JP2003277377A - ベンゾオキサゼピン化合物 - Google Patents
ベンゾオキサゼピン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】スクアレン合成酵素阻害作用などを有し、脂質
低下剤、高脂血症の予防・治療剤などとして有用なベン
ゾオキサゼピン化合物の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル
基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよ
い水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されて
いてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式 【化２】 〔式中、ｘは１−３の整数を示し、ｙは０−２の整数を
示し、破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、
他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原子または−（ＣＨ
２）ｚ−Ｒ６〔Ｒ６はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、ｚは０−３の整数を示す。〕を示
す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕
で表される基を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩。
低下剤、高脂血症の予防・治療剤などとして有用なベン
ゾオキサゼピン化合物の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル
基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよ
い水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されて
いてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式 【化２】 〔式中、ｘは１−３の整数を示し、ｙは０−２の整数を
示し、破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、
他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原子または−（ＣＨ
２）ｚ−Ｒ６〔Ｒ６はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、ｚは０−３の整数を示す。〕を示
す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕
で表される基を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高脂血症等の予防
治療に有用なスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロ
ール低下作用及びトリグリセライド低下作用を有する新
規なベンゾオキサゼピン化合物に関する。
治療に有用なスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロ
ール低下作用及びトリグリセライド低下作用を有する新
規なベンゾオキサゼピン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症
（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）または高脂血症（ｈ
ｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）と呼ぶ。血清脂質にはコレス
テロール（コレステロールエステル，遊離コレステロー
ル）、リン脂質（レシチン，スフィンゴミエリンな
ど）、トリグリセライド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、そ
の他のステロール類などがあるが、とくに臨床的に問題
となるのは、コレステロール，トリグリセライドの増加
である（非特許文献１参照）。血中コレステロール値を
低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Ｃｈｏｌｅ
ｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔ
ｉｐｏｌ）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するも
の（例，特許文献１）、メリナミド（Ｍｅｌｉｎａｍｉ
ｄｅ）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル
移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管
吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を
抑制する薬剤がある。コレステロール生合成抑制薬剤と
して、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエ
ンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバ
スタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献２）、シ
ンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献
３）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（特
許文献４）等が医薬に供されている。またトリグリセラ
イド低下剤としては、フィブリン酸系化合物、例えば、
クロフィブラート（特許文献５），フェノフィブラート
（特許文献６）などが医薬に供されている。一方、スク
アレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの
生合成阻害作用を有する化合物としては、非特許文献
２、特許文献７〜２１に開示されている。
（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）または高脂血症（ｈ
ｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）と呼ぶ。血清脂質にはコレス
テロール（コレステロールエステル，遊離コレステロー
ル）、リン脂質（レシチン，スフィンゴミエリンな
ど）、トリグリセライド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、そ
の他のステロール類などがあるが、とくに臨床的に問題
となるのは、コレステロール，トリグリセライドの増加
である（非特許文献１参照）。血中コレステロール値を
低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Ｃｈｏｌｅ
ｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔ
ｉｐｏｌ）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するも
の（例，特許文献１）、メリナミド（Ｍｅｌｉｎａｍｉ
ｄｅ）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル
移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管
吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を
抑制する薬剤がある。コレステロール生合成抑制薬剤と
して、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエ
ンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバ
スタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献２）、シ
ンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献
３）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（特
許文献４）等が医薬に供されている。またトリグリセラ
イド低下剤としては、フィブリン酸系化合物、例えば、
クロフィブラート（特許文献５），フェノフィブラート
（特許文献６）などが医薬に供されている。一方、スク
アレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの
生合成阻害作用を有する化合物としては、非特許文献
２、特許文献７〜２１に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４０２７００９号明細書
【特許文献２】米国特許第４２３１９３８号明細書
【特許文献３】米国特許第４４４４７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第４３４６２２７号明細書
【特許文献５】英国特許第８６０３０３号明細書
【特許文献６】独国特許発明第２２５０３２７号明細書
【特許文献７】特開平１−２１３２８８号公報
【特許文献８】特開平２−１０１０８８号公報
【特許文献９】特開平２−２３５８２０号公報
【特許文献１０】特開平２−２３５８２１号公報
【特許文献１１】特開平３−２０２２６号公報
【特許文献１２】特開平３−６８５９１号公報
【特許文献１３】特開平３−１４８２８８号公報
【特許文献１４】米国特許第５０１９３９０号明細書
【特許文献１５】米国特許第５１３５９３５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５７２６３０６号明細書
【特許文献１７】米国特許第５６９８６９１号明細書
【特許文献１８】欧州特許第０６４５３７７号明細書
【特許文献１９】国際公開第９２／１５５７９号パンフ
レット
レット
【特許文献２０】国際公開第９３／０９１１５号パンフ
レット
レット
【特許文献２１】国際公開第９７／１０２２４号パンフ
レット
レット
【非特許文献１】「コモン・ディジーズ・シリーズ（CO
MMON DISEASE SERIES），Ｎｏ．１９ 高脂血症 中村
治雄編集 １９９１年１０月１０日発行南江堂」
MMON DISEASE SERIES），Ｎｏ．１９ 高脂血症 中村
治雄編集 １９９１年１０月１０日発行南江堂」
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)，１
９８８年，第３１巻，ｐ．１８６９−１８７１」
ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)，１
９８８年，第３１巻，ｐ．１８６９−１８７１」
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】血清脂質濃度の適切な
コントロールは、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表され
る動脈硬化に関連した諸疾患の予防または治療に極めて
重要である。また、高トリグリセライド血症は、膵障害
を併発すると考えられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステ
ロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘム
Ａの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害さ
れるため、それらに起因する副作用が懸念される。ま
た、トリグリセライド低下剤とスタチン系化合物との併
用は肝毒性のため禁忌となっている。一方、スクアレン
合成酵素は、コレステロール生合成経路の必須段階に関
与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシル
ピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成す
る酵素である。このような状況下、本発明は、より安全
で、かつより強力なスクアレン合成酵素阻害作用（コレ
ステロール低下作用）、トリグリセライド低下作用等の
脂質低下作用を有し、高脂血症の予防治療等の医薬とし
て有用な化合物の提供を目的とする。
コントロールは、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表され
る動脈硬化に関連した諸疾患の予防または治療に極めて
重要である。また、高トリグリセライド血症は、膵障害
を併発すると考えられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステ
ロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘム
Ａの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害さ
れるため、それらに起因する副作用が懸念される。ま
た、トリグリセライド低下剤とスタチン系化合物との併
用は肝毒性のため禁忌となっている。一方、スクアレン
合成酵素は、コレステロール生合成経路の必須段階に関
与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシル
ピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成す
る酵素である。このような状況下、本発明は、より安全
で、かつより強力なスクアレン合成酵素阻害作用（コレ
ステロール低下作用）、トリグリセライド低下作用等の
脂質低下作用を有し、高脂血症の予防治療等の医薬とし
て有用な化合物の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、３位に特定の置換基を有する化学構造を
特徴とする４，１−ベンゾオキサゼピン化合物を初めて
合成し、この化合物が予想外にも該特異な化学構造に基
づいて優れた脂質低下作用等の医薬作用を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
を重ねた結果、３位に特定の置換基を有する化学構造を
特徴とする４，１−ベンゾオキサゼピン化合物を初めて
合成し、この化合物が予想外にも該特異な化学構造に基
づいて優れた脂質低下作用等の医薬作用を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、
（１）式
【化７】
〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル
基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよ
い水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されて
いてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式
基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよ
い水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されて
いてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式
【化８】
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１
または２の整数を示し、破線ａおよびｂは何れか一方が
二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原
子または式 −（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕
で表される基を示す。〕で表される化合物またはその
塩； （２）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ； （３）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物； （４）Ｒ１がＣ１−４アルキルである前記（１）記載の
化合物； （５）Ｒ１がメチルである前記（１）記載の化合物； （６）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個
で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前記
（１）記載の化合物； （７）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個
で置換されていてもよい分枝状のＣ３−６アルキルであ
る前記（１）記載の化合物； （８）置換されていてもよい水酸基が置換されていても
よいアシル基で置換されていてもよい水酸基または置換
されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい水
酸基である前記（１）記載の化合物； （９）置換されていてもよいアシル基が（ｉ）ハロゲン
原子、アミノ、モノ−Ｃ １−４アルキルアミノおよびジ
−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の
置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル−カ
ルボニルまたは（ii）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ
１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミ
ノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていて
もよいＣ１ −６アルコキシ−カルボニルである前記
（８）記載の化合物； （１０）置換されていてもよいアルキル基がハロゲン原
子、アミノ、モノ−Ｃ１ −４アルキルアミノおよびジ−
Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前
記（８）記載の化合物； （１１）Ｒ２が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイル
オキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミ
ノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ１−６アルキルである前記
（１）記載の化合物； （１２）Ｒ２が２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロ
ピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メ
チルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロ
ピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メ
チルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメ
チル−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合
物； （１３）Ｒ３が式
または２の整数を示し、破線ａおよびｂは何れか一方が
二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原
子または式 −（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕
で表される基を示す。〕で表される化合物またはその
塩； （２）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ； （３）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物； （４）Ｒ１がＣ１−４アルキルである前記（１）記載の
化合物； （５）Ｒ１がメチルである前記（１）記載の化合物； （６）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個
で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前記
（１）記載の化合物； （７）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個
で置換されていてもよい分枝状のＣ３−６アルキルであ
る前記（１）記載の化合物； （８）置換されていてもよい水酸基が置換されていても
よいアシル基で置換されていてもよい水酸基または置換
されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい水
酸基である前記（１）記載の化合物； （９）置換されていてもよいアシル基が（ｉ）ハロゲン
原子、アミノ、モノ−Ｃ １−４アルキルアミノおよびジ
−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の
置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル−カ
ルボニルまたは（ii）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ
１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミ
ノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていて
もよいＣ１ −６アルコキシ−カルボニルである前記
（８）記載の化合物； （１０）置換されていてもよいアルキル基がハロゲン原
子、アミノ、モノ−Ｃ１ −４アルキルアミノおよびジ−
Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前
記（８）記載の化合物； （１１）Ｒ２が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイル
オキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミ
ノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ１−６アルキルである前記
（１）記載の化合物； （１２）Ｒ２が２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロ
ピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メ
チルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロ
ピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メ
チルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメ
チル−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合
物； （１３）Ｒ３が式
【化９】
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物； （１４）Ｒ３が式
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物； （１４）Ｒ３が式
【化１０】
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物； （１５）Ｒ３が式
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物； （１５）Ｒ３が式
【化１１】
または
【化１２】
で表される基である前記（１）記載の化合物；
（１６）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕である前記（１）
記載の化合物； （１７）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−
（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；１−
［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，
２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジ
ン−４−酢酸またはその塩； （１８）前記（１）または（２）記載の化合物を含有し
てなる医薬； （１９）スクアレン合成酵素阻害剤である前記（１８）
記載の医薬； （２０）トリグリセライド低下剤である前記（１８）記
載の医薬； （２１）脂質低下剤である前記（１８）記載の医薬； （２２）高脂血症の予防治療剤である前記（１８）記載
の医薬； （２３）高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤で
ある前記（１８）記載の医薬； （２４）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
そのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを
特徴とする哺乳動物におけるスクアレン合成酵素の阻害
方法； （２５）スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記
（１）記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラ
ッグの使用；などに関する。
０、１、２または３の整数を示す。〕である前記（１）
記載の化合物； （１７）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−
（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；１−
［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，
２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジ
ン−４−酢酸またはその塩； （１８）前記（１）または（２）記載の化合物を含有し
てなる医薬； （１９）スクアレン合成酵素阻害剤である前記（１８）
記載の医薬； （２０）トリグリセライド低下剤である前記（１８）記
載の医薬； （２１）脂質低下剤である前記（１８）記載の医薬； （２２）高脂血症の予防治療剤である前記（１８）記載
の医薬； （２３）高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤で
ある前記（１８）記載の医薬； （２４）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
そのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを
特徴とする哺乳動物におけるスクアレン合成酵素の阻害
方法； （２５）スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記
（１）記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラ
ッグの使用；などに関する。
【０００７】上記式（Ｉ）中、Ｗで示されるハロゲン原
子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
が挙げられ、なかでも、塩素原子などが好ましく用いら
れる。上記式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アルキル基
としては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチ
ルなどのＣ１−４アルキルなどが挙げられ、なかでも、
メチルなどが好ましく用いられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ
２で示される「ホルミル基および置換されていてもよい
水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されてい
てもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」
としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられ、なかで
も、Ｃ３−６アルキルなどが好ましく、とりわけ、イソ
ブチル、ネオペンチル等のＣ４−５アルキルなどが好ま
しく、特に、ネオペンチルが好ましく用いられる。該
「低級アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個の
「ホルミル基」および「置換されていてもよい水酸基」
で置換されていてもよい。Ｒ２で示される「置換されて
いてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基」において、「置換されていてもよい水酸基」におけ
る「水酸基」が有していてもよい置換基としては、例え
ば、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいアルキル基などが挙げられる。該「水酸基」が有し
ていてもよい置換基としての「置換されていてもよいア
シル基」としては、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モノ−Ｃ１−４ア
ルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選
ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ
１−２０アルキル−カルボニル（好ましくは、Ｃ１−６
アルキル−カルボニルなど）、（ii）ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モ
ノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキ
ルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてい
てもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルなどが挙げら
れる。該「水酸基」が有していてもよい置換基としての
「置換されていてもよいアルキル基」としては、ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミ
ノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４
アルキルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキルなどが挙げられる。Ｒ
２としては、水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオ
キシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオ
キシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノ
プロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基
を有していてもよいＣ１−６アルキルなどが好ましく、
なかでも、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−
２−メチルプロピルなどが好ましく用いられる。
子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
が挙げられ、なかでも、塩素原子などが好ましく用いら
れる。上記式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アルキル基
としては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチ
ルなどのＣ１−４アルキルなどが挙げられ、なかでも、
メチルなどが好ましく用いられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ
２で示される「ホルミル基および置換されていてもよい
水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されてい
てもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」
としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられ、なかで
も、Ｃ３−６アルキルなどが好ましく、とりわけ、イソ
ブチル、ネオペンチル等のＣ４−５アルキルなどが好ま
しく、特に、ネオペンチルが好ましく用いられる。該
「低級アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個の
「ホルミル基」および「置換されていてもよい水酸基」
で置換されていてもよい。Ｒ２で示される「置換されて
いてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基」において、「置換されていてもよい水酸基」におけ
る「水酸基」が有していてもよい置換基としては、例え
ば、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいアルキル基などが挙げられる。該「水酸基」が有し
ていてもよい置換基としての「置換されていてもよいア
シル基」としては、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モノ−Ｃ１−４ア
ルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選
ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ
１−２０アルキル−カルボニル（好ましくは、Ｃ１−６
アルキル−カルボニルなど）、（ii）ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モ
ノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキ
ルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてい
てもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルなどが挙げら
れる。該「水酸基」が有していてもよい置換基としての
「置換されていてもよいアルキル基」としては、ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミ
ノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４
アルキルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキルなどが挙げられる。Ｒ
２としては、水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオ
キシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオ
キシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノ
プロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基
を有していてもよいＣ１−６アルキルなどが好ましく、
なかでも、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−
２−メチルプロピルなどが好ましく用いられる。
【０００８】上記式（Ｉ）中、Ｒ３は式
【化１３】
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１ま
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、ｙは
０、１または２の整数（好ましくは、０または１の整
数；さらに好ましくは、１）を示し、破線ａおよびｂは
何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、
Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、
Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
し、ｚは０、１、２または３の整数（好ましくは、０、
１または２の整数；さらに好ましくは、１）を示す。〕
で表される基を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、
ｙは０でない。〕で表される基を示す。Ｒ３としては、
式
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、ｙは
０、１または２の整数（好ましくは、０または１の整
数；さらに好ましくは、１）を示し、破線ａおよびｂは
何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、
Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、
Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
し、ｚは０、１、２または３の整数（好ましくは、０、
１または２の整数；さらに好ましくは、１）を示す。〕
で表される基を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、
ｙは０でない。〕で表される基を示す。Ｒ３としては、
式
【化１４】
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１ま
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は
水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６は
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚ
は０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を
示す。〕で表される基；式
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は
水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６は
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚ
は０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を
示す。〕で表される基；式
【化１５】
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１ま
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は
水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６は
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚ
は０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を
示す。〕で表される基；などが好ましく、なかでも、式
たは２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は
水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６は
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚ
は０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を
示す。〕で表される基；などが好ましく、なかでも、式
【化１６】
【化１７】
で表される基；などが好ましく用いられる。また、Ｒ４
としては、式−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基が好
ましく用いられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ６で示される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」として
は、例えばカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カル
ボニル基等が用いられる。
としては、式−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基が好
ましく用いられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ６で示される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」として
は、例えばカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カル
ボニル基等が用いられる。
【０００９】上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化
合物（Ｉ）と称することがある。〕は遊離体であって
も、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれ
る。このような塩としては、化合物（Ｉ）がカルボキシ
ル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属
等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミ
ン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性ア
ミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。本発明
の化合物（Ｉ）がアミノ基等の塩基性基を有する場合、
無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、
重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形
成してもよい。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換す
る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を
起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物、
胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）また
はその塩に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）または
その塩のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）またはそ
の塩がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）
またはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化
された化合物など）；化合物（Ｉ）またはその塩が水酸
基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がアセチル
化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）またはその塩がカルボキシル基を有する場合、該
カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例、カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエ
ステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミ
ノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル
化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタ
リジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロ
ヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルア
ミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの
プロドラッグは自体公知の方法によって化合物（Ｉ）ま
たはその塩から製造することができる。また、化合物
（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９
０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１
９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物
（Ｉ）またはその塩に変化するものであってもよい。ま
た、化合物（Ｉ）またはその塩は水和物および非水和物
のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）またはそ
の塩は同位元素（例、３Ｈ， １４Ｃ， ３ ５Ｓ，
１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
合物（Ｉ）と称することがある。〕は遊離体であって
も、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれ
る。このような塩としては、化合物（Ｉ）がカルボキシ
ル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属
等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミ
ン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性ア
ミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。本発明
の化合物（Ｉ）がアミノ基等の塩基性基を有する場合、
無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、
重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形
成してもよい。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換す
る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を
起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物、
胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）また
はその塩に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）または
その塩のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）またはそ
の塩がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）
またはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化
された化合物など）；化合物（Ｉ）またはその塩が水酸
基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がアセチル
化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）またはその塩がカルボキシル基を有する場合、該
カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例、カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエ
ステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミ
ノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル
化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタ
リジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロ
ヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルア
ミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの
プロドラッグは自体公知の方法によって化合物（Ｉ）ま
たはその塩から製造することができる。また、化合物
（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９
０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１
９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物
（Ｉ）またはその塩に変化するものであってもよい。ま
た、化合物（Ｉ）またはその塩は水和物および非水和物
のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）またはそ
の塩は同位元素（例、３Ｈ， １４Ｃ， ３ ５Ｓ，
１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００１０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩として
は、具体的には以下のものなどが好ましい。 １−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ
−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）
−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ア
セトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロピリジン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５
Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプ
ロピル］−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸また
はその塩。
は、具体的には以下のものなどが好ましい。 １−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ
−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）
−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ア
セトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロピリジン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５
Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプ
ロピル］−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸また
はその塩。
【００１１】上記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩
は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８
３４、ＥＰＡ６４５３７７、ＥＰＡ６４５３７８などに
開示の方法又はそれに準ずる方法などにしたがって製造
することができるが、例えば、次の方法に従って製造す
ることもできる。
は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８
３４、ＥＰＡ６４５３７７、ＥＰＡ６４５３７８などに
開示の方法又はそれに準ずる方法などにしたがって製造
することができるが、例えば、次の方法に従って製造す
ることもできる。
【００１２】
【化１８】
すなわち、化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、３位
カルボキシルメチル体（ＩＩ）（式中、各記号は前記と
同意義）、その塩またはそのカルボキシル基の反応性誘
導体と、化合物（ＩＩＩ）（式中、各記号は前記と同意
義）またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。該カルボキシル基の反応性誘導体として
は、例えば活性エステル、酸無水物および酸ハライド
（酸クロライド等）などが挙げられる。化合物（ＩＩ）
および（ＩＩＩ）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）
の塩と同様な塩が用いられる。
カルボキシルメチル体（ＩＩ）（式中、各記号は前記と
同意義）、その塩またはそのカルボキシル基の反応性誘
導体と、化合物（ＩＩＩ）（式中、各記号は前記と同意
義）またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。該カルボキシル基の反応性誘導体として
は、例えば活性エステル、酸無水物および酸ハライド
（酸クロライド等）などが挙げられる。化合物（ＩＩ）
および（ＩＩＩ）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）
の塩と同様な塩が用いられる。
【００１３】該反応は、例えば溶媒中、好ましくは塩基
存在中、縮合剤を用いることにより有利に反応を行うこ
とができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セ
ン等の有機アミン類が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等が挙げられる。
存在中、縮合剤を用いることにより有利に反応を行うこ
とができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セ
ン等の有機アミン類が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等が挙げられる。
【００１４】化合物（ＩＩ）、その塩またはその反応性
誘導体約１モルに対し、化合物（ＩＩＩ）またはその塩
を通常約０．５から約２モル当量、好ましくは約１．０
から約１．２モル当量用い、塩基を用いる場合、通常約
０．７から約５モル当量、好ましくは約１．０から約
２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場合、通常約０．
５から約５モル当量、好ましくは約１．０から２モル当
量用いる。反応温度は通常約０から１００℃、好ましく
は約２０から５０℃、反応時間は通常約０．５から２４
時間，好ましくは約１から５時間程度である。化合物
（Ｉ）のＲ２がアシル化またはＲ４がエステル化されて
いる場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処
理することにより行うことができる。即ち、化合物
（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の
水、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に
溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０
℃で、０．１ないし５０時間好ましくは０．５ないし５
時間反応させることによって、行うことができる。酸又
は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、
好ましくは１ないし５規定である。ａが二重結合を示
し、ｙが１を示す場合、化合物（Ｉ）は、例えば以下に
示す方法等により合成することができる。
誘導体約１モルに対し、化合物（ＩＩＩ）またはその塩
を通常約０．５から約２モル当量、好ましくは約１．０
から約１．２モル当量用い、塩基を用いる場合、通常約
０．７から約５モル当量、好ましくは約１．０から約
２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場合、通常約０．
５から約５モル当量、好ましくは約１．０から２モル当
量用いる。反応温度は通常約０から１００℃、好ましく
は約２０から５０℃、反応時間は通常約０．５から２４
時間，好ましくは約１から５時間程度である。化合物
（Ｉ）のＲ２がアシル化またはＲ４がエステル化されて
いる場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処
理することにより行うことができる。即ち、化合物
（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の
水、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に
溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０
℃で、０．１ないし５０時間好ましくは０．５ないし５
時間反応させることによって、行うことができる。酸又
は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、
好ましくは１ないし５規定である。ａが二重結合を示
し、ｙが１を示す場合、化合物（Ｉ）は、例えば以下に
示す方法等により合成することができる。
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗおよびｘは前記と同意義
を示す。Ｒ５は水素原子または−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯ
Ｈ（式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。）ま
たはそのエステル体または分子内のヒドロキシル基とラ
クトンを形成していても良い。］ ３位カルボキシルメチル体（ＩＩ）、その塩またはその
カルボキシル基の反応性誘導体と、化合物（ＩＶ）また
はその塩とを反応させることにより化合物（Ｖ）または
（ＶＩ）を製造することができる。該カルボキシル基の
反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物
および酸ハライド（酸クロライド等）などが挙げられ
る。化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）の塩としては、前記
した化合物（Ｉ）の塩と同様な塩が用いられる。該反応
は、例えば溶媒中、好ましくは塩基存在中、縮合剤を用
いることにより有利に反応を行うことができる。用いる
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の有機アミン類が用
いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる
縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ
る。式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはその反
応性誘導体約１モルに対し、式（ＩＶ）で示される化合
物またはその塩を通常約０．５から約２モル当量、好ま
しくは約１．０から約１．２モル当量用い、塩基を用い
る場合、通常約０．７から約５モル当量、好ましくは約
１．０から約２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場
合、通常約０．５から約５モル当量、好ましくは約１．
０から２モル当量用いる。反応温度は通常約０から１０
０℃、好ましくは約２０から５０℃、反応時間は通常約
０．５から２４時間，好ましくは約１から５時間程度で
ある。
を示す。Ｒ５は水素原子または−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯ
Ｈ（式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。）ま
たはそのエステル体または分子内のヒドロキシル基とラ
クトンを形成していても良い。］ ３位カルボキシルメチル体（ＩＩ）、その塩またはその
カルボキシル基の反応性誘導体と、化合物（ＩＶ）また
はその塩とを反応させることにより化合物（Ｖ）または
（ＶＩ）を製造することができる。該カルボキシル基の
反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物
および酸ハライド（酸クロライド等）などが挙げられ
る。化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）の塩としては、前記
した化合物（Ｉ）の塩と同様な塩が用いられる。該反応
は、例えば溶媒中、好ましくは塩基存在中、縮合剤を用
いることにより有利に反応を行うことができる。用いる
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の有機アミン類が用
いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる
縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ
る。式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはその反
応性誘導体約１モルに対し、式（ＩＶ）で示される化合
物またはその塩を通常約０．５から約２モル当量、好ま
しくは約１．０から約１．２モル当量用い、塩基を用い
る場合、通常約０．７から約５モル当量、好ましくは約
１．０から約２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場
合、通常約０．５から約５モル当量、好ましくは約１．
０から２モル当量用いる。反応温度は通常約０から１０
０℃、好ましくは約２０から５０℃、反応時間は通常約
０．５から２４時間，好ましくは約１から５時間程度で
ある。
【化２０】
〔式中、各記号は前記と同意義〕 化合物（ＶＩ）は以
下に示す加水分解により化合物（ＶＩＩ）又はその塩に
導くことができる。即ち、化合物（ＶＩ）を酸（例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水又は低級アルコ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に溶解し、０ないし
１００℃、好ましくは１０ないし７０℃で、０．１ない
し５０時間好ましくは０．５ないし５時間反応させるこ
とによって、行うことができる。酸又は塩基の強さとし
ては、０．１ないし１０規定がよく、好ましくは１ない
し５規定である。
下に示す加水分解により化合物（ＶＩＩ）又はその塩に
導くことができる。即ち、化合物（ＶＩ）を酸（例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水又は低級アルコ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に溶解し、０ないし
１００℃、好ましくは１０ないし７０℃で、０．１ない
し５０時間好ましくは０．５ないし５時間反応させるこ
とによって、行うことができる。酸又は塩基の強さとし
ては、０．１ないし１０規定がよく、好ましくは１ない
し５規定である。
【化２１】
〔式中、各記号は前記と同意義〕
化合物（ＶＩＩ）又はその塩は以下に示すエステル化に
より化合物（Ｖ）に導くことができる。即ち、化合物
（ＶＩＩ）とハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタ
ン、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル等）並び
に必要に応じて塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチ
ルアミン等）の非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセ
トニトリル等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは
１０ないし５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましく
は０．５ないし２時間反応させることによって行うこと
ができる。
より化合物（Ｖ）に導くことができる。即ち、化合物
（ＶＩＩ）とハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタ
ン、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル等）並び
に必要に応じて塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチ
ルアミン等）の非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセ
トニトリル等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは
１０ないし５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましく
は０．５ないし２時間反応させることによって行うこと
ができる。
【化２２】
〔式中、各記号は前記と同意義〕
化合物（Ｖ）の酸化反応の方法として、ジメチルスルホ
キシドによる酸化反応を挙げることが出来る。例えばジ
メチルスルホキシドと塩化オキサリル（テトラへドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 第３４巻、 １６５１頁
（１９７８年）、日本化学会編“新実験化学講座１
５、酸化と還元［Ｉ−２］”ｐ８０．１に記載の方
法）、ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソシエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）
第８５巻、 ３０２７頁 （１９６３年） に記載の方
法）、ジメチルスルホキシドとピリジン三酸化硫黄複合
体（フィーザー・アンド・フィーザー、リエージェンツ
・フォー・オルガニック・シンセシス （Ｆｉｅｓｅｒ
＆ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第２巻、３９４
頁に記載の方法）を用いる方法等が挙げられる。また、
クロム反応剤による酸化反応を挙げることが出来る。例
えばＣｏｌｌｉｎｓ酸化（日本化学会編“新実験化学講
座１５、酸化と還元［Ｉ−１］”ｐ１５２に記載の方
法）、ピリジニウムクロロクロマートによる酸化（テト
ラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）１９７７年、２６４７頁に記載の方法）等
が挙げられる。脱水反応は、上記酸化反応で得られた化
合物と０．００１ないし１当量好ましくは０．０１ない
し０．５当量の酸触媒を非プロトン性極性溶媒中で１０
ないし１５０℃好ましくは２５ないし８０℃に加熱する
ことにより進行する。反応時間は、通常１０分間ないし
２４時間、好ましくは０．５時間ないし３時間である。
酸触媒としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸、例えば無水塩化亜鉛、無水塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素エーテラー
ト等のルイス酸等が用いられる。非プロトン性極性溶媒
としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、アセトニトリル等が用いられる。Ｒ
２がホルミル基で置換されている場合、還元反応に付す
ことによりアルコール体に変換することが出来る。還元
反応には、有機合成化学においてよく知られたカルボニ
ル基を還元する各種の方法、反応条件を採用できるが、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムなどの水素化金属錯体を用いる方法を挙げること
が出来る。例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの場
合、溶媒はアルコール類（例えば、メタノール、エタノ
ール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニ
トリル等）、水、或いはそれらの混合溶媒などが使用さ
れる。また、例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウ
ムの場合、溶媒はエーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジ
メトキシエタン、ジグリム等）、炭化水素類（例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン等）、またはその混合溶媒等が使用される。還元剤
は通常０．５当量ないし１０当量、好ましくは１．０当
量ないし５当量用いられる。反応温度は通常−７８ない
し１００℃、好ましくは−２０ないし５０℃、反応時間
は０．１ないし２４時間、好ましくは０．５から５時間
である。Ｒ２がアシル化またはＲ４がエステル化されて
いる場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処
理することにより行うことができる。即ち、化合物
（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の
水又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に
溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０
℃で、０．１ないし５０時間、好ましくは０．５ないし
５時間反応させることによって行うことができる。酸又
は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、
好ましくは１ないし５規定である。Ｒ２がヒドロキシル
基で置換されている場合、例えば以下の方法でアシル化
することが出来る。例えば、１．０当量ないし１０当
量、好ましくは１．０当量ないし４当量の酸クロリド
（例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化パル
ミトイル等）または酸無水物（例えば、無水酢酸、ジ炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等）を、１．０当量ないし１０
当量、好ましくは１．０当量ないし５当量の塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セ
ン等）存在下で反応させる方法が挙げられる。用いる溶
媒は炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘ
キサン等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン
性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン
系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）など
が挙げられる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ま
しくは２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４
時間、好ましくは１から５時間である。或いは１．０当
量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４当量
のカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸等）と１．
０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４
当量の縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等）を用いて行
うことが出来る。塩基を用いる場合は例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等が挙げら
れる。塩基は通常１．０当量ないし１０当量、好ましく
は１．０当量ないし５当量用いられる。用いる溶媒は炭
化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン
等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン性極性
溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）などが挙げ
られる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは
２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４時間、
好ましくは１から５時間である。Ｒ４がカルボキシル基
を含んでいる場合、化合物（Ｉ）は以下に示す方法でエ
ステル化することができる。即ち、化合物（Ｉ）とハロ
ゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨウ化エチ
ル、臭化エチル、臭化プロピル等）並びに必要に応じて
塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等）の
非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル
等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし
５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましくは０．５な
いし２時間反応させることによって行うことができる。
またはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、
０．００１ないし１当量の酸（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸等）存在下、
０．１時間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ない
し８時間加熱還流することにより行うことが出来る。
キシドによる酸化反応を挙げることが出来る。例えばジ
メチルスルホキシドと塩化オキサリル（テトラへドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 第３４巻、 １６５１頁
（１９７８年）、日本化学会編“新実験化学講座１
５、酸化と還元［Ｉ−２］”ｐ８０．１に記載の方
法）、ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソシエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）
第８５巻、 ３０２７頁 （１９６３年） に記載の方
法）、ジメチルスルホキシドとピリジン三酸化硫黄複合
体（フィーザー・アンド・フィーザー、リエージェンツ
・フォー・オルガニック・シンセシス （Ｆｉｅｓｅｒ
＆ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第２巻、３９４
頁に記載の方法）を用いる方法等が挙げられる。また、
クロム反応剤による酸化反応を挙げることが出来る。例
えばＣｏｌｌｉｎｓ酸化（日本化学会編“新実験化学講
座１５、酸化と還元［Ｉ−１］”ｐ１５２に記載の方
法）、ピリジニウムクロロクロマートによる酸化（テト
ラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）１９７７年、２６４７頁に記載の方法）等
が挙げられる。脱水反応は、上記酸化反応で得られた化
合物と０．００１ないし１当量好ましくは０．０１ない
し０．５当量の酸触媒を非プロトン性極性溶媒中で１０
ないし１５０℃好ましくは２５ないし８０℃に加熱する
ことにより進行する。反応時間は、通常１０分間ないし
２４時間、好ましくは０．５時間ないし３時間である。
酸触媒としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸、例えば無水塩化亜鉛、無水塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素エーテラー
ト等のルイス酸等が用いられる。非プロトン性極性溶媒
としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、アセトニトリル等が用いられる。Ｒ
２がホルミル基で置換されている場合、還元反応に付す
ことによりアルコール体に変換することが出来る。還元
反応には、有機合成化学においてよく知られたカルボニ
ル基を還元する各種の方法、反応条件を採用できるが、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムなどの水素化金属錯体を用いる方法を挙げること
が出来る。例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの場
合、溶媒はアルコール類（例えば、メタノール、エタノ
ール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニ
トリル等）、水、或いはそれらの混合溶媒などが使用さ
れる。また、例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウ
ムの場合、溶媒はエーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジ
メトキシエタン、ジグリム等）、炭化水素類（例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン等）、またはその混合溶媒等が使用される。還元剤
は通常０．５当量ないし１０当量、好ましくは１．０当
量ないし５当量用いられる。反応温度は通常−７８ない
し１００℃、好ましくは−２０ないし５０℃、反応時間
は０．１ないし２４時間、好ましくは０．５から５時間
である。Ｒ２がアシル化またはＲ４がエステル化されて
いる場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処
理することにより行うことができる。即ち、化合物
（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の
水又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に
溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０
℃で、０．１ないし５０時間、好ましくは０．５ないし
５時間反応させることによって行うことができる。酸又
は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、
好ましくは１ないし５規定である。Ｒ２がヒドロキシル
基で置換されている場合、例えば以下の方法でアシル化
することが出来る。例えば、１．０当量ないし１０当
量、好ましくは１．０当量ないし４当量の酸クロリド
（例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化パル
ミトイル等）または酸無水物（例えば、無水酢酸、ジ炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等）を、１．０当量ないし１０
当量、好ましくは１．０当量ないし５当量の塩基（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セ
ン等）存在下で反応させる方法が挙げられる。用いる溶
媒は炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘ
キサン等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン
性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン
系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）など
が挙げられる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ま
しくは２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４
時間、好ましくは１から５時間である。或いは１．０当
量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４当量
のカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸等）と１．
０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４
当量の縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等）を用いて行
うことが出来る。塩基を用いる場合は例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等が挙げら
れる。塩基は通常１．０当量ないし１０当量、好ましく
は１．０当量ないし５当量用いられる。用いる溶媒は炭
化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン
等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン性極性
溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン系溶媒
（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）などが挙げ
られる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは
２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４時間、
好ましくは１から５時間である。Ｒ４がカルボキシル基
を含んでいる場合、化合物（Ｉ）は以下に示す方法でエ
ステル化することができる。即ち、化合物（Ｉ）とハロ
ゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨウ化エチ
ル、臭化エチル、臭化プロピル等）並びに必要に応じて
塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等）の
非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル
等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし
５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましくは０．５な
いし２時間反応させることによって行うことができる。
またはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、
０．００１ないし１当量の酸（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸等）存在下、
０．１時間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ない
し８時間加熱還流することにより行うことが出来る。
【００１５】上記反応で用いられる化合物（ＩＩ）のラ
セミ体またはその塩は、例えばＷＯ９５／２１８３４に
記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ること
ができる。化合物（ＩＩ）またはその塩の光学活性体
は、上記のラセミ体を、自体公知な光学分割手段または
それに準じる手段、例えば光学活性なアミノ酸エステル
またはその誘導体と反応させてアミド結合を生成させた
後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用
い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を
再度切断することによって得ることもできる。
セミ体またはその塩は、例えばＷＯ９５／２１８３４に
記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ること
ができる。化合物（ＩＩ）またはその塩の光学活性体
は、上記のラセミ体を、自体公知な光学分割手段または
それに準じる手段、例えば光学活性なアミノ酸エステル
またはその誘導体と反応させてアミド結合を生成させた
後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用
い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を
再度切断することによって得ることもできる。
【００１６】あるいは、例えば、式
【化２３】
〔式中、Ｐｉｖはピバロイル基を示し、他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水
分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性
体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にし
て、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載
の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）体〕を
得てもよい。また、例えば特開平０９−２３５２５５に
記載の不斉還元手段を用いて、式
と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水
分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性
体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にし
て、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載
の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）体〕を
得てもよい。また、例えば特開平０９−２３５２５５に
記載の不斉還元手段を用いて、式
【化２４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工
程の不斉還元を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学
活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原
料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上
記記載の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）
体〕を得てもよい。また、前記した化合物（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合
成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これ
らの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような
保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要
に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得る
ことができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホ
ルミル、置換基を有していてもよいＣ １−６アルキルカ
ルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシ
カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカ
ルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ１− ６アルキル−カルボニル
（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチ
ルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護
基としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−
６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボ
ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシ
基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよ
いＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
など）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベ
ンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニ
ル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェ
ニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラル
キル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられ
る。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェ
ニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
４個程度である。また、保護基の除去方法としては、そ
れ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例
えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒ
ドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、
テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム
などで処理する方法が用いられる。以上の方法によって
得られる化合物（Ｉ）、（ＩＩ）またはそれらの塩は、
たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常
の分離手段により単離、精製することができる。かくし
て得られる本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例
えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆
に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに
準じる方法により、遊離体または他の塩に変換すること
ができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通
常の光学分割手段により、ｄ体、１体に分離することが
できる。
程の不斉還元を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学
活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原
料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上
記記載の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）
体〕を得てもよい。また、前記した化合物（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合
成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これ
らの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような
保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要
に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得る
ことができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホ
ルミル、置換基を有していてもよいＣ １−６アルキルカ
ルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシ
カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカ
ルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ１− ６アルキル−カルボニル
（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチ
ルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護
基としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−
６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボ
ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシ
基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよ
いＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
など）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベ
ンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニ
ル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェ
ニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラル
キル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられ
る。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェ
ニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
４個程度である。また、保護基の除去方法としては、そ
れ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例
えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒ
ドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、
テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム
などで処理する方法が用いられる。以上の方法によって
得られる化合物（Ｉ）、（ＩＩ）またはそれらの塩は、
たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常
の分離手段により単離、精製することができる。かくし
て得られる本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例
えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆
に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに
準じる方法により、遊離体または他の塩に変換すること
ができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通
常の光学分割手段により、ｄ体、１体に分離することが
できる。
【００１７】本発明おける式（Ｉ）で表される化合物ま
たはその塩は、式
たはその塩は、式
【化２５】
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例えば、塩素原子など）を
示し、Ｒ１は低級アルキル基（例えば、メチルなど）を
示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水
酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていて
もよい低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメ
チルプロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピ
ルなど）を示し、Ｒ３’は式
示し、Ｒ１は低級アルキル基（例えば、メチルなど）を
示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水
酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていて
もよい低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメ
チルプロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピ
ルなど）を示し、Ｒ３’は式
【化２６】
（式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１
または２の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式 −
（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または
３の整数を示す。〕で表される基を示す。）で表される
基を示す。〕で表される化合物またはその塩の生体内代
謝物としても得ることができる。
または２の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式 −
（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または
３の整数を示す。〕で表される基を示す。）で表される
基を示す。〕で表される化合物またはその塩の生体内代
謝物としても得ることができる。
【００１８】また、式
【化２７】
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例えば、塩素原子など）を
示し、Ｒ１ａおよびＲ１ ｂはそれぞれ独立して水素原子
または低級アルキル基（例えば、メチルなど）を示し、
Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基か
ら選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい
低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピルな
ど）を示し、Ｒ７は式 −Ｘ１−Ａｒ−Ｘ２−ＣＯＯＨ
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して結合手また
はＣ１ −４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、
プロピレンなど）を示し、Ａｒはフェニレンを示す。）
で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩
において、Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂが水素原子であ
る化合物またはその塩は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがともに
低級アルキル基（例えば、メチル）である化合物または
その塩の生体内代謝物として得られうる。
示し、Ｒ１ａおよびＲ１ ｂはそれぞれ独立して水素原子
または低級アルキル基（例えば、メチルなど）を示し、
Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基か
ら選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい
低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピルな
ど）を示し、Ｒ７は式 −Ｘ１−Ａｒ−Ｘ２−ＣＯＯＨ
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して結合手また
はＣ１ −４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、
プロピレンなど）を示し、Ａｒはフェニレンを示す。）
で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩
において、Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂが水素原子であ
る化合物またはその塩は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがともに
低級アルキル基（例えば、メチル）である化合物または
その塩の生体内代謝物として得られうる。
【００１９】式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で
表される化合物またはその塩、プロドラック（以下、そ
の塩およびプロドラックも含めて、単に式（Ｉ）、（Ｖ
ＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物又は化合物（Ｉ）、
（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）と称することがある）は、
低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、ＬＤＬコ
レステロール低下作用、トリグリセライド低下作用、脂
質低下作用、およびＨＤＬコレステロール上昇作用を有
するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、
犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高コレステロール
血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂
血症の予防治療に安全な医薬として有用であり、また腎
炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗
塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一
過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛
行、血栓症、高血圧症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、イ
ンスリン抵抗性に基づく型など）、糖尿病合併症（例え
ば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、
糖尿病性血管障害など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭搾の予防治
療に安全な医薬として有用である。
表される化合物またはその塩、プロドラック（以下、そ
の塩およびプロドラックも含めて、単に式（Ｉ）、（Ｖ
ＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物又は化合物（Ｉ）、
（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）と称することがある）は、
低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、ＬＤＬコ
レステロール低下作用、トリグリセライド低下作用、脂
質低下作用、およびＨＤＬコレステロール上昇作用を有
するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、
犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高コレステロール
血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂
血症の予防治療に安全な医薬として有用であり、また腎
炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗
塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一
過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛
行、血栓症、高血圧症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、イ
ンスリン抵抗性に基づく型など）、糖尿病合併症（例え
ば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、
糖尿病性血管障害など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭搾の予防治
療に安全な医薬として有用である。
【００２０】以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べ
る。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は
優れたトリグリセライド低下作用及びコレステロール低
下作用並びにそれらの生物学的性質を有しており、高脂
血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血
症および高コレステロール血症並びにそれから生じるア
テローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例
えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳虚
血、間欠性跛行、抹消動脈硬化症、壊疽等の治療および
予防に特に適している。これらの疾患の治療において、
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は単独
で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質
低下薬、コレステロール低下薬もしくはＨＤＬ上昇薬な
どの他の医薬成分と共に組合わせて（同時投与あるいは
時間差を設けて投与して）使用されてもよく、この場
合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠も含む）
として投与されることが好ましく、また必要により直腸
製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の
可能な組み合わせ成分としては、例えばフィブレート類
〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェム
フィプロジル、フェノフィブレート、Ｗｙ−１４６３、
ＧＷ９５７８等〕などのＰＰＡＲα作動薬、ニコチン
酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよ
びプロブコール〕、胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミ
ン、コレスチポール等〕、コレステロール吸収を抑制す
る化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕、コ
レステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチ
ン、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン）、イタバスタチ
ン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエ
ポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合
物等〕、コレステロールエステル転送蛋白の阻害による
ＨＤＬ上昇薬〔例、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９−４
１４等〕が挙げられる。また、アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、
メリナミド等）との併用も挙げられる。更に別の可能な
組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロー
ルサイクラーゼ阻害剤、例えばデカリン誘導体、アザデ
カリン誘導体およびインダン誘導体である。特に、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用は該ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬の副作用でもある筋肉痛や筋融解症を軽
減し得る。さらに、脂質低下だけでなく骨粗鬆症および
アルツハイマー病にも有効であり、虚血性疾患（脳卒
中、心筋梗塞など）の予後も改善し得る。
る。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は
優れたトリグリセライド低下作用及びコレステロール低
下作用並びにそれらの生物学的性質を有しており、高脂
血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血
症および高コレステロール血症並びにそれから生じるア
テローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例
えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳虚
血、間欠性跛行、抹消動脈硬化症、壊疽等の治療および
予防に特に適している。これらの疾患の治療において、
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は単独
で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質
低下薬、コレステロール低下薬もしくはＨＤＬ上昇薬な
どの他の医薬成分と共に組合わせて（同時投与あるいは
時間差を設けて投与して）使用されてもよく、この場
合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠も含む）
として投与されることが好ましく、また必要により直腸
製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の
可能な組み合わせ成分としては、例えばフィブレート類
〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェム
フィプロジル、フェノフィブレート、Ｗｙ−１４６３、
ＧＷ９５７８等〕などのＰＰＡＲα作動薬、ニコチン
酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよ
びプロブコール〕、胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミ
ン、コレスチポール等〕、コレステロール吸収を抑制す
る化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕、コ
レステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチ
ン、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン）、イタバスタチ
ン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエ
ポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合
物等〕、コレステロールエステル転送蛋白の阻害による
ＨＤＬ上昇薬〔例、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９−４
１４等〕が挙げられる。また、アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、
メリナミド等）との併用も挙げられる。更に別の可能な
組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロー
ルサイクラーゼ阻害剤、例えばデカリン誘導体、アザデ
カリン誘導体およびインダン誘導体である。特に、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用は該ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬の副作用でもある筋肉痛や筋融解症を軽
減し得る。さらに、脂質低下だけでなく骨粗鬆症および
アルツハイマー病にも有効であり、虚血性疾患（脳卒
中、心筋梗塞など）の予後も改善し得る。
【００２１】加えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する
疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症
の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管
に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症の
ため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて
生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するために
おこるともいわれている。従って、式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物はトリグリセライド低下作
用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、また
は既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得
る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）お
よび（ＩＸ）の化合物は経口投与または局所投与でき、
またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み
合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分
は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロー
ル），メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ），
メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニ
コリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげら
れる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬
性鎮痛薬、麻薬も使用される。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物の更に注目に値する適用例とし
て、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺
機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全など
が含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症する
が、多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させ
る、いわゆる悪循環を形成している。脂質低下作用から
考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合
物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適してお
り、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と
組み合わせて投与できる。
（ＩＸ）の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する
疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症
の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管
に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症の
ため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて
生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するために
おこるともいわれている。従って、式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物はトリグリセライド低下作
用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、また
は既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得
る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）お
よび（ＩＸ）の化合物は経口投与または局所投与でき、
またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み
合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分
は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロー
ル），メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ），
メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニ
コリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげら
れる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬
性鎮痛薬、麻薬も使用される。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物の更に注目に値する適用例とし
て、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺
機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全など
が含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症する
が、多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させ
る、いわゆる悪循環を形成している。脂質低下作用から
考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合
物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適してお
り、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と
組み合わせて投与できる。
【００２２】糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，
ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニー
ル，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバ
イ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリン
Ｓ，イスジリン類，インスリン抵抗性改善薬（チアゾリ
ジン系及び非チアゾリジリジン系ＰＰＡＲアゴニスト：
ピオグリタゾン、アバンデイア、ＫＲＰ−２９７、ＴＡ
Ｋ−５５９、ＭＣＣ−５５５等、イソキサゾリジン系薬
剤：ＪＴＴ−５０１等）、ビグアナイド系薬剤（例、ミ
チグリニド等）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニ
ルウレア剤等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグ
リボース等）、β３−アゴニスト（例、ＴＡＫ−６７７
等）、インスリン製剤等； 甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフロー
ゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハ
ク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク
酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロー
ル），ベタメタゾン（リンデロン）； 抗凝固療法剤：ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸
ジラゼプ（コメリアン）等； 慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリ
ル（レニベース）等〕、アンジオテンシンII受容体拮抗
薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、
ロサルタンカリウム（ニューロタン）、バルサルタン
（デイオバン）、イルベサルタン等〕及びＣａ拮抗薬
（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせ
て、好ましくは経口投与で使用し得る。
ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニー
ル，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバ
イ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリン
Ｓ，イスジリン類，インスリン抵抗性改善薬（チアゾリ
ジン系及び非チアゾリジリジン系ＰＰＡＲアゴニスト：
ピオグリタゾン、アバンデイア、ＫＲＰ−２９７、ＴＡ
Ｋ−５５９、ＭＣＣ−５５５等、イソキサゾリジン系薬
剤：ＪＴＴ−５０１等）、ビグアナイド系薬剤（例、ミ
チグリニド等）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニ
ルウレア剤等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグ
リボース等）、β３−アゴニスト（例、ＴＡＫ−６７７
等）、インスリン製剤等； 甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフロー
ゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハ
ク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク
酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロー
ル），ベタメタゾン（リンデロン）； 抗凝固療法剤：ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸
ジラゼプ（コメリアン）等； 慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリ
ル（レニベース）等〕、アンジオテンシンII受容体拮抗
薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、
ロサルタンカリウム（ニューロタン）、バルサルタン
（デイオバン）、イルベサルタン等〕及びＣａ拮抗薬
（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせ
て、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００２３】高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧
症を引き起こすから、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物は高血圧症の治療・予防にも適してお
り、その際式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化
合物は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて
投与することができる。この場合の可能な組合わせは、
例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬〔例、ロサル
タンカリウム（ニューロタン）、カンデサルタンレキセ
チル（プロブレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン
酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ゼスト
リル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アデカット）、カ
プトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アム
ロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン
（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、
β受容体遮断薬などが挙げられる。
症を引き起こすから、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物は高血圧症の治療・予防にも適してお
り、その際式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化
合物は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて
投与することができる。この場合の可能な組合わせは、
例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬〔例、ロサル
タンカリウム（ニューロタン）、カンデサルタンレキセ
チル（プロブレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン
酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ゼスト
リル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アデカット）、カ
プトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アム
ロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン
（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、
β受容体遮断薬などが挙げられる。
【００２４】式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の
化合物のさらに注目すべき適応症は、血中コレステロー
ルの上昇に伴う骨粗鬆症である。式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物の優れた脂質低下作用によ
り、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療・
予防に用いることができ、その際、式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物は単独あるいは以下に例示
する薬剤と組合せて投与することができる。この場合の
可能な組合せとしては、例えば性ホルモンおよび関連薬
剤〔例、エストロゲン製剤、イプリフラボン（オステ
ン）、ラロキシフェン、オサテロン、チボロン等〕、カ
ルシトニン類、ビタミンＤ製剤〔例、アルファカルシド
ール、カルシトリオール等〕、ビスホスホン酸類（例、
エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、
リセドロネート等）などの骨吸収抑制剤、フッ素化合
物、ＰＴＨなどの骨形成促進剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬などが挙げられる。
化合物のさらに注目すべき適応症は、血中コレステロー
ルの上昇に伴う骨粗鬆症である。式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物の優れた脂質低下作用によ
り、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療・
予防に用いることができ、その際、式（Ｉ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物は単独あるいは以下に例示
する薬剤と組合せて投与することができる。この場合の
可能な組合せとしては、例えば性ホルモンおよび関連薬
剤〔例、エストロゲン製剤、イプリフラボン（オステ
ン）、ラロキシフェン、オサテロン、チボロン等〕、カ
ルシトニン類、ビタミンＤ製剤〔例、アルファカルシド
ール、カルシトリオール等〕、ビスホスホン酸類（例、
エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、
リセドロネート等）などの骨吸収抑制剤、フッ素化合
物、ＰＴＨなどの骨形成促進剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬などが挙げられる。
【００２５】式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の
化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血
中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子
とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセ
ライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、
高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、
正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細
胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分
泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下
ＴＧ）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆ
え、ＴＧ低下作用から考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物は血栓形成の予防および治療に
適している。その際それらは単独で、または既知の下記
治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得
る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン）等〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナー
ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾ
ン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチ
ン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール
（プレタール），クロピドグレル等〕
化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血
中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子
とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセ
ライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、
高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、
正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細
胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分
泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下
ＴＧ）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆ
え、ＴＧ低下作用から考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物は血栓形成の予防および治療に
適している。その際それらは単独で、または既知の下記
治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得
る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン）等〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナー
ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾ
ン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチ
ン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール
（プレタール），クロピドグレル等〕
【００２６】また、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）の化合物は、優れた高密度リポタンパク−コレステ
ロール上昇作用を有し、かつ低毒性である。よって、こ
れらの化合物及びその塩は、哺乳動物（例えば、マウ
ス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば原発性
低高密度リポタンパク−コレステロール血症予防治療
薬、タンジェール病予防治療薬などの他、心筋梗塞予防
治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療
薬、混合型脂質異常症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、
糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることが
でき、動脈硬化、高脂血症、高血圧症、糖尿病、糖尿病
性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性
網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、虚血
性心疾患、脳虚血、心筋梗塞後遺症、心不全、心弁膜
症、アルツハイマー病等の治療又は予防に用いることが
できる。加えて低ＨＤＬ血症（原発性低ＨＤＬ血症を含
む）、Ｔａｎｇｉｅｒ病、及び閉経後の糖尿病患者に多
発する虚血性心疾患の治療及び予防に適している。ま
た、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタン
パク血症及び高コレステロール血症並びにそれから生じ
るアテロ−ム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、
例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬化、末
梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特
に適している。
Ｘ）の化合物は、優れた高密度リポタンパク−コレステ
ロール上昇作用を有し、かつ低毒性である。よって、こ
れらの化合物及びその塩は、哺乳動物（例えば、マウ
ス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば原発性
低高密度リポタンパク−コレステロール血症予防治療
薬、タンジェール病予防治療薬などの他、心筋梗塞予防
治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療
薬、混合型脂質異常症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、
糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることが
でき、動脈硬化、高脂血症、高血圧症、糖尿病、糖尿病
性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性
網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、虚血
性心疾患、脳虚血、心筋梗塞後遺症、心不全、心弁膜
症、アルツハイマー病等の治療又は予防に用いることが
できる。加えて低ＨＤＬ血症（原発性低ＨＤＬ血症を含
む）、Ｔａｎｇｉｅｒ病、及び閉経後の糖尿病患者に多
発する虚血性心疾患の治療及び予防に適している。ま
た、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタン
パク血症及び高コレステロール血症並びにそれから生じ
るアテロ−ム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、
例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬化、末
梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特
に適している。
【００２７】式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の
化合物の更に注目に値する適用例として、アルツハイマ
ー病の予防、治療が挙げられる。血中コレテロールの上
昇は、アルツハイマー病の危険因子であることが知られ
ている。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表さ
れる化合物またはその塩、またはそのプロドラックなど
は、その優れた高密度リポタンパク−コレステロール上
昇及び脂質低下作用により、アルツハイマー病の予防、
治療に用いることができ、その際、単独あるいは以下に
例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。こ
の場合の可能な組み合わせは、例えば、アセチルコリン
エステラーゼ阻害薬（例えば、アリセプト、エクセロン
など）、アミロイドβ産生・分泌阻害薬（例えば、JT-5
2やLY-374973などのγあるいはβセクレターゼ阻害剤、
あるいはSIB-1848など）、アミロイドβ凝集阻害薬（例
えば、PTI-00703やBETABLOC（AN-1792）など）などが挙
げられる。
化合物の更に注目に値する適用例として、アルツハイマ
ー病の予防、治療が挙げられる。血中コレテロールの上
昇は、アルツハイマー病の危険因子であることが知られ
ている。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表さ
れる化合物またはその塩、またはそのプロドラックなど
は、その優れた高密度リポタンパク−コレステロール上
昇及び脂質低下作用により、アルツハイマー病の予防、
治療に用いることができ、その際、単独あるいは以下に
例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。こ
の場合の可能な組み合わせは、例えば、アセチルコリン
エステラーゼ阻害薬（例えば、アリセプト、エクセロン
など）、アミロイドβ産生・分泌阻害薬（例えば、JT-5
2やLY-374973などのγあるいはβセクレターゼ阻害剤、
あるいはSIB-1848など）、アミロイドβ凝集阻害薬（例
えば、PTI-00703やBETABLOC（AN-1792）など）などが挙
げられる。
【００２８】更に、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）の化合物は、血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラ
ットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン
抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、
高血糖症及びそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性
腎症および腎不全期に認められる合併症、貧血、骨代謝
異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下痢などの循環器疾患、
神経障害などの神経症状、糖尿病性神経障害、糖尿病性
網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及び
それから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さらに
その続発症、例えば、心臓病、心不全、虚血性心疾患、
脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適し
ている。これらの疾患の治療において、本発明の高密度
リポタンパク−コレステロール上昇剤は単独で予防治療
のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又
は降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの
化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠を含む）として投与さ
れることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐
薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可
能な成分としては、例えば、（１）インスリン製剤（例
えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウレア剤
（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピ
リド等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、
ボグリボース、アカルボース等）、（４）インスリン感
受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパ
ルレスタット、トルレスタット等）、グリケーション阻
害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。
婦人科疾患治療薬（更年期障害治療薬（結合型エストロ
ゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、
吉草酸エストラジオール等）、乳癌治療薬（クエン酸タ
モキシフェン等）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸
リュープロレリン、ダナゾール等）等との組み合わせ、
あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み合わせも可
能である。更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例
えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラ
クトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロ
ール等）、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例
えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バル
サルタン、イルベサルタン、オルメサルタン等）、
（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マ
レイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カ
ルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピ
ン、トシル酸アムロジピン等）等が挙げられる。また慢
性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、例えば
（１）β受容体遮断薬、（２）ＡＣＥ阻害薬〔例、マレ
イン酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ロ
ンゲス、ゼストリル）等〕、（３）アンジオテンシンII
受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロ
プレス）、バルサルタン、ロサルタン等〕、（４）アル
ドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノ
ン）、（５）エンドセリン拮抗薬、（６）Ｎａ−Ｈ交換
阻害薬（７）Ｎａ−Ｃａ交換阻害薬、（８）ＭＣＣ−１
３５等が挙げられる。
Ｘ）の化合物は、血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラ
ットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン
抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、
高血糖症及びそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性
腎症および腎不全期に認められる合併症、貧血、骨代謝
異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下痢などの循環器疾患、
神経障害などの神経症状、糖尿病性神経障害、糖尿病性
網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及び
それから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さらに
その続発症、例えば、心臓病、心不全、虚血性心疾患、
脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適し
ている。これらの疾患の治療において、本発明の高密度
リポタンパク−コレステロール上昇剤は単独で予防治療
のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又
は降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの
化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠を含む）として投与さ
れることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐
薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可
能な成分としては、例えば、（１）インスリン製剤（例
えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウレア剤
（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピ
リド等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、
ボグリボース、アカルボース等）、（４）インスリン感
受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパ
ルレスタット、トルレスタット等）、グリケーション阻
害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。
婦人科疾患治療薬（更年期障害治療薬（結合型エストロ
ゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、
吉草酸エストラジオール等）、乳癌治療薬（クエン酸タ
モキシフェン等）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸
リュープロレリン、ダナゾール等）等との組み合わせ、
あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み合わせも可
能である。更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例
えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラ
クトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロ
ール等）、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例
えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バル
サルタン、イルベサルタン、オルメサルタン等）、
（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マ
レイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カ
ルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピ
ン、トシル酸アムロジピン等）等が挙げられる。また慢
性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、例えば
（１）β受容体遮断薬、（２）ＡＣＥ阻害薬〔例、マレ
イン酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ロ
ンゲス、ゼストリル）等〕、（３）アンジオテンシンII
受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロ
プレス）、バルサルタン、ロサルタン等〕、（４）アル
ドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノ
ン）、（５）エンドセリン拮抗薬、（６）Ｎａ−Ｈ交換
阻害薬（７）Ｎａ−Ｃａ交換阻害薬、（８）ＭＣＣ−１
３５等が挙げられる。
【００２９】さらに、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製
剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可
能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併
用療法として適用することも可能である。抗体およびワ
クチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに
対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、
ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対す
る抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチ
ン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）など
の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素
およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血
中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいは
ワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋
白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン
抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製
剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例
えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素
およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦ
κＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アン
チセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵
素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又
はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中
リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を
用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新
生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧ
Ｆなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療
法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連す
る遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに
対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再
生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨
髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用
した血管新生療法と併用することも可能である。式
（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を上記各
疾患に適用する際に、これらの化合物を他の薬剤と組み
合わせる場合は、これらの有効成分を一つの製剤に処方
した合剤として投与することもできる。式（Ｉ）、（Ｖ
ＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は経口的に、あるいは
非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは
局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは
医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル
剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いる
ことができる。すなわち少なくとも一つの式（Ｉ）、
（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を単独で、あるい
は医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いるこ
とができる。
（ＩＸ）の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製
剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可
能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併
用療法として適用することも可能である。抗体およびワ
クチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに
対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、
ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対す
る抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチ
ン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）など
の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素
およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血
中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいは
ワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋
白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン
抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製
剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例
えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素
およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦ
κＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アン
チセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵
素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又
はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中
リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を
用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新
生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧ
Ｆなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療
法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連す
る遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに
対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再
生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨
髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用
した血管新生療法と併用することも可能である。式
（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を上記各
疾患に適用する際に、これらの化合物を他の薬剤と組み
合わせる場合は、これらの有効成分を一つの製剤に処方
した合剤として投与することもできる。式（Ｉ）、（Ｖ
ＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は経口的に、あるいは
非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは
局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは
医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル
剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いる
ことができる。すなわち少なくとも一つの式（Ｉ）、
（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を単独で、あるい
は医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いるこ
とができる。
【００３０】本発明の医薬において、活性成分である式
（Ｉ）の化合物は、原末のままでもよいが、通常製剤用
担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリ
ン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロー
ス、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤
（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例
えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉
等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリ
ウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三
二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤
（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸
ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソル
ビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って
調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の医
薬は、式（Ｉ）の化合物を疾病を治療及び予防するのに
有効な量を適宜含有する。式（Ｉ）の化合物の本発明医
薬中の含有量は、通常製剤全体の０．１ないし１００重
量％である。また本発明で用いられる医薬は、活性成分
として式（Ｉ）の化合物以外の他の医薬成分を含有して
いてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される
限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能
である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、
フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注
射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）
に従って調製される。
（Ｉ）の化合物は、原末のままでもよいが、通常製剤用
担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリ
ン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロー
ス、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤
（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例
えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉
等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリ
ウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三
二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤
（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸
ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソル
ビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って
調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の医
薬は、式（Ｉ）の化合物を疾病を治療及び予防するのに
有効な量を適宜含有する。式（Ｉ）の化合物の本発明医
薬中の含有量は、通常製剤全体の０．１ないし１００重
量％である。また本発明で用いられる医薬は、活性成分
として式（Ｉ）の化合物以外の他の医薬成分を含有して
いてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される
限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能
である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、
フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注
射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）
に従って調製される。
【００３１】具体的には、錠剤の製造法は、式（Ｉ）の
化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ
のほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、
適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型
するか又は、式（Ｉ）の化合物をそのまま、又は賦形
剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を
加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製する
か、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても
製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着
色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤
は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
注射剤の製造法は、式（Ｉ）の化合物の一定量を、水性
溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非
水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳
化して一定量とするか、又は式（Ｉ）の化合物の一定量
をとり注射用の容器に密封して製することができる。経
口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトー
ル、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の製剤分野において常用されている物質が用い
られる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩
水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、
製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもで
きる。また、本発明の医薬は、徐放性製剤として用いる
こともできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ
／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法ある
いはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカ
プセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、
マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマ
イクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム
状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤
型に製剤化し、投与することができる。該剤型として
は、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等へ
の注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜
剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。該徐放
性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散
剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面
活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロ
タミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例え
ば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤
（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトー
ル、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカ
イン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とす
るか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいは
これにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したも
の、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオ
ール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放
性注射剤とする。該徐放性製剤がマイクロカプセルであ
る場合、その平均粒子径は、約０．１ないし約３００μ
ｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さら
に好ましくは約２ないし約１００μｍである。マイクロ
カプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にす
る方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方
法等が挙げられるが、特に限定されない。本発明の医薬
は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。
かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の
添加剤と混合／練合することにより製造することができ
る。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内
注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含
むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸
濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化
剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製
されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液
などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤ある
いは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であ
ってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶
剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張
食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁
化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このた
めには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然
あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そ
して天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジ
あるいはトリグリセライド類も含められる。直腸投与用
の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例え
ば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった
常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で
融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造される
ことができる。
化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ
のほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、
適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型
するか又は、式（Ｉ）の化合物をそのまま、又は賦形
剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を
加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製する
か、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても
製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着
色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤
は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
注射剤の製造法は、式（Ｉ）の化合物の一定量を、水性
溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非
水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳
化して一定量とするか、又は式（Ｉ）の化合物の一定量
をとり注射用の容器に密封して製することができる。経
口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトー
ル、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の製剤分野において常用されている物質が用い
られる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩
水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、
製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもで
きる。また、本発明の医薬は、徐放性製剤として用いる
こともできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ
／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法ある
いはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカ
プセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、
マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマ
イクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム
状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤
型に製剤化し、投与することができる。該剤型として
は、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等へ
の注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜
剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。該徐放
性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散
剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面
活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロ
タミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例え
ば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤
（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトー
ル、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカ
イン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とす
るか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいは
これにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したも
の、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオ
ール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放
性注射剤とする。該徐放性製剤がマイクロカプセルであ
る場合、その平均粒子径は、約０．１ないし約３００μ
ｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さら
に好ましくは約２ないし約１００μｍである。マイクロ
カプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にす
る方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方
法等が挙げられるが、特に限定されない。本発明の医薬
は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。
かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の
添加剤と混合／練合することにより製造することができ
る。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内
注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含
むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸
濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化
剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製
されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液
などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤ある
いは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であ
ってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶
剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張
食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁
化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このた
めには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然
あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そ
して天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジ
あるいはトリグリセライド類も含められる。直腸投与用
の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例え
ば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった
常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で
融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造される
ことができる。
【００３２】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウム
などの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、
アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなど
の抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカロメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い、製造することができる。
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウム
などの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、
アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなど
の抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカロメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い、製造することができる。
【００３３】経口投与剤には剤形にもよるが、通常約
０．０１〜９９Ｗ％、好ましくは約０．１〜９０Ｗ％通
常約０．５〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合す
るのがよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。本発明の化合物（Ｉ）を含有し
てなる医薬は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投
与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・治
療剤として使用する場合、成人（体重約６０ｋｇとし
て）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化
合物（Ｉ）〕として、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約
１０〜２００ｍｇであり、非経口剤の場合、有効成分と
して約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍ
ｇ、通常約１〜２０ｍｇであり、この範囲では何ら毒性
は見られない。
０．０１〜９９Ｗ％、好ましくは約０．１〜９０Ｗ％通
常約０．５〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合す
るのがよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。本発明の化合物（Ｉ）を含有し
てなる医薬は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投
与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・治
療剤として使用する場合、成人（体重約６０ｋｇとし
て）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化
合物（Ｉ）〕として、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約
１０〜２００ｍｇであり、非経口剤の場合、有効成分と
して約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍ
ｇ、通常約１〜２０ｍｇであり、この範囲では何ら毒性
は見られない。
【００３４】
【発明の実施の形態】以下に実施例、製剤例、実験例を
あげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型または３００（３
００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値を
ｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に
断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断
らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマト
グラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り
容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約
２０℃から約３０℃の温度を表す。なお、実施例中の各
記号は次の意味を表す。 Ａｃ：アセチル，Ｐｒｎ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチ
ル，Ｂｕｎ：ｎ−ブチル，Ｅｔ：エチル，Ｐｒｉ：イソ
プロピル，Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル，ｓ：シングレ
ット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアル
テット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプ
レット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カッ
プリング定数
あげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型または３００（３
００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値を
ｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に
断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断
らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマト
グラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り
容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約
２０℃から約３０℃の温度を表す。なお、実施例中の各
記号は次の意味を表す。 Ａｃ：アセチル，Ｐｒｎ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチ
ル，Ｂｕｎ：ｎ−ブチル，Ｅｔ：エチル，Ｐｒｉ：イソ
プロピル，Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル，ｓ：シングレ
ット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアル
テット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプ
レット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カッ
プリング定数
【００３５】
【実施例】（参考例１）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４
−酢酸エチル
ルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４
−酢酸エチル
【化２８】
ホスホノ酢酸トリエチル（７．３ ｇ） のテトラヒド
ロフラン （２０ ｍｌ） 溶液を１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５．０
ｇ） 、水素化ナトリウム （１．２ ｇ） 並びにテ
トラヒドロフラン（５０ ｍｌ） の混合物に室温で添
加した。室温で１時間撹拌した後、反応を５％ 硫酸水
素カリウム水溶液を添加して止めた。この混合物を 酢
酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサ
ン−酢酸エチル （１０：１）］ にて精製することに
より、表題化合物 （１．０ ｇ） を無色油状物とし
て得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２７ （３
Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．４７
（９Ｈ， ｓ）， ２．０９−２．２０ （２Ｈ，
ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１ （２
Ｈ， ｔ， Ｊ ＝５．９ Ｈｚ）， ３．８５−３．
９３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．５０−５．５６ （１
Ｈ， ｍ）．
ロフラン （２０ ｍｌ） 溶液を１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５．０
ｇ） 、水素化ナトリウム （１．２ ｇ） 並びにテ
トラヒドロフラン（５０ ｍｌ） の混合物に室温で添
加した。室温で１時間撹拌した後、反応を５％ 硫酸水
素カリウム水溶液を添加して止めた。この混合物を 酢
酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサ
ン−酢酸エチル （１０：１）］ にて精製することに
より、表題化合物 （１．０ ｇ） を無色油状物とし
て得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２７ （３
Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．４７
（９Ｈ， ｓ）， ２．０９−２．２０ （２Ｈ，
ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１ （２
Ｈ， ｔ， Ｊ ＝５．９ Ｈｚ）， ３．８５−３．
９３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．５０−５．５６ （１
Ｈ， ｍ）．
【００３６】（参考例２）１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−酢酸エチル塩酸塩
ロピリジン−４−酢酸エチル塩酸塩
【化２９】
参考例１で得られた化合物 （０．５ ｇ） と４規定
塩化水素酢酸エチル溶液 （１０ ｍｌ） の混合物を
室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去することに
より、表題化合物（０．２２ ｇ） を無色非結晶状固
体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ： １．１５ （３Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．２５−２．３５
（２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｓ），
３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ），
３．５５−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７
（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．５２
−５．６０ （１Ｈ， ｍ）．
塩化水素酢酸エチル溶液 （１０ ｍｌ） の混合物を
室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去することに
より、表題化合物（０．２２ ｇ） を無色非結晶状固
体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ： １．１５ （３Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．２５−２．３５
（２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｓ），
３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ），
３．５５−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７
（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．５２
−５．６０ （１Ｈ， ｍ）．
【００３７】（実施例１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチル
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチル
【化３０】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０．４８ ｇ） と参考例２で得られた化合物
（０．２２ ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ ｍｌ） 溶液に シアノりん酸ジエチル
（０．１８ ｇ） を室温で添加し、次いでトリエチル
アミン（０．２５ ｇ）を添加した。反応混合物を室温
で３０分間撹拌した後、酢酸エチル （１００ ｍｌ）
で希釈した。水、５％ 硫酸水素カリウム水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン （１：２） から再結晶して表
題化合物（０．５６ ｇ） を無色粉末として得た。 融点 １４６−１４９℃．元素分析値（Ｃ３３Ｈ４１Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６３．００； Ｈ， ６．
５７； Ｎ， ４．４５． 実測値： Ｃ，６２．６
７； Ｈ， ６．５９； Ｎ， ４．２９．
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０．４８ ｇ） と参考例２で得られた化合物
（０．２２ ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ ｍｌ） 溶液に シアノりん酸ジエチル
（０．１８ ｇ） を室温で添加し、次いでトリエチル
アミン（０．２５ ｇ）を添加した。反応混合物を室温
で３０分間撹拌した後、酢酸エチル （１００ ｍｌ）
で希釈した。水、５％ 硫酸水素カリウム水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン （１：２） から再結晶して表
題化合物（０．５６ ｇ） を無色粉末として得た。 融点 １４６−１４９℃．元素分析値（Ｃ３３Ｈ４１Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６３．００； Ｈ， ６．
５７； Ｎ， ４．４５． 実測値： Ｃ，６２．６
７； Ｈ， ６．５９； Ｎ， ４．２９．
【００３８】（実施例２）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化３１】
実施例１で得られた化合物 （０．４６ ｇ）、１規定
水酸化ナトリウム水溶液 （２ ｍｌ） とエタノール
（６ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分間撹拌し
た。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酸性化
後、酢酸エチル （１００ｍｌ、二回）で抽出した。全
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮。残渣をエタノール−ヘキサン
（１：２） から再結晶して表題化合物（０．３４
ｇ） を無色プリズム晶として得た。 融点 ２２５−２２８℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．９４； Ｈ， ６．
２０； Ｎ， ４．６６． 実測値： Ｃ，６１．８
０； Ｈ， ６．２７； Ｎ， ４．３９．
水酸化ナトリウム水溶液 （２ ｍｌ） とエタノール
（６ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分間撹拌し
た。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酸性化
後、酢酸エチル （１００ｍｌ、二回）で抽出した。全
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮。残渣をエタノール−ヘキサン
（１：２） から再結晶して表題化合物（０．３４
ｇ） を無色プリズム晶として得た。 融点 ２２５−２２８℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．９４； Ｈ， ６．
２０； Ｎ， ４．６６． 実測値： Ｃ，６１．８
０； Ｈ， ６．２７； Ｎ， ４．３９．
【００３９】（参考例３）［（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（５
−ヒドロキシペンチル）−１−（３−アセトキシ−２，
２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセトアミド
−ヒドロキシペンチル）−１−（３−アセトキシ−２，
２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−
ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イ
ル］アセトアミド
【化３２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメ
チルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 （２．
０ ｇ） と５−ヒドロキシペンチルアミン（０．４４
ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍ
ｌ） 溶液にシアノりん酸ジエチル （０．７２ ｇ）
を０℃で添加し、次いでトリエチルアミン （０．５
８ ｇ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌
し、酢酸エチル （１００ ｍｌ）で希釈した。水、５
％硫酸水素カリウム水溶液， 飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー （展開溶媒： 酢酸エチル） にて精製するこ
とにより、表題化合物（１．７４ ｇ） を無色非結晶
状固体として得た。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．５Ｈ
２Ｏ）計算値： Ｃ， ６０．６３； Ｈ， ６．８
９； Ｎ， ４．５６． 実測値： Ｃ， ６０．６
１； Ｈ， ７．０９； Ｎ， ４．６５．
チルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 （２．
０ ｇ） と５−ヒドロキシペンチルアミン（０．４４
ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍ
ｌ） 溶液にシアノりん酸ジエチル （０．７２ ｇ）
を０℃で添加し、次いでトリエチルアミン （０．５
８ ｇ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌
し、酢酸エチル （１００ ｍｌ）で希釈した。水、５
％硫酸水素カリウム水溶液， 飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー （展開溶媒： 酢酸エチル） にて精製するこ
とにより、表題化合物（１．７４ ｇ） を無色非結晶
状固体として得た。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．５Ｈ
２Ｏ）計算値： Ｃ， ６０．６３； Ｈ， ６．８
９； Ｎ， ４．５６． 実測値： Ｃ， ６０．６
１； Ｈ， ７．０９； Ｎ， ４．６５．
【００４０】（実施例３）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１
−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン
−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン
【化３３】
ピリジン−三酸化硫黄複合体 （０．９５ ｇ） のジ
メチルスルホキシド（５ ｍｌ） 溶液を参考例３で得
られた化合物 （０．７２ ｇ） 、トリエチルアミン
（０．６ ｇ） 並びに塩化メチレン （２０ ｍ
ｌ）の混合物に添加した。この混合物を４５分間室温で
撹拌した後、酢酸エチル （５０ ｍｌ）で希釈した。
水、５％ 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロ
フラン （１０ ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（１８ ｍｇ） を添加した。室温で２０
分間撹拌した後、酢酸エチル （５０ ｍｌ）で希釈し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒： 酢
酸エチル−ヘキサン （３：２）］ にて精製すること
により、表題化合物（０．３２ ｇ） を無色非結晶状
固体として得た。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６３．６４； Ｈ，６．３７； Ｎ， ４．７
９． 実測値： Ｃ， ６３．４７； Ｈ， ６．６
１； Ｎ， ４．６６．
メチルスルホキシド（５ ｍｌ） 溶液を参考例３で得
られた化合物 （０．７２ ｇ） 、トリエチルアミン
（０．６ ｇ） 並びに塩化メチレン （２０ ｍ
ｌ）の混合物に添加した。この混合物を４５分間室温で
撹拌した後、酢酸エチル （５０ ｍｌ）で希釈した。
水、５％ 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロ
フラン （１０ ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（１８ ｍｇ） を添加した。室温で２０
分間撹拌した後、酢酸エチル （５０ ｍｌ）で希釈し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒： 酢
酸エチル−ヘキサン （３：２）］ にて精製すること
により、表題化合物（０．３２ ｇ） を無色非結晶状
固体として得た。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６３．６４； Ｈ，６．３７； Ｎ， ４．７
９． 実測値： Ｃ， ６３．４７； Ｈ， ６．６
１； Ｎ， ４．６６．
【００４１】（実施例４）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロピリジン
【化３４】
実施例３で得られた化合物 （０．１２ ｇ）、１規定
水酸化ナトリウム水溶液 （０．３ ｍｌ） 並びにエ
タノール （２ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分間
撹拌した。水 （５０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸
エチル （５０ｍｌ， 二回）抽出した。全有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン （１：３） から
再結晶して、表題化合物 （８８ ｍｇ） を無色粉末
として得た。 融点 １８０−１８２℃ （酢酸エチル−ヘキサン）．
元素分析値（Ｃ２９Ｈ ３５Ｎ２Ｏ６Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６４．１４； Ｈ， ６．５０； Ｎ，５．１
６． 実測値： Ｃ， ６３．７８； Ｈ， ６．４
７； Ｎ， ５．００．
水酸化ナトリウム水溶液 （０．３ ｍｌ） 並びにエ
タノール （２ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分間
撹拌した。水 （５０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸
エチル （５０ｍｌ， 二回）抽出した。全有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン （１：３） から
再結晶して、表題化合物 （８８ ｍｇ） を無色粉末
として得た。 融点 １８０−１８２℃ （酢酸エチル−ヘキサン）．
元素分析値（Ｃ２９Ｈ ３５Ｎ２Ｏ６Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６４．１４； Ｈ， ６．５０； Ｎ，５．１
６． 実測値： Ｃ， ６３．７８； Ｈ， ６．４
７； Ｎ， ５．００．
【００４２】（参考例４）４−（ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−オキソブタン酸ベンジル
ミノ）−３−オキソブタン酸ベンジル
【化３５】
カルボニルジイミダゾール（３０．６ ｇ） を ２−
（ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３０ ｇ） のテ
トラヒドロフラン （３００ ｍｌ） 懸濁液に室温で
添加した。室温で６時間撹拌した後、マロン酸モノベン
ジルエステルのカリウム塩（３９．６ ｇ） と塩化マ
グネシウム （１６．３ ｇ） をこの混合物に添加し
た。６０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル （３００
ｍｌ）で希釈した。０．５規定塩酸 （３４０ ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）並びに飽和食塩水 （３００ ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−
酢酸エチル （２：１）］ にて精製することにより、
表題化合物（４４．３ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ３．５４（２Ｈ， ｓ）， ４．１１
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ），５．１８
（２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）．
（ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３０ ｇ） のテ
トラヒドロフラン （３００ ｍｌ） 懸濁液に室温で
添加した。室温で６時間撹拌した後、マロン酸モノベン
ジルエステルのカリウム塩（３９．６ ｇ） と塩化マ
グネシウム （１６．３ ｇ） をこの混合物に添加し
た。６０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル （３００
ｍｌ）で希釈した。０．５規定塩酸 （３４０ ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）並びに飽和食塩水 （３００ ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−
酢酸エチル （２：１）］ にて精製することにより、
表題化合物（４４．３ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ３．５４（２Ｈ， ｓ）， ４．１１
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ），５．１８
（２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）．
【００４３】（参考例５）３−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−（メトキシカルボニル）メチル−４−オキソペンタン
酸メチル
ル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−（メトキシカルボニル）メチル−４−オキソペンタン
酸メチル
【化３６】
ブロモ酢酸メチル（４９ ｇ） を、 参考例４で得ら
れた化合物 （４４．３ ｇ）、炭酸カリウム （４３
ｇ）、ヨウ化ナトリウム （１１ ｇ）のテトラヒド
ロフラン（４０ ｍｌ）溶液に添加した。６０℃で一夜
撹拌した後、酢酸エチル （３００ ｍｌ）で希釈し
た。水 （３００ ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （３０
０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した、残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル（１０：１ その
後 ３：１）］ にて精製することにより、表題化合物
（６１ ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ３．０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
７．２ Ｈｚ）， ３．１９ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝
１７．２ Ｈｚ）， ３．５９ （６Ｈ， ｓ），
４．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈ
ｚ）， ５．１−５．２ （１Ｈ， ｂｒ），５．１９
（２Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．３８ （５Ｈ，
ｓ）．
れた化合物 （４４．３ ｇ）、炭酸カリウム （４３
ｇ）、ヨウ化ナトリウム （１１ ｇ）のテトラヒド
ロフラン（４０ ｍｌ）溶液に添加した。６０℃で一夜
撹拌した後、酢酸エチル （３００ ｍｌ）で希釈し
た。水 （３００ ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （３０
０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した、残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル（１０：１ その
後 ３：１）］ にて精製することにより、表題化合物
（６１ ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ３．０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
７．２ Ｈｚ）， ３．１９ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝
１７．２ Ｈｚ）， ３．５９ （６Ｈ， ｓ），
４．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈ
ｚ）， ５．１−５．２ （１Ｈ， ｂｒ），５．１９
（２Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．３８ （５Ｈ，
ｓ）．
【００４４】（参考例６）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル
−４−オキソペンタン酸メチル
ルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル
−４−オキソペンタン酸メチル
【化３７】
１０％ パラジウム炭素 （６．０ ｇ） を、参考例
５で得られた化合物（６１ ｇ， ０．１３５ ｍｏ
ｌ） の酢酸エチル （６００ ｍｌ）溶液に添加し、
室温で一夜常圧接触還元に付した。触媒を濾過して除
き、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル
（２：１）］ にて精製することにより、表題化合物
（３５．８ ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ２．４８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
６．２， １６．８ Ｈｚ）， ２．７６ （２Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．８ Ｈｚ）， ３．
３０−３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （６Ｈ，
ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ）， ５．１６−５．２８ （１Ｈ， ｂｒ）．
５で得られた化合物（６１ ｇ， ０．１３５ ｍｏ
ｌ） の酢酸エチル （６００ ｍｌ）溶液に添加し、
室温で一夜常圧接触還元に付した。触媒を濾過して除
き、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル
（２：１）］ にて精製することにより、表題化合物
（３５．８ ｇ） を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ２．４８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
６．２， １６．８ Ｈｚ）， ２．７６ （２Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．８ Ｈｚ）， ３．
３０−３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （６Ｈ，
ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ）， ５．１６−５．２８ （１Ｈ， ｂｒ）．
【００４５】（参考例７）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−３−（メトキシカ
ルボニル）メチルペンタン酸メチル
ルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−３−（メトキシカ
ルボニル）メチルペンタン酸メチル
【化３８】
参考例６で得られた化合物 （３５．８ ｇ） のメタ
ノール （３００ ｍｌ） 溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム（４．５ ｇ） を−２０℃で添加した。３０分
間、−２０℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液 （２０ ｍｌ）を添加して反応を止め、０．６規定
塩酸 （１６０ ｍｌ） を添加した後、酢酸エチル
（３００ ｍｌ， 二回）で抽出した。５％ 硫酸水素
カリウム水溶液 （２００ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液 （２００ ｍｌ）並びに飽和食塩水
（２００ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒； ヘキサン−酢酸エチル （１：１）］
にて精製することにより，表題化合物（３２ ｇ）を
無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．６４ （５Ｈ， ｍ），
３．０５−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９
（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．６， １
４．２ Ｈｚ），３．４２−３．５０ （１Ｈ，
ｍ）， ３．６９ （６Ｈ， ｓ）， ３．７０ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ４．９８−
５．０８ （１Ｈ， ｍ）．
ノール （３００ ｍｌ） 溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム（４．５ ｇ） を−２０℃で添加した。３０分
間、−２０℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液 （２０ ｍｌ）を添加して反応を止め、０．６規定
塩酸 （１６０ ｍｌ） を添加した後、酢酸エチル
（３００ ｍｌ， 二回）で抽出した。５％ 硫酸水素
カリウム水溶液 （２００ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液 （２００ ｍｌ）並びに飽和食塩水
（２００ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒； ヘキサン−酢酸エチル （１：１）］
にて精製することにより，表題化合物（３２ ｇ）を
無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．６４ （５Ｈ， ｍ），
３．０５−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９
（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．６， １
４．２ Ｈｚ），３．４２−３．５０ （１Ｈ，
ｍ）， ３．６９ （６Ｈ， ｓ）， ３．７０ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ４．９８−
５．０８ （１Ｈ， ｍ）．
【００４６】（参考例８）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−４−クロロ−３−（メトキシカルボ
ニル）メチルペンタン酸メチル
ルボニル）アミノ−４−クロロ−３−（メトキシカルボ
ニル）メチルペンタン酸メチル
【化３９】
参考例７で得られた化合物 （３２ ｇ）、トリフェニ
ルホスフィン（３５ｇ）、四塩化炭素（２６ ｇ）、ピ
リジン（２４ ｇ） 並びにアセトニトリル（３００
ｍｌ） の混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を
酢酸エチル（３００ ｍｌ）で希釈し、水 （３００
ｍｌ）、５％ 硫酸水素カリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）並びに飽和食塩水 （３００ ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−
酢酸エチル （３：１）］ にて精製することにより、
表題化合物（２２．６ ｇ） を無色油状物として得
た。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ６Ｃｌ）計算値： Ｃ
ｌ， １０．５０． 実測値： Ｃｌ， １０．３５．
ルホスフィン（３５ｇ）、四塩化炭素（２６ ｇ）、ピ
リジン（２４ ｇ） 並びにアセトニトリル（３００
ｍｌ） の混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を
酢酸エチル（３００ ｍｌ）で希釈し、水 （３００
ｍｌ）、５％ 硫酸水素カリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （３００ ｍ
ｌ）並びに飽和食塩水 （３００ ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−
酢酸エチル （３：１）］ にて精製することにより、
表題化合物（２２．６ ｇ） を無色油状物として得
た。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ６Ｃｌ）計算値： Ｃ
ｌ， １０．５０． 実測値： Ｃｌ， １０．３５．
【００４７】（参考例９）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル
ペンタン酸メチル
ルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル
ペンタン酸メチル
【化４０】
参考例８で得られた化合物 （１７．８ ｇ）、 トリ
ブチルスタナン（３０．７ ｇ） および ２，２’−
アゾビス（イソブチロニトリル） （０．８７ｇ） の
トルエン （７００ ｍｌ） 溶液を１１０℃ で３０
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１ その後 ３：１）］ にて精製すること
により表題化合物 （１５．２ ｇ） を無色油状物と
して得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ），
２．４０ （５Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ３．６８ （６Ｈ，
ｓ）， ４．６５−４．７５ （１Ｈ， ｂｒ）．
ブチルスタナン（３０．７ ｇ） および ２，２’−
アゾビス（イソブチロニトリル） （０．８７ｇ） の
トルエン （７００ ｍｌ） 溶液を１１０℃ で３０
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１ その後 ３：１）］ にて精製すること
により表題化合物 （１５．２ ｇ） を無色油状物と
して得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （９
Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ），
２．４０ （５Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ３．６８ （６Ｈ，
ｓ）， ４．６５−４．７５ （１Ｈ， ｂｒ）．
【００４８】（参考例１０）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチ
ルペンタン酸
カルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチ
ルペンタン酸
【化４１】
参考例９で得られた化合物 （１５．１ ｇ）， メタ
ノール（１５０ ｍｌ）， 並びに１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 （４９ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０
分間撹拌した。この混合物を水 （２００ ｍｌ） で
希釈し、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチル （２０
０ ｍｌ×２） で抽出した。抽出液を飽和食塩水
（２００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮すると、表題化合物（１４．１
ｇ） を無色油状物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２
９０ （ＭＨ＋）．
ノール（１５０ ｍｌ）， 並びに１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 （４９ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０
分間撹拌した。この混合物を水 （２００ ｍｌ） で
希釈し、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチル （２０
０ ｍｌ×２） で抽出した。抽出液を飽和食塩水
（２００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮すると、表題化合物（１４．１
ｇ） を無色油状物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２
９０ （ＭＨ＋）．
【００４９】（参考例１１）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）ペ
ンタン酸メチル
カルボニル）アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）ペ
ンタン酸メチル
【化４２】
クロロギ酸エチル（３．１ ｇ） を、参考例１０で得
られた化合物 （７．０ ｇ） とＮ−メチルモルホリ
ン（２．９ ｇ） のテトラヒドロフラン （７０ ｍ
ｌ） 溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０
分間撹拌し，水素化ホウ素ナトリウム （２．３ ｇ）
を添加した。メタノール （７０ ｍｌ） を−２０
℃で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応を飽和塩
化アンモニウム水溶液（２０ ｍｌ） を添加して止
め、０．２規定塩酸 （２５０ ｍｌ）をこの混合物に
添加した後、酢酸エチル （１５０ ｍｌ、二回） で
抽出した。飽和食塩水 （２００ ｍｌ） で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン
−酢酸エチル （１：１） 後酢酸エチル］ にて精製
することにより表題化合物 （３．６ ｇ） を無色油
状物として得た。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ５）計算値： Ｃ， ５
６．７１； Ｈ， ９．１５； Ｎ， ５．０９． 実
測値： Ｃ， ５６．７２； Ｈ， ８．９５；Ｎ，
５．１９．
られた化合物 （７．０ ｇ） とＮ−メチルモルホリ
ン（２．９ ｇ） のテトラヒドロフラン （７０ ｍ
ｌ） 溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０
分間撹拌し，水素化ホウ素ナトリウム （２．３ ｇ）
を添加した。メタノール （７０ ｍｌ） を−２０
℃で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応を飽和塩
化アンモニウム水溶液（２０ ｍｌ） を添加して止
め、０．２規定塩酸 （２５０ ｍｌ）をこの混合物に
添加した後、酢酸エチル （１５０ ｍｌ、二回） で
抽出した。飽和食塩水 （２００ ｍｌ） で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー ［展開溶媒： ヘキサン
−酢酸エチル （１：１） 後酢酸エチル］ にて精製
することにより表題化合物 （３．６ ｇ） を無色油
状物として得た。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ５）計算値： Ｃ， ５
６．７１； Ｈ， ９．１５； Ｎ， ５．０９． 実
測値： Ｃ， ５６．７２； Ｈ， ８．９５；Ｎ，
５．１９．
【００５０】（参考例１２）４−（２−アミノエチル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 塩酸塩
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 塩酸塩
【化４３】
４規定塩化水素の酢酸エチル溶液 （１５ ｍｌ）
を、参考例１１で得られた化合物 （３．６ ｇ） の
酢酸エチル （５ ｍｌ） 溶液に０℃で添加した。室
温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化
合物 （２．１ｇ） が無色粉末として得られた。 融点 １３９−１４２℃． 元素分析値（Ｃ７Ｈ１３Ｎ
Ｏ２・ＨＣｌ）計算値：Ｃ， ４６．８０； Ｈ，
７．８６； Ｎ， ７．８０． 実測値： Ｃ，４６．
５１； Ｈ， ７．９１； Ｎ， ７．５５．
を、参考例１１で得られた化合物 （３．６ ｇ） の
酢酸エチル （５ ｍｌ） 溶液に０℃で添加した。室
温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化
合物 （２．１ｇ） が無色粉末として得られた。 融点 １３９−１４２℃． 元素分析値（Ｃ７Ｈ１３Ｎ
Ｏ２・ＨＣｌ）計算値：Ｃ， ４６．８０； Ｈ，
７．８６； Ｎ， ７．８０． 実測値： Ｃ，４６．
５１； Ｈ， ７．９１； Ｎ， ７．５５．
【００５１】（参考例１３）２−［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−オキ
ソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ア
セトアミド
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−オキ
ソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ア
セトアミド
【化４４】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−
（３−ヒドキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オ
キソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 （５．
３ ｇ） と参考例１２で得られた化合物 （２．０
ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３ ｍｌ）
溶液にシアノりん酸ジエチル （２．０ ｇ） を
０℃ で添加し、次いでトリエチルアミン （２．５
ｇ） を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌
し、水 （１００ ｍｌ） で希釈した。酢酸エチル
（１００ ｍｌ 、３回） 抽出し、０．０１規定水酸
化ナトリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、５％ 硫酸水
素カリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 （１００ ｍｌ）並びに飽和食塩水
（１００ ｍｌ） で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン （１：１） から再結晶して表題化合物 （５．８
ｇ） を無色粉末として得た。 融点 ２０３−２０５℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．７４； Ｈ， ６．
５２； Ｎ， ４．６４． 実測値： Ｃ，６１．３
４； Ｈ， ６．５１； Ｎ， ４．４８．
シフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−
（３−ヒドキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オ
キソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 （５．
３ ｇ） と参考例１２で得られた化合物 （２．０
ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３ ｍｌ）
溶液にシアノりん酸ジエチル （２．０ ｇ） を
０℃ で添加し、次いでトリエチルアミン （２．５
ｇ） を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌
し、水 （１００ ｍｌ） で希釈した。酢酸エチル
（１００ ｍｌ 、３回） 抽出し、０．０１規定水酸
化ナトリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、５％ 硫酸水
素カリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 （１００ ｍｌ）並びに飽和食塩水
（１００ ｍｌ） で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン （１：１） から再結晶して表題化合物 （５．８
ｇ） を無色粉末として得た。 融点 ２０３−２０５℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．７４； Ｈ， ６．
５２； Ｎ， ４．６４． 実測値： Ｃ，６１．３
４； Ｈ， ６．５１； Ｎ， ４．４８．
【００５２】（参考例１４）５−［［［（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−
３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸ナトリウム
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−
３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸ナトリウム
【化４５】
参考例１３で得られた化合物 （７．８ ｇ）、エタノ
ール （７０ ｍｌ）並びに１規定水酸化ナトリウム水
溶液 （１２．９ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分
間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化合物
（８．３ ｇ）が無色非結晶状固体として得られた。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ９ＣｌＮａ）計算値：
Ｃ， ５６．３２；Ｈ， ６．４０； Ｎ， ４．２
４． 実測値： Ｃ， ５６．０４； Ｈ，６．４４；
Ｎ， ４．１０．
ール （７０ ｍｌ）並びに１規定水酸化ナトリウム水
溶液 （１２．９ ｍｌ） の混合物を６０℃で３０分
間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化合物
（８．３ ｇ）が無色非結晶状固体として得られた。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ９ＣｌＮａ）計算値：
Ｃ， ５６．３２；Ｈ， ６．４０； Ｎ， ４．２
４． 実測値： Ｃ， ５６．０４； Ｈ，６．４４；
Ｎ， ４．１０．
【００５３】（参考例１５）５−［［［（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−
３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸メチル
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−
３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸メチル
【化４６】
参考例１４で得られた化合物 （８．３ ｇ）、ヨード
メタン （２．５ ｇ） 並びにＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド （８５ ｍｌ） の混合物を室温で２０分間
撹拌した。この混合物を酢酸エチル （３００ ｍｌ）
で希釈し、５％ 硫酸水素カリウム水溶液 （３００
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （２００
ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （２００ ｍｌ） で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮したと
ころ表題化合物 （８．２ ｇ）が無色油状物として得
られた。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．６４ （３
Ｈ， ｓ）， １．０４（３Ｈ， ｓ）， １．４５−
１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．３０
（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３６ （２Ｈ，
ｍ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８，
１４．２ Ｈｚ）， ２．８６ （１Ｈ， ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．２， １４．２ Ｈｚ）， ３．１５
（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， ３．２
５−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ）， ３．５８−３．
７２（３Ｈ， ｍ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ），
３．６７ （３Ｈ， ｓ），３．８９ （３Ｈ，
ｓ）， ４．１８−４．２３ （１Ｈ， ｍ），
４．３８−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ６．１２−
６．２４ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．１５ （１Ｈ，
ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７−７．
３６ （５Ｈ， ｍ）．
メタン （２．５ ｇ） 並びにＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド （８５ ｍｌ） の混合物を室温で２０分間
撹拌した。この混合物を酢酸エチル （３００ ｍｌ）
で希釈し、５％ 硫酸水素カリウム水溶液 （３００
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （２００
ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （２００ ｍｌ） で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮したと
ころ表題化合物 （８．２ ｇ）が無色油状物として得
られた。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．６４ （３
Ｈ， ｓ）， １．０４（３Ｈ， ｓ）， １．４５−
１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．３０
（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３６ （２Ｈ，
ｍ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８，
１４．２ Ｈｚ）， ２．８６ （１Ｈ， ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．２， １４．２ Ｈｚ）， ３．１５
（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， ３．２
５−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ）， ３．５８−３．
７２（３Ｈ， ｍ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ），
３．６７ （３Ｈ， ｓ），３．８９ （３Ｈ，
ｓ）， ４．１８−４．２３ （１Ｈ， ｍ），
４．３８−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ６．１２−
６．２４ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．１５ （１Ｈ，
ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７−７．
３６ （５Ｈ， ｍ）．
【００５４】（実施例５）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（２−ホルミル−２−メチルプロピル）−１，２，３，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（２−ホルミル−２−メチルプロピル）−１，２，３，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
【化４７】
ピリジン-三酸化硫黄複合体 （６．４ ｇ） のジメ
チルスルホキシド （１３ ｍｌ） 懸濁液を、参考例
１５で得られた化合物 （８．２ ｇ） とトリエチル
アミン （４．１ ｇ） の塩化メチレン （８５ ｍ
ｌ） 溶液に０℃で添加し、１時間室温で撹拌した後、
酢酸エチル （４００ ｍｌ） で希釈した。この溶液
を水 （２００ ｍｌ 、三回） で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラ
ヒドロフラン （８５ ｍｌ）に溶解し、パラトルエン
スルホン酸一水和物 （０．２３ ｇ） をこの溶液に
添加した。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル
（１００ ｍｌ） で希釈した。この溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、並びに飽和食
塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し，無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー ［展開溶媒： 酢酸エチル−ヘキサン
（１：１ その後 ２：１）］ にて精製することによ
り表題化合物（４．８５ ｇ） を無色非結晶状固体と
して得た。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６２．６９； Ｈ，６．０８； Ｎ， ４．５
７． 実測値： Ｃ， ６２．６３； Ｈ， ６．２
３； Ｎ， ４．４５．
チルスルホキシド （１３ ｍｌ） 懸濁液を、参考例
１５で得られた化合物 （８．２ ｇ） とトリエチル
アミン （４．１ ｇ） の塩化メチレン （８５ ｍ
ｌ） 溶液に０℃で添加し、１時間室温で撹拌した後、
酢酸エチル （４００ ｍｌ） で希釈した。この溶液
を水 （２００ ｍｌ 、三回） で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラ
ヒドロフラン （８５ ｍｌ）に溶解し、パラトルエン
スルホン酸一水和物 （０．２３ ｇ） をこの溶液に
添加した。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル
（１００ ｍｌ） で希釈した。この溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液 （１００ ｍｌ）、並びに飽和食
塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し，無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー ［展開溶媒： 酢酸エチル−ヘキサン
（１：１ その後 ２：１）］ にて精製することによ
り表題化合物（４．８５ ｇ） を無色非結晶状固体と
して得た。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６２．６９； Ｈ，６．０８； Ｎ， ４．５
７． 実測値： Ｃ， ６２．６３； Ｈ， ６．２
３； Ｎ， ４．４５．
【００５５】（実施例６）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
【化４８】
実施例５で得られた化合物 （５．３３ ｇ） のメタ
ノール （６０ ｍｌ） 溶液に０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム （０．３５ ｇ） を添加した。０℃で３０
分間撹拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ ｍｌ）を添加して止め、０．１規定塩酸 （９
２ ｍｌ） を添加した後，酢酸エチル （１００ ｍ
ｌ、二回） で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液 （５０ ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （５０ ｍ
ｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー ［展開
溶媒： ヘキサン−酢酸エチル （１：２）］ にて精
製することにより表題化合物 （４．７ ｇ） を無色
非結晶状固体として得た。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６２．４８； Ｈ，６．３９； Ｎ， ４．５
５． 実測値： Ｃ， ６２．６４； Ｈ， ６．３
８； Ｎ， ４．３０．
ノール （６０ ｍｌ） 溶液に０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム （０．３５ ｇ） を添加した。０℃で３０
分間撹拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ ｍｌ）を添加して止め、０．１規定塩酸 （９
２ ｍｌ） を添加した後，酢酸エチル （１００ ｍ
ｌ、二回） で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液 （５０ ｍｌ） 並びに飽和食塩水 （５０ ｍ
ｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー ［展開
溶媒： ヘキサン−酢酸エチル （１：２）］ にて精
製することにより表題化合物 （４．７ ｇ） を無色
非結晶状固体として得た。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：
Ｃ， ６２．４８； Ｈ，６．３９； Ｎ， ４．５
５． 実測値： Ｃ， ６２．６４； Ｈ， ６．３
８； Ｎ， ４．３０．
【００５６】（実施例７）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化４９】
実施例６で得られた化合物 （５．２ ｇ）、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ） 並びにメタノー
ル （５０ ｍｌ） の混合物を５０℃で３０分間撹拌
した。この混合物を水 （１００ｍｌ） で希釈し，１
規定塩酸 （１０ ｍｌ） を添加して酸性化した後、
酢酸エチル （１００ｍｌ、二回）で抽出した。この溶
液を飽和食塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサン （１：１） から再結晶してジアス
テレオマーの混合物である表題化合物 （３．２ ｇ）
を無色粉末として得た。 融点 １８０−１８２℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．９４； Ｈ， ６．
２０； Ｎ， ４．６６． 実測値： Ｃ，６１．５
８； Ｈ， ６．１４； Ｎ， ４．６０．
酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ） 並びにメタノー
ル （５０ ｍｌ） の混合物を５０℃で３０分間撹拌
した。この混合物を水 （１００ｍｌ） で希釈し，１
規定塩酸 （１０ ｍｌ） を添加して酸性化した後、
酢酸エチル （１００ｍｌ、二回）で抽出した。この溶
液を飽和食塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサン （１：１） から再結晶してジアス
テレオマーの混合物である表題化合物 （３．２ ｇ）
を無色粉末として得た。 融点 １８０−１８２℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ
２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ， ６１．９４； Ｈ， ６．
２０； Ｎ， ４．６６． 実測値： Ｃ，６１．５
８； Ｈ， ６．１４； Ｎ， ４．６０．
【００５７】（実施例８及び９）１−［［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化５０】
実施例７で得られたジアステレオマーの混合物 （３０
０ ｍｇ） を高速液体クロマトグラフィー（カラム，
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ （ダイセル化学工業株式会
社製） ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（ＯＪ００ＣＭ−
ＪＬ００１）；移動相，ヘキサン／エタノール／トリフ
ロロ酢酸＝７０／３０／０．１；流速，６０ｍｌ／ｍｉ
ｎその後９０ｍｌ／ｍｉｎ；温度，３０℃；検出，ＵＶ
２５４ｎｍ）にて分離することにより保持時間の異なる
各ジアステレオマーの画分を得た。それぞれの画分にト
リエチルアミンを加えて中和し、濃縮した。エタノール
を加えて溶解後、０．４５μｍのフィルターで濾過し
た。濾液を濃縮し、エタノールを留去した後、濃縮液に
水を加えてｐＨ３で結晶を析出させた。桐山ロートで沈
殿を濾過捕集することにより、保持時間小のジアステレ
オマー （１２４ ｍｇ） 並びに保持時間大のジアス
テレオマー （１２０ ｍｇ） をそれぞれ無色粉末と
して得た。 （実施例８）保持時間小 ［α］Ｄ −２３３°（ｃ＝
０．１７，メタノール） （実施例９）保持時間大 ［α］Ｄ −１７０°（ｃ＝
０．１１，メタノール）
０ ｍｇ） を高速液体クロマトグラフィー（カラム，
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ （ダイセル化学工業株式会
社製） ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（ＯＪ００ＣＭ−
ＪＬ００１）；移動相，ヘキサン／エタノール／トリフ
ロロ酢酸＝７０／３０／０．１；流速，６０ｍｌ／ｍｉ
ｎその後９０ｍｌ／ｍｉｎ；温度，３０℃；検出，ＵＶ
２５４ｎｍ）にて分離することにより保持時間の異なる
各ジアステレオマーの画分を得た。それぞれの画分にト
リエチルアミンを加えて中和し、濃縮した。エタノール
を加えて溶解後、０．４５μｍのフィルターで濾過し
た。濾液を濃縮し、エタノールを留去した後、濃縮液に
水を加えてｐＨ３で結晶を析出させた。桐山ロートで沈
殿を濾過捕集することにより、保持時間小のジアステレ
オマー （１２４ ｍｇ） 並びに保持時間大のジアス
テレオマー （１２０ ｍｇ） をそれぞれ無色粉末と
して得た。 （実施例８）保持時間小 ［α］Ｄ −２３３°（ｃ＝
０．１７，メタノール） （実施例９）保持時間大 ［α］Ｄ −１７０°（ｃ＝
０．１１，メタノール）
【００５８】（参考例１６）３−ベンジルオキシ−２−
メトキシベンズアルデヒド
メトキシベンズアルデヒド
【化５１】
水素化ナトリウム（０．２６ｇ）を３−ヒドロキシ−２
−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ）の Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に添加した。こ
の混合物を０℃で１０分間攪拌した後、臭化ベンジル
（１．７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、
水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物から酢酸エチル
（５０ｍｌ，２回）で抽出し、合わせた有機層を水、５
％硫酸水素カリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（１０：１）］、次いで酢酸エチル−
ヘキサン（１：１０）から再結晶することにより表題化
合物（２．１ｇ）を無色プリズム晶として得た。 融点７７−７８℃．元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３）計
算値：Ｃ，７４．３６；Ｈ，５．８２．実測値：Ｃ，７
４．２５；Ｈ，５．８２．
−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ）の Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に添加した。こ
の混合物を０℃で１０分間攪拌した後、臭化ベンジル
（１．７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、
水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物から酢酸エチル
（５０ｍｌ，２回）で抽出し、合わせた有機層を水、５
％硫酸水素カリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（１０：１）］、次いで酢酸エチル−
ヘキサン（１：１０）から再結晶することにより表題化
合物（２．１ｇ）を無色プリズム晶として得た。 融点７７−７８℃．元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３）計
算値：Ｃ，７４．３６；Ｈ，５．８２．実測値：Ｃ，７
４．２５；Ｈ，５．８２．
【００５９】（参考例１７）２−アミノ−α−（３−ベ
ンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−クロロベ
ンジルアルコール
ンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−クロロベ
ンジルアルコール
【化５２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）ピバルアミド（１．７５
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を窒素気流
下−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌
した後、０℃に冷却し、参考例１６で得られた化合物
（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を
添加した。これを室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈し、水を加えた後、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）のエタノール（５
５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流したこの混合物を減圧下
濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：３）］にて精
製し表題化合物（１．５８ｇ）を無色粉末として得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．５９；Ｎ，３．７
０．実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．
５４．
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を窒素気流
下−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌
した後、０℃に冷却し、参考例１６で得られた化合物
（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を
添加した。これを室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈し、水を加えた後、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）のエタノール（５
５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流したこの混合物を減圧下
濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：３）］にて精
製し表題化合物（１．５８ｇ）を無色粉末として得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．５９；Ｎ，３．７
０．実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．
５４．
【００６０】（参考例１８）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
【化５３】
４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を参考
例１７で得られた化合物（３．０ｇ）と３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（１．２ｇ）
のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に添加した。室
温で２時間攪拌した後、４規定塩化水素の酢酸エチル溶
液（２．４ｍｌ）をこの溶液に添加し、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ｍｌ）溶液を０℃で添加した。０℃で１時
間攪拌した後、水（９ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（９ｍｌ）を添加した。これを室温で２時間攪拌し
た後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を添加し、塩化フ
マル酸モノエチル（２．１ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）
溶液を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、有機
層を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．３ｍ
ｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、生じた
沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると表題化合物（２．
８９ｇ）が無色粉末として得られた。 融点１９７−１９９℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ
７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，
２．４１．実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．１４；
Ｎ，２．３０．
例１７で得られた化合物（３．０ｇ）と３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（１．２ｇ）
のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に添加した。室
温で２時間攪拌した後、４規定塩化水素の酢酸エチル溶
液（２．４ｍｌ）をこの溶液に添加し、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ｍｌ）溶液を０℃で添加した。０℃で１時
間攪拌した後、水（９ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（９ｍｌ）を添加した。これを室温で２時間攪拌し
た後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。１規定
水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を添加し、塩化フ
マル酸モノエチル（２．１ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）
溶液を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、有機
層を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．３ｍ
ｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、生じた
沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると表題化合物（２．
８９ｇ）が無色粉末として得られた。 融点１９７−１９９℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ
７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，
２．４１．実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．１４；
Ｎ，２．３０．
【００６１】（参考例１９）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化５４】
参考例１８で得られた化合物（２．８ｇ）、１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、並びにエタノール
（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応
混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：５）から再結晶することにより表題化合物
（２．２ｇ）を無色粉末として得た。 融点２３０−２３１℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ
７Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，
５．８６；Ｎ，２．５１．実測値：Ｃ，６４．５３；
Ｈ，５．６９；Ｎ，２．３８．
化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、並びにエタノール
（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応
混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：５）から再結晶することにより表題化合物
（２．２ｇ）を無色粉末として得た。 融点２３０−２３１℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ
７Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，
５．８６；Ｎ，２．５１．実測値：Ｃ，６４．５３；
Ｈ，５．６９；Ｎ，２．３８．
【００６２】（参考例２０）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化５５】
参考例１９で得られた化合物（２．１ｇ）、ピリジン
（１．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ） 溶液に塩化ア
セチル（１．０ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した
後、水（２０ｍｌ） を反応混合物に添加した。これを
室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で
抽出した。全有機層を１規定塩酸（１．３ｍｌ）と飽和
食塩水で洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）から再結晶することにより表題化合物（１．
６ｇ）を無色粉末として得た。 融点１３０−１３１℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ
８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，
２．３５．実測値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，５．８５；
Ｎ，２．２７．
（１．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ） 溶液に塩化ア
セチル（１．０ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した
後、水（２０ｍｌ） を反応混合物に添加した。これを
室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で
抽出した。全有機層を１規定塩酸（１．３ｍｌ）と飽和
食塩水で洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）から再結晶することにより表題化合物（１．
６ｇ）を無色粉末として得た。 融点１３０−１３１℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ
８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，
２．３５．実測値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，５．８５；
Ｎ，２．２７．
【００６３】（参考例２１）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ベンジルオキ
シ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］
プロピオン酸エチル
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ベンジルオキ
シ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］
プロピオン酸エチル
【化５６】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（０．７１ｇ）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．５７ｇ）を０℃で、参考例２０で
得られた化合物（１．５ｇ）、３−（３−アミノフェニ
ル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．６２ｇ）とトリエ
チルアミン（０．２７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製す
ることにより表題化合物（１．５１ｇ）を無色非結晶状
粉末として得た。 元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．３Ｈ
２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１７；Ｎ，
３．６０．実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１８；
Ｎ，３．３８．
ボジイミド塩酸塩（０．７１ｇ）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．５７ｇ）を０℃で、参考例２０で
得られた化合物（１．５ｇ）、３−（３−アミノフェニ
ル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．６２ｇ）とトリエ
チルアミン（０．２７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製す
ることにより表題化合物（１．５１ｇ）を無色非結晶状
粉末として得た。 元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．３Ｈ
２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１７；Ｎ，
３．６０．実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１８；
Ｎ，３．３８．
【００６４】（参考例２２）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（３−ベンジルオキシ
−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロ
ピオン酸
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（３−ベンジルオキシ
−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロ
ピオン酸
【化５７】
参考例２１で得られた化合物（１．４ｇ）、エタノール
（１５ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水
（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ、３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサン （１：１）から再結晶する
ことにより表題化合物（１．１５ｇ）を無色針状晶とし
て得た。 融点１２４−１２５℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ・０．１Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．６３；
Ｈ，５．９１；Ｎ，３．９８．実測値：Ｃ，６６．９
６；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．６７．
（１５ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水
（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ、３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサン （１：１）から再結晶する
ことにより表題化合物（１．１５ｇ）を無色針状晶とし
て得た。 融点１２４−１２５℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ・０．１Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．６３；
Ｈ，５．９１；Ｎ，３．９８．実測値：Ｃ，６６．９
６；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．６７．
【００６５】（参考例２３）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキ
シフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオ
ン酸
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキ
シフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオ
ン酸
【化５８】
１０％パラジウム炭素（０．７ｇ）を参考例２２で得ら
れた化合物（１．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液
に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒を
ろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エ
チルで洗浄することにより表題化合物（０．６４ｇ）を
無色粉末として得た。 融点２２０−２２２℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；
Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．７
２；Ｎ，４．４４．
れた化合物（１．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液
に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒を
ろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エ
チルで洗浄することにより表題化合物（０．６４ｇ）を
無色粉末として得た。 融点２２０−２２２℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；
Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．７
２；Ｎ，４．４４．
【００６６】（参考例２４）２−ベンジルオキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド
メトキシベンズアルデヒド
【化５９】
水素化ナトリウム（０．８ｇ）をｏ−バニリン（５ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５０ｍｌ）溶液に
添加した。０℃で３０分間攪拌した後、塩化ベンジル
（４．２ｇ）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で
抽出した。全有機層を水、５％硫酸水素カリウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］にて精
製することにより表題化合物（７．８ｇ） を淡黄色油
状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，
ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４１（８
Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５０ｍｌ）溶液に
添加した。０℃で３０分間攪拌した後、塩化ベンジル
（４．２ｇ）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で
抽出した。全有機層を水、５％硫酸水素カリウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］にて精
製することにより表題化合物（７．８ｇ） を淡黄色油
状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，
ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４１（８
Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
【００６７】（参考例２５）２−アミノ−α−（２−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−クロロベ
ンジルアルコール
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−クロロベ
ンジルアルコール
【化６０】
Ｎ−（４−クロロフェニル）ピバルアミド（２．６ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ） 溶液を窒素気流下
−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌し
た後、反応液を０℃に冷却し、参考例２４で得られた化
合物（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶
液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、
水を加えた。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、残渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）
のエタノール（５５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）］にて精製することにより表題化合物
（２．８ｇ）を無色粉末として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，
ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８２（１
Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．７８−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ） 溶液を窒素気流下
−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌し
た後、反応液を０℃に冷却し、参考例２４で得られた化
合物（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶
液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、
水を加えた。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、残渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）
のエタノール（５５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）］にて精製することにより表題化合物
（２．８ｇ）を無色粉末として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，
ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８２（１
Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．７８−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
【００６８】（参考例２６）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
【化６１】
４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０．１７ｍｌ）を参
考例２５で得られた化合物（２．５ｇ）と３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（０．９７
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加し
た。室温で２時間攪拌した後、この溶液を０℃に冷却
し、４規定塩化水素の酢酸エチル（２．０ｍｌ）、次い
で水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ） のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を添加した。１時
間０℃で攪拌した後、水（９ｍｌ）と１規定水酸化ナト
リウム水溶液（９ｍｌ）を添加した。この混合物を室温
で２時間攪拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加
え、氷冷下で塩化フマル酸モノエチル（１．７ｇ）の酢
酸エチル（５ｍｌ）溶液を添加した。０℃で１時間攪拌
した後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン（１．０ｍｌ）を添加して室温で２４時間攪拌し
た。沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物
（１．１ｇ） を無色粉末として得た。 融点１５７−１５８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ
７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，
２．４１．実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．９６；
Ｎ，２．１６．
考例２５で得られた化合物（２．５ｇ）と３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（０．９７
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加し
た。室温で２時間攪拌した後、この溶液を０℃に冷却
し、４規定塩化水素の酢酸エチル（２．０ｍｌ）、次い
で水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ） のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を添加した。１時
間０℃で攪拌した後、水（９ｍｌ）と１規定水酸化ナト
リウム水溶液（９ｍｌ）を添加した。この混合物を室温
で２時間攪拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加
え、氷冷下で塩化フマル酸モノエチル（１．７ｇ）の酢
酸エチル（５ｍｌ）溶液を添加した。０℃で１時間攪拌
した後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン（１．０ｍｌ）を添加して室温で２４時間攪拌し
た。沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物
（１．１ｇ） を無色粉末として得た。 融点１５７−１５８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ
７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，
２．４１．実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．９６；
Ｎ，２．１６．
【００６９】（参考例２７）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化６２】
参考例２６で得られた化合物（１．０ｇ）と１規定水酸
化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酸性
化後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。全有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）で結晶化して表題化合物（０．６６ｇ）
を無色粉末として得た。 融点１５２−１５４℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ
７Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．００；Ｈ，
５．９１；Ｎ，２．４９．実測値：Ｃ，６４．１３；
Ｈ，５．６４；Ｎ，２．２４．
化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酸性
化後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。全有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）で結晶化して表題化合物（０．６６ｇ）
を無色粉末として得た。 融点１５２−１５４℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ
７Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．００；Ｈ，
５．９１；Ｎ，２．４９．実測値：Ｃ，６４．１３；
Ｈ，５．６４；Ｎ，２．２４．
【００７０】（参考例２８）（３，５−ｔｒａｎｓ）−
１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化６３】
参考例２７で得られた化合物（０．５８ｇ）とピリジン
（０．６１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に塩化ア
セチル（０．４７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌
した後、水 （８ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、全抽出液を
１規定塩酸（８ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサン（１：１）から再結晶して表題化合物
（０．５５ｇ）を無色プリズム晶として得た。 融点２０２−２０３℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ
８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，
２．３５．実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．６６；
Ｎ，２．０７．
（０．６１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に塩化ア
セチル（０．４７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌
した後、水 （８ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、全抽出液を
１規定塩酸（８ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサン（１：１）から再結晶して表題化合物
（０．５５ｇ）を無色プリズム晶として得た。 融点２０２−２０３℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ
８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，
２．３５．実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．６６；
Ｎ，２．０７．
【００７１】（参考例２９）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ベンジルオキ
シ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］
プロピオン酸エチル
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−
２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ベンジルオキ
シ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］
プロピオン酸エチル
【化６４】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．１８ｇ）を０℃で、参考例２８で
得られた化合物（０．４６ｇ）、３−（３−アミノフェ
ニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．２０ｇ）とトリ
エチルアミン（８６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製す
ることにより表題化合物（０．４４ｇ）を無色非結晶状
粉末として得た。 元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，
６６．９６；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．６３．実測値：
Ｃ，６６．７４；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．５１．
ボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．１８ｇ）を０℃で、参考例２８で
得られた化合物（０．４６ｇ）、３−（３−アミノフェ
ニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．２０ｇ）とトリ
エチルアミン（８６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製す
ることにより表題化合物（０．４４ｇ）を無色非結晶状
粉末として得た。 元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，
６６．９６；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．６３．実測値：
Ｃ，６６．７４；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．５１．
【００７２】（参考例３０）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（２−ベンジルオキシ
−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロ
ピオン酸
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（２−ベンジルオキシ
−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロ
ピオン酸
【化６５】
参考例２９で得られた化合物（０．３５ｇ）、エタノー
ル（４ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水
（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ，３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサン （１：１）から再結晶する
ことにより表題化合物（０．２３ｇ）を無色針状晶とし
て得た。 融点１６０−１６１℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，５．８９；
Ｎ，４．００．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．９
２；Ｎ，３．９０．
ル（４ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水
（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ，３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサン （１：１）から再結晶する
ことにより表題化合物（０．２３ｇ）を無色針状晶とし
て得た。 融点１６０−１６１℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，５．８９；
Ｎ，４．００．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．９
２；Ｎ，３．９０．
【００７３】（参考例３１）３−［３−（｛２−
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオ
ン酸
［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオ
ン酸
【化６６】
１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を参考例３０で得
られた化合物（０．１５ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶
液に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒
をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサン（１：２）から再結晶することにより
表題化合物（０．６４ｇ）を無色粉末として得た。 融点１４７−１４８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；
Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．０
８；Ｎ，４．２１．
られた化合物（０．１５ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶
液に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒
をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサン（１：２）から再結晶することにより
表題化合物（０．６４ｇ）を無色粉末として得た。 融点１４７−１４８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２
Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；
Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．０
８；Ｎ，４．２１．
【００７４】（参考例３２）３−［３−（｛２−［（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝
アミノ）フェニル］プロピオン酸
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝
アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化６７】
特開２００２−８０４６８号公報の実施例３５に記載の
方法で得られた表題化合物（４０ｇ）の結晶をアセトニ
トリル（４００ｍｌ）に溶解した。直ちに結晶が析出し
た。室温で２時間攪拌後、結晶をろ取した。アセトニト
リル（１２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で６時間、１００
℃で１２時間減圧乾燥して帯黄褐色結晶の表題化合物
（３７．２ｇ）を得た。融点１４８−１５４℃。
方法で得られた表題化合物（４０ｇ）の結晶をアセトニ
トリル（４００ｍｌ）に溶解した。直ちに結晶が析出し
た。室温で２時間攪拌後、結晶をろ取した。アセトニト
リル（１２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で６時間、１００
℃で１２時間減圧乾燥して帯黄褐色結晶の表題化合物
（３７．２ｇ）を得た。融点１４８−１５４℃。
【００７５】製剤例
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を有効
成分として含有する高脂血症の予防・治療剤は、例え
ば、次の様な処方によって製造することができる。な
お、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）
は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品
添加物規格における収載品などを用いることができる。 １．カプセル剤 （１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
成分として含有する高脂血症の予防・治療剤は、例え
ば、次の様な処方によって製造することができる。な
お、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）
は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品
添加物規格における収載品などを用いることができる。 １．カプセル剤 （１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
【００７６】２−１．錠剤１
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ａ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ａ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ａ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ａ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ａ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ａ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００７７】２−２．錠剤２
［コーティング剤の製造］精製水２７０００ｇにヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２
２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００ ４５０．０
ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０
ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造し
た。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パ
ウレック）中で、化合物Ｂ １０８３．０ｇ、乳糖８１
１９．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一
に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカ
ルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１
４４．０gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭
和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得
られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、
菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで
打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ハ
イコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイ
ント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ
２５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング
錠、６００００錠を得た。 化合物Ｂ：１−［［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプ ロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１ ，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチ ル］ピペリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｂ ２５．０ （２）乳糖 １８９．０ （３）トウモロコシデンプン ６０．０ （４）カルメロースカルシウム １５．０ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ９．０ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： （１）裸錠 ３００．０ （フィルム成分） （２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８ （３）マクロゴール６０００ １．５ （４）酸化チタン １．０ （５）三二酸化鉄 ０．０２ 合計 ３１０．０
キシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２
２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００ ４５０．０
ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０
ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造し
た。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パ
ウレック）中で、化合物Ｂ １０８３．０ｇ、乳糖８１
１９．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一
に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカ
ルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１
４４．０gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭
和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得
られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、
菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで
打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ハ
イコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイ
ント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ
２５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング
錠、６００００錠を得た。 化合物Ｂ：１−［［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプ ロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１ ，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチ ル］ピペリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｂ ２５．０ （２）乳糖 １８９．０ （３）トウモロコシデンプン ６０．０ （４）カルメロースカルシウム １５．０ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ９．０ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： （１）裸錠 ３００．０ （フィルム成分） （２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８ （３）マクロゴール６０００ １．５ （４）酸化チタン １．０ （５）三二酸化鉄 ０．０２ 合計 ３１０．０
【００７８】２−３．錠剤３
［コーティング剤の製造］精製水２７０００ｇにヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２
２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００ ４５０．０
ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０
ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造し
た。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パ
ウレック）中で、化合物Ｂ４３３１．０ｇ、乳糖４８７
１．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一に
混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカ
ルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１
４４．０gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭
和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得
られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、
菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで
打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ハ
イコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイ
ント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ
１００ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティン
グ錠、６００００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｂ １００．０ （２）乳糖 １１４．０ （３）トウモロコシデンプン ６０．０ （４）カルメロースカルシウム １５．０ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ９．０ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： （１）裸錠 ３００．０ （フィルム成分） （２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８ （３）マクロゴール６０００ １．５ （４）酸化チタン １．０ （５）三二酸化鉄 ０．０２ 合計 ３１０．０
キシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２
２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００ ４５０．０
ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０
ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造し
た。 ［裸錠の製造］流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パ
ウレック）中で、化合物Ｂ４３３１．０ｇ、乳糖４８７
１．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一に
混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカ
ルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１
４４．０gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭
和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得
られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、
菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで
打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。 ［フィルムコーティング錠の製造］得られる裸錠に、ハ
イコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイ
ント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ
１００ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティン
グ錠、６００００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｂ １００．０ （２）乳糖 １１４．０ （３）トウモロコシデンプン ６０．０ （４）カルメロースカルシウム １５．０ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ９．０ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方（１錠当たりの組成）： （１）裸錠 ３００．０ （フィルム成分） （２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８ （３）マクロゴール６０００ １．５ （４）酸化チタン １．０ （５）三二酸化鉄 ０．０２ 合計 ３１０．０
【００７９】２−４．錠剤４
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ｃ １２．０８ｇ、乳糖２６２５．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｃ：３−〔３−（｛２−[（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２ −オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル ]アセチル｝アミノ）フェニル〕プロピオン酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １．００ （２）乳糖 ２１８．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ｃ １２．０８ｇ、乳糖２６２５．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｃ：３−〔３−（｛２−[（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２ −オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル ]アセチル｝アミノ）フェニル〕プロピオン酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １．００ （２）乳糖 ２１８．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００８０】２−５．錠剤５
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ｃ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ｃ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００８１】２−６．錠剤６
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ｃ １２０８．０ｇ、乳糖１４２９．０ｇお
よびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内
でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化
鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロー
スナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム
３５．２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、
昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。
得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊
水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打
錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １００．００ （２）乳糖 １１９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ｃ １２０８．０ｇ、乳糖１４２９．０ｇお
よびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内
でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化
鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造
粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作
所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返
し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロー
スナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム
３５．２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、
昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。
得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊
水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打
錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｃ １００．００ （２）乳糖 １１９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００８２】２−７．錠剤７
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ｄ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｄ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｄ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ｄ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｄ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｄ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００８３】２−８．錠剤８
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中
で、化合物Ｅ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｅ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ− １，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｅ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
で、化合物Ｅ １２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよ
びコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内で
ポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄
２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、
ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られる造粒物
を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）
を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整
粒末とした。これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得
られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナト
リウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．
２gを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化
学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られ
る顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作
所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打
錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。 化合物Ｅ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ ェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ− １，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセ チル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン 錠剤処方（１錠当たりの組成）： 組 成 配合量（ｍｇ） （１）化合物Ｅ １０．００ （２）乳糖 ２０９．７９ （３）トウモロコシデンプン ６０．００ （４）クロスカルメロースナトリウム ９．００ （５）ポビドン ９．００ （６）黄色三二酸化鉄 ０．２１ （７）ステアリン酸マグネシウム ２．００ 合計 ３００．００
【００８４】
３．注射剤
（１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル
］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
１０ｍｇ
（２）イノシット １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ
１アンプル １３０ｍｇ
（１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
【００８５】実験例１
スクアレン合成酵素阻害活性測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得
た酵素液を使用して次のように測定された。すなわち、
５μＭ〔１−３Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２
５μＣｉ／ｍｏｌｅ）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５ｍＭ
のＭｇＣｌ２、６ｍＭのグルタチオン、１００ｍＭのリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬剤（水溶
液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０
μｌ）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白
質０．８μｇ）を添加し、３７℃で４５分間反応させ
た。１５０μｌ のクロロホルム−メタノール（１：
２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μｌ
のクロロホルム及び５０μｌ の３規定水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成
物を含むクロロホルム層（下層）５０μｌとトルエン系
液体シンチレータ３ｍｌを混合し、液体シンチレーショ
ンカウンターでその放射活性を測定した。スクアレン合
成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射
活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０、モル濃度
（Ｍ））で示した。結果を〔表１〕に示す。
た酵素液を使用して次のように測定された。すなわち、
５μＭ〔１−３Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２
５μＣｉ／ｍｏｌｅ）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５ｍＭ
のＭｇＣｌ２、６ｍＭのグルタチオン、１００ｍＭのリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬剤（水溶
液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０
μｌ）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白
質０．８μｇ）を添加し、３７℃で４５分間反応させ
た。１５０μｌ のクロロホルム−メタノール（１：
２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μｌ
のクロロホルム及び５０μｌ の３規定水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成
物を含むクロロホルム層（下層）５０μｌとトルエン系
液体シンチレータ３ｍｌを混合し、液体シンチレーショ
ンカウンターでその放射活性を測定した。スクアレン合
成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射
活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０、モル濃度
（Ｍ））で示した。結果を〔表１〕に示す。
【００８６】ヒト酵素液の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃、５％ＣＯ２存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０９ ｃｅｌｌｓ）を１０
ｍｌ氷冷緩衝液〔１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）、３０ｍＭニコチンアミド、２．５ｍＭのＭ
ｇＣｌ２〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）に
よって細胞を破砕した。得られたソニケートより１００
００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上
清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分
離し、次いで沈査を氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ７．４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９
０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００ｍＭリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（蛋白濃度約
４ｍｇ／ｍｌ）し、これを酵素液とした。 〔表１〕 化合物番号（実施例番号） 阻害活性（ＩＣ５０，１０−９ Ｍ） 実施例２ １１０ 実施例３ ４５ 実施例７ ４５ 上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれた
スクアレン合成酵素阻害活性を有する。
培養（３７℃、５％ＣＯ２存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０９ ｃｅｌｌｓ）を１０
ｍｌ氷冷緩衝液〔１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）、３０ｍＭニコチンアミド、２．５ｍＭのＭ
ｇＣｌ２〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）に
よって細胞を破砕した。得られたソニケートより１００
００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上
清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分
離し、次いで沈査を氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ７．４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９
０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００ｍＭリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（蛋白濃度約
４ｍｇ／ｍｌ）し、これを酵素液とした。 〔表１〕 化合物番号（実施例番号） 阻害活性（ＩＣ５０，１０−９ Ｍ） 実施例２ １１０ 実施例３ ４５ 実施例７ ４５ 上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれた
スクアレン合成酵素阻害活性を有する。
【００８７】
【発明の効果】本発明の化合物は、スクアレン合成酵素
阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド
低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治
療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療
にも有用である。
阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド
低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治
療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療
にも有用である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02
7/04 7/04
9/10 9/10
１０１ １０１
9/12 9/12
13/12 13/12
19/10 19/10
25/00 25/00
27/02 27/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC57 DD11 EE01
4C086 AA02 AA03 BC75 GA07 MA01
MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA36
ZA42 ZA45 ZA53 ZA54 ZA81
ZA97 ZC20 ZC33 ZC35 ZC61
Claims (23)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル
基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよ
い水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されて
いてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式 【化２】 〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１
または２の整数を示し、破線ａおよびｂは何れか一方が
二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原
子または式 −（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕
で表される基を示す。〕で表される化合物またはその
塩。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項３】Ｗが塩素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ない
し３個で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ない
し３個で置換されていてもよい分枝状のＣ３−６アルキ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】置換されていてもよい水酸基が置換されて
いてもよいアシル基で置換されていてもよい水酸基また
は置換されていてもよいアルキル基で置換されていても
よい水酸基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】置換されていてもよいアシル基が（ｉ）ハ
ロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノお
よびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキ
ル−カルボニルまたは（ii）ハロゲン原子、アミノ、モ
ノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ １−４アルキ
ルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルである請
求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】置換されていてもよいアルキル基がハロ
ゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよ
びジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで
ある請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ２が水酸基，アセチルオキシ，プロピ
オニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミ
トイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２
−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個
の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ２が２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセト
キシメチル−２−メチルプロピルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１３】Ｒ３が式 【化３】 〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒ３が式 【化４】 〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素
原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは
０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示
す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｒ３が式 【化５】 または 【化６】 で表される基である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１６】Ｒ４が−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式
中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５
−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−酢酸；１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−
１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロピリジン；１−［［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；１−［［（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−
２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ジン−４−酢酸またはその塩。 - 【請求項１８】請求項１または２記載の化合物を含有し
てなる医薬。 - 【請求項１９】スクアレン合成酵素阻害剤である請求項
１８記載の医薬。 - 【請求項２０】トリグリセライド低下剤である請求項１
８記載の医薬。 - 【請求項２１】脂質低下剤である請求項１８記載の医
薬。 - 【請求項２２】高脂血症の予防治療剤である請求項１８
記載の医薬。 - 【請求項２３】高密度リポタンパク−コレステロール上
昇剤である請求項１８記載の医薬。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP2003010125A JP2003277377A (ja) | 2002-01-18 | 2003-01-17 | ベンゾオキサゼピン化合物 |
| EP04702450A EP1600166A4 (en) | 2003-01-17 | 2004-01-15 | SKELETAL MUSCLE PROTECTIVE AGENT |
| CA002513170A CA2513170A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-01-15 | Skeletal muscle protecting agent |
| PCT/JP2004/000234 WO2004064865A1 (ja) | 2003-01-17 | 2004-01-15 | 骨格筋保護剤 |
| US10/542,322 US20060052362A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-01-15 | Skeletal muscle protecting agent |
| JP2004009617A JP2004315500A (ja) | 2003-01-17 | 2004-01-16 | 骨格筋保護剤 |
| US12/006,506 US20080113965A1 (en) | 2003-01-17 | 2008-01-03 | Skeletal muscle protecting agent |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP2002-10623 | 2002-01-18 | ||
| JP2002010623 | 2002-01-18 | ||
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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| JP2003277377A true JP2003277377A (ja) | 2003-10-02 |
| JP2003277377A5 JP2003277377A5 (ja) | 2004-12-24 |
Family
ID=29253018
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2003010125A Pending JP2003277377A (ja) | 2002-01-18 | 2003-01-17 | ベンゾオキサゼピン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003277377A (ja) |
-
2003
- 2003-01-17 JP JP2003010125A patent/JP2003277377A/ja active Pending
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