EA020008B1 - Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений - Google Patents

Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA020008B1
EA020008B1 EA201200176A EA201200176A EA020008B1 EA 020008 B1 EA020008 B1 EA 020008B1 EA 201200176 A EA201200176 A EA 201200176A EA 201200176 A EA201200176 A EA 201200176A EA 020008 B1 EA020008 B1 EA 020008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
fluorophenyl
mixture
dihydro
solution
Prior art date
Application number
EA201200176A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200176A1 (ru
Inventor
Сангамеш Бадигер
Мурали Чебролу
Матиас Фредериксен
Филипп Хольцер
Констанце Хурт
Лей Ли
Сюй Лиу
Райнер Мартин Люёнд
Райнер Махауер
Хенрик Мёбитц
Ульф Нойманн
Рита Рамос
Генрих Рюегер
Михаэль Шефер
Марина Тинтельнот-Бломлей
Зим Якоб Венстра
Маркус Фёгтле
Синь Сюй
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45468934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020008(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2010/060718 external-priority patent/WO2011009943A1/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201200176A1 publication Critical patent/EA201200176A1/ru
Publication of EA020008B1 publication Critical patent/EA020008B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, выбранным из группы, включающейи их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей данные соединения и используемой для лечения неврологических расстройств.

Description

Болезнь Альцгеймера является разрушающим нейродегенеративным нарушением. Его спорадические формы поражают население старших возрастов (резкое увеличение частоты в возрасте старше 75 лет), кроме того, существуют различные семейные формы, начинающиеся на четвертом или пятом десятке лет жизни. Патологически она характеризуется наличием внеклеточных старческих бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений в головном мозге пациента. Центральным компонентом старческих бляшек являются небольшие, обладающие молекулярной массой, равной 4 кДа, амилоидные пептиды. Они образуются посредством протеолитического процессинга большого трансмембранного белка, предшественника амилоидного белка (АРР). Расщепление АРР бета-секретазой (ВАСЕ-1) приводит к высвобождению растворимого фрагмента АРР-бета, тогда как состоящий из 99 аминокислот длинный С-конец остается прикрепленным к мембране. Затем этот С-концевой фрагмент протеолитические обрабатывается гамма-секретазой (мембранный полиферментный комплекс) с образованием амилоидных пептидов разной длины, преимущественно содержащих 40 и 42 аминокислоты (Нагбу 1., 8е1кое И.1. (2002) 8с1епсе; 297 (5580): 353-356).
Если в патологическом состоянии образование этих пептидов происходит с увеличенной скоростью или нарушено их удаление из головного мозга, повышенные концентрации амилоидного пептида приводят к образованию олигомеров, фибрилл и в конечном счете, бляшек (ЕаттЦ е! а1. (2007) Лш.1. Ра!1о1.; 171 (1): 241-251). Показано, что отложение амилоидных пептидов и бляшек в головном мозге является первым измеримым явлением в патогенезе болезни Альцгеймера и что оно запускает утрату синапсов, синаптических контактов и нейронов (Оптшег Т. е! а1. (2009) №игоЬю1оду о£ Ащпд; 30 (12): 1902-1909). После атрофии головного мозга, вызванной массовой утратой нейронов, происходят нарушения познавательной способности, памяти, ориентации и способности решать задачи повседневной жизни, т.е. клинически проявляется слабоумие (Оке11о А. е! а1. (2009) №иго1оду; 73 (10): 754-760).
ВАСЕ-1, также известная под названием А§р2 или Метаряп 2, является трансмембранной аспартатпротеазой, значительно экспрессирующейся в нейронах. Вместе со своим субстратом, АРР, она располагается в комплексе Гольджи и эндоцитозных камерах (\УП1ет М., Ьатткй 8., Наа§8 С. (2009) 8етт.Се11 Эеу. Вю1.; 20(2): 175-182). Исследования на мышах, лишенных этого фермента, показали отсутствие образования амилоидного пептида, и животные являлись здоровыми и способными к деторождению (Окно М. е! а1. (2007) ИеигоЫок ИЦ; 26(1): 134-145). Генетическая абляция ВАСЕ-1 у мышей, сверхэкспрессирующих АРР, показала отсутствие образования бляшек и обращение нарушения познавательной способности (Окно М. е! а1. (2004) Иеитоп; 41 (1):27-33). Содержание ВАСЕ-1 повышено в головном мозге пациентов, страдающих спорадической болезнью Альцгеймера (Натре1 Н., 81еп Υ. (2009) 8сапб. 1. С1ш. ЬаЬ. 1пуе§!.; 69(1): 8-12).
Совместно эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование ВАСЕ-1 может быть подходящей стратегией лечения болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится к новым производным оксазина, обладающим ингибирующей активностью по отношению к ВАСЕ, к их получению, к их применению в медицине и к содержащим их лекарственным средствам.
Настоящего изобретение относится к соединению формулы
”.
(I), в которой X, Е1, Е2, К1, В2, Р31. К4, В5 и Р6 имеют такие значения, что обеспечивают соединение, выбранное из группы, включающей [3 -(5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-
2-карбоновой кислоты;
[3 -(5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли.
Поэтому первым объектом являются соединения, выбранные из группы
- 1 020008
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения предлагается соединение и его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
В другом воплощении настоящего изобретения предлагается соединение и его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предлагается соединение и его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет следующую формулу:
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, используемая для лечения неврологических растройств, включающая соединение, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вследствие наличия одного или более чем одного асимметрического атома углерода, который может содержаться в соединении формулы I, соответствующее соединение формулы I может находиться в чистой оптически активной форме или в форме смеси оптических изомеров, например, в форме рацемической смеси. Все такие оптически чистые изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.
При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную сте
- 2 020008 реохимическую конфигурацию описывают с помощью К-8 системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (К)- или (8)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (К)- и (8)изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации.
Соединение формулы I может существовать в таутомерных формах. Все такие таутомеры входят в объем настоящего изобретения.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((3К,6К)-5-амино-3,6диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в свободной форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)-4-фторфенил]амиду 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в форме фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((3К,6К)-5амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-циано-3метилпиридин-2-карбоновой кислоты в форме гидрохлоридной соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((К)-5-амино-3дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты в свободной форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-цианопиридин-2карбоновой кислоты в форме фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4фторфенил]амиду 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты в форме гидрохлоридной соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((К)-5-амино-3дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-циано-3-метилпиридин-2карбоновой кислоты в свободной форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в форме фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в форме гидрохлоридной соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гидрату гидрохлорида [3 -((К)-5 -амино -3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н- [1,4] оксазин-3 -ил) -4-фторфенил] амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При использовании в настоящем изобретении термины соль или соли означают соль присоединения с кислотой или соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Соли, в частности, включают фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогруппы и/или карбоксигрупп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфо
- 3 020008 новую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и сульфосалициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, аммоний и основания металлов групп Т-КП Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления образуются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях К.етшд1ои'к Рйагтасеибса1 8с1еисек, 20(11 еб., Маск РиЬНкйшд Сотрапу, Еак1ои, Ра., (1985) и НаибЬоок о£ Рйагтасеийса1 8аЙк: Рторегйек, 8е1есбои, апб Ике Ьу 81ай1 аиб ХУегтШй (^беу-УСН, ^ешйе1т, Сеттаиу, 2002).
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Пролекарственные соединения настоящего изобретения превращаются 1и у1уо в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия 1и у1уо, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию Тйе Ртасбсе о£ Мебюта1 Сйеткбу, Сй. 31-32 (Еб. ХУегтШк Асабетк Ргекк, 8аи П1едо, СайТ, 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или большее количество защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров (а) гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами (например, с карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) карбоксигрупп со спиртами (например, со спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, с алифатическими спиртами).
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с 8-ацил- и Оацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низшие алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низшие алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые сложные эфиры, такие как ш-(амино, моно- или ди-(низший алкил)амино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)
- 4 020008 низшие алкиловые сложные эфиры, а-(низший алканоилокси-, низший алкоксикарбонил- или ди(низший алкил)аминокарбонил)-низшие алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования производных арилкарбонилоксиметила, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випбдаагб, ί. Меб. С11сш. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випбдаагб, Ие81дп о£Ргобгидк, Е15СУ1ег (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оап апб Ьйбе) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по своей природе или полученной структуре могут образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому в объем настоящего изобретения входят сольватированные и несольватированные формы. Термин сольват означает молекулярный комплекс соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или большим количеством молекул растворителя. Такими молекулами растворителя являются обычно использующиеся в фармацевтике, для которых известно, что они нетоксичны для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин гидрат означает комплекс, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, гидраты и сольваты, по своей природе или полученной структуре могут образовывать полиморфные формы.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы I, в которой один или более чем один атом заменен/заменены одним или более чем одним атомом, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примерами таких изотопов являются изотопы углерода, такие как 11С, 13С или 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как Е, брома, такие как Вг, водорода, такие как Н или Н, йода, такие как I, I, I или I, азота, такие как N или Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 8. Изотопно-меченое соединение формулы I можно получить по методикам, аналогичным описанным в примерах, или по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента или исходного вещества. Введение более тяжелого изотопа, такого как Н(И), может придать соединению формулы I большую метаболическую стабильность, что может привести, например, к увеличению периода полувыведения ίη νίνο или уменьшению необходимой дозы. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы I, например, содержащие радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Соединения формулы I, содержащие изотопы, испускающие позитро11 18 13 15 ны, такие как С, Е, N или О, могут быть полезны, например, для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, образующий сольват, может быть изотопно-замещенным, например Ό20, б6ацетон, б6-ДМСО.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими образующими совместные кристаллы веществами. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I) по известным методикам образования совместных кристаллов. Такие методики включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений формулы (I) с образующим совместные кристаллы веществом при условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие образующие совместные кристаллы вещества включают описанные в ^02004/078163. Поэтому настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано из группы, включающей:
[3 -(5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-
2-карбоновой кислоты;
[3 -(5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид метилпиридин-2-карбоновой кислоты; и [3-(5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты
5-циано-3- 5 020008
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-(5-амино-3-дифторметил-
3.6- дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3 -((К)-5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амиду 5 -цианопиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к [3-((8)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амиду 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((К)-5-амино-3дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере 1, 2 или 3 пика, обладающие значениями углов рефракции 2-тета (θ), измеренными с использованием излучения СиКа, выбранными из группы, включающей 8,3, 10,8, 16,6, 18,8, 21,5, 22,2, 23,3, 25,4 и 28,5, более предпочтительно, если указанные значения могут обладать значениями, отличающимися на ± 0,2° 2θ. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((К)-5амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием излучения СиКа, в основном такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 1. Подробное описание приведено в примере 152.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амида 5 -циано-3 -метилпиридин-2карбоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере 1, 2 или 3 пика, обладающие значениями углов рефракции 2-тета (θ), измеренными с использованием излучения СиКа, выбранными из группы, включающей 8,3, 9,0, 10,8, 12,8, 13,8, 15,4, 16,2, 17,1, 18,2 и
24,5 °, где указанные значения могут обладать значениями, отличающимися на ± 0,2° 2θ. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((3К,6К)-5-амино-
3.6- диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием излучения СиК α, в основном такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 2. Подробное описание приведено в примере 72Ь. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-
4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Способ получения соединения формулы I, в свободной форме или в форме соли, включает:
а) реакцию соединения формулы
в которой Κι, К3, Β.·|. К5, Кб, Е1 и Е2 являются такими, как определено для формулы I, в свободной форме или в форме соли, с соединением формулы
о в которой К2 является таким, как определено для формулы I, и Ь обозначает отщепляющуюся группу, в свободной форме или в форме соли,
- 6 020008
Ь) реакцию соединения формулы
в которой Κι, К3, К4, К5, Кб, Ε1 и Е2 являются такими, как определено для формулы I, в свободной форме или в форме соли, с соединением формулы
в которой К2 является таким, как определено для формулы I, в свободной форме или в форме соли,
с) необязательное восстановление, окисление или другую функционализацию полученного соединения,
б) отщепление любой необязательно содержащейся защитной группы (групп) и
е) выделение полученного таким образом соединения формулы I в свободной форме или в форме соли.
Реакции можно провести по обычным методикам, например, как описано в примерах.
Обработку реакционных смесей и очистку полученных таким образом соединений можно провести по известным методикам.
Соли можно получить известным образом из свободных соединений и наоборот.
Соединения формулы I также можно получить дополнительными обычными способами, например, описанными в примерах.
Исходные вещества формул II и III являются известными, их можно получить по обычным методикам с использованием в качестве исходных веществ известных соединений, можно получить из известных соединений, как это описано в примерах или можно получить по методикам, аналогичным описанным в примерах.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, ниже в настоящем изобретении часто называющиеся, как средства, предлагаемые в настоящем изобретении, по данным исследований ίη νίΐτο или ίη νίνο обладают ценными фармакологическими характеристиками и поэтому применимы в лекарственных средствах.
Например, средства предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами аспартатпротеаз и их можно применять для лечения или предупреждения патологического состояния, заболевания или нарушения, включающего введение таких ферментов. В частности, средства, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют бета-секретазу и таким образом приводят к образованию бетаамилоида и последующей агрегации в олигомеры и фибриллы.
Способность средства, предлагаемого в настоящем изобретении, ингибировать протеазы можно оценить, например, с помощью исследований, описанных ниже в настоящем изобретении.
Исследование 1. Ингибирование ВАСЕ-1 человека
Рекомбинантный ВАСЕ-1 (внеклеточный домен, экспрессированный в бакуловирусе и очищенный по стандартным методикам) при концентрации, равной от 0,1 до 10 нМ, инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях при комнатной температуре в течение 1 ч в ацетатном буфере при концентрации, равной от 10 до 100 мМ, рН 4,5, содержащем 0,1% ХЛАПС (3-((3холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота). Синтетический пептидный субстрат, способный тушить флуоресценцию, полученный из последовательности АРР и содержащий подходящую пару флуорофор-тушитель, добавляют до конечной концентрации, равной от 1 до 5 мкМ, и усиление флуоресценции регистрируют при подходящей длине волны возбуждения/испускания в спектрофлуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения Κ.'50 рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию активности ВАСЕ-1 в зависимости от концентрации исследуемого соединения
Исследование 2: Ингибирование ВАСЕ-2 человека
Рекомбинантный ВАСЕ-2 (внеклеточный домен, экспрессированный в бакуловирусе и очищенный по стандартным методикам) при концентрации, равной от 0,1 до 10 нМ, инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях при комнатной температуре в течение 1 ч в ацетатном буфере при концентрации, равной от 10 до 100 мМ, рН 4,5, содержащем 0,1% ХЛАПС. Синтетический пептидный субстрат, полученный из последовательности АРР и содержащий подходящую пару флуорофортушитель, добавляют до конечной концентрации, равной от 1 до 5 мкМ, и усиление флуоресценции регистрируют и усиление флуоресценции регистрируют при подходящей длине волны возбуждения/испускания в спектрофлуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения !С50 рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию активности ВАСЕ-2 в
- 7 020008 зависимости от концентрации исследуемого соединения.
Исследование 3: Ингибирование катепсина Ό человека
Рекомбинантный катепсин Ό (экспрессированный в бакуловирусе, как прокатепсин Ό, очищенный по стандартным методикам и активированный путем инкубации в натрийформиатном буфере, рН 3,7) инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях при комнатной температуре в течение 1 ч в натрийформиатном или натрийацетатном буфере при подходящем значении рН в диапазоне от 3,0 до 5,0. Синтетический пептидный субстрат Мса-С1у-Ьу5-Рго-11е-Ьеи-Рйе-Рйе-Лгд-Ьеи-Ьу5(ПНР)-ОΆγ§-ΝΗ2 добавляют до конечной концентрации, равной от 1 до 5 мкМ, и усиление флуоресценции регистрируют при длине волны возбуждения 325 нм и длине волны испускания 400 нм в спектрофлуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения 1С50 рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию активности катепсина Ό в зависимости от концентрации исследуемого соединения.
Исследование 4: Ингибирование высвобождения амилоидного пептида 1-40 из клеток
Клетки яичника китайского хомячка трансфицируют геном амилоидного белка-предшественника. Клетки помещают в 96-луночный микропланшет для титрования при плотности, равной 8000 клеток/лунка, и культивируют в течение 24 ч в культуральной среде ΌΜΕΜ (модифицированная Дульбекко среда Игла), содержащей 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка). Исследуемое соединение добавляют к клеткам при различных концентрациях и клетки культивируют в течение 24 ч в присутствии исследуемого соединения. Надосадочные жидкости собирают и концентрацию амилоидного пептида 1-40 определяют с помощью современных иммуноферментных методик, например иммуноферментного анализа (ЕЬ18А) с двойной фиксацией, однородного иммуноферментного анализа с использованием флуоресценции с разрешением по времени (НТКЕ) или электролюминесцентного иммуноферментного анализа. Активность соединения рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию высвобождения амилоидного пептида в зависимости от концентрации исследуемого соединения.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы по меньшей мере по одной из описанных выше методик. Конкретные характеристики активности средств, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в примере 187.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию РетшфоЮ Рйагтасеибса1 8с1еисе5, 18(Н Еб. Маск Рг1п(1пд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (ί) опосредуемого с помощью ВАСЕ-1, или (ίί) связанного с активностью ВАСЕ-1, или (ш) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) ВАСЕ-1; или (2) для уменьшения или ингибирования активности ВАСЕ-1. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности ВАСЕ-1. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное в приведенных выше вариантах осуществления для ВАСЕ-1, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ ферментам, таким как ВАСЕ-2 или катепсин Ό.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также означает например, приматов (например, людей, мужчин или женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин ингибировать, ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или про
- 8 020008 цесса.
При использовании в настоящем изобретении термин лечить, лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить, лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечить, лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении субъект нуждается в лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни.
При использовании в настоящем изобретении термин средство, предлагаемое в настоящем изобретении, используется взаимозаменяемым образом с термином соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и не отличается от него по значению.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Благодаря их способности ингибировать протеазы средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы, например, для лечения или предупреждения ряда приводящих к инвалидности психиатрических, психотических, неврологических или сосудистых патологических состояний, например, патологического состояния, заболевания или нарушения сосудистой системы или нервной системы, для которого играет роль выработка или агрегация бета-амилоида, или основанные на ингибировании ВАСЕ2 (бета-сайт АРР-расщепляющий фермент 2) или катепсина Ό, которые являются близкими гомологами аспартилпротеаз пепсинового типа и бета-секретазы, и вследствие корреляции экспрессирования ВАСЕ2 или катепсина Ό с дополнительной канцерогенной и метастатической способностью опухолевых клеток, применимы в качестве противораковых лекарственных средств, например для подавления процесса метастазирования, связанного с опухолевыми клетками. Примеры указанных заболеваний или нарушений сосудистой системы или нервной системы включают без ограничений состояние тревоги, такое как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без панического расстройства в анамнезе, боязнь животных или другие специфические фобии, включая социофобию, состояние социальной тревоги, тревогу, обсессивно-компульсивное нарушение, стрессовое нарушение, включая посттравматическое или острое стрессовое нарушение, или генерализованное или вызванное токсикоманией состояния тревоги; неврозы; припадки; эпилепсию, в особенности парциальные припадки, простые, комплексные или парциальные припадки, переходящие во вторичные генерализованные припадки или генерализованные припадки [абсанс (типический или атипический), миоклонические, клонические, тонические, тонические-клонические или атонические припадки]; судороги; мигрень; аффективное расстройство, включая депрессивное или биполярное расстройство, например, однократное или рецидивирующее большое депрессивное расстройство, большую депрессию, дистимическое расстройство, дистимию, депрессивную задержку менструации, биполярное I или биполярное II маниакальное расстройство или циклотимическое расстройство; психотические нарушения, включая шизофрению и депрессию; нейродегенеративное заболевание, например нейродегенеративное заболевание, обусловленное ишемией головного мозга; острый, травматический или хронический дегенеративный процесс в центральной нервной системе, такой как болезнь Паркинсона, синдром Дауна, слабоумие, например, старческое слабоумие, слабоумие, связанное с тельцами Леви или лобно-височное слабоумие, нарушение познавательной способности, ухудшение познавательной способности, например слабое ухудшение познавательной способности, нарушение памяти, амилоидную невропатию, периферическую невропатию, болезнь Альцгеймера, синдром Герстманна-Штройстлера-Шейнкера, болезнь Ниманна-Пика, например болезнь НиманнаПика типа С, воспаление головного мозга, поражение головного мозга, спинного мозга или нерва, например, травматическое повреждение головного мозга (ТПГ), травму нерва или травму головного мозга, сосудистый амилоидоз, кровоизлияние в мозг с амилоидозом, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз или синдром ломкой хромосомы; почесуху; амилоидную ангиопатию головного мозга; энцефалопатию, например инфекционную губкообразную энцефалопатию; удар; нарушение внимания, например синдром дефицита внимания с гиперактивностью; синдром Туретта; нарушение речи, включая заикание; нарушение циркадного ритма, например у субъектов, страдающих от влияния десинхроноза после трансмеридианного перелета или посменной работы; боль; ноцицепцию; зуд; рвоту, включая острую, задержанную рвоту или рвоту в предвидении опасности, такую как рвота,
- 9 020008 вызванная химиотерапией или облучением, укачивание в транспорте или постоперативную тошноту или рвоту; нарушение питания, включая нервную анорексию и нервную булимию; предменструальный синдром; мышечный спазм или спастичность, например у пациентов страдающих параличом нижних конечностей; нарушение слуха, например звон в ушах или возрастное ухудшение слуха; недержание мочи; глаукому; миозит с включенными тельцами; или связанные с приемом веществ нарушения, включая злоупотребление веществами или зависимость от веществ, включая такие вещества, как алкоголь, эффекты абстиненции. Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для улучшения познавательной способности, например у субъектов, страдающих от дементного патологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера; или для премедикаций перед анестезией или вспомогательными процедурами, такими как эндоскопия, включая эндоскопию желудка; или в качестве лигандов, например радиолигандов или лигандов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Для указанных выше показаний подходящая доза будет зависеть, например, от соединения, использующегося в качестве активного фармацевтического ингредиента, реципиента, пути введения, типа и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, заболевания или нарушения или необходимого эффекта. Однако показано, что обычно для животных удовлетворительные результаты получают при суточной дозе, равной от примерно 0,1 до примерно 100, предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг/(кг массы тела животного). Для более крупных животных, например, людей, показанная суточная доза находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 2000, предпочтительно от примерно 2 до примерно 200 мг средства, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Для соединения [3-((К)-5амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3 -метилпиридин2-карбоновой кислоты прогнозируемая суточная доза находится в диапазоне от 10 до 370 мг (полная суточная доза для лица массой 70 кг).
Средство, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить любым удобным путем, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например в виде таблеток или капсул, или парентерально, например в виде раствора или суспензии для инъекций.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая средство, предлагаемое в настоящем изобретении, в качестве активного фармацевтического ингредиента совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и необязательно совместно с другими вспомогательными веществами, такими как ингибиторы ферментов цитохрома Р450, средства, предотвращающие разложение активных фармацевтических ингредиентов под действием цитохрома Р450, средства, улучшающие фармакокинетические характеристики активных фармацевтических ингредиентов, средства, улучшающие или увеличивающие биологическую доступность активных фармацевтических ингредиентов и т.п., например, сок грейпфрута, кетоконазол или предпочтительно ритонавир. Такую композицию можно приготовить обычным образом, например, путем смешивания ее компонентов. Разовые дозированные формы содержат, например, от примерно 0,1 до примерно 1000, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг средства, предлагаемого в настоящем изобретении.
Например, для доклинических исследований на животных соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, такое как [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, можно приготовить в виде суспензии в 0,5% растворе метилцеллюлозы с добавлением 0,1% Т\\ееп80.
Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме (включая без наложения ограничений капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без наложения ограничений растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:
a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
ά) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
- 10 020008
Композиции, подходящие для перорального введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 150% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно его можно провести в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося по давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции упаковывают в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
- 11 020008
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п.
В соответствии с изложенным выше другим объектом настоящего изобретения является средство, предлагаемое в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или предупреждения неврологического или сосудистого патологического состояния, заболевания или нарушения, для которого играет роль выработка или агрегация бетаамилоида, или для подавления процесса метастазирования, связанного с опухолевыми клетками. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к средству, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого активностью ВАСЕ-1, ВАСЕ-2 или катепсина Ό. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к средству, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения для лечения болезни Альцгеймера.
Средство, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде единственного активного фармацевтического ингредиента или в виде комбинации по меньшей мере с одним другим активным фармацевтическим ингредиентом, эффективным, например, для лечения или предупреждения неврологического или сосудистого патологического состояния, заболевания или нарушения, для которого играет роль выработка или агрегация бета-амилоида, или для подавления процесса метастазирования, связанного с опухолевыми клетками. Такая фармацевтическая комбинация может представлять собой разовую дозированную форму, где разовая дозированная форма содержит заранее заданное количество каждого из по меньшей мере двух активных компонентов совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Альтернативно, фармацевтическая комбинация может представлять собой упаковку, содержащую по меньшей мере два активных компонента по отдельности, например, упаковку или дозирующее устройство, применимое для одновременного или раздельного введения по меньшей мере двух активных компонентов, в котором эти активные компоненты расположены по отдельности. Другим объектом настоящего изобретения являются такие фармацевтические комбинации.
В комбинированной терапии средство, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве: (ί) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (и) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.
Примеры Аббревиатуры
АЦН - ацетонитрил
АсОН - уксусная кислота
Вос - трет-бутоксикарбонил
Вос2О - трет-бутилдикарбонат ΐ-Ви - трет-бутил иВиЫ - н-бутиллитий ΐ-ВиОН - трет-бутанол ДАТС - диэтиламинотрифторид серы (Εΐ2Ν)28Ρ3 ДХМ - дихлорметан
ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат
ДИПЭА - диизопропилэтиламин
ДМАП - 4-диметиламинопиридин
ДМФ - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ДФФФ - бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЭИ - энантиомерный избыток
ЭДХ - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид экв. - эквивалент(ы)
Εΐ3Ν - триэтиламин
Εΐ2Ο - диэтиловый эфир
ЕЮАс - этилацетат
ΕΐΟΗ - этанол
- 12 020008 ч - час(ы)
ΗΘΆΐ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ГОБТ - гидроксибензотриазол
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
1РАс - изопропилацетат
ЖХМС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ДАЛ - диизопропиламид лития
МеОН - метанол мин - минута (минуты)
МС - масс-спектрометрия
ЯМР - спектрометрия ядерного магнитного резонанса
НФ - нормальная фаза
ПЭ - петролейный эфир
РР113 - трифенилфосфин
- коэффициент удерживания (ТСХ)
ОФ - обращенная фаза
Я! - время удерживания
КТ - комнатная температура
ПДС - псевдодвижущийся слой
ТМБЭ - трет-бутилметиловый эфир
ТФК - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
СЭЖХ - сверхэффективная жидкостная хроматография
Общая информация по хроматографии
Методика ВЭЖХ Η1 (ЯН1):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С18, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК; В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 30-100% В за 3,25 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
Методика ВЭЖХ Н2 (ЯН2):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С18, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК; В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 0-100% В за 3,25 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
Методика ЖХМС Н3 (ΚίΗ3):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0 х30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С18, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК, В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 10-100% В за 3,25 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
Методика ЖХМС Н4 (ΚίΗ4):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С8, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК, В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 10-95 % В за 2,00 мин, 95% В 2,00 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
Методика СЭЖХ Н5 (Я!Н5):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 2,1 х50 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: Асс.|ш1у ИРЬС Н88 Т3 С18, 1,7 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,1 об.% ТФК, В) АЦН + 0,1 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 5-100% В за 1,5 мин, скорость потока = 1,0 мл/мин
Методика ЖХМС Н6 (ΚίΗ6):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С18, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК; В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 40-100 % В за 3,25 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
Методика ЖХМС Н7 (ΚίΗ7):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 3,0x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: 2огЬах 8В-С18, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% ТФК; В) АЦН + 0,05 об.% ТФК
Градиентный режим для ВЭЖХ: 50-100% В за 3,25 мин, скорость потока = 0,7 мл/мин
- 13 020008
Методика ЖХМС Н8 (К(Н8):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 4,0x20 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: Мегсигу М§ 8уиегд1, 2 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,1 об.% муравьиной кислоты, В) АЦН
Градиентный режим для ВЭЖХ: 0,5 мин 30% В, 30-95% В за 1 мин, 0,9 мин 95% В, скорость потока = 2,0 мл/мин
Температура колонки для ВЭЖХ: 30°С
Методика ЖХМС Н9 (В1Н9):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 4,0x20 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: Мегсигу М§ §уиегд1, 2 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,1 об.% муравьиной кислоты, В) АЦН
Градиентный режим для ВЭЖХ: 0,5 мин 70% В, 70-100% В за 1 мин, 0,6 мин 70% В, скорость потока = 2,0 мл/мин
Температура колонки для ВЭЖХ: 30°С
Методика СЭЖХ Н10 (Кию):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 2,1x50 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: АссщЦу ИРЬС Н88 Т3, 1,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетат аммония В) АЦН + 0,04 об.% муравьиной кислоты
Градиентный режим для ВЭЖХ: 2-98% В за 1,7 мин, 98% В 0,45 мин, скорость потока = 1,2 мл/мин
Методика ЖХМС Нп (К1Н11):
Размеры колонки для ВЭЖХ: 2,1x30 мм
Тип колонки для ВЭЖХ: АксеиНк Ехргекк С18, 2,8 мкм
Элюент для ВЭЖХ: А) вода + 0,05 об.% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетат аммония, В) АЦН + 0,04 об.% муравьиной кислоты
Градиентный режим для ВЭЖХ: 2-98 % В за 1,4 мин, 0,75 мин 98% В, скорость потока =1,2 мл/мин
Температура колонки для ВЭЖХ: 50°С
Пример 42. Гидрохлорид [3-(5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4фторфенил]амида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 17,78 мл (126 ммоль) диизопропиламина в 375 мл ТГФ охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 1,6 М раствор ВиЫ в гексанах (79 мл, 126 ммоль). Через 15 мин по каплям добавляли 20 г 4бром-1-фторбензола (114 ммоль), поддерживая температуру равной ниже -60°С. После перемешивания в течение 2,5 ч при -70 °С добавляли 13,22 мл этилдифторацетата. Смесь нагревали при -40°С и затем реакцию останавливали путем выливания смеси в 1М НС1. Смесь экстрагировали лигроином, сушили над Мд§О4-Н2О, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/515% ТМБЭ) и получали искомый продукт в виде желтой жидкости.
'Н-ЯМР (СЦС13, 360 МГц): 8,09 (άά, 1Н), 7,82-7,77 (т, 1Н), 7,17 (1, 1Н), 6,45 (1, 1Н, СНР2)
Ь) Трет-бутиловый эфир 1-[(5-бром-2-фторфенил)-1-дифторметилаллил]карбаминовой кислоты
Смесь 16 г (63,2 ммоль) 1-(5-бром-2-фторфенил)этанона и 26,3 г (69,6 ммоль) Ν-третбутоксикарбонилтрифенилиминофосфорана нагревали при 90°С в толуоле в течение 18 ч. Смесь растирали с гексаном и фильтровали для удаления трифенилфосфиноксида. Фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/1-5% ТМБЭ) и получали 11,37 г (32,3 ммоль) искомого продукта в виде немного загрязненного желтого масла. ТСХ: КГ (гексан/ЕЮАс 6:1) = 0,65.
Продукт растворяли в 100 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли винилмагнийбромид (48 мл 1М раствора в ТГФ), не давая температуре реакционной смеси превысить -60°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем ей давали нагреться до 0°С. Реакцию останавливали 10% водным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью ТМБЭ. Органический слой промывали рассолом, обрабатывали активированным древесным углем и Мд§О4-Н2О и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и кристаллизовали из гексана и получали искомый продукт в виде бесцветных кристаллов.
ВЭЖХ: КН1= 3,575 мин; МСИЭР [М+№]+=402/404(1 Вг);
- 14 020008
Ή-ЯМР (СИС13, 360 МГц): 7,57 (άά, 1Н), 7,51-7,45 (т, 1Н), 7,00 (άά, 1Н), 6,49 (ί, 1Н, СНР2), 6,21 (άά, 1Н), 5,59 (ά, 1Н), 5,40 (άά, 1Н), 5,25 (Ьг, 1Н), 1,40 (Ьг 8, 9Н).
с) Трет-бутиловый эфир [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]карбаминовой кислоты
Суспензию 10,99 г (28,9 ммоль) трет-бутилового эфира 1-(5-бром-2-фторфенил)-1дифторметилаллил]карбаминовой кислоты и 3,84 г (43,4 ммоль) гидрокарбоната натрия в 200 мл ДХМ и 80 мл МеОН охлаждали до -78°С. Смесь О3 с кислородом вводили до установления постоянной синей окраски. Избыток озона удаляли путем пропускания кислорода в течение 10 мин. Тремя порциями добавляли ИаВН4 (2,187 г, 57,8 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С и затем ей давали нагреться до 0°С. Через 30 мин смесь выливали в охлажденную льдом 1 н. НС1 и экстрагировали с помощью ТМБЭ. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. НС1, рассолом, сушили над Мд8О4.Н2О и выпаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали из гексана и получали искомый продукт в виде бесцветных кристаллов.
ТСХ: Ρί (гексан/ЕЮАс 4:1) = 0,29.
ВЭЖХ: Р1Н1= 3,000 мин; МСИЭР [М+Иа]+ =406/408(1 Вг);
Ή-ЯМР (ДМСОЛ6. 360 МГц): 7,60-7,49 (т, 2Н), 7,42 (Ьг 8, 1Н), 7,180 (άά, 1Н), 6,49 (ί, 1Н, СНР2), 5,27 (Ьг 8, 1Н), 3,90 (Ьг 8, 2Н), 1,35 (Ьг 8, 9Н).
ά) И-[1-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамид
Суспензию 10,22 г (26,6 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1гидроксиметилэтил]карбаминовой кислоты в 133 мл 4 н. НС1 в диоксане перемешивали в течение 2 ч при КТ. Смесь выпаривали и получали гидрохлорид 2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропан-1ола.
ВЭЖХ: Р1Н3= 2,550 мин; МСИЭР [М+Н]+ =284,286(1Вг);
Неочищенный продукт переносили в 63 мл ДХМ и 63 мл 10% водного раствора соды и энергично перемешивали при охлаждении льдом. По каплям добавляли раствор 3,34 мл (42 ммоль) хлорацетилхлорида в 10 мл ДХМ. Баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ТМБЭ и водой. Органическую фазу сушили над Мд8О4.Н2О и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/25-33% ЕЮАс) и получали искомый продукт в виде немного загрязненной смолы.
ВЭЖХ: Р1Н3= 3,336 мин; МСИЭР [М+Н]+ =360/362/364 (1Вг, 1С1);
Ή-ЯМР (ДМСОЛ6. 360 МГц): 8,78 (8, 1Н), 7,62-7,53 (т, 2Н), 7,19 (άά, 1Н), 6,53 (ί, 1Н, СНР2), 5,43 (ί, 1Н), 4,27-4,02 (т, 4Н).
е) 5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3-он
Раствор 9,59 г (26,2 ммоль) И-[1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]-2хлорацетамида в 134 мл трет-бутанола обрабатывали с помощью 3,58 г КО1Ви. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и 1 н. НС1. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4.Н2О, фильтровали и выпаривали. Получали продукт в виде бесцветных кристаллов (ТМБЭ/гексан).
ТСХ: Ρί (гексан/ЕЮАс 2:1) = 0,29.
ВЭЖХ: РЦГ 2,950 мин; МСИЭР [М+Н]+ =324/326(1 Вг);
Ή-ЯМР (СИС13, 360 МГц): 7,61-7,55 (т, 2Н), 7,09 (άά, 1Н), 6,80 (Ьг, 1Н), 6,35 (ί, 1Н, СНР2), 4,374,17 (т, 4Н).
ί) 5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3 -тион
Смесь 7,34 г (22,65 ммоль) 5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3-она и 5,19 г (12,46 ммоль) реагента Лавессона в 73 мл ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали и кристаллизовали из ДХМ/гексан и перекристаллизовали из ЕЮН и получали искомый продукт в виде бесцветных кристаллов.
ВЭЖХ: Р1ц3= 3,370 мин; МСИЭР [М+Н]+=340/342(1 Вг);
Ή-ЯМР (ДМСО-άβ, 360 МГц): 11,40 (8, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,63 (άά, 1Н), 7,37 (άά, 1Н), 6,35 (ί, 1Н, СНР2), 4,50 (ά, 1Н), 4,44 (ά, 1Н), 4,29 (ά, 1Н), 4,10 (ά, 1Н).
д) 5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Раствор 6,14 г (18,05 ммоль) 5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3-тиона в 77 мл 7М ИН3/МеОН перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ/1-5% МеОН, затем ДХМ/МеОН/водный раствор ΝΉ3 95:4,5:0,5) и получали искомый продукт в виде желтоватой смолы.
ВЭЖХ: Р1ц3= 2,477 мин; МСИЭР [М+Н]+ =323/325(1 Вг);
Ή-ЯМР (ДМСОЛ6. 360 МГц): 7,99 (άά, 1Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,22 (άά, 1Н), 6,31 (Ьг, 2Н), 6,12 (ί, 1Н, СНР2), 4,25 (ά, 1Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,94 (ά, 1Н), 3,75 (ά, 1Н).
1ι) Трет-бутиловый эфир [5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
К охлажденному льдом раствору 6,38 г (19,75 ммоль) 5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6
- 15 020008 дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина в 100 мл ТГФ добавляли 5,60 г (25,67 ммоль) Вос2О и 5,17 мл (29,6 ммоль) ДИПЭА. Смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, затем смесь разбавляли с помощью ТМБЭ и промывали 5% водным раствором №1НС03. Органическую фазу сушили над Мд§О4-Н2О, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/5-20% ЕЮАс) давала искомый продукт в виде бесцветного твердого вещества.
ТСХ: Ηί (гексан/ЕЮАс 9:1) = 0,27.
ВЭЖХ: К1Н1= 3,299 мин; МСИЭР [М+Н]+=423/425(1 Вг);
Ή-ЯМР (СБС13, 360 МГц): 7,81 (άά, 1Н), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,00 (άά, 1Н), 6,12 (1, 1Н, СНГ2), 4,83 (ά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,37 (άά, 1Н), 3,94 (ά, 1Н), 1,52 (5, 9Н).
ί) Трет-бутиловый эфир [5-(5-азидо-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
К раствору 7,27 г (17,18 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-
5.6- дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]-карбаминовой кислоты и 2,443 г (17,18 ммоль) транс -Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина в 237 мл Е1ОН добавляли раствор 8,93 г (137 ммоль) азида натрия и 1,361 г (6,87 ммоль) аскорбата натрия в 102 мл воды. Смесь дегазировали и помещали в атмосферу азота. Добавляли Си1 (1,309 г, 6,87 ммоль) и смесь нагревали при 70°С. Образовавшаяся в начале суспензия превращалась в гомогенный синий раствор. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и ТМБЭ. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Мд§О4.Н2О. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/5-8% ТМБЭ) и получали искомый продукт в виде бесцветного твердого вещества.
ВЭЖХ: К1Н1= 3,173 мин; МСИЭР [М+Н]+=386;
Ή-ЯМР (СЭСТ,. 360 МГц, сигналы уширены из-за наличия поворотных изомеров): 7,39-7,44 (т, 1Н), 7,15-7,06 (т, 1Н), 7,05-6,98 (т, 1Н), 6,14 (1, 1Н, СНГ2), 4,80 (ά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,39 (ά, 1Н), 3,97 (ά, 1Н), 1,52 (5, 9Н).
.)) Трет-бутиловый эфир [5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
Раствор 4,89 г (12,69 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(5-азидо-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты в 64 мл Е1ОН и 17 мл ТГФ обрабатывали с помощью 1,1 г 10% Ρά-С и перемешивали в атмосфере водорода до израсходования исходного вещества. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и фильтровали через целит. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/25-50% Е1ОАс) и получали искомый продукт в виде бесцветного вспененного вещества.
ВЭЖХ: К1Н3= 2,778 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 360;
Ή-ЯМР (СЭС13, 360 МГц, спектр невозможно интерпретировать из-за наличия поворотных изомеров): 7,1-6,1 (т, ~4Н), 5,0-4,9 (т, ~4Н), 1,52 (Ьг 5, 9Н).
k) Трет-бутиловый эфир (5-{5-[(5-бромпиридин-2-карбонил)амино]-2-фторфенил}-5-дифторметил-
5.6- дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
К раствору 325 мг (0,952 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-
5.6- дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты, 212 мг (1,047 ммоль) 5-бромпиридин-2карбоновой кислоты, 168 мг (1,238 ммоль) НОА1 и 0,34 мл (2,38 ммоль) Е1^ в 5 мл ДХМ добавляли 237 мг (1,24 ммоль) ЭДХ-НС1. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали водой, 1 н. НС1, рассолом и 5% водным раствором N34^^ Органическую фазу сушили над Мд§О4-Н2О, фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/14-18% Е1ОАс) и получали искомый продукт в виде бесцветного вспененного вещества.
ТСХ: Ηί (гексан/Е1ОАс 3:1) = 0,35.
ВЭЖХ: К1Н1= 3,127 мин; МСИЭР [М+Н]+=525/527(1 Вг);
Ή-ЯМР (СПС13, 360 МГц): 9,90 (Ьг 5, 1Н), 8,72 (ά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 8,09 (άά, 1Н), 7,94-7,86 (т, 2Н), 7,47 (1, 1Н), 7,38-7,28 (т, 3Н), 5,92 (1, 1Н, СНГ2), 4,87 (ά, 1Н), 4,67 (ά, 1Н), 4,6-4,45 (Ьг, 1Н), 4,34 (ά, 1Н), 4,00 (ά, 1Н), 1,56 (Ьг 5, 9Н).
l) [3-(5 -Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро -2Н- [1,4] оксазин-3 -ил) -4-фторфенил] амид 5 -бромпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 100 мг (0,184 ммоль) трет-бутилового эфира (5-{5-[(5-бромпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты в 1,4 мл 4 н. НС1 в диоксане перемешивали при 50°С. Через 15 мин 0,3 мл 3 н. НС1 в МеОН добавляли и ставший гомогенным раствор перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали и кристаллизовали из смеси Е1ОН/ТМБЭ и получали искомое соединение.
ВЭЖХ: К1Н3= 2,857 мин; МСИЭР [М+Н]+ =443/445;
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άό): δ 10,93 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 8,11-8-06 (т, 3Н), 7,39 (1, 1Н), 6,79 (1, 1Н, СНГ2), 4,70 (ά, 1Н), 4,64 (ά, 1Н), 4,34 (ά, 1Н), 4,17 (ά, 1Н).
- 16 020008
Пример 71. Гидрохлорид [3-((32К,бК)-5-амино-3,б-диметил-б-трифторметил-3,б-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амида 5 -бромпиримидин-2-карбоновой кислоты
Вг.
Ν ΝΗ2
НС1
a) 2-(5-Бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К раствору диизопропиламина (57,3 мл, 402 ммоль) в ТГФ (500 мл) при температуре ниже -50°С в атмосфере аргона добавляли 1,б М раствор пВиЬ1 в гексане (2б0 мл, 41б ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -75°С добавляли 4-бром-1-фторбензол (31,1 мл, 277 ммоль), поддерживая температуру равной ниже -70°С. После перемешивания в течение 2 ч при -75°С добавляли ацетон (41,2 мл, 554 ммоль) при температуре ниже -б5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -75°С, нагревали до -50°С и выливали в 10% водный раствор ЫН4С1. Смесь экстрагировали с помощью ТМБЭ, органические фазы промывали водным раствором КН8О4, насыщенным раствором ЫаНСОз и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из гексана и получали искомое соединение в виде белого кристаллического вещества: ТСХ (гексан-ЕЮАс 3:1): КБ =0,45; ВЭЖХ КГН5= 1,045 мин;
Ή ЯМР (3б0 МГц, СОС13): δ 7,74 (бб, 1Н), 7,3б (т, 1Н), б,83 (бб, 1Н), 2,04 (б, 1Н), 1,б3 (5, бН).
b) 4-Бром-1-фтор-2-изопропинилбензол
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (119,7 г, 498 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли гидрохинон (2,74 г, 24,9 ммоль) и 250 мл 85% Н3РО4. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 50°С. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью СН2С12. Органические фазы промывали 2 н. водным раствором ΝαΟΗ и водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в гексан и фильтровали через слой силикагеля и после концентрирования при б00 мбар получали искомое соединение в виде бесцветного масла: ТСХ (гексан): КГ =0,52; ВЭЖХ К1Н5=1,41б мин;
Ή ЯМР (3б0 МГц, СОС13): δ 7,43 (бб, 1Н), 7,37 (т, 1Н), б,84 (бб, 1Н), 5,27 (б, 2Н), 2,13 (5, 3Н).
c) (8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)пропан-1,2-диол
К суспензии К3Бе(СК)б (18б г, 5б1 ммоль), К2СО3 (78 г, 5б1 ммоль), (1)1 Ю)3-Р11А1. (1,311 г, 1,б74 ммоль) и К2О§О2(ОН)4 (0,378 г, 1 ммоль) в 1-ВнОН-Н2О 1:1 (1б00 мл) при 0°С добавляли 4-бром-1-фтор2-изопропинилбензол (3б г, 1б7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 0°С. После осторожного добавления №-ь82О5 (100 г) при 0-5°С реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали 5% раствором №183О.3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ =0,4б; ВЭЖХ КГН5=0,7б7 мин; МСИЭР: 2бб, 2б8 [(Μ+ΝΗ4)+];
Ή ЯМР (3б0 МГц, СОС13): δ 7,71 (бб, 1Н), 7,27 (т, 1Н), б,83 (бб, 1Н), 3,85 (б, 1Н), 3,б2 (б, 1Н), 2,84 (5, 3Н), 2,01 (5, 1Н), 1,43 (5, 3Н).
б) (8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-метилоксиран
К раствору (8)-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1,2-диола (37,35 г, 150 ммоль) в СН2С12 (400 мл) в атмосфере аргона при 0-5°С добавляли ΝΕΐ3 (41,8 мл, 300 ммоль) и по каплям добавляли мезилхлорид (12,8 мл, 1б5 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при 0-5°С реакционную смесь добавляли к холодной 1 н. НС1 и экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные экстракты промывали с помощью 1 н. НС1, Н2О и насыщенным раствором NаНСО3, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный мезилат растворяли в ТМБЭ (500 мл) и 200 мл 2 н. водного раствора №1ОН и после перемешивания в течение 2 ч при 25°С смесь экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные экстракты промывали раствором NаН2РО4 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали (Б)-энантиомер в виде бесцветного масла: 78% ЭИ (С1пга1рак А8-Н 1218, гексан-ЕЮН 97:3, 0,4 мл/мин); ТСХ (гексан-ЕЮАс 3:1): КГ =0,б9; ВЭЖХ КГН5= 1,18б мин;
Ή ЯМР (3б0 МГц, СОС13): δ 7,4б (бб, 1Н), 7,30 (т, 1Н), б,83 (бб, 1Н), 2,88 (б, 1Н), 2,72 (б, 1Н), 1,59 (5, 3Н).
е) (8)-1-Азидо-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К раствору (8)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метилоксирана (51,85 г, 224 ммоль) в ЕЮН (800 мл) добавляли ΝαΝ3 (3б,8 г, 531 ммоль), ΝΉ4Π (б0,б г, 1122 ммоль) и 18-краун-б (59,8 г, 224 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение б ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до половины ее объема. Оставшееся масло экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла: ТСХ (гексанЕЮАс 1:1): КГ =0,70; ВЭЖХ К(..; 1,115 мин;
Ή ЯМР (3б0 МГц, СОС13): δ 7,72 (бб, 1Н), 7,32 (т, 1Н), б,85 (бб, 1Н), 3,73 (б, 1Н), 3,51 (б, 1Н), 2,44
- 17 020008 (8, 1Н), 1,50 (8, 3Н).
ί) (8)-1-Амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К суспензии Ь1А1Н4 (4,65 г, 122 ммоль) в ТГФ (250 мл) в атмосфере аргона при 0-5°С в течение 30 мин добавляли раствор (8)-1-азидо-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (33,4 г, 122 ммоль) в ТГФ (150 мл). После перемешивания в течение 1 ч при 0-5°С реакцию останавливали путем осторожного добавления воды (4,7 мл), 4 н. ЫаОН (4,7 мл) и воды (14,1 мл) и повторно перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Белую суспензию сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Затвердевший продукт перекристаллизовали из смеси ТМБЭ-гексан и получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: 98% ЭИ (СЫта1рак АБ-Н гексан-ЕЮН 75-25 + 0,05% ΝΕ!3); ТСХ (СН2С12-МеОН 10:1) Κί =0,10; ВЭЖХ К!Н5= 0,558 мин; МСИЭР: 248, 250 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СБС13): δ 7,76 (бб, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 4,16 (Ьг 8, 1Н), 3,19 (б, 1Н), 2,72 (б, 1Н), 1,44 (8, 3Н), 0,85 (Ьг 8, 2Н).
д) №[(8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-гидроксипропил]-2-нитробензол-сульфонамид
К раствору (8)-1-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (34,7 г, 140 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0-5°С добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (34,9 г, 154 ммоль) и затем 1 н. водный раствор №1ОН в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ТМБЭ и промывали водой и раствором NаН2РО4 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и после кристаллизации из смеси ТМБЭ-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (толуол-Е!ОАс 3:1): Κί=0,51; ВЭЖХ К!Н5=1,118 мин; МСИЭР: 450, 452 [^+N4^];
Ή ЯМР (360 МГц, СБС13): δ 7,88 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,59 (бб, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,79 (бб, 1Н), 5,60 (!, 1Н), 4,16 (Ьг 8, 1Н), 3,55 (бб, 1Н), 3,44 (бб, 1Н),2,51 (8, 1Н), 1,51 (8, 3Н).
1) (К)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин
К раствору №[(8)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидроксипропил]-2-нитробензолсульфонамида (20,8 г, 48 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при 0-5°С добавляли РР13 (19,2 г, 72,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (11,6 мл, 72,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С и концентрировали. Искомое соединение получали после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-Е!ОАс от 20:1 до 2:1) в виде желтых кристаллов: ТСХ (толуол-Е!ОАс 3:1): Κί =0,69; ВЭЖХ К!Н5= 1,308 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, СБС13): δ 8,31 (т, 1Н), 7,28 (т, 3Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,81 (бб, 1Н), 3,24 (8, 1Н), 2,81 (8, 1Н), 2,06 (8, 3Н).
ί) Этиловый эфир (К)-2-[(К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
К суспензии NаН (2,53 г 60% в минеральном масле, 63 ммоль) в ДМФ (160 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли этиловый эфир (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (11,99 г, 63 ммоль) и после перемешивания в течение 0,5 ч при 20°С (К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метил-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин (21,85 г, 52,6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 16 ч. Смесь добавляли к холодному водному раствору 2 н. НС1 и продукт экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовали из смеси ТМБЭ-гексан и получали искомое соединение в виде желтых кристаллов: ТСХ (гексанЕ!ОАс 1:1): Κί =0,59; ВЭЖХ К!Н5= 1,444 мин; МСИЭР: 618, 620 [^+N4^];
Ή ЯМР (360 МГц, СБС13): δ 7,83 (бб, 1Н), 7,61 (т, 3Н), 7,48 (бб, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,73 (8, 1Н), 6,60 (бб, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,84 (8, 2Н), 1,84 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н), 1,33 (!,3Н).
Ц (К)-2-[(К)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2метилпропионамид
Раствор этилового эфира (К)-2-[(К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты (26,6 г, 44,2 ммоль) в 7 н. Ν43 в МеОН (75 мл) перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовали из Е!2О и получали искомое соединение в виде желтых кристаллов: ТСХ (гексан-Е!ОАс 1:1): Κί=0,35; ВЭЖХ К!Н5=1,184 мин; МСИЭР: 589, 591 [^+N4^];
Ή ЯМР (360 МГц, СБС13): δ 7,85 (б, 1Н), 7,64 (т, 3Н), 7,44 (б, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,68 (Ьг 8, 1Н), 6,57 (бб, 1Н), 6,19 (8, 1Н), 5,54 (Ьг 8, 1Н), 4,24 (б, 1Н), 3,83 (б, 1Н), 1,79 (8, 3Н), 1,67 (8, 3Н).
к) №[(К)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]-2нитробензолсульфонамид
К раствору (К)-2-([К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3трифтор-2-метилпропионамида (20,83 г, 35,6 ммоль) в СН2С12 (300 мл) в атмосфере аргона и при 0-5°С добавляли ΝΕ!3 (12,5 мл, 89 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (6,15 мл, 42,7 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при 25°С реакционную смесь добавляли к холодному раствору NаНСО3 и продукт экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные экстракты промывали холодным 0,1 н. водным раствором НС1, водой и насыщенным раствором NаНСО3, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентриро
- 18 020008 вали и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без обработки: ТСХ (гексанШЮАс 1:1): Κί =0,73; ВЭЖХ ΚΐΗ5= 1,364 мин; МСИЭР: 571, 573 [(Μ+ΝΗ4)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,89 (б, 1Н), 7,62 (ббб, 1Н), 7,57 (ббб, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н),
6.58 (бб, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 4,17 (5, 2Н), 1,81 (5, 3Н), 1,72 (5, 3Н).
1) (2К,5К)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
К раствору Ν-[(Κ)-1 -(5-бром-2-фторфенил)-2-((К)-1 -циано-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)-1 метилэтил]-2-нитробензолсульфонамида (6,54 г,11,8 ммоль) и Ν-ацетилцистеина (2,4 г, 26,0 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли К2СО3 (3,62 г, 26,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде и экстрагировали с помощью ΕιΟΑα Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексанΕΐΟАс от 10:1 до 1:2 с добавлением 0,03% ΝΕΐ3) получали искомое соединение в виде желтого масла: ТСХ (гексан-ΕΐΟАс 1:1): Κί=0,58; ВЭЖХ К1Н5=0,843 мин; МСИЭР: 369, 371 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,66 (бб, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,81 (бб, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 1,53 (5, 3Н), 1,49 (5,3Н).
т) (2К,5К)-5-(2-Фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Раствор (2К,5К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (1,66 г, 4,5 ммоль) и ацетата натрия (0,369 г, 4,5 ммоль) в МеОН ( 50 мл) гидрировали над 10% Рб-С в течение 6 ч при 50°С. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном растворе NаΗСΟ3 и экстрагировали с помощью ΕιΟΑα Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде бесцветного масла: ТСХ (гексан-ΕΐΟАс 1:1): КГ=0,19; ВЭЖХ К1Н5=0,777 мин; МСИЭР: 291 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,41 (бГ, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 4,11 (бб, 1Н), 3,84 (бб, 1Н), 1,54 (5, 3Н), 1,49 (5, 3Н).
п) (2К,5К)-5-(2-Фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
К раствору (2К,5К)-5-(2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламина (1,035 г, 3,57 ммоль) в Н2БО4 (6 мл) при охлаждении смесью воды со льдом порциями добавляли КNΟ3 (0,379 г, 3,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, разбавляли водой и при охлаждении подщелачивали с помощью К2СО3. Продукт экстрагировали с помощью Ε1ΌΑ^ Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ΕΐΟАс от 4:1 до 1:1 с добавлением 0,05% ΝΕΐ3) давала искомое соединение в виде светло-желтого масла: ТСХ (гексанШЮАс 1:1): Κί =0,50; ВЭЖХ К1Н5= 0,749 мин; МСИЭР: 336 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 8,48 (бб, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 4,20 (Ьг 5, 2Н), 4,04 (бб, 1Н), 3,81 (бб, 1Н), 1,54 (5, 3Н), 1,49 (5, 3Н).
о) Трет-бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
К раствору (2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-иламина (1,14 г, 3,4 ммоль) в АЦН (20 мл) добавляли Вос2О (0,891 г, 4,08 ммоль) и ΝΕΐ3 (0,72 мл, 5,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь выпаривали и оставшееся масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан^ЮАс от 20:1 до 7:3) и после кристаллизации из смеси Εΐ2Ο-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (гексан-ΕΐΟАс 3:1): Κί =0,37; ВЭЖХ К1Н5=1,355 мин; МСИЭР: 436 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 11,04 (Ьг 5, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 7,30 (бб, 1Н), 4,41 (бб, 1Н), 4,11 (бб, 1Н),
1,68 (5, 3Н), 1,51 (5, 9Н), 1,49 (5, 3Н).
р) Трет-бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (0,98 г, 2,25 ммоль) в смеси изопропанол-ТГФ 2:1 (24 мл) гидрировали над 5% Рб-С в течение 4 ч при 50°С. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали и после кристаллизации из смеси ТМБЭ-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (гексан^ЮАс 1:1): КГ =0,42; ВЭЖХ К1Н5= 0,955 мин; МСИЭР: 406 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 6,82 (бб, 1Н), 6,52 (т, 2Н), 4,30 (бб, 1Н), 3,87 (бб, 1Н), 3,06 (Ьг 5, 2Н),
1.58 (5, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,46 (5, 9Н).
с.|) Трет-бутиловый эфир ((2К,5К)-5-{5-[(5-бромпиримидин-2-карбонил)амино]-2-фторфенил}-2,5диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил- 19 020008
5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (76 мг, 0,187 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли
5-бромпиридин-2-карбоновую кислоту (47 мг, 0,225 ммоль), ЭДХ.НС1 (48 мг, 0,244 ммоль), ΗΘΑΐ ( 29 мг, 0,206 ммоль) и ДИПЭА (0,08 мл, 0,469 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 20:1 до 1:1) и получали искомое соединение в виде светло-желтого вспененного вещества: ВЭЖХ М.., 1,297 мин); МСИЭР: 590, 592 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 10,88 (Ьг к, 1Н), 9,71 (Ьг к, 1Η), 8,84 (к, 2Η), 7,89 (т, 1Η), 7,49 (άά, 1Η), 7,12 (άά, 1Η), 4,38 (ά, 1Η), 4,04 (ά, 1Η), 1,66 (к, 3Η), 1,56 (к, 3Η), 1,52 (к, 9Η).
г) [3-((3Я,6Я)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Η-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид гидрохлорид 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира ((2Я,5Я)-5-{5-[(5-бромпиримидин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-карбаминовой кислоты (90 мг, 0,153 ммоль) в 4 н. Ηί'Ί в диоксане (1 мл) перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из ЕьО и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества: ВЭЖХ Я1.., 0,837 мин); МСИЭР: 490,492 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСОЛ6): 11,61 (Ьг к, 1Н), 11,14 (Ьг к, 1Η), 9,61 (Ьг к, 2Η), 9,26 (к, 2Η), 7,88 (ά, 1Η), 7,80 (ά, 1Η), 7,32 (άά, 1Η), 4,31 (ά, 1Η), 4,10 (ά, 1Η), 1,72 (8,3Η), 1,62 (к, 3Η).
Пример 72. Соединение, приведенное в табл. 9, может быть получено по методике, аналогичной используемой в примере 71.
Таблица 9
Пример Соединение Ή-ЯМР (о, ДМСО- МС [т/ζ; (М+1 Г)
72 ν ~ό. н 0 ρ .на [3-((ЗК,6К.)-5-амино-3,6-днметил-6трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)-4-фторфенил)амид 5-циано-Зметилпирндин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид 11,0(8, 1Н), 9,60(4, 2Н), 9,04 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,86 (ш, 1Н), 7,83 (64, 1Н), 7,33 (бб, 1Н), 4,37(4, 1Н), 4,11 (4, 1Н}, 2,56 (8, ЗН), 1,73 (8, ЗН), 1,70 (8, ЗН) 450
Более подробное описание получения соединения примера 72: Гидрохлорид [3-((3Я,6Я)-5-амино-
3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1.4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир ((2Я,5Я)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [(2Я,5Я)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-
5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (82 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновую кислоту [кислота-3] (42 мг, 0,26 ммоль), ЭДХЛС (51 мг, 0,26 ммоль), ΗОΑΐ (31 мг, 0,22 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,52 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором МаИСО3 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 20:1 до 1:1) и получали искомое соединение в виде светложелтого вспененного вещества: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): ЯГ =0,81; ВЭЖХ Κ1Η5= 1,437 мин; МСИЭР: 550 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 10,86 (Ьг к, 1Η), 9,85 (Ьг к, 1Η), 8,63 (к, 2Η), 7,88 (т, 1Η), 7,71 (т, 1Η), 7,54 (άά, 1Η), 7,08 (άά, 1Η), 4,34 (ά, 1Η), 4,02 (ά, 1Η), 2,77 (к, 3Η), 1,63 (8,3Η), 1,47 (т, 12Η).
b) [3-((3Я,6Я)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид гидрохлорид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира ((2Я,5Я)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты в СИ2С12 (0,3 мл) добавляли ТФК (0,6 мл) и реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к холодному 10% водному раствору К2СО3 и продукт экстрагировали с по
- 20 020008 мощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. Искомое соединение превращали в его гидрохлорид путем растворения свободного основания в СН2С12, добавления 1 экв. 2 н. НС1 в ЕьО. выпаривания досуха, затем кристаллизации из СН2С12-Е!2О и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ВЭЖХ К1Н5= 0,957 мин; МСИЭР: 450 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): 11,0 (8, 1Н), 9,60 (й, 2Н), 9,04 (8, 1Н), 8,41 (8, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,83 (йй, 1Н), 7,33 (йй, 1Н), 4,37 (й, 1Н), 4,11 (й, 1Н), 2,56 (8, 3Н), 1,73 (8, 3Н), 1,70 (8, 3Н).
Пример 72а: Получение кристаллического [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Ν.
a) 2-(5-Бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К раствору диизопропиламина (57,3 мл, 402 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли в атмосфере аргона 1,6 М раствор иВиЕ1 в гексане (260 мл, 416 ммоль) при температуре ниже -50°С. После перемешивания в течение 30 мин при -75°С добавляли 4-бром-1-фторбензол (31,1 мл, 277 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 2 ч при -75°С добавляли ацетон (41,2 мл, 554 ммоль) при температуре ниже 65°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -75°С, нагревали до -50°С и выливали в 10% водный раствор ЫН4С1. Смесь экстрагировали с помощью ТМБЭ, органические фазы промывали водным раствором КН8О4, насыщенным раствором №НСО3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из гексана и получали искомое соединение в виде белого кристаллического вещества: ТСХ (гексан-ЕЮАс 3:1): КГ =0,45; СЭЖХ К!Н5=1,045 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, СЭС13): δ 7,74 (йй, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,83 (йй, 1Н), 2,04 (й, 1Н), 1,63 (8,6Н).
b) 4-Бром-1 -фтор-2-изопропинилбензол
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (119,7 г, 498 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли гидрохинон (2,74 г, 24,8 ммоль) и 250 мл 85% Н3РО4. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 50°С. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью СН2С12. Органические фазы промывали 2 н. водным раствором ЫаОН и водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в гексан и фильтровали через слой силикагеля и после концентрирования при 600 мбар получали искомое соединение в виде бесцветного масла: ТСХ (гексан): КГ =0,52; СЭХЖ КН5=1,416 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, СЭС13): δ 7,43 (йй, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 6,84 (йй, 1Н), 5,27 (й, 2Н), 2,13 (8, 3Н).
c) (8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)пропан-1,2-диол
К суспензии К3Ее(СЫ)6 (186 г, 561 ммоль), К2СО3 (78 г, 561 ммоль), (1)1 Ю);-РНА1. (1,311 г, 1,674 ммоль) и К2О8О2(ОН)4 (0,378 г, 1 ммоль) в 1-ВиОН-Н2О 1:1 (1600 мл) при 0°С добавляли 4-бром-1-фтор2-изопропинилбензол (36 г, 167 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 0°С. После осторожного добавления Ха282О5 (100 г) при 0-5°С реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали 5% раствором Ыа83О3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ =0,46; СЭЖХ К!Н5=0,767 мин; МСИЭР: 266, 268 [(Μ+ΝΉ4)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СЭС13): 8 7,71 (йй, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,83 (йй, 1Н), 3,85 (й, 1Н), 3,62 (й, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 2,01 (8, 1Н), 1,43 (8, 3Н).
й) (8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-метилоксиран
К раствору (8)-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1,2-диола (37,35 г, 150 ммоль) в СН2С12 (400 мл) в атмосфере аргона при 0-5°С добавляли ΝΓΐ3 (41,8 мл, 300 ммоль) и по каплям добавляли мезилхлорид (12,8 мл, 165 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при 0-5°С реакционную смесь добавляли к холодной 1 н. НС1 и экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные экстракты промывали с помощью 1 н. НС1, Н2О и насыщенным раствором NаНСО3, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный мезилат растворяли в ТМБЭ (500 мл) и 200 мл 2 н. водного раствора №1ОН и после перемешивания в течение 2 ч при 25°С смесь экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные экстракты промывали раствором NаН2РО4 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали (8)-энантиомер в виде бесцветного масла: 78% ЭИ (СЫга1рак А8-Н 1218, гексан-ЕЮН 97:3, 0,4 мл/мин); ТСХ (гексан-ЕЮАс 3:1): КГ =0,69; СЭЖХ К!Н5=1,186 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, СЭС13): δ 7,46 (йй, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,83 (йй, 1Н), 2,88 (й, 1Н), 2,72 (й, 1Н), 1,59 (8,3Н).
- 21 020008
е) (8)-1-Азидо-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К раствору (8)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метилоксирана (51,85 г, 224 ммоль) в ЕЮН (800 мл) добавляли ΝαΝ3 (36,8 г, 531 ммоль), ΝΗ4Ο (60,6 г, 1122 ммоль) и 18-краун-6 (59,8 г, 224 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до половины ее объема. Оставшееся масло экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла: ТСХ (гексанЕЮАс 1:1): Κί =0,70; СЭЖХ ΚΐΗ3= 1,115 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, ГОСТ): δ 7,72 (бб, 1Н), 7,32 (т, 1Η), 6,85 (бб, 1Η), 3,73 (б, 1Η), 3,51 (б, 1Η), 2,44 (5, 1Η), 1,50 (5, 3Η).
ί) (8)-1-Амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ол
К суспензии ПАШИ (4,65 г, 122 ммоль) в ТГФ (250 мл) в атмосфере аргона при 0-5°С в течение 30 мин добавляли раствор (8)-1-азидо-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (33,4 г, 122 ммоль) в ТГФ (150 мл). После перемешивания в течение 1 ч при 0-5°С реакцию останавливали путем осторожного добавления воды (4,7 мл), 4 н. ΝαΟΗ (4,7 мл) и воды (14,1 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 25°С белую суспензию сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Затвердевший продукт перекристаллизовали из смеси ТМБЭ-гексан и получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: 98% ЭИ (СЫта1рак ΛΌ-Η гексан-ЕЮН 75-25 + 0,05% ΝΕΐ3); ТСХ (СН2С12-МеОН 10:1) Κί=0,10; СЭЖХ ΚΐΗ5=0,558 мин; МСИЭР: 248, 250 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СИС13): δ 7,76 (бб, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 4,16 (Ьг 5, 1Н), 3,19 (б, 1Н), 2,72 (б, 1Н), 1,44 (5, 3Н), 0,85 (Ьг 5, 2Н).
д) №[(8)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-гидроксипропил]-2-нитробензолсульфонамид
К раствору (8)-1-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола (34,7 г, 140 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0-5°С добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (34,8 г, 154 ммоль) и затем 1 н. водный раствор ΝαΟΗ в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью ТМБЭ и промывали водой и раствором №1Н2РО4 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и после кристаллизации из смеси ТМБЭ-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (толуол-ЕЮАс 3:1): Κί=0,51; СЭЖХ ΚΐΗ5=1,118 мин; МСИЭР: 450, 452 [(М+^ЫНд)4];
Ή ЯМР (360 МГц, СИС13): δ 7,88 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,59 (бб, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,79 (бб, 1Н), 5,60 (ΐ, 1Н), 4,16 (Ьг 5, 1Н), 3,55 (бб, 1Н), 3,44 (бб, 1Н), 2,51 (5, 1Н), 1,51 (5, 3Н).
Б) (К)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин
К раствору №[(8)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидроксипропил]-2-нитробензолсульфонамида (20,8 г, 48 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при 0-5°С добавляли РРБ3 (19,2 г, 72,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (11,6 мл, 72,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 20:1 до 2:1) получали искомое соединение в виде желтых кристаллов: ТСХ (толуол-ЕЮАс 3:1): Κί=0,69; СЭЖХ К1Н5=1,308 мин;
Ή ЯМР (360 МГц, СИС13): δ 8,31 (т, 1Н), 7,28 (т, 3Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,81 (бб, 1Н),
3,24 (5, 1Н), 2,81 (5, 1Н), 2,06 (5, 3Н).
ί) Этиловый эфир (К)-2-[(К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
К суспензии ΝαΗ (2,53 г 60% в минеральном масле, 63 ммоль) в ДМФ (160 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли этиловый эфир (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (11,89 г, 63 ммоль) и после перемешивания в течение 0,5 ч при 20°С (К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метил-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин (21,85 г, 52,6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 16 ч. Смесь добавляли к холодному 2 н. водному раствору НС1 и продукт экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовали из смеси ТМБЭ-гексан и получали искомое соединение в виде желтых кристаллов: ТСХ (гексанЕЮАс 1:1): Κί=0,59; СЭЖХ ΚΐΗ5= 1,444 мин; МСИЭР: 618, 620 [(М+1МН4)+].
Ή ЯМР (360 МГц, СИС13): δ 7,83 (бб, 1Н), 7,61 (т, 3Н), 7,48 (бб, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,60 (бб, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,84 (5, 2Н), 1,84 (5, 3Н), 1,57 (5, 3Н), 1,33 (ΐ, 3Н).
_]) (К)-2-[(К)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2метилпропионамид
Раствор этилового эфира (К)-2-[(К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты (26,6 г, 44,2 ммоль) в 7 н. ΝΗ3 в МеОН (75 мл) перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовали из Е12О и получали искомое соединение в виде желтых кристаллов: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): Κί=0,35; СЭЖХ ΚΐΗ5=1,184 мин; МСИЭР: 589, 591 [^+N^2;
Ή ЯМР (360 МГц, СИС13): δ 7,85 (б, 1Н), 7,64 (т, 3Н), 7,44 (б, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,68
- 22 020008 (Ьг к, 1Н), 6,57 (άά, 1Н), 6,19 (к, 1Н), 5,54 (Ьг к, 1Н), 4,24 (ά, 1Н), 3,83 (ά, 1Н), 1,79 (к, 3Н), 1,67 (к, 3Н).
k) №[(К)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]-2нитробензолсульфонамид
К раствору (К)-2-[(К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3трифтор-2-метилпропионамида (20,83 г, 35,6 ммоль) в СН2С12 (300 мл) в атмосфере аргона добавляли ΝΕΐ3 (12,5 мл, 89 ммоль) и при 0-5°С трифторуксусный ангидрид (6,15 мл, 42,7 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при 25°С реакционную смесь добавляли к холодному раствору NаНСОз и продукт экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные экстракты промывали холодным 0,1 н. водным раствором НС1, водой и насыщенным раствором NаНСОз, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без обработки: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ =0,73; СЭЖХ КН5=1,364 мин; МСИЭР: 571, 573 |(\1·ΝΙ Г)'|;
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,89 (ά, 1Н), 7,62 (άάά, 1Н), 7,57 (άάά, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н),
6,58 (άά, 1Н), 6,19 (к, 1Н), 4,17 (к, 2Н), 1,81 (к, 3Н), 1,72 (к, 3Н).
l) (2К,5К)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
К раствору №[(К)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1метилэтил]-2-нитробензолсульфонамида (6,54 г, 11,8 ммоль) и Ν-ацетилцистеина (2,4 г, 26,0 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли К2СО3 (3,62 г, 26,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексанЕЮАс от 10:1 до 1:2 с добавлением 0,03% ΝΒΐ3) получали искомое соединение в виде желтого масла: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ =0,58; СЭЖХ К1Н5= 0,843 мин; МСИЭР: 369, 371 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,66 (άά, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,81 (άά, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 1,53 (к,3Н), 1,49 (к,3Н).
т) (2К,5К)-5-(2-Фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Раствор (2К,5К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (1,66 г, 4,5 ммоль) и ацетата натрия (0,369 г,4,5 ммоль) в МеОН (50 мл) гидрировали над 10% Ρά-С в течение 6 ч при 50°С. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном растворе NаНСОз и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде бесцветного масла: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ=0,19; СЭЖХ К!Н5=0,777 мин; МСИЭР: 291 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 7,41 (άΐ, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 7,05 (άά, 1Н), 4,11 (άά, 1Н), 3,84 (άά, 1Н), 1,54 (к, 3Н), 1,49 (к, 3Н).
η) (2К,5К)-5-(2-Фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
К раствору (2К,5К)-5-(2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламина (1,035 г, 3,57 ммоль) в Н2§О4 (6 мл) при охлаждении льдом с водой порциями добавляли КNОз (0,379 г, 3,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, разбавляли водой и при охлаждении подщелачивали с помощью К2СО3. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 4:1 до 1:1 с добавлением 0,05% NЕΐз) давала искомое соединение в виде светло-желтого масла: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): КГ =0,50; СЭЖХ К1Н5= 0,749 мин; МСИЭР: 336 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 8,48 (άά, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,15 (άά, 1Н), 4,20 (Ьг к, 2Н), 4,04 (άά, 1Н), 3,81 (άά, 1Н), 1,54 (к, 3Н), 1,49 (к, 3Н).
o) Трет-бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
К раствору (2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-иламина (1,14 г, 3,4 ммоль) в АЦН (20 мл) добавляли Вос2О (0,891 г, 4,08 ммоль) и (0,72 мл, 5,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь выпаривали и оставшееся масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 20:1 до 7:3) и после кристаллизации из смеси ЕьО-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (гексан-ЕЮАс 3:1): КГ=0,37; СЭЖХ КН5=1,355 мин; МСИЭР: 436 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (360 МГц, С‘1)С‘Г): δ 11,04 (Ьг к, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 7,30 (άά, 1Н), 4,41 (άά, 1Н), 4,11 (άά, 1Н),
1,68 (к, 3Н), 1,51 (к, 9Н), 1,49 (к, 3Н).
p) Трет-бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (0,88 г, 2,25 ммоль) в смеси изопропанол-ТГФ 2:1
- 23 020008 (24 мл) гидрировали над 5% Рб-С в течение 4 ч при 50°С. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали и после кристаллизации из смеси ТМБЭ-гексан получали искомое соединение в виде бежевых кристаллов: ТСХ (гексан-ЕЮАс 1:1): Р1=0,42; СЭЖХ В1Н5=0,855 мин; МСИЭР: 406 [(М+Н)+];
1Н ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 6,82 (бб, 1Н), 6,52 (т, 2Н), 4,30 (бб, 1Н), 3,87 (бб, 1Н), 3,06 (Ьг 5, 2Н),
1,58 (5, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,46 (5, 9Н).
с|) Трет-бутиловый эфир ((2К,5К)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,5-диметил-2-трифторметил-
5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (2,2 г, 5,43 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0-5°С добавляли 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0,868 г, 5,87 ммоль), ЭДХ (1,095 г, 7,05 ммоль), НОА1 (1,182 г, 8,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к холодному насыщенному раствору ЫаНСО3 и продукт экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные слои, содержащие ТМБЭ, промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали и после кристаллизации из диизопропилового эфира получали искомое соединение в виде бесцветных кристаллов: СЭЖХ К1Н5=1,472 мин); МСИЭР: 550; [(М+Н)+];
'11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 11,11 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 8,79 (Ьг 5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,84 (т, 1Н),
7,68 (бб, 1Н), 7,21 (бб, 1Н), 4,49 (б, 1Н), 4,16 (б, 1Н), 1,76 (5, 3Н), 1,64 (5,3Н), 1,62 (5, 9Н).
г) [3-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира ((2К,5К)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (2,27 г, 4,13 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляли ТФК (41,3 ммоль, 3,18 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 10% водному раствору ЫаНСО3 (рН>8) и свободное основание экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт дважды перекристаллизовали путем его растворения в Е1ОН (15 мл) при 50-60°С и после насыщения посредством Н2О (68 мл) прозрачному раствору давали охлаждаться до температуры окружающей среды в течение ночи и после фильтрования и сушки получали искомое соединение чистотой >99% в виде белого кристаллического вещества: СЭЖХ Н1.., 0,805 мин; МСИЭР: 450 [(М+Н)+];
Ί1 ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6): 10,72 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,15 (1, 1Н), 6,08 (Ьг 5, 2Н), 3,81 (б, 1Н), 3,78 (б, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 1,46 (5, 3Н), 1,41 (5, 3Н).
Пример 72Ь. Анализ кристаллического [3-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1.4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты с помощью ПРРГ и ДСК
Кристаллический [3 -((3К,6К)-5 -амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты анализировали с помощью ПРРГ и 10 самых характеристических пиков приведены в таблице 9.5 (см. также фиг. 2).
Таблица 9.5
Градусы 2-Θ Межплоскостное расстояние (А) Интенсивность (импульсы) Относительная интенсивность %
8,335 10,59904 22,60 7,1 низкая
9,032 9,78356 2013 6,3 низкая
10,851 8,14682 6590 20,7 средняя
12,819 6,84703 7660 24,1 средняя
13,859 6,38459 31816 100 высокая
15,403 5,74799 15281 48,0 средняя
16,211 5,46313 6577 20,7 средняя
17,129 5,17238 8543 26,8 средняя
18,158 4,88155 5135 16,1 средняя
24,514 3,62838 10501 33 средняя
Анализ с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) проводили с использованием рентгеновского дифрактометра Вгискег Ό8 Абуаисе. Измерения проводили примерно при 30 кВ и 40 мА при следующих условиях:
Скорость сканирования 0,3 с/шаг (эквивалентно длительности шага, (непрерывное сканирование): равной 107,1 с)
Размер шага: 0,017° (2-тета)
Щель Соллера 2,5°
Щели (слева направо): У12 (переменная), щель для устранения рассеяния 6 мм
Рентгенограммы снимали в диапазоне от 2 до 40° (2-тета) с использованием излучения СиКа для идентификации всей рентгенограммы.
- 24 020008
Кристаллический [3 -((3К,6К)-5 -амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты также анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием прибора 01000 И8С, выпускающегося фирмой ТА 1П81гитеи18, и установлено, что начало плавления происходит примерно при 94°С (93,6°С).
Примеры 112 и 144. Соединения, приведенные в табл. 17, получали по методикам, аналогичным использованным в примерах 42 или 112.
Для энантиомерно чистых соединений рацемический предшественник (трет-бутиловый эфир [5-(5амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (пример 42_))) разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Η 250 х4,6 мм с использованием надкритической смеси СО2/Е1ОН 9:1 в качестве элюента. Искомое соединение представляло собой медленнее элюирующийся (К)-энантиомер. Энантиомерный избыток=99,7%; [а]с=-109,7° (с=1, СНС13).
Таблица 17
Пример Соединение ’Н-ЯМР (δ; ДМСО-ф,) МС (т/ζ; (Μ+1Π
112 .о У£Ан, р р НС1 [3-((К}-5 -амиио-3 -дифторметил-3,6дигидро-2Н-[ 1,4]оксазкн-3-нл)-4фторфенил]амид 5-цианоиириднн-2карбоновой кислоты гидрохлорид 11,09 (5, 1Н), 11,01 (5, 1Н) 9,76 (а, 1Н), 9,22 (з, 1Η), 8,75(3, 1Н), 8,61 (4, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 8,12- 8,06 (т, 2Н), 7,41 (ЙЙ, 1Н), 6,79(1, й '54 Гц, ΙΗ), 4,71 (й, ΙΗ), 4,65 (й, 1Н), 4,34 (й, 1Н), 4,18 (й, ΙΗ) 390
144 Ах А 13-((К)-5-аминО‘3-дифторметил-3,6дигидро-2Н-[ 1 Л]оксазнн'3-ял)-4~ фторфенил]аиид 5-циано-Зметилпиридин-2-карбоиовой кислоты 10,72 (з, 1Н), 8,87 (з, ΙΗ) 8,39(3, 1Н), 8,02 -7,87 (т, 1Н), 7,83 - 7,78 (т, 1Н), 7,18 (йй, 1Н), 6,14(3, 2Н), 6,14 (1, ί = 54 Гц, 1Н), 4,10 (й, 1Н), 4,01 (й, 1Н), 3,81 (й, 1Н), 3,84 (й, 1Н>, 2,54 (5, ЗН) 404
Более подробное описание получения соединения примера 112:
Г идрохлорид [3 -((К)-5-амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амида 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
р р НС!
a) 5-Дифторметил-5-(2-фторфенил)морфолин-3-он
5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3-он (190 г, 586 ммоль) [пример 42, стадия е)] и ацетат натрия (57,7 г, 703 ммоль) суспендировали в 1850 мл метанола. Затем добавляли 10% Рб на древесном угле (18,7 г) и реакционную смесь встряхивали при КТ в аппарате Парра в атмосфере водорода. Через 60 мин реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали. Остаток растворяли в 2 л ТМБЭ и промывали водным раствором ИаНСО3 и рассолом. Органический слой сушили над Мд§О4.Н2О и выпаривали и получали 143,2 г искомого соединения в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ: К1Н1=0,792 мин; МСИЭР [М+Н]+=246;
!Н-ЯМР (СИС13, 360 МГц): 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 6,62 (Ьг, 1Н), 6,37 (ΐ, I = 54 Гц, 1Н), 4,34 (б, 1Н), 4,31 (б, 1Н), 4,22 (б, 1Н), 4,20 (б, 1Н).
b) 5 -Дифторметил-5 -(2 -фторфенил)морфолин-3 -тион
Смесь 5-дифторметил-5-(2-фторфенил)морфолин-3-она (141 г, 575 ммоль) и реагента Лавессона (132 г, 316 ммоль) в 1400 мл ТГФ нагревали при 68°С в течение 1 ч, охлаждали и затем выпаривали. Остаток растворяли в 1 л ДХМ и фильтровали через 2 кг силикагеля с использованием 10 л ДХМ и получали 161 г искомого соединения в виде зеленоватой смолы, которая медленно кристаллизовалась. Соединение использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: К1Н1=1,799 мин; МСИЭР [М+Н]+=262;
Ή-ЯМР (360 МГц, СИС13): 7,42-7,35 (т, 1Н), 7,28 (ΐ, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,11 (бб, 1Н), 6,29 (ΐ, I = 54 Гц,
- 25 020008
1Н), 4,57 (ά, 1Н), 4,47 (ά, 1Н), 4,21 (ά, 1Н), 4,18 (ά,ΙΗ).
с) 5-Дифторметил-5-(2-фторфенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
5-Дифторметил-5-(2-фторфенил)морфолин-3-тион (160 г, 570 ммоль) растворяли в 2,4 л 7 моль/л раствора ΝΗ3 в метаноле в течение 6,5 ч и затем выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и переносили в 2 л 1 н. водного раствора НС1 и 2 л ТМБЭ. Водную фазу промывали с помощью ТМБЭ и подщелачивали путем добавления 300 мл 30% водного раствора №1ОН и небольшого количества льда. Смесь трижды экстрагировали с помощью ДХМ и объединенные органические слои сушили над Να28Θ.·ι и концентрировали в вакууме. Искомое соединение получали путем кристаллизации из смеси ДХМ/гептаны (128,45 г).
ВЭЖХ: В1Н3 = 2,059 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 245;
Ή-ЯМР (СОС13, 360 МГц): 7,77 (ΐ, 1Н), 7,38-7,30 (т, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,09 (άά, 1Н), 6,19 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,51 (Ьг, 2Н), 4,32, (ά, 1Н), 4,18 (ά, 1Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,86 (ά, 1Н), 1,39 (δ, 3Н), 1,24 (δ, 3Н).
ά) 5-Дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Нитрат калия (60,3 г, 596 ммоль) порциями добавляли к 600 мл серной кислоты (температура < 20°С). Этот раствор по каплям добавляли к раствору 5-дифторметил-5-(2-фторфенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-
3-иламина (112 г, 459 ммоль) в 600 мл серной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси < 22°С в бане со льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь выливали в 10 кг льда. Добавляли ТМБЭ (6 л) и значение рН доводили до 12-14 путем добавления примерно 5 л 30% водного раствора №ОН. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ТМБЭ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали 130 г желтого твердого вещества, которое затем использовали без очистки.
ВЭЖХ: ЩН3 = 2,063 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 290;
Ή-ЯМР (СПС13, 360 МГц): 8,71 (άά, 1Н), 8,13 (άΐ, 1Н), 7,13 (άά, 1Н), 5,89 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,55 (Ьг, 2Н), 4,33 (άά, 1Н), 4,10 (ά, 1Н), 3,87 (ά, 1Н), 3,82 (άΐ, 1Н).
е) Трет-бутиловый эфир [5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
Раствор 5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (144,5 г, 500 ммоль), Вос-ангидрида (142 г, 650 ммоль) и ДИПЭА (131 мл, 749 ммоль) в 2500 мл ТГФ перемешивали в течение 3 дней при КТ, после чего все еще оставалось исходное вещество. Добавляли Восангидрид (56 г, 325 ммоль), смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 10 ч до завершения реакции. Смесь выпаривали, растворяли в ТМБЭ, промывали охлажденным льдом 1 н. водным раствором НС1, водой, 10% водным раствором NаΗСО3 и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали путем кристаллизации из смеси ДХМ/гептаны. Выход: 182,8 г белых кристаллов.
ВЭЖХ: ЩН1 = 3,259 мин; МСИЭР [М+№]+ = 412;
Ή-ЯМР (СПС13, 360 МГц): 8,70 (άά, 1Н), 8,27 (άΐ, 1Н), 7,34 (Ьг, 1Н), 7,25 (άά, 1Н), 6,09 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,85 (ά, 1Н), 4,58 (ά, 1Н), 4,49 (άά, 1Н), 3,84 (άΐ, 1Н).
ί) Трет-бутиловый эфир [5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир [5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты (180 г, 462 ммоль) и 17,61 г Ρά-С 10% суспендировали в 1760 мл ТГФ. Смесь встряхивали в аппарате Парра при КТ в атмосфере водорода. Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ДХМ/гептаны и получали 157,6 г искомого соединения в виде бежевых кристаллов.
ВЭЖХ: ЩН3 = 2,748 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 360;
Ή-ЯМР (СИС13, 360 МГц): Спектр невозможно интерпретировать из-за наличия сложной смеси поворотных изомеров.
д) Трет-бутиловый эфир [(В)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Рацемический продукт (трет-бутиловый эфир (рац)[5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты) разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке СЫта1рак ΛΌ-Н 20 мкм (8x100 х48 мм колонки для ВЭЖХ) на приборе Вауег 8ВМ СС50 с использованием технологии ПДС и смеси гептан/ЕЮН/МеОН 70 : 20 : 10 в качестве элюента. Искомое соединение представляло собой медленнее элюирующийся (В)-энантиомер. Получали 72,29 г искомого соединения в виде бесцветного вспененного вещества. ЭИ = 99,3%; Оптическое вращение: [а]с -97,5° (с=1, СНС13)
ВЭЖХ: ЩН3 = 2,748 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 360;
Ή-ЯМР (СИС13, 360 МГц): Спектр невозможно интерпретировать из-за наличия сложной смеси поворотных изомеров.
11) Трет-бутиловый эфир ((В)-5-{5-[(5-цианопиридин-2-карбонил)амино]-2-фторфенил}-5дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-карбаминовой кислоты
- 26 020008
Трет-бутиловый эфир [(В)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты (35 г, 97,4 ммоль), 5-цианопиридин-2-карбоновую кислоту (15,87 г, 107,14 ммоль) и гидрат НОВ! (22,35 г, 146,1 ммоль) растворяли в 185 мл ДМФ и перемешивали при охлаждении льдом. Когда температура становилась равной 0-5°С, по каплям добавляли ЭДХ (22,33 мл, 126,62 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь переносили в ЕЮАс и воду. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 5% водным раствором ЫаНСОз и рассолом. Органическую фазу сушили над Мд§О4.Н2О и выпаривали и получали бежевое твердое вещество. Кристаллизация из ЕЮАс/гексан давала искомое соединение в виде бесцветных кристаллов. Выход 44,47 г.
ВЭЖХ: К1Н1= 2,888 мин; МСИЭР [М+Ыа]+= 512;
Ή-ЯМР (СОС13, 360 МГц, сигналы уширены из-за наличия поворотных изомеров): 8,95 (к, 1Н), 8,48 (б, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 8,08-8,03 (т, 1Н), 7,84-7,80 (т, 1Н), 7,37 (к, 1Н), 7,17 (ΐ, 1Н), 6,18 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,83 (б, 1Н), 4,60 (б, 1Н), 4,42 (б, 1Н), 4,4-4,3 (Ьг, 1Н), 3,97 (б, 1Н), 1,53 (к, 9Н).
ί) [3-((В)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((В)-5-{5-[(5-цианопиридин-2-карбонил)амино]-2-фторфенил}-5дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (44,47 г, 91,0 ммоль) растворяли в 450 мл ДХМ и немного охлаждали в бане с водой при КТ. Добавляли ТФК (150 мл). Реакция была немного экзотермичной. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. Летучие вещества удаляли в вакууме при КТ. Остаток переносили в ДХМ и процедуру повторяли дважды. Остаток переносили в 3 л ЕЮАс и промывали 10% водным раствором Ыа2СО3 и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и частично выпаривали. Добавляли 1РгОН и смесь охлаждали. Искомое соединение собирали в виде снежно-белых кристаллов. Выход 30,56 г.
ВЭЖХ: К1Н3= 2,605 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 390;
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 600 МГц): 10,85 (к, 1Н), 9,22 (к, 1Н), 8,58 (б, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 8,18-8,14 (т, 1Н), 7,85-7,80 (т, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 6,16 (Ьг к, 2Н), 6,14 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1Н), 4,01 (б, 1Н), 3,82 (б, 1Н), 3,88 (б, 1Н).
_)) [3-((В)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Раствор [3-((В)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты (277 мг, 0,71 ммоль) в 5 мл ТГФ растирали с 0,9 мл 1М НС1 в Е!2О. Смесь частично выпаривали, разбавляли с помощью ТМБЭ и частично выпаривали (3х), в заключение выпаривали досуха. Гидрохлорид содержал значительное количество ТГФ. Его переносили в ЕЮН и дважды выпаривали досуха. В заключение продукт лиофилизировали с использованием 15 мл воды. Выход: 261 мг белого лиофилизата.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 600 МГц): 11,05 (к, 1Н), 11,01 (к, 1Н), 9,75 (к, 1Н), 9,25 (к, 1Н), 8,73 (Ьг к, 1Н), 8,61 (б, 1Н), 8,10 (б, 1Н), 8,12-8,07 (т, 2Н), 7,41 (бб, 1Н), 6,79 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 4,70 (б, 1Н), 4,65 (б, 1Н), 4,36 (б, 1Н), 4,18 (б, 1Н).
Первая альтернативная методика получения соединения примера 144:
[3 -((В)-5-Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5 -циано-3 -
а) 1-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанон
К раствору диизопропиламина (343 г, 3,39 моль) в ТГФ (4 л) при -78°С медленно добавляли и-ВиЫ (1,4 л, 3,5 моль, 2,5 М в гексане), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -55°С. После добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем раствор 4-бром-1-фторбензол (540 г, 3,08 моль) в ТГФ (1 л) охлаждали до -60°С и затем постепенно добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -55°С и полученный желтый раствор перемешивали при 78°С в течение 150 мин. К реакционной смеси в течение 15 мин добавляли этилдифторацетат (421 г, 3,39 моль) и затем смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. К реакционной смеси при перемешивании добавляли 1 М НС1 (6,0 л). Водный слой экстрагировали с помощью ТМБЭ (3x4 л). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Мд§О4) и выпаривали в вакууме. Полученный остаток перегоняли в вакууме (90-95°С/0,19 мбар) и собирали фракции с температурой кипения, равной 54-62°С, и получали искомое соединение в виде бесцветной жидкости. МСИЭР: 253 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3): δ 8,06 (бб, 1Н), 7,75 (ббб, 1Н), 7,13 (бб, 1Н), 6,41 (6ϊ, 1Н).
- 27 020008
b) [1-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэт-(2)-илиден]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
К смеси 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона (6,0 кг, 23,7 моль) и (8)-(-)-третбутансульфинамида (3,3 кг, 27,2 моль) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли толуол (73 л). Через 5 мин добавляли этоксид титана (6,5 кг, 28,5 моль) и смесь нагревали при 5055°С. Смесь перемешивали при 50-55°С в течение 3 ч и давали ей охладиться до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт использовали для следующего химического превращения без дополнительной очистки. МСИЭР: 356 [(М+Н)+].
c) [(8)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-1-дифторметилаллил]амид (8к)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
К раствору бромида винилмагния (400 мл, 400 ммоль, 1 М в ТГФ) добавляли толуол (400 мл) и полученную смесь охлаждали до температуры ниже -65°С. К смеси в течение 20 мин добавляли раствор неочищенного [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэт-(2)-илиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (40,2 г, 113 ммоль) в толуоле (200 мл) и ее повторно охлаждали до температуры ниже -60°С, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -65°С. После добавления полученную смесь перемешивали при -65-72°С в течение 40 мин и затем реакцию останавливали водным раствором Η2804 (270 мл, 8,4 мас.%). Полученную смесь перемешивали и медленно нагревали до -20°С, к смеси шприцем медленно добавляли еще порцию водного раствора Η2804 (540 мл, 8,4 мас.%), полученную смесь нагревали и перемешивали при 10-20°С в течение 1 ч. Эти два слоя разделяли и органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (540 мл, 4 мас.%), затем рассолом. Органический слой фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме и получали неочищенное искомое соединение в виде смеси 3:1 диастереоизомеров, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МСИЭР: 384 [(М+Н) ].
б) [(К)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амид 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты
К раствору [(8)-1-(5-бром-2-фторфенил)-1-дифторметилаллил]амида (8к)-2-метилпропан-2сульфиновой кислоты (20 г, 52 ммоль) в СН2С12 (640 мл) и МеОН (160 мл) при температуре окружающей среды добавляли ацетат калия (1 г, 10,4 ммоль). Затем при перемешивании смесь охлаждали до -70°С. Через реакционную смесь при перемешивании с помощью устройства подачи газа, расположенного под поверхностью реакционной смеси, в течение 15 мин при скорости потока, равной 1 л/мин, пропускали О2. Затем О2 заменяли на озон и его при перемешивании при -70°С пропускали, пока реакционная смесь не становилась синей. Затем подачу озона прекращали и через реакционную смесь пропускали О2 до исчезновения синей окраски. Затем порциями добавляли борогидрид натрия (3,8 г, 104 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси < -60°С. Смеси при перемешивании давали нагреваться до -20°С в течение 1 ч. Тестовую полоску ОнапЮП.х® Регох1бе 25 (81дта Л1бпс11) использовали для определения содержания пероксида, оставшегося в реакционной смеси. Когда по результатам исследования с помощью тестовой полоски в реакционной смеси не оставалось пероксида, к реакционной смеси при перемешивании медленно добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο до прекращения выделения Н2. Смесь концентрировали в вакууме для удаления органических летучих веществ. Водный остаток подвергали распределению между этилацетатом и Н2О. Отделенный органический слой концентрировали в вакууме и получали неочищенное искомое соединение в виде смеси 3:1 диастереоизомеров. Маслообразное неочищенное искомое соединение растворяли в ТМБЭ и раствор нагревали при 50-55°С и затем при 5055°С добавляли н-гептан. Смеси в течение 20 мин давали постепенно охладиться до 40-45°С. Затем в колбу добавляли затравочные кристаллы искомого соединения и реакционную смесь при осторожном перемешивании в течение 2 ч постепенно охлаждали до 0-5°С и затем перемешивали при 0-5°С в течение еще 8 ч. Полученную взвесь фильтровали и осадок на фильтре промывали холодным смешанным растворителем (ТМБЭ:н-гептан = 1:2). Осадок на фильтре сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 12 ч и получали чистое искомое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества. МСИЭР: 388 [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,80 (бб, 1Η), 7,62 (т, 1Η), 7,21 (бб, 1Η), 6,51 (ΐ, 1Η), 5,72 (к, 1Η), 5,23 (бб, 1Η), 3,87 (б, 1Η), 1,18 (к, 9Η).
е) (К)-2-Амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропан-1-ол
К раствору [(К)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амида 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты (10 г, 25,76 ммоль) в ДХМ (100 мл) в атмосфере аргона при температуре ниже 25°С добавляли 30% растворе НС1 в изопропиловом спирте (10 мл, 91,6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 25°С, охлаждали до -10°С, фильтровали и сушили и получали соль искомого соединения с НС1 в виде белого кристаллического вещества: МСИЭР: 284, 286 [(М+Н)+],
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,42 (Ъ, 3Н), 7,84 (т, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 6,68 (ΐ, 1Н), 4,03 (т, 2Н).
ί) (К)-5-Дифторметил-5-(2-фторфенил)морфолин-3-он
К суспензии соли (К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропан-1-ола с НС1 (0,5 г, 1,56
- 28 020008 ммоль) в 1РАс (5 мл) в атмосфере аргона при температуре ниже 25°С добавляли раствор К2СО3 (0,862 г,
6,24 ммоль) в 5 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин при 25°С получали двухфазный прозрачный раствор, охлаждали до -5°С, при температуре ниже 10°С медленно добавляли раствор 2хлорацетилхлорида (0,41 г, 3,59 ммоль) в 1РАс (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 20°С органическую фазу собирали и использовали на следующей стадии без обработки. К полученному выше раствору добавляли ТГФ (3 мл), смесь охлаждали до 0°С. В атмосфере аргона при температуре ниже 10°С добавляли раствор КОШи (0,35 г, 3,12 ммоль). После перемешивания при 20°С в течение 3 ч для остановки реакции добавляли воду. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором НС1 (5 мл). Органическую фазу собирали и использовали на следующей стадии без обработки. К полученному выше раствору добавляли воду (5 мл) и Рб/С(10%, 50 мг), смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1,5 бар) при 25°С в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали. Фильтрат промывали 15% водным раствором №С1. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде желтоватого твердого вещества.
МСИЭР: 246 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,08 (5, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 6,55 (ΐ, 1Н), 4,1(т, 4Н).
д) (В)-5-Дифторметил-5-(2-фторфенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламинсульфат
К раствору (В)-5-дифторметил-5-(2-фторфенил)морфолин-3-она (120 г, 489,4 ммоль) в СН2С12 (1,2 л) при комнатной температуре добавляли Р2§5 (108 г, 489,4 ммоль). Полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (200-300 меш), 3 раза промывали с помощью СН2С12 и получали коричневый раствор. Растворитель удаляли и получали неочищенный продукт в виде оранжевого твердого вещества, которое диспергировали в ТГФ (100 мл), затем при комнатной температуре добавляли 25% водный раствор ΝΗ3 (750 мл). Через 27 ч реакционную смесь экстрагировали с помощью 1РАС. Объединенную органическую фазу промывали водой, концентрировали и получали желтое масло. Неочищенный продукт растворяли в 1РАС (1,2 л) и МеОН (60 мл) и небольшое количество нерастворившегося твердого вещества удаляли фильтрованием. Затем добавляли концентрированную Н28О4 (57,6 г, 587,3 ммоль) и получали белую суспензию. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: МСИЭР: 245; [(М-Н28О4+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,60 (Ьз, 1Н), 8,82 (Ьг 5, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 6,75 (ΐ, 1Н), 4,65 (бб, 2Н), 4,36 (б, 1Н), 4,14 (б, 1Н).
11) (В)-5-Дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
К раствору (В)-5-дифторметил-5-(2-фторфенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламинсульфата (127,2 г, 371,6 ммоль) в концентрированной Н28О4 (380 мл) при 5-15°С добавляли ΗNОз (25,8 г, 408,8 ммоль). После добавления реакционную смесь при 10-20°С медленно добавляли к 12% водному раствору ΝΗ3 (2,6 л). Полученную суспензию (рН~8) фильтровали и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: МСИЭР: 290; [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,89 (т, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 6,10 (ΐ, 1Н), 5,65 (Ьг 5, 2Н), 4,57 (бб, 1Н), 4,13 (бб, 2Н), 3,88 (т, 1Н).
ί) Трет-бутиловый эфир [(В)-5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-
3-ил]карбаминовой кислоты
К суспензии (В)-5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (20 г, 64,659 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли ДИПЭА (9,831 г, 76,066 ммоль) и (Вос)2О (18,111 г, 82,884 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60-65°С и перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли н-гептан (200 мл), затем смесь охлаждали до -20°С. Суспензию фильтровали и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: МСИЭР: 390; [(М+Н) ];
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,67 (т, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 7,23 (ΐ, 1Н), 6,06 (ΐ, 1Н), 4,83 (б, 1Н), 4,55 (б, 1Н), 4,46 (бб, 1Н), 3,81 (б, 1Н), 1,50 (з, 9Н).
.)) Трет-бутиловый эфир [(В)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
К суспензии трет-бутилового эфира [(В)-5-дифторметил-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-2Н- [1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (8 г, 19,23 ммоль) в МеОН (56 мл) добавляли Рб(ОН)2/С (20%, 50% воды, 0,8 г). Атмосферу в реакторе заменяли на водород (1 бар), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч, фильтровали через микрокристаллическую целлюлозу и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовали из МеОН и воды и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: МСИЭР: 360,1521; [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,89 (з, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 6,22 (ΐ, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 4,46 (бб, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 1,42 (з, 9Н).
к) Трет-бутиловый эфир ((В)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2-фторфенил}-5дифторметил-5,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-карбаминовой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира [(В)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н- 29 020008 [1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (636 г, 1,77 моль) и 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (301 г, 1,86 моль) в атмосфере Ν2 при температуре окружающей среды добавляли ТГФ (4,2 л). При перемешивании к смеси добавляли Ν-метилморфолин (428 мл, 3,89 моль) и смесь перемешивали до получения гомогенного раствора. Раствор реакционной смеси охлаждали до 0-5°С и затем с помощью капельной воронки добавляли изобутилхлорформиат (256 мл, 1,85 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. После добавления смесь перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси СН2С12 (3 л) и метанола (1 л). Смесь концентрировали в вакууме при 400 мбар/35°С до прекращения выделения летучих веществ и получали взвесь. Взвесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом, пока промывочный раствор не становился бесцветным. Влажный осадок на фильтре сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С в течение 24 ч и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: МСИЭР: 504; [(М+Н) ];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 10,72 (8, 1Н), 10,00 (8, 1Н), 8,88 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,30 (ί, 1Н), 4,56 (ά, 1Н), 4,44 (ά, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 2,55 (8, 3Н), 1,41 (8, 9Н).
1) [3-((Р)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-циано-3метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира ((Р)-5-{5-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2фторфенил}-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (23 г, 45,77 ммоль) в ДХМ (615 мл) в атмосфере аргона при температуре ниже 25°С добавляли ТФК (23 мл, 302,27 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при 25°С дополнительно добавляли ТФК (12 мл, 151,13 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение еще 6 ч охлаждали до -5°С, реакцию останавливали 12,5% водным раствором ΝΉ3 (110 мл). Содержащую ДХМ фазу собирали и добавляли воду (100 мл). Из двухфазного раствора удаляли ДХМ и получали желтоватую суспензию. Фильтровали и сушили и получали искомое соединение в виде желтоватых кристаллов. МСИЭР: 404 [(М+Н) ];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- ά6): 10,72 (8, 1Н), 8,86 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,89 (άά, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,18 (ά, 1Н), 6,17 (Ьг 8, 2Н), 6,15 (ί, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 2,53 (8, 3Н).
5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновую кислоту, использующуюся на стадии к, получали следующим образом:
т) Трет-бутиловый эфир 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к бледно-желтому раствору 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (20 г, 92,6 ммоль), ДМАП (0,57 г, 4,6 ммоль) в ДМФ (120 мл) при температуре окружающей среды добавляли Вос-ангидрид (20,2 г, 92,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение 2 ч и затем добавляли еще порцию Вос-ангидрида (20,2 г, 92,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение еще 16 ч до полного превращения в искомое соединение, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МСИЭР: 272 [(М+Н)+].
п) Трет-бутиловый эфир 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (48 г, 176 ммоль) в ДМФ (253 мл) в атмосфере Ν2 последовательно добавляли порошкообразный Ζη (1,15 г, 17,6 ммоль), Ρά2(άό;·ι)3 (4,04 г, 4,4 ммоль), три-трет-бутилфосфин (214 г, 10,6 ммоль, 10 мас.% в н-гексане). Затем смесь при перемешивании нагревали при 50-60°С, затем к смеси одной порцией добавляли Ζη(Ο'Ν); (14,5 г, 123,5 ммоль). Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 69°С. Через 1 ч реакционной смеси давали охладиться до температуры ниже 30°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью ДМФ. К фильтрату при перемешивании добавляли 2-метилтетрагидрофуран и смесь охлаждали до < 20°С, к смеси при перемешивании медленно добавляли 3 н. водный раствор аммиака и затем смесь энергично перемешивали в течение 30 мин при 20-30°С и затем слои разделяли. Органический слой промывали рассолом и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтоватого кристаллического твердого вещества: МСИЭР: 219; [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-ά^): δ 8,79 (ά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 2,49 (8, 3Н), 1,60 (8, 9Н).
о) 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновая кислота
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (20,7 г, 94,8 ммоль) в толуоле (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли Н2О (3,4 мл). Затем смесь при перемешивании охлаждали до 0-5°С, затем к смеси медленно добавляли ТФК (200 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной 25-35°С. Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 33 °С. Через 60 мин к реакционной смеси добавляли толуол и смесь концентрировали в вакууме до ~1/4 исходного объема для удаления ТФК путем азеотропной перегонки с толуолом. К концентрированной смеси добавляли толуол и смесь выпаривали в вакууме до ~1/4 исходного объема. Эту процедуру выпаривания повторяли один раз и осадившийся продукт собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали толуолом и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 8 ч и получали искомое соединение в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества:
- 30 020008
МСИЭР: 163;[(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,80 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н).
Вторая альтернативная методика получения соединения примера 144:
[3 -((К)-5-Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5 -циано-3 -
a) (К)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-дифторметилморфолин-3-она (10 г, 30,86 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при комнатной температуре добавляли Р285 (6,86 г, 30,86 ммоль). Полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (200-300 меш), 3 раза промывали с помощью СН2С12 и получали коричневый раствор. Растворитель удаляли и получали неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества, которое диспергировали в ТГФ (10 мл), затем при комнатной температуре добавляли 25% водный раствор ИН3 (60 мл). Через 20 ч реакционную смесь экстрагировали с помощью 1РАС. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.
МСИЭР: [(М+Н)+] 323;
Ή ЯМР (400 МГц, ά-ДМСО): δ 7,88 (άά, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,32 (Ьг 5, 2Н), 6,10 (1, 1Н),
4,24 (άά, 1Н), 3,88 (άά, 2Н), 3,73 (т, 1Н).
b) Трет-бутиловый эфир 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к бледно-желтому раствору 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (20 г, 92,6 ммоль), ДМАП (0,57 г, 4,6 ммоль) в ДМФ (120 мл) при температуре окружающей среды добавляли Вос-ангидрид (20,2 г, 92,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение 2 ч и затем добавляли еще порцию Вос-ангидрида (20,2 г, 92,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение еще 16 ч до полного превращения в искомое соединение, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСИЭР: 272 [(М+Н)+].
c) Трет-бутиловый эфир 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (48 г, 176 ммоль) в ДМФ (253 мл) в атмосфере Ν2 последовательно добавляли порошкообразный Ζη (1,15 г, 17,6 ммоль), Ρά2(άό;·ι)3 (4,04 г, 4,4 ммоль), три-трет-бутилфосфин (214 г, 10,6 ммоль, 10 мас.% в н-гексане). Затем смесь нагревали при 50-60°С при перемешивании, затем к смеси одной порцией добавляли Ζη(ί.'Ν)2 (14,5 г, 123,5 ммоль). Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 69°С. Через 1 ч реакционной смеси давали охладиться до температуры ниже 30°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью ДМФ. К фильтрату при перемешивании добавляли 2-метилтетрагидрофуран и смесь охлаждали до < 20°С, к смеси при перемешивании медленно добавляли 3 н. водный раствор аммиака и затем смесь энергично перемешивали в течение 30 мин при 20-30°С и затем слои разделяли. Органический слой промывали рассолом и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтоватого кристаллического твердого вещества: МСИЭР: 219; [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ацетонД6): δ 8,79 (ά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,60 (5, 9Н).
ά) 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновая кислота
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (20,7 г, 94,8 ммоль) в толуоле (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли Н2О (3,4 мл). Затем смесь при перемешивании охлаждали до 0-5°С, затем к смеси медленно добавляли ТФК (200 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной 25-35°С. Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 33 °С. Через 60 мин к реакционной смеси добавляли толуол и смесь концентрировали в вакууме до ~1/4 исходного объема для удаления ТФК путем азеотропной перегонки с толуолом. К концентрированной смеси добавляли толуол и смесь выпаривали в вакууме до ~1/4 исходного объема. Эту процедуру выпаривания повторяли один раз и осадившийся продукт собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали толуолом и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 8 ч и получали искомое соединение в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества: МСИЭР: 163; [(М+Н)+];
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 8,80 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н).
е) Метиловый эфир 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2 г, 12,4 ммоль) в метаноле (20 мл) по
- 31 020008 каплям при кипячении с обратным холодильником добавляли тионилхлорид. Затем смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Через 60 мин анализ с помощью ВЭЖХ указывал на завершение реакции. К реакционной смеси добавляли толуол и смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества: МСИЭР: 177; [(М+Н)+];
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,82 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 2,46 (5, 3Н).
ί) Амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 г, 5,6 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли аммиак (4 мл, 28 ммоль, 7 н. раствор в метаноле). Затем смесь при перемешивании нагревали в герметизированной пробирке при 50°С. Через 60 мин анализ с помощью ВЭЖХ указывал на завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества: МСИЭР: 162; [(М+Н) ];
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (б, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 8,09 (Ьг 5, 1Н), 7,74 (Ьг5, 1Н), 2,50 (5, 3Н)
д) [3 -((К)-5-Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5-циано3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты мг (К)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, 30 мг амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты, 3,0 мг Си1 и 65 мг К3РО4 помещали в реактор в атмосфере Ν2. Добавляли 1,0 мл диоксана. Затем добавляли 3,0 мг Ы1,М2-диметилэтан-1,2-диамина. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и выдерживали в течение 23 ч. Охлаждали до 23°С, затем разбавляли с помощью 15 мл 1РАс. Органическую фазу промывали водой (5 мл х2), концентрировали досуха при пониженном давлении, Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1РАс-гептан от 2:1 до 3:1) давала 30 мг белого твердого вещества. МСИЭР: [М+Н]+ = 403,8;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 10,72 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,89 (бб, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 6,17 (Ьг 5, 2Н), 6,15 (1, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 2,53 (5, 3Н).
Пример 144а: Получение гидрата гидрохлорида [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3.6-дигидро-2Н[1,41оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амида 5 -циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты
р р
2,3 г [3-((К)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (5,702 ммоль) помещали в 4-горлую колбу. В колбу Эрленмейера помещали 92 мл ацетонитрила и добавляли 4,6 мл воды. Смесь встряхивали в течение нескольких секунд и добавляли 561,6 мг 37% НС1 (5,702 ммоль). Раствор повторно встряхивали в течение нескольких секунд и затем его порциями добавляли в 4-горлую колбу. Смесь перемешивали мешалкой и ее нагревали на водяной бане до 85°С. При 85°С все твердое вещество полностью растворялось и получали желтоватый прозрачный раствор. Раствор при перемешивании выдерживали при КТ до охлаждения. При 40°С образовывался осадок. Суспензию перемешивали в течение ночи и через 16 ч фильтровали через воронку Бюхнера. Выделенное вещество сушили в сушильном шкафу при КТ в течение 16 ч и получали 1854,5 мг белого порошкообразного вещества.
Пример 152. Кристаллический [3-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-
4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты [3 -((К)-5-Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5 -цианопиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в ЕЮАс. добавляли изопропанол и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до кристаллизации большей части продукта.
Полученное кристаллическое вещество анализировали с помощью ПРРГ и 10 самых характеристических пиков приведены в табл.18 (см. также фиг. 1).
Таблица 18
Градусы 2-Θ Межплоскостное расстояние (А) Интенсивность (импульсы) Относительная интенсивность %
8,29 10,65649 9840 Высокая
10,813 8,17512 5198 Средняя
14,077 6,28645 1911 Низкая
14,525 6,09337 2446 Низкая
16,624 5,32842 19854 Высокая
18,819 4,68693 3766 Средняя
- 32 020008
Градусы 2-Θ Межплоскостное расстояние (А) Интенсивность (импульсы) Относительная интенсивность %
21,453 4,13863 3862 Средняя
22,244 3,89323 6947 Средняя
23,327 3,81033 4257 Средняя
25,436 3,49889 3672 Средняя
28,495 3,12985 5558 Средняя
Анализ с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) проводили с использованием рентгеновского дифрактометра Вгискег Ό8 Айуапсе. Измерения проводили примерно при 30 кВ и 40 мА при следующих условиях:
Скорость сканирования 0,3 с/шаг (эквивалентно длительности шага, (непрерывное сканирование): равной 107,1 с)
Размер шага: 0,017° (2-тета)
Щель Соллера 2,5°
Щели (слева направо): У12 (переменная), щель для устранения рассеяния 6 мм
Рентгенограммы снимали в диапазоне от 2 до 40° (2-тета) с использованием излучения СиКа для идентификации всей рентгенограммы.
Кристаллическое вещество анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием прибора Регк1пЕ1тег Э8С7 и установлено, что начало плавления происходит примерно при 227°С (227,46°С).
Получение промежуточных продуктов
Замещенные структурные блоки кислот имеются в продаже или их можно получить, как это описано в литературе или аналогичным образом, например, как это описано в \УО 2005063738, \УО 2009091016, \УО 2010047372, Вюогд. Мей. Сйет. 2001, 9, 2061-2071, или можно получить, как это описано ниже в настоящем изобретении, или аналогичным образом.
Кислота-1: 5-Циано-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновая кислота
a) 5-Бром-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 2,16 г (0,00 ммоль) 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в 36 мл О2О (99,96% Ό) обрабатывали с помощью 4 мл 40% раствора №1ОЭ в О2О. Гомогенный раствор нагревали в тефлоновом сосуде объемом 100 мл с помощью микроволнового аппарата 8уп11ю8 3000. Смесь нагревали при 160°С в течение 5 ч и охлаждали. Анализы продукта с помощью 1Н-ЯМР и МС показали, что дейтерирование протекает в высокой степени. Содержались лишь небольшие количества тетрадейтеропроизводных. Реакционную смесь подкисляли до рН3 с помощью 2 н. НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4-Н2О, выпаривали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, достаточно чистого для проведения последующих превращений.
ВЭЖХ: К1Н2= 2,829 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 221, 223 (1 Вг, 5Ό);
b) Трет-бутиловый эфир 5-бром-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 1,65 г (7,46 ммоль) 5-бром-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты и 2 капли ДМФ растворяли в 17 мл ДХМ. По каплям добавляли оксалилхлорид (1,3 мл, 14,9 ммоль). Сразу начиналось выделение газа. После перемешивания в течение 2 ч при 25°С смесь выпаривали, переносили в толуол и повторно выпаривали. Оставшуюся коричневатую смолу растворяли в 3 мл ТГФ и при перемешивании добавляли к раствору 14 мл (22,39 ммоль) ВиЬ1 (1,6 М в гексане) в 24 мл 1-ВиОН. Через 1 ч смесь выливали в 10% водный раствор ИН4С1 и экстрагировали с помощью ТМБЭ. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4-Н2О и выпаривали. Хроматография на силикагеле (гексан/ЕЮАс 9:1) давала искомое соединение в виде бесцветной жидкости.
ВЭЖХ: К1Н1= 3,002 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 277, 279 (1Вг, 5Ό);
Ή-ЯМР (360 МГц, СОС13): 1,65 (8, 9Н).
c) Трет-бутиловый эфир 5-циано-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1,41 г (5,09 ммоль) трет-бутилового эфира 5-бром-4,6-дидейтеро-3тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты, 0,418 г (3,56 ммоль) Ζη(ΟΝ)2, 0,033 г порошкообразного Ζη (0,509 ммоль) и 0,265 г (0,254 ммоль) Рй2(йЬа)3. СНС13 суспендировали в 14 мл ДМФ в атмосфере азота. Добавляли 0,25 М раствор 1Ви3Р в диоксане (4,0 мл, 1,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С. После охлаждения смесь разбавляли с помощью ТМБЭ, фильтровали через целит и трижды промывали рассолом. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-15%) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.
ВЭЖХ: К1Н3= 3,275 мин; МСИЭР |М'А'а|' 246 (5Ό);
Ή-ЯМР (360 МГц, СОС13): 1,68 (8, 9Н);
ИК-ФС (инфракрасная Фурье-спектроскопия): 2231 см-1 (ΟΝ).
й) 5-Циано-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 825 мг (3,69 ммоль) трет-бутилового эфира 5-циано-4,6-дидейтеро-3
- 33 020008 тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты в 5,1 г (37 ммоль) 1,3-диметоксибензола добавляли 8,3 мл ТФК и перемешивали в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и выпаривали. Остаток переносили в толуол и выпаривали (2х). Продукт кристаллизовали из смеси ТМБЭ/гексан и получали искомое соединение в виде белого порошкообразного вещества.
ВЭЖХ: КН2= 2,397 мин; МСИЭР [М+Н]+ = 168 (5Ό);
Ή-ЯМР (360 МГц, СЭС13): недейтерированные примеси.
Кислота-3: 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновая кислота
Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике получения кислоты-1, с использованием в качестве исходного вещества 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты вместо дейтерированного производного [кислота-1, стадия а)].
КГ (гексаныЖЮАс 6:1) = 0,28
Ή-ЯМР (360 МГц, СОС13): δ,09 (бб, 1Н), 7,79 (ббб, 1Н), 7,17 (ΐ, 1Н), 6,44 (ΐ, ί = 45 Гц, 1Н).
Пример 186. Биологическая активность соединений формулы I
Соединения примеров, приведенных выше в настоящем изобретении, по данным исследования 1, описанного выше в настоящем изобретении.
Таблица 22
Пример Васе 1С50 [мкМ] Пример Васе 1Сэо [мкМ]
72 0,010 112 0,042
144 0,017
Некоторые соединения примеров, приведенных выше в настоящем изобретении, по данным исследования 4, описанного выше в настоящем изобретении, характеризуются приведенными ниже значениями 1С50.
Таблица 23
Пример Васе 1С50 [мкМ]
72 0,003
112 0,007
144 0,006
Описание чертежей
На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической формы [3-((К)-5-амино-3дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, полученная исследованием с использованием излучения СиКа. Подробное описание приведено в примере 152.
На фиг. 2 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической формы [3-((3К,6К)-5-амино-3,6диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты, полученная исследованием с использованием излучения СиКа. Подробное описание приведено в примере 72Ь.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, включающей ρ Е и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы
    - 34 020008
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 в свободной форме.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 в форме фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4 в форме гидрохлоридной соли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, используемая для лечения неврологических расстройств, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтический носитель или разбавитель.
EA201200176A 2010-07-13 2011-07-13 Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений EA020008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36370210P 2010-07-13 2010-07-13
PCT/EP2010/060718 WO2011009943A1 (en) 2009-07-24 2010-07-23 Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders
US201161432058P 2011-01-12 2011-01-12
US201161435088P 2011-01-21 2011-01-21
PCT/CN2011/077119 WO2012006953A1 (en) 2010-07-13 2011-07-13 Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200176A1 EA201200176A1 (ru) 2012-09-28
EA020008B1 true EA020008B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=45468934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200176A EA020008B1 (ru) 2010-07-13 2011-07-13 Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20120302558A1 (ru)
EP (1) EP2483255B1 (ru)
JP (1) JP5128019B1 (ru)
KR (2) KR101391041B1 (ru)
CN (1) CN102666507B (ru)
AU (1) AU2011278825B2 (ru)
BR (1) BR112012004154A2 (ru)
CA (1) CA2771928C (ru)
CO (1) CO6501189A2 (ru)
DK (1) DK2483255T3 (ru)
EA (1) EA020008B1 (ru)
EC (1) ECSP12011692A (ru)
ES (1) ES2442905T3 (ru)
HK (1) HK1168091A1 (ru)
HR (1) HRP20140011T1 (ru)
IL (1) IL218034A0 (ru)
IN (1) IN2012DN01269A (ru)
MA (1) MA33509B1 (ru)
MX (1) MX2012002439A (ru)
MY (1) MY150939A (ru)
NZ (1) NZ598137A (ru)
PE (1) PE20121617A1 (ru)
PL (1) PL2483255T3 (ru)
PT (1) PT2483255E (ru)
RS (1) RS53096B (ru)
SG (1) SG178311A1 (ru)
SI (1) SI2483255T1 (ru)
TN (1) TN2012000067A1 (ru)
TW (1) TWI421250B (ru)
WO (1) WO2012006953A1 (ru)
ZA (1) ZA201200880B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
SG184767A1 (en) 2009-03-23 2012-10-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
EP2708538B1 (en) 2009-03-23 2015-08-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for preparing fused pyrimidine-dione derivatives, useful as as TRPA1 modulators
UY32799A (es) * 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
CN103429589A (zh) * 2011-01-12 2013-12-04 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
US8524897B2 (en) * 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US20140128385A1 (en) * 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US9181236B2 (en) 2011-08-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US10588691B2 (en) 2012-09-12 2020-03-17 Relievant Medsystems, Inc. Radiofrequency ablation of tissue within a vertebral body
US9556135B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US9365589B2 (en) 2012-12-20 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, C6 oxacyclic-fused thiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US9489376B2 (en) * 2013-01-02 2016-11-08 International Business Machines Corporation Identifying confidential data in a data item by comparing the data item to similar data items from alternative sources
CN105061305A (zh) * 2015-08-31 2015-11-18 河南师范大学 一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法
CN107723290A (zh) * 2017-08-14 2018-02-23 蔡祥胜 一种重组人卵细胞透明带zp3蛋白及其制备方法
CN112250580A (zh) * 2020-10-28 2021-01-22 上海昂卓新材料科技有限公司 一种2-硝基-2-取代苯基丙烷-1,3-二醇的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691336A (en) * 1994-03-04 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists
WO2006034093A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Elli Lilly And Company 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors
WO2007049532A1 (ja) * 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体
WO2011009943A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders
WO2011020806A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazine derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
BRPI0418212A (pt) 2003-12-29 2007-04-27 Banyu Pharma Co Ltd composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, ativador da glicocinase, e, medicamentos para a terapia e/ou prevenção da diabete, e da obesidade
MX2009011498A (es) * 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
EP2151435A4 (en) * 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691336A (en) * 1994-03-04 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists
WO2006034093A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Elli Lilly And Company 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors
WO2007049532A1 (ja) * 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体
WO2011009943A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders
WO2011020806A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120068839A (ko) 2012-06-27
MA33509B1 (fr) 2012-08-01
TWI421250B (zh) 2014-01-01
PL2483255T3 (pl) 2014-03-31
PE20121617A1 (es) 2012-12-14
CN102666507B (zh) 2014-09-17
US20120302558A1 (en) 2012-11-29
JP2013508314A (ja) 2013-03-07
KR101391041B1 (ko) 2014-05-07
DK2483255T3 (da) 2014-01-20
RS53096B (en) 2014-06-30
CO6501189A2 (es) 2012-08-15
NZ598137A (en) 2014-06-27
MY150939A (en) 2014-03-14
JP5128019B1 (ja) 2013-01-23
ES2442905T3 (es) 2014-02-14
SI2483255T1 (sl) 2014-02-28
AU2011278825B2 (en) 2012-09-20
EP2483255B1 (en) 2013-10-16
KR20130016195A (ko) 2013-02-14
EA201200176A1 (ru) 2012-09-28
ECSP12011692A (es) 2012-03-30
US20120172359A1 (en) 2012-07-05
IL218034A0 (en) 2012-04-30
WO2012006953A1 (en) 2012-01-19
EP2483255A4 (en) 2013-01-09
CN102666507A (zh) 2012-09-12
EP2483255A1 (en) 2012-08-08
CA2771928A1 (en) 2012-01-19
MX2012002439A (es) 2012-04-10
BR112012004154A2 (pt) 2017-05-30
TN2012000067A1 (en) 2013-09-19
HRP20140011T1 (hr) 2014-01-31
ZA201200880B (en) 2012-08-29
CA2771928C (en) 2013-08-06
IN2012DN01269A (ru) 2015-05-15
TW201211038A (en) 2012-03-16
HK1168091A1 (en) 2012-12-21
PT2483255E (pt) 2014-01-22
KR101265451B1 (ko) 2013-05-22
AU2011278825A1 (en) 2012-03-01
SG178311A1 (en) 2012-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020008B1 (ru) Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений
AU2010338365B2 (en) Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP6559325B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物，
JP5767214B2 (ja) オキサジン誘導体および神経障害の処置のためのｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP2663559B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
KR20130119970A (ko) 신규 헤테로시클릭 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
JP2014502625A (ja) 結晶性オキサジン誘導体およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
TWI675034B (zh) 四氫呋喃并&lt;img align=&#34;absmiddle&#34; height=&#34;18px&#34; width=&#34;27px&#34; file=&#34;d10999.TIF&#34; alt=&#34;其他非圖式 ed10999.png&#34; img-content=&#34;tif&#34; orientation=&#34;portrait&#34; inline=&#34;yes&#34; giffile=&#34;ed10999.png&#34;&gt;&lt;/img&gt;化合物及其作為選擇性ＢＡＣＥ１抑制劑之用途
AU2013273640A1 (en) Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU