JP2003081873A - 臓器機能障害および臓器不全の予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】臓器機能障害、臓器不全ならびに肥満およびそ
の続発症の予防治療剤として有用な新規医薬；およびユ
ビキノン増加作用を有する新規医薬を提供する。 【解決手段】ユビキノン増加作用を有する化合物または
その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる臓器機
能障害の予防治療剤、臓器不全の予防治療剤ならびに肥
満およびその続発症の予防治療剤；およびスクアレン合
成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそ
のプロドラッグを含有してなるユビキノン増加剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ユビキノン増加作
用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッ
グを含有してなる臓器機能障害と臓器不全の予防治療剤
および進展抑制剤；スクアレン合成酵素阻害作用を有す
る化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有
してなる臓器機能障害と臓器不全の予防治療剤および進
展抑制剤；およびスクアレン合成酵素阻害作用を有する
化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有し
てなるユビキノン増加剤などに関する。さらに本発明
は、ユビキノン増加作用を有する化合物またはその塩、
またはそのプロドラッグを含有してなる臓器機能維持
剤、臓器保護剤、臓器細胞死の抑制剤などに関する。

【０００２】

【従来の技術】ユビキノン（コエンザイムＱ_１０および
そのプレカーサーであるコエンザイムＱ₉、コエンザイ
ムＱ_５、コエンザイムＱ_６などを含む；以下、コエンザ
イムＱまたはＣｏＱと称することもある）はミトコンド
リア呼吸鎖の成分であり、ＡＴＰの産生をはじめ、細胞
の生存と機能の維持に極めて重要な働きを有する。ま
た、虚血などにより酸化ストレスが負荷された細胞では
ＲＯＳ（reactive oxygenspecies）が増加し、ユビキノ
ンはそれを除去してミトコンドリア機能と細胞を賦活す
ることが知られている。しかし、ユビキノンは一般に臓
器への移行性が悪く、ユビキノン自体を投与することの
臨床上の効果は高くないことが知られている（Life Sci
ence, Vol.64, No.5, 315-323頁, 1999年）。ユビキノ
ン増加作用を有する化合物としては、ジ（２−エチルヘ
キシル）フタラート〔di(2-ethylhexyl)phthalate〕、
アセチルサリチル酸〔acetylsalicylicacid〕, ２−エ
チルヘキサン酸〔2-ethylhexanoic acid〕、チロキシン
〔thyroxine〕とそのアナログあるいはデヒドロエピア
ンドロステロン〔dehydroepiandrosterone〕が、肝臓な
どではユビキノンを増加させるが心臓および脳では増加
させないことがラットにおいて報告されている。しかし
ながら、臨床的な有用性は不明である。さらに、高脂血
症治療薬のクロフィブレートを含むペルオキシソーム増
殖剤は、ユビキノンを増加させることが報告されている
が、ヒトではペルオキシソームを増殖させないことも知
られており、臨床的な有用性は不明である。このよう
に、ユビキノンの増加と臓器機能障害または臓器不全の
予防治療との因果関係は不明でありユビキノンを増加さ
せて、臓器機能障害と臓器不全を予防・治療する有用な
治療薬がないのが現状である。

【０００３】ユビキノンはコレステロール合成経路の途
中から分岐した経路で合成されるが、虚血性心疾患をは
じめとする動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞
等）の予防又は治療に有用でコレステロールの生合成を
抑制し血中コレステロール値を低下させる３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−Ｃ
oＡ）還元酵素阻害薬は、コレステロール合成の初期段
階を阻害するため、ユビキノンの合成も阻害し、ユビキ
ノンの組織含量を減少させることが報告されている。ま
た、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレテロ
ールの生合成阻害作用を有する化合物としては、例え
ば、スクアレスタチン類(例えば、米国特許第5506262
号、米国特許第5430055号、米国特許第5409950号、米国
特許第5369125号、特開平7-173166号、特開平9-124655
号、特開平9-227566号、Annual Review ofMicrobiolog
y, Vol.49, 607-639頁, 1995年、Journal of Medicinal
Chemistry, Vol.38, 3502-3513頁, 1995年、Journal o
f Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、
Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422
頁, 1996年など)、基質アナローグのリン酸化合物及び
カルボン酸化合物(例えば、米国特許第5374628号、米国
特許第5441946号、米国特許第5428028号、特開平7-0415
54号、WO9504025号、Journal of Medicinal Chemistry,
Vol.38, 2596-2605頁,1995年、Arzniemittel-Forschun
g Drug Research, Vol.46, 759-762頁, 1996年、Journa
l of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869-1871頁, 198
8年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-6
60頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.
39, 661-664頁, 1996年など)、カルボン酸誘導体(例え
ば、WO9740006号、WO9633159号、WO9521834号、WO97487
01号、欧州特許第645377号、欧州特許第645378号、欧州
特許第814080号、欧州特許第790235号、特開平7-173120
号、特開平10-316634号、特開平10-298134号、特開平10
-298177号、特開平10-316617号、特開平9-136880号、WO
2000-00458号、WO2001-98282号、WO98-29380号、Bioorg
anic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989-1994
頁, 1995年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter
s, Vol.6, 463-466頁, 1996年、Journal of Medicinal
Chemistry, Vol.40, 2123-2125頁, 1997年など)、キヌ
クリジン誘導体などのアミン系化合物(例えば、米国特
許第5385912号, 米国特許第5494918号,米国特許第53958
46号, 米国特許第5451596号、特開平8-134067号、特開
平2000-169474号、特開平10-152453号、特開平2000-502
716号、WO9403541号、WO9405660号、WO9535295号、WO96
26938号、WO9531458号、WO9500146号、WO9725043号、WO
9812170号など)などが知られている。菌の産生物であ
り、スクアレン合成酵素を阻害することが知られている
Zaragozic acid 類（Proceedings of the National Ac
ademy of Sciences of the United States of America,
Vol.90, 80-84頁,1993年）は、肝臓でユビキノンを増
加させることが報告されている（Biochimicaet Biophys
ica Acta, 1303, 169-179頁, 1996年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、スクアレン合
成酵素阻害作用を有する化合物が、肝臓以外の臓器でユ
ビキノン増加に関与し、特に臓器機能障害または臓器不
全の予防治療に有効であるとの報告はなく、また、ユビ
キノン増加作用を有する化合物が臓器機能障害または臓
器不全の予防治療に有効であるとの報告もなく、動脈硬
化性疾患（特に、虚血性心疾患）などに起因する臓器機
能障害または臓器不全の予防・治療作用等において十分
に満足できる効果を有する新規な薬剤の開発が待たれて
いるのが現状である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が
ユビキノン増加作用に基づいて、動脈硬化性疾患（特
に、虚血性心疾患）あるいは脳血管性疾患（特に脳梗
塞、脳出血）などに起因する臓器機能障害ならびに臓器
不全の予防・治療作用ならびに進展抑制作用、さらに延
命効果等を有する医薬品として、臨床的に十分に有用で
あることを初めて見い出し、本研究を完成するに至っ
た。

【０００６】すなわち本発明は （１）ユビキノン増加作用を有する化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなる臓器機能障
害の予防治療剤； （２）虚血性の臓器機能障害の予防治療剤である前記
（１）記載の剤； （３）ユビキノン増加作用を有する化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなる臓器不全の
予防治療剤； （４）虚血性の臓器不全の予防治療剤である前記（３）
記載の剤； （５）臓器が心臓、脳、膵臓、腎臓または神経組織であ
る前記（１）ないし（４）記載の剤； （６）臓器が心臓である前記（１）ないし（４）記載の
剤； （７）臓器が脳である前記（１）ないし（４）記載の
剤； （８）ユビキノン増加作用を有する化合物がスクアレン
合成酵素阻害作用を有する化合物である前記（１）ない
し（４）記載の剤； （９）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
式

【化７】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
もよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよい
カルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル
基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよ
いアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有す
る置換されていてもよい複素環残基から構成される置換
基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置
換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子とし
て３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素
環を、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ _３及びＸ'以外にさらに置
換基を有していてもよい〕で表わされる化合物またはそ
の塩である前記（８）記載の剤； （１０）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物
が、式

【化８】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
もよい複素環基を、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖
を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基またはプ
ロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい
複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環
を示す〕で表わされる化合物またはその塩である前記
（８）記載の剤； （１１）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物
が、式

【化９】 〔式中、Ｒ_ｂは置換されていてもよい水酸基で置換され
ていてもよい低級アルキル基を、Ｘ_ｂは置換されていて
もよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子
を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ_１ｂは低
級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わさ
れる化合物またはその塩である前記（８）記載の剤； （１２）Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイル
オキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノ
プロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基
を有していてもよいＣ_１−６アルキルである前記（１
１）記載の剤； （１３）Ｒ_１ｂがメチルである前記（１１）記載の剤； （１４）Ｗが塩素原子である前記（１１）記載の剤； （１５）Ｘ_ｂが式

【化１０】 〔式中、Ｒ_２b及びＲ_３bはそれぞれ水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環
基又はアシル基であるか、あるいはＲ_２b及びＲ _３bは隣
接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構
成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５
または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表さ
れる基である前記（１１）記載の剤； （１６）Ｘ_ｂが式

【化１１】 〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す〕
で表される基である前記（１１）記載の剤； （１７）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物
が、式

【化１２】 〔式中、Ｒ^１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボ
キシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−
Ｃ_３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ
_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有してい
てもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ
_１−３アルキル基、または 式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ
−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ^１ｃおよびＸ
^４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい
Ｃ_１−４アルキレン基を示し、Ｘ^２ｃおよびＸ^３ｃはそ
れぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換
基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ
^１ｃが結合手のとき、Ｘ^２ｃは結合手を示し、Ｘ^４ｃが
結合手のとき、Ｘ^３ｃは結合手を示す）で表される基を
示し、Ｒ^２ｃはアルカノイルオキシ基および／または水
酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル基を、Ｒ
^３ｃは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す（但
し、Ｒ^１ｃが置換基を有する１−カルボキシエチル基、
置換基を有するカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基、
４−カルボキシシクロヘキシルメチル基または４−カル
ボキシメチルフェニル基のとき、Ｒ^２ｃはアルカノイル
オキシ基および／または水酸基を有するＣ_３−６アルキ
ル基を示す）〕で表わされる化合物またはその塩である
前記（８）記載の剤； （１８）Ｒ^２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイ
ルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有してい
てもよいＣ_３−６アルキル基である前記（１７）記載の
剤； （１９）Ｒ^３ｃがメチル基である前記（１７）記載の
剤； （２０）Ｗが塩素原子である前記（１７）記載の剤； （２１）３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である前記
（１７）記載の剤； （２２）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物
が、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−プロパンスルホニル−７−ク
ロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアミド、（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、３-
〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(2，３-ジメトキ
シフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オキ
ソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサ
ゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオ
ン酸、４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメ
トキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２
-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキ
サゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、トラン
ス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
イル〕アセチル〕アミノメチル−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸、トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル−１−
シクロヘキサンカルボン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，
５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロ
ピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ア
ミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、３−
〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕
プロピオン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−
（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３−５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メ
チルフェニル〕プロピオン酸、３−〔３−〔〔〔（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕
アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、３−〔３−
〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２
−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（2，３−ジ
メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕
アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、３
-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメト
キシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロ
ピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベ
ンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メ
トキシフェニル〕プロピオン酸、２−〔２−〔〔〔（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕
アミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、３−〔３−
〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕ア
セチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン
酸、３-〔４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジ
メトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル
プロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１
-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェ
ニル〕プロピオン酸、Ｎ−メタンスルホニル−［（３
Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロ
ピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ
−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−〔２
−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］
アセトアミド、Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エ
チル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］
アセトアミド、Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５
Ｓ）−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−
メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセ
トキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−
〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジ
メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
キシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチ
ル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−
１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−
７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−
酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチル
プロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフ
ェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピ
ペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−
（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチル
プロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフ
ェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピ
ペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−
（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
エチルエステル、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３
−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロ
ピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジ
ン−４−酢酸 エチルエステル、（３Ｒ,５Ｓ）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,
２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テ
トラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−２−オン、（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−
１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）
−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−２−オン、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ア
セトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５
−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
ン、（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセ
トキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５
−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
ン、Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−
［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−イル］アセトアミド、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサ
ゼピン−３−酢酸２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチ
ル〕フラン−３−カルボン酸、４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５
Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３
-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,
２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-
イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタ
ン酸、５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,
３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジ
メチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ
-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミ
ノ〕-４-メトキシフェニル〕ペンタン酸、５-〔３-
〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフ
ェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-
２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオ
キサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロ
フェニル〕ペンタン酸、２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ア
ミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、３−〔３−
〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕ア
セチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン
酸、３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジ
メトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル
プロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１
-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェ
ニル〕プロピオン酸、またはその薬理学的に許容し得る
塩である前記（８）記載の剤； （２３）前記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビキノン
増加剤； （２４）前記式（Ｉａ）で表わされる化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビキノン
増加剤； （２５）前記式（Ｉｂ）で表わされる化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビキノン
増加剤； （２６）前記式（Ｉｃ）で表わされる化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビキノン
増加剤； （２７）ユビキノン増加作用を有する化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなる肥満および
その続発症の予防治療剤； （２８）肥満およびその続発症の予防治療剤である前記
（２３）ないし（２６）記載の剤； （２９）ユビキノン増加作用を有する化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグを含有してなる脳梗塞の進
展抑制剤； （３０）脳梗塞の進展抑制剤である前記（２３）ないし
（２６）記載の剤； （３１）臓器機能障害、臓器不全または肥満およびその
続発症の予防治療剤、または脳梗塞の進展抑制剤を製造
するためのユビキノン増加作用を有する化合物またはそ
の塩、またはそのプロドラッグの使用； （３２）ユビキノン増加作用を有する化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与
することを特徴とする臓器機能障害、臓器不全または肥
満およびその続発症の予防治療方法、または脳梗塞の進
展抑制方法； （３３）前記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与
することを特徴とする特徴とするユビキノン増加方法；
などに関する。

【０００７】本発明で用いられる「ユビキノン増加作用
を有する化合物」としては、ユビキノン増加作用ないし
ユビキノン減少抑制作用を有するものであれば何れでも
よく、例えば、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化
合物などの他に、ジ（２−エチルヘキシル）フタラート
〔di(2-ethylhexyl)phthalate〕, アセチルサリチル酸
〔acetylsalicylic acid〕, ２−エチルヘキサン酸〔2-
ethylhexanoic acid〕, チロキシン〔thyroxine〕とそ
のアナログあるいはデヒドロエピアンドロステロン〔de
hydroepiandrosterone〕、クロフィブレートを含むペル
オキシソーム増殖剤などが挙げられるが、なかでも、ス
クアレン合成酵素阻害作用を有する化合物などが好まし
く用いられる。本発明で用いられる「スクアレン合成酵
素阻害作用を有する化合物」としては、スクアレン合成
酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、例え
ば、前記のスクアレスタチン類、基質アナローグのリン
酸化合物及びカルボン酸化合物、カルボン酸誘導体、キ
ヌクリジン誘導体などのアミン系化合物、Zaragozic ac
id 類などと同様のものなどが挙げられるが、なかで
も、式

【化１３】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
もよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよい
カルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル
基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよ
いアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有す
る置換されていてもよい複素環残基から構成される置換
基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置
換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子とし
て３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素
環を、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ _３及びＸ'以外にさらに置
換基を有していてもよい〕で表わされる化合物；あるい
は、式

【化１４】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
もよい複素環基を、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖
を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基またはプ
ロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい
複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環
を示す〕で表わされる化合物；などが好ましく用いられ
る。他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、A-104109
(アボットラボラトリーズ), F-10863-A(三共製薬), ER-
28448、ER-27856(ER-28448 prodrug)とキヌクリジン誘
導体〔quinuclidine derivatives〕(エーザイ), RPR-10
7393(ローヌプーランローラー), チアジアゾール誘導体
〔thiadiazole derivatives〕(ノボノルディスク)，イ
ソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivative
s〕(山之内製薬), イソキヌクリジン誘導体〔isoquinuc
lidine derivatives〕(寿製薬), マロン酸誘導体〔malo
nic acid derivatives〕(日本科薬), ジオキソラン誘導
体〔dioxolane derivatives〕(第一製薬),プロピオニル
誘導体〔propionyl derivatives〕などをが挙げられ、
これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤として
用いることもできる。本発明で用いられる「ユビキノン
増加作用を有する化合物」および「スクアレン合成酵素
阻害作用を有する化合物」は、塩、プロドラッグなどの
形態で用いることもできる。本発明の「ユビキノン増加
作用を有する化合物」および「スクアレン合成酵素阻害
作用を有する化合物」の塩としては、医薬品として許容
される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩
酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸
（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）などが用いられる。さらに本発明の「ユビキノン
増加作用を有する化合物」および「スクアレン合成酵素
阻害作用を有する化合物」がカルボン酸などの酸性基を
有している場合、「ユビキノン増加作用を有する化合
物」および「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合
物」は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属また
はアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あるいは
有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ
_１−３アルキルアミンなど）と塩を形成していてもよ
い。本発明のユビキノン増加作用を有する化合物または
その塩；およびスクアレン合成酵素阻害作用を有する化
合物またはその塩〔以下、ＳＳＩ化合物と称することが
ある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で
酵素や胃酸等による反応によりＳＳＩ化合物に変換する
化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起
こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物、胃酸等により加
水分解などを起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物を
いう。ＳＳＩ化合物のプロドラッグとしては、ＳＳＩ化
合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化され
た化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のアミノ基がエイコサ
ノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル
化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、
ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ＳＳＩ化合物
の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化
された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物の水酸基がアセチ
ル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるい
は、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエステル化、アミ
ド化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知
の方法によってＳＳＩ化合物から製造することができ
る。またＳＳＩ化合物のプロドラッグは、広川書店１９
９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から
１９８頁に記載されているような、生理的条件でＳＳＩ
化合物に変化するものであってもよい。また、ＳＳＩ化
合物は水和物であってもよい。ＳＳＩ化合物の光学的に
活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性
な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する
該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができ
る。また、ＳＳＩ化合物は分子内に不斉炭素を有するこ
ともあるが、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体
が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のい
ずれも本発明に含まれる。

【０００８】式（I）および（Ia）において、Ｒ_１で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素
基としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式
炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なか
でも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。該炭化水素基の
脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状
の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状ア
ルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロ
ピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチル
ブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブ
チル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，
ｎ−ヘプチルなどのＣ_１−７アルキルが挙げられ、なか
でも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオ
ペンチルなどのＣ_３−５アルキルが好ましく、特にイソ
ブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基
としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、
２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−
プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブ
テニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニ
ル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_{２ −６}アル
ケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−
ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、
例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アル
キニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、
２−プロピニル等が特に好ましい。

【０００９】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニ
ル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセ
ン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シ
クロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル
等のＣ_５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シク
ロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロ
ペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン
−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルの
Ｃ_５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。該
炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単
環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例
えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０のアリ
ール基が特に好ましい。

【００１０】Ｒ_１で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置
換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されてい
てもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
ール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、オキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任
意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１
〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよ
いアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等
のＣ_６−１６のアリール基が挙げられ、なかでもフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０のアリ
ール基が好ましい。該置換されていてもよいアリールの
置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が
挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜
２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシ
クロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル基等が
挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基
の置換基とその置換数としては、前記置換されていても
よいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙
げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基
のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等
のＣ_３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換
されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置
換数としては、前記置換されていてもよいアリール基に
おける置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換
されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を
構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のう
ち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をも
つ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族複
素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは
芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、５
〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
リル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
トリアジニル等）及び５〜６員環が２〜３個縮合した芳
香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カル
バゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕
ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チ
エニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピ
リジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素
環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例え
ば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳香
族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複素
環基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有してい
てもよく、このような置換基としては、炭素数１〜３個
のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が
挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ
基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる），置換さ
れていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオ
ール基における置換基としては、例えば低級
（Ｃ_１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル
等）等が挙げられる。また、Ｒ_１で表わされる置換され
ていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭
化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、
さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピルなど）でもよい。さらに、上述のように、
Ｒ_１はオキソ基と置換基として有していてもよく、Ｒ _１
としては、このようなオキソ置換されて炭化水素基であ
るカルボン酸アシル基も含まれる。このような例として
は例えば置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシ
ル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイ
ル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセ
チルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能
な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換
基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙
げられる。

【００１１】式（I）および（Ia）において、Ｒ_２およ
びＲ_３で示される「置換されていてもよい炭化水素基と
しては、Ｒ_１で示される「置換されていてもよい炭化水
素基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基
とアリール基とそれらの置換基としては下記のものであ
ってもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル
基」のアルキル基としては炭素数１〜６個の低級アルキ
ル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基が挙げられ、例えば
この様な置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の
置換基を有していてもよく、このような置換基として
は、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭
素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。「置換されていても
よいアリール基」としては、単環式または縮合多環式芳
香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等
があげられ、なかでもフェニルが特に好ましい。「置換
されていてもよいアリール基」の置換基としては、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換さ
れていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級ア
ルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シア
ノなどが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１
〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよ
い。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４の
アルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ま
しい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，
イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭
素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキ
シ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級
アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基
の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個
置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基
における置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_{３− ６}シクロアルキル
基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等）、Ｃ_６−１０アリール基（例、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、Ｃ_７−１２ア
ラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙
げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同
志で環を形成していてもよく、Ｒ_２またはＲ_３で示され
る「置換されていてもよいアリール基」のアリール基が
フェニル基である場合例えば、

【化１５】 で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様
な基は低級（Ｃ_１−３）アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換さ
れていてもよい。

【００１２】Ｒ_２およびＲ_３で示される「置換されてい
てもよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ_１で表され
る「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基として
あげた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳
述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリ
ル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニ
ル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６
員芳香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置
換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチ
ル，エチル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの
置換基を１〜４個有していてもよい。上記した中でも、
Ｒ_２およびＲ_３としては、置換されていてもよいフェニ
ル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニ
ル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級
（Ｃ_１−３）アルコキシなどで１〜３個、好ましくは１
〜２個置換されたフェニル基が好ましい。またＲ_２，Ｒ
_３のいずれか一方は水素が好ましい。

【００１３】式（I）において、Ｘ'で示される「エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基から構成される置
換基」としては、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル
基を有している置換基が挙げられる。該エステル化され
ていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義さ
れるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げ
られるものと同様なものが挙げられる。Ｘ'で示される
「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される
置換基」としては、置換されていてもよいカルバモイル
基および置換されていてもよいカルバモイル基を有して
いる置換基が挙げられる。該置換されていてもよいカル
バモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されてい
てもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なもの
が挙げられる。Ｘ'で示される「置換されていてもよい
水酸基から構成される置換基」としては、置換されてい
てもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有
している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい
水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていても
よい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられ
る。Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基か
ら構成される置換基」としては、置換されていてもよい
アミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有して
いる置換基が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよ
いアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられ
る。Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有
する、置換されていてもよい複素環残基から構成される
置換基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有す
る（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていて
もよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を
有する、置換されていてもよい複素環残基を有している
置換基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残
基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水
素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙
げられるものと同様なものが挙げられる。Ｘ'として
は、例えば、式（a）

【化１６】 〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖
を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱
プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていても
よい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を
示す〕で表される基が挙げられる。

【００１４】式（a）中、Ｘで示される「２価の原子
鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数
が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。例
えば、

【化１７】 で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して
０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手または酸素原
子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ_５)
−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ_６)−あるいは−ＮＨＣ
ＯＮＨ−を表わす。ここでＲ_４及びＲ_６は水素、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示
す。また、Ｒ _５は水素、低級アルキル基、アラルキル基
又はアシル基を示す。Ｒ_４及びＲ_６で示される「置換さ
れていてもよい低級アルキル基」のアルキル基として
は、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
ル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられ
る。該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個
好ましくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これ
らの置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チ
エニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピ
リジル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘ
テロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよいチオール基、エステル化され
ていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換さ
れていてもよいアミノ基（アミノ基又はモノ−又はジ置
換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、及び置換
されていてもよいチオール基における置換基としては、
低級（Ｃ_１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていて
もよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ
_２−５アルコキシカルボニル及びＣ_７−１１アリールオ
キシカルボニルが挙げられるが、好ましくはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
である。

【００１５】Ｒ_４及びＲ_６で示される「置換されていて
もよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジ
ル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル等Ｃ _７−Ｃ_１５アラルキル基が挙げられる。該置換さ
れていてもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜
２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボ
キシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。Ｒ_４及び
Ｒ_６で示される「置換されていてもよいフェニル基」の
置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、Ｃ_１−３アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど）、Ｃ_１−３アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル）などが挙げられる。ただし、
Ｒ_４はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。また、Ｒ
_５で示される「低級アルキル基」及び「アラルキル基」
としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、
ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。

【００１６】Ｒ_５で示される「アシル基」としては、低
級（Ｃ_１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、
低級（Ｃ_３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、
メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルな
ど）、Ｃ_４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シク
ロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基など）、低級（Ｃ_１−４）アルカンスルホニル基
（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル
など）、Ｃ_７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−
トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、
Ｃ_６−１０アリール低級（Ｃ_２−４）アルカノイル基
（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒド
ロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ_６−１０
アリール低級（Ｃ_３−５）アルケノイル基（例、シンナ
モイル、アトロポイルなど）、Ｃ_{６ −１０}アレーンスル
ホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニル基など）などが挙げられる。さらに、Ｘとして
は、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−（Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアル
キレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる
炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭
素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるもの
が挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖におけ
る二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか
一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直
鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に
含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されない
が、１〜２個が好ましい。

【００１７】該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、
例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレ
ン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロ
ペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，
エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジ
エニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニ
レン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペ
ンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレン
などが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，
プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられ
る。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、
環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれ
ている。Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキ
レン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭
素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチ
レン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピ
レン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチ
レン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチル
トリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましく
は、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンな
どの炭素数１〜３個のものが挙げられる。

【００１８】上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）

【化１８】 〔式中、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエス
テル化されていてもよいカルボキシル基，置換されてい
てもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸
基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化
しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環
残基を示す〕で表される基が好ましい。式（b）中、Ｘ
_１で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義され
た２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。式（a）お
よび（b）中、ＸまたはＸ_１で示される「２価の原子
鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数
が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あ
るいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキ
レン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメ
チレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチ
レン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，
エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，
メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価
基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，
トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のもの
が挙げられる。式（a）および（b）において、Ｙで示さ
れる「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と
しては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペン
チルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル
など）、Ｃ_７−１４アリールオキシカルボニル（例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ
_８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオ
キシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカル
ボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
が好ましい。

【００１９】Ｙで示される「置換されていてもよいカル
バモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい
低級（Ｃ_１−６）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオ
ペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されてい
てもよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
ど）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基
（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、
置換されていてもよいＣ_７−１１アラルキル基（例、ベ
ンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置
換基は同一又は異なって１個又は２個置換されていても
よい。該置換されていてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキ
ルおよび置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル
における置換基としては、低級（Ｃ_１−５）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ヘ
テロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（例、
フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラ
ジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），
アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これら
の置換基は、同一または異なって１〜３個置換していて
もよい。該置換されていてもよいアリール基および置換
されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロ
ゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級
（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル
化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
また、該置換されていてもよいカルバモイル基におい
て、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になっ
て環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状
アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリ
ジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルな
どが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換
基を有していてもよい。

【００２０】Ｙで示される「置換されていてもよい水酸
基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，t−ブチルなど）、Ｃ_３−６シクロアルキル基
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ
_{６− １０}アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２
−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_７−１１ア
ラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙
げられる。該置換されていてもよいアリール基および置
換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハ
ロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級
（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル
化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」として
はモノ置換及びジ置換アミノ基を含み、これらの置換基
としては、例えば低級（Ｃ_１−４）アルキル（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒ
ｔ−ブチルなど）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリ
ール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルな
ど）、置換されていてもよいＣ_{７ −１１}アラルキル基
（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。
該置換されていてもよいアリール基および置換されてい
てもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級
（Ｃ_{１− ４}）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）で
エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げ
られこれらの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有し
ていてもよい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素
原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよ
く、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチ
ジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，
１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミ
ノ基は、さらに置換基を有していてもよい。

【００２１】Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原
子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素
環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を
含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基
（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これら
が脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有している
のがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式

【化１９】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)２を示す〕で表される基（なかで
も、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルが好ましい）などが挙げられる。上記複素
環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ま
しくはＣ_{１− ４}アルキル）またはアシル基などで保護さ
れていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル
基としては、Ｃ_１−３アルキル，ニトロ，Ｃ_１−３アル
コキシで置換されていてもよいフェニル又はＣ_１−３ア
ルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル（メ
チル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシ
メチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルな
ど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ
_２−５）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていて
もよいカルボキシル基で置換されているアルキル基、脱
プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよ
い複素環残基で置換されているアルキル基または置換さ
れていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキ
ル基が好ましい。式（I）において、環Ａで示される複
素環としては、Ｒ_１で表わされる炭化水素基の置換基に
関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なか
でも

【化２０】 で表されるものが好ましい。

【００２２】環Ａで示される「置換されていてもよいベ
ンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、te
rt−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環
Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有
していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置
換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよ
い低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコ
キシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもし
くは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原
子で置換されたものが好ましい。式（Ia）において、環
Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、te
rt−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環
Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有
していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置
換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよ
い低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコ
キシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもし
くは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原
子で置換されたものが好ましい。

【００２３】式（I）において、環Ｊ'で示される「環構
成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし
８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，
Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうち
の少なくとも１個を含む７〜８員の飽和もしくは不飽和
の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成す
る原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下で
ある。また、環Ｊ'は、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'で示され
る基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２
個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環
Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペ
ンチル，ネオペンチル等のＣ_１−６アルキルなど），ア
シル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
ロイル等のＣ_１−４アシル基）などが挙げられる。該ア
ルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、
フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されてい
てもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合
する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換
されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ
基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基お
よび置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで
定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置
換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられ
る。環Ｊ'としては、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'で示される
基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが
置換しているものが好ましい。

【００２４】環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、
例えば

【化２１】 などが挙げられる。

【００２５】式（I）としては、式（I'）

【化２２】 〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ'，環Ａは前記と同意義
を示す。環Ｊ_１は７員の複素環を、Ｚ_１は−Ｎ(Ｒ_７)−
（Ｒ_７は水素，アルキル基またはアシル基を示す），−
Ｓ(Ｏ)ｑ−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ_２−
または−Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを
示す。〕で表わされるものが好ましい。

【００２６】上記式（Ia）中、Ｒ_７で示されるアルキル
基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低
級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙
げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素）などで１〜５個置換されていてもよい。Ｒ_７で示さ
れるアシル基としては、Ｃ_１−４アシル基（例、フォル
ミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙
げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素）などで１〜５個置換されていてもよい。式（I'）
中、Ｚ_１としては、Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示
す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、Ｇとしては
Ｏが好ましい。式（I'）としては、さらに好ましくは、
式（I''）

【化２３】 〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ_１，Ｙ，環Ａは前記と同
意義を示す。Ｚ_２はＳ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示
す）またはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。

【００２７】式（I）で表わされる化合物としては、前
記式（Ia）

【化２４】 で表される化合物が好ましい。式（Ia）としては、式
（Ia'）

【化２５】 〔式中、Ｒ_１，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素ま
たは金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニ
ル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、７
員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向い
ているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。上記
式（Ia'）において、Ｑで示される金属イオンとして
は、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイ
オン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかで
もナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。環Ｃ
で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換
基としては、前記Ｒ_２およびＲ_３で定義された「置換さ
れていてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換さ
れていてもよいアリール基」の置換基としてあげたもの
と同様なものが挙げられる。

【００２８】式（I）で表わされる化合物の塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の
金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、ア
ンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン
塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げら
れる。とりわけナトリウム塩が好ましい。

【００２９】式（I）で表わされる化合物を以下に具体
的に例示すると、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−
シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，
５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３
−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸、

【００３０】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４
−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸、

【００３１】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレン
ジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３２】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン
−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シア
ノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３３】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレン
ジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３４】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸、

【００３５】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチア
ゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチ
アゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチ
アゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−酢酸、

【００３６】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−イル〕−アセチル〕グリシン、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾチアゼピン、７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チ
エノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、

【００３７】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，
３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキ
シ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−
メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３８】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸、

【００３９】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，
５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３
−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン
−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、及びこれら塩などが挙げ
られる。

【００４０】上記一般式（I）で表される化合物及びそ
の塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I）と称すること
がある。〕は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９
５／２１８３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６
４５３７７（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４
５３７８（特願平６−２２９１６０号）などで開示さ
れ、これらの公報の開示にしたがって製造することがで
きる。

【００４１】式（I）で表わされる化合物としては、前
記式（Ib）

【化２６】 で表される化合物が好ましい。式（Ib）で表わされる化
合物としては、Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピ
オニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミ
トイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−
アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の
置換基を有していてもよいＣ_{１− ６}アルキルである化合
物；Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキ
シ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキ
シ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロ
ピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよい分枝状のＣ_３−６アルキルである化合
物；Ｒ_ｂが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル
−２−メチルプロピルである化合物；Ｒ_１ｂがメチルで
ある化合物；Ｗが塩素原子である化合物；Ｘ_ｂが式

【化２７】 〔式中、Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂはそれぞれ水素原子、置換さ
れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素
環基又はアシル基であるか、あるいはＲ_２ｂ及びＲ_３ｂ
は隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子、硫黄原子
及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環
構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい
５または６員含窒素複素環を形成する〕で表される基で
ある化合物；Ｘ_ｂで表される基において、Ｒ_２ｂが水素
原子又はＣ_１−７アルキル基を示し、Ｒ_３ｂが（1）
（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキ
ル、（c）Ｃ_２−６アルケニル、（d）Ｃ_６−１０アリー
ル及び（e）Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルか
ら選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_１−７アルキ
ル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキル及び（c）Ｃ_２−６ア
ルケニルはそれぞれ（i）Ｃ_１−６アルキル又はＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基、（ii）Ｃ_１−６アルキル
又はＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルで
モノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、（iii）
スルホン酸基、（iv）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０
アリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいス
ルホンアミド基、（v）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化
されていてもよい水酸基、（vi）Ｃ_１−３アルキルでア
ルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、（vii）
カルバモイル基、（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原
子、アミノスルホニル及びＣ_１−３アルキルでモノ又は
ジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる１ない
し５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていて
もよいアミノ基、（x）ピペリジン，ピロリジン，モル
ホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペ
ラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラ
ジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフ
タルイミドから導かれるＣ_１−３アルキル、ベンジル又
はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラ
ゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基より選ばれ
る１ないし４個の置換基を有していてもよく、（d）Ｃ
_６−１０アリール及び（e）Ｃ_６−１０アリール−Ｃ
_１−４アルキルはそれぞれ（i）Ｃ_１−４アルキルでエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、（ii）Ｃ
_１−６アルキル又はＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ
_１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリ
ン酸基、（iii）スルホン酸基、（iv）Ｃ_１−４アルキ
ルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル又はＣ_{６
−１０}アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ
_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド
基、（vi）Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていても
よいカルボキシル基、Ｃ_{１ −６}アルキルでモノ又はジ−
置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ
_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホ
ニル又はＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホ
ニル基、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０アリール−Ｃ
_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド
基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基及び（vi
i）ハロゲンより選ばれる1ないし4個の置換基を有して
いてもよい〕、（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−
５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジ
ヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，
２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−
オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イ
ソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イ
ソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,
３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３
−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、又は（3）
（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
_２−７アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_１−３アルキル、
Ｃ_１−３アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし
４個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリー
ルスルホニル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル基又はＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基から
選ばれるアシル基を示すか、又はＲ_２ｂ及びＲ_３ｂは隣
接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、
ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソ
ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンより導かれ
る５員又は６員環〔ここで、５員又は６員環は（A）Ｃ
_１−３アルキル又はＣ_２−７アルカノイルで置換されて
いてもよい水酸基、（B）Ｃ_１−６アルキル又はＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基、（C）Ｃ_１−６アルキル
又はＣ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルで
モノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、（D）ス
ルホン酸基、（E）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０ア
リール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスル
ホンアミド基、（F）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０
アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化されていても
よいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−７ア
ルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ−置
換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−６
アルキル又はＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルで
置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_１−３アル
キル又はＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい
水酸基、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよ
いスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水酸基、ハ
ロゲン、アミノスルホニル及びＣ_１−３アルキルで置換
されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の
置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_１−３アル
キルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又は
テトラゾリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
及びＣ_２−５アルケニル、（G）Ｃ_１−３アルキルでモ
ノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、（H）ピペ
リジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４
−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４
−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、（J）カルバモイル基、（K）オキソ
基、（L）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、（M）Ｃ_６−１０
アリールスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル又は
Ｃ_{６− １０}アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニルで置
換されていてもよいカルバモイル基、（N）Ｃ_１−３ア
ルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル
基、及び（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及
びＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基か
ら選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有して
いてもよい〕を形成する化合物；Ｘ_ｂで表される基にお
いて、Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂは隣接するカルバモイル基の窒
素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリ
ジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキソピペ
ラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、その５員
又は６員環はそれぞれ（i）Ｃ_１−６アルキル又はＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基、（ii）Ｃ_１−６アルキル
又はＣ_２−７アルカノイル−Ｃ_１−６アルキルでモノ又
はジ−置換されていてもよいリン酸基、（iii）スルホ
ン酸基、（iv）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０アリー
ル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいスルホン
アミド基、（v）Ｃ_１−３でアルキル化されていてもよ
い水酸基、（vi）Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されて
いてもよいスルフヒドリル基、（vii）カルバモイル
基、（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及び
Ｃ_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より
選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基、（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノ又はジ−置
換されていてもよいアミノ基、及び（x）テトラゾリル
基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ
_１−６アルキル基で置換されていてもよい環である化合
物；Ｘ_ｂで表される基において、Ｒ_２ｂが水素原子又は
Ｃ_１−７アルキル、Ｒ_３ｂがＣ_１−４アルキルスルホニ
ルである化合物；Ｘ_ｂで表される複素環基がテトラゾリ
ル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサ
ジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,
４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ
−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３
−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジ
オキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒ
ドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,
３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又
は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラ
ゾリルである化合物；Ｒ_１ｂがメチル、Ｗが塩素原子、
Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオ
キシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプ
ロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基
で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、Ｘ_ｂが式

【化２８】 〔式中、Ｒ_２ｂ'は水素原子又はＣ_１−７アルキルを示
し、Ｒ_３ｂ'はＣ_１−４アルキルを示す。〕で表される
基である化合物；Ｒ_１ｂがメチル、Ｗが塩素原子、Ｒ_ｂ
が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキ
シ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロ
ピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で
置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、Ｘ_ｂが式

【化２９】 〔式中、Ｒ_ｂ'は水素原子又はＣ_１−７アルキルを示
し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基であ
る化合物；Ｒ_１ｂがメチル、Ｗが塩素原子、Ｒ_ｂが水酸
基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメ
チルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニル
オキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換され
た分枝状のＣ_３−６アルキル、Ｘ_ｂが式

【化３０】 〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す〕
で表される基である化合物；Ｒ_１ｂがメチル、Ｗが塩素
原子、Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオ
キシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミト
イルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−ア
ミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の
置換基で置換された分枝状のＣ_３−６アルキル、Ｘ_ｂが
テトラゾリルである化合物；Ｒ_ｂが１個又は２個の水酸
基で置換されていてもよい低級アルキル、Ｘ_ｂが（1）
（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ_３−７シクロアルキ
ル、（c）Ｃ_２−６アルケニル、（d）Ｃ_６−１０アリー
ル及び（e）Ｃ_７−１４アリールアルキルから選ばれる
炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_１−７アルキル、（b）Ｃ
_３−７シクロアルキル、（c）Ｃ_２−６アルケニルはそ
れぞれ（i）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_７−１０アリール
アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル
基、（ii）リン酸基、（iii）スルホン酸基、（iv）Ｃ
_１−６アルキル又はＣ_７−１０アリールアルキルで置換
されていてもよいスルホンアミド基、（v）Ｃ_１−３ア
ルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、（vi）Ｃ
_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒ
ドリル基、（vii）カルバモイル基、（viii）水酸基、
塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ_１−３
アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基
より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル
基、（ix）Ｃ_１−３アルキルでモノ又はジ−置換されて
いてもよいアミノ基、及び（x）ピペリジン，ピロリジ
ン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メ
チルピペラジン，４−ベンジルピペラジン又は４−フェ
ニルピペラジンから導かれるＣ_１−３アルキル、ベンジ
ル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及
び（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテト
ラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基より選ば
れる１ないし４個の置換を有していてもよく、（d）Ｃ
_６−１０アリール及び（e）Ｃ_７−１４アリールアルキ
ルはそれぞれ（i）Ｃ_１−４アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基、（ii）リン酸基、（ii
i）スルホン酸基、（iv）Ｃ_１−６アルキル又はＣ
_７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスル
ホンアミド基、（v）Ｃ_１−４アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸
基、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_７−１０アリールアルキル
で置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されて
いてもよいＣ_１−３アルキル基又は（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕
で置換されていてもよいカルバモイル基、（2）テトラ
ゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オ
キサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,
２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−
３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−
ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−
ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジ
ヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，
２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリ
ル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テ
トラゾリル基、（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換
されていてもよいＣ_２−７アルカノイル基、及び（ii）
Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ及びハロゲンか
ら選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよ
いＣ_６−１０アリールスルホニル基、Ｃ_１−４アルキル
スルホニル基又はＣ_７−１４アリールアルキルスルホニ
ル基から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカル
バモイル、又は（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリ
ジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラ
ジン、モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状
アミノカルボニル基〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、（B）Ｃ_１−４アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基、（C）リン酸基、（D）ス
ルホン酸基、（E）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_７−１０ア
リールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド
基、（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又は（E）で
置換されていてもよいＣ_{１− ３}アルキル又はＣ_２−５ア
ルケニル、（G）Ｃ_１−３アルキルでモノ又はジ−置換
されていてもよいアミノ基、（H）ピペリジン、ピロリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラ
ジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラ
ジンから導かれる環状アミノ基、（I）シアノ基、（J）
カルバモイル基、（K）オキソ、（L）Ｃ_１−３アルコキ
シ、（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基
及び（N）Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_１−４ア
ルキルスルホニル又はＣ_{７− １４}アリールアルキルスル
ホニルで置換されていてもよいカルバモイル基より選ば
れる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である化
合物；Ｒ_ｂが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル基である化合物；などが好ましい。前記式中、Ｒ_ｂで
示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ
−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，
ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキチル
等Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ_{３− ６}
アルキル基が好ましく、Ｃ_４−５アルキル基がより好ま
しい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ
_４−５アルキル基が好ましい。Ｒ_ｂで示される低級アル
キルの置換基としては例えば炭素数Ｃ_２−２０アルカノ
イル又はＣ_１−７アルキルで置換されていてもよい水酸
基などが挙げられる。このような置換基としては例えば
水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，
ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオ
ニルオキジ等が挙げられる。このような置換基は置換可
能な位置に１〜３個置換していてもよい。さらに、Ｒ_ｂ
で示される置換されていてもよい低級アルキルとしては
例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプ
ロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，
３−アセトキシ−２−ヒトロキシメチル−２−メチル−
プロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−
２−メチルプロピル等が挙げられる。Ｘ_ｂで示される置
換されていてもよいカルバモイル基は式

【化３１】 で表される基のようなものが挙げられる。

【００４２】Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂで示される「置換されて
いてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ
_１−７の直鎖又は分枝状のアルキル基（例えばメチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３
−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチ
ル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペ
ンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２
−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘ
キシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ_３−７の
シクロアルキル基（シクロプロピル，シクロブチル，シ
クロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル
等）、置換されていてもよいＣ_２−６の直鎖又は分枝状
のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペ
ニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル
−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−
ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−
１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル
−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３
−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペン
テニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセ
ニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換され
ていてもよいＣ_６−１０アリール基（例えば、フェニ
ル，ナフチル基）及び置換されていてもよいＣ_７−１４
アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフ
チルメチル）等が挙げられる。

【００４３】該「置換されていてもよいＣ_１−７の直鎖
又は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ
_３−７シクロアルキル基，Ｃ_２−６の直鎖又は分枝状の
アルケニル基」の置換基としては、Ｃ_１−６のアルキル
基又はＣ_６−１０アリール−Ｃ_{１ −４}アルキル基（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエス
テル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ_１−６アル
キル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプ
ロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセチルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ
_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルでモノ又
はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，
Ｃ_１−６のアルキル基又はＣ_６−１０アリール−Ｃ
_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジ
ル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ
_１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル
等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒ
ドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例
えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ
_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピ
ル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されて
いてもよいフェニル基，Ｃ_１−３のアルキル基（例え
ば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置
換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、
ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリ
ン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジル
ピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−
テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミ
ンから導かれるＣ_１−３アルキル、 ベンジル、フェニ
ル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原
子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状ア
ミノ基）及び、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１
〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，
イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げら
れる。

【００４４】さらにＸ_ｂで示される「置換されていても
よいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換
されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ_６−１０
アリール基及びＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル
基の置換基としては、Ｃ_{１− ４}のアルキル基（メチル，
エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）でエステル
化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル
（メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−
ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネ
オペンチル，ヘキシル）又はピバロイルオキシメチル
基、アセチルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノ
イルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基でモノ又はジ−置換さ
れていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−４アル
キルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル又はＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ
_１−６のアルキル基又はＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４
アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で
置換されていてもよいスルホンアミド基及びＣ_１−４の
アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル
基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，
ネオペンチル，ヘキシル等のＣ_１−６のアルキル基又は
ピバロイルオキシメチル基などのＣ_２−７アルカノイル
オキシ−Ｃ_１−６アルキル基でモノ又はジ置換されてい
てもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ_１−６アルキ
ル，Ｃ_{６−１ ０}アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルで置換され
ていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよい
Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル），ハロゲン（フッ素，塩素）等が
挙げられる。該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換
基を１ないし５個有していてもよい。

【００４５】Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂで示される「置換されて
いてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基
等の置換基を１〜２個（好ましくは１個）有していても
よく、かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環
基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ば
れるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５
〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，
４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−
オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオ
キソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ
−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ
−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−
５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−
２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,
３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル
等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。

【００４６】Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂで示される「アシル基」
としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル
基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベン
ゾイル等Ｃ_２−７カルボン酸アシル基）及び置換基を有
していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル基，Ｃ
_１−４アルキルスルホニル基及びＣ_６−１０アリ−ル−
Ｃ_１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチ
ルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエ
チルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチル
エチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキ
ル−及びアリールアルキルスルホニル基の置換基として
は、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキル（例メチル，エチル，プロピ
ル等），Ｃ _１−３のアルコキシ（例メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ等），ハロゲン（塩素，フッ素，臭素）
等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置
換可能な位置に置換していてよい。上記、カルボン酸ア
シル基は、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素）を１〜２個
置換基として有していてもよい。

【００４７】Ｒ_２ｂ及びＲ_３ｂは隣接のカルバモイルの
窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ_１−３アルキル又
はＣ_２−７アルカノイルなどで置換されていてもよい環
状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジ
ン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−
２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような
環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子と
して含んでいてもよい５又は６員環状アミンから導かれ
る基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４
個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、Ｃ_１−３アルキル又はＣ _２−７アル
カノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ_１−４のア
ルキル基（メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等）又はＣ_７−１０アリールアルキルでエステル化
されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル又
はＣ_{２ −７}アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基
（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，ス
ルホン酸基及びＣ_１−６のアルキル基又はＣ_６−１０ア
リ−ル−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチ
ル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミ
ド基、「Ｃ_１−６アルキル又はＣ_６−１０アリ−ル−Ｃ
_１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキ
シル基、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−７アルカノイルオ
キシ−Ｃ_１−６アルキル基（アセチルオキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基など）でモノ又はジ−置換さ
れていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_１−６アル
キル又はＣ _６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルで置換
されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_１−３アルキル
又はＣ_２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸
基、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよいス
ルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換
基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ
_１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）
で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_１−３アルキルで
モノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラ
ゾリル」で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び
Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、
メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換さ
れていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペ
リジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４
−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フ
ェニルピペラジン等の、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル，ベンジ
ル，フェニルで置換されていてもよく、さらに窒素原
子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含ん
でいてもよい５−又は６−員環状アミンから導かれる
基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ_１−３
アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジ
オキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水
素原子を有するオキソ基又チオキソ基で置換されていて
もよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），
Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」
のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ
基の置換基として挙げたＣ_６−１０アリールスルホニ
ル，Ｃ_６−１０アリ−ル−Ｃ_１−４アルキルスルホニル
及びＣ_{１ −４}アルキルスルホニル（メチルスルホニル，
エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホ
ニル，イソプロピルスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチルスル
ホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル
等）、Ｃ_１−３アルキルでアルキル化されていてもよい
スルフヒドリル基又は１ないし５個の置換基（例えば、
水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_１−３アル
キルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換され
ていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が
挙げられる。

【００４８】Ｘ_ｂで表される置換されていてもよいカル
バモイル基の例としては例えば

【化３２】

【化３３】 等が挙げられる。Ｒ_{２ｂ ’}及びＲ_ｂ'としては水素原子
及びＣ_１−７アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原
子が好ましい。Ｒ_２ｂ'及びＲ_ｂ'で表されるＣ_１−７ア
ルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ_１−７アルキ
ルと同様のものが挙げられる。Ｒ_３ｂ'及びＲ''として
は水素原子及びＣ_１−４アルキル等が挙げられる。とり
わけ水素原子が好ましい。Ｒ_３ｂ'及びＲ''で表される
Ｃ_１−４アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
が挙げられる。

【００４９】Ｘ_ｂで示される脱プロトン化しうる水素原
子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレ
ンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましく
は１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好まし
く、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましく
は２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基として
は、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換
基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示され
る「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されてい
てもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，
２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル等のＸで示される「置換されていてもよいカルバ
モイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複
素環基」として例示したものなどが挙げられる。Ｒ_１ｂ
で示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒ
ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ _１−Ｃ_６アルキ
ル基が挙げられる。とりわけＣ_１−Ｃ_３のアルキル基が
好ましい。Ｒ_１ｂとしてはとくにメチル基が薬理活性面
から好ましい。Ｗで示される「ハロゲン原子」として
は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。と
りわけ塩素原子が好ましい。

【００５０】式（Ib）で表される化合物の塩としては、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属
塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモ
ニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等
の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられ
る。また、式（Ib）で表される化合物の水和物および非
水和物も本発明に包含されるものである。式（Ib）で表
わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素
が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換
基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ま
しく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置
がＳ配置のものが好ましい。

【００５１】式（Ib）で表される化合物またはその塩と
しては具体的には以下のものが好ましい。Ｎ−メタンス
ルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセトアミド、Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,
５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］
アセトアミド、Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エ
チル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル］アセトアミド、 Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３
Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロ
ピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、

【００５２】Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）
−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル〕アセトアミド、Ｎ−メタン
スルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ
−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−［〔（３Ｒ,
５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロ
ピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジ
ン−４−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−
〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４
−酢酸、Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキ
シ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７
−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢
酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−
２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステ
ル、 Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−
アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ
−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチ
ルエステル、

【００５３】（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ
−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕
メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、（３
Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ
−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕
メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、（３
Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチル
プロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又
は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−
ベンゾオキサゼピン−２−オン、 （３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキ
シメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−
イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３
Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセトアミド；など

【００５４】式（Ib）で表される化合物またはその塩
は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８
３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、
ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づ
く出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６
０号に基づく出願）、ＷＯ９７１０２２４号などの公報
の開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造
することができる。

【００５５】式（I）で表わされる化合物としては、前
記式（Ic）

【化３４】 で表される化合物が好ましい。式（Ic）で表わされる化
合物としては、Ｒ^１ｃが３−カルボキシプロピル基、１
−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していても
よいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキ
シ−Ｃ_{５ −７}シクロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、
（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ
_６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキ
ル）−Ｃ_６−１０アリール基または（カルボキシ−Ｃ
_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル基である化合
物；Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−
Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_{６− １０}アリール基である化合
物；Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−
Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ_{６− １０}アリール基である化合
物；Ｒ^１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−
Ｃ_２−3アルキル）−フェニル基である化合物；Ｒ^１ｃ
が置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−ア
ルキル基である化合物；Ｒ^２ｃがアルカノイルオキシ基
および／または水酸基を有するＣ_３−６アルキル基であ
る化合物；Ｒ^２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニル
オキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパ
ルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ_３−６アルキル基である化合物；Ｒ
^２ｃが２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピルまたは３−アセトキシ−２，
２−ジメチルプロピルである化合物；Ｒ^３ｃがメチル基
である化合物；Ｗが塩素原子である化合物；３位がＲ−
配位で５位がＳ−配位である化合物；などが好ましい。

【００５６】前記式中、Ｒ^１ｃは置換基を有していても
よい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよ
いカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基、置換基を有し
ていてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置
換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロ
アルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、または 式 −Ｘ^{１ ｃ}
−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ
^１ｃおよびＸ^４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有し
ていてもよいＣ_１−４アルキレン基を示し、Ｘ ^２ｃおよ
びＸ^３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示
し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を
示す。但し、Ｘ^１ｃが結合手のとき、Ｘ^{２ ｃ}は結合手を
示し、Ｘ^４ｃが結合手のとき、Ｘ^３ｃは結合手を示す）
で表される基を示す。Ｒ^1ｃで示される置換基を有して
いてもよいカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基におけ
るＣ_３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ
−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。
これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、
ｎ−プロピルがより好ましい。Ｒ^1ｃで示される置換基
を有していてもよいＣ_３−６直鎖アルキル−スルホニル
基におけるＣ_３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロ
ピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げ
られる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好
ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。Ｒ^1ｃで示され
る置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シ
クロアルキル）−Ｃ_１−３アルキル基におけるＣ_５−７
シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロヘ
キシル，シクロヘプチルが挙げられる。これらのうち、
シクロペンチル，シクロヘキシルが好ましく、シクロヘ
キシルがより好ましい。Ｒ^１ｃで示される置換基を有し
ていてもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）
−Ｃ_１−３アルキル基におけるＣ_１−３アルキル基とし
ては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが
挙げられる。これらのうち、メチル，エチルが好まし
く、メチルがより好ましい。Ｒ^１ｃとしての 式 −Ｘ
^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨで表さ
れる基において、Ｘ^１ｃおよびＸ^４ｃで示される「置換
基を有していてもよいＣ_１−４アルキレン基」における
「Ｃ_１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレ
ン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが
挙げられ、Ｃ_{１− ３}アルキレン基が好ましく、なかで
も、直鎖状のものが好ましく用いられる。Ａｒで示され
る「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」におけ
る「２価の芳香環基」としては、例えば、２価の芳香族
炭化水素基、２価の芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ
_６−１０アリール基（例、フェニル，ナフチルなど）か
ら１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げら
れ、２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレンが好
ましく用いられる。２価の芳香族複素環基としては、例
えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原
子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子
１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも
１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１な
いし２個）含む芳香族複素環基から１個の水素原子を除
去して形成される基などが挙げられる。ここで、芳香族
複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５な
いし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは、フリ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、
ピリジルなど）、および例えばベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イ
ソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベ
ンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、
β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,
２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５
−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニ
ル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリア
ゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香
族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の
芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環ま
たは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同
一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好
ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基
がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。

【００５７】Ｘ^１ｃおよびＸ^４ｃで示される「置換基を
有していてもよいＣ_１−４アルキレン基」における「Ｃ
_１−４アルキレン基」；ならびにＡｒで示される「置換
基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価
の芳香環基」がそれぞれ有していてもよい置換基として
は、（ｉ）Ｃ_１−６のアルキル基又はＣ_６−１０アリー
ル−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，フェニ
ル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボ
キシル基，（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキシル等）又はアセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル基のようなＣ_２−７アルカノイルオキシ
−Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよ
いリン酸基，（ｉｉｉ）スルホン酸基，（ｉｖ）Ｃ
_１−６のアルキル基又はＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４
アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換さ
れていてもよいスルホンアミド基，（ｖ）Ｃ_１−３のア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキ
ル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，
（ｖｉ）カルバモイル基，（ｖｉｉ）１ないし５個の置
換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニ
ル基，Ｃ_１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で
置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合してい
てもよいフェニル基，（ｖｉｉｉ）Ｃ_１−３のアルキル
基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又
はジ−置換されていてもよいアミノ基，（ｉｘ）Ｃ
_１−３アルキル（例、メチル，エチル等）、ベンジル、
フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状ア
ミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリ
ン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジ
ン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジ
ン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタル
イミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導か
れる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄
原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状
アミノ基），（ｘ）Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子
を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５
−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル，イミダゾリ
ル，インドリル，テトラゾリル等），（ｘｉ）ハロゲン
原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など），（ｘｉ
ｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、
カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれ
ぞれ置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，ｔ−ブチル等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブ
トキシ，ｔ−ブトキシ等）またはＣ_１−４アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、
（ｘｉｉｉ）Ｃ_５−７シクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル等）、（ｘｉ
ｖ）Ｃ_１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキ
シ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキ
シ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ等）が挙げられ
る。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６
個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の
置換基が結合して、Ｃ_３−６アルキレン、Ｃ_３−６アル
キレンオキシ、Ｃ_３−６アルキレンジオキシなどを形成
していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個
の置換基が結合して、Ｃ_４アルキレンを形成する場合
は、テトラヒドロナフタレン基を形成することとなる。
Ｒ^１ｃとしての 式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ−Ｘ^３ｃ−
Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨで表される基の具体例としては、置換
基を有していてもよい（カルボキシ−ヘテロアリール）
−Ｃ_１−４アルキル基〔好ましくは、置換基を有してい
てもよい（カルボキシ−フリル）−Ｃ_１−４アルキル
基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ
_６−１０アリール）−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有
していてもよいカルボキシ−ヘテロアリール基、置換基
を有していてもよいカルボキシ−Ｃ_{６− １０}アリール
基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４
アルキル）−ヘテロアリール基、置換基を有していても
よい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０ア
リール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキ
ル）−Ｃ_６−１０アリール基〕、置換基を有していても
よい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−ヘテロアリー
ル−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していてもよい
（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_７−１４アラル
キル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カル
ボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ_７−１４アラルキル
基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ
_１−４アルコキシ）−Ｃ _６−１０アリール基、置換基を
有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルコキシ）
−Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を
有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−
Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキル基、置換
基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_６−１０アリー
ルオキシ）−Ｃ_１−４アルキル基、置換基を有していて
もよい（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキルチオ）−ヘテロ
アリール基などが挙げられる。ここで、ヘテロアリール
としては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが
挙げられ、該ヘテロアリールは、前記した「芳香族複素
環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有し
ていてもよい。また、Ｃ_６−１０アリールとしては、フ
ェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが
好ましく用いられ、該Ｃ_６−１０アリールは、前記した
「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な
置換基を有していてもよい。Ｒ^１ｃで示される置換基を
有していてもよい（カルボキシフリル）−Ｃ_１−４アル
キル基におけるアルキル基としては、例えばメチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル，イソ
ブチル，１，１−ジメチルエチル等のＣ_１−４の直鎖ま
たは分枝状のアルキル基等が挙げられる。これらのう
ち、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル等のＣ_１−４アルキル基が好ましく、メチル，
エチル，ｎ−プロピルがより好ましい。該カルボキシフ
リル基としては、例えば３−カルボキシ−２−フリル、
４−カルボキシ−２−フリル、２−カルボキシ−３−フ
リル、２−カルボキシ−５−フリル等が挙げられる。こ
らのうち、３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキ
シ−２−フリルが好ましく、３−カルボキシ−２−フリ
ルがより好ましい。Ｒ^１ｃで示される置換基を有してい
てもよい（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキル）−Ｃ
_６−１０アリール基におけるＣ_２−３アルキルとして
は、エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、
エチル，ｎ-プロピルが好ましい。Ｃ_{６−１ ０}アリール
基としては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げら
れ、フェニルが好ましい。Ｒ^１ｃで示される置換基を有
していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ
_７−１４アラルキル基における、Ｃ_１−３アルキル基と
しては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル
が挙げられ、メチル，エチルが好ましく、エチルが特に
好ましい。Ｃ_７−１４アラルキル基（Ｃ_６−１０アリー
ル−Ｃ_{１− ４}アルキル基）としては、フェニルメチル，
１−フェニルエチル，２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル，２−フェニルプロピル，４−フェニルブチ
ル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチ
ル、１−（１−ナフチル）エチル，1−（２−ナフチ
ル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル，３−（１
−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、
４−（２−ナフチル）ブチルが挙げられ、フェニルメチ
ル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，（１
−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（１−
ナフチル）エチル、（２−ナフチル）エチルが好まし
く、フェニルメチル，２−フェニルエチルが特に好まし
い。Ｒ^１ｃで示される各基で置換基を有する場合の置換
基としては、Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」が有し
ていてもよい置換基と同様なものが挙げられ、このよう
な置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは
１ないし３個存在し得る。また、Ｒ^１で示される各基に
おいて、カルボキシル部分は無置換であることが好まし
いが、カルボキシル以外の任意の部分は、置換可能位置
に置換可能な置換基を有していてもよい。Ｒ^１ｃとして
は、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル
基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_３−６直鎖ア
ルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロ
アルキル）−Ｃ_１−３アルキル基、（カルボキシフリ
ル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ_６−１０アリール
基、（カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_６−１０ア
リール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキ
ル）−Ｃ_６−１０アリール基〕、（カルボキシ−Ｃ
_１−３アルキル）−Ｃ_{７−１ ４}アラルキル基などが好ま
しく、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_１
−４アルキル）−Ｃ_６−１０アリール基が好ましく、置
換基を有していても良い（カルボキシ−Ｃ_２−３アルキ
ル）−Ｃ_６−１０アリール基がさらに好ましく、とりわ
け、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ_２−3
アルキル）−フェニル基が好ましい。

【００５８】Ｒ^2ｃで示される、アルカノイルオキシ基
または水酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル
基におけるＣ_３−６アルキル基としては例えば、ｎ−プ
ロピル，イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−
ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，2，２−ジメチル
プロピル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル
等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル，１，１
−ジメチルエチル，ｎ−ブチル、イソブチル，２，２−
ジメチルプロピル，イソヘキシルが好ましく、2，２−
ジメチルプロピルが特に好ましい。Ｒ^2ｃで示される、
アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていても
よいＣ_３−６アルキル基におけるアルカノイルオキシ基
としては例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピ
オニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキ
シ，ピバロイルオキシ，ラウリルオキシ，パルミトイル
オキシ，ステアロイルオキシ等のＣ_１−２０アルカノイ
ルオキシ基（好ましくは、Ｃ_１−７アルカノイルオキシ
基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキ
シ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ，パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシ
が特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は
置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。Ｒ^２ｃ
で示されるアルカノイルオキシ基または水酸基で置換さ
れていてもよいＣ_３−６アルキル基の好ましい例として
は、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,
２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキ
シメチル−２−メチルプロピル及び３−アセトキシ−２
−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられ
る。これらのうち、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ
−２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。また、Ｒ
^２ｃとしては、アルカノイルオキシ基および／または水
酸基を有するＣ_３−６アルキル基が好ましい。

【００５９】Ｒ^３ｃで示される低級アルキル基として
は、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等の
Ｃ_{１− ６}アルキル基が挙げられる。とりわけＣ_１−３の
アルキル基が好ましい。Ｒ^３ｃとしてはとくにメチル基
が薬理活性面から好ましい。Ｗで示されるハロゲン原子
としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ
る。とりわけ塩素原子が好ましい。

【００６０】式（Ic）で表わされる化合物は遊離体であ
っても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含
まれる。このような塩としては、式（Ic）で表わされる
化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機
塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、
鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジ
ン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩
を形成していてもよい。本発明の式（Ic）で表わされる
化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や
有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよ
い。

【００６１】式（Ic）で表わされる化合物またはその塩
は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の
混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離す
ることもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換
基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ま
しく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置
がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活
性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段
によりラセミ体より分離することができる。

【００６２】本発明の式（Ic）で表わされる化合物また
はその塩としては具体的には以下のもなどが好ましい。 Ｎ−プロパンスルホニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イル］アセトアミド、もしくはその塩 （２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジメ
チルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセ
チル〕アミノプロピオン酸、もしくはその塩 ３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(2，３-ジメト
キシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オ
キソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキ
サゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピ
オン酸、もしくはその塩 ４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシ
フェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２-オキ
ソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピ
ン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、もしくはその
塩 トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセト
キシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸、もしくはその塩 トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェ
ニル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニ
ル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニ
ル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プ
ロピオン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プ
ロピオン酸、もしくはその塩 ３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメ
トキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプ
ロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-
ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-
メトキシフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３
−カルボン酸、もしくはその塩 ３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン
−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニ
ル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメト
キシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロ
ピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベ
ンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニ
ル〕プロピオン酸、もしくはその塩 ４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメ
トキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプ
ロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-
ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-
メトキシフェニル〕ブタン酸、もしくはその塩 ５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメ
トキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプ
ロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-
ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-
メトキシフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩 ５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメ
トキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプ
ロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-
ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-
フルオロフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが
挙げられる。

【００６３】上記式（Ic）で表わされる化合物またはそ
の塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２
１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出
願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号
に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２
９１６０号に基づく出願）などの公報、ＷＯ０１／９８
２８２（特願２０００−１９０２５３号に基づくＰＣＴ
出願）などに開示の方法、又はそれに準ずる方法にした
がって製造することができる。本発明の式（Ｉ）で表さ
れる化合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられ
るが、反応に支障のない限り特に限定されない。

【００６４】本発明における「臓器機能障害」として
は、例えば、各種臓器の機能低下およびその合併症など
が挙げられるが、なかでも、虚血性臓器機能障害が好ま
しい。すなわち、本発明の製剤は、虚血などによりおこ
る細胞の死滅や機能、また臓器機能を保護でき、臓器機
能の維持剤、臓器の保護剤、臓器細胞死の抑制剤などに
用いることもできる。具体的には、種々の原因による
（特に、虚血に基づく）心臓機能低下（心筋の損傷も含
む）、脳機能低下、膵機能低下などを予防・治療できる
と共に臓器不全、さらに死への移行を抑制することがで
きる。また、臓器機能障害は、虚血性心疾患をはじめと
する動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出
血等）などの疾患に起因する臓器機能障害であってもよ
いが、例えば、臓器の手術または移植時またはその後に
起こる臓器機能障害などであってもよい。さらに、前記
臓器機能障害の原因となる疾患（特に、虚血性心疾患、
脳梗塞などの虚血性疾患）の進展抑制や予後改善、２次
発症・再発予防などにも、本発明の製剤は有用である。
また、本発明における「臓器機能障害の予防・治療」
は、各臓器の不全の予防、治療、改善などであってもよ
い。ここで、臓器としては、例えば脳、肝臓、腎臓、心
臓、脾臓、膵臓、神経組織（中枢神経組織、末梢神経組
織など；好ましくは、末梢神経組織）などが挙げられる
が、心臓、脳、膵臓、腎臓などが好ましく、心臓、脳、
神経組織、腎臓などがより好ましく、なかでも、心臓や
神経組織が好ましく、とりわけ、心臓が好ましい。スク
アレン合成酵素阻害剤は、ある種の疾患の予防治療に有
効であることは公知であるが、ユビキノン増加作用を併
有することによって、初めて脳、心臓、腎臓、神経組
織、膵臓などにおける虚血性疾患などの発症後の予後へ
の適用の道が開かれることとなり、例えば脳であれば昏
睡への移行抑制や意識維持あるいは延命が可能となる。
具体的には、心臓であれば心不全、不整脈の治療や延命
が可能となり、また腎臓であれば透析や腎移植への移行
の抑制、延命が可能となり、さらに神経組織であれば中
枢神経変性疾患に起因するパーキンソン病やアルツハイ
マー病などの治療が可能となり、末梢神経障害に起因す
る手足のしびれ、無感、疼痛、温熱感異常、潰瘍、神経
反射低下の治療がユビキノン増加作用を併有することに
よって、初めて可能となる。本発明の製剤は、優れたユ
ビキノン増加作用および臓器機能障害または臓器不全の
予防治療効果を有し、かつ低毒性である。よって、本発
明の製剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サ
ル、ヒト等）において、例えば臓器機能障害または臓器
不全の予防治療剤および進展抑制剤などの他、心筋梗塞
予防治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防
治療薬、脳梗塞予防治療薬、脳出血予防治療薬、神経変
性疾患、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬
等として安全に用いることができる。本発明の製剤にお
いて、活性成分であるユビキノン増加作用を有する化合
物またはその塩、またはそのプロドラッグ；およびスク
アレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、
またはそのプロドラッグ（以下、ＳＳＩ化合物またはそ
のプロドラッグと称することもある）は、原末のままで
もよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭
酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、
澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔
性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、
アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラ
ン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ
ピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分
アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱
粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール
色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビ
ン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤
（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例えば、
パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用い
て、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤
を含む本発明の剤は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラ
ッグを疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有
する。ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの本発明製
剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１ないし１００重
量％である。また本発明で用いられる製剤は、活性成分
としてＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ以外の他の
医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明
の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配
合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例
えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、
丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟
膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本
薬局方記載の方法等）に従って調製される。

【００６５】具体的には、錠剤の製造法は、ＳＳＩ化合
物またはそのプロドラッグをそのまま、賦形剤、結合
剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均
等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢
剤等を加え、圧縮成型するか又は、ＳＳＩ化合物または
そのプロドラッグをそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩
壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混
和したものを、直接圧縮成型して製するか、又はあらか
じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加
えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することも
できる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等
を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーテ
ィング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法
は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量を、
水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液
等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もし
くは乳化して一定量とするか、又はＳＳＩ化合物または
そのプロドラッグの一定量をとり注射用の容器に密封し
て製することができる。経口用製剤担体としては、例え
ばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常
用されている物質が用いられる。注射用担体としては、
例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等
が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を
適宜添加剤することもできる。また、本発明の製剤は、
徐放性製剤として用いることもできる。本発明の徐放性
製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法
等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方
法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイク
ロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル
等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセル又は球
状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬
組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与す
ることができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例
えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；
鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例え
ば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁
剤等）等が挙げられる。本発明の徐放性製剤が注射剤で
ある場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗ
ｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロ
ン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチ
レングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖
等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロ
ブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油
（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂
質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂
肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）
とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とす
る。本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場
合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍで
あり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好
ましくは約２ないし約１００μｍである。マイクロカプ
セルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方
法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等
が挙げられるが、特に限定されない。

【００６６】本発明の製剤は、低毒性で、医薬品として
有用であり、優れたユビキノン増加作用および臓器機能
障害ならびに臓器不全の予防治療効果、進展抑制効果を
有する。それゆえ、本発明の製剤は、この薬理作用に基
づく疾患の予防治療薬、および進展抑制薬として有用で
ある。すなわち、動脈硬化、高脂血症、混合型脂質異
常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性
神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血
栓症、膵障害、虚血性心疾患、ＣＨＤ（coronary heart
disease）、脳虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、心弁
膜症、アルツハイマー病等の治療又は予防に用いること
ができる。加えて心不全や腎不全の他にも、脳梗塞、脳
出血、神経障害に基づく頻尿・尿失禁や膀胱排出力低
下、神経変性疾患に基づくパーキンソン病、また脳血管
性痴呆の予防・治療に用いることができる。また、これ
らの疾患による死亡の抑制あるいは延命に有用である。
さらに、ユビキノンはＵＣＰ（uncoupling protein）機
能を活性化することが報告されていることから、肥満の
予防・治療に有用であると共に、肥満に関連する疾患で
ある耐糖能異常、糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧
症、高脂血症などの予防及び治療に適している。本発明
の製剤は、ユビキノンを増加させるため、虚血などによ
りおこる細胞の死滅や機能、また臓器機能を保護でき
る。具体的には、種々の原因による（特に、虚血に基づ
く）心臓機能低下、脳機能低下、膵機能低下などを予防
・治療できると共に臓器不全の予防・治療に有用であ
り、さらに延命効果が認められる。さらに、本発明の製
剤の活性成分が、スクアレン合成酵素阻害作用を有する
化合物〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物〕また
はその塩、またはそのプロドラッグである場合は、コレ
ステロール低下作用、トリグリセリド低下作用、高密度
リポタンパク−コレステロール（ＨＤＬ）上昇作用など
の脂質代謝改善作用に加えて、スクアレン合成酵素阻害
作用とユビキノン増加作用とを併有するので、臓器機能
障害または臓器不全、とりわけ、虚血性心疾患をはじめ
とする動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳
出血等）などの疾患に起因する臓器機能障害または臓器
不全の予防治療に有利に用いることができる。また、本
発明の製剤は脂質低下作用に加えてユビキノン増加作用
を有するので、ユビキノン増加作用を有しない脂質低下
剤と比較して、例えば虚血性心疾患の治療、より重篤な
心不全の予防・治療および心不全から死亡への移行の抑
制が可能であり有用となる。また、脳、腎、神経組織な
ど他の臓器についても脂質低下作用に加えてユビキノン
増加作用を有する本剤は臓器機能障害の予防・治療に加
えて臓器・組織不全の予防・治療が可能な点で優れ、さ
らに延命効果もある。

【００６７】以下、特にユビキノン増加作用を有する化
合物がＳＳＩ化合物〔好ましくは、式（Ｉ）で表される
化合物〕である場合の有用性をさらに詳しく述べる。Ｓ
ＳＩ化合物は、高脂血症、特に高トリグリセライド血
症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症並
びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血管病変およ
びそれらの続発性、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、間欠
性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。こ
れらの疾患の治療において、ＳＳＩ化合物は単独で治療
のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬
またはコレステロール低下薬などの他の医薬成分と共に
組合わせて（同時投与あるいは時間差を設けて投与し
て）使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経
口製剤として投与されることが好ましく、また必要によ
り直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この
場合の可能な組み合わせ成分としては、例えばフィブレ
ート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、
ジェムフィブロジル、フェノフイブレート、Ｗｙ−１４
６３、ＧＷ９５７８等〕などのＰＰＡＲα作動薬，ニコ
チン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックス
およびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチ
ラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑
制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン、β
ラクタム誘導体等〕，コレステロール生合成を阻害する
化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバス
タチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバス
タチン（イタバスタチン）等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ
−５９８および類縁化合物等〕が挙げられる。更に別の
可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼ阻害薬（例えばデカリン誘導体、
アザデカリン誘導体およびインダン誘導体など）やＭＴ
Ｐ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク）阻害薬
（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅなど）、ＣＥＴＰ（コレステ
ロールエステル転送タンパク）阻害薬〔例、ＪＴＴ−７
０５および類縁化合物等〕などである。

【００６８】加えて、ＳＳＩ化合物は、高カイロミクロ
ン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適し
ている。本疾患の治療のために、ＳＳＩ化合物は経口投
与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは
既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合
の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロ
チニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート（エフ
オーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット（フサ
ン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン（ミラ
クリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的で、抗
コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用される。

【００６９】ＳＳＩ化合物の更に注目に値する適用例と
して、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状
腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全な
どが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症する
が、多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させ
る、いわゆる悪循環を形成している。脂質低下作用から
考えて、ＳＳＩの化合物はこれらの疾患の治療および進
展予防にも適しており、その際それらは単独で、または
以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。

【００７０】糖尿病治療薬：ピオグリタゾン（アクト
ス）、ロシグリタゾン（アバンディア）、Farglitazar,
Reglitazar, MCC-555, FK-614, AZ-242, AR-H-039242,
KRP-297, NN-622, DRF-2725, EML-16336, CS-011, BM-
13-1258, AR-H-049020, BM-17-0744, GW-409544などの
ＰＰＡＲg 作動薬あるいはインスリン抵抗性改善薬、Ｗ
Ｏ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・
分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−
（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−
メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど），
キネダック， AJ-9677, Y-128, ベンフィル，ヒューマ
リン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボ
リン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメ
リン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジ
リン類； 抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミ
ン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミ
ン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンド
ール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレック
ス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、
β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８
６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５
２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４
０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、
ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニ
ンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４
９等）； アルツハイマー病治療薬：タクリン(tacrine)、ドネペ
ジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガ
ランタミン(galantamine)； パーキンソン病治療薬：カルビドパ、レボドパ、ペルゴ
ライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソー
ル、エンタカプロン、ラザベミド； 脳梗塞治療薬、脳出血治療薬：チトクロームＣ、シチコ
リン、イフェンプロジル、アニラセタム、ビンポセチ
ン、イブジラスト、ニセルゴリン、ジヒドロエルゴトキ
シン、ニルバジピン、アマンタジン、ファスジル、オザ
グレル、ニゾフェノン； 甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）； ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニ
ン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニ
ン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル
・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）； 抗凝固療法剤：ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸
ジラゼプ（コメリアン）等； 慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エ
ナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニンヒ
ロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、好ましく
は経口投与で使用し得る。

【００７１】高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧
症を引き起こすから、ＳＳＩの化合物は高血圧症の治療
・予防にも適しており、その際ＳＳＩの化合物は単独、
あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与すること
ができる。この場合の可能な組合わせは、例えばアンジ
オテンシン−ＩＩ拮抗薬〔例、ロサルタンカリウム（ニ
ュウロタン）、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレ
ス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル
（レニベース）、リシノプリル（ゼストリル、ロンゲ
ス）、塩酸デラプリル（アテカット）、カプトプリル
等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アムロジピン
（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン（カルス
ロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、β受容体
遮断薬などが挙げられる。

【００７２】また、ＳＳＩ化合物は血糖低下作用を示
し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すこ
とから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学
的性質を考えると、高血糖症及びそれから生じる続発
症、例えば、糖尿病性腎症および腎不全期に認められる
合併症、貧血、骨代謝異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下
痢などの循環器疾患、神経障害などの神経症状、糖尿病
性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びに
インスリン抵抗性及びそれから生じる、例えば高血圧症
や耐糖能異常、さらにその続発症、例えば、心臓病、脳
虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適して
いる。これらの疾患の治療において、ＳＳＩ化合物は単
独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の
血糖低下薬又は降圧薬と共に使用されてもよく、この場
合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが
好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で
投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分と
しては、例えば、（１）インスリン製剤（例えば、ヒト
インスリン等）、（２）スルホニルウレア剤（例えば、
グリベンクラミド、グリクラジド等）、（３）α−グル
コシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボー
ス等）、（４）インスリン感受性増強剤（例えば、ピオ
グリタゾン、トログリタゾン等）、（５）アルドース還
元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタ
ット等）、グリケーション阻害剤（例えば、アミノグア
ニジン等）等が挙げられる。婦人科疾患治療薬（更年期
障害治療薬(結合型エストロゲン、エストラジオール、
エナント酸テストステロン・吉草酸エストラジオール
等）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェン等）、子宮
内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロリン、ダナゾ
ール等）等との組み合わせ、あるいはこれら薬剤と糖尿
病治療薬との組み合わせも可能である。更に降圧剤との
組み合わせが可能であり、例えば、（１）利尿薬（例え
ば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（２）交感神
経抑制薬（例えば、アテノロール等）、（３）アンジオ
テンシンII拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタ
ン等）、（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例
えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、
（５）カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸
マニジピン等）等が挙げられる。

【００７３】ＳＳＩ化合物を上記各疾患に適用する際
に、各種抗体、各種ワクチン製剤などと併用することも
可能であり、また、各種遺伝子治療法などと組み合わせ
て、併用療法として適用することも可能である。抗体お
よびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシン
IIに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製
剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに
対する抗体、アミロイドβワクチン製剤などの他、サイ
トカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその
産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝
に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製
剤、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する
抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺
伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・
アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝
子を用いた治療法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白
に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン
抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法
などが挙げられる。ＳＳＩ化合物を上記各疾患に適用す
る際に、ＳＳＩ化合物を他の薬剤と組み合わせる場合
は、これらの有効成分を一つの製剤に処方した合剤とし
て投与することもできる。本発明の製剤の投与量は、投
与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異
なるが、例えば、臓器機能障害治療剤、臓器不全治療
剤、肥満予防剤あるいは脳梗塞進展抑制剤として、成人
患者に経口的に投与する場合、ユビキノン増加作用を有
する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグとし
て１日当たり１〜４００ｍｇ／日、好ましくは６〜１２
０ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。また、本発
明の徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年
令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても
種々異なるが、活性成分の有効濃度が体内で保持される
量であれば特に制限されず、その投与回数は、１日ない
し３日あるいは１週間ないし３ヶ月に１回等状況によっ
て適宜選ぶことができる。

【００７４】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の実施例で
詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって
本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。^１Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバ
リアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメ
ーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒に
おいて示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混
合費である。％は、特に断らない限り重量％を意味す
る。またシリカゲルクロマトグラフィにおける溶出溶媒
の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中に
おける室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を
表す。なお、参考例中の各記号は次の意味を表す。 Ａｃ：アセチル，Ｐｒ^ｎ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチ
ル，Ｂｕ^ｎ：ｎ-ブチル，Ｅｔ：エチル，Ｐｒ^ｉ：イソ
プロピル，Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル，ｓ：シングレ
ット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアル
テット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプ
レット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カッ
プリング定数

【００７５】

【参考例】3-[3-[[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキ
シフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-
2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピ
ン-3-イル]アセチル]アミノフェニル]プロピオン酸 （1）方法A: 3-(3-ニトロフェニル)-2-プロペン酸エチ
ル (10 g、45.2 mmol) のエタノール (200 ml) 溶液に1
0% パラジウム炭素 (0.5 g) を添加し、水素ガス雰囲気
下、12時間室温で常圧接触還元に付した。 触媒をろ過
して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル
(100 ml)に溶解し、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液 (15
ml) を添加した。 溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-ヘ
キサン(1:1)にて洗浄することにより 3-(3-アミノフェ
ニル)プロパン酸エチル 塩酸塩 (10.4 g、 45.3 mmol、
100％) を無色プリズム晶として得た。 方法B: 3-(3-ニトロフェニル)-2-プロペン酸エチル (25
g、0.113 mol) のエタノール (500 ml) 溶液に10% パ
ラジウム炭素 (2.5 g) を添加し、ギ酸 (29g, 0.622 mo
l) を滴下した。6時間室温で撹拌後、触媒をろ過して除
き、ろ液に4N 塩化水素の酢酸エチル溶液 (30 ml) を添
加した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサン
(1:1) にて洗浄することにより 3-(3-アミノフェニル)
プロピオン酸エチル塩酸塩 (24 g、 0.104 mol、 92%)
を無色プリズム晶として得た。 融点 124-131℃. IR ν_max(KBr) cm^-1: 3200-2400 (br, NH₃ ⁺), 1726 (C=
O).^１ H-NMR (D₂O)δ: 1.075 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.643
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.906 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.
002 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.16-7.43 (4H, m).

【００７６】（2）(3R,5S)-7-クロロ-1,2,3,5-テトラヒ
ドロ-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-5-(2,3-
ジメトキシフェニル)-2-オキソ-4,1-ベンゾオキサゼピ
ン-3-酢酸 (特開平09-136880号、実施例11-(4)、1.1g、
2.30mmol)、無水酢酸 (0.52g、5.06mmol)、4-ジメチル
アミノピリジン (100mg)およびピリジン (11ml)の混合
物を室温で30分攪拌した。この混合物を酢酸エチル (10
0ml)で希釈し、1N 塩酸、水、飽和塩化アンモニウム水
溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃
縮することにより(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチ
ルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-
オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン
-3-酢酸 (1.2g、2.31mmol、100％) を無色非結晶状固体
として得た。 [α]_D ²² -197.3゜ (c=0.22, メタノール). IR ν_max(KBr) cm^-1: 3600-2400 (br, COOH), 1736, 16
78 (C=O).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.943 (3H, s), 1.022 (3H, s),
2.026 (3H, s), 2.819 (1H, dd, J=5.4, 16.4Hz), 3.08
1 (1H, dd, J=7.8, 16.4Hz), 3.553 (1H, d, J=14.0H
z), 3.616 (3H, s), 3,732 (1H, d, J=11.4Hz), 3.857
(1H, d, J=11.4Hz),3.888 (3H, s), 4.331 (1H, dd, J=
5.4, 7.8Hz), 4.578 (1H, d, J=14.0Hz), 6.259 (1H,
s), 6.647 (1H, s), 6.98-7.34 (5H, m).

【００７７】（3）（2）で得られた(3R,5S)-1-(3-アセ
トキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメ
トキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-
ベンゾオキサゼピン-3-酢酸 (1g、 1.92mmol) とN,N-ジ
メチルホルムアミド (0.03ml) のテトラヒドロフラン溶
液 (10ml) に塩化チオニル (0.67mg、 5.61mmol) を室
温で添加した。1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残
渣をテトラヒドロフラン (5ml) に溶解し、(1)で得られ
た3-(3-アミノフェニル)プロパン酸エチル 塩酸塩 (0.4
8g、 2.11mmol)、トリエチルアミン (0.24g、 2.41mmo
l) 及びテトラヒドロフラン (5ml) の混合物に添加し
た。これを30分間室温で攪拌した後、水を添加し、テト
ラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチル (50ml)
で希釈した。これを1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (1:1)〕で精製する
ことにより 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメ
チルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-
2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピ
ン-3-イル]アセチル] アミノフェニル]プロピオン酸エ
チル (1.2g、 1.73mmol、 90%) を無色非結晶状固体と
して得た。 [α]_D ²² -123.1゜ (c=0.23, メタノール). IR ν_max(KBr) cm^-1: 3314 (NH), 1732, 1682 (C=O).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.958 (3H, s), 1.024 (3H, s),
1.236 (3H, t, J=7.0Hz),2.024 (3H, s), 2.603 (2H,
t, J=7.4Hz), 2.811 (1H, dd, J=6.2, 14.4Hz), 2.927
(2H, t, J=7.4Hz), 2.996 (1H, dd, J=7.4, 14.4Hz),
3.538 (1H, d, J=14.2Hz), 3.619 (3H, s), 3.732 (1H,
d, J=11.4Hz), 3.873 (1H, d, J=11.4Hz),3.894 (3H,
s), 4.128 (2H, q, J=7.0Hz), 4.410 (1H, dd, J=6.2,
7.4Hz), 4.564 (1H, d, J=14.2Hz), 6.301 (1H, s), 6.
644 (1H, d, J=2.0Hz), 6.93-7.39 (9H, m), 7.810 (1
H, br). 元素分析値（C₃₇H₄₃N₂O₉Cl）計算値: C, 63.92; H, 6.2
3; N, 4.03. 実測値: C,63.57; H, 6.52; N, 3.82.

【００７８】（4）方法C: (3)で得られた3-[3-[[(3R,5
S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-
5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラ
ヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル] ア
ミノフェニル]プロピオン酸エチル (1.1g、 1.58mmo
l)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (4ml) 及びエタノール
(10ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水
(50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で２
回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル
-ヘキサン (1:1) から再結晶して精製することにより 3
-[3-[[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-
1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,
2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]
アセチル]アミノフェニル]プロピオン酸(1.0g、 1.66mm
ol、 100％) を無色針状晶として得た。 方法D: (2)で得られた(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジ
メチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニ
ル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサ
ゼピン-3-酢酸 (10 g、 19.2 mmol) のアセトニトリル
溶液 (60ml) にトリエチルアミン (2.0 g、 19.6 mmol)
を室温で添加した。 氷冷し、窒素気流下、塩化ピバロ
イル (2.5g, 21.1 mmol) を10分かけて滴下し、そのま
ま氷冷下30分間撹拌した。(1)で得られた3-(3-アミノフ
ェニル)プロパン酸エチル 塩酸塩 (5.7 g、 24.8 mmol)
を添加し、トリエチルアミン (4.3 g、 42.2 mmol)
を滴下した。室温に昇温し、1時間撹拌後、60℃で3時間
撹拌した。1N 塩酸 (10 ml) を添加し、さらに水を添加
し、酢酸エチル (100ml) で３回抽出した。全有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減
圧下濃縮した。残渣をエタノール (80 ml) に溶解し、1
N 水酸化ナトリウム水溶液 (40 ml) を添加した。これ
を60℃ で30分間攪拌し、水 (50ml) で希釈し、酸性化
後、酢酸エチル (80ml) で２回抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン (1:1) で結晶
化し、エタノール-水 (1:1) から再結晶して精製するこ
とにより 3-[3-[[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシ
フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-
オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン
-3-イル]アセチル] アミノフェニル]プロピオン酸 (8.5
g、 13.6 mmol、 71%) を無色針状晶として得た。 融点141-144℃. [α]_D ²² -153.2゜ (c=0.48, メタノール). IR ν_max(KBr) cm^-1: 3600-2400 (br, COOH, OH, NH),
1714, 1651 (C=O).¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.654 (3H, s),
1.048 (3H, s), 2.647 (2H, t, J=7.4Hz),2.826 (1H,
dd, J=5.0, 14.6Hz), 2.931 (2H, t, J=7.4Hz), 3.007
(1H, dd, J=7.6, 14.6Hz), 3.186 (1H, d, J=12.0Hz),
3.387 (1H, d, J=14.6Hz), 3.610 (3H, s), 3.624 (1H,
d, J=12.0Hz), 3.890 (3H, s), 4.40-4.51 (2H, m),
6.183(1H, s), 6.624 (1H, d, J=1.8Hz), 6.93-7.38 (9
H, m), 7.945 (1H, br). 元素分析値（C₃₃H₃₇N₂O₈Cl）計算値: C, 63.41; H, 5.9
7; N, 4.48. 実測値: C,63.18; H, 6.11; N, 4.36.

【００７９】

【実施例】以下に、本発明の製剤の薬理効果を示す実験
結果について記載する。 被検化合物１：Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ア
セトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 被検化合物２：３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５
-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,
２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラ
ヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチ
ル〕アミノフェニル〕プロピオン酸

【００８０】試験例１ 心臓中ユビキノン増加作用 方法：６週齢雄ＳＤラット（１群８匹）にビークル或い
は被検化合物１を6、20、60mg/kgとなるように5mL/kgの
容量で14日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投与し
た。14回投与の翌朝断首し屠殺後、直ちに心臓を採取し
液体窒素中凍結した後-80℃にて保存した。後日、心臓
をホモジェナイズしたものを塩化鉄（III）で酸化し
た。エタノール/ヘキサンで抽出後、ＨＰＬＣでユビキ
ノン濃度を測定した（表１）。 結果：

【表１】 各データは平均±標準誤差(N=8)を示す。 *P<0.025 vs. コントロール（one-tailed Williams’ t
est）

【００８１】試験例２ 肝臓および心臓中ユビキノン増加作用 方法：６週齢雄ＳＤラット（１群８匹）にビークル或い
は被検化合物２を6、20、60mg/kgとなるように5mL/kgの
容量で14日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投与し
た。14回投与の翌朝断首し屠殺後、直ちに肝臓および心
臓を採取し液体窒素中凍結した後-80℃にて保存した。
後日、肝臓および心臓をホモジェナイズしたものを塩化
鉄（III）で酸化した。エタノール/ヘキサンで抽出後、
ＨＰＬＣでユビキノン濃度を測定した（表２）。 結果：

【表２】 各データは平均±標準誤差(N=8)を示す。 *P<0.025 vs. コントロール（one-tailed Williams’ t
est）

【００８２】試験例３ 脳中ユビキノン増加作用 方法：６週齢雄ＳＤラット（１群８匹）にビークルある
いは被検化合物１を2、20mg/kgとなるように5mL/kgの容
量で14日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投与し
た。14回投与の翌日、ハロタン麻酔下で頚動脈からシリ
コン栓子を挿入し中大脳動脈起始部を閉塞した。二時間
後、軽麻酔下に栓子を除き再灌流した。再灌流8時間後
にラットは断首し屠殺後、右大脳皮質および線条体を採
取しドライアイス上凍結した後-80℃にて保存した。後
日、右大脳皮質および線条体をホモジェナイズしたもの
を塩化鉄（III）で酸化した。エタノール/ヘキサンで抽
出後、ＨＰＬＣでユビキノン濃度を測定した（表３）。 結果：

【表３】 各データは平均±標準誤差(N=8)を示す。 *P<0.025 vs. コントロール（one-tailed Williams’ t
est） 表１ないし表３の結果から、本発明の剤は優れたユビキ
ノン増加作用を有することが分かる。

【００８３】試験例４ 脳梗塞抑制作用 方法：６週齢雄ＳＤラット（１群19-22匹）にビークル
あるいは被検化合物１を2、20mg/kgとなるように5mL/kg
の容量で14日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投与
した。14回投与の翌日、ハロタン麻酔下で頚動脈からシ
リコン栓子を挿入し中大脳動脈起始部を閉塞した。二時
間後、軽麻酔下に栓子を除き再灌流した。再灌流48時間
後にラットは断首し屠殺後、厚さ2 mmの前額断脳切片を
6枚切りだし、TTC染色（1% TTC、37℃、15分間）をおこ
なった。TTC染色像はデジタルカメラにて撮影し、画像
解析装置にて脳梗塞面積を測定した。（表４）。

【表４】 各データは平均±標準誤差(N=19-22)を示す。 *P<0.025 vs. コントロール（one-tailed Williams’ t
est） 表4の結果から、本発明の剤は優れた脳梗塞抑制作用を
有することが分かる。

【００８４】試験例５ 心筋梗塞に対する影響 方法：６週齢雄Wistarラット(１群７−１０匹)にビーク
ル、被検化合物１（2、20mg/kg）、アトルバスタチン
（2、20mg/kg）、シンバスタチン（2、20mg/kg）を1mL/
kgの容量で15日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投
与した。最終投与1時間後に左冠動脈前下行枝を結紮
し、25分後に再灌流した。再灌流２時間後に右頚静脈か
らエバンスブルーを静注し、非虚血領域を染色し虚血領
域と区別した後、ラットを屠殺した。虚血された領域を
切り出して、p-nitroblue tetrazoliumを用いて生存し
ている領域を染色し、壊死した領域（心筋梗塞部位）と
区別した。心筋梗塞領域は虚血領域に対する重量比とし
て算出した（表５）。 結果：

【表５】 各データは平均±標準誤差(N=7-10)を示す。 *P<0.025 vs コントロール（one-tailed Williams’ te
st） 表５の結果から、３―ヒドロキシ−３―メチルグルタリ
ルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―ＣoＡ）還元酵素阻害薬と
異なり、本発明の剤は優れた心筋梗塞抑制作用を有する
ことが分かる。

【００８５】製剤例１ 下記の組成に従い、化合物Ａ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm^２ で打錠し、錠剤２,３５０錠を
得る。 化合物Ａ：Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセト
キシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 化合物Ａ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り） 得られる50ｍｇ錠を１日一回夕方に経口投与する。

【００８６】製剤例２ ［コーティング剤の製造］精製水２７００ｇにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）２２４．
４ｇおよびマクロゴール６０００ ４５.０ｇを溶解し
た。得られる溶液に酸化チタン３０.０ｇ、三二酸化鉄
０.６ｇを分散させ、被覆剤を製造した。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレ
ック）中で、化合物Ａ ３１．０ｇ、乳糖３０５３．５
ｇおよびコーンスターチ９３０．０ｇを均一に混合後、
機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１
３９．５ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで
流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物を、パ
ワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用
い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末
とした。得られる整粒末３４３０gにカルメロースカル
シウム３８４gとステアリン酸マグネシウム２５．６g
を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機
械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆
粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）
で７.５mmφの杵を用いて重量１５０mgで打錠（打錠圧
７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ド
リアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレ
ック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ
１ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング
錠、２００００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)化合物Ａ １．０ (2)乳糖 ９８．５ (3)トウモロコシデンプン ３０．０ (4)カルメロースカルシウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ４．５ (6)ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計（裸錠） １５０．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： (1)裸錠 １５０．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３．７４ (3)マクロゴール６０００ ０．７５ (4)酸化チタン ０．５ (5)三二酸化鉄 ０．０１ 合計 １５５．０

【００８７】製剤例３ ［コーティング剤の製造］精製水２７００ｇにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）２２４．
４ｇおよびマクロゴール６０００ ４５.０ｇを溶解し
た。得られる溶液に酸化チタン３０.０ｇ、三二酸化鉄
０.６ｇを分散させ、被覆剤を製造した。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレ
ック）中で、化合物Ａ ３１０．０ｇ、乳糖２７７４．
５ｇおよびコーンスターチ９３０．０ｇを均一に混合
後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ）１３９．５ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。得られる整粒末３４３０gにカルメロース
カルシウム３８４gとステアリン酸マグネシウム２５．
６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で７.５mmφの杵を用いて重量１５０mgで打錠（打
錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ド
リアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレ
ック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ
１ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング
錠、２００００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)化合物Ａ １０．０ (2)乳糖 ８９．５ (3)トウモロコシデンプン ３０．０ (4)カルメロースカルシウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ４．５ (6)ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計（裸錠） １５０．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： (1)裸錠 １５０．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３．７４ (3)マクロゴール６０００ ０．７５ (4)酸化チタン ０．５ (5)三二酸化鉄 ０．０１ 合計 １５５．０

【００８８】製剤例４ ［コーティング剤の製造］精製水２７００ｇにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）２２４．
４ｇおよびマクロゴール６０００ ４５.０ｇを溶解し
た。得られる溶液に酸化チタン３０.０ｇ、三二酸化鉄
０.６ｇを分散させ、被覆剤を製造した。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレ
ック）中で、化合物Ａ １５５０．０ｇ、乳糖１５３
４．５ｇおよびコーンスターチ９３０．０ｇを均一に混
合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ）１３９．５ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。得られる整粒末３４３０gにカルメロース
カルシウム３８４gとステアリン酸マグネシウム２５．
６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で７.５mmφの杵を用いて重量１５０mgで打錠（打
錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ド
リアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレ
ック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ
１ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング
錠、２００００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)化合物Ａ ５０．０ (2)乳糖 ４９．５ (3)トウモロコシデンプン ３０．０ (4)カルメロースカルシウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ４．５ (6)ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計（裸錠） １５０．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： (1)裸錠 １５０．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３．７４ (3)マクロゴール６０００ ０．７５ (4)酸化チタン ０．５ (5)三二酸化鉄 ０．０１ 合計 １５５．０

【００８９】

【発明の効果】本発明の製剤は、優れたユビキノン増加
作用を有するので、例えば、臓器機能障害の予防・治療
あるいは臓器不全の予防・治療、さらに死亡への移行抑
制剤等として安全かつ有利に用いることができ、特に、
虚血などによりおこる細胞の死滅や機能、また臓器機能
を保護できる。具体的には、種々の原因による（特に虚
血に起因する）心臓機能低下、脳機能低下、膵機能低
下、神経機能低下を予防・治療できると共に、各臓器不
全の予防・治療が可能であり、さらには延命も可能とな
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/00 25/00 43/00 43/00 １１１ １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 267/14 Ｃ０７Ｄ 267/14 // Ｃ０７Ｄ 413/06 413/06 413/12 413/12 Ｆターム(参考） 4C056 AA03 AB01 AC03 AD03 AE02 FA04 FA16 FA17 FB05 FC01 FC02 4C063 AA01 BB04 BB09 CC57 CC75 DD03 DD11 DD57 EE01 4C084 AA16 BA44 NA14 ZA01 ZA15 ZA36 ZA40 ZA81 ZC20 4C086 AA01 AA02 BC75 MA01 NA14 NA15 ZA01 ZA15 ZA36 ZA40 ZA81 ZC80

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ユビキノン増加作用を有する化合物または
   その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる臓器機
   能障害の予防治療剤。
2. 【請求項２】虚血性の臓器機能障害の予防治療剤である
   請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】ユビキノン増加作用を有する化合物または
   その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる臓器不
   全の予防治療剤。
4. 【請求項４】虚血性の臓器不全の予防治療剤である請求
   項３記載の剤。
5. 【請求項５】臓器が心臓、脳、膵臓、腎臓または神経組
   織である請求項１ないし４記載の剤。
6. 【請求項６】臓器が心臓である請求項１ないし４記載の
   剤。
7. 【請求項７】臓器が脳である請求項１ないし４記載の
   剤。
8. 【請求項８】ユビキノン増加作用を有する化合物がスク
   アレン合成酵素阻害作用を有する化合物である請求項１
   ないし４記載の剤。
9. 【請求項９】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合
   物が、式 【化１】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
   素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
   換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
   もよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよい
   カルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル
   基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよ
   いアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有す
   る置換されていてもよい複素環残基から構成される置換
   基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置
   換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子とし
   て３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素
   環を、環Ｊ'はＲ_１，Ｒ_２，Ｒ _３及びＸ'以外にさらに置
   換基を有していてもよい〕で表わされる化合物またはそ
   の塩である請求項８記載の剤。
10. 【請求項１０】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化
    合物が、式 【化２】 〔式中、Ｒ_１は水素または置換されていてもよい炭化水
    素基を、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なって水素，置
    換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていて
    もよい複素環基を、Ｘ_１は結合手または２価の原子鎖
    を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
    置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
    もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基またはプ
    ロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい
    複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環
    を示す〕で表わされる化合物またはその塩である請求項
    ８記載の剤。
11. 【請求項１１】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化
    合物が、式 【化３】 〔式中、Ｒ_ｂは置換されていてもよい水酸基で置換され
    ていてもよい低級アルキル基を、Ｘ_ｂは置換されていて
    もよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子
    を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ_１ｂは低
    級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わさ
    れる化合物またはその塩である請求項８記載の剤。
12. 【請求項１２】Ｒ_ｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピ
    オニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミ
    トイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−
    アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の
    置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルである請求
    項１１記載の剤。
13. 【請求項１３】Ｒ_１ｂがメチルである請求項１１記載の
    剤。
14. 【請求項１４】Ｗが塩素原子である請求項１１記載の
    剤。
15. 【請求項１５】Ｘ_ｂが式 【化４】 〔式中、Ｒ_２b及びＲ_３bはそれぞれ水素原子、置換され
    ていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環
    基又はアシル基であるか、あるいはＲ_２b及びＲ _３bは隣
    接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及
    び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構
    成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５
    または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表さ
    れる基である請求項１１記載の剤。
16. 【請求項１６】Ｘ_ｂが式 【化５】 〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す〕
    で表される基である請求項１１記載の剤。
17. 【請求項１７】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化
    合物が、式 【化６】 〔式中、Ｒ^１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボ
    キシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−
    Ｃ_３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ
    _３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有してい
    てもよい（カルボキシ−Ｃ_５−７シクロアルキル）−Ｃ
    _１−３アルキル基、または 式 −Ｘ^１ｃ−Ｘ^２ｃ−Ａｒ
    −Ｘ^３ｃ−Ｘ^４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ^１ｃおよびＸ
    ^４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい
    Ｃ_１−４アルキレン基を示し、Ｘ^２ｃおよびＸ^３ｃはそ
    れぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換
    基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ
    ^１ｃが結合手のとき、Ｘ^２ｃは結合手を示し、Ｘ^４ｃが
    結合手のとき、Ｘ^３ｃは結合手を示す）で表される基を
    示し、Ｒ^２ｃはアルカノイルオキシ基および／または水
    酸基で置換されていてもよいＣ_３−６アルキル基を、Ｒ
    ^３ｃは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す（但
    し、Ｒ^１ｃが置換基を有する１−カルボキシエチル基、
    置換基を有するカルボキシ−Ｃ_３−６直鎖アルキル基、
    ４−カルボキシシクロヘキシルメチル基または４−カル
    ボキシメチルフェニル基のとき、Ｒ^２ｃはアルカノイル
    オキシ基および／または水酸基を有するＣ_３−６アルキ
    ル基を示す）〕で表わされる化合物またはその塩である
    請求項８記載の剤。
18. 【請求項１８】Ｒ^２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオ
    ニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパル
    ミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有
    していてもよいＣ_３−６アルキル基である請求項１７記
    載の剤。
19. 【請求項１９】Ｒ^３ｃがメチル基である請求項１７記載
    の剤。
20. 【請求項２０】Ｗが塩素原子である請求項１７記載の
    剤。
21. 【請求項２１】３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である
    請求項１７記載の剤。
22. 【請求項２２】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化
    合物が、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−プロパンスルホニル−７
    −クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
    （３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，
    ２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
    ン−３−アセトアミド、（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５
    Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
    ル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ
    −１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
    サゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、
    ３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(2，３-ジメト
    キシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オ
    キソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキ
    サゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピ
    オン酸、４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジ
    メトキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-
    ２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオ
    キサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、トラ
    ンス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ
    −２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
    （２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，
    ２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
    ン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル−１−シクロヘ
    キサンカルボン酸、トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）
    −７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
    １−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
    2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
    ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチ
    ル−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−〔３−
    〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２
    −ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
    メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
    トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕
    アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオ
    ン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
    ５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒド
    ロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−
    １，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
    ゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフ
    ェニル〕プロピオン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５
    Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピ
    ル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
    ル）−２−オキソ−１，２，３−５−テトラヒドロ−
    ４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ア
    ミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、３−〔３
    −〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−
    ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２
    −ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−
    テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
    ル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン
    酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセ
    トキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５
    −（2，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，
    ２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
    ン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プ
    ロピオン酸、３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５
    -(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,
    ２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラ
    ヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチ
    ル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕プロピオン酸、２
    −〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
    （２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
    ２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
    ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３
    −カルボン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−
    クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
    （３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
    オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
    ゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フ
    ルオロフェニル〕プロピオン酸、３-〔４-〔〔(３Ｒ,５
    Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３
    -ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,
    ２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-
    イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、Ｎ−
    メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５
    −（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロ
    キシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,
    ２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
    −３−イル］アセトアミド、Ｎ−メタンスルホニル−
    ［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
    シフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
    メチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,
    ３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
    −イル］アセトアミド、Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−
    イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−
    （２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
    シ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２
    −オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
    オキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−〔２−
    （ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）
    −７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
    １−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−
    ２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
    ゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−メタン
    スルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−〔３−アセトキシ
    −２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,
    ３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５
    −テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
    ル］アセトアミド、Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,
    ５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル
    −２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−
    ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
    トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］
    アセトアミド、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ア
    セトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
    ５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
    ２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
    −３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−
    〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジ
    メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
    ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチ
    ル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−
    １−（２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
    （２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,
    ３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
    −イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−
    〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセ
    トキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５
    −（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
    ２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
    −３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−
    〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジ
    メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
    ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチ
    ル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、Ｎ−
    〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセ
    トキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５
    −（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
    ２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
    −３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチル
    エステル、（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−
    ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２
    −ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−
    ３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メ
    チル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、（３Ｒ,
    ５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
    ル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
    ２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−
    ３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メ
    チル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、（３
    Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチル
    プロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
    ニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又
    は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−
    ベンゾオキサゼピン−２−オン、（３Ｒ,５Ｓ）−１−
    （３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチル
    プロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフ
    ェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ
    （又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,
    １−ベンゾオキサゼピン−２−オン、Ｎ−〔２−（ピロ
    リジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−
    クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネ
    オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
    −４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミ
    ド、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメ
    トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
    １，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサ
    ゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
    （２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
    ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
    ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−
    クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）
    −１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
    トラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸 ２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
    （２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，
    ２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
    ン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３
    −カルボン酸、４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-
    ５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-
    ２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テト
    ラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチ
    ル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタン酸、５-
    〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメト
    キシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロ
    ピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベ
    ンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メ
    トキシフェニル〕ペンタン酸、５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５
    Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３
    -ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,
    ２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-
    イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロフェニル〕ペン
    タン酸、２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
    −５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒ
    ドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−
    １，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
    ゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン
    −３−カルボン酸、３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−
    ７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１
    −（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２
    −オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
    ンゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−
    フルオロフェニル〕プロピオン酸、３-〔３-〔〔(３Ｒ,
    ５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-
    (３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-
    １,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-
    ３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、
    またはその薬理学的に許容し得る塩である請求項８記載
    の剤。
23. 【請求項２３】前記式（Ｉ）で表わされる化合物または
    その塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビキ
    ノン増加剤。
24. 【請求項２４】前記式（Ｉａ）で表わされる化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビ
    キノン増加剤。
25. 【請求項２５】前記式（Ｉｂ）で表わされる化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビ
    キノン増加剤。
26. 【請求項２６】前記式（Ｉｃ）で表わされる化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるユビ
    キノン増加剤。
27. 【請求項２７】ユビキノン増加作用を有する化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる肥満
    およびその続発症の予防治療剤。
28. 【請求項２８】肥満およびその続発症の予防治療剤であ
    る請求項２３ないし２６記載の剤。
29. 【請求項２９】ユビキノン増加作用を有する化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる脳梗
    塞の進展抑制剤。
30. 【請求項３０】脳梗塞の進展抑制剤である請求項２３な
    いし２６記載の剤。
31. 【請求項３１】臓器機能障害、臓器不全または肥満およ
    びその続発症の予防治療剤、または脳梗塞の進展抑制剤
    を製造するためのユビキノン増加作用を有する化合物ま
    たはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
32. 【請求項３２】ユビキノン増加作用を有する化合物また
    はその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物
    に投与することを特徴とする臓器機能障害、臓器不全ま
    たは肥満およびその続発症の予防治療方法、または脳梗
    塞の進展抑制方法。
33. 【請求項３３】前記式（Ｉ）で表わされる化合物または
    その塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に
    投与することを特徴とするユビキノン増加方法。