JP3479796B2 - ベンゾオキサゼピン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高脂血症の予防ま
たは治療に有用なコレステロール低下作用及びトリグリ
セライド低下作用を有するベンゾオキサゼピン化合物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症
（hyperlipidemia）または高脂血症（hyperlipemia）と
呼ぶ。血清脂質にはコレステロール（コレステロールエ
ステル，遊離コレステロール）、リン脂質（レシチン，
スフィンゴミエリンなど）、トリグリセライド（中性脂
肪）、遊離脂肪酸、その他のステロール類などがある
が、とくに臨床的に問題となるのは、コレステロール，
トリグリセライドの増加である（COMMON DISEASE SERIE
S No.19 高脂血症 中村治雄編集 1991年10月10日発行南
江堂）。したがって、血中脂質値の適切なコントロール
は、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表される動脈硬化に
関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。
また、高トリグリセライド血症は、膵障害を併発すると
考えられている。血中コレステロール値を低下させる薬
剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレ
スチポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸
収を阻害するもの（例，米国特許第４０２７００９
号）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４
７６５６９号）等のアシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシル移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロー
ルの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの
生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレステロー
ル生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元
酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許
第４２３１９３８号）、シンバスタチン（Simvastati
n）（米国特許第４４４４７８４号）、プラバスタチン
（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７号）等が
医薬に供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノ
ン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な
成分の生合成も阻害されるため、そられに起因する副作
用が懸念されている。またトリグリセライド低下剤とし
ては、フィブリン酸系化合物、例えば、クロフィブラー
ト（英国特許第８６０３０３号），フェノフィブラート
（ドイツ特許第２２５０３２７号）などが医薬に供され
ているが、スタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁
忌となっている。

【０００３】スクアレン合成酵素は、新たなコレステロ
ール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この
酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化
を触媒してスクアレンを形成する酵素である。一方、ス
クアレン合成酵素を阻害することによるコレステロール
の生合成阻害作用を有する化合物としては、Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. ５１，No. １０，１８６
９頁〜１８７１頁，１９８８年、特開平１−２１３２８
８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２−
２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公報、
特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９１号
公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許第
５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５号、
ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号に開示さ
れている。尚、高脂血症は、高リポ蛋白血症（hyperlip
oproteinemia）とも呼ばれ、リポ蛋白の面から次のよう
に６つの型（ＷＨＯ分類）に分類されている。 Ｉ型：カイロマイクロンの増加を示す高カイロマイクロ
ン血症、 IIａ型：低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加を示す高ＬＤ
Ｌ血症（高コレステロール血症）、 IIｂ型：ＬＤＬと超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の増加
を示す複合型高脂血症、 III型：β超低比重リポ蛋白（βＶＬＤＬ）の存在を示
す異常βリポ蛋白血症、 IV型：ＶＬＤＬの増加を示す内因性高トリグリセライド
血症、 Ｖ型：ＶＬＤＬとカイロマイクロンの増加を示す混合型
高脂血症。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、より安全
で、かつより強力なスクアレン合成酵素阻害作用による
コレステロール低下作用及びトリグリセライド低下作用
の脂質低下作用を通し、高脂血症の予防または治療に有
用な、従って医薬としてより有用な化合物を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、１位、３位、５位及び７
位に特定の置換基を有する化学構造を特徴とする４,１
−ベンゾオキサゼピン化合物を初めて合成し、この化合
物が予想外にも該特異な化学構造に基づいて優れた脂質
低下作用を有することを見い出し、本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は、 （１）式（I）

【化８】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい水酸基で置換されて
いてもよい低級アルキル基を、Ｘは置換されていてもよ
いカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有
する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ₁は低級アル
キル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩、 （２）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキ
シ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキ
シ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロ
ピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよいＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の
化合物、 （３）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキ
シ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキ
シ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロ
ピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよい分枝状のＣ_3-6アルキルである前記
（１）記載の化合物、 （４）Ｒが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル
−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合物、 （５）Ｒ₁がメチルである前記（１）記載の化合物、 （６）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物、 （７）Ｘが式

【０００６】

【化９】 〔式中、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ水素原子、置換されてい
てもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又
はアシル基であるか、あるいはＲ₂及びＲ₃は一緒になっ
て窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい置換
されていてもよい５員ないし６員環を形成する前記
（１）記載の化合物、 （８）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキル基、Ｒ₃が （1）（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキ
ル、（c）Ｃ_2-6アルケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び
（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルから選ばれる炭化
水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロ
アルキル及び（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ（i）Ｃ
_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエス
テル化されていてもよいカルボキシル基、（ii）Ｃ_1-6
アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル
でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、（ii
i）スルホン酸基、（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ
ール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホン
アミド基、（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていて
もよい水酸基、（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化され
ていてもよいスルフヒドリル基、（vii）カルバモイル
基、（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノス
ルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されて
いてもよいアミノ基より選ばれる、１ないし５個の置換
基で置換されていてもよいフェニル基、（ix）Ｃ_1-3ア
ルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、

【０００７】（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリ
ン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジ
ン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジ
ン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフタ
ルイミドから導かれるＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフ
ェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び（xi)
ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ル
から導かれる芳香族５〜６員複素環基より選ばれる１な
いし４個の置換基を有していてもよく、（d）Ｃ_6-10ア
リール及び（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルはそれ
ぞれ（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよい
カルボキシル基、（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカ
ノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換され
ていてもよいリン酸基、（iii）スルホン酸基、（iv）
Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル
又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキ
ルで置換されていてもよいスルホンアミド基、（vi）Ｃ
_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていても
よいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ
_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10ア
リール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホ
ンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基及
び（vii）ハロゲンより選ばれる1ないし4個の置換基を
有していてもよい〕、 （2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−
チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,
３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾ
リル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジ
ニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリ
ル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリ
ル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサ
ジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４
−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−
１,２,４−テトラゾリル基、 （3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよ
いＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ
_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個
の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホ
ニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_6-10アリー
ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基から選ばれるアシル
基、

【０００８】又はＲ₂及びＲ₃は隣接の窒素原子と一緒に
なってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキ
ソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリ
ン又はチオモルホリンより導かれる５員又は６員環〔こ
こで、５員又は６員環は（A）Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7
アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、（B）Ｃ
_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエス
テル化されていてもよいカルボキシル基、（C）Ｃ_1-6ア
ルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルで
モノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、（D）ス
ルホン酸基、（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−
Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド
基、（F）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4ア
ルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6ア
ルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ
_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド
基、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されて
いてもよい水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されて
いてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水
酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキル
で置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし
５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3
アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基
又はテトラゾリルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル及びＣ_2-5アルケニル、（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又
はジ−置換されていてもよいアミノ基、（H）ピペリジ
ン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メ
チルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４−フ
ェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、（I）シ
アノ基、（J）カルバモイル基、（K）オキソ、（L）テ
トラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−オキサジアゾリル基、（M）Ｃ_6-10アリールスルホ
ニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル又はＣ_6-10アリール−
Ｃ_1-4アルキルスルホニルで置換されていてもよいカル
バモイル基、（N）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されてい
てもよいスルフヒドリル基、及び（O）水酸基、ハロゲ
ン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されて
いてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基
で置換されていてもよいフェニル基より選ばれる1ない
し4個の置換基を有していてもよい〕を形成する前記
（７）記載の化合物、

【０００９】（９）Ｒ₂及びＲ₃は隣接するカルバモイル
基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、
ピロリジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキ
ソピペラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、そ
の５員又は６員環はそれぞれ（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ
_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていて
もよいカルボキシル基、（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7
アルカノイル−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換され
ていてもよいリン酸基、（iii）スルホン酸基、（iv）
Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置
換されていてもよいスルホンアミド基、（v）Ｃ_1-3でア
ルキル化されていてもよい水酸基、（vi）Ｃ_1-3アルキ
ルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、（viii）水酸基、ハロゲン、
アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていて
もよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置
換されていてもよいフェニル基、（ix）Ｃ_1-3アルキル
でモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、及び
（x）テトラゾリルから選ばれる１〜２個の置換基を有
していてもよいＣ_1-7アルキル基で置換されていてもよ
い前記（７）記載の化合物、

【００１０】（１０）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキ
ル、Ｒ₃がＣ_1-4アルキルスルホニルである前記（７）記
載の化合物、 （１１）Ｘで表される複素環基がテトラゾリル、４,５
−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリ
ル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,
４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキ
ソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−
１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−
５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５
−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２
−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３
−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルで
ある前記（１）記載の化合物、 （１２）Ｒ₁がメチル、Ｗが塩素原子、Ｒが水酸基，ア
セチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカル
ボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノア
セチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選
ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ
_3-6アルキル、Ｘが式

【化１０】 〔式中、Ｒ₂'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、
Ｒ₃'はＣ_1-4アルキルを示す。〕で表される前記（１）
記載の化合物、

【００１１】（１３）Ｒ₁がメチル、Ｗが塩素原子、Ｒ
が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−
ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメ
チルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニル
オキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換され
た分枝状のＣ_3-6アルキル、Ｘが式

【化１１】 〔式中、Ｒ'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、ｎは
１ないし５の整数を示す。〕で表される基である前記
（１）記載の化合物、 （１４）Ｒ₁がメチル、Ｗが塩素原子、Ｒが水酸基，ア
セチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカル
ボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノア
セチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選
ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ
_3-6アルキル、Ｘが式

【化１２】 〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_1-4アルキルを示す〕で表
される基である請求項１記載の化合物、 （１５）Ｒ₁がメチル、Ｗが塩素原子、Ｒが水酸基，ア
セチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカル
ボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノア
セチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選
ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ
_3-6アルキル、Ｘがテトラゾリルである前記（１）記載
の化合物、

【００１２】（１６）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスル
ホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５
Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,
３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピ
ル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−
２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチ
ル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド、又はその塩である前記
（１）記載の化合物、 （１７）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−
〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メ
タンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキ
シメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド、Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ア
セトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔（３
Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメ
チル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,
３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）
−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
エチルエステル、Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−
アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピ
ル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４
−酢酸 エチルエステル、又はその塩である前記（１）
記載の化合物、

【００１３】（１８）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５
−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オ
ン、（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
キシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５
−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オ
ン、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−
ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
キシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−
〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、（３Ｒ,５
Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−
２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３
−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチ
ル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、又はその
塩である前記（１）記載の化合物、 （１９）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド又はその塩である前記（１）記載の化合
物、

【００１４】（２０）Ｒが１個又は２個の水酸基で置換
されていてもよい低級アルキル、Ｘが（1）（a）Ｃ_1-7
アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アル
ケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14アリール
アルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）から選ば
れる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ
_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェ
ニル−Ｃ_1-4アルキル）でエステル化されていてもよい
カルボキシル基、（ii）リン酸基、（iii）スルホン酸
基、（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル
（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよい
スルホンアミド基、（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化さ
れていてもよい水酸基、（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキ
ル化されていてもよいスルフヒドリル基、（vii）カル
バモイル基、（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、
アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置
換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換
されていてもよいフェニル基、（ix）Ｃ_1-3アルキルで
モノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、及び
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモル
ホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベン
ジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれ
るＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されて
いてもよい環状アミノ基及び（xi)ピリジン，イミダゾ
ール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族
５〜６員複素環基より選ばれる１ないし４個の置換を有
していてもよく、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14
アリールアルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）
はそれぞれ（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていて
もよいカルボキシル基、（ii）リン酸基、（iii）スル
ホン酸基、（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールア
ルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていて
もよいスルホンアミド基、（v）Ｃ_1-4アルキルでエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スル
ホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル
（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよい
スルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキ
ル基又は（vi）ハロゲン原子より選ばれる1ないし4個の
置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカ
ルバモイル基、

【００１５】（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒ
ドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，
２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−
オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イ
ソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イ
ソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,
３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３
−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、 （3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよ
いＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ
_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個
の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホ
ニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_7-14アリー
ルアルキルスルホニル基（Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アル
キルスルホニル基）から選ばれるアシル基で置換されて
いてもよいカルバモイル、又は （4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキ
ソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリ
ン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニ
ル基〔ここで環状アミノカルボニル基は（A）水酸基、
（B）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカル
ボキシル基、（C）リン酸基、（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェ
ニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホ
ンアミド基、（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又
は（E）で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル又はＣ
_2-5アルケニル、（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置
換されていてもよいアミノ基、（H）ピペリジン、ピロ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペ
ラジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペ
ラジンから導かれる環状アミノ基、（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、（K）オキソ、（L）Ｃ_1-3アルコ
キシ、（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環
基及び（N）Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_1-4アルキル
スルホニル又はＣ_7-14アリールアルキルスルホニル（Ｃ
_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル）で置換され
ていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の
置換基を有していてもよい〕である前記（１）記載の化
合物。

【００１６】（２１）前記（１）記載の化合物を含有す
る組成物、 （２２）前記（１）記載の化合物を含有するスクアレン
合成酵素阻害剤、 （２３）前記（１）記載の化合物を含有するトリグリセ
ライド低下剤、 （２４）前記（１）記載の化合物を含有する脂質低下
剤、 （２５）前記（１）記載の化合物を含有する高脂血症の
予防治療剤、 （２６）式

【化１３】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と式

【化１４】 〔式中の記号は前記（７）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
るＸが置換されていてもよいカルバモイルである前記
（１）記載の化合物の製造法、 （２７）Ｒが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ルである前記（１）記載の化合物に関する。

【００１７】Ｒで示される低級アルキル基としては、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキチル等Ｃ_1-6アルキルが挙げられる。なか
んづくＣ_3-6アルキル基が好ましく、Ｃ_4-5アルキル基が
より好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の
分枝状Ｃ_4-5アルキル基が好ましい。Ｒで示される低級
アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ_2-20アルカノ
イル又はＣ_1-7アルキルで置換されていてもよい水酸基
などが挙げられる。このような置換基としては例えば水
酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチル
アミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキ
ジ等が挙げられる。このような置換基は置換可能な位置
に１〜３個置換していてもよい。さらに、Ｒで示される
置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，
３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセ
トキシ−２−ヒトロキシメチル−２−メチル−プロピル
及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチ
ルプロピル等が挙げられる。置換されていてもよいカル
バモイル基は式

【化１５】 のようなものが挙げられる。

【００１８】本明細書に記載の「置換されていてもよい
炭化水素」としては置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖
又は分枝状のアルキル基（例えばメチル，エチル，ｎ−
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，
１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブ
チル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチ
ルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−
メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチ
ル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプ
チル）、置換されていてもよいＣ_3-7のシクロアルキル
基（シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換され
ていてもよいＣ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル基
（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチ
ルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニ
ル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−
ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，
２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニ
ル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニ
ル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１
−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−
ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよ
いＣ_6-10アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）
及び置換されていてもよいＣ_7-14アリールアルキル基
（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙
げられる。

【００１９】該「置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖又
は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ_3-7シ
クロアルキル基，Ｃ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル
基」の置換基としては、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10
アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，フ
ェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基，Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘ
キシル等）又はアセチルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6ア
ルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，
スルホン酸基，Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリール
−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）
で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ_1-3のア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキ
ル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，カ
ルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸
基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ_1-3のアル
キル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換
されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフ
ェニル基，Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよ
いアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロ
リジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４
−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フ
ェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ
_1-3アルキル、 ベンジル、フェニル等で置換されていて
もよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として
含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）及び、Ｎ，
Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５
〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，イン
ドール，テトラゾール等）が挙げられる。

【００２０】さらにＸで示される「置換されていてもよ
いカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換さ
れていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ_6-10アリー
ル基及びＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基の置換基と
しては、Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチル，プロピ
ル，ｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル（メチル，エチル，ｎ−
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ
−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）
又はピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル
基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基
でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホ
ン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールス
ルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ル、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アル
キル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されて
いてもよいスルホンアミド基及びＣ_1-4のアルキル基で
エステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル，ヘキシル等のＣ_1-6のアルキル基又はピバロイルオ
キシメチル基などのＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6ア
ルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基，
スルホン酸基及びＣ_1-6アルキル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ
_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基
で置換されていてもよいＣ_1-3のアルキル基（例えば、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン
（フッ素，塩素）等が挙げられる。該「炭化水素基」は
置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよ
い。

【００２１】本明細書に記載の「置換されていてもよい
複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基
を１〜２個好ましくは１個有していてもよい脱プロトン
化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる
複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜
４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ま
しい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒ
ドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，
２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−
オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イ
ソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イ
ソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,
３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,３−ジヒドロ−３
−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。
とりわけテトラゾリル基が好ましい。

【００２２】本明細書に記載の「アシル基」としては、
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例え
ば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等
Ｃ_2-7カルボン酸アシル基）及び置換基を有していても
よいＣ_6-10アリールスルホニル基，Ｃ_1-4アルキルスル
ホニル基及びＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，
フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメ
チルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチル
メチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙
げられる。アリール，アルキル−及びアリールアルキル
スルホニル基の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル
（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ_1-3のアルコキ
シ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン
（塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４
個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよ
い。上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（塩素、フ
ッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよ
い。

【００２３】Ｒ₂及びＲ₃は隣接のカルバモイルの窒素原
子と一緒になって形成する、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7ア
ルカノイルで置換されていてもよい環状アミノ基として
は、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピ
ペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モ
ルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであっ
て、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいても
よい５−又は６員環状アミンから導かれる基が挙げられ
る。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１
〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基として
は、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されて
いてもよい水酸基，Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチ
ル，プロピル，ｔ−ブチル基等）又はＣ_7-10アリールア
ルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6ア
ルキル基（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸
基，スルホン酸基及びＣ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10ア
リ−ル−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジ
ル等で置換されていてもよいスルホンアミド基、［Ｃ
_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルでエス
テル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
ル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基（ア
セチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）で
モノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン
酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキ
ルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_1-3ア
ルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい
水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよい
スルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置
換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、
Ｃ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）
で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3アルキルでモ
ノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾ
リルで置換されていてもよい〕Ｃ_1-6アルキル及びＣ_2-5
アルケニル、Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていても
よいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピ
ロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピ
ペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペ
ラジン等の、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル，ベンジル，フェニルで
置換されていてもよい。さらに窒素原子、硫黄原子、酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−
又は６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カ
ルバモイル基，オキソ基，Ｃ_1-3アルコキシ（例えば、
メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記した
のと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ
基又チオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例え
ば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換さ
れていてもよいカルバモイル基」のカルバモイルを形成
する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げ
たＣ_6-10アリールスルホニル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4
アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルキルスルホニル（メ
チルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニ
ル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔ−
ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルス
ルホニル等）、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていて
もよいスルフヒドリル基、１ないし５個の置換基（例え
ば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3ア
ルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換さ
れていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等
が挙げられる。

【００２４】Ｘで表される置換されていてもよいカルバ
モイル基の例としては例えば

【化１６】 等が挙げられる。Ｒ₂’及びＲ’としては水素原子及び
Ｃ_1-7アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好
ましい。Ｒ₂，Ｒ₂'及びＲ'で表されるＣ_1-7アルキルと
しては前記の「炭化水素基」のＣ_1-7アルキルと同様の
ものが挙げられる。Ｒ”としては水素原子及びＣ_1-4ア
ルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ₃'及びＲ"で表されるＣ_1-4アルキルとしては例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル等が挙げられる。

【００２５】Ｘで示される脱プロトン化しうる水素原子
を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレン
ステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは
１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好まし
く、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましく
は２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基として
は、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換
基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示され
る「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されてい
てもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，
２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリル等Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモ
イル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素
環基」として例示したものが挙げられる。Ｒ₁で示され
る「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル等のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が挙げられ
る。とりわけＣ₁−Ｃ₃のアルキル基が好ましい。Ｒ₁と
してはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。Ｗで
示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ま
しい。

【００２６】化合物（I）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩
等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。また化合
物（Ｉ）の水和物および非水和物も本発明に包含される
ものである。式（I）で表わされる化合物またはその塩
は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に
対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性
体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置が
Ｒ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。

【００２７】本発明の化合物(I)またはその塩としては
具体的には以下のものが好ましい。 （３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスル
ホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセト
アミド、（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ
−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセトアミド、 （３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシ
フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
プロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１
−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、

【００２８】（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−
１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−
７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ
−メタンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセ
トキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド、Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３
−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロ
ロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−
〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセト
キシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、Ｎ−〔（３Ｒ,５
Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４
−酢酸 エチルエステル、 Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−ア
セトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステ
ル、

【００２９】（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ
−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕
メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、（３
Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ
−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕
メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、（３
Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチル
プロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又
は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−オン、 （３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキ
シメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イ
ル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン及
び（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアミド。

【００３０】上記式（I）で表される化合物またはその
塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１
８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出
願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号
に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２
９１６０号に基づく出願）などの公報の開示の方法、又
はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる
が、例えば、次の方法に下がつて製造することもでき
る。すなわち、式（I）の化合物またはその塩は、例え
ば下式で示されるように、対応する３位カルボキシルメ
チル体またはそのカルボキシル基の反応性誘導体と、式

【化１７】 で表わされる化合物またはその塩とを縮合させることに
より製造することができる。該カルボキシル基の反応性
誘導体としては例えば酸無水物及び酸クロライドなどが
挙げられる。

【化１８】 〔式中、各記号は上記と同意義。〕

【００３１】式（I′）で示される化合物と式

【化１９】 で示される化合物とを縮合させることにより本反応を行
うことができ、例えば溶媒中、必要であれば塩基存在
中、縮合剤を用いることなどにより製造することができ
る。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジ
アミン、テトラメチルエチレンジアミン等が用いられ
る。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤
が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、
シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。式
（I′）で示される化合物１モルに対し、式

【化２０】 で示される化合物は通常０.５〜２モル当量、好ましく
は１〜１.２モル当量用い、縮合剤は通常０.５〜５モル
当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応温度は通
常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間は
通常０.５〜２４時間，好ましくは１〜５時間程度であ
る。

【００３２】化合物（I）のＸが脱プロトン化しうる水
素原子を有する置換されていてもよい複素環基，又は脱
プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよ
い複素環基で置換されたカルバモイル基の製造は、Ｘが
カルボキシル基又はカルボキシル基を有する置換基で置
換されたカルバモイル基におけるカルボキシル基を例え
ばカルボン酸アミドに変換し、さらにそれを脱水するこ
とによりシアノ基に変換した後、脱プロトン化しうる水
素原子を有する置換されていてもよい複素環基に変換す
ること等ができる。上記カルボン酸をカルボン酸アミド
に変換するには、自体公知の方法で行なうことができ
る。例えばカルボキシル基を有する化合物とアンモニア
又は塩化アンモニウムを、必要であれば塩基（トリエチ
ルアミン，ジメチルアミノベンゼン，ピリジン，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素
ナトリウム等）の存在下、シアノりん酸ジエチルエステ
ル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い
行なうことができる。用いる溶媒としてはジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素等の
ハロゲン系溶媒，ジメチルホルムアミド，アセトニトリ
ル等があげられ、これらの溶媒中、カルボキシル基を有
する化合物１モルに対し、アンモニア又は塩化アンモニ
ウムを通常１〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル
当量程度、反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは
０℃〜５０℃、反応時間は通常０.１時間〜２４時間、
好ましくは０.５〜５時間程度である。

【００３３】以上得られたカルボン酸アミドをシアノ基
に変換するには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシ
レン等の溶媒中、カルボン酸アミドを有する化合物を、
例えば塩化チオニル等で処理することにより得ることが
できる。カルボン酸アミドを有する化合物１モルに対
し、塩化チオニルは通常１〜１０モル当量、好ましくは
１〜３モル当量、反応温度は通常５０°〜２００℃、好
ましくは７０°〜１５０℃、反応時間は通常０.５〜１
０時間、好ましくは０.５〜３時間程度である。上記シ
アノ基を脱プロトン化しうる水素原子を有する置換され
ていてもよい複素環基、例えばテトラゾリル環に変換す
るには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシレン等の
溶媒中、シアノ基を有する化合物に例えばトリメチルシ
リルアジドと酸化ジブチルすず（IV）を反応させること
等により得ることができる。シアノ基を有する化合物１
モルに対し、トリメチルシリルアジドは通常０.５〜１
０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、酸化ジブチル
すず（IV）は通常０.０１〜３モル当量、好ましくは０.
０５〜１モル当量程度、反応温度は通常０℃〜２００
℃、好ましくは５０°〜１５０℃、反応時間は通常１０
〜４８時間、好ましくは１５〜３０時間程度、さらに例
えば２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサ
ジアゾリル環に変換するにはシアノ基を有する化合物
に、例えばヒドロキシルアミンを反応させ、さらにそれ
で得られた化合物をカルボニル化すること等により得る
ことができる。シアノ基を有する化合物に、ヒドロキシ
ルアミンを反応させるには、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基
存在下、溶媒として、メタノール，エタノール，プロパ
ノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，
アセトニトリル等の溶媒中、シアノ基を有する化合物１
モルに対し、塩酸ヒドロキシルアミン通常１〜１０当
量、好ましくは１〜３当量、反応温度は３０°〜１５０
℃、好ましくは５０°〜１００℃、反応時間は１〜２４
時間、好ましくは５〜１０時間程度。得られた化合物を
カルボニル化するには、カルボニル化剤としては、カル
ボジイミダゾール，フォスゲン等を用い、溶媒として
は、ジエチルエーテル，テトラヒドロフォスゲン，ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチルエステル中、カル
ボニル化剤を１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル
当量、反応温度は３０°〜１５０℃、好ましくは５０°
〜１００℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは３〜
１００時間程度である。

【００３４】この時、合成中間体のＸに相当する部分が
エステル化されたカルボキシル基又はカルボキシル基の
光学活性な化合物は、例えばＷＯ９５／２１８３４の記
載の方法に従って、対応するラセミ体を得て、光学活性
なアミノ酸と反応させてアミド結合を生成させた後、蒸
留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用い、光学
活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を再度切断
することによって（３Ｒ，５Ｓ）体を得ることができ
る。あるいは、例えば、式

【化２１】 〔式中、Piv はピバロイル基を示し、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水分
解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体
（Ｓ体）を得、この化学活性異性体を出発原料にして、
ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化
合物（Ｉ’）の（３Ｒ，５Ｓ）を得てもよい。以上の方
法によって得られる化合物は、たとえば再結晶、蒸留，
クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、
精製することができる。かくして得られる本発明の化合
物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるい
はそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に
変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体また
は他の塩に変換することができる。得られる化合物が光
学活性体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ
体、１体に分離することができる。

【００３５】本発明における式（I）で表わされる化合
物またはその塩（以下、その塩も含めて、単に式（I）
の化合物又は化合物（I）と称することがある)は、低毒
性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、トリグリセラ
イド低下作用を有し、すぐれた脂質低下作用を有するの
で、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネ
コ、牛、豚、ヒト等）高コレステロール血症、高トリグ
リセライド血症等の高脂血症の予防又は治療に有用であ
り、また腎炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾
患、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、脳動脈硬化、抹消動脈
硬化症、血栓症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性に
基づく型など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣ
Ａ）後の再狭搾の予防または治療に有用である。

【００３６】以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べ
る。式（Ｉ）の化合物のトリグリセライド低下作用及び
コレステロール低下作用並びにそれらの生物学的性質を
考えると、高脂血症、特に高トリグリセライド血症、高
リポタンパク血症および高コレステロール血症並びにそ
れから生じるアテローム性動脈硬化血管病変およびそれ
らの続発性、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、間欠性跛
行、壊疽等の治療および予防に特に適している。これら
の疾患の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は単独で
治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低
下薬またはコレステロール低下薬を含む他の医薬成分と
共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経
口製剤として投与されることが好ましく、また必要によ
り直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この
場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブレート類
〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェム
フィプロジル等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁
体〔例、アシピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸
結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，
コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロ
ールやネオマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害
する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラ
バスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕，スク
アレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および
類縁化合物等〕が挙げられる。更に別の可能な組み合わ
せ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイク
ラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体お
よびインダン誘導体である。

【００３７】加えて、一般式（Ｉ）の化合物は、高カイ
ロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治
療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミ
クロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるい
は高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリ
グリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し
局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。し
たがって、本発明の式（Ｉ）の化合物はトリグリセライ
ド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独
で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使
用し得る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は
経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であ
るいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。こ
の場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用に
アプロチニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート
（エフオーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット
（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン
（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的
で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用され
る。一般式（Ｉ）の化合物の更に注目に値する適用例と
して、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状
腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全な
どが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症する
のが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させ
る、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂
質低下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物はこれら
の疾患の治療および進展予防にも適しており、その際そ
れらは単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて
投与できる。

【００３８】糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，
ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニー
ル，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバ
イ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリン
Ｓ，イスジリン類； 甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）； ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用さ
れるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニ
ン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニ
ン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル
・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）等が用い
られる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチ
ン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等の抗血小板薬が用
いられる； 慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エ
ナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニンヒ
ロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する
際、好ましくは経口投与で使用し得る。

【００３９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の更に可能
な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライ
ド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω
−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下する
と共に、凝固は抑制されることから、高ＴＧ血症が血栓
形成を促進するとも考えられている。また、正脂血症者
よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプ
ラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増
加させたことから、トリグリセライド（以下ＴＧ）が線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴＧ低下
作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物は血栓形成の予
防および治療に適している。その際それらは単独で、ま
たは既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口
投与で使用し得る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン）〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナー
ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾ
ロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチ
ン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール
（プレタール）〕 化合物（I）は経口的に、あるいは非経口的に、注射、
点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用い
ることができ、そのま、あるいは医薬品組成物の製剤
（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注
射剤、シロプップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、
懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すな
わち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるい
は医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いるこ
とができる。

【００４０】医薬用の組成物は通常の方法にしたがって
製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を
賦型剤、希釈剤、担体等の添加剤と混合／練合すること
により製造することができる。本明細書において、非経
口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注
射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、
例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、
適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該
分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調
剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与す
ることのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射ので
きる溶液または懸濁液であってよい。使用することので
きるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセライド類
も含められる。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な
非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレ
ングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温
度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものな
どと混合して製造されることができる。

【００４１】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウム
などの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、
アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなど
の抗酸化剤、崩壊剤（例、フロスカロメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い、製造することができる。

【００４２】経口投与剤には剤形にもよるが、通常０.
０１〜９９Ｗ％、好ましくは０.１〜９０Ｗ％通常０.５
〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合するのがよ
い。ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健
康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、
薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病
状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮し
て決められる。本発明の化合物（I）を含有してなるト
リグリセライド低下剤等の脂質低下剤は、低毒性で安全
に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態
や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、
例えば、高脂血症予防、治療剤として使用する場合、成
人（体重約６０kgとして）１日当たりの投与量は、経口
剤の場合有効成分〔化合物（I）〕として、約１〜５０
０mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口剤の
場合、有効成分として約０.１〜１００mg、好ましくは
約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであり、この範囲では
何ら毒性は見られない。

【００４３】

【発明の実施の形態】以下に実施例、製剤例、実験例を
あげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００４４】

【実施例】

実施例１ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸 メチ
ルエステル

【化２２】 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸（０.５ｇ）とピペリジン−４−カルボン酸 メ
チルエステル塩酸塩０.２５ｇのジメチルホルムアミド
（１０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステ
ル（０.２８ｇ）とトリエチルアミン（０.３８ml）を加
え１時間撹拌した。水（１００ml）と酢酸エチルエステ
ル（１００ml）を加え、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗絛後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル
エステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、融点１２４−
１２６℃の無色結晶０.６２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ６２.８４ Ｈ ６.７４ Ｎ ４.７３ 実測値：Ｃ ６２.７８ Ｈ ６.６９ Ｎ ４.７２

【００４５】実施例２ 実施例１と同様の方法により、〔表１〕に示す化合物を
得た。

【表１】

【００４６】実施例３ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸

【化２３】 実施例１で得た化合物（０.５ｇ）を１規定水酸化ナト
リウム水溶液（４ml），メタノール（１０ml），テトラ
ヒドロフラン（５ml）の混合溶液に溶解し、室温で１時
間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）と酢酸エチルエステ
ル（１００ml）を加え、有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をヘキサン−ジ
エチルエーテルより再結晶し、融点１４５−１４７℃の
無色結晶０.４７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ６２.２９ Ｈ ６.５５ Ｎ ４.８４ 実測値：Ｃ ６２.２０ Ｈ ６.６５ Ｎ ４.８３

【００４７】実施例４ 実施例２で得た化合物を、実施例３と同様にして、〔表
２〕で示す化合物を得た。

【表２】

【００４８】実施例５ ３−〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメ
トキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセトアミノ〕プロピルアミン 塩酸塩

【化２４】 実施例６−３１で得た化合物（０.２ｇ）とヒドラジン
・一水和物（０.１０ｇ）のエタノール溶液を７０℃で
１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を
加え水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エ
チルエステル（５０ml）に溶解し、それに４規定塩化水
素の酢酸エチルエステル溶液（０.１ml）を加え、溶媒
を留去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテルより再
結晶し、融点１５８−１６３℃の無色結晶５０mgを得
た。 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₅・１.７Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５５.４２ Ｈ ６.９２ Ｎ ７.１８ 実測値：Ｃ ５５.２１ Ｈ ６.９０ Ｎ ７.１２

【００４９】実施例６ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸を用い実施例１と同様の操作により〔表３〕に示
す化合物を得た。

【表３】

【００５０】実施例７ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５
−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
ン

【化２５】 （１） （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２.０ｇ），塩化アンモニウム（１.２
ｇ），トリエチルアミン（１.０ml）のジメチルホルム
アミド溶液を氷冷し、それにシアノりん酸ジエチルエス
テル（０.８５ｇ）とトリエチルアミン（０.５ml）を加
え、さらに２０分間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテ
ルより再結晶し、融点１７０−１７２℃の無色結晶であ
る（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメト
キシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸アミド１.０ｇを得た。

【００５１】（２） （１）で得た化合物（３.２ｇ）と
塩化チオニル（１.８ml）をトルエン（４０ml）に懸濁
させ、１１０−１２０℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を
除き、酢酸エチルエステル（１００ml）と飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：
酢酸エチルエステル＝３：１(v/v)）で精製し、融点１
９３−１９４℃の無色結晶（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペン
チル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−シアノメチル
−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン１.７ｇを得
た。 （３） （２）で得た化合物（１.７ｇ）のトルエン（２
０ml）溶液に、トリメチルシリルアジド（０.４５
ｇ），酸化ジブチルすず（IV）（３０mg）を加え、１１
０−１２０℃で２４時間加熱撹拌した。濃縮後、ジエチ
ルエーテル（２０ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液
で洗い、水層を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチル
エステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン−
ヘキサンより再結晶し、融点１４８−１５０℃の無色結
晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５８.２４ Ｈ ５.９１ Ｎ １４.１５ 実測値：Ｃ ５８.４３ Ｈ ６.１８ Ｎ １３.７６

【００５２】実施例８ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−３−（２,５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル−３−
イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−２−オン

【化２６】 実施例７−（２）で得た化合物（０.５ｇ），塩酸ヒド
ロキシルアミン（０.２５ｇ），炭酸ナトリウム（０.５
５ｇ）をエタノール（１５ml）に加え、８時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステ
ル（２０ml）と水（２０ml）を加え、有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
（０.５５ｇ）とカルボジイミダゾリル（０.５ｇ），ト
リエチルアミン（０.３ml）を酢酸エチルエステル（３
０ml）に加え、６時間加熱還流させた。反応液を水洗
し、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタ
ノール：Ｈ₂Ｏ＝２５０：５：０.５(v/v)）で分離精製
し、融点１３０−１３３℃の無色結晶０.４４ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣlＮ₃Ｏ₆として 理論値：Ｃ ５９.８２ Ｈ ５.６２ Ｎ ８.３７ 実測値：Ｃ ５９.５７ Ｈ ５.７８ Ｎ ７.９７

【００５３】実施例９ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−
４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン ナトリウム塩

【化２７】 実施例７で得た化合物（０.６ｇ）のメタノール（１０m
l）溶液に１規定水酸化ナトリウム（１.０２ml）を加え
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルエステル（３０ml）に
溶解し、減圧濃縮した。得られる粉末に、ジエチルエー
テル（２０ml）を加え濾取し、白色粉末０.６１ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣlＮ₅Ｏ₄Ｎa・Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５４.８１ Ｈ ５.５６ Ｎ １３.３１ 実測値：Ｃ ５４.５９ Ｈ ５.８２ Ｎ １３.０３

【００５４】実施例１０ ５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イ
ル〕〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール

【化２８】 実施例６−２９で得た化合物（０.３ｇ）より、実施例
７−（３）と同様の操作により、融点１８５−１８７℃
の無色結晶０.２５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５８.５８ Ｈ ６.３９ Ｎ １３.６６ 実測値：Ｃ ５８.８４ Ｈ ６.１５ Ｎ １３.４６

【００５５】実施例１１ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１
Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−
４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン

【化２９】 （１） （Ｓ）−４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシ
−α−ヒドロキシベンジル）アニリン（２.０ｇ），炭
酸水素ナトリウム（０.８６ｇ）の酢酸エチルエステル
（２０ml）溶液に、塩化ジメチルマロン酸モノエチルエ
ステル（１.３ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶
液を滴下し、氷冷下３時間撹拌した。溶液に水（３０m
l）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、無色油状化合物である（Ｓ）−２
−〔Ｎ−（２,３−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジ
ル）−４−クロロフェニル〕カルバモイル〕−２,２−
ジメチル酢酸 エチルエステル（２.９２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22(3H,t,J=7.4Hz), 1.3
7(3H,s), 1.42(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 4.05-
4.19(3H,m), 6.01(1H,s), 6.61(1H,dd,J=1.8, 7.4Hz),
6.90-7.05(3H,m), 7.28(1H,dd,J=3.0, 8.8Hz), 8.07(1
H,d,J=8.4Hz), 9.49(1H,br)

【００５６】（２） （１）で得た化合物（２.８３ｇ）
のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、水素化リチウ
ムアルミニウム（０.５ｇ）を氷冷下加え、３時間室温
で撹拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１３ml）と水（５０ml）を加え、不溶物を濾去した。
濾液を酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝
１：１(v/v)）で分離精製し、無色の油状化合物とし
て、（Ｓ）−〔５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチルプロピル）アミノフェニル〕（２,３−
ジメトキシフェニル）メタノール（０.８８ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,s), 0.93(3H,s),
2.95(2H,s), 3.37(2H,s), 3.83(3H,s), 3.88(3H,s),
5.99(1H,s), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,dd,J=1.6,
7.6Hz), 6.90(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 7.03(1H,d,J=2.6H
z), 7.03(1H,t,J=7.6Hz), 7.13(1H,dd,J=2.6, 8.8Hz) （３） （２）で得た化合物（0.８８ｇ）の酢酸エチル
エステル（１０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.
３９ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチルエステ
ル（０.４５ｇ）の酢酸エチルエステル（１０ml）溶液
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水洗後、
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノール（１０m
l）に溶解し、それに炭酸カリウム（０.７０ｇ）を加
え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステ
ル（５０ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融
点１８８−１９０℃の無色結晶として、（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−
１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.５７
ｇ）を得た。

【００５７】（４） （３）で得た化合物（０.５ｇ）を
テトラヒドロフラン（５ml）とエタノール（３ml）の混
合溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１m
l）を加え６０℃で２０分間加熱撹拌した。水（５０m
l）を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、乾燥し、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより
再結晶し、融点１９９−２０２℃の無色結晶として、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.３３
ｇ）を得た。 （５） （４）で得た化合物（２ｇ）と３−アミノプロ
ピオニトリル（０.２９ｇ）のジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステ
ル（０.７５ｇ）とトリエチルアミン（０.５１ｇ）を加
え、３０分間撹拌した。それに酢酸エチルエステル（１
００ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残渣
をヘキサンより再結晶し、融点１１８−１２１℃の無色
結晶として、３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−アセチル〕アミノプロピオニトリル（２.２５ｇ）を
得た。

【００５８】（６） （５）で得た化合物（２ｇ）と無
水酢酸（０.３９ｇ）をピリジン（２０ml）に溶解し、
それにジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）を加え、室
温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルエステル（１００ml）に溶解させた後、１規定塩
酸、水で洗絛した。溶液を乾燥し、溶媒を留去すること
により、無色の非結晶状固体として、３−〔（３Ｒ，５
Ｓ）−１−（３−アセチルオキシ−２,２−ジメチルプ
ロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエ
ニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕アミノプロピ
オニトリル（２.２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.95(3H,s), 1.01(3H,s),
2.03(3H,s), 2.55-2.71(2H,m), 2.92(1H,dd,J=8.0, 1
4.4Hz), 3.41-3.59(3H,m), 3.62(3H,s), 3.72(1H,d,J=1
1.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.2Hz), 3.90(3H,s), 4.33(1H,d
d,J=5.0, 8.0Hz),4.56(1H,d,J=14.2Hz), 6.26(1H,s),
6.50-6.60(1H,br), 6.64(1H,s), 6.97-7.38(5H,m) （７） （６）で得た化合物（２.２ｇ），トリフェニル
ホスフィン（２.０ｇ），ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（０.８７ｇ），トリエチルシリルアジド（１.３
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を６０℃で２
時間加熱撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エ
チルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、無色油状
化合物として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−３−〔１
−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル〕メチル−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１
−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−２−オンを得た。この化合物をメタノール（１０ml）
とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶媒に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、６０℃
で１時間加熱撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、
１Ｎ−塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出
した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点１５８−１６０℃の無
色結晶０.９６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₅として 理論値：Ｃ ５７.４３ Ｈ ５.６２ Ｎ １３.９５ 実測値：Ｃ ５７.５５ Ｈ ５.５８ Ｎ １３.７５

【００５９】実施例１２ 実施例１１−（４）で得た化合物から、実施例１と同様
の操作により〔表４〕に示す化合物を得た。

【表４】

【００６０】実施例１３ 実施例１２で得た化合物を、実施例３と同様の操作によ
り〔表５〕に示す化合物を得た。

【表５】

【００６１】実施例１４ Ｎ−（γ−トルエンスルホニル）−（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化３０】 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸（０.５ｇ），ｐ−トルエンスルホンアミド（０.
２２ｇ）のジクロロメタン溶液に１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０.２７
ｇ）とジメチルアミノピリジン（２０mg）を加え、室温
で３時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルエス
テル（１００ml）に溶解し、水洗後、溶液を乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール：水＝
２００：１０：１(v/v)）で分離精製し、融点１１０−
１１３℃の無色結晶０.６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＣlＮ₂Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５８.８１ Ｈ ５.８９ Ｎ ４.４２ 実測値：Ｃ ５８.７３ Ｈ ５.７３ Ｎ ４.６２

【００６２】実施例１５ Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリ
ジン〕４−アセトアミド

【化３１】 実施例４−２で得たＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４
−酢酸（０.５ｇ）とメチルスルホン酸アミド（０.４
ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１５
８−１６０℃の無色結晶０.３ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５７.０９ Ｈ ６.４４ Ｎ ６.２４ 実測値：Ｃ ５６.８５ Ｈ ６.４７ Ｎ ６.０９

【００６３】実施例１６ Ｎ−メチルスルホニル−（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化３２】 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸とメチルスルホン酸アミドから実施例１４と同様
な操作により融点２１２℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₇として 理論値：Ｃ ５５.７０ Ｈ ５.８０ Ｎ ５.２０ 実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.０１ Ｎ ４.９９

【００６４】実施例１７ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸とオルトメチルフェニルスルホンアミド、フェニ
ルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、エチ
ルスルホンアミドとから、実施例１４と同様の操作によ
り〔表６〕に示す化合物を得た。

【表６】

【００６５】実施例１８ Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリ
ジン〕−４−カルボキサミド

【化３３】 実施例３で得た化合物と（０.５ｇ）とメタンスルホン
アミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作に
より、融点１８７−１８９℃の無色結晶０.４１ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５６.４８ Ｈ ６.２７ Ｎ ６.３７ 実測値：Ｃ ５６.２８ Ｈ ６.４１ Ｎ ６.２９

【００６６】実施例１９ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド

【化３４】 実施例１１−(４)で得た化合物（０.４ｇ）とメタンス
ルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の
操作により、融点２２１−２２３℃の無色結晶０.０７
５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｓとして 理論値：Ｃ ５４.１０ Ｈ ５.６３ Ｎ ５.０５ 実測値：Ｃ ５４.３０ Ｈ ５.６９ Ｎ ４.８７

【００６７】実施例２０ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化３５】 (１) オキザリルクロリド（２.２ml）のジクロロメタ
ン（１２０ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（２.４m
l）のジクロロメタン（２０ml）溶液を−７８℃で滴下
した。１０分間−７８℃で撹拌後、５−（ヒドロキシメ
チル）−２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン
（２ｇ）のジクロロメタン（４０ml）溶液を加え、さら
に−７８℃で１５分間撹拌した。この溶液にトリエチル
アミン（１３.２ml）を加え、０℃に昇温後、飽和塩化
アンモニム水溶液（４０ml）を加えた。有機層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチルエステル（３：１））で分離精製
し２ｇの無色油状化合物のアルデヒドを得た。このアル
デヒド２ｇのメタノール溶液に、（Ｓ）−４−クロロ−
２−〔α−ヒドロキシ−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕アニリン（３.３ｇ）と酢酸（０.７５ｇ）
を加え、室温で１０分間撹拌した後、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．８ｇ）を加え、６０℃で終夜加熱
撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、１
規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エ
チルエステル（２：１））で分離精製し、３．７ｇの無
色油状化合物、（Ｓ）−〔２−（２,２,５−トリメチル
−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）アミノ−５−
クロロフェニル〕（２,３−ジメトキシフェニル）メタ
ノールを得た。₁ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.81(3H,s), 1.38-1.45
(6H,m), 3.22(2H,s), 3.30-3.40(1H,br), 3.60(4H,s),
3.83(3H,s), 3.89(3H,s), 4.90-5.00(1H,br), 5.97(1H,
s), 6.71-7.27(6H,m)

【００６８】(２) (１)で得た化合物（３.７ｇ）の酢
酸エチルエステル（４０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（１.７８ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチ
ルエステル（１.４１ｇ）を０℃で加え、室温で３０分
間撹拌した。溶液に水を加え、有機層を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得
た残留物（５.２ｇ）のエタノール（１００ml）溶液
に、炭酸カリウム（１.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌
した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−
酢酸エチルエステル（２：１）→酢酸エチルエステル）
で分離精製し、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオ
キサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシ
フェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエス
テル（Ａ）（２.６５ｇ）及び（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
（Ｂ）（１.１２ｇ）を得た。 Ａ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.24(3
H,t,J=7.0Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 2.77(1H,dd,J=
5.8, 16.4Hz), 3.04(1H,dd,J=7.8, 16.4Hz), 3.29(1H,
d,J=12.2Hz), 3.40(1H,d,J=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.68
(2H,s), 3.89(3H,s), 4.07-4.19(3H,m), 4.40(1H,dd,J=
5.8, 7.8Hz), 4.48(1H,d,J=14.2Hz), 6.16(1H,s), 6.63
(1H,d,J=1.8Hz), 6.95-7.45(6H,m)Ｂ：¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 2.78
(1H,dd,J=5.2, 16.6Hz), 3.07(1H,dd,J=8.2, 16.6Hz),
3.39-3.80(4H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 4.13(2H,d
q,J=1.8, 7.0Hz), 4.20-4.28(1H,m), 4.41(1H,dd,J=5.
2, 18.2Hz), 4.85(1H,d,J=14.6Hz), 6.12(1H,s), 6.63
(1H,s), 6.89-7.39(6H,m)

【００６９】(３) (２)で得た化合物（Ａ）（２.２５
ｇ）のエタノール溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（４.０ml）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。水
を加え、１規定塩酸で中和後、酢酸エチルエステルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
ことにより、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキ
サン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフ
ェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸を２.３ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.35, 1.39
(each 3H,s), 2.84(1H,dd,J=5.4, 16.4Hz), 3.08(1H,d
d,J=7.8, 16.4Hz), 3.28(1H,d,J=12.2Hz), 3.41(1H,d,J
=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.69(2H,s), 3.89(3H,s), 4.16
(1H,d,J=13.8Hz),4.35(1H,dd,J=5.4, 7.8Hz), 4.89(1H,
d,J=13.8Hz), 6.16(1H,s), 6.65(1H,d,J=2.0Hz), 6.96-
7.47(5H,m) (４) (３)で得た化合物（０.１５ｇ）のジメチルホル
ムアミド（２ml）溶液に、メタンスルホンアミド（２９
mg)と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（６５mg）とジメチルアミ
ノピリジン（１０mg）を加え、室温で終夜撹拌した。酢
酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセトン
（２ml）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物
（０.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチル
エステル（５０ml）を加え、水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテル−ヘキ
サン（１：１）の混合溶媒で洗い、濾取することにより
無色非結晶性固体４０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.63(3H,s), 2.85-2.92
(2H,m), 3.28(3H,s), 3.25-3.70(5H,m), 3.59(3H,s),
3.89(3H,s), 4.43(1H,t,J=6.1Hz), 4.78(1H,d,J=14.2H
z), 6.16(1H,s), 6.67(1H,s), 6.95-7.40(6H,m)

【００７０】実施例２１ Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕−４−アセト
アミド

【化３６】 実施例１３−１で得た化合物（０.５ｇ）とメタンスル
ホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操
作により、融点１７５−１８０℃の無色結晶９０mgを得
た。 元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₉Ｓとして 理論値：Ｃ ５６.５０ Ｈ ６.２２ Ｎ ６.１８ 実測値：Ｃ ５６.７０ Ｈ ６.５０ Ｎ ５.９０

【００７１】実施例２２ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化３７】 実施例２−３８で得た化合物（１.０ｇ）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に臭素化トリメチルシリル（０.３８
ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル
（１００ml）を加え、０.５規定水酸化ナトリウム水溶
液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗った後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタ
ノール−ジエチルエーテル（１：１０）の混合溶媒より
再結晶し、融点１５２−１５５℃の無色結晶０.４１ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐ・１.７Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５１.２８ Ｈ ６.０９ Ｎ ４.７８ 実測値：Ｃ ５１.２０ Ｈ ６.１１ Ｎ ４.７７

【００７２】実施例２３ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル〕−４−ホスホノメチルピペリジン

【化３８】 実施例２−３７で得た化合物（２ｇ）より実施例２２と
同様の操作により融点１７４−１７５℃の無色結晶１ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐとして 理論値：Ｃ ５６.１２ Ｈ ６.７５ Ｎ ４.３６ 実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.５８ Ｎ ４.０５

【００７３】実施例２４ ５−〔〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール

【化３９】 (１) 実施例４−２で得た化合物（１.５ｇ）と塩化ア
ンモニウム（０.７ｇ）のジメチルホルムアミド（１２m
l）溶液に０℃で、トリエチルアミン（２.０ml）とシア
ノりん酸ジエチル（０.５ｇ）を加え４０分間撹拌し
た。水を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をヘキサン−酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１
８９−１９０℃のアミド化合物１.３ｇを得た。 (２) (１)で得た化合物（１.０ｇ）のトルエン（２０m
l）の懸濁液に、塩化チオニル（１ml）を加え、９０℃
で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル−
メタノール（１５：１０：１））で分離精製し、有機層
１５０−１５２℃の無色結晶０.６９ｇを得た。 (３) (２)で得た化合物（０.４ｇ）とトリメチルシリ
ルアジド（０.１６ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（２
０mg）を用い、実施例７−(３)と同様の操作により融点
１６８−１７０℃の無色結晶０.３７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５９.１８ Ｈ ６.５８ Ｎ １３.３６ 実測値：Ｃ ５９.１６ Ｈ ６.４３ Ｎ １３.０３

【００７４】実施例２５ ５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イ
ル〕エチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール

【化４０】 実施例４−３４で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２４
と同様の操作により、融点１５５−１５８℃の無色結晶
０.２５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５９.７６ Ｈ ６.７４ Ｎ １３.０７ 実測値：Ｃ ５９.９１ Ｈ ６.７５ Ｎ １２.８７

【００７５】実施例２６ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ビス（エトキシ）ホスフィニルメ
チル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化４１】 実施例１１−(４)で得た化合物（１.０ｇ）とジエチル
アミノメチルホスホネート（０.３８ｇ）を用い、実施
例１と同様の操作により、融点１３８−１４０℃の無色
結晶１.２４ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₄₀ＣlＮ₂Ｏ₉Ｐとして 理論値：Ｃ ５５.５５ Ｈ ６.４３ Ｎ ４.４７ 実測値：Ｃ ５５.２５ Ｈ ６.４７ Ｎ ４.４４

【００７６】実施例２７ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５
−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド

【化４２】 実施例２６で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２２と同
様の操作により、非結晶性固体０.２６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.84(3H,s), 0.93(3H,s),
2.75-2.82(2H,m), 3.20(1H,d,J=11.4Hz), 3.40-3.70(3
H,m), 3.58(3H,s), 3.89(3H,s), 4.35-4.46(2H,m), 6.1
8(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.2Hz), 7.08-7.61(5H,m)

【００７７】実施例２８ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕−４−（ビスピバロイルオキシメチル）
ホスフィニルメチルピペリジン

【化４３】 実施例２３で得た化合物（０.１５ｇ）と水酸化カリウ
ム（２８.２mg）の水（１.５ml）溶液に硝酸銀（１０２
mg）の水（０.５ml）溶液を加えた。溶液を１５分間撹
拌し、不溶物を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗い、
減圧下乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（２m
l）に懸濁し、モレキュラーシーブ（３Ａ）（２００m
g）を加え、４０分撹拌した。混合物にアニソール（０.
１ｇ）とヨウ化ピバロイルオキシメチル（０.２７ｇ）
を加え、室温で４０分間撹拌し不溶物を濾取した。濾液
に酢酸エチルエステル（５０mg）を加え、水洗、乾燥後
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル
（１：１））で分離精製し、無色非結晶性固体５６mgを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： ０．９４（９Ｈ，
ｓ）， １．２３（１８Ｈ，ｓ）， １．５０−１．９
５（７Ｈ，ｍ）， ２．５４−２．７５（２Ｈ，ｍ），
２．９７−３．１８（２Ｈ，ｍ）， ３．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ３．６２（３Ｈ，
ｓ）， ３．８９（３Ｈ，ｓ）， ３．９０−４．００
（１Ｈ，ｍ）， ４．４８−４．５４（３Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｓ）， ５．７０（２Ｈ，ｓ），
６．２７（１Ｈ，ｓ）， ６．５９（１Ｈ，ｓ），
６．９５−７．３３（５Ｈ，ｍ）

【００７８】実施例２９ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２，２,５
−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）
−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエス
テル

【化４４】 実施例２０−(３）で得た化合物（２ｇ）とピペリジン
−４−酢酸 エチルエステル塩酸塩（０.７ｇ）を用い
実施例１と同様の操作により、無色非結晶性固体２.４
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.96(3H,s), 1.25(3H,t,J
=7.2Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 1.65-1.82(4H,m),
1.85-2.08(1H,m), 2.18-2.26(2H,m), 2.49-2.63(1H,m),
2.73(1H,dd,J=4.8, 15.8Hz), 2.92-3.06(1H,m), 3.12
(1H,dd,J=8.2, 15.8Hz), 3.31(1H,d,J=12.0Hz), 3.40(1
H,d,J=12.0Hz), 3.58(3H,s), 3.65(1H,d,J=11.8Hz), 3.
73(1H,d,J=11.8Hz), 3.89(3H,s), 3.94-3.99(1H,m), 4.
04-4.18(3H,m), 4.46-4.56(3H,m), 6.16(1H,s), 6.60-
6.62(1H,m), 6.95-7.46(5H,m)

【００７９】実施例３０ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステ
ル

【化４５】 実施例２９で得た化合物（２.０ｇ）のアセトン（２０m
l）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（３５m
g）と水（２ml）を加え、５０℃で６時間加熱撹拌し
た。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定水酸
化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去することにより、無色非結晶
性固体１.６２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.62(3H,s), 1.00-1.34(2
H,m), 1.26(3H,t,J=7.4Hz), 1.70-1.81(2H,m), 1.95-2.
08(1H,m), 2.19-2.28(2H,m), 2.51-2.78(2H,m),3.01-
3.,08(1H,m), 3.17(1H,dd,J=9.0, 15.2Hz), 3.40-3.74
(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.89-3.94(1H,m),
4.13(2H,q,J=7.4Hz), 4.48-4.54(2H,m), 4.83(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.13(1H,s), 6.61(1H,d,J=1.8Hz), 6.97-7.44
(5H,m)

【００８０】実施例３１ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸

【化４６】 実施例３０で得た化合物（１ｇ）のエタノール（１０m
l）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１.６ml）を
加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。水（１００ml）と
酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸で酸
性にした後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、無色非結晶性固体０.９４ｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.63(3H,s), 1.05-1.36(2
H,m), 1.70-1.85(2H,m),1.92-2.05(1H,m), 2.23-2.32(2
H,m), 2.51-2.80(2H,m), 2.96-3.23(2H,m), 3.44-3.70
(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.91-4.00(1H,m),
4.48-4.54(2H,m),4.78(1H,d,J=15.2Hz), 6.12(1H,s),
6.61(1H,s), 6.97-7.39(5H,m)

【００８１】実施例３２ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−ア
セトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステ
ル

【化４７】 実施例３０で得た化合物（０.５ｇ）のピリジン（５m
l）溶液に、無水酢酸（０.２０ｇ）とジメチルアミノピ
リジン（１０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反
応液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩
酸、水で洗った後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チルエステル）で分離精製し、無色非結晶性固体０.５
０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.02(3H,s), 1.00-1.40(2
H,m), 1.25, 1.26(total3H,each t,J=7.2Hz), 1.60-1.8
0(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.00(3H,s), 2.03(3H,s),
2.16-2.26(2H,m), 2.46-2.65(1H,m), 2.67-2.77(1H,m),
2.99-3.19(2H,m), 3.60(3H,s), 3.64-4.19(6H,m), 3.8
9(3H,s), 4.44-4.54(2H,m), 4.67(1H,d,J=14.6Hz), 6.2
3(1H,s), 6.65(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)

【００８２】実施例３３ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−ア
セトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸

【化４８】 実施例３１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施例３
２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.２８ｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.95-1.36(2H,m), 1.03(3
H,s), 1.71-1.83(2H,m),1.93-2.07(1H,m), 2.00(3H,s),
2.05(3H,s), 2.23-2.33(2H,m), 2.48-2.63(1H,m), 2.6
5-2.78(1H,m), 3.00-3.18(2H,m), 3.60(3H,s), 3.65-4.
14(6H,m), 3.89(3H,s), 4.46-4.56(2H,m), 4.66(1H,d,J
=14.8Hz), 6.24(1H,s), 6.64(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)

【００８３】実施例３４ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−ア
セトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピ
ル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド

【化４９】 実施例２０で得た化合物（０.１ｇ）と無水酢酸（３９m
g）、ジメチルアミノピリジン（５mg）を用い実施例３
２と同様の操作により、無色非結晶性固体７０mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.00(3H,s), 2.00, 2.02
(each 3H,s), 2.85(1H,dd,J=5.4, 15.4Hz), 2.98(1H,d
d,J=7.2, 15.4Hz), 3.26(3H,s), 3.61(3H,s), 3.70(1H,
d,J=14.2Hz), 3.84(1H,d,J=11.4Hz), 3.89(3H,s), 3.94
-3.99(2H,m), 4.11(1H,d,J=11.4Hz), 4.40(1H,d,J=6.2H
z)

【００８４】実施例３５ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２
−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル

【化５０】 実施例１２−１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施
例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.３５
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.93(3H,s), 1.02(3H,s),
1.26(3H,t), 2.02(3H,s), 3.61(3H,s), 3.89(3H,s),
4.14(2H,q), 4.5(3H,m), 6.26(1H,s), 6.62(1H,s), 6.9
-7.4(5H,m)

【００８５】実施例３６ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２
−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル〕ピペリジン−４−酢酸

【化５１】 実施例１３−１で得た化合物（０.３７ｇ）を用い、実
施例３２と同様の操作により、融点１９４−１９６℃の
無色結晶０.３５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₉として 理論値：Ｃ ６１.４４ Ｈ ６.４１ Ｎ ４.３４ 実測値：Ｃ ６１.２３ Ｈ ６.１８ Ｎ ４.３９

【００８６】実施例３７ Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセチル〕−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢
酸 メチルエステル

【化５２】 (１) 実施例２０−(２)で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
（１.０ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（２.０ml）を加え６０℃で１時間
加熱撹拌した。水を加え１規定塩酸で中和し、酢酸エチ
ルエステルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒
より再結晶し、融点２０８−２１０℃の（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメト
キシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒ
ドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０.３８ｇ
を得た。 (２) (１)で得た化合物（０.５ｇ）と４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（０.２１
ｇ）を実施例１と同様の操作により無色非結晶性固体
０.２５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 1.35-1.84(6H,m), 2.47
(2H,d), 2.65-2.85(1H,m), 2.95-3.28(2H,m), 3.35-3.7
8(7H,m), 3.62(3H,s), 3.73(3H,s), 3.90(3H,s),4.22-
4.40(12H,m), 4.52(1H,dd,), 4.84(1H,dd), 6.13(1H,
d), 6.62(1H,m), 6.95-7.43(5H,m)

【００８７】実施例３８ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,
３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−３−（１Ｈ（or ３Ｈ）−テトラゾリル−５−イ
ル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン

【化５３】 (１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）と塩
化アンモニウム（０.２５ｇ）とトリエチルアミン（０.
１７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、シア
ノりん酸ジエチル（０.２１ｇ）とトリエチルアミン
（０.１７ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸
エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエ
ステル）で分離精製し、非結晶性固体のアミド化合物
０.５２ｇを得た。 (２) ジメチルホルムアミド（４１mg）のアセトニトリ
ル（１.５ml）溶液に、０℃で塩化オキザリル（６５m
g）を加え、さらに１０分間撹拌した。この溶液に(１)
で得た化合物（０.２５ｇ）のアセトニトリル（１.５m
l）溶液とピリジン（８２mg）を加え、０℃で１０分間
撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１））で分離
精製し、ニトリル化合物０.３１ｇを得た。

【００８８】(３) (２)で得た化合物（１.０ｇ）のト
ルエン（１５ml）溶液にトリメチルシリルアジド（０.
４３ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（４５mg）を用い、
実施例７−(３)と同様の操作により、無色非結晶凄固体
の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリ
メチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−４,
１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（１.０３ｇ）を得
た。 (４) (３)で得た化合物（１.０ｇ）のアセトン（１０m
l）溶液に、パラトルエンスルホン酸−水和物（５０m
g）と水（１mg）を加え６０℃で終夜加熱撹拌した。水
（５０ml）を加え酢酸エチルエステルで抽出後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ルエステル−メタノール（２０：１））で分離精製し、
無色の非結晶性固体０.８７ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.69(3H,s), 3.45(1H,d
d,J=4.4, 14.4Hz), 3.56-3.75(5H,m), 3.62(3H,s), 3.9
0(3H,s),.4.29(1H,dd,J=4.4, 8.8Hz), 4.63(1H,d,J=15.
2Hz), 6.18(1H,s), 6.67(1H,d,J=2.2Hz), 7.05-7.43(5
H,m)

【００８９】実施例３９ （３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキ
シメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニ
ル）−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イ
ル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン

【化５４】 実施例３８で得た化合物（０.７７ｇ）のピリジン（７m
l）溶液に、無水酢酸（０.３３５ｇ）とジメチルアミノ
ピリジン（４０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。
酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸、水
で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で
洗った後濾取し、無色の非結晶性固体０.８０ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 098(3H,s), 2.03, 2.04
(each 3H,s), 3.40(1H,dd,J=5.2, 15.8Hz), 3.55-3.67
(2H,m), 3.65(3H,s), 3.82-3.91(2H,m), 3.89(3H,s),
4.04(1H,d,J=11.6Hz), 4.18(1H,d,J=11.2Hz), 4.30(1H,
dd,J=5.2, 6.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6Hz), 6.27(1H,s),
6.69(1H,d,J=2.2Hz), 6.95-7.42(5H,m)

【００９０】実施例４０ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）
エチル〕−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−３−メチルプロピル）−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセ
トアミド

【化５５】 (１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）とシ
アノりん酸ジエチル（５４mg）のジメチルホルムアミド
（１.５ml）溶液に、１−（２−アミノエチル）ピロリ
ジン（０.１６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。
酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノ
ール−トリエチルアミン（１０：１：０.１））で分離
精製し、無水非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２
−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−７−クロロ−１
−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−
イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１９ｇ）を得
た。 (２) (１)で得た化合物（０.１９ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２ml）溶液に、濃塩酸（１ml）を加え、６０℃
で３０分間加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、１規定
水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルエステル
で抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チルエステル−メタノール−トリエチルアミン（２：
１：０.１））で分離精製し、無色非結晶性固体９７mg
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.75-1.80
(4H,m), 2.50-2.72(7H,m), 2.87(1H,dd,J=7.0, 14.2H
z), 3.31-3.76(7H,m), 3.59(3H,s), 3.89(3H,s), 4.45
(1H,t,J=6.4Hz), 4.82(1H,d,J=15.0Hz), 6.12(1H,s),
6.35-6.50(1H,br), 6.62(1H,s), 6.99-7.37(5H,m)

【００９１】実施例４１ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−ア
セトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
−３−アセトアミド

【化５６】 実施例１９で得た化合物（１.２ｇ）を実施例３９と同
様の操作により融点１０８−１１２℃の無色結晶１.０
１ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣlＮ₂Ｏ₉Ｓ・１.５Ｈ₂Ｏとして 理論値：Ｃ ５１.９６ Ｈ ５.８１ Ｎ ４.４９ 実測値：Ｃ ５２.０１ Ｈ ５.８２ Ｎ ４.３０

【００９２】実施例４２ （３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメ
チルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１
Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−
４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン

【化５７】 実施例１１で得た化合物（８０mg）を実施例３９と同様
の操作により無色非結晶性固体１２５mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.97(3H,s), 0.99(3H,
s), 2.05(3H,s), 3.3-3.8(4H,m), 3.65(3H,s), 3.89(3
H,s), 4.05(1H,d), 4.28(1H,dd), 4.62(1H,d), 6.27(1
H,s), 6.68(1H,d,), 6.9-7.4(5H,m)

【００９３】製剤例 本発明でいう化合物（I）またはその塩を有効成分とし
て含有する高脂血症剤は、たとえば、次の様な処方によ
って製造することができる。 １．カプセル剤 (１)Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル） −１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンズ オキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)，(２)と(３)および(４)の１／２を混和した後、顆
粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカ
プセルに封入する。

【００９４】 ２．錠剤 （1）Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル） −１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンズ オキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)，(２)，(３)，(４)の２／３および(５)の１／２を
混和後、顆粒化する。残りの(４)および(５)をこの顆粒
に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （1）Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル） −１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンズ オキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 １０mg (２)イノシット １００mg (３)ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (１)，(２)，(３)を全量２mlになるように、注射用蒸留
水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で
行う。

【００９５】実験例１ スクアレン合成酵素阻害活性 測定法 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得
た酵素液を使用して次のように測定された。すなわち、
５μＭ〔１−³Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２
５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣ
l₂、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム
緩衝液（pＨ７.４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ
溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、下記
の調製法に従って調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を
添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のク
ロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応
を停止させ、ついで５０μl のクロロホルム及び５０μ
l の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレン
を主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下
層）５０μl とトルエン系液体シンチレータ３mlを混合
し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を
測定した。スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホル
ム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（Ｉ
Ｃ₅₀、モル濃度(Ｍ)）で示した。結果を表７に示す。

【００９６】ヒト酵素液の調製 １０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃、５％ＣＯ₂存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨepＧ２（約１×１０⁹ cells）を１０ml氷冷緩
衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、
３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl₂〕に懸濁
液、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕
した。得られたソニケートより１００００×ｇで２０分
間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５
０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査
を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に
懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心
分離した。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液
（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを
酵素液とした。

【表７】 化合物番号 阻害活性（ＩＣ ₅₀，１０ ^-9 Ｍ） ４−２ ２２ ４−８ １１ ４−９ １１ ４−１０ １１ ４−１２ １１ ４−１５ １９ ４−１８ １８ ４−１９ １８ ４−２０ １７ ４−２１ １１ ４−２４ １４ ４−２６ １５ ４−２９ １５ ４−３０ １２ ４−３１ ２０ ７ １１ ８ １２ ９ ９.５ １３−２ １８ １７−１ １３ １７−２ ９.３ １７−３ １１ １７−４ ９.３ １８ １５ １９ ３２ ２０ ４８ ２１ ２６ ２２ ８.５ ２３ １２ ２４ １７ ２５ ２９ ２７ ２０

【００９７】上記結果から明らかなように、本発明化合
物はすぐれたスクワレン合成酵素阻害活性を有する。 実験例２ 肝臓コレステロール合成の測定：ラットの肝臓における
コレステロール合成は以下の如く測定した。６週齢ウイ
スターファティーラットに被験化合物〔化合物４−２
（０.５％メチルセルロース溶液に懸濁）〕を経口投与
し、同じく対照群には、０.５％メチルセルロース溶液
のみ経口投与した。１時間後に放射性同位元素¹⁴Ｃにて
標識した酢酸ナトリウム（アマシャム製）を（一匹あた
り１０μＣi／０.３ml生理食塩水）尾静脈より投与し、
その一時間後に断首屠殺した。肝臓の第一葉１.５ｇを
採取し、３.９mlのアルカリ性エタノール溶液（ＫＯ
Ｈ：ＥtＯＨ＝１：２）内で１００℃、２時間置くこと
によってケン化した後、石油エーテル５mlで３回抽出し
た。この抽出液を乾固し、エタノール：アセトン（１：
１）３mlに溶解した後、０.５％のジギトニン−エタノ
ール溶液２mlを加えて１時間放置後に沈殿を総ステロー
ルとして集め、液体シンチレーションカウンターで放射
活性を測定した。結果を下に示す。 結果 投 与 量 コレステロール合成阻害率（％） ０.６mg／kg ８０.１％ ２.０mg／kg ９０.４％ 上記結果に示されるように、本発明化合物は、未処理対
照群に対し、８０％以上もコレステロールの合成を阻害
するというすぐれた効果を奏する。

【００９８】

【発明の効果】本発明の化合物は、スクアレン合成酵素
阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド
低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治
療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療
にも有用である。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 267/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセト
   キシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−
   （２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,
   ３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
   −アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩。