KR101391041B1 - 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents

옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

BACE 억제 활성을 갖는 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 옥사진 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약이 개시된다.
<화학식 I>
Figure 112012063318312-pat00366

상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도 {OXAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
알츠하이머병은 파괴적인 신경퇴행성 장애이다. 그의 산발적 형태는 고령 집단 (>75 세 연령에서 발병률이 급격히 증가함)에 영향을 미치며, 또한 40대 또는 50대에 질환이 발병하는 다양한 가족성 형태가 존재한다. 병리학적으로, 이는 환자 뇌 내의 세포내 신경섬유 매듭, 및 세포외 노인성 플라크의 존재를 특징으로 한다. 노인성 플라크의 코어 구성성분은 작은, 4 kDa 아밀로이드 펩티드이다. 이는 큰 막횡단 단백질, 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 과정에 의해 생성된다. 베타-세크레타제 (BACE-1)에 의한 APP의 절단은 가용성 APP-베타 단편을 방출하는 한편, 99-아미노산 긴 C-말단은 막에 테더링된 채 남아있다. 이러한 C-말단 단편은 후속으로 감마-세크레타제 (막 다중-효소 복합체)에 의한 단백질분해 과정을 거쳐, 다양한 길이 (주로 40 및 42 아미노산 길이)의 아밀로이드 펩티드를 생성한다 (문헌 [Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356]).
병적 상태하에, 이들 펩티드의 생성이 증가된 속도로 일어나는 경우, 또는 뇌로부터의 그의 제거를 방해받는 경우, 증가된 뇌 아밀로이드 펩티드 농도는 올리고머, 피브릴 및 최종적으로 플라크의 형성을 유발한다 (문헌 [Farris W, et al . (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251]). 뇌에서의 플라크 및 아밀로이드 펩티드의 침착은 알츠하이머병의 발병기전의 측정가능한 제1의 사건이고, 이는 시냅스, 시냅스 접촉 및 뉴런의 손실에 의해 유발되는 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Grimmer T, et al . (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909]). 대량 뉴런 손실에 의해 초래된 뇌 위축은 인지, 기억, 방향성 및 일상 생활의 업무 수행 능력에서의 손상, 즉 임상적으로 명백한 치매로 이어진다 (문헌 [Okello A, et al . (2009) Neurology; 73 (10):754-760]).
Asp2 또는 메맙신 2로도 공지되어 있는 BACE-1은 뉴런에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다. 이는 세포내이입 구획 및 골지 내에서 그의 기질 APP와 공동-국소화된다 (문헌 [Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182]). 마우스에서의 녹아웃 연구는 동물이 건강하고 번식가능한 기간 동안에 아밀로이드 펩티드 형성이 부재한다는 것을 입증하였다 (문헌 [Ohno M, et al . (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145]). APP-과다발현 마우스에서의 BACE-1의 유전적 절제는 플라크 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 보여주었다 (문헌 [Ohno M, et al . (2004) Neuron; 41 (1):27-33]). BACE-1 수준은 산발적 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상승된다 (문헌 [Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12]).
이와 함께, 이러한 발견들은 BACE-1의 억제가 알츠하이머병에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
본 발명은 BACE 억제 활성을 갖는 신규 옥사진 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012063318312-pat00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1-8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 메르캅토-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; 아미노-(C1 -8)알킬; N-(C1 -8)알킬아미노-(C1 -8)알킬; N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노 잔기내에 2개의 동일하거나 상이한 (C1 -8)알킬 잔기를 갖는 N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노-(C1 -8)알킬; (C2-8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
E1은 -C(R7)(R8)-; 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)-; 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R13 및 R14는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
제2 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012063318312-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1-8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 메르캅토-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; 아미노-(C1 -8)알킬; N-(C1 -8)알킬아미노-(C1 -8)알킬; N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노 잔기내에 2개의 동일하거나 상이한 (C1 -8)알킬 잔기를 갖는 N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노-(C1 -8)알킬; (C2-8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
E1은 -C(R7)(R8)-; 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)-; 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R13 및 R14는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
제3 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012063318312-pat00003
상기 식에서,
R1은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1-8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 메르캅토-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; 아미노-(C1 -8)알킬; N-(C1 -8)알킬아미노-(C1 -8)알킬; N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노 잔기내에 2개의 동일하거나 상이한 (C1 -8)알킬 잔기를 갖는 N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노-(C1 -8)알킬; (C2-8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이고;
E1은 -C(R7)(R8)-; 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)-; 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R13 및 R14는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
도 1은 CuKα 방사선을 이용하여 측정한 경우의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드의 결정질 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴을 보여준다. 상세한 사항은 실시예 152를 참조한다.
도 2는 CuKα 방사선을 이용하여 측정한 경우의 결정질의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다. 상세한 사항은 실시예 72b를 참조한다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다.
할로겐화 기 또는 잔기, 예컨대 할로겐알킬은 단일-, 다중- 또는 과-할로겐화될 수 있다.
아릴 기, 고리 또는 잔기는 나프틸 또는 바람직하게는 페닐 기, 고리 또는 잔기이다.
헤테로아릴 기, 고리 또는 잔기는 모노시클릭 방향족 5 또는 6원 구조 (상기 구조 내에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원임), 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜; 또는 비시클릭 방향족 9 또는 10원 구조 (상기 구조 내에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원임)이다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 비시클릭인 헤테로아릴 기는 하나 이상의 완전한 방향족 고리를 포함하지만, 다른 융합된 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피라졸로피리디닐 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 5 또는 6원 구조이며, 상기 구조 내에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원이 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이다.
비-방향족 헤테로시클릴 기, 고리 또는 잔기는 비-방향족 4, 5, 6 또는 7원 시클릭 구조 (상기 시클릭 구조 내에서 1, 2 또는 3개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원임), 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐이다.
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
달리 정의되지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알콕시", "알켄옥시" 및 "알킨옥시"는 각각 산소에 의해 연결된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112012063318312-pat00004
상기 식에서,
X, E1, E2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure 112012063318312-pat00005
상기 식에서,
X, E1, E2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 규정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 규정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가염 형태의 염기성 화합물, 또는 염기와의 염 형태의 산성 화합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 유리 화합물 및 염은 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드 수화물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이러한 염은 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직한 것이다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 술포살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예컨대 암모늄 염 및 주기율 표의 열 I 내지 XII의 금속이 포함된다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 한 가지 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제 상의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 대개, 생리적 상태 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 등등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med . Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)의 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본성적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다. 이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자량이 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 1개 이상의 원자로 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 또는 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 브로민의 동위원소, 예컨대 76Br, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 124I, 125I 또는 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 또는 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 또는 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 또는 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 적절한 동위원소-표지 시약 또는 출발 물질을 사용하여 실시예에 기재된 것과 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 통상의 기술로 제조할 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 2H (D)의 도입은 화학식 I의 화합물에 더 높은 대사 안정성을 제공할 수 있고, 이로 인해 예를 들어 화합물의 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유도할 수 있다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 화학식 I 화합물은 약물 또는 기질-조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 13N 또는 15O를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 기질-수용체 점유율(occupancy)을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 상기 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
(1) R1이 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐인;
(2) R1이 수소인;
(3) R2가 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(4) R2가 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(5) R2가 아릴 또는 헤테로아릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1-8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(6) R2가 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(7) R2가 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2-8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(8) R2가 (C3 -8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(9) R2가 헤테로아릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(10) R2가 헤테로아릴 기 G1이고, 상기 기 G1이 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2가 비치환되는 것인;
(11) R2가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 기인;
(12) R2가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 기인;
(13) R2가 중수소, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 중수소화 (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1-8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 기인;
(14) R2가, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 고리원을 함유하며, 중수소, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 중수소화 (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 기인;
(15) R2가, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 고리원을 함유하며, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1-8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 모노시클릭 6-원 헤테로아릴 기인;
(16) R2가, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 고리원을 함유하며, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 6-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 헤테로아릴 기의 파라 위치에 위치하고 치환기가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2-8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(17) R2가, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 고리원을 함유하며, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 6-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 헤테로아릴 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(18) R2가, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 고리원을 함유하며, 시아노, 할로겐 (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 기인;
(19) R2가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 상기 기 G2가 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인;
(20) R2가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 상기 기 G2가 비치환되는 것인;
(21) R2가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기인;
(22) R2가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기인;
(23) R2가 중수소, 시아노, 할로겐, (C1 -6)알킬, 중수소화 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기인;
(24) R2가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 기인;
(25) R2가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피라지닐 기인;
(26) R2가 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1-8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2-8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(27) R2가 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기가 중수소, 시아노, 할로겐, (C1 -6)알킬, 중수소화 (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(28) R2가 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(29) R2가 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(30) R2가 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(31) R2가 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 치환기가 중수소, 시아노, 클로로, 브로모, (C1 -6)알킬, 중수소화 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -3)알콕시-(C1 -3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(32) R2가 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 클로로, 브로모, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1-3)알콕시-(C1 -3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(33) R3이 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2-8)알키닐인;
(34) R3이 수소인;
(35) R4가 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2-8)알키닐이고;
R5가 수소; 시아노; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오; 할로겐-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐이거나; 또는
R4 및 R5가 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원이 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되는 것인;
(36) R4가 수소; 또는 할로겐이고;
R5가 수소; 또는 할로겐인;
(37) R4가 수소이고;
R5가 할로겐인;
(38) R4가 할로겐이고;
R5가 수소인;
(39)각각의 R4 및 R5가 수소인;
(40) R4가 수소이고;
R5가 플루오로 또는 클로로인;
(41) R6이 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 메르캅토-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬; 아미노-(C1 -8)알킬; N-(C1-8)알킬아미노-(C1 -8)알킬; N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노 잔기내에 2개의 동일하거나 상이한 (C1 -8)알킬 잔기를 갖는 N,N-디-[(C1 -8)알킬]아미노-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; 또는 (C2 -8)알키닐인;
(42) R6이 (C1 -8)알킬; 또는 할로겐-(C1 -8)알킬인;
(43) R6이 (C1 -3)알킬; 또는 할로겐-(C1 -3)알킬인;
(44) R6이 (C1 -8)알킬; 또는 플루오린-치환된 (C1 -8)알킬인;
(45) R6이 (C1 -3)알킬; 또는 플루오린-치환된 (C1 -3)알킬인;
(46) R6이 메틸, 플루오로메틸 또는 디-플루오로메틸인;
(47) R6이 디-플루오로메틸인;
(48) E1이 -C(R7)(R8)-; 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-인;
(49) E1이 -C(R7)(R8)-인;
(50) E2가 -C(R11)(R12)-; 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-인;
(51) E2가 -C(R11)(R12)-인;
(52) 각각의 R7 및 R8이 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8이 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-인;
(53) 각각의 R7 및 R8이 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(54) 각각의 R7 및 R8이 수소인;
(55) 각각의 R9 및 R10이 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10이 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-인;
(56) 각각의 R9 및 R10이 수소인;
(57) 각각의 R11 및 R12가 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11 및 R12가 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-인;
(58) 각각의 R11 및 R12가 수소, 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(59) 각각의 R11 및 R12가 수소, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(60) R11이 (C1 -8)알킬이고, R12가 할로겐-(C1 -8)알킬인;
(61) 각각의 R11 및 R12가 수소, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(62) 각각의 R11 및 R12가 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(63) 각각의 R11 및 R12가 수소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인;
(64) 각각의 R11 및 R12가 수소인;
(65) 각각의 R13 및 R14가 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14가 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-인;
(66) X가 O인;
(67) X가 S인
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다.
당업자는 실시양태 (1) 내지 (67)이 독립적으로, 집합적으로, 또는 이들의 임의 조합 또는 하위-조합으로 이용되어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관하여 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한할 수 있음을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure 112012063318312-pat00006
상기 식에서,
R2는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1-8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
R4는 수소; 또는 할로겐이고;
R5는 수소; 또는 할로겐이고;
R6은 (C1 -8)알킬; 또는 할로겐-(C1 -8)알킬이고;
각각의 R11 및 R12는 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Id의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure 112012063318312-pat00007
상기 식에서,
R2는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노-(C1 -8)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1-8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1-8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2 -8)알켄옥시 및 (C2 -8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고;
R4는 수소; 또는 할로겐이고;
R5는 수소; 또는 할로겐이고;
R6은 (C1 -8)알킬; 또는 할로겐-(C1 -8)알킬이고;
각각의 R11 및 R12는 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2가 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나가 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기가 시아노, 할로겐 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1-6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알킬 및 (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 수소; 또는 할로겐이고;
R5가 수소; 또는 할로겐이고;
R6이 메틸, 플루오로메틸 또는 디-플루오로메틸이고;
각각의 R11 및 R12가 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
것인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Id의 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의, 예를 들어 모든 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 형태의 화학식 I의 화합물 중 하나에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 염 형태의 화학식 I의 화합물 중 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 중 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 히드로클로라이드 염 형태의 화학식 I의 화합물 중 하나에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(3-메틸-피라졸-1-일)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-히드록시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-푸란-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드;
5-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-니코틴아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피리딘-2,5-디카르복실산 5-아미드 2-{[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드};
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N-(3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-에틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-에톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2,2-디플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-에틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-히드록시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-티아졸-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
(5-디플루오로메틸-5-{5-[(5-에틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
3-아미노-5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-부트-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-에틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-이소프로폭시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-에톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디메틸아미노메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1,5-디메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-부트-2-이닐옥시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
로부터 선택된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(3-메틸-피라졸-1-일)-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-히드록시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-푸란-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드;
5-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-니코틴아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피리딘-2,5-디카르복실산 5-아미드 2-{[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드};
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리미딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디-메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디-히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6S)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3S,6R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N-(3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2-에틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-에톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리미딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2,2-디플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-브로모-푸란-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-에틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
6-히드록시-피리다진-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-히드록시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메틸-티아졸-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
((R)-5-디플루오로메틸-5-{5-[(5-에틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
3-아미노-5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-부트-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-에틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-이소프로폭시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-에톡시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디메틸아미노메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1,5-디메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-부트-2-이닐옥시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
로부터 선택된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
보다 중점적인 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.3, 10.8, 16.6, 18.9, 21.5, 22.2, 23.3, 25.4 및 28.5로부터 선택된 굴절 2 쎄타 (θ) 각도 값 (보다 구체적으로는, 상기 값 ± 0.2° 2θ일 수 있음)을 갖는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 피크로 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 1에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 상세한 설명은 실시예 152를 참조한다.
보다 중점적인 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.3, 9.0, 10.9, 12.9, 13.9, 15.4, 16.2, 17.1, 18.2 및 24.5°로부터 선택된 굴절 2 쎄타 (θ) 각도 값 (상기 값 ± 0.2° 2θ일 수 있음)을 갖는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 피크로 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 2에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 상세한 설명은 실시예 72b를 참조한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 회합된 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다.
보다 중점적인 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 회합된 결정질 형태의 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물의 반응,
<화학식 II>
Figure 112012063318312-pat00008
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, E1 및 E2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112012063318312-pat00009
(상기 식에서, R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
b) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물의 반응,
<화학식 IIa>
Figure 112012063318312-pat00010
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, E1 및 E2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 IIIa>
Figure 112012063318312-pat00011
(상기 식에서, R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) 생성된 화합물의 임의의 환원, 산화 또는 다른 관능화,
d) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단, 및
e) 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 염 형태로의 회수
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 하여 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 추가의 통상의 방법으로 제조될 수도 있고, 이러한 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있거나, 공지된 화합물로부터 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
이후 종종 "본 발명의 작용제"라 지칭되는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 시험관내 또는 생체내 시험시에 가치있는 약리 특성을 나타내고, 따라서 의약으로서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이며, 상기 효소에 의한 과정을 수반하는 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 이후 올리고머 및 원섬유로의 응집을 억제한다.
본 발명의 작용제의 프로테아제에 대한 억제 특성은 하기 기재된 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 인간 BACE-1의 억제
0.1 내지 10nM 농도의 재조합 BACE-1 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-소광제 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1 분 간격으로 5 내지 30 분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-1 활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 10nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1 분 간격으로 5 내지 30 분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-2 활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하고, 포름산나트륨 완충제 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화시킴)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충제 중에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1 분 간격으로 5 내지 30 분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도에 대한 함수로서의 카텝신 D-활성 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 상기 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지 중에서 24 시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 상기 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24 시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 최신 면역검정 기술, 예를 들어 샌드위치 ELISA, 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 면역검정 또는 전기-화학발광 면역검정을 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율(％)로부터 화합물의 역가를 계산하였다.
본 발명의 작용제를 상기 기재된 시험 중 하나 이상으로 시험하였다. 본 발명의 작용제의 특이적 활성은 실시예 187에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장성제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료 등, 및 이들의 조합물이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 이끌어낼 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) BACE-1에 의해 매개되거나, (ii) BACE-1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BACE-1의 (정상적 또는 비정상적) 활성을 특징으로 하는 병태, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화시키거나; 또는 (2) BACE-1의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 BACE-1의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. BACE-1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 BACE-2 또는 카텝신 D에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상 증상의 발병의 감속 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에, 상기 대상체는 치료"를 필요로 한다".
본원에 사용된 용어 본 발명의 "작용제"는 용어 본 발명의 "화합물"과 상호교환가능하게 사용되고, 의미상 어떠한 차이도 갖지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 작용제는 프로테아제에 대한 억제 특성으로 인하여 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 다양한 정신의학적, 정신병적, 신경계 또는 혈관계 상황, 예를 들어 혈관계 또는 신경계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 상동체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 높은 종양발생 또는 전이 가능성과의 상관관계를 기초로 하여 예를 들어 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정을 억제하는데 있어서 항암 약제로서 유용하다. 혈관계 또는 신경계의 상기 병태, 질환 또는 장애는 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물 또는 기타 특정 공포증, 예컨대 사회 공포증, 사회 불안 장애, 불안증, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 또는 급성 스트레스 장애, 또는 범불안 또는 물질-유발성 불안 장애; 신경증; 발작; 간질, 특히 부분적 발작, 2차 전신 발작 또는 전신 발작으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작 [소발작 (정형 또는 비정형), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 정동 장애, 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애, 예컨대 1회성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 주요 우울증, 기분변조성 장애, 기분저하증, 우울 장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조증 장애 또는 순환성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 또는 우울증; 신경퇴행성, 예를 들어 뇌 허혈로 인한 신경퇴행성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 관련 치매 또는 전측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 손상, 기억력 손상, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트래우슬러-샤잉커(Gerstmann-Straeussler-Scheinker) 증후군, 니만-피크병, 예를 들어 니만-피크 C형 질환, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반하는 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크라피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 졸중; 주의력 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 뚜렛 증후군; 언어 장애, 예컨대 말더듬; 예를 들어 비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 대상체에서의 일주기성 리듬 장애; 통증; 침해수용; 가려움증; 구토, 예컨대 급성, 지연 또는 예기 구토, 예컨대 화학요법 또는 방사선으로 유발된 구토, 멀미, 또는 수술후 구역 또는 구토; 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증; 월경전 증후군; 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직; 청각 장애, 예를 들어 이명 또는 연령-관련 청력 손상; 요실금; 녹내장; 봉입체 근염; 또는 물질-관련 장애, 예컨대 물질 남용 또는 의존, 예컨대 물질 (예컨대, 알콜) 금단 장애로 예시되며, 이것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병으로 고통받는 대상체에서의 인지력 증진에 유용하거나, 마취 또는 비주류의 의학적 개입, 예컨대 내시경검사, 예컨대 위 내시경검사 이전의 사전 의약으로서 유용하거나, 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 병태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 일일 투여량에서 달성될 수 있다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 일일 투여량은 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg의 범위, 바람직하게는 약 10 내지 약 370 mg의 범위 또는 약 2 내지 약 200 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 일일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여된다. 화합물 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드의 경우, 예상되는 일일 투여량은 10 내지 370 mg의 범위 (70 kg의 사람에 대한 일일 총 용량)이다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 그리고 임의로 다른 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약력학을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 및 기타 물질, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 이것의 성분들을 혼합하여 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제를 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
예를 들어, 전임상 동물 연구를 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드는 0.1％ 트윈(Tween)80을 갖는 0.5％ 메틸셀룰로스 용액 중 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암 치료, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 수분 함량이 낮은 성분, 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 내용에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약, 또는 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정의 억제를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약, 또는 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정의 억제를 위한 의약 중 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약, 또는 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정의 억제를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 병태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 상기 전이 과정을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는 단독 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계의 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적이거나, 또는 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정의 억제에 효과적인 1종 이상의 기타 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 이 단위 투여 형태는 소정량의 2종 이상의 활성 성분 각각을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 대안적으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배 장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
이에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여용 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로는, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나가 본 발명의 작용제를 함유하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신 내에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24 시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받는다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24 시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료받는다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)™), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)™) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)™);
(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)™);
(c) 기분 저하 및 흥분성을 위한 항우울제 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)™), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)™), 파록세인 (팍실(Paxil)™), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)™) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel)™);
(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)™) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)™);
(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)™), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)™), 할로페리돌 (할돌(Haldol)™), 올란자핀 (자이프렉사(Zyprexa)™), 쿠에티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™) 및 지프라시돈 (제오돈(Geodon)™);
(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)™) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)™);
(g) 니코틴산 알파 - 7 효능제;
(h) mGluR5 길항제;
(i) H3 효능제; 및
(j) 아밀로이드 요법 백신
으로부터 선택된 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O tert-부틸 디카르보네이트
t-Bu tert-부틸
nBuLi n-부틸리튬
t-BuOH tert-부탄올
DAST 디에틸아미노술푸르트리플루오라이드 (Et2N)2SF3
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
ee 거울상이성질체 과잉률
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq 당량
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
Hex 헥산
HOAt 1-히드록시-7-아자-벤즈트리아졸
HOBT 히드록시-벤즈트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPAc 이소프로필 아세테이트
LCMS 질량 분광측정법을 수반하는 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
NP 정상
PE 석유 에테르
PPh3 트리페닐포스핀
Rf 체류 인자 (TLC)
RP 역상
Rt 체류 시간
rt 실온
SMB 모사이동층
TBME tert-부틸-메틸-에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적 크로마토그래피 정보
HPLC 방법 H1 (RtH1):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA; B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 30 → 100％ B (3.25 분 이내), 유량 = 0.7 ml/분
HPLC 방법 H2 (RtH2):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA; B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 0 → 100％ B (3.25 분 이내), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H3 (RtH3):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA, B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 10 → 100％ B (3.25 분 이내), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H4 (RtH4):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C8, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA, B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 10 → 95％ B (2.00 분 이내), 95％ B (2.00 분),
유량 = 0.7 ml/분
UPLC 방법 H5 (RtH5):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티(Acquity) UPLC HSS T3 C18, 1.7 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피％ TFA, B) ACN + 0.1 부피％ TFA
HPLC-구배: 5 → 100％ B (1.5 분 이내), 유량 = 1.0 ml/분
LCMS 방법 H6 (RtH6):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA; B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 40 → 100％ B (3.25 분 이내), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H7 (RtH7):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ TFA; B) ACN + 0.05 부피％ TFA
HPLC-구배: 50 → 100％ B (3.25 분 이내), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H8 (RtH8):
HPLC-칼럼 치수: 4.0 x 20 mm
HPLC-칼럼 유형: 머큐리(Mercury) MS 시너지(Synergi), 2 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피％ 포름산, B) ACN
HPLC-구배: 30％ B (0.5 분), 30 → 95％ B (1 분 이내), 95％ B (0.9 분),
유량 = 2.0 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 30℃
LCMS 방법 H9 (RtH9):
HPLC-칼럼 치수: 4.0 x 20 mm
HPLC-칼럼 유형: 머큐리 MS 시너지, 2 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피％ 포름산, B) ACN
HPLC-구배: 70％ B (0.5 분), 70 → 100％ B (1 분 이내), 70％ B (0.6 분),
유량 = 2.0 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 30℃
UPLC 방법 H10 (RtH10):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄,
B) ACN + 0.04 부피％ 포름산
HPLC-구배: 2 → 98％ B (1.7 분 이내), 98％ B (0.45 분),
유량 = 1.2 ml/분
LCMS 방법 H11 (RtH11):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피％ 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄,
B) ACN + 0.04 부피％ 포름산
HPLC-구배: 2 → 98％ B (1.4 분 이내), 98％ B (0.75 분),
유량 = 1.2 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
실시예 1: 푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00012
a) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피오니트릴
1-(3-브로모-페닐)-에타논 (10 g, 50 mmol), NH4Cl (6.4 g, 100 mmol) 및 KCN (6.5 g, 100 mmol)의 혼합물을 암모니아 (200 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (또한 일부 미반응 출발 물질 함유)을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00013
b) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피오니트릴 (10 g, 44 mmol)을 진한 염산 (100 ml)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 세척하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00014
c) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올
NaBH4 (38 g, 1.125 mol)를 실온에서 무수 THF 중 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드 (105 g, 375 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 0℃에서, BF3-O(C2H5)2 (158 g, 1.125 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 일 동안 교반하고, 1M 수성 NaOH 용액으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 1M 수성 NaOH 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00015
d) N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
2-클로로아세틸 클로라이드 (2.24 g, 19.8 mmol)를 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올 (3.8 g, 16.5 mmol), K2CO3 (4.55 g, 33 mmol) 및 디클로로메탄 (40 ml)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 대략 3 시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하고, 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00016
e) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온
조 N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (70 g, 230 mmol)를 tert-부탄올 (1 ℓ) 중에 용해시켰다. 용액을 약간의 칼륨 tert-부톡시드 (52 g, 460 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류하고, 냉각시킨 후 물로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00017
f) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온
무수 THF 중 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온 (18 g, 67 mmol)의 용액을 실온에서 라웨슨 시약 (27 g, 67 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30:1 → 10:1)에 의해 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00018
g) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH/NH3 (110 ml) 중 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온 (5 g, 17.5 mmol)의 용액에 t-BuOOH (28 ml, 65％) 및 NH4OH (47 ml, 25％)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 메탄올 용액을 제거하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: 베누실(Venusil) XBP-C18, 250 x 21.2 mm, 10 μm; 주입 부피: 10 ml / 주입량; 이동상: CH3CN/H2O = 15 분 동안 10 → 35％ (0.1％ 포름산) 구배, 95％ CH3CN으로 4 분 동안 세척, 4 분 동안 10％ 균형으로 복구]로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00019
h) [5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (4.73 g, 15 mmol) 및 디클로로메탄의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (Boc)2O (4.26 g, 19.5 mmol) 및 DIPEA (2.91 g, 22.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물 300 ml를 적가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 1M 수성 HCl 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00020
i) [5-(3-아지도-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.03 g, 12.67 mmol), 나트륨 아지드 (1.647 g, 25.3 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.125 g, 0.63 mmol), 아이오딘화구리 (0.241 g, 1.27 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.270 g, 1.90 mmol)을 에탄올 (17.7 ml) 및 물 (7.6 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 N2 하에 4 시간 동안 교반한 다음, 1M 수성 KHCO3 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc = 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00021
j) [5-(3-아미노-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (37 ml) 중 [5-(3-아지도-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (497 mg, 1.50 mmol)의 용액을 린들라 촉매를 사용하여 수소화시켰다 (10 시간, 실온). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00022
k) (5-{3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-아미노-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (264 mg, 0.865 mmol), 푸란-2-카르복실산 (107 mg, 0.951 mmol) 및 HOBT (172 mg, 1.124 mmol)를 디클로로메탄 중에 N2 하에 0℃에서 용해시켰다. DIPEA (112 mg, 0.865 mmol) 및 EDC (182 mg, 0.951 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 1M 수성 KHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00023
l) 푸란-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 중 (5-{3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39.9 mg, 0.1 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (40 당량)로 처리하였다. 혼합물을 40℃로 10 시간 동안 가온한 다음, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (히드로클로라이드 염)을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00024
실시예 2: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00025
a) (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-아미노-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (264 mg, 0.865 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (192 mg, 0.951 mmol) 및 HOBT (172 mg, 1.124 mmol)를 디클로로메탄 중에 N2 하에 0℃에서 용해시켰다. DIPEA (112 mg, 0.865 mmol) 및 EDC (182 mg, 0.951 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 1M 수성 KHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00026
b) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 중 (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (44.4 mg, 0.1 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (40 당량)로 처리하였다. 혼합물을 40℃로 10 시간 동안 가온한 다음, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (히드로클로라이드 염)을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00027
실시예 3 내지 30: 하기 표 1에 수록한 화합물을 실시예 1 및 2에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 1>
Figure 112012063318312-pat00028
Figure 112012063318312-pat00029
Figure 112012063318312-pat00030
Figure 112012063318312-pat00031
Figure 112012063318312-pat00032
Figure 112012063318312-pat00033
Figure 112012063318312-pat00034
Figure 112012063318312-pat00035
Figure 112012063318312-pat00036
Figure 112012063318312-pat00037
라세미 (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 정제용 키랄 HPLC (칼럼: 키라셀(CHIRACEL) OD-PREP; 용매: 헵탄/에탄올/메탄올 = 90:5:5; 유량: 1 ml/분; 210 nm에서 검출)에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 이들 거울상이성질체를 디옥산 중 4M HCl로 처리하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 3 및 4를 수득하였다. 실시예 3: [α]D = -50.0°, c = 0.519％ (MeOH). 실시예 4: [α]D = +58.1°, c = 0.498％ (MeOH). 실시예 29 및 30은 유사한 절차에 의해 수득할 수 있다.
실시예 31: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00038
a) 2-(3-브로모-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올
1-브로모-3-니트로메틸-벤젠 (6.82 g, 31.6 mmol), 포르말린 (35％, 5.22 ml, 66.3 mmol) 및 Et3N (2.2 ml, 15.78 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00039
b) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1,3-디올
EtOH 100 ml 중 2-(3-브로모-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올 (6.79 g, 24.59 mmol)의 용액을 라니-Ni 5 g의 존재 하에 수소화시켰다. 수소 용해가 중단되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH/25％ 수성 NH3, 5％)하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00040
c) N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1,3-디올 (3.5 g, 14.22 mmol), THF 30 ml 및 10％ 수성 Na2CO3 용액 30 ml의 교반 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드 (1.472 ml, 18.5 mmol)를 0℃에서 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 1N 수성 NaOH 용액, 10％ 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 50 → 30％)하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00041
d) 5-(3-브로모-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (3.24 g, 10.04 mmol) 및 t-BuOH 35 ml의 현탁액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.127 g, 10.04 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하고, 1N HCl 10 ml로 중화시켰다. 물 및 TBME를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 1 → 2％)하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00042
e) 5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
5-(3-브로모-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (2.6 g, 9.09 mmol) 및 디클로로메탄 120 ml의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. DAST (1.26 ml)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 50 ml의 10％ 수성 Na2CO3 용액 및 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:1)하여 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00043
f) 5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온
THF 21 ml 중 5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (1.52 g, 5.28 mmol) 및 라웨슨 시약 (2.14 g, 5.28 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc = 15:1)하여 표제 화합물을 무색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00044
g) [5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
7M NH3/MeOH 5 ml 중 5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (200 mg, 0.658 mmol)의 용액에 t-부틸 히드로퍼옥시드 (80％, 0.818 ml, 6.58 mmol)에 이어서 25％ 수성 NH4OH 1.7 ml를 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 Na2S2O3의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (189 mg, 0.658 mmol)을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시켰다. 용액을 DIPEA (0.172 ml, 0.987 mmol) 및 Boc2O (187 mg, 0.855 mmol)로 처리하였다. 14 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc = 6:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00045
h) [5-(3-아지도-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-브로모-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (114 mg, 0.295 mmol), NaN3 (77 mg, 1.18 mmol), CuI (11 mg, 0.059 mmol), 아스코르브산나트륨 (12 mg, 0.059 mmol), N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (13 mg, 0.089 mmol), EtOH 1.5 ml 및 물 0.6 ml의 현탁액을 90℃에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc = 6:1)하여 표제 화합물을 무색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00046
i) (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOAc 2 ml 중 [5-(3-아지도-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (56 mg, 0.161 mmol)의 용액을 린들라 촉매 (11 mg)의 존재 하에 3 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조 [5-(3-아미노-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.155 mmol)를 디클로로메탄 2 ml에 녹였다. 디클로로메탄 2 ml 중 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (34.4 mg, 0.170 mmol), HOBT (30.9 mg, 0.17 mmol) 및 EDC (32.6 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.054 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 5％ 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 = 1:4)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00047
j) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드
MeOH 중 3N HCl 2 ml 중 (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (48 mg, 0.095 mmol)의 용액을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 2 → 10％ MeOH/NH4OH (0.5％)의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 발포체 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00048
실시예 32: 하기 표 2에 수록한 화합물을 1-브로모-3-클로로-5-니트로메틸-벤젠으로부터 출발하여 실시예 31에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 2>
Figure 112012063318312-pat00049
실시예 33: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00050
a) (R)-[5-(3-아미노-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 5 ml 및 EtOH 5 ml 중 [5-(3-아지도-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31h) 740 mg (2.118 mmol)의 용액을 수소 하에 10％ Pd-C 35 mg의 존재 하에 교반하였다. 3 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 베이지색 고체를 수득하였다. 라세미 생성물을 용리액으로서 헵탄/EtOH 1:1을 사용하여 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm 칼럼 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체였다.
Figure 112012063318312-pat00051
b) ((R)-5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 DCM 3 ml 중 (R)-[5-(3-아미노-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 105 mg (0.325 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 72 mg (0.357 mmol), HOAt 57 mg (0.422 mmol) 및 Et3N 82 mg (0.812 mmol)의 교반 용액에 EDC·HCl 81 mg (0.422 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 5％ 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00052
c) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드
디옥산 중 4N HCl 2 ml 중 ((R)-5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 117 mg (0.231 mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00053
실시예 34: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00054
a) 1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-에타논
1-브로모-3-아이오도-벤젠 (22.5 g, 90 mmol, 알드리치)을 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (69.8 ml, 90 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디플루오로-아세트산 에틸 에스테르 (16.59 ml, 153 mmol, 알드리치)를 적가하고, 교반을 3 시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응물을 2M HCl 용액 329 ml의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00055
b) [1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-에틸리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-에타논 (15.36 g, 65.4 mmol) 및 N-boc-이미노(트리페닐)포스포란 (27.1 g, 71.9 mmol)을 톨루엔 중에서 N2 하에 75 시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 헥산 457 ml를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/TBME)로 정제하였다. 황색 오일을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00056
c) [1-(3-브로모-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-에틸리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.09 g, 27.2 mmol)를 톨루엔 중에 용해시키고, N2 하에 -20℃로 냉각시켰다. 시린지 펌프를 사용하여, 비닐마그네슘브로마이드 (42.5 ml, 34.0 mmol)를 첨가하였다 (시간 당 1 당량). 1.25 시간 후, 출발 물질이 남아있지 않았고, 절반-포화 NH4Cl 용액 218 ml를 반응물에 첨가하였다. 생성물을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/TBME)로 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00057
d) [1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[1-(3-브로모-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.88 g, 21.76 mmol)를 디클로로메탄 218 ml 및 메탄올 73 ml 중에 용해시켰다. NaHCO3 (2.74 g, 32.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 O3으로 30 분 동안 처리하였다 (반응 혼합물이 청색으로 변할 때까지). 기체를 멈추고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 반응물을 색상이 사라질 때까지 산소 및 질소로 플러싱하였다. NaBH4 (2.47 g, 65.3 mmol)를 세 번에 나누어 첨가하고, 교반을 -78℃에서 30 분 동안 계속하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 1M HCl 용액 435 ml에 부었다. 생성물을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 녹색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00058
e) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올 히드로클로라이드
[1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.408 g, 22.96 mmol)를 디옥산 중 4N HCl 105 ml 중에 용해시켰다. 반응물을 45 분 동안 교반하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00059
f) N-[1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올 히드로클로라이드 (6.5 g, 24.43 mmol)를 수성 2M Na2CO3 용액 60 ml와 디클로로메탄 60 ml 사이에 넣고, 강하게 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 8 ml 중에 희석한 클로로아세틸클로라이드 (2.94 ml, 36.6 mmol)를 2상 용액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 완결된 후, MeOH 10 ml를 첨가하고, 교반을 10 분 동안 계속하였다. 이어서, TBME 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00060
g) 5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온
N-[1-(3-브로모-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (8.10 g, 23.65 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.31 g, 47.3 mmol)를 tert-부탄올 118 ml 중에서 95℃로 30 분 동안 가열하였다. 완결된 후, 물을 첨가하고, 반응물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 넣었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00061
h) 5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온
5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 (6.10 g, 19.93 mmol)을 무수 피리딘 63 ml 중에 용해시키고, P2S5 (5.32 g, 23.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1H HCl 용액 사이에 넣었다. 상을 분리하고, 유기 상을 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00062
i) 5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (7.49 g, 23.25 mmol)을 메탄올 중 7N NH3 36 ml 중에 용해시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00063
j) [5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (6.12 g, 20.06 mmol)을 ACN 100 ml 중에 N2 하에 0℃에서 용해시켰다. 이어서, Boc2O (5.69 g, 26.1 mmol), DIPEA (5.25 ml, 30.1 mmol) 및 DMAP (0.25 g, 2.01 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/TBME)로 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00064
k) [5-(3-아지도-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-브로모-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.25, 5.55 mmol), 나트륨 아지드 (2.89 g, 44.4 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.440 g, 2.22 mmol), 아이오딘화구리 (0.423 g, 2.22 mmol) 및 rac-트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.790 g, 5.55 mmol)을 에탄올 (76.6 ml) 및 물 (33.0 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 N2 하에 30 분 동안 교반하였다. 완결된 후, 헥산/에틸 아세테이트 1/1을 첨가하고, 반응 혼합물을 실리카 겔로 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/TBME 9/1로 아지드를 수득한 후, 헥산/에틸 아세테이트 2/1 → 1/1로 아닐린을 부산물로서 수득함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00065
l) [5-(3-아미노-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 22 ml 및 THF 12 ml 중 [5-(3-아지도-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.71 g, 4.65 mmol)의 용액을 Pd/C (10％)를 사용하여 수소화시켰다 (3 시간, 실온). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00066
m) (5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-아미노-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-피리딘-2-카르복실산을 실시예 51m)에 기재된 절차에 따라 커플링시켰다.
Figure 112012063318312-pat00067
n) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
(5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 51)에 기재된 절차에 따라 탈보호시켰다.
Figure 112012063318312-pat00068
실시예 35 내지 41: 하기 표 3에 수록한 화합물을 실시예 34에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 3>
Figure 112012063318312-pat00069
Figure 112012063318312-pat00070
Figure 112012063318312-pat00071
실시예 42: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00072
a) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논
THF 375 ml 중 디이소프로필 아민 17.78 ml (126 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 BuLi의 1.6M 용액 (79 ml, 126 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (114 mmol) 20 g을 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 디플루오로 아세테이트 13.22 ml를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온한 다음, 혼합물을 1M HCl에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 리그로인으로 추출하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/5 → 15％ TBME)로 정제하여 목적 생성물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00073
b) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논 16 g (63.2 mmol) 및 N-tert-부틸옥시카르보닐-트리페닐이미노포스포란 26.3 g (69.6 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중에서 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 헥산으로 연화처리하고, 여과하여 트리페닐 포스핀 옥시드를 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/1 → 5％ TBME)로 정제하여 목적 생성물 11.37 g (32.3 mmol)을 약간 불순한 황색 오일로서 수득하였다. TLC: Rf (헥산/EtOAc 6:1) = 0.65.
생성물을 THF 100 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M 용액 48 ml)를 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하면서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 0℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 10％ 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 활성탄 및 MgSO4·H2O로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과된 것을 농축시키고, 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00074
c) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 200 ml 및 MeOH 80 ml 중 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.99 g (28.9 mmol) 및 탄산수소나트륨 3.84 g (43.4 mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 산소 기체 중 O3의 혼합물을 청색이 지속될 때까지 도입하였다. 잉여 오존을 산소 기체를 통해 10 분 동안 버블링시켜 제거하였다. NaBH4 (2.187 g, 57.8 mmol)를 고체로서 세 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 30 분 후, 혼합물을 빙냉 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00075
d) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
디옥산 중 4N HCl 133 ml 중 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.22 g (26.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올의 히드로클로라이드 염을 수득하였다. HPLC: RtH3 = 2.550 min; ESIMS [M+H]+ = 284,286 (1Br).
조 생성물을 DCM 63 ml 및 10％ 수성 소다 63 ml에 녹이고, 빙냉시키면서 격렬히 교반하였다. DCM 10 ml 중 클로로아세틸 클로라이드 3.34 ml (42 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 TBME 및 물로 희석하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/25→33％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 약간 불순한 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00076
e) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온
t-부탄올 134 ml 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 9.59 g (26.2 mmol)의 용액을 KOtBu 3.58 g으로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 무색 결정 (TBME/헥산)으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00077
f) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온
THF 73 ml 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 7.34 g (22.65 mmol) 및 라웨슨 시약 5.19 g (12.46 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM/헥산으로부터 결정화하고, EtOH로부터 재결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00078
g) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
7M NH3/MeOH 77 ml 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온 6.14 g (18.05 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/1 → 5％ MeOH에 이어서 DCM/MeOH/수성 NH3 95:4.5:0.5)로 정제하여 목적 생성물을 황색빛 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00079
h) [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 100 ml 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 6.38 g (19.75 mmol)의 빙냉 용액에 Boc2O 5.60 g (25.67 mmol) 및 DIPEA 5.17 ml (29.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 TBME로 희석하고, 5％ 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/5 → 20％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00080
i) [5-(5-아지도-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 237 ml 중 [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.27 g (17.18 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 2.443 g (17.18 mmol)의 용액에 물 102 ml 중 나트륨 아지드 8.93 g (137 mmol) 및 아스코르브산나트륨 1.361 g (6.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 질소 분위기 하에 두었다. CuI (1.309 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 처음에 형성된 현탁액은 균질 청색 용액으로 변하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 TBME로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/5 → 8％ TBME)로 정제하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00081
j) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 64 ml 및 THF 17 ml 중 [5-(5-아지도-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.89 g (12.69 mmol)의 용액을 10％ Pd-C 1.1 g으로 처리하고, 출발 물질이 소모될 때까지 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/25 → 50％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00082
k) (5-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 5 ml 중 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 325 mg (0.952 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 212 mg (1.047 mmol), HOAt 168 mg (1.238 mmol) 및 Et3N 0.34 ml (2.38 mmol)의 용액에 EDC·HCl 237 mg (1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1N HCl, 염수 및 5％ 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/14 → 18％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00083
l) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
디옥산 중 4N HCl 1.4 ml 중 (5-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 100 mg (0.184 mmol)의 용액을 50℃에서 교반하였다. 15 분 후, MeOH 중 3N HCl 0.3 ml를 첨가하고, 균질 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOH/TBME로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00084
실시예 43 내지 49: 하기 표 4에 수록한 화합물을 실시예 42에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 위해, 라세미 전구체 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 42j))를 용리액으로서 초임계 CO2/EtOH 9:1을 사용하여 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm 칼럼 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체였다. 거울상이성질체 과잉률 = 99.7％; [α]D = -109.7°(c = 1, CHCl3).
<표 4>
Figure 112012063318312-pat00085
Figure 112012063318312-pat00086
Figure 112012063318312-pat00087
Figure 112012063318312-pat00088
실시예 50: 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00089
a) 2-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 에틸 에스테르
THF 25 ml 중 1-브로모-3-아이오도-벤젠 5.66 g (20 mmol)의 용액을 -20℃에서 교반하였다. THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (12.1 ml, 22.0 mmol)의 1.82M 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 50 ml 중 2-[(E)-tert-부톡시카르보닐이미노]-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 에틸 에스테르 5.38 g (20 mmol)의 용액을 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 20 분 후, 혼합물을 5％ 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (c-헥산/0 → 14％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00090
b) [1-(3-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
-7℃에서 톨루엔 50 ml 중 2-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 에틸 에스테르 5 g (11.73 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 중 DibalH의 1.7M 용액 58.7 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 타르타르산 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (c-헥산/15 → 50％ TBME)로 정제하여 목적 생성물을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00091
c) [2-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르
시린지 펌프를 사용하여, DCM 8 ml 중 에틸 디아조아세테이트 1.87 ml (15.17 mmol)의 용액을 DCM 34 ml 중 [1-(3-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.01 g (5.23 mmol) 및 Rh2 (OAc)2 46 mg (0.105 mmol)의 교반 용액에 3.5 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (c-헥산/0 → 20％ TBME)하여 디아조 에스테르 올리고머로 오염된 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00092
d) [2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-3,3,3-트리플루오로-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르
DCM 5 ml 중 [2-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르 1.4 g (2.47 mmol)의 용액을 4N HCl/디옥산 3.74 ml로 처리하였다. 밤새 정치한 후, 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 녹이고, 10％ 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (c-헥산/10 → 15％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00093
e) 5-(3-브로모-페닐)-5-트리플루오로메틸-모르폴린-3-온
톨루엔 5.4 ml 및 TFA 2.7 ml 중 [2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-3,3,3-트리플루오로-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르 598 mg (1.616 mmol)의 용액을 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 녹이고, 5％ 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 본질적으로 순수한 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00094
f) [5-(3-아미노-페닐)-5-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 42e)의 42j)로의 전환에 대해 기재된 방법에 의해 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00095
g) (5-{5-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 1 ml 중 [5-(3-아미노-페닐)-5-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 56 mg (0.156 mmol), 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 27 mg (0.171 mmol), HOAt 27.6 mg (0.203 mmol) 및 Et3N 0.054 ml (0.39 mmol)의 용액에 EDC·HCl 33 mg (0.171 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1N HCl, 염수 및 5％ 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/14 → 18％ EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00096
h) 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
디옥산 중 4N HCl 2 ml 중 (5-{5-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 68 mg (0.136 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00097
실시예 51: 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00098
a) 1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-에탄올
THF (400 ml) 중 TiCl4 (9.48 g, 50 mmol) 및 메틸마그네슘브로마이드 (20.80 ml, 52 mmol, THF 중 2.5M 용액)의 용액에 3-브로모-5-니트로-벤즈알데히드 (9.20 g, 40 mmol)를 고체로서 첨가하면서 -30℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았기 때문에, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 0.65 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 및 0.625 당량의 TiCl4를 첨가하고, 교반을 -30℃에서 계속하였다. 이 절차를 다시 반복하여 0.325 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 및 0.313 당량의 TiCl4를 첨가하였다. 전환이 완결된 후, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 냉수 500 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄 500 ml를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00099
b) 1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-에타논
1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-에탄올 (12.84 g, 52.2 mmol)을 디옥산 (245 ml) 중에 용해시키고, 이산화망간 (31.8 g, 365 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 17 시간 동안 환류하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00100
c) 2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드
1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-에타논 (11.6 g, 47.5 mmol), (R)-(+)-tert-부탄술핀아미드 (6.34 g, 52.3 mmol) 및 Ti(OEt)4 (24.64 ml, 119 mmol)를 THF 62 ml 중에서 혼합하고, 2.5 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 얼음 및 물을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 백색 침전물을 여과하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00101
d) 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-(3-브로모-5-니트로-페닐)-시아노-메틸-메틸]-아미드
이전 단계로부터의 술폭시이민 (12.48 g, 35.9 mmol) 및 CsF (6.01 g, 39.5 mmol)를 헥산 (287 ml) 및 THF (72 ml) 중에 용해시키고, -50℃로 냉각시켰다. TMSCN (3.92 g, 39.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 720 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00102
e) (R)-2-아미노-2-(3-브로모-5-니트로-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-(3-브로모-5-니트로-페닐)-시아노-메틸-메틸]-아미드 (4.87 g, 13.0 mmol)를 진한 HCl (12.1M) 215 ml 중에 현탁시키고, 4 시간 동안 환류하였다. 톨루엔을 2회 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00103
f) (R)-2-아미노-2-(3-브로모-5-니트로-페닐)-프로판-1-올
(R)-2-아미노-2-(3-브로모-5-니트로-페닐)-프로피온산 (8.41 g, 25.8 mmol)을 무수 THF (39 ml) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 BH3 (103 ml, 103 mmol, THF 중 1M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (고체, 26 g, 12 당량), 얼음 78 g 및 에틸 아세테이트 155 ml에 붓고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00104
g) N-[(R)-1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
(R)-2-아미노-2-(3-브로모-5-니트로-페닐)-프로판-1-올 (6.27 g, 22.79 mmol)을 DMF (230 ml) 중에 N2 하에 용해시키고, K2CO3 (7.87 g, 57 mmol) 및 DIPEA (3.98 ml, 22.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로-아세틸클로라이드 (2.83 g, 25.07 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물 (2.3 ℓ) 및 톨루엔 (2.3 ℓ) 사이에 넣었다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00105
h) (R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온
N-[(R)-1-(3-브로모-5-니트로-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (4.45 g, 10.76 mmol) 및 KOtBu (2.414 g, 21.52 g)를 tert-부탄올 55 ml에 N2 하에 현탁시키고, 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 완결된 후, 물을 반응물에 첨가하고, tert-부탄올을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 나머지 수성 상으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00106
i) (R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온
(R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온 (2.60 g, 7.84 mmol) 및 라웨슨 시약 (2.54 g, 6.27 mmol)을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 생성물 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00107
j) (R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
(R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온 (2.86 g, 7.77 mmol)을 메탄올 중 7M NH3 (50 ml) 중에 용해시켰다. tert-부틸히드로퍼옥시드 (9.41 ml, 78 mmol) 및 암모니아 수산화물 (25％ 용액, 21.2 ml, 136 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 절반-포화 Na2S2O3 용액 50 ml를 반응물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00108
k) [(R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.74 g, 5.10 mmol)을 디클로로메탄 40 ml 중에 N2 하에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Boc2O (1.45 g, 6.63 mmol) 및 DIPEA (1.34 ml, 7.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 100 ml를 반응물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00109
l) [(R)-5-(3-아미노-5-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-5-(3-브로모-5-니트로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (930 mg, 2.13 mmol)를 메탄올 5 ml 중에 용해시켰다. 라니-니켈을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 (9/1)로 세척하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00110
m) ((R)-5-{3-브로모-5-[(5-브로모-피리미딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-5-(3-아미노-5-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (33 mg, 0.082 mmol), 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.090 mmol) 및 HOBT (16 mg, 0.106 mmol)를 디클로로메탄 중에 N2 하에 0℃에서 용해시켰다. DIPEA (10.54 mg, 0.082 mmol) 및 EDC (17 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 1M 수성 KHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS: 569 [(M+H)+].
n) 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-브로모-페닐]-아미드 히드로클로라이드
디옥산 중 4M HCl (0.8 ml, 80 당량) 중 ((R)-5-{3-브로모-5-[(5-브로모-피리미딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.039 mmol)의 용액을 닫힌 반응 바이알 중에서 40℃로 24 시간 동안 가온하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (히드로클로라이드 염)을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00111
실시예 52 내지 59: 하기 표 5에 수록한 화합물을 실시예 51에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 5>
Figure 112012063318312-pat00112
Figure 112012063318312-pat00113
Figure 112012063318312-pat00114
Figure 112012063318312-pat00115
실시예 60 내지 65: 하기 표 6에 수록한 화합물을 실시예 51 (단계 a) 및 b)) 및 1 (단계 c) 내지 l))에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드를 3-브로모-5-니트로-벤즈알데히드 대신에 사용하였다.
<표 6>
Figure 112012063318312-pat00116
Figure 112012063318312-pat00117
Figure 112012063318312-pat00118
실시예 66: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00119
a) 2-[2-(3-브로모-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (400 ml) 중 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (22.94 g, 133 mmol)의 용액에 로듐(II) 트리플루오로아세테이트 이량체 (0.439 g, 0.667 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (100 ml) 중 용해된 1-(3-브로모-페닐)-2-디아조-에타논 (15.0 g, 66.7 mmol)의 용액을 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00120
b) 2-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 (120 ml) 중 2-[2-(3-브로모-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (6.6 g, 17 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 헵탄 중 AlMe3의 2M 용액 (17 ml, 34 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, Et2O 중 MeLi의 1.6M 용액 (21.3 ml, 34 mmol)을 40 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 수성 NaH2PO4 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 10:1)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00121
c) 2-[2-아지도-2-(3-브로모-페닐)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 (50 ml) 중 2-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (5.1 g, 11.92 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아지드 (3.95 ml, 29.8 mmol) 및 BF3-Et2O (4.53 ml, 35.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 일 동안 교반하고, 40℃에서 후일 동안 교반하였다. 차가운 수성 NH4OH 용액에 반응 혼합물을 천천히 첨가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 10:1)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00122
d) 2-[2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
THF-H2O 3:1 (48 ml) 중 2-[2-아지도-2-(3-브로모-페닐)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (4.2 g, 9.22 mmol)의 용액에 인듐 (2.116 g, 18.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 20 분의 기간에 걸쳐 4N 수성 HCl을 첨가하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 K2CO3 용액에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 NEt3 비활성화된 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00123
e) (2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-모르폴린-3-온 및 (2S*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-모르폴린-3-온
CH2Cl2 (40 ml) 중 2-[2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (2.7 g, 6.89 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0 내지 5℃에서 헵탄 중 AlMe3의 2M 용액 (10.33 ml, 20.66 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 1N 수성 HCl에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 5％ 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1 → 1:1)로 정제하여 (2R*,5R*)-부분입체이성질체를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00124
f) (2S*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-모르폴린-3-티온
톨루엔 (25 ml) 중 (2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-모르폴린-3-온 (2.48 g, 7.0 mmol)의 용액에 헥사메틸디실록산 (2.7 ml, 12.7 mmol) 및 오황화인 (1.878 g, 4.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 차가운 반응 혼합물에 아세톤 (10 ml) 및 20％ 수성 K2CO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 정제된 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00125
g) (2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
THF (25 ml) 중 (2S*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (2.5 g, 6.79 mmol)의 용액에 진한 수성 NH4OH (10.7 ml, 170 mmol) 및 H2O 중 80％ tert-부틸히드로퍼옥시드 (4.25 ml, 33.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 H2O 중 80％ tert-부틸히드로퍼옥시드 4.25 ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 메타중아황산나트륨 용액에 0 내지 10℃에서 천천히 첨가하고, 20％ 수성 K2CO3 용액을 첨가한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 표제 생성물을 다음 전환에 그대로 사용하였다. 소량을 플래쉬-크로마토그래피로 정제하고 Et2O 중 1N HCl을 사용하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켜, 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00126
h) [(2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (30 ml) 중 (2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.5 g, 4.27 mmol)의 용액에 Boc2O (1.86 g, 8.54 mmol) 및 NEt3 (1.79 ml, 12.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaH3PO4 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산 → 헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00127
i) [(2R*,5R*)-5-(3-아지도-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH-H2O 2:1 (15 ml) 중 [(2R*,5R*)-5-(3-브로모-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.39 mmol)의 용액에 아르곤 하에 NaN3 (0.62 g, 9.5 mmol), 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.075 ml, 0.48 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.084 g, 0.48 mmol) 및 CuI (0.091 g, 0.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 5％ 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 다음 전환에 그대로 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00128
j) [(2R*,5R*)-5-(3-아미노-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH (10 ml) 중 [(2R*,5R*)-5-(3-아지도-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.82 g, 1.92 mmol)의 용액을 10％ Pd-C (0.1 g)의 존재 하에 25℃에서 1.5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1 → 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00129
k) ((2R*,5R*)-5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2.5 ml) 중 [(2R*,5R*)-5-(3-아미노-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.253 mmol)의 용액에 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (78 mg, 0.379 mmol), EDC (0.074 g, 0.379 mmol), HOAt (0.053 g, 0.379 mmol) 및 DIPEA (0.083 g, 0.632 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 NaH2PO4 용액에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 5％ NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00130
l) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아미드 히드로클로라이드
((2R*,5R*)-5-{3-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.113 g, 0.194 mmol)를 THF (1 ml) 및 4N HCl (5 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00131
실시예 67: 하기 표 7의 화합물을 실시예 66에 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 7>
Figure 112012063318312-pat00132
실시예 68 내지 70: 하기 표 8에 수록한 화합물을 5-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 실시예 66에 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 8>
Figure 112012063318312-pat00133
Figure 112012063318312-pat00134
실시예 71: 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00135
a) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (500 ml) 중 디이소프로필 아민 (57.3 ml, 402 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 1.6M 용액 (260 ml, 416 mmol)을 아르곤 하에 -50℃ 미만에서 첨가하였다. -75℃에서 30 분 동안 교반한 후, 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (31.1 ml, 277 mmol)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. -75℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세톤 (41.2 ml, 554 mmol)을 -65℃ 미만에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하고, -50℃로 가온하고, 10％ 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 상을 수성 KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00136
b) 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠
CH2Cl2 (50 ml) 중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (119.7 g, 498 mmol)의 용액에 히드로키논 (2.74 g, 24.9 mmol) 및 85％ H3PO4 250 ml를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 2N 수성 NaOH 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중에 용해시키고 실리카 겔의 플라우(plough)를 통해 여과하여, 600 mbar에서 농축시킨 후 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00137
c) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올
t-BuOH-H2O 1:1 (1600 ml) 중 K3Fe(CN)6 (186 g, 561 mmol), K2CO3 (78 g, 561 mmol), (DHQ)2-PHAL (1.311 g, 1.674 mmol) 및 K2OsO2(OH)4 (0.378 g, 1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠 (36 g, 167 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서 Na2S2O5 (100 g)를 조심스럽게 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 5％ NaS3O3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00138
d) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란
CH2Cl2 (400 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올 (37.35 g, 150 mmol)의 용액에 아르곤 하에 NEt3 (41.8 ml, 300 mmol)을 첨가하고, 메실 클로라이드 (12.8 ml, 165 mmol)를 0 내지 5℃에서 적가하였다. 0 내지 5℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 1N HCl에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl, H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 메실레이트를 TBME (500 ml) 및 2N 수성 NaOH 200 ml 중에 용해시키고, 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-거울상이성질체를 무색 오일로서 수득하였다. 78％ ee (키랄팩 AS-H 1218, 헥산-EtOH 97:3, 0.4 mL/분).
Figure 112012063318312-pat00139
e) (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
EtOH (800 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란 (51.85 g, 224 mmol)의 용액에 NaN3 (36.8 g, 531 mmol), NH4Cl (60.6 g, 1122 mmol) 및 18-크라운-6 (59.8 g, 224 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그의 부피의 절반으로 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00140
f) (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (250 ml) 중 LiAlH4 (4.65 g, 122 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 0 내지 5℃에서 THF (150 ml) 중에 용해된 (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (33.4 g, 122 mmol)의 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4.7 ml), 4N NaOH (4.7 ml) 및 물 (14.1 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 다시 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고형화된 생성물을 TBME-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. 98％ ee (키랄팩 AD-H 헥산-EtOH 75-25 + 0.05％ NEt3).
Figure 112012063318312-pat00141
g) N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드
THF (400 ml) 중 (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (34.7 g, 140 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (34.9 g, 154 mmol)를 첨가하고, 이어서 0.5 시간의 기간에 걸쳐 1N 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 TBME-헥산으로부터 결정화한 후, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00142
h) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
CH2Cl2 (400 ml) 중 N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (20.8 g, 48 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 PPh3 (19.2 g, 72.4 mmol)을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (11.6 ml, 72.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 20:1 → 2:1)한 후, 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00143
i) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (160 ml) 중 NaH (2.53 g, 광유 중 60％, 63 mmol)의 현탁액에 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (11.99 g, 63 mmol)를 아르곤 하에 적가하고, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후 (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (21.85 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 차가운 수성 2N HCl에 첨가하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 TBME-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00144
j) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
MeOH 중 7N NH3 (75 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (26.6 g, 44.2 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 Et2O로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00145
k) N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (300 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (20.83 g, 35.6 mmol)의 용액에 NEt3 (12.5 ml, 89 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 0 내지 5℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (6.15 ml, 42.7 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 0.1N 수성 HCl, 물 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음에 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00146
l) (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (80 ml) 중 N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (6.54 g, 11.8 mmol) 및 N-아세틸-시스테인 (2.4 g, 26.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.62 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 10:1 → 1:2, 0.03％ NEt3 함유)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00147
m) (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (50 ml) 중 (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.66 g, 4.5 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.369 g, 4.5 mmol)의 용액을 10％ Pd-C 상에서 6 시간 동안 50℃에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00148
n) (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
H2SO4 (6 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.035 g, 3.57 mmol)의 용액에 KNO3 (0.379 g, 3.74 mmol)을 빙수 냉각 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 냉각 하에 K2CO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1 → 1:1, 0.05％ NEt3 함유)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00149
o) [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
ACN (20 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.14 g, 3.4 mmol)의 용액에 Boc2O (0.891 g, 4.08 mmol) 및 NEt3 (0.72 ml, 5.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → 7:3)로 정제하여, Et2O-헥산으로부터 결정화한 후, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00150
p) [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소프로판올-THF 2:1 (24 ml) 중 [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.98 g, 2.25 mmol)의 용액을 5％ Pd-C 상에서 50℃에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켜, TBME-헥산으로부터 결정화한 후, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00151
q) ((2R,5R)-5-{5-[(5-브로모-피리미딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 ml) 중 [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (76 mg, 0.187 mmol)의 용액에 5-브로모피리딘-2-카르복실산 (47 mg, 0.225 mmol), EDC·HCl (48 mg, 0.244 mmol), HOAt (29 mg, 0.206 mmol) 및 DIPEA (0.08 ml, 0.469 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00152
r) 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
디옥산 중 4N HCl (1 ml) 중 ((2R,5R)-5-{5-[(5-브로모-피리미딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.153 mmol)의 용액을 40 내지 45℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O로부터 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00153
실시예 72 내지 74: 하기 표 9에 수록한 화합물을 실시예 71 및 72에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 9>
Figure 112012063318312-pat00154
실시예 72의 제조에 대한 보다 상세한 설명: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00155
a) ((2R,5R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 ml) 중 [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (82 mg, 0.20 mmol)의 용액에 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [산-3] (42 mg, 0.26 mmol), EDC·HCl (51 mg, 0.26 mmol), HOAt (31 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.09 ml, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00156
b) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 (0.3 ml) 중 ((2R,5R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 TFA (0.6 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응물을 차가운 10％ 수성 K2CO3 용액에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드를 무색 발포체로서 수득하였다. CH2Cl2 중에 유리 염기를 용해시키고 Et2O 중 2N HCl (1 당량)을 첨가하여 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 증발 건조시킨 후 CH2Cl2-Et2O로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00157
실시예 72a: 결정질 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012063318312-pat00158
a) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (500 ml) 중 디이소프로필 아민 (57.3 ml, 402 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 1.6M 용액 (260 ml, 416 mmol)을 -50℃ 미만에서 아르곤 하에 첨가하였다. -75℃에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (31.1 ml, 277 mmol)을 첨가하였다. -75℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세톤 (41.2 ml, 554 mmol)을 -65℃ 미만에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하고, -50℃까지 가온하고, 10％ 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 상을 수성 KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00159
b) 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠
CH2Cl2 (50 ml) 중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (119.7 g, 498 mmol)의 용액에 히드로키논 (2.74 g, 24.9 mmol) 및 85％ H3PO4 250 ml를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 2N 수성 NaOH 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 플라우를 통해 여과하여, 600 mbar에서의 농축 후 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00160
c) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올
t-BuOH-H2O 1:1 (1600 ml) 중 K3Fe(CN)6 (186 g, 561 mmol), K2CO3 (78 g, 561 mmol), (DHQ)2-PHAL (1.311 g, 1.674 mmol) 및 K2OsO2(OH)4 (0.378 g, 1 mmol)의 현탁액에 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠 (36 g, 167 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서 Na2S2O5 (100 g)를 조심스럽게 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 5％ NaS3O3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00161
d) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란
CH2Cl2 (400 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올 (37.35 g, 150 mmol)의 용액에 NEt3 (41.8 ml, 300 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 메실 클로라이드 (12.8 ml, 165 mmol)를 0 내지 5℃에서 적가하였다. 0 내지 5℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 1N HCl에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl, H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 메실레이트를 TBME (500 ml) 및 2N 수성 NaOH 200 ml에 용해시키고, 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후 혼합물을 TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (S)-거울상이성질체를 무색 오일로서 수득하였다. 78％ ee (키랄팩 AS-H 1218, 헥산-EtOH 97:3, 0.4 mL/min).
Figure 112012063318312-pat00162
e) (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
EtOH (800 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란 (51.85 g, 224 mmol)의 용액에 NaN3 (36.8 g, 531 mmol), NH4Cl (60.6 g, 1122 mmol) 및 18-크라운-6 (59.8 g, 224 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그의 부피의 절반으로 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00163
f) (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (250 ml) 중 LiAlH4 (4.65 g, 122 mmol)의 현탁액에 THF (150 ml) 중에 용해된 (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (33.4 g, 122 mmol)의 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 0 내지 5℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4.7 ml), 4N NaOH (4.7 ml) 및 물 (14.1 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 25℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 백색 현탁액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고형화된 생성물을 TBME-헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. 98％ ee (키랄팩 AD-H 헥산-EtOH 75-25 + 0.05％ NEt3).
Figure 112012063318312-pat00164
g) N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드
THF (400 ml) 중 (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (34.7 g, 140 mmol)의 용액에 2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (34.9 g, 154 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이후 1N 수성 NaOH를 0.5 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, TBME-헥산으로부터의 결정화 후 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00165
h) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
CH2Cl2 (400 ml) 중 N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (20.8 g, 48 mmol)의 용액에 PPh3 (19.2 g, 72.4 mmol)을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (11.6 ml, 72.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 20:1 → 2:1)한 후 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00166
i) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (160 ml) 중 NaH (2.53 g, 광유 중 60％, 63 mmol)의 현탁액에 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (11.99 g, 63 mmol)를 아르곤 하에 적가하고, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후 (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (21.85 g, 52.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 차가운 수성 2N HCl에 첨가하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 TBME-헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00167
j) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
MeOH 중 7N NH3 (75 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (26.6 g, 44.2 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 Et2O로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00168
k) N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (300 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (20.83 g, 35.6 mmol)의 용액에 NEt3 (12.5 ml, 89 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 0 내지 5℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (6.15 ml, 42.7 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 0.1N 수성 HCl, 물 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00169
l) (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (80 ml) 중 N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (6.54 g, 11.8 mmol) 및 N-아세틸-시스테인 (2.4 g, 26.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.62 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 10:1 → 1:2, 0.03％ NEt3 함유)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00170
m) (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (50 ml) 중 (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.66 g, 4.5 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.369 g, 4.5 mmol)의 용액을 50℃에서 6 시간 동안 10％ Pd-C 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00171
n) (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
H2SO4 (6 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.035 g, 3.57 mmol)의 용액에 KNO3 (0.379 g, 3.74 mmol)을 빙수 냉각 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 냉각 하에서 K2CO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1 → 1:1, 0.05％ NEt3 함유)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00172
o) [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
ACN (20 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.14 g, 3.4 mmol)의 용액에 Boc2O (0.891 g, 4.08 mmol) 및 NEt3 (0.72 ml, 5.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → 7:3)로 정제하여, Et2O-헥산으로부터의 결정화 이후 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00173
p) [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소프로판올-THF 2:1 (24 ml) 중 [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.98 g, 2.25 mmol)의 용액을 50℃에서 4 시간 동안 5％ Pd-C 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켜, TBME-헥산으로부터의 결정화 이후 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00174
q) ((2R,5R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (20 ml) 중 [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 5.43 mmol)의 용액에 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (0.968 g, 5.97 mmol), EDC (1.095 g, 7.05 mmol), HOAt (1.182 g, 8.68 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 TBME 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 디이소프로필에테르로부터의 결정화 이후 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
Figure 112012063318312-pat00175
r) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
CH2Cl2 (25 ml) 중 ((2R,5R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.27 g, 4.13 mmol)의 용액에 TFA (41.3 mmol, 3.18 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 NaHCO3 용액 (pH > 8)에 첨가하고, 유리 염기를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 50 내지 60℃에서 EtOH (15 ml) 중에 물질을 용해시켜 조 생성물을 2회 재결정화하고, H2O (6-8 ml)로의 포화 이후, 투명한 용액을 밤새 주위 온도로 냉각되도록 하여, 여과 및 건조 이후 표제 화합물을 백색 결정으로서 > 99％ 순도로 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00176
실시예 72b: 결정질 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드의 XRPD 및 DSC 분석
결정질 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드를 XRPD에 의해 분석하고, 10개의 가장 특징적인 피크를 하기 표 9.5에 나타내었다 (도 2 또한 참조).
<표 9.5>
Figure 112012063318312-pat00177
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 브루커(Brucker) D8 어드밴스(Advance) x-선 회절분석기를 이용하여 수행하였다. 측정은 하기 조건 하에 약 30 kV 및 40 mA에서 이루어졌다.
스캔 속도 (연속 스캔): 0.3 초/단계 (= 107.1 초 단계 시간)
단계 크기: 0.017°(2쎄타)
솔러 슬릿(Soller slit): 2.5°
슬릿 (좌 → 우): V12 (가변), 6 mm 산란방지 슬릿
전체 패턴의 확인을 위해 CuKα 방사선을 사용하여 2° 내지 40° (2 쎄타) 사이에서 X-선 회절 패턴을 기록하였다.
결정질 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드를 또한 TA 인스트루먼츠(TA instruments)로부터의 Q1000 DSC를 이용하여 시차 주사 열량법 (DSC)으로 분석하였으며, 약 94℃ (93.6℃)에서의 용융 개시점을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 75: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00178
a) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-프로피온아미드
[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 42 단계 c)] (2.21 g, 5.75 mmol)를 디옥산 중 HCl 용액 (4 mol/L) 20 mL 중에 용해시키고, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 직접 디클로로메탄 15 mL에 녹였다. 수성 Na2CO3 용액 (10％ w/w) 20 mL를 첨가하고, 유화액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 라세미 2-클로로-프로피오닐 클로라이드 (787 mg, 6.20 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헵탄/EtOAc 3/1 → 2/1로 용리), 제1 용리 부분입체이성질체 632 mg 및 제2 용리 부분입체이성질체 619 mg을 수득하였다.
제1 용리 부분입체이성질체의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00179
제2 용리 부분입체이성질체의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00180
b) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-모르폴린-3-온
아세토니트릴 4.4 mL 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-프로피온아미드 제1 용리 부분입체이성질체 (442 mg, 1.180 mmol)의 용액을 수산화칼륨 (86 mg, 1.298 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 추가의 수산화칼륨 (26 mg, 0.472 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다음날 밤새 교반하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 1N HCl와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 TBME로부터 결정화하여 표제 화합물 251 mg을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00181
c) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-모르폴린-3-티온
피리딘 6.6 mL 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-모르폴린-3-온 (659 mg, 1.949 mmol)의 용액에 오황화인 (433 mg, 1.949 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 120 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.1N NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 704 mg을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00182
d) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을, 실시예 42 단계 g) 내지 j)에 대해 기재된 것과 유사한 순서로 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-모르폴린-3-티온으로부터 부분입체이성질체 혼합물 (백색 발포체)로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00183
e) (5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF 2 mL 중 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.375 mmol), 5-시아노-2-피리딘카르복실산 (83 mg, 0.562 mmol) 및 HOAT (92 mg, 0.675 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. EDC (108 mg, 0.562 mmol)에 이어서 DIPEA (97 mg, 0.750 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 135 분 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 3/1 → 2/1로 용리) 상에서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (백색 발포체)로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00184
f) 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 1.95 mL 중 (5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.338 mmol)의 용액에 TFA 0.65 mL를 첨가하였다. 용액을 45 분 동안 교반한 후, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (CH2Cl2/0.5 → 3％ EtOH:NH3 9:1로 용리) 상에서 정제하여 제1 및 제2 용리 이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 THF 중에 개별적으로 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 제1 용리 이성질체 35.8 mg 및 제2 용리 이성질체 43.5 mg을 그의 상응하는 히드로클로라이드로서 수득하였다.
제1 용리 이성질체, 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00185
실시예 76: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6S*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00186
디클로로메탄 1.95 mL 중 (5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 75 단계 e)] (170 mg, 0.338 mmol)의 용액에 TFA 0.65 mL를 첨가하였다. 용액을 45 분 동안 교반한 후, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (CH2Cl2/0.5 → 3％ EtOH:NH3 9:1로 용리) 상에서 정제하여 제1 및 제2 용리 이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 THF 중에 개별적으로 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 제1 용리 이성질체 35.8 mg 및 제2 용리 이성질체 43.5 mg을 그의 상응하는 히드로클로라이드로서 수득하였다.
제2 용리 이성질체, 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6S*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00187
실시예 77: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00188
a) (5-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 75 단계 e)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 75 단계 d)]로부터 제조하였다.
Figure 112012063318312-pat00189
b) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
(5-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (179 mg, 0.321 mmol)를 디옥산 중 HCl 용액 4 mol/L (2.4 mL, 9.63 mmol) 중에 용해시키고, 메탄올 중 HCl 용액 (3 mol/L) 0.1 mL를 공용매로서 첨가하였다. 밀봉된 반응 용기를 50℃로 120 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고; 그의 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (CH2Cl2/0.5 → 2％ EtOH:NH3 9:1로 용리) 제1 및 제2 용리 이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 THF 중에 개별적으로 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 제1 용리 이성질체 37.0 mg 및 제2 용리 이성질체 54.3 mg을 그의 상응하는 히드로클로라이드로서 수득하였다.
제1 용리 이성질체, 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6R*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00190
실시예 78: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6S*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00191
(5-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 77 단계 a)] (179 mg, 0.321 mmol)를 디옥산 중 HCl 용액 4 mol/L (2.4 mL, 9.63 mmol) 중에 용해시키고, 메탄올 중 HCl 용액 (3 mol/L) 0.1 mL를 공용매로서 첨가하였다. 밀봉된 반응 용기를 50℃로 120 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고; 그의 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (CH2Cl2/0.5 → 2％ EtOH:NH3 9:1로 용리) 제1 및 제2 용리 이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 THF 중에 개별적으로 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 제1 용리 이성질체 37.0 mg 및 제2 용리 이성질체 54.3 mg을 그의 상응하는 히드로클로라이드로서 수득하였다.
제2 용리 이성질체, 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R*,6S*)-5-아미노-3-디플루오로메틸-6-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드의 분석 데이터:
Figure 112012063318312-pat00192
실시예 79: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00193
a) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-디플루오로메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올 (13.04 g, 45.9 mmol) [실시예 42 단계 d)]을 아세토니트릴 261 mL 중에 용해시키고, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (22.38 g, 101 mmol) 및 탄산수소칼륨 (13.79 g, 138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산/디클로로메탄 2/1 → 1/2로 용리) 표제 화합물 7.71 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00194
b) 2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르
DMF 4.5 mL 및 THF 0.75 mL 중 tert-부틸 α-히드록시이소부티레이트 (533 mg, 3.32 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (133 mg, 3.32 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-디플루오로메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (1 g, 2.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 150 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. TBME를 첨가하고, 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc 6/1 → 5/1로 용리) 표제 화합물 1.10 g을 연황색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00195
c) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,2-디메틸-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-모르폴린-3-온
디클로로메탄 8 mL 중 2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.10 g, 1.80 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 mL를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 60 분 동안 교반한 후, 이것을 증발시켜 백색 고체 1.10 g을 수득하였다. 이 고체를 디클로로메탄 10 mL 및 N-메틸모르폴린 (546 mg, 5.40 mmol)의 혼합물 중에 직접 용해시키고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (293 mg, 2.70 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 150 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 TBME와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 1N HCl, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 822 mg을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00196
d) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,2-디메틸-모르폴린-3-온
DMF 63 mL 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,2-디메틸-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-모르폴린-3-온 (6.29 g, 11.71 mmol) 및 티오글리콜산 (1.83 g, 19.90 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.47 g, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 120 분 후, 추가의 티오글리콜산 (324 mg, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 30 분 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 3.14 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00197
e) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-온
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,2-디메틸-모르폴린-3-온 (3.14 g, 8.92 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.46 g, 17.83 mmol)을 메탄올 100 mL 및 THF 10 mL 중에 현탁시켰다. 최종적으로, 차콜 상 10％ Pd (315 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 (풍선)로 실온에서 처리하였다. 60 분 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 수성 Na2CO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 2.42 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00198
f) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-티온
톨루엔 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-온 (2.41 g, 8.82 mmol) 및 헥사메틸디실록산 (2.58 g, 15.88 mmol)의 용액에 오황화인 (2.35 g, 10.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시킨 후, 아세톤 23 mL 및 수성 K2CO3 용액 (10％ w/w) 33 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 90 분 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 0.1N NaOH, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 2.28 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00199
g) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-티온 (2.50 g, 8.64 mmol)을 메탄올 중 NH3 용액 7 mol/L (40.7 mL, 285 mmol) 중에 용해시켰다. 밀봉된 반응 용기를 80℃로 7 시간 동안 가열한 다음, 온도를 70℃로 낮추고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (CH2Cl2/1 → 4％ EtOH:NH3 9:1로 용리) 표제 화합물 2.09 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00200
h) 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
이 화합물을 실시예 98 단계 h) 내지 l)에 대해 기재된 것과 유사한 순서로 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민으로부터 수득하였다. 예외적으로 추출 후에 염기를 히드로클로라이드로 전환시키지 않았다. 대신에 유리 염기를 2-프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00201
실시예 80: 하기 표 10에 수록한 화합물을 실시예 79에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 (마지막 단계에서 디옥산 중 4N HCl 사용) 제조할 수 있었다.
<표 10>
Figure 112012063318312-pat00202
실시예 81 내지 84: 하기 표 11에 수록한 화합물을 1,5-디브로모-2,4-디플루오로-벤젠으로부터 출발하여 실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 11>
Figure 112012063318312-pat00203
Figure 112012063318312-pat00204
실시예 85: 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00205
a) 4-브로모-1-플루오로-2-니트로메틸-벤젠
4-브로모-1-플루오로-2-브로모메틸-벤젠 (5 g, 18.66 mmol) 및 AgNO2 (3.45 g, 22.39 mmol)의 혼합물을 TBME 62 ml 중에서 7 시간 동안 교반하였다. 어두운 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, TBME로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00206
b) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올
4-브로모-1-플루오로-2-니트로메틸-벤젠 (7.75 g, 33.1 mmol), 포름알데히드 (35％, 수성) (5.47 ml, 69.5 mmol) 및 Et3N (2.3 ml, 16.56 mmol)의 용액을 디옥산 66 ml 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 염수로 희석하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00207
c) 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올
AcOH 35 ml 중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올 (7 g, 23.8 mmol)의 용액을 온도가 40℃ 초과로 상승되지 않도록 하면서 AcOH 35 ml 중 아연 (9.34 g, 143 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 물로 희석하고, TBME로 세척하였다. 2N NaOH 및 NH3 (25％, 수성)을 사용하여 수성 층을 염기성화시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00208
d) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
ACN 10 ml 중 클로로-아세틸 클로라이드 (6.39 ml, 80 mmol)의 용액을 온도가 35℃ 초과로 상승하지 않도록 하면서 ACN 90 ml 중 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올 (5.3 g, 20 mmol) 및 K2CO3 (11.1 g, 80 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. MeOH (40 ml, 99 mmol)를 첨가하고, 5 분 교반 후 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 시트르산 용액 (10％, 수성) (pH 4-5)으로 산성화시키고, 부분적으로 증발시켰다. 나머지 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 (10％,수성) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00209
e) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
t-BuOH 62 ml 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (6.34 g, 18.62 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.09 g, 18.62 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 19 ml의 1N HCl 및 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc로 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00210
f) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
THF 30 ml 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (1.6 g, 5.26 mmol)의 용액에 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드 (0.97 ml, 7.34 mmol)를 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 무색 용액을 빙냉 Na2CO3 용액 (10％,수성)에 천천히 첨가하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00211
g) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 42 단계 g) 내지 j)에 대해 기재된 것과 유사한 순서로 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온으로부터 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00212
h) [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
라세미 생성물 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 키랄팩 AD 20 μm 5x 50x100 mm (5x SMB 칼럼) 상에서 정제용 HPLC (유량: 65 ml/분; 검출 UV: 220 nm)를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체였다.
순도: 99.0％ ee
[α]D = -140 ° (c = 1, CHCl3).
i) ((R)-5-{5-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.22 mmol), 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 (38.1 mg, 0.242 mmol), HOAt (38.9 mg, 0.286 mmol), EDC (63.2 mg, 0.33 mmol) 및 Et3N (77 μl, 0.549 mmol)을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 6/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00213
j) 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 중 ((R)-5-{5-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (106 mg, 0.22 mmol), 4N HCl/디옥산 (1.1 ml, 4.41 mmol) 및 3N HCl/MeOH의 용액을 실온에서 15 시간 동안, 그리고 40℃에서 2 시간 동안 교반하여 전환을 완결시켰다. 황색 용액을 증발시키고, MeOH에 녹였다. TBME를 첨가하고, 백색 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00214
실시예 86 내지 95: 하기 표 12에 수록한 화합물을 라세미 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 85 단계 g)] 또는 [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 85 단계 g)]를 사용하여 실시예 85에서 이용한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 12>
Figure 112012063318312-pat00215
Figure 112012063318312-pat00216
Figure 112012063318312-pat00217
Figure 112012063318312-pat00218
실시예 96: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00219
a) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에타논
THF 320 ml 중 디이소프로필 아민 (17.77 ml, 126 mmol)의 용액을 -75℃로 냉각시키고, N2 분위기 하에 두었다. 헥산 중 BuLi의 1.6M 용액 (79 ml, 126 mmol)을 첨가하였다. LDA 용액을 다시 냉각시키고, 1-플루오로-4-브로모벤젠을 첨가하였다. 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 2.5 시간 후, 에틸 디플루오로 아세테이트 (15.60 g, 126 mmol)를 신속하게 첨가하고, 15 분 후, 반응 혼합물을 -40℃로 가온하였다. 15 분 후, 혼합물을 빙냉 1N HCl 상에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 석유 에테르 (B.p. 40-60℃)로 추출하고, 추출물을 MgSO4·H2O로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/TBME 9/1 → 6/1 사용)하여 황색 액체 22.1 g을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00220
b) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에트-(Z)-일리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 12 ml 중 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에타논 (16.0 g, 63.2 mmol) 및 N-(트리페닐포스포라닐리덴)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (CAS 68014-21-1) (26.3 g, 69.6 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2 일 동안 교반하였다. 현탁액이 투명해졌다. 다소 냉각된 후, 헥산을 트리페닐포스핀 옥시드의 결정화가 시작될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 헥산/TBME 1 → 5％를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.37 g을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00221
c) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 114 ml 중 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에트-(Z)-일리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액 (9.61 g, 27.3 mmol)에 -75℃에서 THF 중 알릴마그네슘 클로라이드 용액 2 mol/L (15.0 ml, 30 mmol)을 적가하였다. 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하였다. 10 분 후, 반응물을 10％ 수성 NH4Cl로 켄칭하고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1 → 5％ TBME/헥산 사용)하여, 표제 화합물 10.39 g을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00222
d) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 90 ml 및 MeOH 30 ml 중 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.11 g, 12.96 mmol) 및 NaHCO3 (1.63 g, 19.44 mmol)의 현탁액을 -75℃로 냉각시켰다. 산소 기체 중 O3의 혼합물을 청색이 지속될 때까지 도입하였다. 잉여 오존을 산소 기체를 통해 10 분 동안 버블링시켜 제거하였다. NaBH4 (0.981 g, 25.9 mmol)를 고체로서 세 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 30 분 후, 혼합물을 빙냉 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/15 → 35％ EtOAc)하여 표제 화합물 4.75 g을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00223
e) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-3-히드록시-프로필]-2-클로로-아세트아미드
[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.75 g, 11.93 mmol)를 디옥산 중 4N HCl 89 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 증발시켜 백색 고체 4.2 g을 수득하였다. 고체를 ACN 60 ml 중에 현탁시키고, K2CO3 (6.59 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (4.04 g, 35.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜, 디아실화된 조 생성물 5.25 g을 수득하였다. 이 조 중간체를 MeOH 60 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (330 mg, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물과 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 4/1 → 3/1 → 2/1로 용리) 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 3.81 g을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00224
f) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-온
t-BuOH 555 ml 중 칼륨 tert-부틸레이트 (1.63 g, 14.52 mmol)의 환류 용액에 THF 45 ml 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-3-히드록시-프로필]-2-클로로-아세트아미드 (2.72 g, 7.26 mmol)의 용액을 40 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/TBME로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00225
g) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 n75 단계 c) 및 실시예 42 단계 g) 내지 j)에 대해 기재된 것과 유사한 순서로 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-온으로부터 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00226
h) [(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
라세미 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.62 g, 4.04 mmol)를 키랄팩 AD 20um 4x 50x100 (4x SMB 칼럼) 칼럼 상에서 VWR 정제용 HPLC 시스템 (용리액: 헵탄/에탄올 70/30; 유량 = 65 ml/분; 220 nm에서 UV 검출)을 통해 분리하였다. 그 결과, 목적 표제 화합물 ((S)-이성질체) 754 mg을 제1 용리 이성질체로서 수득하였다. 순도: > 99.5％ee.
Figure 112012063318312-pat00227
i) ((S)-5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF 0.6 mL 중 [(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51.2 mg, 0.137 mmol), 5-시아노-2-피리딘카르복실산 (30.5 mg, 0.206 mmol) 및 HOAT (33.6 mg, 0.247 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. EDC (39.4 mg, 0.206 mmol) 및 DIPEA (35.4 mg, 0.274 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 3/1 → 1.5/1로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 67.7 mg을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00228
j) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-((S)-3-아미노-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
((S)-5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (67.7 mg, 0.134 mmol)를 디클로로메탄 0.75 mL 및 트리플루오로아세트산 0.25 mL 중에 용해시켰다. 용액을 45 분 동안 교반한 후, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 용액 (1 mol/L) 0.2 mL를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 TBME로부터 결정화하여 표제 화합물 48 mg을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00229
실시예 97: 하기 표 13에 수록한 화합물을 실시예 96에 이용된 것과 유사한 절차 [단계 j)에서 디옥산 중 4N HCl 사용]에 의해 제조할 수 있었다.
<표 13>
Figure 112012063318312-pat00230
실시예 98: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00231
a) [2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-에트-(Z)-일리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 17 ml 중 1-(2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (CAS 124004-75-7) (17.0 g, 88 mmol) 및 N-(트리페닐포스포라닐리덴)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (CAS 68014-21-1) (36.7 g, 97 mmol)의 현탁액을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액이 투명해졌다. 냉각시킨 후, 헥산을 트리페닐포스핀 옥시드의 결정화가 시작될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 1 → 5％ TBME/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체 11.37 g을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00232
b) [1-(2-플루오로-페닐)-1-트리플루오로메틸-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 170 mL 중 [2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-에트-(Z)-일리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (16.63 g, 57.1 mmol)의 용액에 -75°에서 THF 중 알릴마그네슘 클로라이드 용액 2 mol/L (31.4 ml, 62.8 mmol)을 적가하였다. 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하였다. 30 분 후, 반응물을 10％ 수성 NH4Cl로 켄칭하고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/TBME 95/5 사용)하여 표제 화합물 18.52 g을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00233
c) [1-(2-플루오로-페닐)-3-히드록시-1-트리플루오로메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 168 ml 및 MeOH 56 ml 중 [[1-(2-플루오로-페닐)-1-트리플루오로메틸-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.27 g, 27.8 mmol) 및 NaHCO3 (3.50 g, 41.7 mmol)의 현탁액을 -75℃로 냉각시켰다. 산소 기체 중 O3의 혼합물을 청색이 지속될 때까지 도입하였다. 잉여 오존을 산소 기체를 통해 10 분 동안 버블링시켜 제거하였다. 고체 NaBH4 (2.10 g, 55.6 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 30 분 후, 혼합물을 빙냉 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 7.83 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00234
d) 2-클로로-N-[1-(2-플루오로-페닐)-3-히드록시-1-트리플루오로메틸-프로필]-아세트아미드
[1-(2-플루오로-페닐)-3-히드록시-1-트리플루오로메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.83 g, 23.21 mmol)를 디옥산 중 4N HCl 116 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 증발시켜 백색 고체 6.42 g을 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 65 ml 및 피리딘 (11.3 mL, 139 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (5.50 g, 48.7 mmol)를 적가하였다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 40 분 후, 반응 혼합물을 1N HCl와 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 3/1 → 2/1로 용리) 상에서 정제하여, 디아실화된 생성물 및 O-아실화된 생성물의 혼합물 5.46 g을 수득하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 80 mL 중에 용해시켰다. DIPEA (15.8 mL, 90.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (9.89 g, 87.57 mmol)를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 냉각 조 없이 15' 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl와 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산/EtOAc 3/1로 용리하여 정제함으로써, 디아실화된 화합물 3.71 g을 수득하였다.
표제 화합물을 수득하기 위해, 디아실화된 화합물을 MeOH 50 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (657 mg, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 물과 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 3/1 → 2/1 → 1.5/1로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.77 g을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00235
e) 5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-온
t-BuOH 43 ml 중 칼륨 tert-부틸레이트 (1.31 g, 11.29 mmol)의 환류 용액에 THF 35 ml 중 2-클로로-N-[1-(2-플루오로-페닐)-3-히드록시-1-트리플루오로메틸-프로필]-아세트아미드 (1.77 g, 5.64 mmol)의 용액을 60 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 3/1 → 2.5/1로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.19 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00236
f) 5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
THF 15 mL 중 5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-온 (1.19 g, 4.29 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (955 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 Na2CO3 용액 (2 mol/L)과 TBME 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 Na2CO3 용액 (2 mol/L), 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 95/5 → 90/10으로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.25 g을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00237
g) 5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-[1,4]옥사제판-3-티온 (1.25 g, 4.26 mmol)을 메탄올 중 NH3 용액 7 mol/L (27 mL, 128 mmol) 중에 용해시켰다. 밀봉된 반응 용기를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, TBME 중에 용해시키고, 1N HCl로 추출하였다. 층을 분리하고, 물 및 TBME로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 고체 K2CO3을 첨가하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 1.12 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00238
h) 5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
진한 황산 (95％) 12 mL 중 5-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 (1.12 g, 4.05 mmol)의 용액에 질산칼륨 (533 mg, 5.27 mmol)을 두 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 이것을 빙수에 붓고, TBME를 첨가하였다. 층을 분리하고, 물 및 TBME로 세척하였다. 합한 수성 층을 고체 Na2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 1.29 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00239
i) [5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 10 mL 및 THF 15 mL 중 5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 (1.29 g, 4.02 mmol)의 현탁액에 DIPEA (779 mg, 6.02 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.14 g, 5.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 40℃로 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 DIPEA (104 mg, 0.8 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (175 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (헥산/TBME 9/1 → 7/1로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 1.69 g을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00240
j) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 10 mL 및 THF 10 mL 중 [5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.69 g, 4.01 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 두고, 차콜 상 5％ Pd 500 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산/TBME로부터 결정화하여 표제 화합물 1.38 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00241
k) (5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF 0.5 mL 중 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.128 mmol), 5-시아노-2-피리딘카르복실산 (28.4 mg, 0.192 mmol) 및 HOAT (31.3 mg, 0.230 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. EDC (36.7 mg, 0.192 mmol) 및 DIPEA (33 mg, 0.256 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc 4/1 → 3/1로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물 63.3 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00242
l) 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
(5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-트리플루오로메틸-2,5,6,7-테트라히드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (63.3, 0.121 mmol)를 디클로로메탄 0.68 mL 및 트리플루오로아세트산 0.23 mL 중에 용해시켰다. 용액을 45 분에 동안 교반한 다음, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 층을 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 용액 (1 mol/L) 0.3 mL를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 습윤 에탄올 및 TBME로부터 결정화하여 표제 화합물 52.4 mg을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00243
실시예 99: 하기 표 14에 수록한 화합물을 실시예 98에 이용된 것과 유사한 절차 [단계 l)에서 디옥산 중 4N HCl 사용]에 의해 제조할 수 있었다.
<표 14>
Figure 112012063318312-pat00244
실시예 100: N-(3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드
Figure 112012063318312-pat00245
a) 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-히드록시프로파노에이트
무수 DMF (14 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (10.0 g, 49.2 mmol)의 빙냉 용액에, 인듐 분말 (8.48 g, 73.7 mmol)을 첨가하고 15 분 동안 교반하고, 무수 DMF (10 mL) 중 에틸브로모디플루오로아세테이트 (9.48 ml [14.98 g], 73.7 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물의 온도가 실온 (30℃)으로 가온되도록 하였다. 교반을 24 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석에서 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, 조 생성물을 물, 염수로 세척하면서 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 4％ 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 농후한 액체로서 수득하였다. 수율 = 12.0 g (75％). TLC (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.2.
Figure 112012063318312-pat00246
b) 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판-1,3-디올
MeOH (160 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-히드록시프로파노에이트 (20.0 g, 61.3 mmol)의 용액에, NaBH4 (7.0 g, 184.2 mmol)를 0℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 계속하고, 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 물질을 감압 하에 농축시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 조 반응 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 충분한 순도로 수득하였다. 수율 = 17 g (97％). TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.32.
Figure 112012063318312-pat00247
c) 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-올
무수 DCM (200 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판-1,3-디올 (17.0 g, 59.8 mmol)의 빙냉 용액에 이미다졸 (12.2 g, 179.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (13.5 g, 89.5 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 30 분의 기간 동안 조금씩 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물 중에 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 2％ 에틸아세테이트 사용)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. 수율 = 19 g (80％). TLC (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.75.
Figure 112012063318312-pat00248
d) 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-온
디클로로메탄 (200 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-올 (19.0 g, mmol) 및 피리디늄 디크로메이트 (90.0 g, 239.2 mmol)의 혼합물을 일정한 교반 하에 16 시간 동안 환류하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 농후한 물질을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 1％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 = 17.0 g (90％). TLC (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.56.
Figure 112012063318312-pat00249
e) N-(1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (350 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-온 (16.0 g, 40.4 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (16.7 mL, 80.4 mmol) 및 2-메틸-2-프로판 술폰아미드 (5.8 g, 48.4 mmol)를 첨가하고, 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 3％ 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. 수율 = 13.1 g (65.5％). TLC (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.2.
Figure 112012063318312-pat00250
f) N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3,3-디플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
디에틸 에테르 (120 mL) 중 N-(1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디플루오로-프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12 g, 24.04 mmol)의 용액에 CH3MgBr (디에틸 에테르 중 3M) (41 mL, 120 mmol)을 -25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 0℃가 되도록 하고, 30 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 다시 -35℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 적가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 화합물을 헥산 중 8％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. 수율 = 8.8 g (71％). TLC (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.33.
Figure 112012063318312-pat00251
g) 3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로부탄-1-올
무수 MeOH (60 mL) 중 N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3,3-디플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.8 g, 17.08 mmol)의 용액에, 무수 HCl 기체를 -22℃에서 30 분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 냉각하에 NH4OH 용액으로 염기성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 농후한 액체로서 수득하였다. 수율 = 4.4 g (88％). TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.35.
Figure 112012063318312-pat00252
h) N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-디플루오로-4-히드록시부탄-2-일)-2-클로로아세트아미드
DCM (60 ml) 중 3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로부탄-1-올 (3.1 g, 10.4 mmol)의 빙냉 용액에 수성 Na2CO3 (H2O 7.0 mL 중 25.8 mmol, 2.74 g)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드 (0.986 ml, 11.4 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 0℃에서 30 분 동안 계속하였다. TLC 분석에 의해 신규한 생성물이 형성되면, MeOH (17 mL) 중 K2CO3 (1.5 g, 10.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율 = 3.3 g (78.5％). TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.55.
Figure 112012063318312-pat00253
i) 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온
t-BuOH (10 mL) 중 t-BuOK (0.36 g, 3.2 mmol)의 용액에 t-BuOH (10 mL) 중 N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-디플루오로-4-히드록시부탄-2-일)-2-클로로아세트아미드 (1.0 g, 2.6 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1 시간 30 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 pH를 약 2로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하고, 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물 (0.9 g)을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00254
j) 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-티온
THF (25 mL) 중 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온 (2.0 g, 5.93 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.87 g, 7.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 4％ 에틸 아세테이트 사용)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율 = 1.0 g (50％).
Figure 112012063318312-pat00255
k) 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-이민
5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-티온 (1.0 g, 2.83 mmol) 및 10％ NH3/MeOH (25 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5％ MeOH, 클로로포름 중 2％ NH3을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다. 수율 = 1.1 g ().
Figure 112012063318312-pat00256
l) tert-부틸 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-일리덴카르바메이트
무수 THF (15 mL) 중 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-이민 (1.1 g, 3.2 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.84 mL, 4.8 당량)을 0℃에서 첨가하고 15 분 동안 교반하고, 디-3급부틸 피로카르보네이트 (0.98 mL, 4.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 8％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 = 950 mg (67％). TLC (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.75.
Figure 112012063318312-pat00257
m) tert-부틸 5-(5-아지도-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-3-일카르바메이트
에탄올 (60 mL) 중 tert-부틸 5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-일리덴카르바메이트 (1.72 g, 3.94 mmol) 및 트랜스-N, N' -디메틸시클로헥산1,2-디아민 (0.62 mL, 3.94 mmol)의 용액에 물 (16 mL) 중 NaN3 (2.05 g, 31.5 mmol), (+)-나트륨-L-아스코르베이트 (0.312 g, 1.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. Cu(I) (0.3 g, 1.57 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃로 5 분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 물질을 헥산 중 8％ → 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 상응하는 아민과 함께 수득하였다. 수율 = 아민 (0.62 g, 36％); 아지드 (0.32 g, 22％). TLC (아지드에 대해 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.5; (아민에 대해 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.4. 아지드 (620 mg, 1.5 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 10％ Pd/C (50 mg)의 존재 하에 실온에서 1 시간 동안 풍선 압력하에 H2 기체로 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 짧은 층을 이용하여 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 아민 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율 = 575 mg, (99％).
Figure 112012063318312-pat00258
n) tert-부틸 5-(5-(5-클로로피콜린아미도)-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-3-일카르바메이트
무수 DMF (3.0 mL) 중 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 (0.085 g, 0.54 mmol)의 용액에, Et3N (0.22 mL, 1.6 mmol) 및 EDCI (0.128 mg, 0.81 mmol) 및 HOAt (0.11 g, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-3-일카르바메이트 (0.201 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 급속 교반 빙냉수에 부어 침전물을 수득하였다. 수율 = 220 mg, (80％). TLC (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트): Rf = 0.4.
Figure 112012063318312-pat00259
o) N-(3-(3-아미노-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드
HCl 중 10％ 디옥산 중 tert-부틸 5-(5-(5-클로로피콜린아미도)-2-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-1,4-옥사제핀-3-일카르바메이트 (0.210 g, 0.41 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 2％ 메탄올성 암모니아로 염기성화시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (3:97) 사용)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 0.08 g (50％). TLC (클로로포름 중 20％ 메탄올): Rf = 0.35, m.p. = 190 내지 193℃.
Figure 112012063318312-pat00260
실시예 101: 하기 표 15에 수록한 화합물을 실시예 100에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 15>
Figure 112012063318312-pat00261
실시예 102 내지 110: 하기 표 16에 수록한 화합물을 실시예 34에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 16>
Figure 112012063318312-pat00262
Figure 112012063318312-pat00263
Figure 112012063318312-pat00264
Figure 112012063318312-pat00265
실시예 111 내지 151: 하기 표 17에 수록한 화합물을 실시예 42 또는 112에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 위해, 라세미 전구체 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 42j))를 용리액으로서 초임계 CO2 / EtOH 9:1을 사용하여 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm 칼럼 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체이었다. 거울상이성질체 과잉률 = 99.7％; [α]D = -109.7°(c=1, CHCl3).
<표 17>
Figure 112012063318312-pat00266
Figure 112012063318312-pat00267
Figure 112012063318312-pat00268
Figure 112012063318312-pat00269
Figure 112012063318312-pat00270
Figure 112012063318312-pat00271
Figure 112012063318312-pat00272
Figure 112012063318312-pat00273
Figure 112012063318312-pat00274
Figure 112012063318312-pat00275
Figure 112012063318312-pat00276
Figure 112012063318312-pat00277
Figure 112012063318312-pat00278
Figure 112012063318312-pat00279
실시예 112의 제조의 보다 상세한 설명: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure 112012063318312-pat00280
a) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 (190 g, 586 mmol) [실시예 42 단계 e)] 및 아세트산나트륨 (57.7 g, 703 mmol)을 메탄올 1850 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 차콜 상 10％ Pd (18.7 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 파르 장치에서 진탕시켰다. 60 분 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 TBME 2 L 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4·H2O상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 143.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00281
b) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온
THF 1400 ml 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온 (141 g, 575 mmol) 및 라웨슨 시약 (132 g, 316 mmol)의 혼합물을 68℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 1 L 중에 용해시키고, DCM 10 L를 사용하여 실리카 겔 2 Kg 상에서 여과하여 표제 화합물 161 g을 녹색빛 수지의 형태로 수득하였으며, 이는 서서히 결정화되었다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00282
c) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온 (160 g, 570 mmol)을 메탄올 중 NH3 용액 (7 mol/L) 2.4 L 중에 6.5 시간 동안 용해시키고, 그 후 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 1N 수성 HCl 2 L 및 TBME 2 L에 녹였다. 수성 상을 TBME로 세척하고, 30％ 수성 NaOH 300 ml 및 약간의 얼음을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (128.45 g)을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00283
d) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
질산칼륨 (60.3 g, 596 mmol)을 황산 600 ml에 조금씩 첨가하였다 (온도 < 20℃). 빙조를 이용하여 반응 온도를 < 22℃로 유지하면서, 이 용액을 황산 600 ml 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (112 g, 459 mmol)의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 10 Kg에 부었다. TBME (6 L)를 첨가하고, 30％ 수성 NaOH 약 5 L를 첨가하여 pH를 12 내지 14로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 황색 고체 130 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00284
e) [5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 2500 ml 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (144.5 g, 500 mmol), Boc 무수물 (142 g, 650 mmol) 및 DIPEA (131 ml, 749 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였고, 그 후에도 출발 물질이 여전히 남아있었다. Boc 무수물 (56 g, 325 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, TBME 중에 용해시키고, 빙냉 1N 수성 HCl, 물, 10％ 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 DCM/헵탄으로부터 결정화하여 정제하였다. 수율 182.8 g 백색 결정.
Figure 112012063318312-pat00285
f) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (180 g, 462 mmol) 및 Pd-C (10％) 17.61 g을 THF 1760 mL 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 수소의 분위기하에 파르 장치에서 진탕시켰다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 157.6 g을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00286
g) [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
라세미 생성물 ((rac)[5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르)을 용리액으로서 헵탄/EtOH/MeOH 70: 20: 10을 사용하고 SMB 기술을 이용하여 바이엘(Bayer) SMB CC50 기기 상에서 키랄팩 AD-H 20um (8 x 100 x 48 mm HPLC 칼럼) 상 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체이었다. 표제 화합물 72.29 g을 무색 발포체로서 수득하였다. ee = 99.3％; 광학 회전: [α]D -97.5°(c=1, CHCl3).
Figure 112012063318312-pat00287
h) ((R)-5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (35 g, 97.4 mmol), 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 (15.87 g, 107.14 mmol) 및 HOBt 수화물 (22.35 g, 146.1 mmol)을 DMF 185 ml 중에 용해시키고, 얼음 냉각하에 교반하였다. 온도가 0 내지 5℃에 이르면, EDC (22.33 ml, 126.62 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 상을 5％ 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 베이지색 고체를 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다. 수율 44.47 g.
Figure 112012063318312-pat00288
i) 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
((R)-5-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (44.47 g, 91.0 mmol)를 DCM 450 ml 중에 용해시키고, 실온의 수조를 이용하여 온화하게 냉각시켰다. TFA (150 ml)를 첨가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 실온에서 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 절차를 2회 반복하였다. 잔류물을 EtOAc 3 L에 녹이고, 10％ 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 부분적으로 증발시켰다. iPrOH를 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 표제 화합물을 설백색 결정으로서 수집하였다. 수율 30.56 g.
Figure 112012063318312-pat00289
j) 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드, 히드로클로라이드
THF 5 ml 중 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 (277 mg, 0.71 mmol)의 용액을 Et2O 중 1M HCl 0.9 ml로 연화처리하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고, TBME으로 희석하고, 부분적으로 증발시켜 (3x), 최종적으로 건조되도록 하였다. 히드로클로라이드 염은 상당량의 THF를 함유하였다. 이것을 EtOH에 녹이고, 2회 증발 건조시켰다. 생성물을 최종적으로 물 15 ml와 함께 동결건조시켰다. 백색 동결건조물 261 mg을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00290
실시예 144의 제조에 대한 제1의 대안적 절차: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00291
a) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에탄온
반응 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서, THF (4 L) 중 디이소프로필아민 (343 g, 3.39 mol)의 용액에 n-BuLi (1.4 L, 3.5 mol, 헥산 중 2.5M)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이 시점에서, THF (1 L) 중 4-브로모-1-플루오로벤젠 (540 g, 3.08 mol)의 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 이를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃에서 150 분 동안 교반하였다. 에틸디플루오로아세테이트 (421 g, 3.39 mol)를 15 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 1M HCl (6.0 L)을 반응 혼합물에 교반하에 첨가하였다. 수성층을 TBME (3 x 4 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공 (90 내지 95℃/0.19 mbar)하에 증류시키고, 54 내지 62℃에서 분획물을 수집하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00292
b) 2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에트-(Z)-일리덴]-아미드
1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에탄온 (6.0 kg, 23.7 mol) 및 (S)-(-)-tert-부탄술핀아미드 (3.3 kg, 27.2 mol)의 혼합물에 톨루엔 (73 L)을 주위 온도에서 교반하에 첨가하였다. 5 분 후, 티타늄 에톡시드 (6.5 kg, 28.5 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하였다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 한 후, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 다음 화학 변형에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ESIMS: 356 [(M+H)+].
c) (SS)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드
비닐 마그네슘 브로마이드 (400 mL, 400 mmol, THF 중 1M)의 용액에 톨루엔 (400 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -65℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물에 톨루엔 (200 mL) 중 조 2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에트-(Z)-일리덴]-아미드 (40.2 g, 113 mmol)의 용액을 20 분 내로 첨가하고, 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 이를 -60℃ 미만으로 예비-냉각시켰다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 -65 내지 -72℃에서 40 분 동안 교반한 후, 수성 H2SO4 용액 (270 ml, 8.4 wt％)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, -20℃로 서서히 가온하고, 또 다른 분량의 수성 H2SO4 용액 (540 ml, 8.4 wt％)을 실린지를 통해 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 가온하고, 10 내지 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (540 mL, 4 wt％)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 3:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ESIMS: 384 [(M+H)+].
d) 2-메틸프로판-2-술핀산 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸에틸]-아미드
CH2Cl2 (640 mL) 및 MeOH (160 mL) 중 (SS)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드 (20 g, 52 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (1 g, 10.4 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 교반 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. O2 기체를 유속 1 L/분으로 15 분 동안 반응 혼합물의 표면 하에서 기체 디스펜서를 통해 교반하면서 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이어서, O2를 오존으로 대체하고, 반응 혼합물이 청색으로 변할 때까지 -70℃에서 교반을 통해 버블링시켰다. 이 시점에서, 오존을 멈추고, 청색이 서서히 사라질 때까지 반응 혼합물을 통해 O2를 버블링시켜 대체하였다. 이어서, 반응 혼합물을 < -60℃로 유지하면서 수소화붕소나트륨 (3.9 g, 104 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 1 시간에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하였다. 콴토픽스 (등록상표) 과산화물 25 시험 막대 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 사용하여 반응 혼합물 중의 잔류 과산화물을 측정하였다. 산화물 시험 막대에 의해 과산화물이 반응 혼합물 중에 존재하지 않는 것으로 나타난 경우, H2 기체의 발생이 종료될 때까지 포화 수성 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 교반하며 서서히 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, 유기 휘발성 물질을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 진공하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 3:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 오일성 조 표제 화합물을 TBME 중에 용해시키고, 용액을 50 내지 55℃로 가열한 후, 50 내지 55℃에서 n-헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 20 분에 걸쳐 서서히 40 내지 45℃로 냉각되도록 하였다. 이 시점에서, 순수한 표제 화합물 시드를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 약하게 교반하며 2 시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 서서히 냉각시킨 다음, 추가로 8 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 혼합 냉용매 (TBME:n-헵탄 = 1:2)로 세척하였다. 필터 케이크를 40℃에서 12 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 순수한 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00293
e) (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올
DCM (100 ml) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드 (10 g, 25.76 mmol)의 용액에 IPA 중 30％ HCl 용액 (10 ml, 91.6 mmol)을 25℃ 미만에서 아르곤하에 첨가하였다. 25℃에서 30 분 동안 교반한 후, -10℃로 냉각시키고, 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 HCl 염을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00294
f) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
IPAc (5 ml) 중 (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올 HCl 염 (0.5 g, 1.56 mmol)의 현탁액에 물 5 ml 중 K2CO3 (0.862 g, 6.24 mmol)의 용액을 25℃ 미만에서 아르곤하에 첨가하였다. 25℃에서 30 분 동안 교반하여 2상 투명 용액을 수득하고, -5℃로 냉각시킨 후, 10℃ 미만의 온도로 IPAc (2 mL) 중 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.41 g, 3.59 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 유기상을 수집하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. THF (3 ml)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 KOtBu (0.35 g, 3.12 mmol)를 10℃ 미만에서 아르곤 하에 첨가하였다. 20℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기상을 1N HCl 수용액 (5 ml)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 상기 용액에 물 (5 ml) 및 Pd/C (10％, 50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 H2 (1.5 bar)하에 교반하였다. 촉매를 여과해냈다. 여과물을 15％ NaCl 수용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00295
g) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 술페이트
CH2Cl2 (1.2 L) 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온 (120 g, 489.4 mmol)의 용액에 P2S5 (108 g, 489.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 (200 내지 300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 3회 세척하여 갈색 용액을 수득하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 THF (100 mL) 중에 분산시킨 다음, 25％ NH3 수용액 (750 mL)을 실온에서 첨가하였다. 27 시간 후, 반응 혼합물을 IPAC로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 IPAC (1.2 L) 및 MeOH (60 mL) 중에 용해시키고, 용해되지 않은 약간의 고체를 여과를 통해 제거하였다. 이어서, 진한 H2SO4 (57.6 g, 587.3 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00296
h) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
진한 H2SO4 (380 mL) 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 술페이트 (127.2 g, 371.6 mmol)의 용액에 HNO3 (25.8 g, 408.8 mmol)를 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 12％ NH3 수용액 (2.6 L)에 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액 (pH 약 8)을 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00297
i) [(R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-Me-THF (20 mL) 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (20 g, 64.659 mmol)의 현탁액에 DIPEA (9.831 g, 76.066 mmol) 및 (Boc)2O (18.111 g, 82.984 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 이 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00298
j) [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (56 mL) 중 [(R)-5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8 g, 19.23 mmol)의 현탁액에 Pd(OH)2/C (20％, 50％ 물, 0.8 g)를 첨가하였다. 반응기 내 대기를 수소 (1 bar)로 대체한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 5 시간 동안 교반하고, 미세결정 셀룰로스를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 및 물로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00299
k) ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (636 g, 1.77 mol) 및 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (301 g, 1.86 mol)의 혼합물에 THF (4.2 L)를 주위 온도에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 교반 혼합물에 N-메틸모르폴린 (428 mL, 3.89 mol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균일 용액을 형성하였다. 반응 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 이소부틸 클로로포르메이트 (256 mL, 1.95 mol)을 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 내지 10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (3 L) 및 메탄올 (1 L)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 더 이상 휘발성 물질이 나오지 않을 때까지 400 mbar/35℃에서 진공하에 농축시켜, 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 세척물이 무색이 될 때까지 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 24 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00300
l) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
DCM (615 ml) 중 ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23 g, 45.77 mmol)의 용액에 TFA (23 ml, 302.27 mmol)를 25℃ 미만에서 아르곤하에 첨가하였다. 25℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 또 다른 TFA (12 ml, 151.13 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 추가로 6 시간 동안 교반한 후, -5℃로 냉각시키고, 12.5％ NH3 수용액 (110 ml)으로 켄칭하였다. DCM 상을 수집하고, 물 (100 ml)을 첨가하였다. 2상 용액 중에서 DCM을 제거하여 황색 현탁액을 수득하였다. 여과하고 건조시켜, 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00301
단계 k에서 사용한 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산을 다음과 같이 제조하였다:
m) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (120 mL) 중 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (20 g, 92.6 mmol), DMAP (0.57 g, 4.6 mmol)의 미황색 교반 용액에 Boc 무수물 (20.2 g, 92.6 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 내지 40℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 또 다른 분량의 Boc 무수물 (20.2 g, 92.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35 내지 40℃에서 추가로 16 시간 동안 교반하여, 표제 화합물로의 완전한 전환을 달성하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ESIMS: 272 [(M+H)+].
n) 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N2 분위기하의 DMF (253 mL) 중 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (48 g, 176 mmol)의 용액에 Zn 분말 (1.15 g, 17.6 mmol), Pd2(dba)3 (4.04 g, 4.4 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (214 g, 10.6 mmol, n-헥산 중 10 wt％)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하에 50 내지 60℃로 가열하고, 이 시점에서, Zn(CN)2 (14.5 g, 123.5 mmol)를 한 번에 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하에 69℃에서 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DMF로 세척하였다. 여과물에 2-메틸테트라히드로푸란을 교반하에 첨가하고, 혼합물을 < 20℃로 냉각시키고, 혼합물에 3N 수성 암모니아 용액을 교반하에 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 20 내지 30℃에서 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다
Figure 112012063318312-pat00302
o) 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산
톨루엔 (200 mL) 중 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.7 g, 94.9 mmol)의 교반 용액에 H2O (3.4 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 시점에서, 반응 온도를 25 내지 35℃에서 유지하면서 TFA (200 mL)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하에 33℃에서 가열하였다. 60 분 후, 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 원래 부피의 약 1/4로 진공하에 농축시켜, 톨루엔으로 공비 증류시켜 TFA를 제거하였다. 농축된 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 원래 부피의 약 1/4로 진공하에 증발시켰다. 동일한 증발 조작을 1회 반복하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 8 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 미황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00303
실시예 144의 제조에 대한 제2의 대안적 절차: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure 112012063318312-pat00304
a) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
CH2Cl2 (100 mL) 중 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 (10 g, 30.86 mmol)의 용액에 P2S5 (6.86 g, 30.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 6.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔의 (200 ~ 300 메쉬) 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 3회 동안 세척하여, 갈색 용액을 수득하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 THF (10 mL) 중에 분산시킨 다음, 25％ NH3 수용액 (60 mL)을 실온에서 첨가하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 IPAC로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00305
b) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (120 mL) 중 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (20 g, 92.6 mmol), DMAP (0.57 g, 4.6 mmol)의 미황색 교반 용액에 Boc 무수물 (20.2 g, 92.6 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 내지 40℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 또 다른 분량의 Boc 무수물 (20.2 g, 92.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35 내지 40℃에서 추가로 16 시간 동안 교반하여, 표제 화합물로의 완전한 전환을 달성하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ESIMS: 272 [(M+H)+].
c) 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N2 분위기하에 DMF (253 mL) 중 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (48 g, 176 mmol)의 용액에 Zn 분말 (1.15 g, 17.6 mmol), Pd2(dba)3 (4.04 g, 4.4 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (214 g, 10.6 mmol, n-헥산 중 10 wt％)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하에 50 내지 60℃로 가열하고, 이 시점에서, Zn(CN)2 (14.5 g, 123.5 mmol)를 한 번에 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하에 69℃에서 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DMF로 세척하였다. 여과물에 2-메틸테트라히드로푸란을 교반하에 첨가하고, 혼합물을 < 20℃로 냉각시키고, 혼합물에 3N 수성 암모니아 용액을 교반하에 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 20 내지 30℃에서 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00306
d) 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산
톨루엔 (200 mL) 중 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.7 g, 94.9 mmol)의 교반 용액에 H2O (3.4 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 시점에서, 반응 온도를 25 내지 35℃에서 유지하면서 TFA (200 mL)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하에 33℃에서 가열하였다. 60 분 후, 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 원래 부피의 약 1/4로 진공하에 농축시켜, 톨루엔으로 공비 증류하여 TFA를 제거하였다. 농축된 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 원래 부피의 약 1/4로 진공하에 증발시켰다. 동일한 증발 조작을 1회 반복하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 8 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 미황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00307
e) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (2 g, 12.4 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드를 환류하에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하에 가열 환류시켰다. 60 분 후, HPLC 분석에서 반응의 종료가 나타났다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00308
f) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (5 mL) 중 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1 g, 5.6 mmol)의 용액에 암모니아 (4 mL, 28 mmol, 메탄올 중 7N 용액)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하에 50℃에서 가열하였다. 60 분 후, HPLC 분석에서 반응의 종료가 나타났다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00309
g) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 50 mg, 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 30 mg, CuI 3.0 mg 및 K3PO4 65 mg을 N2 분위기하에 반응기에 충전하였다. 디옥산 1.0 ml를 첨가하였다. 이어서, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 3.0 mg을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 23 시간 동안 유지하였다. 23℃로 냉각시킨 다음, IPAc 15 ml로 희석하였다. 유기 상을 물 (5 ml x 2)로 세척하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 실리카겔 (IPAc-헵탄 2:1 → 3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체 30 mg을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00310
실시예 144a: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드 수화물의 제조
Figure 112012063318312-pat00311
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 2.3 g (5.702 mmol)을 4목 플라스크에 넣었다. 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 아세토니트릴 92 ml 및 물 4.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 몇 초 동안 진탕시키고, HCl 37％ 561.6 mg (5.702 mmol)을 첨가하였다. 용액을 다시 몇 초 동안 진탕시킨 다음, 이를 몇 번으로 나누어 4목 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 패들로 교반하고, 이를 수조에서 85℃까지 가열하였다. 85℃에서, 모든 고체 물질이 완전히 용해되었고, 미황색 투명 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 교반하에 냉각되도록 하였다. 침전물이 40℃에서 나타났다. 현탁액을 밤새 교반되도록 하고, 이를 16 시간 후 뷰흐너(Buechner) 필터를 통해 여과하였다. 단리된 물질을 실온에서 16 시간 동안 오븐에서 건조시키고, 백색 분말 1854.5 mg을 수득하였다.
실시예 152: 결정질 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드를 EtOAc 중에 용해시키고, 이소프로판올을 첨가하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 대부분의 생성물이 결정화될 때까지 이 절차를 반복하였다.
생성된 결정질 물질을 XRPD에 의해 분석하고, 10개의 가장 특징적인 피크를 하기 표 18에 나타내었다 (또한 도 1 참조).
<표 18>
Figure 112012063318312-pat00312
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 브루커 D8 어드밴스 x-선 회절분석기를 이용하여 수행하였다. 측정은 하기 조건하에 약 30 kV 및 40 mA에서 이루어졌다.
스캔 속도 (연속 스캔) : 0.3 초/단계 (= 107.1 초 단계 시간)
단계 크기 : 0.017°(2쎄타)
솔러 슬릿 : 2.5°
슬릿 (좌 → 우): V12 (가변), 6 mm 산란방지 슬릿
전체 패턴의 확인을 위해 CuKα 방사선을 사용하여 2° 내지 40° (2 쎄타) 사이에서 X-선 회절 패턴을 기록하였다.
결정질 물질을 또한 퍼킨엘머(PerkinElmer) DSC7을 이용하여 시차 주사 열량법으로 분석하였으며, 약 227℃ (227.46℃)에서의 용융 개시점을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 153: 하기 표 19의 화합물을 실시예 71 및 72에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 19>
Figure 112012063318312-pat00313
실시예 154 내지 156: 하기 표 20에 수록한 화합물을 실시예 100에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 20>
Figure 112012063318312-pat00314
Figure 112012063318312-pat00315
주: 실시예 156에 대해, HCl/디옥산 대신에 TFA/DCM을 사용하여 (실시예 112에 대한 것과 유사한 방식으로) Boc 기의 탈보호를 수행하였다.
실시예 157 내지 185: 하기 표 21에 수록한 화합물을 실시예 42 또는 실시예 112에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 위해, 라세미 전구체 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 42j))를 용리액으로서 초임계 CO2/EtOH 9:1을 사용하여 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm 칼럼 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체이었다. 거울상이성질체 과잉률 = 99.7％; [α]D = -109.7°(c=1, CHCl3).
<표 21>
Figure 112012063318312-pat00316
Figure 112012063318312-pat00317
Figure 112012063318312-pat00318
Figure 112012063318312-pat00319
Figure 112012063318312-pat00320
Figure 112012063318312-pat00321
Figure 112012063318312-pat00322
Figure 112012063318312-pat00323
Figure 112012063318312-pat00324
Figure 112012063318312-pat00325
중간체의 제조
치환된 산 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 (예를 들어, WO 2005063738, WO 2009091016, WO 2010047372, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071]) 제조할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
산-1: 5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
D2O (99.96％ D) 36 ml 중 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 2.16 g (0.00 mmol)의 현탁액을 D2O 중 NaOD의 40％ 용액 4 ml로 처리하였다. 균질 용액을 신토스(Synthos) 3000 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100 ml 테플론 용기에서 가열하였다. 혼합물을 160℃에서 5 시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 생성물의 1H-NMR 및 MS 분석에서 중수소화가 고도로 진행된 것으로 나타났다. 단지 미량의 테트라듀테로 유도체가 존재하였다. 2N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 추가 변형을 위해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00326
b) 5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 1.65 g (7.46 mmol) 및 두 방울의 DMF의 용액을 DCM 17 ml 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (1.3 ml, 14.9 mmol)를 적가하였다. 즉시, 기체가 발생하기 시작하였다. 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 톨루엔에 녹이고 다시 증발시켰다. 잔류 갈색빛 수지를 THF 3 ml 중에 용해시키고, t-BuOH 24 ml 중 BuLi (헥산 중 1.6M) 14 ml (22.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 10％ 수성 NH4Cl에 붓고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1)하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00327
c) 5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-브로모-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.41 g (5.09 mmol), Zn(CN)2 0.418 g (3.56 mmol), Zn 분말 0.033 g (0.509 mmol) 및 Pd2(dba)3·CHCl3 0.265 g (0.254 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 DMF 14 ml 중에 현탁시켰다. 디옥산 중 tBu3P의 0.25M 용액 (4.0 ml, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 TBME로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 3 회 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5→15％)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00328
d) 5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
1,3-디메톡시벤젠 5.1 g (37 mmol) 중 5-시아노-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 825 mg (3.69 mmol)의 용액에 TFA 8.3 ml를 첨가하고, 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고 증발시켰다 (2x). 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00329
산-2: 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
표제 화합물을 산-1 단계 a) 내지 b)와 유사체 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112012063318312-pat00330
산-3: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
표제 화합물을 중수소화 유도체 [산-1 단계 a)] 대신에 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산으로 출발하여, 산-1에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure 112012063318312-pat00331
산-4: 3,5-디메톡시-피리딘-2-카르복실산
MeOH 45 ml 및 30％ 수성 NaOH 65 ml 중 3,5-디메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS: 36057-45-1, 2.71 g, 16.51 mmol)의 현탁액을 6 시간 동안 환류하였다. MeOH를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 TBME로 세척하였다. 수성 상을 pH가 3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 THF로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 갈색 고체를 EtOH로부터 결정화하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00332
산-5: 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (7 ml) 중 5-히드록시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (CAS 등록번호 1895-39-2) (518 mg, 3.40 mmol) 및 K2CO3 (705 mg, 5.10 mmol)의 용액을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-3 분 95:5, 3-35 분 95:5→60:40)한 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00333
b) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
EtOH (5 ml) 중 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (145 mg, 0.787 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH 용액 (2.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 이것을 Et2O로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 Et2O로 재추출하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00334
산-6: 5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ml) 중 5-히드록시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol)의 용액에 DMF (4 ml) 중 톨루엔-4-술폰산 플루오로메틸 에스테르 (CAS 등록번호 114435-86-8) (521 mg, 2.55 mmol) 및 Cs2CO3 (1.386 g, 4.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안, 이어서 70℃에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 구배 0 내지 3 분 95:5, 3 내지 30 분 95:5 → 65:35)한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00335
b) 5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
EtOH (4 ml) 중 5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (118 mg, 0.71 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 이것을 TBME로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME로 재추출하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00336
산-7: 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산
a) 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
THF (10 ml) 중 5-히드록시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (CAS 등록번호 30766-12-2) (150 mg, 0.980 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (82 mg, 0.085 ml, 1.077 mmol)의 사전에 냉각된 용액에 트리페닐포스핀 (397 mg, 1.469 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. THF (5 ml) 중 DIAD (316 mg, 1.469 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석한 후, 조 혼합물을 물 및 염수로 추출하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM / EtOAc 구배 0 내지 3 분 60:40; 3 내지 35 분 60:40 → 25:75)한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00337
b) 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산
THF (3 ml) 중 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (390 mg, 0.489 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH (0.538 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 수성 층은 1M 수성 HCl (0.538 ml)을 사용하여 산성화시키고, 표제 화합물을 동결건조에 의해 단리시켰다.
Figure 112012063318312-pat00338
산-8: 3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산
a) 2-클로로-3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘
THF (40 ml) 중 6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-올 (CAS 등록번호 870062-76-3) (800 mg, 5.42 mmol), 2-메톡시-에탄올 (454 mg, 0.471 ml, 5.96 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.199 g, 8.13 mmol)의 용액에 THF (20 ml) 중 DIAD (1.731 g, 8.13 mmol)의 용액을, 온도를 0 내지 5℃에서 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, Et2O로 연화처리하고 여과한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 올테크 그롬 사피어(Alltech Grom Saphir) 65 Si 10μM 250 x 50 mm 칼럼 (헵탄/EtOAc, 구배 0 내지 1.7 분 15％ EtOAc, 1.7 내지 17 분 15→100％ EtOAc, 17 내지 24.3 분 100％ EtOAc, 24.3 내지 27.8 분 0％ EtOAc)을 사용하여 정제용 NP HPLC로 정제한 후, 생성물의 또 다른 배치를 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00339
b) 3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴
2-클로로-3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘 (806 mg, 3.92 mmol) 및 Zn(CN)2 (486 mg, 4.12 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 Pd(PPh3)4 (362 mg, 0.314 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 물 및 TBME로 희석하였다. 불용물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 층을 TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하자 표제 화합물이 연갈색 오일로서 남았고, 이를 올테크 그롬 사피어 65 Si 10μM 250 x 50 mm 칼럼 (헵탄/EtOAc, 구배 0 내지 1.7 분 25％ EtOAc, 1.7 내지 17 분 25→100％ EtOAc, 17 내지 24.3 분 100％ EtOAc, 24.3 내지 27.8 분 0％ EtOAc)을 사용하여 정제용 NP HPLC로 정제하였다.
Figure 112012063318312-pat00340
c) 3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르복실산
수성 2M NaOH 5 ml 중 3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카르보니트릴의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, pH를 1 내지 1.5로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 3 회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 워터스 선파이어 C18 OBD 5μM 19x150 mm 칼럼 (A/B: 물/ACN + 0.1％ TFA, 구배 0 내지 1 분 5％ B, 1 내지 7 분 5 → 90％ B, 7 내지 7.5 분 90％ B, 7.5 내지 8 분 90 → 5％ B, 8 내지 10 분 5％ B)을 사용하여 정제용 RP HPLC로 정제함으로써 그의 TFA 염을 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00341
TFA 염을 HCl/디옥산으로 연화처리하고 후속으로 증발시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다.
산-9: 5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산
a) 3-메틸-4-옥시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
CHCl3 40 ml 중 3-메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 2.0 g (13.14 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 3.24 g (13.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM 대 DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00342
b) 5-클로로-3-메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 6.8 ml 중 3-메틸-4-옥시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 575 mg (3.4 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 1.141 ml (1.88 g, 12.24 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 15 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 목적하지 않은 6-클로로-3-메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르와의 약 3:2 혼합물로 갈색빛 고체로서 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00343
c) 5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
0℃에서, 오일 중 60％ 수소화나트륨 58 mg (1.458 mmol)을 MeOH 7.3 ml에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 이전 단계의 조 생성물 272 mg (1.458 mmol)을 MeOH 1.7 ml 중 현탁액으로서 첨가하고, 혼합물을 50℃로 1 시간 동안 가열하였다. 0℃에서, 반포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00344
d) 5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산
THF 2.6 ml 중 5-메톡시-3-메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 105 mg (0.577 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 0.635 ml (0.635 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다.
0℃로 재냉각시킨 후, 1N HCl 0.635 ml (0.635 mmol) 및 톨루엔 1.2 ml를 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 갈색빛 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00345
산-10: 5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피라진-2-카르복실산
표제 화합물을 메탄올 [산-9 단계 c)] 대신에 2-메톡시-에탄올을 사용하여 산-9에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure 112012063318312-pat00346
산-11: 5-부트-2-이닐옥시-3-메틸-피라진-2-카르복실산
표제 화합물을 메탄올 [산-9 단계 c)] 대신에 부트-2-인-1-올을 사용하여 산-9에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure 112012063318312-pat00347
산-12: 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산
a) 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
0℃에서, 오일 중 60％ 수소화나트륨 75 mg (1.866 mmol)을 MeOH 5 ml에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (GB 1248146) 350 mg (1.866 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00348
b) 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산
THF 4 ml 중 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 200 mg (1.092 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 1.20 ml (1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl 1.09 ml (1.09 mmol)을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012063318312-pat00349
산-13: 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산
a) 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 6.5 ml 중 5-아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 221 mg (1.3 mmol)의 용액에 DIPEA 0.795 ml (4.55 mmol), DMAP 31.8 mg (0.26 mmol) 및 Boc2O 709 mg (3.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl 및 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00350
b) 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산
THF 1.16 ml 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 314 mg (1.163 mmol)의 용액에 0℃에서 1N 수산화나트륨 5.82 ml (5.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 6 일 동안 계속하였다. 0℃에서, 1N HCl 5.82 ml (5.82 mmol)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00351
산-14: 3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
a) 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴
무수 DMF (45 ml) 중 아세트산 5,6-디클로로-피리딘-3-일 에스테르 (CA 110861-18-2, 문헌 [Synthesis, 1990, 499]) (4.88 g, 23.6 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기한 후, Zn-분말 (70 mg, 1.07 mmol), Zn(CN)2 (1.28 g, 10.9 mmol) 및 DPPF PdCl2 (966 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 6 시간 동안, 그리고 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TBME 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 베이지색 고체로서 수득하였다. TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1): Rf = 0.22.
Figure 112012063318312-pat00352
b) 3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (16 ml) 중 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (315 mg, 2.03 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.652 g, 5.07 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 플루오로메틸 에스테르 (CAS 등록번호 114435-86-8) (621 mg, 3.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 TBME에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 10:1 → 2:1)한 후, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1): Rf = 0.62.
Figure 112012063318312-pat00353
c) 3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
디옥산 (3 ml) 중 3-클로로-5-플루오로메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (76 mg, 0.4 mmol)의 용액에 1N NaOH (1.4 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 4N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH 8:1 중에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00354
산-15: 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
a) 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ml) 중 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (314 mg, 2.03 mmol)의 용액에 K2CO3 (841 mg, 6.09 mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (1.29 g, 8.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → 1:1)한 후, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1): Rf = 0.54.
Figure 112012063318312-pat00355
b) 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
디옥산 (2 ml) 중 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (90 mg, 0.44 mmol)의 용액에 1N NaOH (1.5 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성 층을 4N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH 10:1 중에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00356
산-16: 3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (100 ml) 중 2,3-디클로로-5-메톡시메틸-피리딘 (CA 등록번호 202395-72-0) (7.5 g, 38 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기한 후, Zn-분말 (126 mg, 1.91 mmol), Zn(CN)2 (2.27 g, 19.1 mmol) 및 DPPF PdCl2 (0.997 g, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 145℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 TBME 및 5％ 수성 NaHCO3 용액 중에 재용해시키고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1 → EtOAc)한 후, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1): Rf = 0.47.
Figure 112012063318312-pat00357
b) 3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
디옥산 (30 ml) 중 3-클로로-5-메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (2.75 g, 15 mmol)의 용액에 2N NaOH (30 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 4N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOH-THF 1:1 중에 현탁시키고, 여과하고, 농축시켰다. EtOH-TBME로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112012063318312-pat00358
실시예 186: 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성
상기 실시예의 화합물들은 상기 기재된 시험 1에서 하기 IC50 값을 나타내었다.
<표 22>
Figure 112012063318312-pat00359
Figure 112012063318312-pat00360
Figure 112012063318312-pat00361
Figure 112012063318312-pat00362
상기 실시예의 특정 화합물은 상기 기재된 시험 4에서 하기 IC50 값을 나타내었다.
<표 23>
Figure 112012063318312-pat00363

Claims (6)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112013100152793-pat00365
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염 형태인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 히드로클로라이드 염 형태인 화합물.
  5. 활성 성분으로서의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  6. 삭제
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