣＲ法によって増幅することもできる。

具体的には、本発明の部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、例えば、（１）配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列を有するＤＮＡの部分塩基配列を有するＤＮＡ、または（２）配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、ＴＧＲ５と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプタータンパク質をコードするＤＮＡの部分塩基配列を有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９または配列番号１１で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
上記したＴＧＲ５またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡは、、ＷＯ０１／７７３２５号、ＷＯ０２／８４２８６号に記載の方法を用いてクローニングすることができる。

ＤＮＡの塩基配列の置換は、ＰＣＲや公知のキット、例えば、Ｍｕｔａｎ^TM−ｓｕｐｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｋｍ（宝酒造）、Ｍｕｔａｎ^TM−Ｋ（宝酒造）などを用いて、ＯＤＡ−ＬＡ ＰＣＲ法、Ｇａｐｐｅｄ ｄｕｐｌｅｘ法、Ｋｕｎｋｅｌ法などの公知の方法あるいはそれらに準じる方法に従って行なうことができる。
クローン化されたＴＧＲまたはその部分ペプチドをコードするＤＮＡは目的によりそのまま、または所望により制限酵素で消化したり、リンカーを付加したりして使用することができる。該ＤＮＡはその５'末端側に翻訳開始コドンとしてのＡＴＧを有し、また３'末端側には翻訳終止コドンとしてのＴＡＡ、ＴＧＡまたはＴＡＧを有していてもよい。これらの翻訳開始コドンや翻訳終止コドンは、適当な合成ＤＮＡアダプターを用いて付加することもできる。
ＴＧＲ５またはその部分ペプチドの発現ベクターは、例えば、（ｉ）ＴＧＲ５またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡ）から目的とするＤＮＡ断片を切り出し、（ii）該ＤＮＡ断片を適当な発現ベクター中のプロモーターの下流に連結することにより製造することができる。
ベクターとしては、大腸菌由来のプラスミド（例、ｐＢＲ３２２、ｐＢＲ３２５、ｐＵＣ１２、ｐＵＣ１３）、枯草菌由来のプラスミド（例、ｐＵＢ１１０、ｐＴＰ５、ｐＣ１９４）、酵母由来プラスミド（例、ｐＳＨ１９、ｐＳＨ１５）、λファージなどのバクテリオファージ、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルスなどの動物ウイルスなどの他、ｐＡ１−１１、ｐＸＴ１、ｐＲｃ／ＣＭＶ、ｐＲｃ／ＲＳＶ、ｐｃＤＮＡＩ／Ｎｅｏなどが用いられる。
本発明の発現ベクターに用いられるプロモーターとしては、遺伝子の発現に用いる宿主に対応して適切なプロモーターであればいかなるものでもよい。例えば、動物細胞を宿主として用いる場合は、ＳＲαプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＬＴＲプロモーター、ＣＭＶプロモーター、ＨＳＶ-ＴＫプロモーターなどが挙げられる。
これらのうち、ＣＭＶプロモーター、ＳＲαプロモーターなどを用いるのが好ましい。宿主がエシェリヒア属菌である場合は、ｔｒｐプロモーター、ｌａｃプロモーター、ｒｅｃＡプロモーター、λＰ_Lプロモーター、ｌｐｐプロモーターなどが、宿主がバチルス属菌である場合は、ＳＰＯ１プロモーター、ＳＰＯ２プロモーター、ｐｅｎＰプロモーターなど、宿主が酵母である場合は、ＰＨＯ５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーターなどが好ましい。宿主が昆虫細胞である場合は、ポリヘドリンプロモーター、Ｐ１０プロモーターなどが好ましい。

発現ベクターには、以上の他に、所望によりエンハンサー、スプライシングシグナル、ポリＡ付加シグナル、選択マーカー、ＳＶ４０複製オリジン（以下、ＳＶ４０ｏｒｉと略称する場合がある）などを含有しているものを用いることができる。選択マーカーとしては、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素（以下、ｄｈｆｒと略称する場合がある）遺伝子〔メソトレキセート（ＭＴＸ）耐性〕、アンピシリン耐性遺伝子（以下、Ａｍｐ^rと略称する場合がある）、ネオマイシン耐性遺伝子（以下、Ｎｅｏ^rと略称する場合がある、Ｇ４１８耐性）等が挙げられる。特に、ｄｈｆｒ遺伝子欠損チャイニーズハムスター卵巣〔ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）〕細胞を宿主として、ｄｈｆｒ遺伝子を選択マーカーとして使用する場合、目的遺伝子をチミジンを含まない培地によっても選択できる。
また、必要に応じて、宿主に合ったシグナル配列を、ＴＧＲ５のＮ端末側に付加（もしくはネイティブなシグナル配列と置換）することができる。宿主がエシェリヒア属菌である場合は、ＰｈｏＡ・シグナル配列、ＯｍｐＡ・シグナル配列などが、宿主がバチルス属菌である場合は、α−アミラーゼ・シグナル配列、サブチリシン・シグナル配列などが、宿主が酵母である場合は、ＭＦα・シグナル配列、ＳＵＣ２・シグナル配列など、宿主が動物細胞である場合には、インシュリン・シグナル配列、α−インターフェロン・シグナル配列、抗体分子・シグナル配列などがそれぞれ利用できる。
このようにして構築されたＴＧＲ５またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するベクターを用いて、形質転換体を製造することができる。

宿主としては、例えば、エシェリヒア属菌、バチルス属菌、酵母、昆虫細胞、昆虫、動物細胞などが用いられる。
エシェリヒア属菌の具体例としては、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）Ｋ１２・ＤＨ１〔プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA），６０巻，１６０(１９６８)〕、ＪＭ１０３〔ヌクイレック・アシッズ・リサーチ，（Nucleic Acids Research），９巻，３０９(１９８１)〕、ＪＡ２２１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Journal of Molecular Biology），１２０巻，５１７(１９７８)〕、ＨＢ１０１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー，４１巻，４５９(１９６９)〕、Ｃ６００〔ジェネティックス（Genetics），３９巻，４４０(１９５４)〕などが用いられる。
バチルス属菌としては、例えば、バチルス・ズブチルス（Bacillus subtilis）ＭＩ１１４〔ジーン，２４巻，２５５(１９８３)〕，２０７−２１〔ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Journal of Biochemistry），９５巻，８７(１９８４)〕などが用いられる。
酵母としては、例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）ＡＨ２２、ＡＨ２２Ｒ^-、ＮＡ８７−１１Ａ、ＤＫＤ−５Ｄ、２０Ｂ−１２、シゾサッカロマイセス・ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）ＮＣＹＣ１９１３、ＮＣＹＣ２０３６、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）などが用いられる。

昆虫細胞としては、例えば、ウイルスがＡｃＮＰＶの場合は、ヨトウガの幼虫由来株化細胞（Spodoptera frugiperda cell；Ｓｆ細胞）、Trichoplusia niの中腸由来のＭＧ１細胞、Trichoplusia niの卵由来のHigh Five^TM細胞、Mamestra brassicae由来の細胞またはEstigmena acrea由来の細胞などが用いられる。ウイルスがＢｍＮＰＶの場合は、カイコ由来株化細胞（Bombyx mori N；ＢｍＮ細胞）などが用いられる。該Ｓｆ細胞としては、例えば、Ｓｆ９細胞（ATCC CRL1711）、Ｓｆ２１細胞（以上、Vaughn, J.L.ら、イン・ヴィボ（In Vivo）,13, 213-217,(1977)）などが用いられる。
昆虫としては、例えば、カイコの幼虫などが用いられる〔前田ら、ネイチャー（Nature），３１５巻，５９２(１９８５)〕。
動物細胞としては、例えば、サル細胞ＣＯＳ−７、Ｖｅｒｏ、チャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＣＨＯ細胞と略記）、ｄｈｆｒ遺伝子欠損チャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞と略記）、マウスＬ細胞，マウスＡｔＴ−２０、マウスミエローマ細胞、ラットＧＨ３、ヒトＦＬ細胞、ヒトＨＥＫ２９３細胞などが用いられる。

エシェリヒア属菌を形質転換するには、例えば、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンジイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA），６９巻，２１１０(１９７２)やジーン（Gene），１７巻，１０７(１９８２)などに記載の方法に従って行なうことができる。
バチルス属菌を形質転換するには、例えば、モレキュラー・アンド・ジェネラル・ジェネティックス（Molecular ＆ General Genetics），１６８巻，１１１(１９７９)などに記載の方法に従って行なうことができる。
酵母を形質転換するには、例えば、メッソズ・イン・エンザイモロジー（Methods in Enzymology），１９４巻，１８２−１８７（１９９１）、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA），７５巻，１９２９（１９７８）などに記載の方法に従って行なうことができる。
昆虫細胞または昆虫を形質転換するには、例えば、バイオ／テクノロジー（Bio/Technology）,6, 47-55(1988)などに記載の方法に従って行なうことができる。
動物細胞を形質転換するには、例えば、細胞工学別冊８新細胞工学実験プロトコール．２６３−２６７（１９９５）（秀潤社発行）、ヴィロロジー（Virology），５２巻，４５６(１９７３)に記載の方法に従って行なうことができる。
このようにして、ＴＧＲ５またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有する発現ベクターで形質転換された形質転換体が得られる。
宿主がエシェリヒア属菌、バチルス属菌である形質転換体を培養する際、培養に使用される培地としては液体培地が適当であり、その中には該形質転換体の生育に必要な炭素源、窒素源、無機物その他が含有せしめられる。炭素源としては、例えば、グルコース、デキストリン、可溶性澱粉、ショ糖など、窒素源としては、例えば、アンモニウム塩類、硝酸塩類、コーンスチープ・リカー、ペプトン、カゼイン、肉エキス、大豆粕、バレイショ抽出液などの無機または有機物質、無機物としては、例えば、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。また、酵母エキス、ビタミン類、生長促進因子などを添加してもよい。培地のｐＨは約５〜８が望ましい。

エシェリヒア属菌を培養する際の培地としては、例えば、グルコース、カザミノ酸を含むＭ９培地〔ミラー（Miller），ジャーナル・オブ・エクスペリメンツ・イン・モレキュラー・ジェネティックス（Journal of Experiments in Molecular Genetics），４３１−４３３，Cold Spring Harbor Laboratory, New York １９７２〕が好ましい。ここに必要によりプロモーターを効率よく働かせるために、例えば、３β−インドリルアクリル酸のような薬剤を加えることができる。
宿主がエシェリヒア属菌の場合、培養は通常約１５〜４３℃で約３〜２４時間行ない、必要により、通気や撹拌を加えることもできる。
宿主がバチルス属菌の場合、培養は通常約３０〜４０℃で約６〜２４時間行ない、必要により通気や撹拌を加えることもできる。
宿主が酵母である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、バークホールダー（Burkholder）最小培地〔Bostian, K. L. ら、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA），７７巻，４５０５(１９８０)〕や０.５％カザミノ酸を含有するＳＤ培地〔Bitter, G. A. ら、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA），８１巻，５３３０（１９８４）〕が挙げられる。培地のｐＨは約５〜８に調整するのが好ましい。培養は通常約２０℃〜３５℃で約２４〜７２時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。

宿主が昆虫細胞または昆虫である形質転換体を培養する際、培地としては、Grace's Insect Medium（Grace, T.C.C.,ネイチャー（Nature）,195,788(1962)）に非動化した１０％ウシ血清等の添加物を適宜加えたものなどが用いられる。培地のｐＨは約６．２〜６．４に調整するのが好ましい。培養は通常約２７℃で約３〜５日間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。
宿主が動物細胞である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、約５〜２０％の胎児牛血清を含むＭＥＭ培地〔サイエンス（Science），１２２巻，５０１(１９５２)〕，ＤＭＥＭ培地〔ヴィロロジー（Virology），８巻，３９６(１９５９)〕，ＲＰＭＩ １６４０培地〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（The Journal of the American Medical Association）１９９巻，５１９(１９６７)〕，１９９培地〔プロシージング・オブ・ザ・ソサイエティ・フォー・ザ・バイオロジカル・メディスン（Proceeding of the Society for the Biological Medicine），７３巻，１(１９５０)〕などが用いられる。ｐＨは約６〜８であるのが好ましい。培養は通常約３０℃〜４０℃で約１５〜６０時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。
以上のようにして、形質転換体の細胞内、細胞膜または細胞外にＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩を生成せしめることができる。

上記培養物からＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩を分離精製するには、例えば、下記の方法により行なうことができる。
ＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩を培養菌体あるいは細胞から抽出するに際しては、培養後、公知の方法で菌体あるいは細胞を集め、これを適当な緩衝液に懸濁し、超音波、リゾチームおよび／または凍結融解などによって菌体あるいは細胞を破壊したのち、遠心分離やろ過によりレセプタータンパク質の粗抽出液を得る方法などが適宜用いられる。緩衝液の中に尿素や塩酸グアニジンなどの蛋白質変性剤が含まれていてもよい。ＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩が膜結合型である場合、遠心分離やろ過により沈澱した膜画分をトリトンＸ−１００^ＴＭなどの界面活性剤を用いて可溶化し、遠心分離して上清を回収する。培養液中にＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩が分泌される場合には、培養終了後、公知の方法で菌体あるいは細胞と培養上清とを分離し、培養上清を集める。
このようにして得られた培養上清、あるいは膜可溶化画分中に含まれるＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩の精製は、公知の分離・精製法を適切に組み合わせて行なうことができる。これらの公知の分離、精製法としては、塩析や溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法、透析法、限外ろ過法、ゲルろ過法、およびＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法などの主として分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィーなどの荷電の差を利用する方法、アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動法などの等電点の差を利用する方法などが用いられる。

このようにして得られるＴＧＲ５またはその部分ペプチドが遊離体で得られた場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
なお、組換え体が産生するＴＧＲ５またはその部分ペプチドを、精製前または精製後に適当なタンパク質修飾酵素を作用させることにより、任意に修飾を加えたり、ポリペプチドを部分的に除去することもできる。タンパク質修飾酵素としては、例えば、トリプシン、キモトリプシン、アルギニルエンドペプチダーゼ、プロテインキナーゼ、グリコシダーゼなどが用いられる。
このようにして生成するＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩の活性は、標識したリガンドとの結合実験および特異抗体を用いたエンザイムイムノアッセイなどにより測定することができる。

以下に、ＴＧＲ５とその生理的リガンドであるコレステロール代謝関連物質との結合性を変化させる化合物（即ち、ＴＧＲ５に対する他のリガンド、ＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストなど）のスクリーニング方法について詳述する。
上述のように、本発明化合物はＴＧＲ５作動活性を有するので、ＴＧＲ５もしくはその部分ペプチドまたはその塩（以下、包括的に「ＴＧＲ５」と略記する場合がある）（組換えまたは内因性ＴＧＲ５を発現した細胞やその細胞膜画分などを含む）と、本発明化合物をサロゲート（surrogate）リガンドとして用いた結合アッセイ系を用いることによって、試験化合物の中からＴＧＲ５リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを効率よくスクリーニングすることができる。
ＴＧＲ５リガンドおよびアゴニストは、ＴＧＲ５に結合して細胞刺激活性（例えば、細胞内ｃＡＭＰ生成活性の上昇、ＭＡＰキナーゼの活性化など）を示す生理的および非生理的な化合物である（以下、包括して「ＴＧＲ５アゴニスト」という）。細胞刺激活性としては、例えば、（１）細胞内ｃＡＭＰ産生、（２）細胞内タンパク質（例、ＭＡＰキナーゼなど）のリン酸化、（３）細胞外ｐＨの低下、（４）Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ｒａｓなどの低分子量Ｇタンパク質の活性化、（５）転写制御シスエレメントＣＲＥ（ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）、ＡＰ１、ＮＦＡＴ、ＳＲＥ（ｓｅｒｕｍ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）などの下流につないだレポーター遺伝子（例、ルシフェラーゼなど）の転写活性化、（６）細胞内カルシウムイオン変動、（７）細胞内ｃＧＭＰ生成、（８）イノシトールリン酸産生などを上昇させる活性が挙げられる。
ＴＧＲ５アンタゴニストは、ＴＧＲ５に結合するが、該細胞刺激活性を示さないか、あるいは該細胞刺激活性とは逆の作用（逆作動活性）を示す化合物である。すなわち、本明細書において「ＴＧＲ５アンタゴニスト」は、いわゆるニュートラルアンタゴニストだけでなくインバースアゴニストをも包含する概念として使用される。
また、本発明のスクリーニング方法を用いることにより、コレステロール代謝関連物質とＴＧＲ５との結合力を増強する化合物、またはコレステロール代謝関連物質とＴＧＲ５との結合力を減少させる化合物などもスクリーニングすることができる。

すなわち、本発明は、（ｉ）ＴＧＲ５と本発明化合物とを接触させた場合と（ii）ＴＧＲ５と本発明化合物および試験化合物とを接触させた場合との比較を行なうことを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法を提供する。
本発明のスクリーニング方法においては、（ｉ）と（ii）の場合における、例えば、ＴＧＲ５に対する本発明化合物の結合量、細胞刺激活性などを測定して、両者を比較することを特徴とする。

より具体的には、本発明は、
（１）標識した本発明化合物をＴＧＲ５に接触させた場合と、標識した本発明化合物および試験化合物をＴＧＲ５に接触させた場合における、標識した本発明化合物のＴＧＲ５に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、
（２）標識した本発明化合物を、ＴＧＲ５を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合と、標識した本発明化合物および試験化合物を、ＴＧＲ５を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合における、標識した本発明化合物の該細胞または該膜画分に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、
（３）ＴＧＲ５ ＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＴＧＲ５に標識した本発明化合物を接触させた場合と、ＴＧＲ５ ＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＴＧＲ５に標識した本発明化合物および試験化合物を接触させた場合における、標識した本発明化合物の該ＴＧＲ５に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、

（４）試験化合物の存在下および非存在下で、ＴＧＲ５を含有する細胞におけるＴＧＲ５を介した細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、および
（５）ＴＧＲ５ ＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＴＧＲ５を介する細胞刺激活性を、試験化合物の存在下および非存在下にでそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、
（６）本発明化合物を、ＴＧＲ５を含有する細胞に接触させた場合と、本発明化合物および試験化合物を、ＴＧＲ５を含有する細胞に接触させた場合における、ＴＧＲ５を介した細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法、および
（７）ＴＧＲ５ ＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＴＧＲ５に本発明化合物を接触させた場合と、ＴＧＲ５ ＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＴＧＲ５に本発明化合物および試験化合物を接触させた場合における、ＴＧＲ５を介する細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とするＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法を提供する。
ＴＧＲ５またはＴＧＲ５を発現する細胞は上記の方法を用いて調製することができる。
細胞刺激活性としては、例えば、（１）細胞内ｃＡＭＰ産生、（２）細胞内タンパク質（例、ＭＡＰキナーゼなど）のリン酸化、（３）細胞外ｐＨの低下、（４）Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ｒａｓなどの低分子量Ｇタンパク質の活性化、（５）転写因子ＣＲＥ（ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）、ＡＰ１、ＮＦＡＴ、ＳＲＥ（ｓｅｒｕｍ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）などの下流につないだレポーター遺伝子（例、ルシフェラーゼなど）の活性化、（６）細胞内カルシウムイオン変動、（７）細胞内ｃＧＭＰ生成、（８）イノシトールリン酸産生などが挙げられる。

試験化合物としては、例えば、ペプチド、タンパク質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などが用いられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。
本発明のスクリーニング方法において、ＴＧＲ５を含有する細胞を用いる場合、該細胞をグルタルアルデヒド、ホルマリンなどで固定化してもよい。固定化方法は公知の方法に従って行なうことができる。
ＴＧＲ５を含有する細胞としては、ＴＧＲ５を発現した宿主細胞（ＴＧＲ５を内因的に発現する細胞を含む）をいうが、該宿主細胞としては、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞などが好ましい。
膜画分とは、上記のＴＧＲ５を含有する細胞を破砕した後、公知の方法で得られる細胞膜が多く含まれる画分のことをいう。細胞の破砕方法としては、Potter−Elvehjem型ホモジナイザーで細胞を押し潰す方法、ワーリングブレンダーやポリトロン（Kinematica社製）のよる破砕、超音波による破砕、フレンチプレスなどで加圧しながら細胞を細いノズルから噴出させることによる破砕などが挙げられる。細胞膜の分画には、分画遠心分離法や密度勾配遠心分離法などの遠心力による分画法が主として用いられる。例えば、細胞破砕液を低速（５００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ）で短時間（通常、約１分〜１０分）遠心し、上清をさらに高速（１５０００ｒｐｍ〜３００００ｒｐｍ）で通常３０分〜２時間遠心し、得られる沈澱を膜画分とする。該膜画分中には、発現したＴＧＲ５と細胞由来のリン脂質や膜タンパク質などの膜成分が多く含まれる。
ＴＧＲ５を含有する細胞や膜画分中のレセプタータンパク質の量は、１細胞当たり１０³〜１０⁸分子であるのが好ましく、１０⁵〜１０⁷分子であるのがより好適である。なお、発現量が多いほど膜画分当たりのリガンド結合活性（比活性）が高くなり、高感度なスクリーニング系の構築が可能になるばかりでなく、同一ロットで大量の試料を測定できるようになる。

上記のスクリーニング方法（１）〜（３）を実施するためには、例えば、適当なＴＧＲ５含有画分と標識した本発明化合物が必要である。
ＴＧＲ５含有画分としては、（１）においてはＴＧＲ５産生細胞から常法により単離された、あるいは化学合成もしくは無細胞翻訳系により合成されたＴＧＲ５タンパク質（ペプチド）標品（アッセイ系が固液（ＢＦ）分離を要するヘテロジニアス系の場合は、マイクロプレート、ガラスビーズ、磁性粒子等の適当な固相に固定化されていることが望ましい）や、該ＴＧＲ５と適当な脂質（例、混合リン脂質、コレステロール等）とを融合したＴＧＲ５含有脂質二重層（例、プロテオリポソーム）などが例示され、（２）においては内因的にＴＧＲ５を発現する細胞またはその膜画分、また（２）および（３）においては内因性ＴＧＲ５と同等の活性を有する組換えＴＧＲ５（変異体、部分ペプチド等を含む）を発現する形質転換体またはその膜画分などが好ましく例示される。ここで、同等の活性とは、同等のリガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などを示す。
標識した本発明化合物としては、例えば、〔³Ｈ〕、〔¹²⁵Ｉ〕、〔¹⁴Ｃ〕、〔³⁵Ｓ〕などのラジオアイソトープ、蛍光物質、酵素等で標識された本発明化合物などが用いられる。
具体的には、ＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニングを行なうには、まずＴＧＲ５を含有する細胞またはＴＧＲ５含有膜画分（細胞由来または再構成膜）あるいはＴＧＲ５固定化固相を、スクリーニングに適したバッファーに懸濁することによりＴＧＲ５標品を調製する。バッファーには、ｐＨ４〜１０（望ましくはｐＨ６〜８）のリン酸バッファー、トリス−塩酸バッファーなどの本発明化合物とＴＧＲ５との結合を阻害しないバッファーであればいずれでもよい。また、非特異的結合を低減させる目的で、ＣＨＡＰＳ、Ｔｗｅｅｎ−８０^TM（花王−アトラス社）、ジギトニン、デオキシコレートなどの界面活性剤をバッファーに加えることもできる。さらに、プロテアーゼによるＴＧＲ５や試験化合物（ペプチド性化合物）の分解を抑える目的でＰＭＳＦ、ロイペプチン、Ｅ−６４（ペプチド研究所製）、ペプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤を添加することもできる。０.０１ｍｌ〜１０ｍｌのＴＧＲ５懸濁液に、一定量（例えばＲＩ標識の場合、５，０００ｃｐｍ〜５００，０００ｃｐｍ）の標識した本発明化合物を添加し、同時に１０^-4Ｍ〜１０^-10Ｍの試験化合物を共存させる。非特異的結合量（ＮＳＢ）を知るために大過剰の未標識の本発明化合物を加えた反応チューブも用意する。反応は約０℃〜５０℃、望ましくは約４℃〜３７℃で、約２０分〜２４時間、望ましくは約３０分〜３時間行う。反応後、ガラス繊維濾紙等で濾過し、適量の同バッファーで洗浄した後、ガラス繊維濾紙に残存する標識量を（例えばＲＩ標識の場合、放射活性を液体シンチレーションカウンターまたはγ−カウンターを用いて）計測する。拮抗する物質がない場合のカウント（Ｂ₀）から非特異的結合量（ＮＳＢ）を引いたカウント（Ｂ₀−ＮＳＢ）を１００％とした時、特異的結合量（Ｂ−ＮＳＢ）が、例えば、５０％以下になる試験化合物を拮抗阻害能力のある候補物質（アゴニストまたはアンタゴニスト）として選択することができる。
また、ＴＧＲ５と本発明化合物との結合を、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法などを用いて測定する場合は、本発明化合物は標識されている必要はない。

ＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストのスクリーニング方法（４）〜（７）を実施するためには、例えば、ＴＧＲ５を介する細胞刺激活性を公知の方法または市販の測定用キットを用いて測定することが必要である。
具体的には、まず、ＴＧＲ５を含有する細胞をマルチウェルプレート等で培養する。スクリーニングを行なうにあたっては前もって新鮮な培地あるいは細胞に毒性を示さない適当なバッファーに交換し、試験化合物などを添加して一定時間インキュベートした後、細胞を抽出あるいは上清液を回収して、生成した産物をそれぞれの方法に従って定量する。細胞刺激活性の指標とする物質（例えば、ｃＡＭＰ、ＣＲＥ制御下にある遺伝子の転写もしくは翻訳産物など）の生成が、細胞が含有する分解酵素によって検定困難な場合は、該分解酵素に対する阻害剤を添加してアッセイを行なってもよい。また、ｃＡＭＰ産生抑制などの活性については、フォルスコリンなどで細胞の基礎的産生量を増大させておいた細胞に対する産生抑制作用として検出することができる。
例えば、上記のスクリーニング方法（１）〜（３）で選択された（即ち、ＴＧＲ５との結合に関して本発明化合物と拮抗した）試験化合物の中で、上記スクリーニング方法（４）〜（５）において、上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて約１０％以上、好ましくは約２０％以上、より好ましくは約５０％以上上昇させる試験化合物をＴＧＲ５アゴニストとして選択することができる。
一方、上記のスクリーニング方法（１）〜（３）で選択された試験化合物の中で、上記スクリーニング方法（４）〜（５）において上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて上昇させない（変化させないか低下させる）試験化合物をＴＧＲ５アンタゴニストとして選択することができる。
また、上記スクリーニング方法（６）〜（７）において、上記細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて約１０％、好ましくは約２０％以上、より好ましくは約５０％以上減少させる試験化合物をＴＧＲ５アンタゴニストとして選択することができる。一方、上記スクリーニング方法（６）〜（７）において、本発明化合物としてＴＧＲ５作動活性が相対的に低いパーシャルアゴニストを用いた場合、上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて上昇させる試験化合物をＴＧＲ５作動活性の高いフルアゴニストとして選択することもできる。

本発明のＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング用キットは、ＴＧＲ５、ＴＧＲ５を含有する細胞またはＴＧＲ５を含有する膜画分および本発明化合物を含有するものなどである。
本発明のスクリーニング用キットおよびその使用例として、例えば、次のものが挙げられるが、これに限定されない。
１．スクリーニング用試薬
（１）測定用緩衝液および洗浄用緩衝液
Hanks' Balanced Salt Solution（ギブコ社製）に、０.０５％のウシ血清アルブミン（シグマ社製）を加えたもの。孔径０.４５μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存するか、あるいは用時調製しても良い。
（２）ＴＧＲ５標品
ＴＧＲ５を発現させたＣＨＯ細胞を、１２穴プレートに５×１０⁵個／穴で継代し、３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ａｉｒで２日間培養したもの。
（３）標識した本発明化合物（以下、標識化合物という）
市販の〔³Ｈ〕、〔¹²⁵Ｉ〕、〔¹⁴Ｃ〕、〔³⁵Ｓ〕などで標識した本発明化合物。水溶液の状態のものを４℃あるいは−２０℃にて保存し、用時に測定用緩衝液にて１μＭに希釈する。
（４）本発明化合物の標準液（以下、非標識化合物標準液という）
本発明化合物を０.１％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）を含むＰＢＳで１ｍＭとなるように溶解し、−２０℃で保存する。

２．測定法
（１）１２穴組織培養用プレートにて培養したＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を、測定用緩衝液１ｍｌで２回洗浄した後、４９０μｌの測定用緩衝液を各穴に加える。
（２）１０^-3〜１０^-10Ｍの試験化合物溶液を５μｌ加えた後、標識化合物を５μｌ加え、室温にて１時間反応させる。非特異的結合量を知るためには試験化合物の代わりに非標識化合物標準液（１０^-3Ｍ）を５μｌ加えておく。
（３）反応液を除去し、１ｍｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄する。細胞に結合した標識化合物を０.２Ｎ ＮａＯＨ−１％ＳＤＳで溶解し、４ｍｌの液体シンチレーターＡ（和光純薬製）と混合する。
（４）液体シンチレーションカウンター（ベックマン社製）を用いて放射活性を測定し、Percent Maximum Binding（ＰＭＢ）を次の式で求める。
ＰＭＢ＝［（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ₀−ＮＳＢ）］×１００
ＰＭＢ：Percent Maximum Binding
Ｂ ：検体を加えた時の値
ＮＳＢ：Non-specific Binding（非特異的結合量）
Ｂ_０ ：最大結合量

本発明のスクリーニング方法の特徴は、ＴＧＲ５と本発明化合物をサロゲートリガンドとして用いて、ＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストをスクリーニングすることにある。かかる合成リガンドを用いることは、リガンドへの標識が容易であり、ＴＧＲ５への結合活性が内因性リガンドよりも強く、少量のリガンドで効率良くスクリーニングを行うことができるという点で、天然物である内因性リガンドを用いたスクリーニングと比較して有利である。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩は、ＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストである。

ＴＧＲ５アゴニストは、ＴＧＲ５に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）と同様の作用を有しているので、該コレステロール代謝関連物質様活性に応じて、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節（亢進）剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。
ＴＧＲ５アンタゴニストは、ＴＧＲ５に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を抑制することができるので、該抑制作用に応じて、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節（抑制）剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。
コレステロール代謝関連物質とＴＧＲ５との結合力を増強する化合物は、ＴＧＲ５に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を増強することができるので、該増強活性に応じて、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節（亢進）剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。
コレステロール代謝関連物質とＴＧＲ５との結合力を減少させる化合物は、ＴＧＲ５に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を低減することができるので、該低減活性に応じて、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節（抑制）剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。

ここで、「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイトカイン産生、免疫反応、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓の再生、膵β細胞分化、膵β細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイトカイン産生調節剤（亢進または抑制剤）、免疫調節剤（賦活または抑制剤）、ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。
また、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。
さらに、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えばアルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、低血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎、肥満、疼痛なども挙げられる。
これらの疾患のうち、免疫機能、マクロファージ機能などが亢進することに起因する疾患（例えば、炎症性疾患、移植医療後の過剰免疫反応など）の予防・治療には、特にＴＧＲ５アゴニストが有効である。
一方、免疫機能、マクロファージ機能などが抑制されることに起因する疾患（例えば、免疫不全、感染症など）の予防・治療には、特にＴＧＲ５アンタゴニストが有効である。

本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られるＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストを上記の医薬として使用する場合、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。具体的には、これらの担体物質および製剤添加物としては、本発明化合物を含むＴＧＲ５受容体作動剤において上記したと同様のものが好ましく例示される。

上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中のＴＧＲ５アゴニストまたはＴＧＲ５アンタゴニストの含量は、例えば組成物全体の０．１〜１００重量％である。
医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。

このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば、ヒトやその他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して投与することができる。
ＴＧＲ５アゴニスト含有製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該製剤を免疫抑制剤として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分であるＴＧＲ５アゴニストとして、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、該製剤を免疫抑制剤として成人（約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分であるＴＧＲ５アゴニストとして、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。他の動物の場合も、６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
一方、ＴＧＲ５アンタゴニスト含有製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該製剤を免疫賦活剤として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分であるＴＧＲ５アンタゴニストとして、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、該製剤を免疫賦活剤として成人（約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分であるＴＧＲ５アンタゴニストとして、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。他の動物の場合も、６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。

本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ ：アデニン
Ｔ ：チミン
Ｇ ：グアニン
Ｃ ：シトシン
ＲＮＡ ：リボ核酸
ｍＲＮＡ ：メッセンジャーリボ核酸
ｄＡＴＰ ：デオキシアデノシン三リン酸
ｄＴＴＰ ：デオキシチミジン三リン酸
ｄＧＴＰ ：デオキシグアノシン三リン酸
ｄＣＴＰ ：デオキシシチジン三リン酸
ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム

Ｇｌｙ ：グリシン
Ａｌａ ：アラニン
Ｖａｌ ：バリン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ｃｙｓ ：システイン
Ｍｅｔ ：メチオニン
Ｇｌｕ ：グルタミン酸
Ａｓｐ ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ ：リジン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｈｉｓ ：ヒスチジン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ｐｒｏ ：プロリン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ｇｌｎ ：グルタミン
ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸

また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試薬を下記の記号で表記する。
Ｍｅ ：メチル基
Ｅｔ ：エチル基
Ｂｕ ：ブチル基
Ｐｈ ：フェニル基
ＣＨＯ ：ホルミル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｔｒ ：トリチル
Ｆｍｏｃ ：Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＯＢｔ ：３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−
１,２,３−ベンゾトリアジン
ＨＯＮＢ ：1-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド

本明細書中で用いられている他の略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl_３：重クロロホルム
DMSO-d₆：ジメチルスルホキシド-d₆
¹H-NMR：プロトン核磁気共鳴

本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号１
ヒト由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号２
ヒト由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号３
マウス心臓由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号４
マウス心臓由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号５
ラット心臓由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号６
ラット心臓由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号７
ウシ由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号８
ウシ由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号９
ウサギ由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号１０
ウサギ由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号１１
モルモット由来ＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号１２
モルモット由来ＴＧＲ５のアミノ酸配列を示す。
配列番号１３
モルモット脾臓ｃＤＮＡを鋳型としたプライマーの塩基配列を示す。
配列番号１４
モルモット脾臓ｃＤＮＡを鋳型としたプライマー２の塩基配列を示す。

以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下において、収率は mol/mol％を示し、その他の％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、1〜30℃の温度を示す。

参考例１
2-[3,5-トランス-5-(3-アミノフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例８０記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例２
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-([1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例４１（６）記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例３
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例１１２記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例４
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メタンスルホニルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例１１３記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例５
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
特開平11-209356の実施例１１４記載の方法により表題化合物を合成した。

参考例６
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
特開平11-209356の実施例１１５記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例７
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-[[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例１１６記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例８
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-(3-ホルミルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例４１（７）記載の方法により表題化合物を合成した。
参考例９
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例８で得た化合物（0.1 g）をメタノール（1 ml）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（11 mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、分離した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］にて精製することにより、表題化合物（76 mg）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 6.2, 14.4 Hz),2.88 (1H, dd, J = 7.4, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39-4.59 (4H, m), 4.73 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.30 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.39 (10H, m).

実施例１
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]プロパンアミド
特開平11-209356記載の実施例６で得た2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩（0.24 g）のピリジン（5 ml）溶液に、プロピオン酸無水物（0.12 g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.02 g）を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテル-酢酸エチルより再結晶することにより、表題化合物（181 mg）を融点１６４-１６５℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.26 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 5.7, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.37-4.51 (6H, m), 5.75 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.19-7.40 (8H, m).
実施例２
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]ブタンアミド
特開平11-209356記載の実施例６で得た3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-N-(2-フルオロベンジル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-アセトアミド・塩酸塩（0.25 g）のピリジン（5 ml）溶液に、酪酸無水物（0.15 g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.03 g）を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（174 mg）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.37-4.56 (6H, m), 5.78 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.33 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7.40 (8H, m).

実施例３
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸エチルエステル
特開平11-209356記載の実施例６で得た2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩（0.25 g）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液に、クロロ炭酸エチル（0.09 g）とトリエチルアミン（0.13 g）を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（178 mg）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35-4.55 (6H, m), 5.11 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.48 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18-7.37 (8H, m).
参考例１０
3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸エチルエステル
特開平11-209356記載の実施例6-(1)で得た3,5-トランス-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸エチルエステル（1.4 g）の酢酸エチル（15 ml）溶液に、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体の3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸 エチルエステル・塩酸塩（1.2 g）を得た。この化合物（0.40 g）のピリジン（3 ml）溶液に、無水酢酸（0.13 g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、酢酸エチルより再結晶することにより、表題化合物（340 mg）を融点１７２-１７３℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 7.7, 16.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.10 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J = 5.8, 7.7 Hz), 4.47-4.52 (3H, m), 5.79 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.22-7.43 (6H, m).

参考例１１
3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸
参考例１０で得た化合物（0.56 g）をエタノール（5 ml）とテトラヒドロフラン（5 ml）の混合溶媒に溶かし、これに1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.6 ml）を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を留去した後、硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（484 mg）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.86 (9H, s), 1.86 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 7.5, 16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.21-4.30 (4H, m), 5.85 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, m), 12.28 (1H, br).

実施例４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-フェニルアセトアミド
参考例１１で得た3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸（0.30 g）のジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、アニリン（0.08 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.10 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.16 g）を加え、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、クロロホルムより再結晶することにより、表題化合物（0.28 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 5.9, 13.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 7.3, 13.9 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.40-4.55 (4H, m), 5.66 (1H, brs), 6.03 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05-7.55 (11H, m), 7.82 (1H, s).
元素分析値 C₃₁H₃₄N₃O₄Cl・0.5H₂Oとして
計算値 C, 66.84; H, 6.33; N, 7.54
実測値 C, 66.58; H, 6.11; N, 7.46

実施例４と同様に、3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例５〜１２の化合物を合成した。
実施例５
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-ベンジルアセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 5.4, 15.0 Hz), 4.40-4.60 (5H, m), 5.75 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.23 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.45 (11H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₆N₃O₄Cl・0.5H₂Oとして
計算値 C, 67.30; H, 6.53; N, 7.36
実測値 C, 67.01; H, 6.39; N, 7.27
実施例６
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-プロピルアセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.85-0.92 (12H, m), 1.50 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.62 (1H, dd, J = 5.7, 14.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 7.5, 14.2 Hz), 3.18 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.50 (4H, m), 5.75-5.90 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.20-7.45 (6H, m).
元素分析値 C₂₈H₃₆N₃O₄Clとして
計算値 C, 65.42; H, 7.06; N, 8.17
実測値 C, 65.12; H, 7.11; N, 8.18
実施例７
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-ベンジル-N-メチルアセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (3.5H, s), 0.94 (5.5H, s), 2.02 (1.2H, s), 2.04 (1.8H, s), 2.78 (1H, dd, J = 5.0, 15.8 Hz), 2.89 (1.2H, s), 2.97 (1.8H, s), 3.23 (1H, dd, J = 8.3, 16.0 Hz), 3.39 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.30-4.79 (6H, m), 5.72 (1H, brs), 5.99 (0.4H, s), 6.02 (0.6H, s), 6.58 (1H, s), 7.10-7.43 (11H, m).
元素分析値 C₃₃H₃₈N₃O₄Cl・0.5AcOEtとして
計算値 C, 68.36; H, 6.98; N, 6.93
実測値 C, 68.31; H, 6.84; N, 7.20

実施例８
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N- (2-ピリジルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.85 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=6.7, 15.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.6, 15.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.25-4.35 (6H, m), 5.85 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15-7.80 (9H, m), 8.35-8.60 (3H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₅N₄O₄Clとして
計算値 C, 66.12; H, 6.27; N, 9.95
実測値 C, 65.87; H, 6.34; N, 10.16
実施例９
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N- (シクロヘキシルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80-1.80 (11H, m), 0.92 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.5, 14.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 5.8, 14.1 Hz), 3.00-3.10 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.50 (4H, m), 5.79 (1H, brs), 5.95 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25-7.45 (6H, m).
元素分析値 C₃₂H₄₂N₃O₄Cl・0.5AcOEtとして
計算値 C, 67.26; H, 7.75; N, 7.02
実測値 C, 67.39; H, 7.49; N, 6.89
実施例１０
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N- (2-フェニルエチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J = 5.9, 14.3 Hz), 2.75-2.85 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.35-3.60 (2H, m), 4.35-4.50 (4H, m), 5.74 (1H, brs), 5.86 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.45 (11H, m).
元素分析値 C₃₃H₃₈N₃O₄Cl・0.25H₂Oとして
計算値 C, 68.26; H, 6.68; N, 7.24
実測値 C, 68.18; H, 6.76; N, 7.35

実施例１１
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N- (1-メチル-1-フェニルエチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (9H, s), 1.66 (6H, d, J = 5.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.0, 14.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.36-4.53 (4H, m), 5.72 (1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.14-7.65 (11H, m).
実施例１２
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N- [4-(メチルスルホニル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.85 (9H, s), 1.84 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 6.8, 15.2 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 3.17 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.24-4.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15-7.85 (10H, m), 8.36 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.9 Hz).

参考例１２
3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸エチルエステル
氷冷下、参考例１０で得た3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸エチルエステル・塩酸塩(6.74 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液にトリエチルアミン（4.14 g）を加え、同温度で10分間撹拌した後、クロロ炭酸メチル（2.57 g）のテトラヒドロフラン溶液（20 ml）を滴下した。滴下終了後、反応系を徐々に室温まで昇温しながら8時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（5.04 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 7.8, 16.5 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.07-4.18 (2H, m), 4.35-4.45 (3H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.02 (1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21-7.44 (6H, m).
参考例１３
3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸
参考例１２で得た化合物（1.62 g）をメタノール（20 ml）とテトラヒドロフラン（20 ml）の混合溶媒に溶かし、これに1規定水酸化ナトリウム水溶液（3.5 ml）を加え、室温で8時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（1.08 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.80-3.04 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.72 (3H, s), 4.35-4.48 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.15 (1H, brs), 6.02 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.05-7.50 (7H, m).

参考例１４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
（１）特開平11-209356の実施例１記載の方法で得た[3-[(2-アミノ-5-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.0 g）および酢酸（1 ml）のメタノール（80 ml）溶液に、イソブチルアルデヒド（0.72 g）を加えて、室温で1時間撹拌した。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（1.6 g）を加えて、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、[3-[[5-クロロ-2-(イソブチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.4 g）を無色非結晶性固体として得た。
（２）前記（１）で得た化合物（3.4 g）および炭酸水素ナトリウム（2.2 g）の酢酸エチル（120 ml）と水（20 ml）の混合液に、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチル（1.7 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。有機層を水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（80 ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.7 g）を加え、60℃において2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水および酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 [3,5-トランス-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸エチルエステル（2.1 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.06 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 5.6, 16.5 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.0, 16.5 Hz), 3.46 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.22-4.43 (4H, m), 4.86 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24-7.42 (6H, m).
（３）前記（２）で得た化合物（1.9 g）のエタノール（20 ml）とテトラヒドロフラン（20 ml）の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（7 ml）を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をKHSO₄水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解し、2-フルオロベンジルアミン（0.69 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.62 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（1.05 g）を加え、室温で24時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.8 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.03 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 6.3, 13.7 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.40-4.50 (3H, m), 4.84 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.19-7.37 (8H, m).
（４）前記（３）で得た化合物（1.6 g）の酢酸エチル（15 ml）溶液に、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル-メタノールより再結晶することにより、表題化合物（1.2 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.91 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 6.4, 15.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 7.0, 15.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.1, 13.6 Hz), 4.03-4.13 (3H, m), 4.26-4.37 (3H, m), 5.76 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.67 (10H, m), 8.40 (3H, brs), 8.51 (1H, m).

参考例１４と同様にして、下記の参考例１５および１６の化合物を合成した。
参考例１５
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-プロピル-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 6.3, 15.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 7.0, 15.1 Hz), 3.70 (1H, m), 4.04-4.16 (3H, m), 4.26-4.36 (3H, m), 5.71 (1H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.47-7.65 (5H, m), 8.41 (3H, brs), 8.53 (1H, m).
参考例１６
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-(2-チエニルメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.65 (1H, dd, J = 6.0, 15.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.4, 15.4 Hz), 4.01 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J = 6.0, 7.4 Hz), 5.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.45 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.94-7.78 (13H, m), 8.56 (4H, m).
参考例１７
[5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸エチルエステル
参考例１４−（１）および（２）と同様にして、表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22-1.28 (3H, m), 1.45 (9H, s), 2.72-2.91 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.59 (2.25H, s), 3.65 (0.75H, s), 3.76 (0.75H, s), 3.79 (2.25H, s), 3.95 (0.25H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.30-4.32 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.64 (0.25H, m), 4.87-4.92 (1.75H, m), 5.33 (0.75H, d, J = 14.7 Hz), 5.52 (0.75H, s), 5.87 (0.25H, s), 6.32-6.47 (3H, m), 7.03-7.42 (7H, m).

参考例１８
[3-[7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
（１）参考例１７で得た化合物（2.6 g）のトリフルオロ酢酸（20 ml）溶液を、室温で36時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（80 ml）に溶解し、二炭酸ジtert-ブチル（1.8 g）を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 [5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸エチルエステル（0.84 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.20-1.28 (3H, m), 1.45 (9H, s), 2.73-2.90 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.33-4.35 (2H, m), 4.58 (0.75H, m), 4.86-5.00 (1.25H, m), 5.87 (0.25H, s), 5.93 (0.75H, s), 6.69 (0.75H, s), 6.81 (0.25H, s), 6.89 (0.25H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.40 (5H, m), 7.90-8.04 (1H, m).
（２）前記（１）で得た化合物（0.84 g）のエタノール（10 ml）とテトラヒドロフラン（10 ml）の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（6 ml）を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をKHSO₄水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をジメチルホルムアミド（8 ml）に溶解し、2-フルオロベンジルアミン（0.33 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.30 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.50 g）を加え、室温で24時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0.40 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.44 (9H, s), 2.62-2.74 (1H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 4.60 (0.75H, m), 4.81 (0.25H, m), 4.90 (0.25H, m), 5.01 (0.75H, m), 5.87 (0.25H, s), 5.90 (0.75H, s), 6.22 (1H, m), 6.66 (0.75H, s), 6.83 (0.5H, m), 6.96-7.38 (9.75H, m), 7.76 (0.25H, m), 7.95 (0.75H, m).
参考例１９
[3,5-トランス-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸エチルエステル
参考例１４−（１）および（２）と同様にして、表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.60 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.76 (1H, dd, J = 5.2, 16.7 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.51 (1H, m), 4.08-4.15 (3H, m), 4.34-4.40 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.87 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.21-7.43 (6H, m).

参考例２０
[3,5-トランス-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸
参考例１９で得た化合物（1.78 g）のエタノール（15 ml）とテトラヒドロフラン（15 ml）の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（4 ml）を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をKHSO₄水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶解し、塩化アセチル（0.60 g）とピリジン（0.98 g）を加え、室温で3時間撹拌した。さらに、水（15 ml）を加え、室温で22時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（0.91 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.87 (6H, s), 1.35 (9H, s), 1.92 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.71-3.76 (3H, m), 4.05-4.20 (3H, m), 4.31 (1H, m), 5.90 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.10-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (1H, m), 12.29 (1H, brs).
参考例２１
3-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート・塩酸塩
（１）参考例２０で得た化合物（1.26 g）のジメチルホルムアミド（20 ml）溶液に、2-フルオロベンジルアミン（0.43 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.38 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.61 g）を加え、室温で20時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、3-[3,5-トランス-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート（1.19 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.76 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.38-4.56 (4H, m), 4.94 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.24 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.99-7.13 (2H, m), 7.21-7.40 (8H, m).
（２）前記（１）で得た化合物（0.95 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液に、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル-メタノールより再結晶することにより表題化合物（0.86 g）を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 6.4, 15.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 3.71-3.76 (3H, m), 4.04 (2H, s), 4.20-4.35 (4H, m), 5.93 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.46-7.59 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.51 (1H, m).
参考例２２
3-[3,5-トランス-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート
参考例２１−（１）と同様にして、参考例２０で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.5, 14.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.78 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.41 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.57-4.69 (2H, m), 4.94 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.57 (1H, s), 7.22-7.52 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).

参考例２３
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
（１）2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（20.0 g）のジメチルスルホキシド（80 ml）溶液に水素化ナトリウム（5.79 g）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（9.0 ml）を添加し、室温でさらに２０時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（1000 ml）と水（500 ml）で分配した。水層をさらに酢酸エチル（1000 ml）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（11.5 g）を淡褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：3.98 (3H, s), 5.86 (1H, s), 7.12-7.40 (3H, m), 10.27 (1H, s).
（２）前記（１）で得た化合物（11.4 g）と炭酸カリウム（22.8 g）、ヨウ化カリウム（2.49 g）のＤＭＦ（130 ml）溶液に臭化ベンジル（9.8 ml）を添加し、その混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（1500 ml）と水（1500 ml）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して3-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（13.7 g）を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：4.03 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.09-7.47 (8H, m), 10.45 (1H, d, J = 0.66 Hz).
（３）4-クロロアニリン（10.0 g）とトリエチルアミン（16.4 ml）のアセトニトリル（80 ml）溶液に、塩化ピバロイル（14.5 ml）を氷冷下で滴下した。その混合物を室温まで昇温して５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（1500 ml）と水（1500 ml）で分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化してN-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（15.0 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.31 (9H, s), 7.26-7.50 (4H, m).
（４）前記（３）で得た化合物（11.5 g）のテトラヒドロフラン（120 ml）溶液を窒素置換し、−５０℃で撹拌下、n-ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（72 ml）をゆっくり滴下した。反応溶液を室温まで昇温して２．５時間撹拌した。その反応混合物を、再度−５０℃まで冷却し、前記（２）で得られた化合物（14.5 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液を滴下した。その反応混合物を室温まで昇温して１時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（1000 ml）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化してN-{2-[(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)ヒドロキシメチル]-4-クロロフェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド（19.3 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.12 (9H, s), 3.93 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.14 (2H, d, J = 1.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.28-7.47 (6H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.20 (1H, brs).
（５）前記（４）で得た化合物（20.0 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液に９規定硫酸（33.2 ml）を加え、５時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（90 ml）をゆっくり加えて塩基性溶液とした。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（1000 ml）で２回抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(2-アミノ-5-クロロフェニル)-(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)メタノール(11.5 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：3.12 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.87 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 5.13 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86-7.10 (5H, m), 7.32-7.47 (5H, m).
（６）前記（５）で得た化合物（9.5 g）とピバルアルデヒド（2.35 g）、酢酸（4.1 ml）のメタノール（80 ml）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（2.26 g）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液で希釈した後、減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-[5-クロロ-2-(2,2-ジメチルプロピルアミノ)フェニル]メタノール（10.2 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.93 (9H, s), 2.83 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.87 (3H, s), 4.77-4.92 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.78-7.16 (5H, m), 7.30-7.49 (5H, m).
（７）前記（６）で得た化合物（10.0 g）と炭酸水素ナトリウム（5.35 g）のジクロロメタン（200 ml）懸濁液に、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチル（4.25 g）のジクロロメタン（30 ml）溶液を滴下した後、室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して3-[{2-[(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)ヒドロキシメチル]-4-クロロフェニル}(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]アクリル酸 エチルエステル（12.2 g）を無色油状物として得た。
（８）前記（７）で得た化合物（12.1 g）と炭酸カリウム（3.54 g）のエタノール（140 ml）懸濁液を室温で１９時間撹拌した後、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンで結晶化して[3,5-トランス-5-(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸エチルエステル（10.7 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.94 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.66 (3H, s), 4.04-4.22 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J = 7.6, 6.0 Hz),4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.13 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99-7.49 (10H, m).
（９）前記（８）で得た化合物（10.6 g）のエタノール／テトラヒドロフラン（125 ml／150 ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（45 ml）を加え、６０℃で４５分間加熱した。反応溶液を冷却して１規定塩酸（80 ml）を加えて中和し、得られた混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化させて[3,5-トランス-5-(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]酢酸（9.4 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.95 (9H, s), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 5.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 7.4, 5.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.13 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.49 (10H, m).
（１０）前記（９）で得た化合物（9.3 g）とＨＯＢｔ（2.80 g）、ＷＳＣ（3.98 g）のＤＭＦ（150 ml）溶液に、2-フルオロベンジルアミン（2.60 g）のＤＭＦ（30 ml）溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して2-[3,5-トランス-5-(3-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド（10.7 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.93 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 14.3, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.10-4.52 (4H, m), 5.13 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.30 (1H, br), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99-7.49 (14H, m).
（１１）前記（１０）で得た化合物（9.3 g）と１０％パラジウム炭素（1.0 g）の酢酸エチル（200 ml）懸濁液に５規定塩酸（10 ml）を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（1000 ml）と水（1000 ml）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化させて表題化合物（8.8 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.94 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 14.4, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.58 (3H, s), 4.39-4.52 (4H, m), 5.51 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.29 (1H, br), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.96-7.41 (9H, m).

参考例２４
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]-2-メトキシフェノキシ]酢酸tert-ブチル
参考例２３で得た化合物（0.90 g）と炭酸カリウム（0.34 ｇ）のＤＭＦ（15 ml）懸濁液に、ブロモ酢酸 tert-ブチル（0.38 g）のＤＭＦ（5 ml）溶液を加え、８０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（100 ml）と水（100 ml）で分配した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して表題化合物（1.0 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.48 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 14.3, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.37-4.57 (4H, m), 4.57 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.30 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.81-7.39 (9H, m).
参考例２５
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]-2-メトキシフェノキシ]酢酸
参考例２４で得た化合物（1.00 g）と４規定塩酸/酢酸エチル溶液(15 ml)の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さをジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（0.81 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.93 (9H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.3, 5.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.67 (3H, s), 4.37-4.57 (4H, m), 4.71 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.47 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.86-7.40 (9H, m).
参考例２６
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(クロロメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例９で得た化合物（0.4 g）をトルエン（8 ml）に溶解させ、室温で塩化チオニル（97 mg）とピリジン（0.01 ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物（0.43 g）を無色非結晶状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.4, 14.2 Hz),2.88 (1H, dd, J = 6.8, 14.2 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.0 Hz),4.39-4.51 (4H, m), 4.60 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.25-6.35 (1H, br), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02-7.43 (10H, m).

参考例１４と同様にして、下記の参考例２７〜３１の化合物を合成した。
参考例２７
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(6-メトキシ-2-ナフチルメチル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.70 (1H, dd, J = 5.8, 15.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.6, 15.4 Hz), 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.33 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 5.8, 7.6 Hz), 5.22 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.63 (1H, s), 6.37 (1H, m), 7.04-7.61 (13H, m), 7.76-7.85 (3H, m), 8.55 (3H, brs), 8.64 (1H, m).
参考例２８
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.73-2.82 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.63 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99-7.37 (6H, m), 7.51-7.78 (7H, m), 7.94 (1H, m), 8.10-8.21 (2H, m), 8.61-8.67 (4H, m).
参考例２９
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.69 (1H, dd, J = 6.2, 15.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.2, 15.4 Hz), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J = 6.2, 7.2 Hz), 5.17 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.62 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.04-7.63 (15H, m), 7.88 (2H, m), 8.51 (3H, brs), 8.62 (1H, m).

参考例３０
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-フリルメチル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.65 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 6.8, 14.6 Hz), 3.76 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.30 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.8, 6.8 Hz), 5.03 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.59 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.43 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.88-7.32 (10H, m), 7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (3H, brs), 8.56 (1H, m).
参考例３１
2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-1-(2,3'-ビチエン-5-イルメチル)-7-クロロ-1-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.66 (1H, dd, J = 6.1, 15.4 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 7.4, 15.4 Hz), 3.92 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J = 6.1, 7.4 Hz), 5.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95-7.44 (10H, m), 7.54-7.78 (5H, m), 8.51 (3H, brs), 8.60 (1H, m).

実施例１３
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アセトアミド
参考例１１で得た3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸（0.30 g）のジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、テトラヒドロフルフリルアミン（0.10 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.11 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.18 g）を加え、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルを加え有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物を無色固体として得た。さらにこの固体をクロロホルムから再結晶させることにより、表題化合物(0.27 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 6.3, 14.5 Hz), 2.78-2.90 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.40-3.60 (1H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.38-4.52 (4H, m), 5.80-6.00 (1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.18 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 7.20-7.43 (6H, m).

実施例１３と同様の方法で、3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例１４〜２７の化合物を得た。
実施例１４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.2, 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.40-4.70 (6H, m), 5.81 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.37 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 7.20-7.55 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例１５
[2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチルアミノ]酢酸tert-ブチル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 6.7, 15.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 4.7, 18.5 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 4.6, 18.2 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 5.90 (1H, brs), 6.01 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 7.20-7.62 (6H, m).
実施例１６
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 4.5, 13.7 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 8.8, 13.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.33-4.52 (5H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.1, 15.8 Hz), 5.81 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.58 (2H, brs), 7.20-7.42 (6H, m), 7.72-7.78 (3H, m).
実施例１７
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(シクロヘプチルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.05-1.30 (2H, m), 1.30-1.80 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.3, 14.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.60 (4H, m), 5.80 (1H, brs), 5.95 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25-7.60 (6H, m).

実施例１８
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.14-0.20 (2H, m), 0.45-0.52 (2H, m), 0.92 (10H, s), 2.04 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 5.8, 14.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.39-4.50 (4H, m), 5.84 (1H, brs), 5.92-6.04 (1H, m), 5.97 (1H, m), 5.99 (1H, s), 7.25-7.43 (6H, m).
実施例１９
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 6.2, 14.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 6.8, 14.5 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.60 (6H, m), 5.82 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.30-6.36 (1H, brs), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.40 (10H, m).
実施例２０
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[2-(メチルスルホニル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.01 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 7.0, 16.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 6.4, 16.6 Hz), 3.29-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.40-4.60 (5H, m), 6.05 (2H, brs), 6.56 (1H, s), 7.21-7.80 (11H, m).
実施例２１
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 5.1, 14.1 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 8.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.40-4.56 (6H, m), 5.79 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.43 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20-7.52 (10H, m).

実施例２２
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 5.3, 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.5, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.37-4.59 (6H, m), 5.77 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.47 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19-7.52 (10H, m).
実施例２３
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-ブロモベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.38-4.57 (6H, m), 5.77 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.40 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08-7.42 (9H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例２４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-クロロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 5.6, 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.38-4.59 (6H, m), 5.74 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.42 (10H, m).
実施例２５
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 6.3, 14.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 6.8, 14.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.32-4.52 (6H, m), 5.78 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.15-7.39 (8H, m).

実施例２６
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2,6-ジフルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.1, 14.5 Hz), 4.37-4.49 (5H, m), 4.59 (1H, dd, J = 6.0, 14.5 Hz), 5.85 (1H, brs), 5.96 (1H, s), 6.26 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.15-7.42 (8H, m).

実施例２７
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.67-3.88 (1H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.35-4.51 (4H, m), 5.82 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18-7.45 (7H, m).
実施例２８
[2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチルアミノ]酢酸
実施例１５で得た化合物(0.10 g)のジクロロメタン溶液(3 ml)に、トリフルオロ酢酸(1.5 ml)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留したトリフルオロ酢酸を、トルエンと共沸させ除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物（0.066 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.84 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J = 6.5, 15.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 6.4, 15.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63-3.80 (2H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 5.83 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.19 (2H, brs), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, 7.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.36 (1H, t, J = 5.6 Hz).

参考例１３で得た3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸を用いて、実施例１３と同様の操作で各種アミンと縮合反応を行い、下記の実施例２９〜３１の化合物を得た。
実施例２９
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-3-[2-オキソ2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (3H, s), 4.35-4.50 (4H, m), 4.56 (1H, dd, J = 6.0, 15.7 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 6.1 Hz, 15.3 Hz), 5.01 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15-7.53 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例３０
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80-1.00 (2H, m), 0.92 (9H, s), 1.10-1.80 (9H, m), 2.63 (1H, dd, J = 5.4, 14.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 7.6, 14.1 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.35-4.50 (4H, m), 5.03 (1H, brs), 5.94 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20-7.44 (6H, m).
実施例３１
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (9H, s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.10-3.28 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.59-3.78 (1.5H, m), 3.70 (3H, s), 3.86-3.96 (0.5 H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.46-4.78 (4H, m), 4.99 (1H, brs), 6.01 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.00-7.39 (10H, m).

実施例３２
N-{[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]メチル}-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド
（１）参考例１１で得た3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸(1.00 g)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.94 g)およびトリエチルアミン(0.27 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(25 ml)を加え、この溶液を3時間加熱還流した後、9-フルオレニルメタノール(0.43 g)を加え、さらに3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して {3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル}メチルカルバミン酸 9-フルオレニルメチルエステル（0.86 g）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.60-3.70 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.30-4.55 (4H, m), 5.30 (1H, brs), 5.81 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.20-7.45 (10H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.4 Hz).
（２）前記（１）で得た化合物(0.39 g)とピペリジン(0.5 ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物に2-フルオロフェニル酢酸 (0.089 g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.10 g）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.17 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して得られた無色非結晶性固体を、テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0.13 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.05 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.53 (2H, s), 3.55-3.80 (2H, m), 3.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.41-4.50 (3H, m), 5.89 (1H, brs), 5.92 (1H, s), 6.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95-7.43 (10H, m).
実施例３３
N-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[[[[(2-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]アセトアミド
参考例１１で得た3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸(0.28 g)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.26 g)およびトリエチルアミン(0.077 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(8 ml)を加え、この溶液を3時間加熱還流した後、2-フルオロベンジルアミン(0.078 g)を加え、さらに2時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して得られた無色非結晶性固体を、テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0.11 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 1.95 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.43-3.58 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 6.9, 14.6 Hz), 4.99-5.10 (1H, m), 5.94-6.10 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-7.42 (9H, m), 7.74 (1H, s).

実施例３４
2-[3,5-トランス-5-[3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-メトキシフェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例２５で得た化合物（100 mg）とＨＯＮＢ(N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)(44 mg)のアセトニトリル（5 ml）溶液に、ＷＳＣ(63 mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に28％アンモニア水(0.1 ml)を加え、室温でさらに3時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化させて表題化合物（68 mg）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.63 (3H, s), 4.34-4.57 (4H, m), 4.57 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.97-7.39 (10H, m).
実施例３５
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-2-メトキシフェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例２５で得た化合物（100 mg）とＨＯＢｔ（30 mg）、ＷＳＣ（40 mg）のＤＭＦ（4 ml）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（27 mg）およびトリエチルアミン(68 μl)を加え、室温で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（50 ml）と水（50 ml）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化させて表題化合物（85 mg）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CD₃OD)δ：0.95 (9H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.65 (3H, s), 4.31-4.51 (4H, m), 4.89 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94-7.66 (9H, m).

実施例３５と同様にして、下記の実施例３６および３７の化合物を合成した。
実施例３６
2-[3-(3,5-トランス-7-クロロ-3-{2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.95 (9H, m), 2.63-2.92 (4H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.40 (3H, s), 3.50-3.72 (2H, m), 4.35-4.65 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.18-6.32 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65-6.70 (1H, m), 6.86-7.41 (14H, m).
実施例３７
2-[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]-2-メトキシフェノキシ]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ：0.94 (9H, s), 1.79-2.01 (2H, m), 2.65-2.88 (2H, m), 3.17-3.50 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.33-4.61 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.79-7.43 (14H, m).

参考例３で得た化合物を以下に示す条件により光学分割することにより、下記の参考例３２および３３の化合物を得た。
ＨＰＬＣ分取条件
Column : CHIRALPAK AD 50 mmID X 500 mml (Lot No. JG001)
Mobile phase : ヘキサン/イソプロパノール = 7/3
Flow rate : 70 ml/min
Temperature : 30℃
Detection ：UV 220 nm
参考例３２
(−)-2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
[α]_D ²⁰ = −171 (c = 0.20, CHCl₃) 、保持時間 11.0 min
参考例３３
(＋)-2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
[α]_D ²⁰ = ＋195 (c = 0.28, CHCl₃) 、保持時間 14.9 min

実施例３８
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例１８で得た化合物（0.40 g）のトリフルオロ酢酸（5 ml）溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をピリジン（5 ml）に溶解し、無水酢酸（0.30 g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.06 g）を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテル-エタノールより再結晶することにより表題化合物（0.05 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.86 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J = 7.0, 14.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 5.8, 14.9 Hz), 4.19-4.28 (4H, m), 4.46 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.05-7.45 (10H, m), 8.33 (1H, m), 8.43 (1H, m), 10.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₇H₂₅N₃O₄FCl・0.25H₂Oとして
計算値 C, 63.04; H, 5.00; N, 8.17
実測値 C, 63.08; H, 4.84; N, 7.98
実施例３９
2-[3,5-トランス-5-[4-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356記載の実施例８２で得た2-[3,5-トランス-5-[4-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩（0.05 g）のピリジン（3 ml）溶液に、無水酢酸（0.03 g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.01 g）を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（0.04 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 6.0, 14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 6.9, 14.3 Hz), 3.34 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.37-4.56 (6H, m), 5.79 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99-7.09 (2H, m), 7.24-7.37 (8H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₅N₃O₄FCl・0.5H₂Oとして
計算値 C, 65.24; H, 6.16; N, 7.13
実測値 C, 65.15; H, 5.96; N, 7.19

実施例３９と同様にして、参考例１４〜１６で得た化合物を用いて、下記の実施例４０〜４２の化合物をそれぞれ合成した。
実施例４０
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.03 (3H, s), 2.04 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.42 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 4.38-4.53 (5H, m), 5.78 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.31 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.19-7.38 (8H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₃N₃O₄FClとして
計算値 C, 65.78; H, 5.88; N, 7.42
実測値 C, 65.62; H, 5.90; N, 7.71
実施例４１
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-プロピル-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.60 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.39-4.52 (5H, m), 5.73 (1H, s), 5.79 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.21-7.39 (8H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₁N₃O₄FClとして
計算値 C, 65.27; H, 5.66; N, 7.61
実測値 C, 65.21; H, 5.78; N, 7.35
実施例４２
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-(2-チエニルメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 4.38-4.52 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.37 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.70 (1H, m), 6.27 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91-7.05 (6H, m), 7.23-7.38 (7H, m).
元素分析値 C₃₂H₂₉N₃O₄SFClとして
計算値 C, 63.41; H, 4.82; N, 6.93
実測値 C, 63.21; H, 4.86; N, 7.22

実施例３と同様にして、参考例１４および１５で得た化合物とクロロ炭酸メチルを用いて、下記の実施例４３および４４の化合物をそれぞれ合成した。
実施例４３
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.04 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 6.4, 13.7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 4.37-4.50 (5H, m), 5.01 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.28 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.19-7.40 (8H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₃N₃O₅FClとして
計算値 C, 63.97; H, 5.71; N, 7.22
実測値 C, 63.87; H, 5.82; N, 7.34
実施例４４
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-1-プロピル-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 5.9, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.0, 14.3 Hz), 3.60 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.36-4.53 (5H, m), 5.00 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.22-7.40 (8H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₁N₃O₅FClとして
計算値 C, 63.43; H, 5.50; N, 7.40
実測値 C, 63.34; H, 5.54; N, 7.18
実施例４５
3-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート
実施例３９と同様にして、参考例２１で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (6H, s), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.75 (2H, s), 4.38-4.56 (6H, m), 5.93 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.23-7.38 (8H, m).
元素分析値 C₃₄H₃₇N₃O₆FCl・0.25H₂Oとして
計算値 C, 63.55; H, 5.88; N, 6.54
実測値 C, 63.49; H, 5.87; N, 6.46

実施例４６
3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート
実施例３と同様にして、参考例２１で得た化合物とクロロ炭酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.43-4.56 (4H, m), 5.15 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.24 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.22-7.38 (8H, m).
元素分析値 C₃₄H₃₇N₃O₇FCl・0.25H₂Oとして
計算値 C, 62.00; H, 5.74; N, 6.38
実測値 C, 62.05; H, 5.64; N, 6.21
実施例４７
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
実施例４５で得た3-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート（0.22 g）のエタノール（4 ml）とテトラヒドロフラン（4 ml）の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.7 ml）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン-エタノールより再結晶することにより表題化合物（0.11 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.59 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.6, 14.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.50 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.40-4.49 (6H, m), 5.80 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.20 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.17-7.41 (8H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₅N₃O₅FCl・1.0H₂Oとして
計算値 C, 62.59; H, 6.07; N, 6.84
実測値 C, 62.98; H, 6.18; N, 6.50

実施例４８
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
実施例４７と同様にして、実施例４６で得られた3-[3,5-トランス-7-クロロ-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテートを用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.60 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.37-4.54 (6H, m), 5.02 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.19-7.41 (8H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₅N₃O₆FClとして
計算値 C, 62.79; H, 5.76; N, 6.87
実測値 C, 62.73; H, 5.87; N, 6.72
実施例４９
3-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル アセテート
参考例１４−（４）および実施例３と同様にして、参考例２２で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.6, 14.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, m), 4.38-4.43 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.53-4.70 (2H, m), 5.15 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.28 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.23-7.52 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz).
元素分析値 C₃₅H₃₇N₃O₇F₃Clとして
計算値 C, 59.70; H, 5.30; N, 5.97
実測値 C, 59.45; H, 5.30; N, 5.80
実施例５０
[3-[3,5-トランス-7-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル
実施例４７と同様にして、実施例４９で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.60 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.5, 14.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 7.5, 14.6 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 4.1, 11.9 Hz), 3.69 (3H, s), 4.06 (1H, m), 4.37-4.46 (4H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.21 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.32-7.41 (5H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz).
元素分析値 C₃₃H₃₅N₃O₆F₃Clとして
計算値 C, 59.86; H, 5.33; N, 6.35
実測値 C, 59.56; H, 5.38; N, 6.22
実施例５１
3-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(メトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-1(5H)-イル]-2,2-ジメチルプロピル メタンスルホネート
実施例５０で得た[3-[3,5-トランス-7-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-5-イル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル（0.25 g）のジクロロメタン（10 ml）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.17 g）およびトリエチルアミン（0.19 g）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、残留物をヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物（0.22 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.44 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.52-4.64 (2H, m), 5.10 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.23 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.51 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7 Hz).
元素分析値 C₃₄H₃₇N₃O₈SF₃Clとして
計算値 C, 55.17; H, 5.04; N, 5.68
実測値 C, 54.90; H, 5.12; N, 5.79

実施例４と同様に、3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例５２〜５６の化合物を合成した。
実施例５２
4-トランス-[[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.85-0.95 (11H, m), 1.28-1.41 (3H, m), 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 5.1, 14.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.5, 14.1 Hz), 3.03 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.37 (1H, m), 4.44-4.49 (3H, m), 5.97 (2H, m), 6.11 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.43 (6H, m).
実施例５３
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-シクロヘキシルアセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (9H, s), 1.10-1.36 (6H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 6.0, 14.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 7.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.71 (1H, m), 4.39-4.50 (4H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.79 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.26-7.43 (6H, m).
元素分析値 C₃₁H₄₀N₃O₄Cl・1.5H₂Oとして
計算値 C, 64.07; H, 7.46; N, 7.23
実測値 C, 63.97; H, 7.27; N, 6.99
実施例５４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-チエニルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.40-4.54 (5H, m), 4.66 (1H, dd, J = 5.9, 15.3 Hz), 5.78 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91-6.93 (2H, m), 7.19-7.41 (7H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₄N₃O₄SCl・0.25H₂Oとして
計算値 C, 62.92; H, 6.07; N, 7.34
実測値 C, 62.97; H, 6.07; N, 7.40
実施例５５
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(3-チエニルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.7, 14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.33-4.51 (6H, m), 5.79 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.23 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.19-7.42 (7H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₄N₃O₄SClとして
計算値 C, 63.42; H, 6.03; N, 7.40
実測値 C, 63.11; H, 6.21; N, 7.27
実施例５６
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フリルメチル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.9, 14.4 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 5.1, 15.5 Hz), 4.40-4.53 (5H, m), 5.80 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.19-6.23 (2H, m), 6.30 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20-7.42 (7H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₄N₃O₅Clとして
計算値 C, 65.27; H, 6.21; N, 7.61
実測値 C, 64.95; H, 6.48; N, 7.56

実施例５７
4-トランス-[[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸
実施例５２で得た4-トランス-[[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（0.18 g）のメタノール（5 ml）とテトラヒドロフラン（5 ml）の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.44 ml）を加え、60℃で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルを用いて残留物を結晶化することにより、表題化合物（0.14 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.85 (9H, s), 0.86 (2H, m), 1.20-1.28 (3H, m), 1.68 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.86 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.27-4.29 (4H, m), 5.84 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, m), 8.36 (1H, m), 11.97 (1H, s).
元素分析値 C₃₃H₄₂N₃O₆Cl・0.5H₂Oとして
計算値 C, 63.81; H, 6.98; N, 6.76
実測値 C, 64.11; H, 7.17; N, 6.82
実施例５８
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例３で得た2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド（0.15 g）のメタノール（10 ml）溶液に、10％パラジウム炭素（0.04 g）およびギ酸アンモニウム（0.05 g）を加え、2時間加熱還流した。パラジウム炭素をろ別した後、ろ液を濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、残留物をヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物（0.07 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.6, 14.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.38-4.50 (6H, m), 5.76 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.38 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.21-7.38 (8H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₆N₃O₄Fとして
計算値 C, 70.44; H, 6.65; N, 7.70
実測値 C, 70.23; H, 6.74; N, 7.53
実施例５９
2-[3,5-トランス-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-5-[3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)フェニル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
特開平11-209356の実施例6で得た2-[3,5-トランス-5-[3-(アミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩（0.25 g）のピリジン（5 ml）溶液に、N'-[(ジメチルアミノ)メチレン]-N,N-ジメチルヒドラゾノホルムアミド（0.19 g）を加え、100℃で24時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（0.18 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.2, 14.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.39-4.52 (4H, m), 5.20 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.26 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01-7.44 (10H, m), 8.18 (2H, s).
元素分析値 C₃₂H₃₃N₅O₃FCl・0.5AcOEtとして
計算値 C, 64.40; H, 5.88; N, 11.04
実測値 C, 64.19; H, 5.94; N, 11.21
実施例６０
2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
参考例２６で得た2-[3,5-トランス-7-クロロ-5-[3-(クロロメチル)フェニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド（0.3 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）に溶解させ、室温で炭酸カリウム（0.11 g）とイミダゾール（44 mg）を加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒： 酢酸エチル−メタノール（１０：１）］にて精製することにより、表題化合物（0.20 g）を無色非結晶状固体として得た。
元素分析値C₃₃H₃₄N₄O₃ClF・0.5H₂Oとして
計算値：C, 66.27; H, 5.90; N, 9.37.
実測値：C, 66.19; H, 6.08; N, 9.07.

実施例３９と同様にして、参考例２７〜３１で得た化合物を用いて、下記の実施例６１〜６５の化合物をそれぞれ合成した。
実施例６１
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(6-メトキシ-2-ナフチルメチル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.99 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.38-4.57 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.36 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.59 (1H, m), 6.25 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.74 (1H, brs), 6.94-7.04 (3H, m), 7.12-7.33 (9H, m), 7.61-7.69 (3H, m).
元素分析値 C₃₉H₃₅N₃O₅FClとして
計算値 C, 68.87; H, 5.19; N, 6.18
実測値 C, 68.64; H, 5.17; N, 6.02
実施例６２
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.00 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 4.34-4.56 (4H, m), 4.62 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.72 (1H, m), 6.28 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.19-7.55 (10H, m), 7.67 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析値 C₃₇H₃₂N₄O₄FClとして
計算値 C, 68.25; H, 4.95; N, 8.60
実測値 C, 68.20; H, 4.74; N, 8.47
実施例６３
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.92 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.9, 14.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 3.83 (2H, s), 4.12 (1H, dd, J = 5.7, 14.7 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 5.9, 14.7 Hz), 4.42-4.56 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.31 (1H, s), 5.45 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.24 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, brs), 6.97-7.04 (3H, m), 7.19-7.38 (9H, m), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz).
元素分析値 C₄₁H₃₅N₃O₄FClとして
計算値 C, 71.56; H, 5.13; N, 6.11
実測値 C, 71.41; H, 5.11; N, 5.95
実施例６４
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-7-クロロ-1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-フリルメチル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.95 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 6.0, 14.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 7.0, 14.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.38-4.57 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.43 (1H, m), 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.27 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.49 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89-7.07 (5H, m), 7.20-7.27 (5H, m), 7.39-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, m).
元素分析値 C₃₉H₃₅N₃O₆FClとして
計算値 C, 67.29; H, 5.07; N, 6.04
実測値 C, 67.07; H, 5.10; N, 5.93
実施例６５
2-[3,5-トランス-5-[3-(アセチルアミノメチル)フェニル]-1-(2,3'-ビチエン-5-イルメチル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.93 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.9, 14.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 4.25 (2H, m), 4.40-4.52 (3H, m), 4.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.42 (1H, s), 5.57 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.26 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.90 (1H, s), 6.99-7.05 (4H, m), 7.23-7.40 (9H, m).
元素分析値 C₃₆H₃₁N₃O₄S₂FClとして
計算値 C, 62.83; H, 4.54; N, 6.11
実測値 C, 62.55; H, 4.56; N, 5.87

参考例１Ｂ
tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
（１）2-アミノベンジルアミン（16.2 g）のテトラヒドロフラン（300 ml）溶液に二炭酸ジtert-ブチル（30.6 g）のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液を0℃において加え、0℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン-クロロホルムより再結晶することにより、tert-ブチル 2-アミノベンジルカルバメート（26.8 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.44 (9H, s), 4.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, brs), 4.76 (1H, brs), 6.67-6.71 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, m).
（２）前記（１）で得た化合物（12.0 g）のメタノール（80 ml）溶液に、ピバルアルデヒド（4.8 g）と酢酸（8 ml）を加え、室温で1時間撹拌した。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（10.2 g）を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、tert-ブチル 2-(ネオペンチルアミノ)ベンジルカルバメート（14.8 g）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.03 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.90 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50 (1H, brs), 4.66 (1H, brs), 6.60 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, m).
（３）前記（２）で得た化合物（14.8 g）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液に、トリエチルアミン（7.7 g）を加え、さらに(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチル（8.6 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、さらに有機層を1規定塩酸、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（250 ml）に溶解し、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（250 ml）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をエタノール（250 ml）に溶解し、炭酸カリウム（20.1 g）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エチル (1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセテート（11.5 g）を褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.81 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, brs), 2.55 (1H, dd, J = 6.1, 16.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 7.0, 16.7 Hz), 3.33 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.65 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.21-7.36 (4H, m).
（４）前記（３）で得た化合物（11.5 g）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液に二炭酸ジtert-ブチル（15.9 g）を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（15.0 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.81 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.90 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.60 (1H, m), 4.05 (2H, m), 4.21 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.31-7.40 (3H, m).

参考例２Ｂ
[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]酢酸
参考例１Ｂで得た化合物（15.0 g）のエタノール（160 ml）とテトラヒドロフラン（160 ml）の混合溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（23 ml）を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（13.9 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.73 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.99 (2H, m), 3.71 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, m), 12.20 (1H, brs).
参考例３Ｂ
tert-ブチル 3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
参考例２Ｂで得た化合物（13.9 g）のジメチルホルムアミド（150 ml）溶液に、2-フルオロベンジルアミン（5.7 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（5.7 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（10.4 g）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（16.3 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.49 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.34-4.43 (3H, m), 4.80 (1H, m), 5.02 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.20-7.38 (6H, m).

実施例１Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-イソニコチノイル-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド
（１）参考例３Ｂで得た化合物（16.3 g）の酢酸エチル（150 ml）溶液に、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（150 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、N-(2-フルオロベンジル)-2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド・塩酸塩（13.4 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.75 (9H, s), 2.60 (1H, dd, J = 3.7, 15.8 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 9.4, 15.8 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.83 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.17-4.25 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.72 (1H, m), 10.45 (1H, brs), 10.70 (1H, brs).
（２）前記（１）で得た化合物（1.2 g）のジメチルホルムアミド（35 ml）溶液に、イソニコチン酸（0.68 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.48 g）、トリエチルアミン（0.42 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（1.0 g）を加え、室温で40時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-テトラヒドロフランで再結晶することにより、表題化合物（1.2 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.04 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.42-4.58 (4H, m), 5.18 (1H, m), 6.60 (1H, brs), 6.99-7.50 (10H, m), 8.75 (2H, d, J = 4.8 Hz).
元素分析値 C₂₉H₃₁N₄O₃F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 68.08; H, 6.41; N, 10.76
実測値 C, 67.90; H, 6.23; N, 10.61

実施例１Ｂと同様にして、下記の実施例２Ｂ〜１７Ｂおよび参考例４Ｂ〜５Ｂの化合物を合成した。
実施例２Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(3-ピリジルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.66 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.61 (2H, m), 5.20 (1H, m), 6.65 (1H, brs), 6.99-7.43 (9H, m), 7.81 (1H, m), 8.73 (2H, m).
元素分析値 C₂₉H₃₁N₄O₃Fとして
計算値 C, 69.30; H, 6.22; N, 11.15
実測値 C, 69.16; H, 6.48; N, 10.91
実施例３Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(2-ピリジルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.75 (9H, s), 1.66 (1H, m), 2.40 (1H, m), 3.59 (1H, m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.80 (1H, m), 5.20 (1H, m), 7.11-7.30 (6H, m), 7.32-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.40-8.80 (1H, m).
元素分析値 C₂₉H₃₁N₄O₃Fとして
計算値 C, 69.30; H, 6.22; N, 11.15
実測値 C, 69.21; H, 6.19; N, 10.86
実施例４Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(4-キノリニルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.73 (9H, s), 1.78 (1H, m), 2.38 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.00-4.55 (5H, m), 5.28-5.50 (1H, m), 6.64 (1H, m), 7.14 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.46-7.70 (5H, m), 7.87 (1H, m), 8.14-8.29 (2H, m), 8.80-9.05 (1H, m).

実施例５Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(3-チエニルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.81 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.20 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 7.04-7.11 (3H, m), 7.18-7.43 (7H, m), 7.63 (1H, m).
元素分析値 C₂₈H₃₀N₃O₃FSとして
計算値 C, 66.25; H, 5.96; N, 8.28
実測値 C, 66.06; H, 6.00; N, 8.35
実施例６Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[4-(3-フロイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.82 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.53 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.70 (1H, m), 4.92 (1H, m), 5.25 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.02-7.11 (2H, m), 7.17-7.48 (8H, m), 7.83 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₀N₃O₄Fとして
計算値 C, 68.42; H, 6.15; N, 8.55
実測値 C, 68.35; H, 5.98; N, 8.34
実施例７Ｂ
2-(4-ベンゾイル-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.43 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.60 (2H, m), 5.21 (1H, m), 6.95 (1H, brs), 6.98-7.11 (3H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.32-7.47 (8H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₂N₃O₃Fとして
計算値 C, 71.84; H, 6.43; N, 8.38
実測値 C, 71.51; H, 6.20; N, 8.15

実施例８Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(2-ピラジニルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.74 (9H, s), 1.68 (1H, m), 2.27 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.09-4.14 (3H, m), 4.51 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.25 (1H, m), 7.14-7.40 (6H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 8.13 (1H, brs), 8.50-8.80 (2H, m), 8.91 (1H, m).
元素分析値 C₂₈H₃₀N₅O₃Fとして
計算値 C, 66.78; H, 6.00; N, 13.91
実測値 C, 66.61; H, 5.95; N, 13.75
実施例９Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.83 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.42 (2H, m), 4.80 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.43 (1H, m), 6.31 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.96-7.08 (3H, m), 7.19-7.43 (6H, m), 7.48 (1H, m), 9.51 (1H, brs).
元素分析値 C₂₈H₃₁N₄O₃Fとして
計算値 C, 68.55; H, 6.37; N, 11.42
実測値 C, 68.25; H, 6.34; N, 11.42
実施例１０Ｂ
2-[4-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.65 (2H, m), 5.13 (1H, m), 6.50 (1H, m), 7.02-7.11 (3H, m), 7.20-7.42 (5H, m).
元素分析値 C₂₉H₃₃N₄O₃FS・0.5H₂Oとして
計算値 C, 63.83; H, 6.28; N, 10.27
実測値 C, 63.82; H, 6.35; N, 9.99

実施例１１Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(4-ピリジルアセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.73 (9H, s), 1.46 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.80-4.25 (5H, m), 4.43 (1H, m), 4.94 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.10-7.30 (7H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.51 (2H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₃N₄O₃F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 68.55; H, 6.52; N, 10.66
実測値 C, 68.79; H, 6.27; N, 10.41
実施例１２Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(3-ピリジルアセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79 (9H, s), 1.66 (1H, m), 1.80-2.20 (1H, m), 3.22-3.48 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.31-4.40 (3H, m), 4.60 (1H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 6.78 (1H, m), 7.01-7.42 (9H, m), 7.59 (1H, m), 8.51 (2H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₃N₄O₃F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 68.55; H, 6.52; N, 10.66
実測値 C, 68.71; H, 6.28; N, 10.59
実施例１３Ｂ
2-[4-(2-クロロイソニコチノイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.03 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.42-4.57 (4H, m), 5.15 (1H, m), 6.44 (1H, m), 7.00-7.13 (3H, m), 7.22-7.44 (7H, m), 8.53 (1H, m).
元素分析値 C₂₉H₃₀N₄O₃FClとして
計算値 C, 64.86; H, 5.63; N, 10.43
実測値 C, 64.79; H, 5.71; N, 10.30

実施例１４Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[4-(2-メチルイソニコチノイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.60 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.41-4.57 (4H, m), 5.20 (1H, m), 6.40 (1H, m), 6.99-7.43 (10H, m), 8.63 (1H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析値 C₃₀H₃₃N₄O₃Fとして
計算値 C, 69.75; H, 6.44; N, 10.85
実測値 C, 69.66; H, 6.49; N, 11.00
実施例１５Ｂ
4-[[3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-イル]カルボニル]-2-ピリジンカルボキシアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.10-4.60 (4H, m), 5.20 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.50 (1H, m), 6.98-7.46 (8H, m), 7.56 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析値 C₃₀H₃₂N₅O₄F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 64.99; H, 6.00; N, 12.63
実測値 C, 65.21; H, 6.05; N, 12.35
実施例１６Ｂ
2-[4-[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.15 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.50 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.42 (2H, m), 4.61 (2H, m), 5.13 (1H, m), 6.98-7.38 (11H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₅N₄O₄Fとして
計算値 C, 68.80; H, 6.31; N, 10.03
実測値 C, 68.59; H, 6.30; N, 10.17

参考例４Ｂ
2-[4-[3-(アセチルアミノ)プロパノイル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79 (9H, s), 1.86 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.67 (2H, m), 3.35-3.62 (3H, m), 4.20-4.70 (5H, m), 5.10-5.34 (1H, m), 6.10-6.50 (1H, m), 6.90-7.11 (3H, m), 7.21-7.45 (6H, m).
元素分析値 C₂₈H₃₅N₄O₄F・0.25H₂Oとして
計算値 C, 65.29; H, 6.95; N, 10.88
実測値 C, 65.19; H, 6.97; N, 10.89
参考例５Ｂ
2-[4-[(アセチルアミノ)アセチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79 (9H, s), 1.79 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.06 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.02-4.65 (7H, m), 5.10-5.40 (1H, m), 6.53 (2H, m), 6.99-7.11 (2H, m), 7.21-7.44 (6H, m).
元素分析値 C₂₇H₃₃N₄O₄F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 64.14; H, 6.78; N, 11.08
実測値 C, 64.40; H, 6.93; N, 11.07

実施例１７Ｂ
2-[4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.09 (3H, s), 2.50-2.82 (1H, m), 2.90-3.50 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.33-4.70 (5H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 6.85-7.49 (9H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₉N₄O₄F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 66.53; H, 7.20; N, 10.01
実測値 C, 66.61; H, 7.03; N, 10.29
参考例６Ｂ
2-(4-アセチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
実施例１Ｂの（１）で得た化合物（0.15 g）のピリジン（6 ml）溶液に、無水酢酸（0.20 g）および4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g）を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（0.11 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 1.83 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.23-3.50 (1H, m), 4.15-4.63 (5H, m), 5.18 (1H, m), 5.32 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.20-7.43 (5H, m).
元素分析値 C₂₅H₃₀N₃O₃Fとして
計算値 C, 68.32; H, 6.88; N, 9.56
実測値 C, 68.27; H, 6.97; N, 9.79

実施例１８Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-4-(1-オキシドイソニコチノイル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
実施例１Ｂの（２）で得たN-(2-フルオロベンジル)-2-(4-イソニコチノイル-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド（0.50 g）のクロロホルム（10 ml）溶液に、3-クロロ過安息香酸（0.44 g）を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、メタノールで再結晶することにより、表題化合物（0.50 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.18 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.05 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.18-7.43 (7H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.8 Hz).
元素分析値 C₂₉H₃₁N₄O₄F・0.5H₂Oとして
計算値 C, 66.02; H, 6.11; N, 10.62
実測値 C, 66.31; H, 6.13; N, 10.57
実施例１９Ｂ
2-[4-(2-シアノイソニコチノイル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
実施例１８Ｂで得た化合物（0.36 g）のアセトニトリル（10 ml）溶液に、トリメチルシリルニトリル（0.34 g）およびN,N-ジメチルカルバミン酸クロリド（0.23 g）を加え、室温で170時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（0.31 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.30-4.58 (4H, m), 5.07 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.01-7.15 (3H, m), 7.24-7.36 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.84 (1H, m).
元素分析値 C₃₀H₃₀N₅O₃F・0.25AcOEtとして
計算値 C, 67.74; H, 5.87; N, 12.74
実測値 C, 67.77; H, 5.73; N, 12.75

参考例１Ｂ〜３Ｂと同様にして、下記の参考例７Ｂおよび８Ｂの化合物を合成した。
参考例７Ｂ
tert-ブチル 3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-イソブチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.40 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.00 (1H, m), 6.33 (1H, brs), 7.01-7.11 (2H, m), 7.20-7.42 (6H, m).
参考例８Ｂ
tert-ブチル 1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.43 (9H, s), 2.16 (1H, m), 2.32 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.12 (1H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 6.40 (1H, brs), 7.01-7.32 (9H, m).
参考例９Ｂ
[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]酢酸
参考例１Ｂおよび２Ｂと同様にして、表題化合物を合成した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.64 (3H, s), 0.65 (3H, s), 1.41 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.71-4.79 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.39-7.55 (3H, m), 12.15 (1H, brs).

参考例１０Ｂ
tert-ブチル 1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
（１）参考例９Ｂで得た化合物（1.23 g）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液に、塩化アセチル（0.74 g）およびピリジン（1.19 g）を加え、室温で5時間撹拌した。さらに、水（10 ml）を加え、室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水および1規定塩酸で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、[1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]酢酸（1.35 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.76 (3H, s), 0.79 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.91 (3H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, m), 12.18 (1H, brs).
（２）前記（１）で得た化合物（0.73 g）のジメチルホルムアミド（15 ml）溶液に、2-フルオロベンジルアミン（0.41 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.33 g）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.62 g）を加え、室温で15時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物（0.85 g）を無色非結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.87 (3H, s), 0.88 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.90 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.16 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.34-4.42 (3H, m), 4.80 (1H, m), 5.01 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.21-7.38 (7H, m).
参考例１１Ｂ
tert-ブチル 1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキシレート
参考例１０Ｂと同様にして、2-フルオロベンジルアミンの替わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて、表題化合物を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.87 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.22 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.44-4.63 (3H, m), 4.80 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.19-7.40 (6H, m), 7.51 (2H, m), 7.62 (1H, m).

実施例１Ｂと同様にして、参考例３Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、１０Ｂおよび１１Ｂで得た化合物を用いて、下記の実施例２０Ｂ〜２９Ｂの化合物をそれぞれ合成した。
実施例２０Ｂ
2-[4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.80 (9H, s), 2.08 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.42-4.60 (4H, m), 5.16 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.22-7.44 (5H, m), 7.94 (2H, s), 8.01 (1H, s).
元素分析値 C₃₂H₃₀N₃O₃F₇として
計算値 C, 60.28; H, 4.74; N, 6.59
実測値 C, 60.30; H, 4.62; N, 6.42
実施例２１Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-(1-イソブチル-4-イソニコチノイル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 7.7, 13.6 Hz), 4.42-4.47 (4H, m), 5.16 (1H, m), 6.42 (1H, brs), 6.99-7.12 (3H, m), 7.20-7.44 (7H, m), 8.76 (2H, d, J = 5.7 Hz).
元素分析値 C₂₈H₂₉N₄O₃Fとして
計算値 C, 68.84; H, 5.98; N, 11.47
実測値 C, 68.75; H, 6.01; N, 11.31
実施例２２Ｂ
2-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-イソニコチノイル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.25 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.30 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.93 (1H, d, J= 14.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.20 (1H, m), 6.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 6.42 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.08-7.37 (10H, m), 8.73 (2H, m).
元素分析値 C₃₃H₃₁N₄O₅Fとして
計算値 C, 68.03; H, 5.36; N, 9.62
実測値 C, 67.91; H, 5.52; N, 9.53
実施例２３Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-イソブチル-4-(2-メチルイソニコチノイル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.94 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 7.7, 13.5 Hz), 4.42-4.47 (4H, m), 5.17 (1H, m), 6.43 (1H, brs), 6.99-7.12 (4H, m), 7.20-7.32 (5H, m), 7.44 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).
元素分析値 C₂₉H₃₁N₄O₃Fとして
計算値 C, 69.30; H, 6.22; N, 11.15
実測値 C, 69.11; H, 6.45; N, 10.94
実施例２４Ｂ
3-[3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-4-イソニコチノイル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1-イル]-2,2-ジメチルプロピルアセテート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.86 (3H, s), 0.89 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.97 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.42-4.60 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.55 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.21-7.42 (7H, m), 8.76 (2H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₃N₄O₅F・0.25AcOEtとして
計算値 C, 65.97; H, 6.05; N, 9.62
実測値 C, 66.01; H, 5.90; N, 9.45

実施例２５Ｂ
3-[4-(2-クロロイソニコチノイル)-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1-イル]-2,2-ジメチルプロピルアセテート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.85 (3H, s), 0.89 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.97 (1H, m), 2.45 (1H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.41-4.60 (4H, m), 5.18 (1H, m), 6.43 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.20-7.46 (7H, m), 8.53 (1H, m).
元素分析値 C₃₁H₃₂N₄O₅FClとして
計算値 C, 62.57; H, 5.42; N, 9.42
実測値 C, 62.45; H, 5.33; N, 9.15
実施例２６Ｂ
3-[4-イソニコチノイル-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1-イル]-2,2-ジメチルプロピルアセテート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.86 (3H, s), 0.89 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.51 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.57-4.61 (4H, m), 5.24 (1H, m), 6.47 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.35-7.44 (5H, m), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.78 (2H, m).
元素分析値 C₃₂H₃₃N₄O₅F₃・0.25H₂Oとして
計算値 C, 62.48; H, 5.49; N, 9.11
実測値 C, 62.59; H, 5.35; N, 8.80
実施例２７Ｂ
3-[4-(2-クロロイソニコチノイル)-2-オキソ-3-[2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1-イル]-2,2-ジメチルプロピルアセテート
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.85 (3H, s), 0.89 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.50 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.45-4.62 (4H, m), 5.20 (1H, m), 6.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.78 (1H, d, J = 4.6 Hz).
元素分析値 C₃₂H₃₂N₄O₅ClF₃として
計算値 C, 59.58; H, 5.00; N, 8.69
実測値 C, 59.44; H, 5.00; N, 8.81
実施例２８Ｂ
2-[4-[2-(アセチルアミノ)イソニコチノイル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.75 (9H, s), 1.75 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.15 (1H, m), 3.60 (1H, m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.44 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.11 (1H, m), 7.11-7.30 (7H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.42 (1H, brs), 10.74 (1H, s).

実施例２９Ｂ
N-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-[2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル]-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-カルボキサミド
実施例１Ｂの（１）で得た化合物（0.20 g）のテトラヒドロフラン（15 ml）溶液に、2,6-ジクロロピリジン-4-イソシアネート（0.19 g）および炭酸カリウム（0.12 g）を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-クロロホルムより再結晶することにより、表題化合物（0.22 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.83 (9H, s), 1.42 (1H, dd, J = 9.1, 16.8 Hz), 2.28 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.37-4.42 (4H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, m), 7.03-7.11 (2H, m), 7.23-7.48 (8H, m), 10.54 (1H, s).
元素分析値 C₂₉H₃₀N₅O₃FCl₂として
計算値 C, 59.39; H, 5.16; N, 11.94
実測値 C, 59.38; H, 5.25; N, 11.81
実施例３０Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-[1-ネオペンチル-2-オキソ-4-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]アセトアミド
実施例１Ｂの（１）で得た化合物（0.36 g）のジメチルホルムアミド（15 ml）溶液に、4-(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素酸塩（0.92 g）および炭酸カリウム（0.87 g）を加え、室温で20時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-クロロホルムより再結晶することにより表題化合物（0.15 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79 (9H, s), 2.64 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.30-3.48 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.5, 15.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 7.02-7.10 (3H, m), 7.19-7.39 (8H, m), 8.53 (2H, m).
元素分析値 C₂₉H₃₃N₄O₂Fとして
計算値 C, 71.29; H, 6.81; N, 11.47
実測値 C, 70.97; H, 6.88; N, 11.51
実施例３１Ｂ
N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-イソニコチノイル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド
（１）参考例８Ｂで得た化合物（5.3 g）の酢酸エチル（40 ml）溶液に、4規定の塩化水素酢酸エチル溶液（40 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル-メタノールより再結晶することにより、2-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド・塩酸塩を無色結晶（3.7 g）として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.61 (1H, dd, J = 3.8, 15.7 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 9.5, 15.7 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.21-4.27 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.42-7.54 (3H, m), 8.74 (1H, m), 10.34 (1H, brs), 10.45 (1H, brs).
（２）前記（１）で得た化合物（0.50 g）のトリフルオロ酢酸（5 ml）溶液を、6時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、ヘキサン-テトラヒドロフランより再結晶することによりN-(2-フルオロベンジル)-2-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)アセトアミド（0.23 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.31 (1H, dd, J = 6.0, 15.2 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 7.1, 15.2 Hz), 3.50-3.84 (4H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 8.37 (1H, m), 9.84 (1H, s).
（３）前記（２）で得た化合物（0.20 g）のジメチルホルムアミド（6 ml）溶液に、イソニコチン酸（0.15 g）、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.12 g）、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.24 g）を加え、室温で24時間撹拌した。酢酸エチルを加え水洗し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-エタノールより再結晶して表題化合物（0.17 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.06 (1H, m), 3.20 (1H, m), 4.43-4.55 (3H, m), 4.72 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.40 (1H, m), 6.55 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.27 (7H, m), 7.36 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.65 (2H, d, J = 5.5 Hz).
元素分析値 C₂₄H₂₁N₄O₃F・0.25H₂Oとして
計算値 C, 65.97; H, 4.96; N, 12.82
実測値 C, 66.25; H, 4.98; N, 12.63

参考例１Ｃ
(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
2-クロロ-4-フェニルニコチン酸(22.4 g) のテトラヒドロフラン(200 ml) 溶液に塩化チオニル(21 ml) を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。得られた粉末状固体をテトラヒドロフラン(200 ml)に溶解し、ドライアイス-アセトンバスで冷却しつつ、リチウムアルミニウムヒドリド(4.5 g) を少量ずつ加えた。冷却下５分間撹拌した後、水を加えて反応混合物をクエンチした。析出した固体をろ去した後、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物(15.1 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.15-3.45 (1H, br), 4.67 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 8.30 (1H, dd, J = 5.2, 1.0 Hz).
参考例２Ｃ
2-クロロ-3-(クロロメチル)-4-フェニルピリジン 塩酸塩
参考例１Ｃで得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(15.1 g) のテトラヒドロフラン(150 ml) 溶液に塩化チオニル(10 ml) を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物(12.6 g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.65 (2H, s), 7.40-7.70 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.2 Hz).
参考例３Ｃ
2-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]エタノール
参考例２Ｃで得た2-クロロ-3-(クロロメチル)-4-フェニルピリジン 塩酸塩(12.6 g) のテトラヒドロフラン(150 ml) 懸濁液にエタノールアミン(14 ml) を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物(13.4 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.50 (2H, br), 2.65 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.82 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例４Ｃ
3-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]-1-プロパノール
参考例２Ｃで得た2-クロロ-3-(クロロメチル)-4-フェニルピリジン 塩酸塩(12.0 g) および3-アミノ-1-プロパノール(16.0 g) を用い、参考例３Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(12.9 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.55-1.70 (2H, m), 2.01-3.20 (2H, br), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (5H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例５Ｃ
6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例３Ｃで得た2-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]エタノール(13.4 g) のテトラヒドロフラン(250 ml) 溶液に水素化ナトリウム(60% in oil) (4.1 g) を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に２規定塩酸(100 ml) を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に６規定水酸化ナトリウム水(50 ml) を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1/1) で５回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合物のフリー塩基体を無色油状物(11.1 g) として得た。さらに、４規定塩化水素-酢酸エチル(50 ml) を加え、メタノール-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(10.2 g)を融点168-170℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ 1.90-2.40 (1H, br), 2.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.60 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz).
参考例６Ｃ
7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩
参考例４Ｃで得た3-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]プロパン-1-オール(12.9 g)を用い、参考例５Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(5.48 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ 1.60-2.00 (3H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例７Ｃ
4-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]ブタン-1-オール
参考例１Ｃで得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(2.6 g)を原料として参考例２Ｃと同様の操作をして得られた粉末および4-アミノ-1-ブタノール(2.63 g) を用い、参考例３Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(3.49 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41-1.53 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.50 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.53 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.82 (2H, s), 7.16 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.32-7.55 (5H, m), 8.32 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例８Ｃ
8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
参考例７Ｃで得た4-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ]ブタン-1-オール(3.49 g)を用い、参考例５Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(1.20 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.74 (4H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.60-4.66 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.26-7.47 (5H, m), 8.18 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例９Ｃ
[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸(8.4 g) を用い、参考例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(6.25 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.39-7.56 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例１０Ｃ
2-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール
参考例９Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(2.0 g) を原料として参考例２Ｃと同様の操作をして得られた粉末およびエタノールアミン(4.0 ml) を用い、参考例３Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(1.73 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.71 (2H, dt, J = 5.2, 4.4 Hz), 3.56 (2H, dt, J = 5.2, 4.3 Hz), 3.79 (2H, s), 7.12-7.21 (3H, m), 7.38-7.51 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例１１Ｃ
3-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]プロパン-1-オール
参考例９Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(0.8 g) を原料として参考例２Ｃと同様の操作をして得られた粉末および3-アミノ-1-プロパノール(1.3 ml) を用い、参考例３Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(1.01 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.59-1.68 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 7.12-7.44 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例１２Ｃ
4-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]ブタン-1-オール
参考例９Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.45 g) を原料として参考例２Ｃと同様の操作をして得られた粉末および4-アミノ-1-ブタノール(1.36 g) を用い、参考例３Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(1.93 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46-1.57 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.77 (2H, s), 7.12-7.22 (3H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例１３Ｃ
6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例１０Ｃで得た2-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール(1.7 g)を用い、参考例５Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(0.91 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.24-3.30 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.24-4.31 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.07-7.23 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例１４Ｃ
7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１１Ｃで得た3-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]プロパン-1-オール(1.0 g)を用い、参考例５Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(0.90 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.2 Hz).
参考例１５Ｃ
8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
参考例１２Ｃで得た4-[[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]ブタン-1-オール(1.93 g)を用い、参考例５Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(0.47 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.56-1.74 (4H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4,60-4.66 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例１６Ｃ
6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
（１）2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ニコチン酸(8.37 g)のテトラヒドロフラン(70 ml)溶液に、塩化チオニル(11.9 g)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、この溶液を氷冷した水素化ホウ素ナトリウム(4.58 g)の水溶液に滴下した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(3.07 g)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.26 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.10-7.38 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（２）前記（１）で得た[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール (1.47 g) のテトラヒドロフラン(25 ml) 溶液に塩化チオニル(1.84 g) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物にテトラヒドロフラン(15 ml)とエタノールアミン(3 ml)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより2-[[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール(1.54 g)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.71 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.80 (2H, s), 7.10-7.27 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（３）前記（２）で得た2-[[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール(1.47 g)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil) (0.42 g)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、４N塩化水素-酢酸エチル(30 ml)を加え、メタノール-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.45 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.50 (2H, s), 4.12 (2H, s), 4.43 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.28-7.41 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50-7.66 (1H. m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.91 (2H, brs).
参考例１７Ｃ
7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩
（１）参考例１６Ｃの（１）で得た[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.20 g)と3-アミノ-1-プロパノール(1.88 g)を用い、参考例１６Ｃの（２）と同様の方法で3-[[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]プロパン-1-オール(1.29 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.57-1.67 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70-3.78 (4H, m), 7.10-7.23 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（２）前記（１）で得た化合物(1.29 g)を用い、参考例１６Ｃ（３）と同様の方法で表題化合物(0.81 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃)δ: 1.68-1.94 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.06-7.57 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例１８Ｃ
[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ニコチン酸(2.4 g) のテトラヒドロフラン(60 ml) 溶液に塩化チオニル(3.2 g) を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残留物をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、0℃において水素化ホウ素ナトリウム(1.5 g) を少量ずつ加えた後、徐々に昇温して室温において2時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物(1.9 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (1H, t, J = 6.6Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0Hz).
参考例１９Ｃ
7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１８Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.9 g) を原料として参考例１６Ｃ（２）および（３）と同様の操作を行うことにより、表題化合物をフリー塩基として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (2H, m), 2.80 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.73 (2H, s), 4.39 (2H, t, J= 5.3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.43 (4H, m), 8.05 (1H, d, J= 5.2 Hz).
参考例２０Ｃ
6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩
（１）参考例１８Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール (1.02 g) のテトラヒドロフラン(30 ml) 溶液に塩化チオニル(1.00 g) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物にテトラヒドロフラン(50 ml)とエタノールアミン(1.30 g)を加え、18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより2-[[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール(1.18 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.10 (1H, brs), 2.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.77 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（２）前記（１）で得た2-[[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチルアミノ]エタノール(1.18 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil) (0.33 g)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、４N塩化水素-酢酸エチル(30 ml)を加え、メタノール-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.07 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.50 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.45 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.57-7.64 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.09 (2H, m).
元素分析値 C₁₄H₁₃N₂OCl・2HCl・H₂Oとして
計算値 C, 47.82; H, 4.87; N, 7.97
実測値 C, 47.73; H, 4.83; N, 7.95
参考例２１Ｃ
[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸を原料として参考例１８Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (1H, t, J = 6.7Hz), 2.42 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.7Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.9Hz).
参考例２２Ｃ
6-(4-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩
参考例２１Ｃで得た[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例２０Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.39 (3H, s), 3.50 (2H, s), 4.16 (2H, s), 4.45 (2H, m), 5.81 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz), 9.98 (2H, m).

実施例１Ｃ
4-(4-フルオロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物(301 mg)、飽和炭酸カリウム水(1 ml)、および4-フルオロベンジルクロリド(0.205 ml) のエタノール(10 ml) 混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物のフリー塩基体の粗成績体を淡黄色油状物として得た。さらに、４規定塩化水素-酢酸エチル(3 ml) を加え、メタノール-ジエチルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物(310 mg)を融点171-174℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：4.00-4.20 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 5.05 (4H, s), 7.05-7.40 (8H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.2-12.6 (1H, br).
実施例２Ｃ
4-ベンジル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(730 mg) およびベンジルブロミド(0.76 ml) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(306 mg)を融点189-191℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.60-3.80 (2H, m), 4.05-4.80 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.15-7.60 (10H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 12.1-12.4 (1H, br).
実施例３Ｃ
4-(3-メトキシベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た 化合物(312 mg) および3-メトキシベンジルクロリド(0.26 ml) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(325 mg)を融点134-136℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.60-3.80 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (6H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.0-12.3 (1H, br).

実施例４Ｃ
4-(3,5-ジメトキシベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物(321 mg) およびメタンスルホン酸3,5-ジメトキシベンジル(450 mg) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(304 mg)を融点170-173℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.73 (6H, s), 4.00-4.35 (2H, m), 4.40-4.80 (2H, m), 4.91 (4H, s), 6.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 12.1-12.4 (1H, br).
実施例５Ｃ
6-フェニル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(750 mg) および3,4,5-トリメトキシベンジルクロリド（1.43 g）を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(432 mg)を融点139-140℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.95-3.05 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.81 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.46 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例６Ｃ
4-(2-クロロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(311 mg) および2-クロロベンジルクロリド（0.22 ml） を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(371 mg)を融点173-175℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.75-3.90 (2H, m), 4.00-4.80 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.15-7.60 (8H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 12.00-12.40 (1H, br).

実施例７Ｃ
4-(3,4-ジクロロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(284 mg) および3,4-ジクロロベンジルクロリド（1.17 ml）を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(201 mg)を融点133-134℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ：2.90-3.05 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.05-7.40 (7H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例８Ｃ
4-(2,6-ジクロロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物(305 mg) および2,6-ジクロロベンジルクロリド(350 mg) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(313 mg)を融点146-148℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.40-5.00 (8H, m), 7.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.25-7.65 (8H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.40-11.60 (1H, br).
実施例９Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(264 mg) およびメタンスルホン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル（450 mg） を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(82 mg)を融点134-135℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：3.00-3.10 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00-7.35 (5H, m), 7.64 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例１０Ｃ
4-(2-ニトロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物(303 mg) および2-ニトロベンジルブロミド(374 mg) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(298 mg)を融点152-154℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.90 (6H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.60-7.90 (3H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.50-12.20 (1H, br).
実施例１１Ｃ
4-(3,5-ジニトロベンジル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(811 mg) および3,5-ジニトロベンジルクロリド（1.55 g） を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(443 mg)を融点159-161℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.05-3.15 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.60-8.65 (1H, m).
実施例１２Ｃ
6-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物(331 mg) および(2-ブロモエチル)ベンゼン(0.258 ml) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(298 mg)を融点183-185℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：2.65-2.80 (1H, m), 3.00-3.45 (3H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.20-4.75 (4H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.50-7.75 (5H, m), 8.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 12.20-12.40 (1H, br).

参考例２３Ｃ
4-エチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(875 mg) およびヨードエタン（0.50 ml） を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(628 mg)を融点142-143℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.00-1.20 (3H, m), 2.90-3.35 (2H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 4.00-4.35 (2H, m), 4.40-4.75 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.80 (5H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 12.10-12.35 (1H, br).
実施例１３Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
ＷＯ 99/47132で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-メチル-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン(500 mg) のテトラヒドロフラン(15 ml) 溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(100 mg) を室温で加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した固形物をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮した後、炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル−アセトン(4:1))にて精製し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、塩化水素−エタノール溶液を加えることにより、表題化合物(100 mg)を融点175-177℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：2.43 (3H, s), 3.60-3.85 (2H, m), 3.90-4.80 (6H, m), 7.00 (1H, s), 7.05-7.35 (5H, m), 7.70 (2H, s), 7.83 (1H, s), 12.10-12.35 (1H, br).

実施例１４Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(400 mg) のテトラヒドロフラン(20 ml) 溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(730 mg) のテトラヒドロフラン(5 ml) 溶液およびトリエチルアミン(0.50 ml) を室温で加え、３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物(430 mg)を融点179-180℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：3.70-4.25 (2H, m), 4.40-4.90 (4H, m), 6.70-8.00 (9H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１５Ｃ
5-ベンジル-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 1/2硫酸塩
参考例６Ｃで得た化合物(300 mg) およびベンジルブロミド(0.19 ml) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(91 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ：1.65-1.80 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.05-7.50 (9H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１６Ｃ
5-(3,5-ジメトキシベンジル)-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 1/2硫酸塩
参考例６Ｃで得た化合物 (305 mg) および3,5-ジメトキシベンジルクロリド(310 mg) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(248 mg)を融点182-184℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ：1.65-1.80 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.77 (8H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.34 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例１７Ｃ
5-(3,4-ジクロロベンジル)-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩
参考例６Ｃで得た化合物(303 mg) および3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.23 ml) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(366 mg)を融点136-138℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ：1.65-1.80 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.55 (7H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例１８Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 1/2硫酸塩
参考例６Ｃで得た化合物(305 mg) およびメタンスルホン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル(536 mg) を用いて、実施例１Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(380 mg)を融点190-192℃の無色結晶として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ：1.65-1.80 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.63 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１９Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例６Ｃで得た化合物のフリー塩基体および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.74-1.95 (2H×2/5, br), 2.09-2.31 (2H×3/5, br), 3.45-3.63 (2H×2/5, br), 3.80-4.00 (2H×3/5, br), 4.36-4.61 (2H, m), 4.73 (2H×3/5, brs), 4.88 (2H×2/5, brs), 6.75-7.97 (9H, m), 8.23-8.42 (1H, br).

実施例２０Ｃ
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(100 mg)とHOBt(72 mg)およびWSC(102 mg)のDMF(5 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(144 mg)を加え、室温で２０時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物(127 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.15 (2H×3/4, s), 3.81 (2H×1/4, s), 3.90-4.07 (2H, m), 4.36-4.51 (2H, m), 4.66 (2H×3/4, s), 4.70 (2H×1/4, s), 6.94-7.75 (9H, m), 8.15-8.29 (1H, m).
実施例２１Ｃ
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例６Ｃで得た化合物のフリー塩基体および3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸を用いて、実施例２０Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.82-2.10 (2H, m), 3.05 (2H×4/5, s), 3.72 (2H×1/5, s), 3.64-3.88 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.71 (2H×1/5, s), 4.73 (2H×4/5, s), 6.99-7.14 (1H, m), 7.18-7.80 (8H, m), 8.26 (1H×1/5, d, J= 5.1 Hz), 8.35 (1H×4/5, d, J= 6.0 Hz).
実施例２２Ｃ
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(100 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(166 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(98 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.87 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.88 (2H, s), 7.96 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例２３Ｃ
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例６Ｃで得た化合物のフリー塩基体および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.93-2.04 (2H, m), 3.67 (2H, dt, J= 5.9, 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 4.46 (2H, t, J= 6.2 Hz), 7.10 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.82 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例２４Ｃ
4-(4-クロロベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および4-クロロベンゾイルクロリド(85 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(77 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.62-4.89 (6H, m), 6.69-7.66 (10H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例２５Ｃ
4-(4-ニトロベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および4-ニトロベンゾイルクロリド(90 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(97 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.77 (2H×1/3, br), 4.10-4.24 (2H×2/3, br), 4.32-4.87 (4H, m), 6.75-7.63 (9H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例２６Ｃ
4-(3-メチルベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および3-メチルベンゾイルクロリド(75 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(53 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.07-2.46 (3H, br), 3.74-4.89 (6H, m), 6.62-7.62 (10H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例２７Ｃ
4-(1-ナフトイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および1-ナフトイルクロリド(92 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(88 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.59-5.04 (6H, m), 6.13-6.32 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.90-7.94 (11H, m), 8.07-8.26 (1H, m).
実施例２８Ｃ
4-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および1-ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリド(95 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(85 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：4.13-4.17 (2H, m), 4.46-4.65 (2H, m), 4.86 (2H, brs), 6.91-7.83 (11H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例２９Ｃ
6-フェニル-4-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(100 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(46 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.70-4.91 (6H, m), 6.70-7.77 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３０Ｃ
6-フェニル-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(100 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(109 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.66-4.92 (6H, m), 6.72-7.79 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３１Ｃ
4-(3-クロロベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および3-クロロベンゾイルクロリド(84 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(68 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.70-4.91 (6H, m), 6.73-7.64 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３２Ｃ
4-(3,5-ジクロロベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体(90 mg)および3,5-ジクロロベンゾイルクロリド(100 mg)を用いて、実施例１４Ｃと同様の操作を行うことにより、表題化合物(77 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.69-4.25 (2H, m), 4.29-4.86 (4H, m), 6.72-7.60 (9H, m), 8.22 (1H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３３Ｃ
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンのフリー塩基体(250 mg)および炭酸カリウム(305 mg)のＤＭＦ(5 ml)溶液にメタンスルホン酸1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステルを加え、80℃で5時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物のフリー塩基体(178 mg)を無色結晶として得た。得られたフリー塩基体(135 mg)を酢酸エチル(2 ml)に溶かし、塩酸の4規定酢酸エチル溶液(0.2 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール-ジエチルエーテルから析出させることにより表題化合物(124 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.96-3.18 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.78 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.23-4.41 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.60 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例５Ｃで得た6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンを用い、実施例１４Ｃと同様にして、下記の実施例３４Ｃ〜４３Ｃの化合物を合成した。
実施例３４Ｃ
4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.14 (3h, brs), 2.28 (3H, brs), 3.72-4.89 (6H, m), 6.38-7.67 (9H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３５Ｃ
6-フェニル-4-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.45-3.74 (1H, m), 3.92-4.09 (1H×1/2, m), 4.20-4.73 (4H, m), 5.01-5.08 (1H×1/2, m), 6.64-6.90 (2H, m), 6.97-7.77 (8H, m), 8.10-8.30 (1H, m).
実施例３６Ｃ
4-(2-ナフトイル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.74-4.95 (6H, m), 6.30-7.99 (13H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３７Ｃ
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81-4.20 (2H, br), 4.31-4.63 (2H, br), 4.69 (2H, brs), 5.97 (2H, s), 6.30-7.63 (9H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３８Ｃ
6-フェニル-4-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70-4.98 (6H, m), 6.64-7.83 (8H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.37-8.78 (2H, m).
実施例３９Ｃ
3-[(6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)カルボニル]ベンゾニトリル
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69-4.92 (6H, m), 6.81-7.83 (10H, m), 8.14-8.30 (1H, br).

実施例４０Ｃ
4-[(6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)カルボニル]インダン-1-オン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.36-3.15 (4H, m), 3.61-4.92 (6H, m), 6.55-7.88 (9H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例４１Ｃ
4-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.79 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.45 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.31-7.59 (8H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例４２Ｃ
4-(1-ナフチルスルホニル)-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.87 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.32 (2H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.13-7.61 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.82-7.92 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.29-8.42 (1H, m).
実施例４３Ｃ
6-フェニル-4-(キノリン-8-イルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.97 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.35-4.42 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (7H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.08-8.25 (3H, m), 8.82-8.87 (1H, m).

実施例４４Ｃ
4-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンのフリー塩基 (90 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルプロピオン酸(138 mg)を用い、実施例２０Ｃと同様にして、表題化合物(84 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.86-1.94 (2H×3/4, m), 2.60-2.68 (2H×1/4, m), 2.80 (2H×3/4, t, J = 7.9 Hz), 3.04 (2H×1/4, t, J = 7.8 Hz), 3.84 (2H×1/4, t, J = 5.1 Hz), 4.03 (2H×3/4, t, J = 4.7 Hz), 4.23-4.52 (2H, m), 4.59 (2H×3/4, s), 4.66 (2H×1/4, s), 6.95 (1H×1/4, d, J = 5.0 Hz), 6.98 (1H×3/4, d, J = 5.1 Hz), 7.10-7.76 (8H, m), 8.12-8.25 (1H, m).
実施例４５Ｃ
4-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
実施例２０Ｃで得た4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(70 mg)のテトラヒドロフラン(3 ml)に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(17 mg)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製しすることにより、表題化合物のフリー塩基を無色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル(2 ml)に溶かし、塩酸の４規定酢酸エチル溶液(0.5 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから析出させることにより、表題化合物(16 mg)を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ: 2.59-2.73 (4H, m), 3.08 (2H, dt, J = 4.7, 4.5 Hz), 3.72 (2H, s), 4.27 (2H, dt, J = 4.6, 4.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.49 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例４６Ｃ
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキサミド
参考例５Ｃで得た6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンのフリー塩基(90 mg)のピリジン(5 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(255 mg)を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジエチルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物(120 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.05 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.74 (2H, s), 5.77 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.31-7.51 (5H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.29 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例４７Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 9-オキシド
実施例１４Ｃで得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(90 mg)の酢酸エチル(5 ml)溶液にmCPBA(67 mg)を加え、室温で二日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物(67 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.79-4.38 (2H, br), 4.48-4.98 (4H, br), 6.62-8.07 (9H, m), 8.23 (1H, d, J = 6.7 Hz).
実施例４８Ｃ
5-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩
参考例６Ｃで得た7-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンおよびメタンスルホン酸1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステルを用い、実施例３３Ｃと同様にして表題化合物を合成した。
¹H-NMR (フリー塩基; CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58-1.88 (2H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.77-2.95 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.23-4.40 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.32-7.51 (5H, m), 7.72 (3H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例８Ｃで得た8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニンを用い、実施例１４Ｃまたは実施例３３Ｃと同様にして、下記の実施例４９Ｃ〜５２Ｃの化合物を合成した。
実施例４９Ｃ
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.67 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.54 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例５０Ｃ
6-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.87 (4H, m), 3.08-3.32 (2H, m), 3.65 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, s), 4.61-4.79 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.26-7.65 (3H, m), 7.33 (2H, s), 7.63 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例５１Ｃ
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.31 (2H×1/3, m), 1.53-1.60 (2H×1/3, m), 1.71-1.81 (2H×2/3, m), 2.08-2.28 (2H×2/3, m), 3.78-4.02 (2H, m), 4.54 (2H×2/3, s), 4.64 (2H×1/3, s), 4.66-4.79 (2H, m), 6.69-7.90 (9H, m), 8.20-8.24 (1H, m).
実施例５２Ｃ
6-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-8-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.80 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.17 (2H, s), 4.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.64 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例１３Ｃで得た6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンを用い、実施例１４Ｃまたは実施例３３Ｃと同様にして、下記の実施例５３Ｃ〜５６Ｃの化合物を合成した。
実施例５３Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.07 (2H, dt, J = 4.8, 4.5 Hz), 3.62 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, dt, J = 4.7, 4.6 Hz), 6.82-6.93 (3H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例５４Ｃ
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95-3.27 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.78 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.24-4.47 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.88-7.02 (4H, m), 7.61 (2H, s), 7.68 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例５５Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.71-4.29 (2H, br), 4.32-4.86 (4H, m), 6.67-7.59 (6H, m), 7.68-8.04 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例５６Ｃ
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.84 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.48 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.31 (4H, m), 7.89 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例１４Ｃで得た7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例１４Ｃまたは実施例３３Ｃと同様にして、下記の実施例５７Ｃ〜６０Ｃの化合物を合成した。
実施例５７Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.79 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.96-7.06 (3H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例５８Ｃ
5-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.88 (2H, m), 2.58-2.99 (2H, m), 3.59-3.88 (2H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 4.20-4.42 (2H, m), 7.02-7.12 (3H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.72 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例５９Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.76-1.89 (1H, br), 2.09-2.21 (1H, br), 3.48-3.63 (1H, br), 3.81-3.98 (1H, br), 4.39-4.57 (2H, br), 4.68-4.91 (2H, br), 6.73-7.90 (8H, m), 8.24-8.38 (1H, br).
実施例６０Ｃ
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(4-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.94-2.02 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.15-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, s), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例１５Ｃで得た8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニンを用い、実施例１４Ｃまたは実施例３３Ｃと同様にして、以下に記載の実施例６１Ｃ〜６４Ｃの化合物を合成した。
実施例６１Ｃ
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58-1.69 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.79-6.98 (4H, m), 7.25 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例６２Ｃ
6-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.11-3.34 (2H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.62-4.80 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.82-7.02 (4H, m), 7.29 (2H, s), 7.64 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例６３Ｃ
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.28 (2H×2/5, m), 1.42-1.55 (2H×2/5, m), 1.70-1.81 (2H×3/5, m), 2.09-2.25 (2H×3/5, m), 3.79-4.00 (2H, m), 4.52 (2H×3/5, s), 4.61 (2H×2/5, s), 4.69 (2H×2/5, t, J = 4.8 Hz), 4.76 (2H×3/5, t, J = 5.0 Hz), 6.71-6.96 (3H, m), 7.11-7.41 (2H, m), 7.20 (2H×3/5, s), 7.69 (2H×2/5, s), 7.72 (1H×3/5, s), 7.85 (1H×2/5, s), 8.19-8.25 (1H, m).
実施例６４Ｃ
6-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.80 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, s), 4.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.33 (4H, m), 7.68 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例６５Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例１６Ｃで得た6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(0.20 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.18 g）および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.24 g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題の化合物を無色固体として得た。さらにこの固体を酢酸エチルから再結晶させることにより、表題化合物(0.20 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.82 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.35-4.85 (4H, m), 6.40-6.72 (1H, m), 6.75-8.00 (7H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例６６Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]-6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例１６Ｃで得た6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(0.20 g)と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.27 g)を用い、実施例６５Ｃと同様の方法で表題化合物(0.21 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.83-3.88 (2H, m), 4.36-4.43 (2H, m), 4.49 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.00-7.60 (4H, m), 7.90 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例６７Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例１６Ｃで得た6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(0.20 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.28 g)と炭酸カリウム(0.65 g)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物(0.24 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.00-3.13 (2H, m), 3.64 (4H, s), 4.22-4.36 (2H, m), 6.74-7.19 (5H, m), 7.64 (2H, s), 7.72 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例６８Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１７Ｃで得た7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩(0.23 g)と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.20 g)を用い、実施例６５Ｃと同様の方法で表題化合物(0.12 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.84 (1H, brs), 2.18 (1H, brs), 3.56 (1H, brs), 3.91 (1H, brs), 4.35-4.60 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 4.87 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, 7.7 Hz, 24.9 Hz), 6.78-7.98 (7H, m), 8.32 (1H, brs).

実施例６９Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]- 7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１７Ｃで得た7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン 塩酸塩(0.23 g)と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.22 g)を用い、実施例６５Ｃと同様の方法で表題化合物(0.16 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.94-2.04 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 4.40-4.49 (4H, m), 7.02-7.50 (5H, m), 7.85 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例７０Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]- 7-(3-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１７Ｃで得た化合物(0.23 g)と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.24 g)を用い、実施例６７Ｃと同様の方法で表題化合物(0.24 g)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.70-1.79 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 5.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.18-7.38 (3H, m), 7.68 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例７１Ｃ
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例１６Ｃで得た6-(3-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン・塩酸塩(0.50 g)と炭酸カリウム(0.74 g)のDMF(20 ml)溶液に、メタンスルホン酸1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(0.6 g)を加え、80℃で撹拌した。さらに同エステルを加える操作を、2時間毎に3回行った。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物(0.059 g)を白色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.79 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.26-4.44 (2H, m), 6.68-6.80 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.93-7.03 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.61 (2H, s), 7.68 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例７２Ｃ
3-{[6-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル]カルボニル}ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル
参考例１３Ｃで得た6-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(0.20 g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（0.15 g）、トリエチルアミン（0.083 g）および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(0.205 g) のアセトニトリル(10 ml)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（0.314 g）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物(0.35 g)を無色アモルファス状粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.45 (9H, s), 3.75-4.90 (9H, m), 6.70-7.50 (9H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例７３Ｃ
3-{[6-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル]カルボニル}ベンジルアミン 塩酸塩
実施例７２Ｃで得た3-{[6-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル]カルボニル}ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.32 g)に4規定塩酸酢酸エチル溶液(10 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を少量のイソプロパノールに溶解させ、酢酸エチルを加えて生じた結晶を濾取して、表題化合物(0.25 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.70-4.05 (4H, m), 4.40-4.90 (4H, m), 6.70-7.60 (9H, m), 8.15 (1H, m), 8.20-8.50 (3H, m). MS: 378 (M+1).

参考例２０Ｃで得た6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩を用い、実施例１４Ｃと同様にして、下記の実施例７４Ｃ、７５Ｃの化合物を合成した。
実施例７４Ｃ
4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.84 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.49 (2H, s), 6.93 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.27 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.90 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例７５Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.82 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.42-4.52 (2H, m), 4.64-4.75 (2H, m), 6.73 (1H, m), 6.82 (0.5H, m), 6.98 (0.5H, m), 7.17 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.78-7.81 (1.5H, m), 7.92 (0.5H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例７６Ｃ
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例２０Ｃで得た6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩(200 mg)および炭酸カリウム(185 mg) のジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(323 mg)を加えて、８０℃において２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルにより再結晶することにより、表題化合物(115 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.06 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.30 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.97 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例７７Ｃ
4-[1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例２０Ｃで得た6-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩を用い、実施例７６Ｃと同様にして、表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz),3.00 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.77 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例１９Ｃで得た7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例１４Ｃと同様にして、下記の実施例７８Ｃ、７９Ｃの化合物を合成した。
実施例７８Ｃ
5-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.41-4.46 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, s), 8.03 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例７９Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81 (1H, m), 2.15 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.77-4.85 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.83 (0.5H, m), 7.06 (0.5H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.75 (0.5H, m), 7.88 (0.5H, m), 8.31 (1H, m).

実施例８０Ｃ
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１９Ｃで得た7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例７６Ｃと同様にして、表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.74 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例８１Ｃ
5-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン10-オキシド
実施例７８Ｃで得た5-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-7-(4-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例４７Ｃと同様にして表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.34 (2H, s), 4.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 6.7 Hz).
実施例８２Ｃ
4-[1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-6-(4-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン2塩酸塩
参考例２２Ｃで得た6-(4-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 2塩酸塩を用い、実施例７６Ｃと同様にして表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.56-1.65 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.43 (0.5H, m), 3.65 (1H, m), 3.97 (0.5H, m), 4.16 (0.5H, m), 4.32 (1.5H, m), 4.59 (1.5H, m), 4.79 (1.5H, m), 6.97-7.41 (6H, m), 8.04-8.40 (4H, m), 12.39 (1H, m).
元素分析値 C₂₅H₂₂N₂OF₆・2HClとして
計算値 C, 54.26; H, 4.37; N, 5.06
実測値 C, 54.09; H, 4.51; N, 4.78
実施例８３Ｃ
4-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)カルボニル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５Ｃで得た6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンを用い、実施例１４Ｃと同様にして表題化合物を合成した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.72-3.98 (2H×2/5, br), 4.08-4.32 (2H×3/5, br), 4.36-4.61 (2H, m), 4.66 (2H×3/5, brs), 4.79 (2H×2/5, brs), 6.69-7.61 (9H, m), 8.11-8.33 (1H, m).
実施例８４Ｃ
4-[1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
参考例５Ｃで得た化合物のフリー塩基体およびメタンスルホン酸 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルを用いて、実施例３３Ｃと同様にして表題化合物を無色非晶状粉末として得た。
¹H-NMR(フリー塩基; CDCl₃) δ：0.63 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.40-1.82 (2H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.57-3.71 (2H, m), 4.23-4.42 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.13 (2H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.47 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 5.0 Hz).

製剤例１
１）参考例３記載の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２
１）参考例３記載の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
上記１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり参考例３記載の化合物 ３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

試験例１ ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したヒトTGR5発現ＣＨＯ細胞を４×１０⁴細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて37℃で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーにはHank's balanced salt solution(HBSS, Invitrogen社)に0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma社)および 0.5mM 3-Isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma社)を添加したものを用いた。アッセイバッファーで希釈した試験化合物サンプル（1μＭ）を細胞に添加した。37℃で30分間インキュベーションした後、上清を吸引した。試験化合物の刺激により上昇した細胞内cAMP量をHitHunterTM EFC Cyclic AMP Chemiluminescence Assay Kit (ABI社)キットを用いて定量した。
TGR5アゴニストであるリトコール酸（LCA）を1μMとなるように添加したウェルのcAMP量を100%とし、無添加のウェルのcAMP量を0%とした場合の、試験化合物添加ウェルのcAMP量を相対値（コントロール％）として求めた。結果を表１に示す。表中のデータは3群の平均値を示す。
［表１］ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（コントロール％）
参考例1 97
参考例2 108
参考例3 85
参考例4 80
参考例5 116
参考例6 98
参考例9 128
実施例1B 113
実施例9C 96
実施例14C 100
実施例18C 112
リトコール酸 100
これより、本発明化合物がｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ヒトＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例２ ヒトＴＧＲ５を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したヒトTGR5発現を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞を２×１０⁴細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて３７℃５％ＣＯ_２条件下で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーにはHank's balanced salt solution(HBSS, Invitrogen社)に0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma社)および 0.2mM 3-Isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma社)を添加したものを用いた。アッセイバッファーで細胞を２回洗浄し、３７℃で３０分プレインキュベーションした。細胞を２回洗浄した後、アッセイバッファーで種々の濃度に希釈した試験化合物サンプル（10μＭ）を細胞に添加して３７℃で２０分間インキュベーションした。培養上清を捨てて、cAMP Screen System（ＡＢＩ）によってｃＡＭＰ産生量を測定した。また、試験化合物の代わりに、フォルスコリン（非特異的にｃＡＭＰ産生を上昇させる試薬）（２μＭ）およびリトコール酸（TGR5アゴニスト）（10μＭ）を用いて同様の実験を行った。結果を表２に示す。表中のデータは3群の平均値を示し、Ｂａｓｅは化合物無添加を示す。
［表２］ｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（参考例番号） （ｐｍｏｌ）
Base 0.85
フォルスコリン 4.02
リトコール酸 0.90
1 0.84
2 0.89
3 0.67
4 0.79
5 0.99
6 0.88
7 0.86
9 0.85
TGR5を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞では、試験例１で確認されたｃＡＭＰ産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒトＴＧＲ５特異的なアゴニストであることが分かる。

試験例３ ウサギＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したウサギTGR5発現ＣＨＯ細胞を２×１０⁴細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて３７℃５％ＣＯ_２条件下で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーにはHank's balanced salt solution(HBSS, Invitrogen社)に0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma社)および 0.2mM 3-Isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma社)を添加したものを用いた。アッセイバッファーで細胞を２回洗浄し、３７℃で３０分プレインキュベーションした。細胞を２回洗浄した後、アッセイバッファーで希釈した試験化合物サンプル（２μＭ）を細胞に添加して３７℃で２０分間インキュベーションした。培養上清を捨てて、cAMP Screen System（ＡＢＩ）によってｃＡＭＰ産生量を測定した。
TGR5アゴニストであるリトコール酸（LCA）を10μMとなるように添加したウェルのcAMP量を100%とし、無添加のウェルのcAMP量を0%とした場合の、試験化合物添加ウェルのcAMP量を相対値（コントロール％）として求めた。結果を表３に示す。表中のデータは3群の平均値を示す。
［表３］ウサギＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（参考例番号） （コントロール％）
1 84
2 71
3 97
4 57
5 95
6 100
7 104
9 95
リトコール酸(2μM) 65
リトコール酸(10μM) 100
これより、本発明化合物がｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ウサギＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例４ ヒトＴＧＲ５を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
試験例２と同様にして、試験化合物（2μＭ）のｃＡＭＰ産生上昇活性を測定した。結果を表４に示す。表中のデータは3群の平均値を示し、Ｂａｓｅは化合物無添加を示す。
［表４］ｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（実施例番号） （ｐｍｏｌ）
Base 0.28
フォルスコリン 5.68
1B 0.23
TGR5を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞では、試験例１で確認されたｃＡＭＰ産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒトＴＧＲ５特異的なアゴニストであることが分かる。
試験例５ ヒトＴＧＲ５を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
試験例２と同様にして、試験化合物（2μＭ）のｃＡＭＰ産生上昇活性を測定した。結果を表５に示す。表中のデータは3群の平均値を示し、Ｂａｓｅは化合物無添加を示す。
［表５］ｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（実施例番号） （ｐｍｏｌ）
Base 0.19
フォルスコリン 3.01
9C 0.2
14C 0.17
18C 0.17
TGR5を発現させていないｍｏｃｋ ＣＨＯ細胞では、試験例１で確認されたｃＡＭＰ産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒトＴＧＲ５特異的なアゴニストであることが分かる。

試験例６ ウサギＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
試験例３と同様にして、試験化合物（２μＭ）のｃＡＭＰ産生上昇活性を測定した。結果を表６に示す。表中のデータは3群の平均値を示す。
［表６］ウサギＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性
（実施例番号） （コントロール％）
1B 71.2
9C 99
14C 116
18C 106
リトコール酸(2μM) 60.6
リトコール酸(10μM) 100
これより、本発明化合物がｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ウサギＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例７ ＴＨＰ−ＴＧＲ５細胞における、試験化合物のリポ多糖（ＬＰＳ）で誘導された腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α分泌抑制効果
ヒトマクロファージ細胞株ＴＨＰ−１にＴＧＲ５遺伝子を導入することによりＴＧＲ５高発現細胞を樹立した。まず、常法に従いヒトＴＧＲ５のｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１（Invitrogen社）に組み込んだｐｃＤＮＡ−ＴＧＲ５を作製した。ついで、ＴＨＰ−１を培地（ＲＰＭＩ１６４０ １０％ＦＢＳ）にて培養し、常法に従い、リポフェクトアミン（GibcoBRL社）を用いてｐｃＤＮＡ−ＴＧＲ５を導入した。その後、Ｇ４１８（GibcoBRL社）を培地に添加して耐性株を選択し、安定的にＴＧＲ５を高発現する細胞株、ＴＨＰ−ＴＧＲ５を樹立した。
このようにして得たＴＨＰ−ＴＧＲ５を１×１０^５／ｗｅｌｌの濃度に希釈して１０^-8Ｍのホルボールエステル（和光純薬）存在下で９６ウェルプレートで一晩培養した。培養後のＴＨＰ−ＴＧＲ５を、試験化合物を加えた培地あるいは試験化合物を加えないコントロール培地０．１ｍｌにて１時間培養後、同濃度の試験化合物含有培地あるいは試験化合物非含有コントロール培地にＴＮＦα分泌誘導のためのＬＰＳを加えたもの（添加時の濃度５０ｎｇ／ｍｌ）０．１ｍｌを添加し、３７℃、５％ＣＯ₂条件下で１４時間培養した。培養上清を回収し、ＴＮＦ感受性細胞株Ｌ９２９（理化学研究所）に対する増殖抑制作用を指標にＴＮＦα含量を測定した。
まず、Ｌ９２９細胞を１．２×１０⁴／ｗｅｌｌにて９６ウェルプレートに播種し３７℃、５％ＣＯ₂条件下で一晩培養した。得られる培養物を、ＴＨＰ−ＴＧＲ５を含む前記培養上清、および２μｇ／ｍｌアクチノマイシンＤ（和光純薬社）を含む培地（フェノールレッド不含のＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ （インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）で一晩培養した。得られる培養物中のＬ９２９細胞の増殖をＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（和光純薬社）によって測定することにより、ＴＮＦα含量を測定した。標準サンプルとしてはヒト組み換え型ＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ社）を使用した。結果を表７に示す。
［表７］ＴＨＰ−ＴＧＲ５細胞における試験化合物のリポ多糖誘導性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α分泌抑制効果

ＬＰＳ 試験化合物 ＴＮＦα
（実施例番号） （ng／ml）
− 無添加 ２．７
＋ 無添加 １１
＋ ＬＣＡ ５０μＭ １．１
＋ ＴＬＣＡ ５０μＭ ０．２２
＋ 参考例３ １０μＭ ０．３３
＋ 参考例６ １０μＭ ０．３２
＋ 参考例１Ｂ １０μＭ ０．６３
表７に示すように、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］ならびに本発明化合物は、ＴＨＰ−ＴＧＲ５において顕著なＴＮＦα分泌抑制活性を示した。これらの結果から、本発明化合物がＴＧＲ５を介してマクロファージにおけるＴＮＦα分泌抑制作用を有することが確認され、生体内においてＴＧＲ５が免疫機能の制御に関わることが示された。

試験例８ ＮＣＩ−Ｈ７１６におけるＴＧＲ５発現の確認
ＴＧＲ５の発現解析は、ＷＯ ０２／０８４２８６の実施例１７記載の方法に準じて行った。
ヒト大腸がん由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６（ＡＴＣＣ）を培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ （ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）にて培養後、細胞を回収し、Ｉｓｏｇｅｎ（ニッポンジーン）にてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ｍＲＮＡの発現量の定量にはＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ（アプライドバイオシステムズ社）を用いた。発現量の定量に用いるプライマーとプローブは、ヒト型ＴＧＲ５（配列番号：１）の塩基配列をもとにＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ専用のソフトウエアＰｒｉｍｅｒＥｘｐｒｅｓｓ（アプライドバイオシステムズ社）を利用してデザインした。鋳型となるｃＤＮＡは、ヒト各種組織由来のｐｏｌｙＡ＋ＲＮＡ（クロンテック社）１μｇからランダムプライマーを用いて４２℃で合成した。逆転写反応にはＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩ逆転写酵素（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）を用い、添付のマニュアルに従って反応をった。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒの反応液はＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社）のマニュアルにしたがい、マスターミックスを１２．５μｌ、プライマーを０．９μＭ、プローブを０．２５μＭ、各サンプルのｃＤＮＡ溶液を１μｌで混ぜ合わせ、蒸留水で２５μｌとして調製した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒでの反応は、５０℃で２分、９５℃で１０分の後、９５℃・１５秒、６０℃・１分のサイクルを４０回繰り返して行った。
その結果、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞のｔｏｔａｌ ＲＮＡ２５ｎｇあたり６５０８コピーの発現が認められた。

試験例９ ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞における細胞内ｃＡＭＰ産生上昇作用
ＮＣＩ−Ｈ７１６（ＡＴＣＣ）を培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ （ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌぺニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）に懸濁して９６ウェルプレートに撒いて２日培養した後、ｃＡＭＰ産生アッセイに用いた。ｃＡＭＰアッセイ用バッファーには、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）にグルコースを５．５ｍＭ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を０．１％、および３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ， Ｓｉｇｍａ社）を１ｍＭになるよう添加したものを用いた。ｃＡＭＰアッセイ用バッファーで１回細胞を洗浄した後、ｃＡＭＰアッセイバッファーにて希釈した胆汁酸５０μＭあるいは本発明化合物１０μＭを細胞に添加して２時間インキュベーションした。培養上清を捨てて、ｃＡＭＰ Ｓｃｒｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢＩ）によってｃＡＭＰ産生量を測定した。結果を表８に示す。表中、Baseは試験化合物無添加を示す。
［表８］ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞における試験化合物の細胞内ｃＡＭＰ産生上昇作用

試験化合物 ｃＡＭＰ産生上昇活性＊
（実施例番号） （％）
Base １１
実施例９Ｃ １０μＭ １０９
実施例１４ １０μＭ １０４
実施例２２Ｃ １０μＭ １００
実施例４６ １０μＭ １１２
ＴＬＣＡ ５０μＭ １００
ＬＣＡ ５０μＭ １０７
＊ＴＬＣＡ（５０μＭ）での産生量を１００％とした
表８に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］ならびに本発明化合物でｃＡＭＰ産生上昇が見られた。この結果から、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてＴＧＲ５を介してＴＧＲ５の内因性アゴニストおよび本発明化合物がｃＡＭＰ産生を上昇させることが示された。

試験例１０ ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞はＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）を分泌する細胞である。ＧＬＰ−１は膵臓に作用してインスリンを分泌させるなど血糖値コントロールに有用なペプチドである。試験例９と同様にＮＣＩ−Ｈ７１６（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレートに撒いて２日培養後以下の分泌実験に使用した。分泌実験バッファーには改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）にグルコースを５．５ｍＭ、ＢＳＡを０．１％になるよう添加したものを用いた。分泌実験バッファーにて細胞を１回洗浄した後、３７℃５％ＣＯ_２条件下でプレインキュベーションしたのち分泌実験バッファーにて希釈した胆汁酸を添加し、３７℃５％ＣＯ_２条件下で２時間培養した。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＩＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にて上清中のＧＬＰ−１含量を測定した。結果を表９に示す。表中、Baseは試験化合物無添加を示す。
［表９］試験化合物によるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株からのＧＬＰ−１分泌上昇作用

試験化合物 ＧＬＰ−１分泌上昇＊＊
（実施例番号） （％）
Base １００
実施例１４ ５μＭ １５７
実施例２２Ｃ ５μＭ １２７
実施例４６ ５μＭ １６５
ＴＬＣＡ ２５μＭ １２４
ＬＣＡ ２５μＭ １２１
＊＊Ｂａｓｅでの分泌量を１００％とした
表９に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］ならびに本発明化合物によるＧＬＰ−１分泌上昇が見られた。この結果から、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてＴＧＲ５を介してＴＧＲ５の内因性アゴニストおよび本発明化合物がＧＬＰ−１を上昇させることが示された。

試験例１１ モルモット型ＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
まず、モルモット由来のＴＧＲ５をコードするｃＤＮＡのクローニングとその塩基配列の決定を行った。
モルモット脾臓ｃＤＮＡを鋳型として、プライマー（配列番号：１３）およびプライマー２（配列番号：１４）を用いてＰＣＲを行った。ＰＣＲにはＧＣ ｍｅｌｔ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（クローンテック）を用い、1)９５℃・２分、2)９８℃・１０秒、６３℃・２０秒、７２℃・１分を３５回の後、７２℃・７分の伸長反応を行なった。反応後、増幅産物を制限酵素ＳａｌＩ、ＳｐｅＩで切断しｐＡＫＫＯ１１１Ｈにクローニングした。これを大腸菌ＤＨ５ａｌｐｈａ（東洋紡）に導入して、プラスミドを持つクローンをアンピシリンを含むＬＢ寒天培地中で選択した。個々のクローンの塩基配列を解析した結果、新規Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードするｃＤＮＡ配列（配列番号：１１）を得た。このｃＤＮＡより導き出されるアミノ酸配列（配列番号：１２）を含有する新規蛋白質をモルモットＴＧＲ５と命名した。また形質転換体を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＤＨ５ａｌｐｈａ／ｐＡＫＫＯｇｕｉｎｅａ ｐｉｇＴＧＲ５と命名した。該形質転換体を用い、ＷＯ０２／８４２８６に記載の方法に準じて、モルモット型ＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を作製した。
１５０ｃｍ^２フラスコ一本にモルモット型ＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を１ｘ１０^７ｃｅｌｌｓ撒いて、一晩３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。培養後、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳにて細胞をはがし、ＰＢＳで細胞を洗浄後、１ｘ１０^７ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度でＢｕｆｆｅｒ１（ＨＢＳＳ ＋ ０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ）に懸濁した。得られる細胞懸濁液４６０μｌとアルファスクリーンｃＡＭＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐeｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のａｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ ２３μｌ、Ｂｕｆｆｅｒ１ ６６７μｌを混合し、白色９６ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１０μｌずつ分注した。次に、各ウエルに試験化合物をＢｕｆｆｅｒ１で希釈したものを１０μｌずつ加えた。この時、プレートの一列は細胞懸濁液を入れずａｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ ９μｌ、Ｂｕｆｆｅｒ１ ４４１μｌのみを混ぜた液とし、試験化合物の代わりにｃＡＭＰの希釈系列を加え、スタンダードとした。細胞懸濁液と試験化合物を混ぜたプレートは室温で３０分間反応させた。３０分後、Ｂｕｆｆｅｒ２（ＨＢＳＳ ＋ ０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１．５％ Ｔｗｅｅｎ２０） １３．２ｍｌに、アルファスクリーンｃＡＭＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔのＢｉｏｔｉｎｙｌ ｃＡＭＰ ２２μｌ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｎ ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓ ９０．２μｌを加えた液をプレートの全ウエルに３０μｌずつ加えた。室温でプレートを２．５時間振とうし、Ｆｕｓｉｏｎα（Ｐａｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定し、各プレート上のｃＡＭＰスタンダードを用いて各ウエル内のｃＡＭＰ濃度を算出した。
それぞれの試験化合物（２μＭ）によるｃＡＭＰの産生量は、リトコール酸（ＬＣＡ）１０μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）で示した。結果を表１０に示す。表中のデータは3群の平均値を示す。
［表１０］モルモットＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生活性
（実施例番号） （コントロール％）
ＬＣＡ （リトコール酸） １００
実施例１４ ７６
実施例３０ ８６
実施例４３ ８２
実施例４６ ７７
実施例２２Ｃ １０１
実施例２３Ｃ １１９
実施例３２Ｃ ８９
実施例３３Ｃ １１１
実施例４２Ｃ １０４
これより、本発明化合物がｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、モルモットＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例１２ ＬＰＳ刺激モルモット末梢血単核球におけるＴＮＦおよびＩＬ−６の分泌抑制作用
モルモットから末梢血を採取し、Ficoll-Paque PLUS (AmershamPharmacia 社) を用いた密度分離法によって単核球画分を得た。該画分を 1×10⁵/well の濃度で、30 mg/ml LPS存在下、胆汁酸または試験化合物を添加して 96-well Plate で 16 時間培養し、培養上清を回収して上清中の TNF 及び IL-6 を定量した。
培養上清中のＴＮＦ分泌量は、試験例７と同様にして測定した。
培養上清中のIL-6 の定量は、IL-6 依存性細胞株 7TD1（理化学研究所）を用いてその増殖促進作用を指標として行なった。まず、7TD1 細胞を基礎培地（RPMI１６４０（インビトロゲン）に１％非必須アミノ酸（インビトロゲン）、５５μM ２−メルカプトエタノール（インビトロゲン）を添加したもの）に懸濁し、2×10³/well の濃度で 96-well Plate にまいた。まいた直後に、希釈用培地（上記基礎培地に１０％FBSを添加したもの）で希釈した末梢血単核球培養上清を加え 2 日間培養した。得られる培養物中の7TD1 細胞の増殖をCellTiter-Glo (Promega 社)で測定することにより、IL-6含量を測定した。標準サンプルとしてはヒト組換え型 IL-6（Genzyme 社）を使用した。結果を表１１および表１２に示す。
［表１１］試験化合物による、ＬＰＳ刺激モルモット末梢血単核球におけるＴＮＦ分泌抑制作用

ＬＰＳ 試験化合物 ＴＮＦα
（実施例番号） （pg／ml）
− 無添加 １３
＋ 無添加 １６０
＋ ＴＬＣＡ ５０μＭ ６０
＋ 実施例２２Ｃ １０μＭ ６６
＋ 実施例１４ １０μＭ ８３

［表１２］試験化合物による、ＬＰＳ刺激モルモット末梢血単核球におけるＩＬ−６分泌抑制作用

ＬＰＳ 試験化合物 ＩＬ−６
（実施例番号） （pg／ml）
− 無添加 ３２
＋ 無添加 ５２０
＋ ＴＬＣＡ ５０μＭ ２６０
＋ 実施例２２Ｃ １０μＭ １７０
＋ 実施例１４ １０μＭ ２６０
表１１及び１２に示すように、TGR5 の内因性アゴニストである胆汁酸［TLCA（タウロリトコール酸）］ならびに本発明化合物は、ＬＰＳ刺激モルモット末梢血単核球においてTNFαおよび IL-6 の顕著な分泌抑制活性を示した。これらの結果から、本発明化合物がTGR5を介してTNFα および IL-6の分泌抑制作用を有することが確認され、生体内において TGR5 が免疫機能の制御に関わることが示された。

試験例１３ ラット型ＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
１５０ｃｍ^２フラスコ一本にＷＯ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したラット型ＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を１ｘ１０^７ｃｅｌｌｓとなるように撒いて、一晩３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。培養後、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳにて細胞をはがし、ＰＢＳで細胞を洗浄後、１ｘ１０^７ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度でＢｕｆｆｅｒ１（ＨＢＳＳ ＋ ０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ）に懸濁した。この細胞懸濁液４６０μｌとアルファスクリーンｃＡＭＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐeｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のａｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ ２３μｌ、Ｂｕｆｆｅｒ１ ６６７μｌを混合し、白色９６ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１０μｌずつ分注した。次に、各ウエルに試験化合物をＢｕｆｆｅｒ１で希釈したものを１０μｌずつ加えた。この時、プレートの一列は細胞懸濁液を入れずａｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ ９μｌ、Ｂｕｆｆｅｒ１ ４４１μｌのみを混ぜた液とし、試験化合物の代わりにｃＡＭＰの希釈系列を加え、スタンダードとした。細胞懸濁液と試験化合物を混ぜたプレートは室温で３０分間反応させた。３０分後、Ｂｕｆｆｅｒ２（ＨＢＳＳ ＋ ０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１．５％ Ｔｗｅｅｎ２０） １３．２ｍｌに、アルファスクリーンｃＡＭＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔのＢｉｏｔｉｎｙｌ ｃＡＭＰ ２２μｌ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｎ ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓ ９０．２μｌを加えた液をプレートの全ウエルに３０μｌずつ加えた。室温でプレートを２．５時間振とうし、Ｆｕｓｉｏｎα（Ｐａｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定し、各プレート上のｃＡＭＰスタンダードを用いて各ウエル内のｃＡＭＰ濃度を算出した。
それぞれの試験化合物（２μＭ）によるｃＡＭＰの産生量は、リトコール酸（ＬＣＡ）１０μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）で示した。結果を表１３に示す。表中のデータは3群の平均値を示す。
［表１３］ラットＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性

試験化合物 ｃＡＭＰ産生活性
（コントロール％）
ＬＣＡ （リトコール酸） １００
ＴＤＣＡ（タウロデオキシコール酸） １４０
参考例３３ ９２
実施例１７ １０７
実施例３０ １１４
実施例４６ １０４
実施例３０Ｂ １０８
実施例９Ｃ １１２
実施例２３Ｃ １４８
実施例３３Ｃ １４９
実施例６１Ｃ １０１
これより、本発明化合物がｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ラットＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例１４ ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
試験例１と同様にして、試験化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性を測定した。試験化合物によるｃＡＭＰの産生量は、リトコール酸（ＬＣＡ）１μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）で表し、試験化合物のｃＡＭＰ産生量が５０％となる濃度（ＥＣ_５０値）を算出した。その結果、ＥＣ_５０値（ｎＭ）は、リトコール酸が３００〜６００であり、参考例３３、実施例１４、実施例１７、実施例３０、実施例４３、実施例４６、実施例６０、実施例２３Ｂ、実施例３０Ｂ、実施例３３Ｃ、実施例４２Ｃ、実施例４５Ｃ、実施例６０Ｃおよび実施例６１Ｃの化合物が１００未満であった。
これより、本発明化合物が優れたｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ヒトＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが分かる。

試験例１５ モルモット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌作用
モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ、オス、日本チャールズリバー）の結腸粘膜を採取し以下の方法で酵素処理により細胞に分散した。
酵素液は５ｍｇ／ｍｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）、５ｍｇ／ｍｌ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ）を培地に溶かしたものを用いた。培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に４．５ｇ／ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）を添加したものを用いた。３７℃で酵素液による消化反応を行った後にピペットに通過させて組織片を細胞に分散する操作を４回行って細胞を集めた。集めた細胞を、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）に５．５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ＢＳＡを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、３７℃５％ＣＯ_２条件下で３０分間プレインキュベーションした。上記インキュベーションバッファーに、０．１μＭ ホルボールエステル（Ｗａｋｏ）、１％ＤＰＰIV阻害剤（Ｌｉｎｃｏ）および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、９０分間インキュベートした後培養上清を回収し、凍結保存した。該培養上清中に放出されたＧＬＰ−１濃度はＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）にて測定した。結果を表１４に示す。
［表１４］試験化合物によるモルモット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌作用

試験化合物 ＧＬＰ−１
（実施例番号） （無添加に対する％）
無添加 １００
ＴＬＣＡ ５０μＭ ４００
ＬＣＡ ５０μＭ ３３３
実施例２２Ｃ １０μＭ ３１３
実施例１４ １０μＭ １６７
これより、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］ならびに本発明化合物はモルモット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌を促進することが明らかとなった。

試験例１６ ラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌作用
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、オス、日本チャールズリバー）の回腸末端部と結腸の粘膜を採取し以下の方法で酵素処理により細胞に分散した。
酵素液は５ｍｇ／ｍｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）、５ｍｇ／ｍｌ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ）を培地に溶かしたものを用いた。培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に４．５ｇ／ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）を添加したものを用いた。３７℃で酵素液による消化反応を行った後にピペットに通過させて組織片を細胞に分散する操作を７回行って細胞を集めた。集めた細胞を、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）に５．５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ＢＳＡを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、３７℃５％ＣＯ_２条件下で３０分間プレインキュベーションした。上記のインキュベーションバッファーに、０．１μＭ ホルボールエステル（Ｗａｋｏ）、１％ＤＰＰIV阻害剤（Ｌｉｎｃｏ）および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、１５０分間インキュベートした後培養上清を回収し、凍結保存した。該培養上清中に放出されたＧＬＰ−１濃度はＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）にて測定した。結果を表１５に示す。
［表１５］試験化合物によるラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌作用

試験化合物 ＧＬＰ−１
（実施例番号） （無添加に対する％）
無添加 １００
ＴＬＣＡ １００μＭ ２９０
ＬＣＡ １００μＭ ２１９
実施例２３Ｃ ２０μＭ １３３
参考例３３ ２０μＭ ２０１
実施例３３Ｃ ２０μＭ ２１４
これより、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＤＣＡ（タウロデオキシコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌促進活性が確認された。

本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、各種疾患の治療に有用である。
また、本発明化合物とＴＧＲ５とを用いることにより、ＴＧＲ５リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを効率良くスクリーニングすることができる。

Claims (58)

1. 式
   

   

   〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂ'は1個以上の置換基を有する５ないし９員環を示す。〕で表される縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。
2. 縮合環化合物が環状基を有する置換基を２個以上有する請求項１記載の剤。
3. 縮合環化合物が式
   

   

   〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂは3個以上の置換基を有する６ないし８員環を；Ｙは−Ｃ(Ｒ^１)＝、−ＣＨ(Ｒ^１)−、−Ｎ(Ｒ^１)−または−Ｎ＝を；Ｒ^１は水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
4. 環Ｂ'が1個以上の置換基を有する５ないし８員環である請求項１記載の剤。
5. 縮合環化合物が式
   

   

   〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を；Ｘは＝Ｎ−、−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ− （ｎは0、1または2を示す）；・・・は存在しないか単結合を；Ｒ^１ａおよびＲ^３は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｒ^２は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
6. 縮合環化合物が式
   

   

   〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を；Ｘａは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｎ− （ｎは0、1または2を示す）または−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）を；Ｒ^１ｂおよびＲ^３ａは、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を；Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒ^５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホニル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物である請求項５記載の剤。
7. Ｒ^３ａが置換されていてもよいフェニル基である請求項６記載の剤。
8. Ｒ^３ａがメタ位に置換基を有するフェニル基である請求項７記載の剤。
9. 置換基がアシルアミノメチル基である請求項８記載の剤。
10. Ｘａが−Ｏ−または−ＮＲ^６− （Ｒ^６は水素原子または置換基を示す）である請求項６記載の剤。
11. Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基である請求項６記載の剤。
12. Ｒ^５が置換されていてもよいベンジル基である請求項６記載の剤。
13. 環Ａａがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、
    Ｘａが−Ｏ−または−Ｓ−、
    Ｒ^１ｂが置換されていてもよいC_1-6アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基、
    Ｒ^３ａが1）置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、2）置換されていてもよいアミノ基、3）置換されていてもよい複素環基および4）アシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
    Ｒ^４が水素原子、かつ
    Ｒ^５が置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である請求項６記載の剤。
14. ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤またはＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
15. サイトカイン産生抑制剤である請求項１記載の剤。
16. ＧＬＰ−１分泌促進剤またはインスリン分泌促進剤である請求項１記載の剤。
17. 食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤またはインスリン抵抗性改善剤である請求項１記載の剤。
18. 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である請求項１記載の剤。
19. 哺乳動物に対して、請求項１記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、ＴＧＲ５受容体の作動方法。
20. ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための請求項１記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
21. ＴＧＲ５受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩および請求項１記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを用いることを特徴とする、ＴＧＲ５受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法。
22. ＴＧＲ５受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、請求項１記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとを含有することを特徴とするＴＧＲ５受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング用キット。
23. 式
    

    

    〔式中、環Ａｂは置換されていてもよい芳香環を；Ｘｂは二価の炭化水素基、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を；Ｙｂは結合手、二価の炭化水素基、−Ｏ−、−ＮＲｂ⁵− （Ｒｂ⁵は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ(Ｏ)_ｎｂ− （ｎｂは0、1または2を示す）を；Lｂは置換されていてもよい環状基を；Ｒｂ^１、Ｒｂ³およびＲｂ⁴は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒｂ³およびＲｂ⁴は一緒になってオキソ基を形成し；Ｒｂ^２は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、Ｒｂ^２は３−インドリルメチル基または１−メチル−３−インドリルメチル基でない。〕で表される化合物またはその塩。
24. Ｒｂ^２が
    

    

    〔式中、Ｒｂ⁶は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒｂ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホニル基を示すか、Ｒｂ⁶とＲｂ⁷とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。〕である請求項２３記載の化合物。
25. 環Ａｂで示される芳香環がベンゼン環である請求項２３記載の化合物。
26. Ｒｂ^３およびＲｂ⁴が共に水素原子である請求項２３記載の化合物。
27. ＸｂがC_1-6アルキレン基または−ＣＯ−である請求項２３記載の化合物。
28. Ｙｂが結合手である請求項２３記載の化合物。
29. Ｒｂ^１が置換されていてもよいC_1-6アルキル基である請求項２３記載の化合物。
30. Lｂで示される環状基が複素環基である請求項２３記載の化合物。
31. 複素環基がピリジル基である請求項３０記載の化合物。
32. ピリジル基が４−ピリジル基である請求項３１記載の化合物。
33. Ｒｂ⁷が置換されていてもよいベンジル基である請求項２４記載の化合物。
34. 請求項２３記載の化合物のプロドラッグ。
35. 請求項２３記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
36. 縮合環化合物が式
    

    

    〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−または−ＳＯ_２−を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
37. 式
    

    

    〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−または−ＳＯ_２−を示す。ただし、Ｘｃはオキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物またはその塩。
38. 環Ｂｃが−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし８員環であり、Ａｒが置換されていてもよいＣ₆₋₁₄アリール基である請求項３７記載の化合物。
39. 環Ａｃで示される芳香環がピリジン環である請求項３７記載の化合物。
40. 式
    

    

    〔式中、環Ａｃ^１は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は請求項３７と同意義を示す〕で表される請求項３７記載の化合物。
41. 環Ｂｃが
    

    

    である請求項３７記載の化合物。
42. Ｘｃがメチレン基である請求項３７記載の化合物。
43. Ｒｃで示される環状基がフェニル基である請求項３７記載の化合物。
44. Ｒｃが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項３７記載の化合物。
45. Ｌｃがオキソ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基または−ＳＯ_２−である請求項３７記載の化合物。
46. Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である請求項３７記載の化合物。
47. 請求項３７記載の化合物のプロドラッグ。
48. 請求項３７記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
49. 式
    

    

    〔式中、環Ａａおよび環Ｄは、互いに独立して、置換されていてもよいベンゼン環を；Ｒ^１ｂは水素原子、置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいC_2-6アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を；Ｌは−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹または−ＣＨ_２−Ｈｅｔ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を；Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を；Ｒ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｈｅｔは含窒素芳香族複素環基を示す）を；Z^１およびZ^２の少なくとも一方は−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは水素原子または置換されていてもよいC_1-6アルキル基を示す）を、他方は、結合手または−ＮＲ^4ａ−（Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）を；Ｒ^５ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Z^２が−ＮＲ^4ａ− （Ｒ^4ａは前記と同意義を示す）である場合には、Ｒ^５ａとＲ^4ａとは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩（ただし、3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-7-クロロ-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；
    3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-7-クロロ-5-(3-メトキシカルボニルアミノメチルフェニル)-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミド；および
    3,5-トランス-N-(2-フルオロベンジル)-5-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-1-(4-ビフェニルメチル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-アセトアミドを除く）。
50. Ｌが環Ｄのメタ位に置換している請求項４９記載の化合物。
51. Ｌが−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ⁷ （Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルコキシ基を示す）である請求項４９記載の化合物。
52. Ｒ⁷がメチル基またはメトキシ基である請求項５１記載の化合物。
53. Z^１およびZ^２の一方が−ＮＨ−であり、他方が結合手である請求項４９記載の化合物。
54. Ｒ^１ｂが置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である請求項４９記載の化合物。
55. Ｒ^５ａが置換されていてもよいC_1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である請求項４９記載の化合物。
56. Ｒ^５ａが置換されていてもよい複素環基で置換されたC_1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基である請求項４９記載の化合物。
57. 請求項４９記載の化合物のプロドラッグ。
58. 請求項４９記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。