KR20080012916A - 고지혈증 치료를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제 및ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타아제 저해제의 조합물 - Google Patents

Abstract

유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합을 포함하는, 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학 조성물이 제공된다. 아울러, 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 의해 야기되는 간 독성의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.

Description

고지혈증 치료를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타아제 저해제의 조합물 {COMBINATIONS OF A SQUALENE SYNTHASE INHIBITOR AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR FOR TREATING HYPERLIPIDEMIA}

본 발명은 스쿠알렌 신타아제 저해제 (이하, 때로 "SSI"라 칭함)로서 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제로 유용한 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 (이하, 화합물 X로 약칭)이, 현재 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제로서 임상적으로 널리 사용되고 있는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 즉 "스타틴" (예컨대, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등)의 효능을 증강시킬 수 있다는 연구 결과에 기반한 것이다. 본 발명은 또한 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 의해 동물 또는 인간을 비롯한 포유동물에 있어 고지혈증 치료 방법 등에 관한 것이다.

고지혈증은 혈청 지질 농도가 비정상적으로 상승하는 상태를 의미한다. 혈청 지질에는 콜레스테롤, 인지질, 트라이글리세라이드 (중성 지방) 등이 포함된다. 구체적으로, 임상 문제는 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 상승하는 경우에 발생하게 된다. 다수의 역학적 조사에 따르면, 고콜레스테롤혈증은 고혈압 및 발한이 수반되는 심근경색, 협심증, 뇌경색 등과 같은 동맥경화성 질환에 관한 3 가지 위험 요인 중 하나임이 명백하게 확인되었다. 따라서 허혈성 심질환과 같은 동맥경화성 질환의 예방 또는 치료에 있어서는 혈중 콜레스테롤 수준의 적절한 통제가 매우 중요하다. 고지혈증의 예방 및/또는 치료를 위해 혈중 콜레스테롤 수준을 저하시키는 약제로서 지금까지는 상기 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 임상적으로 가장 널리 사용되어 왔다.

혈액 지질 통제에 관한 현행 치료 지침 (NCEP-ATP III, USA, The guideline of Japan Atherosclerosis Society 등)은 허혈성 심질환 발병 위험이 높은 환자의 저밀도 리포단백질 콜레스테롤 (LDL-C)에 관한 치료학적 표적 수준이 100 mg/dl 미만일 것을 제안한다. 또한 트라이글리세라이드의 정상 수준은 150 mg/dl 미만이므로, 엄격한 지질 통제가 제안되어 있다. 그러나 활성 LDL-C 저하 요법에 관한 대규모 성과 시험의 최근 결과에 따르면, LDL-C 수준이 100 mg/dl 미만인 경우라 하더라도 LDL-C 수준의 저하는 허혈성 심질환 발병 위험의 저하에 효과적인 것으로 확인되었다 (PROVE-IT 시험, TNT 시험 등).

반면, HMG-CoA 리덕타아제 저해제는 그것이 콜레스테롤 생합성 경로에 있어 HMG-CoA 리덕타아제의 활성을 저해시켜 그 혈중 농도를 저하시킴으로써 생체 내 (in vivo) 콜레스테롤 합성을 저해하는 약이라는 사실에 근거하여 임상적인 부작용 위험을 가진다. 구체적으로, HMG-CoA 리덕타아제가 저해되면 콜레스테롤의 생합성뿐만 아니라 생체에 필수적인 유비퀴논, 돌리콜 및 헴 A와 같은 일부 다른 성 분들의 생합성도 또한 저해되어, 원하지 않는 부작용 (예컨대, 횡문근융해, 근육통 등)이 야기될 위험이 있다. 또한, 위장 장애 및 간기능 저하와 같은 부작용도 보고된 바 있다. 그리하여 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 최대 투여량 (예컨대, 아토르바스타틴 및 심바스타틴: 일당 80 mg 이하; 프라바스타틴: 일당 40 mg 이하; 피타바스타틴: 일당 2 mg 이하)은 동물 및 인간에 있어 간 독성 또는 근육 독성이 나타나는 투여량 및 안전 구역에 기초하여 결정되었다. 그러나 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 인간에의 투여에 있어 입증된 최대 투여량으로 투여하면 상기와 같은 독성이 매우 빈번하게 나타날 수 있으며, 고용량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의해서는 치료가 수행되지 않을 수도 있다. 따라서 실제 약물 치료에 있어 고지혈증을 치료하기 위해 이를 투여하는 경우, 초기에는 환자에게 저투여량으로 투여한 후, 저투여량으로 충분한 결과가 수득되지 않는 때에만 고투여량을 투여하는 것이 통상적이다. HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 고용량 투여는 가능한 한 피하는 것이 일반적이다.

HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 고용량 투여는 잠재적인 LDL-C 저하 효능을 가짐에 따라 현행 치료 지침의 혈중 지질 통제에 관한 요건을 만족시킬 것으로 예상된다. 반면, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 고용량 요법은 간 독성 등과 같은 독성이 나타날 위험을 증가시킬 것이다. 아울러, 트라이글리세라이드 저하를 목적으로 하는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 및 피브레이트 약물의 조합에 있어서는, 횡문근융해 등과 같은 근육 독성의 위험이 증가함이 보고된 바 있다.

이러한 배경 하에, HMG-CoA 리덕타아제 저해제 단독 요법으로는 LDL 콜레스 테롤의 치료학적 표적 수준에 도달할 수 없는 환자를 치료하는 것을 가능케 하여 고용량 요법의 독성 위험을 저감시키며 또한 트라이글리세라이드를 비롯한 총 지질을 개선시키는 신규의 약을 이용한 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 요법이 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 있어 의미 있는 선택이 될 수 있을 것으로 간주된다.

본 발명자들은 화합물 X의 여러 효능에 대해 조사하는 과정에서 이 화합물이 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와 조합되면 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 개별 투여 시에 비해 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 저하 효능이 증강되며 HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의한 간 독성이 저감된다는 것을 뜻하지 않게 발견함에 따라, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 등에 관한 것이다:

(1) 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합물을 고지혈증이 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 예방 및/또는 치료 방법;

(2) 상기 (1) 에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 승인 투여량 내의 고용량으로 투여되는 방법;

(3) 상기 (2) 에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 승인 투여량 내의 최대 용량으로 투여되는 방법;

(4) HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 의해 야기되는 간 독성의 예방 및/또는 치료 방법으로서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 의해 야기된 독성을 저해하기 위해 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제를 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 투여된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;

(5) 상기 (4) 에 있어서, 포유동물에게 고지혈증이 있는 경우의 방법;

(6) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 스쿠알렌 신타아제 저해제가 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 방법:

[식에서, R₁은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로환기이고, X'는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 포함하는 기이고, 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 임의로 치환된 헤테로환 고리이고, 고리 J'는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 7 내지 8 원 헤테로환 고리이고, 및 고리 J'는 R₁, R₂, R₃ 및 X' 외에도 치환기를 추가로 가질 수 있음];

(7) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 스쿠알렌 신타아제 저해제가 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산인 방법;

(8) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로슈바스타틴, 세리바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 약물인 방법;

(9) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 민감 환자인 방법;

(10) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 허혈성 심질환 고위험 환자인 방법;

(11) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 환자인 방법;

(12) 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합을 포함하는, 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물;

(13) 고지혈증이 있는 포유동물에게 분할 용량으로, 연속적으로 또는 동시적으로 투여하기 위해 화합되거나 패킹된 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 포함하는 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물;

(14) 상기 (12) 또는 (13) 에 있어서, 승인 투여량 내의 고용량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와의 조합을 포함하는 약학 조성물;

(15) 상기 (12) 또는 (13) 에 있어서, 승인 투여량 내의 최대 용량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와의 조합을 포함하는 약학 조성물;

(16) 유효량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 투여된 고지혈증이 있는 포유동물에게 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의한 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 있어서의 효능 강화 방법;

(17) 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합을 포함하는 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도;

(18) 고지혈증이 있는 포유동물에게 분할 용량으로, 연속적으로 또는 동시적으로 투여하기 위해 화합되거나 패킹된 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 포함하는 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도;

(19) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 조합하여 추가로 투여하는 방법;

(20) 상기 (12) 또는 (13) 에 있어서, 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 추가로 조합하여 포함하는 약학 조성물;

(21) 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 추가로 조합하여 포함하는, 상기 (17) 또는 (18) 에 따른 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도.

화합물 X는, 예컨대 JP-A No.9-136880 (실시예 36)에 개시되어 있는 공지의 화합물이다. 이 화합물이 스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지며 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 저해하는 것과 같은 콜레스테롤 생합성 경로의 한 단계 (단, 그 작용 지점의 하류 부분에 위치함)를 저해하여 콜레스테롤 생합성을 억제함으로써 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시킴에 따라 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.

JP-A No.9-136880는 화합물 X를 비롯하여 해당 출원의 SSI 화합물이 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 있어서 다른 여러 지질 저하 약물 또는 콜레스테롤 저하 약물과 조합 사용될 수 있음을 개시하고 있으며, 또한 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와의 조합 사용에 대하여도 언급하고 있다. 그러나 두 가지를 조합하여 사용함으로써 개별 투여에 비해 효능 및 효과가 증강되는 활성 효과에 대해서는 언급된 바가 없었다 (약리 데이터 또한 개시된 바 없음).

아울러, 화합물 X를 비롯한 SSI는 횡문근융해 등과 같은 HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의한 근육 독성을 저감시키는 효능을 가지는 것으로 공지되어 있다 (WO04/064865). 또한, 화합물 X를 비롯한 SSI는 유비퀴논을 증가시키는 효능을 가짐으로써, 동맥경화성 질환 및 뇌혈관 질환 등으로 인한 기관 기능 장애 및 기관 기능 부전의 예방 및/또는 치료에 효과적인 것으로 공지되어 있다 (WO03/002147). 그러나 화합물 X를 비롯한 SSI가 약물 유도성 기관 독성, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 부작용으로 나타나는 간 장애에 대한 기관 보호 효능을 가진다는 것은 보고된 바 없다.

화합물 X 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 따른 효과에 관하여, 본 발명자들은 일련의 하기 약리 시험 결과에 제시된 바와 같이 상기 둘의 조합에 의해 동물 모델에 있어서의 그 효능 및 효과가 개별 투여에 비하여 상당히 증강된다는 것을 발견하였다. 화합물 X, 즉 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 따른 효과는 예상치 못한 것으로서 통상의 인식에 의해서는 가정할 수 없는 것으로 간주된다.

아울러, 본 발명자들은 하기의 약리 시험 결과에 제시된 바와 같이, HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의해 나타나는 간 독성이 화합물 X, 즉 SSI, 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 의해 억제될 수 있음을 처음으로 발견하기도 하였다.

상기와 같은 동물 모델에 있어서의 연구 결과로부터, 본 발명자들은 고지혈증의 예방 및/또는 치료를 위해 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 조합 사용함으로써 인간에 있어 하기와 같은 의학적 효과를 달성할 수 있는 발명을 완성하게 되었다.

1) 혈청 지질의 개선이 보다 강력하게 달성될 수 있으며, 이는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 또는 SSI 각각의 개별 투여에 의해서는 달성될 수 없었던 것이다.

2) 근육 독성, 간 독성 등과 같은 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 부작용이 억제될 수 있다. 그럼으로써 통상적인 투여량을 초과하는 고투여량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 환자에게 안전하게 투여할 수 있다.

이와 같이 우수한 공동 효과에 의해, SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합물을 이용하여 치료하면 HMG-CoA 리덕타아제 저해제만을 이용하여 치료하는 것에 비해 보다 효과적으로 고지혈증을 통제할 수 있다. 즉, HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 SSI와 조합한다면 최대 투여량으로 투여한다 하더라도 HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 관하여 염려되는 간 독성 및 근육 독성이 나타나지 않으면서 지질 저하 효능을 증강시킬 수 있음에 따라, 실제 약물 치료에 있어 신규의 고지혈증 치료 방법이 제공되는 것이다. 아울러, SSI와의 조합 사용은 현재의 승인 최대 투여량을 초과하는 양으로 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 투여하는 활로가 될 수 있을 것으로 기대된다.

HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 SSI와의 조합 사용이 인간 또는 동물 시험에 있어 상기와 같은 장점들을 달성시킬 수 있음은 지금까지 보고된 바가 없다. 그리하여 본 발명은 스쿠알렌 신타아제 저해제의 신규 용도를 제공한다.

[본 발명의 최상의 수행 방식]

본 발명에 있어 각 정의에 관한 바람직한 예는 하기와 같다.

"고지혈증"은 혈청 지질 농도가 비정상적으로 상승하는 상태를 의미한다. 혈청 지질에는 콜레스테롤, 인지질, 트라이글리세라이드 (중성 지방) 등이 포함된다. 구체적으로, 임상 문제는 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 상승하는 경우에 발생하게 된다. "고지혈증"에는 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증 등이 포함된다.

상기한 바와 같이, 본 발명에서는 우수한 고지혈증 예방 및/또는 치료 효과가 수득될 수 있으므로, 이는 고지혈증 내에서도 특히 심각환 질환에의 적용에 적합하다. 예컨대, 이는 고지혈증이 있는 환자 (포유동물)가 허혈성 심질환력을 가진 환자, 고혈압, 당뇨병, 비만 및 발한과 같은 허혈성 심질환 위험 요인을 복수로 가지는 고위험 환자, 또는 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 환자인 경우에 유리하게 적용될 수 있다.

본 발명에 있어 "HMG-CoA 리덕타아제 저해제"는 소위 "스타틴", 예컨대 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로슈바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴 등을 의미한다.

본 발명에서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 관한 용어 "승인 투여량 내의 고용량"은 최대 용량을 제외한 고투여량의 용량을 의미하며, 다수의 승인 투여량이 존재하는 경우, 상기 용어는 때로 복수의 용량을 의미하기도 한다. 일반적으로, 상기 용량은 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 단일 투여에 의한 고지혈증의 예방 및/또는 치료를 받는 각 포유동물에게 통상 투여되는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 용량 (즉, 통상의 용량)을 초과하는 용량에 해당하므로, 각 포유동물에 따라 달라진다.

현재 시판 중인 각 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 승인 투여량은 하기와 같다:

아토르바스타틴: 10, 20, 40, 80 mg/사람/일

심바스타틴: 5, 10, 20, 40, 80 mg/사람/일

프라바스타틴: 10, 20, 40 80 mg/사람/일

플루바스타틴: 20, 40, 80 mg/사람/일

로바스타틴: 10, 20, 40 mg/사람/일

로슈바스타틴: 5, 10, 20, 40 mg/사람/일

피타바스타틴: 1, 2 mg/사람/일.

"승인 투여량 내의 고용량"의 바람직한 용량의 예에는, 아토르바스타틴 40, 80 mg/사람/일, 심바스타틴 20, 40, 80 mg/사람/일 (더욱 바람직하게는 40, 80 mg/사람/일), 프라바스타틴 40, 80 mg/사람/일, 플루바스타틴 40, 80 mg/사람/일, 로바스타틴 20, 40 mg/사람/일, 로슈바스타틴 20, 40 mg/사람/일, 및 피타바스타틴 2 mg/사람/일이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"HMG-CoA 리덕타아제 저해제 민감 환자"는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 대하여 콜레스테롤 저하 효능을 나타내지 않거나 불충분한 효과를 나타내는 "HMG-CoA 리덕타아제 저해제 저반응성 환자", 및 높은 부작용 발생률로 인해 그 투여가 제한되는 환자 둘 모두를 포함하는 환자들 중에서도, 통상의 치료로는 충분한 고지혈증의 예방 및/또는 치료가 달성될 수 없는 환자 (예컨대, 혈액 지질 통제에 관한 현행 치료 지침 (NCEP-ATP III, USA, The guideline of Japan Atherosclerosis Society 등)의 소기의 값이 달성될 수 없는 환자)를 의미한다.

본 발명에 사용되는 "스쿠알렌 신타아제 저해제"로는, 그것이 스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지기만 한다면, 임의의 화합물, 예컨대, 스쿠알렌스타틴 (예컨대, USP No.5506262, 5430055, 5409950, 5369125, JP-A No.7-173166, 9-124655, 9-227566, ["Annual Review of Microbiology", Vol.49, pp. 607-639, 1995], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.38, pp. 3502-3513, 1995], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.39, pp. 207-216, 1996], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.39, pp. 1413-1422, 1996] 등), 유사 기질의 인산염 화합물 및 카복실산 화합물 (예컨대, USP No.5374628, 5441946, 5428028, JP-A No.7-041554, WO95/04025, ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.38, pp.2596-2605, 1995], ["Arzniemittel-Forschung Drug Research", Vol.46, pp. 759-762, 1996], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.31, pp. 1869-1871, 1988], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.39, pp. 657-660, 1996], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.39, pp. 661-664, 1996]), 카복실산 유도체 (예컨대, WO97/40006, WO96/33159, WO95/21834, WO97/48701, EP-A No.645377, 645378, 814080, 790235, JP-A No.7-173120, 10-316634, 10-298134, 10-298177, 10-316617, 9-136880, WO2000/00458, WO2001/98282, WO98/29380, ["Bioorganic Medicinal Chemistry Letters", Vol.5, pp. 1989-1994, 1995], "Bioorganic Medicinal Chemistry Letters", Vol.6, pp. 463-466, 1996], ["Journal of Medicinal Chemistry", Vol.40, pp. 2123-2125, 1997] 등), 퀴누클리딘 유도체와 같은 아민 기재 화합물 (예컨대, USP No.5385912, 5494918, 5395846, 5451596, JP-A No.8-134067, 2000-169474, 10-152453, 2000-502716, WO94/03541, WO94/05660, WO95/35295, WO96/26938, WO95/31458, WO95/00146, WO97/25043, WO98/12170 등), 및 자라고즈산, 특히 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 (Ia)으로 표시되는 화합물이 사용될 수 있다:

[식에서, R₁은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로환기이고, X'는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 포함하는 기이고, 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 임의로 치환된 헤테로환 고리이고, 고리 J'는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 7 내지 8 원 헤테로환 고리이고, 및 고리 J'는 R₁, R₂, R₃, 및 X' 외에도 치환기를 추가로 가질 수 있음]; 또는

[식에서, R₁은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로환기이고, X₁은 결합 또는 2 가 원자쇄이고, Y는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로환 잔기이고, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리임];

바람직하게는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 등이 사용된다:

[식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 임의로 치환된 벤젠 고리를 의미하고, 고리 C는 임의로 추가 치환된 방향족 고리를 의미하고, R¹은 임의로 치환된 하이드록실기로 임의 치환된 저급 알킬기를 의미하고, X^1a는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌을 의미하고, X^1b는 결합 또는 임의로 치환된 저급 알킬렌을 의미하고, X²는결합, -O- 또는 -S-를 의미하고, X³은 결합 또는 임의로 치환된 2 가 탄화수소기를 의미하고, 및 Y는 임의로 에스터화된 또는 아마이드화된 카복실기를 의미함];

그 밖의 스쿠알렌 신타아제 저해제의 예에는 하기가 포함되며, 이와 같은 스쿠알렌 신타아제 저해제들이 또한 본 발명의 제제에 사용될 수 있다:

A-104109 (Abbott Laboratories):

F-10863-A (자라고즈산 D3, Sankyo Co., Ltd.), 비스포스폰산 유도체, 예컨대 ER-28448, ER-27856 (ER-28448 프로드러그), 및 퀴누클리딘 유도체 (Eisai), 예컨대 ER-119884 및 ER-132781:

RPR-107393 및 RPR-101821 (Aventis Pharma Ltd.):

티아다이아졸 유도체 (NovoNordisk):

아이소프로필아민 유도체 및 퀴누클리딘 유도체 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.):

아이소퀴누클리딘 유도체 (Kotobuki pharmaceutical Co., Ltd.):

말론산 유도체 (Nippon Kayaku Co., Ltd.):

프로피오닐 유도체 (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.):

[식에서, R은 수소 원자 또는 메틸기임],

SQ-34919, SQ-32709, BMS-187745 및 BMS-188494 (Bristol-Myers Squibb Company):

[식에서, R은 칼륨 원자 또는 -CH₂OCOC(CH₃)₃임],

J-104118 (Merck & Co., Inc.):

퀴누클리딘 유도체 (AstraZeneca):

SDZ-266-806 (Novartis Pharma):

.

본 발명에 사용되는 "스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지는 화합물"은 염 또는 프로드러그 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지는 화합물의 "염"으로는, 약학적 허용 가능 염 또는 생리학적 허용 가능 산 첨가 염이 바람직하다. 그와 같은 염으로는, 예컨대, 무기산 (예컨대, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산 등) 또는 유기산 (예컨대, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 퓨마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등) 등이 사용된다. 또한 본 발명에 사용되는 "스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지는 화합물"이 카복실산 등과 같은 산성기를 가지는 경우, "스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지는 화합물"은 예컨대 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 암모니아와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 트라이-C_{1 -3} 알킬아민 등)와 염을 형성할 수 있다.

본 발명에 사용되는 스쿠알렌 신타아제 저해 활성을 가지는 화합물 [이하, "SSI 화합물"이라 칭함]의 "프로드러그" 또는 그의 염은 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등과의 생체 내 반응에 의해 SSI 화합물로 전환되는 화합물, 즉 효소성 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 SSI 화합물로 전환되는 화합물; 위산 등과의 가수분해 등에 의해 SSI 화합물로 전환되는 화합물 등을 의미한다. SSI 화합물의 프로드러그의 예에는 SSI 화합물의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예컨대, SSI 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라하이드로퓨라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물 등); SSI 화합물의 하이드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보릴화된 화합물 (예컨대, SSI 화합물의 하이드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 퓨마릴화, 알라닐화 또는 다이메틸아미노메틸카보닐화된 화합물 등); 또는 SSI 화합물의 카복실기가 에스터화 또는 아마이드화된 화합물 (예컨대, SSI 화합물의 카복실기가 에틸에스터화, 페닐에스터화, 카복시메틸에스터화, 다이메틸아미노메틸에스터화, 피발로일옥시메틸에스터화, 에톡시카보닐옥시에틸에스터화, 프탈리딜에스터화, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸에스터화, 사이클로헥실옥시카보닐에틸에스터화 또는 메틸아마이드화된 화합물 등) 등이 포함된다. 상기 화합물들은 공지 방법 그 자체에 의해 SSI 화합물로부터 제조될 수 있다.

아울러, SSI 화합물의 프로드러그는 ["Pharmaceutical Research and Development", Vol.7 (Molecular Design), pp. 163-198, published in 1990 by Hirokawa Publishing Co]에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에 SSI 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다.

또한, SSI 화합물은 수화될 수도 있다.

SSI 화합물의 광학적 활성형이 필요한 경우, 이는 예컨대 광학적으로 활성을 띠는 개시 물질을 사용하여, 또는 SSI 화합물의 라세미형을 광학적으로 분해하는 통상의 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 또한 SSI 화합물이 그 분자 내에 비대칭 탄소를 함유하여 R 배열 및 S 배열의 두 가지 입체 이성질체를 가지는 경우에는 임의의 이성질체 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

(I) 및 (Ia)에서, R₁로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"의 탄화수소기의 예에는 지방족쇄 (비환족) 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 아릴기가 포함되며, 그 중에서도 지방족쇄 탄화수소기가 바람직하다.

탄화수소기 중 지방족쇄 탄화수소기에는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 및 알키닐기가 포함된다. 이 중에서, 분지형 알킬기가 바람직하다. 알킬기의 예에는 C_{1 -7} 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 아이소헥실, 1,1-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸 등이 포함된다. 그 중에서도, n-프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 네오펜틸 등과 같은 C_3-5 알킬이 바람직하고, 아이소부틸, 네오펜틸 등이 특히 바람직하다. 알케닐기의 예에는 C_2-6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 아이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이 포함된다. 그 중에서도, 비닐, 알릴, 아이소프로페닐, 2-메틸알릴, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐 등이 특히 바람직하다. 알키닐기의 예에는 C_{2 -6} 알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함되며, 그 중에서도 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이 특히 바람직하다.

탄화수소기 중 지환족 탄화수소기에는 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알카다이에닐기 등이 포함된다. 사이클로알킬기로는, C_{3 -9} 사이클로알킬기가 바람직하며, 그의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 등이 포함된다. 이 중에서도, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C_{3 -6} 사이클로알킬기가 바람직하다. 사이클로알케닐기의 예에는 C_{5 -6} 사이클로알케닐기, 예컨대 2-사이클로펜텐-1-일, 3-사이클로펜텐-1-일, 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일, 1-사이클로부텐-1-일 및 1-사이클로펜텐-1-일이 포함된다. 사이클로알카다이에닐기의 예에는 C_5-6 사이클로알카다이에닐기, 예컨대 2,4-사이클로펜타다이엔-1-일, 2,4-사이클로헥사다이엔-1-일 및 2,5-사이클로헥사다이엔-1-일이 포함된다.

탄화수소기의 아릴기에는 C_{6 -16} 단환식 또는 융합 다환식 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이 포함되며, 그 중에서도 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 C_{6 -10} 아릴기가 특히 바람직하다.

R₁로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"의 치환기에는 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 치환된 사이클로알케닐기, 임의로 치환된 헤테로환기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 티올기, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 옥소 등이 포함되며, 상기 탄화수소기는 치환 가능 위치에서 임의의 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 상기 치환기로 임의 치환된다. 임의로 치환된 아릴기의 아릴기의 예에는 C_{6 -16} 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이 포함되며, 그 중에서도 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 C_{6 -10} 아릴기가 바람직하다. 임의로 치환된 아릴기의 치환기에는 C_{1 -3} 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 포함되며, 상기 아릴기는 임의의 1 내지 2 개의 상기 치환기로 임의 치환된다. 임의로 치환된 사이클로알킬기의 사이클로알킬기의 예에는 C_{3 -7} 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 임의로 치환된 사이클로알킬기의 치환기 및 치환기의 개수에 관하여는, 상기와 같은 임의로 치환된 아릴기의 치환기에서와 같은 종류 및 개수가 예시될 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알케닐기의 사이클로알케닐기의 예에는 C_{3 -6} 사이클로알케닐기, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함된다. 임의로 치환된 사이클로알케닐기의 치환기 및 치환기의 개수에 관하여는, 상기와 같은 임의로 치환된 아릴기에서와 같은 종류 및 개수가 예시될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로환기의 헤테로환기에는 고리계 구성 원자 (고리 원자)로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 헤테로환기 및 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로환기 (지방족 헤테로환기)가 포함되며, 방향족 헤테로환기가 바람직하다. 방향족 헤테로환기의 예에는 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기 (예컨대, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 퓨라자닐, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐 등) 및 2 내지 3 개의 5 내지 6 원 고리가 융합된 방향족 융합 헤테로환기 (예컨대, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조아이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조아이소티아졸릴, 1H-벤조트라이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 시놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, α-카볼리닐, β-카볼리닐, γ-카볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다지닐 등)이 포함되며, 그 중에서도 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜 및 피리미디닐과 같은 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기가 바람직하다. 비방향족 헤테로환기의 예에는 4 내지 8 원 비방향족 헤테로환기, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함된다. 임의로 치환된 헤테로환기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기에는 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 포함된다. 임의로 치환된 아미노기 (아미노기, 일 또는 이치환된 아미노기 포함), 임의로 치환된 하이드록시기 및 임의로 치환된 티올기의 치환기로는, 저급 (C_{1 -3}) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 예시된다. 또한, R₁로 표시되는 임의로 치환된 탄화수소기의 탄화수소기가 지환족 탄화수소기 또는 아릴기인 경우, 그 치환기는 또한 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)일 수 있다.

아울러, 상기한 바와 같이, R₁은 치환기로서 옥소기를 가질 수 있으며, 이와 같은 옥소기로 치환된 탄화수소기인 카복실산 아실기가 R₁에 포함된다. 그의 예에는 임의로 치환된 C_{1 -6} 아실기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아이소부티릴, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 다이메틸아세틸, 트라이메틸아세틸 등) 등이 포함된다. 또한 상기 아실기는 치환 가능 위치에 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있으며, 그 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬)가 포함된다.

화학식 (I) 및 (Ia)에서, R₂ 및 R₃로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"에는 R₁로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"로 기재된 기가 포함될 수 있다. 그러나 알킬기, 아릴기 및 이들의 치환기는 다음과 같은 기일 수 있다. 즉, "임의로 치환된 알킬기"의 알킬기로는, C_{1 -6} 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 등)가 예시되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸과 같은 C_{1 -4} 알킬기가 예시된다. 예컨대, 이러한 임의로 치환된 알킬기는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있으며, 이와 같은 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_{1 -4} 저급 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등) 등이 포함된다.

"임의로 치환된 아릴기"에는 단환식 또는 융합 다환식 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이 포함되며, 그 중에서 페닐이 특히 바람직하다. "임의로 치환된 아릴기"의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알콕시기, 임의로 치환된 하이드록시기, 나이트로 및 시아노가 포함되며, 이는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 내지 2 개)의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 저급 알킬의 예에는 C_{1 -4} 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함되며, 그 중에서도 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다. 저급 알콕시의 예에는 C_{1 -4} 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시가 포함되며, 그 중에서도 메톡시 및 에톡시가 특히 바람직하다. 임의로 치환된 저급 알킬 및 임의로 치환된 저급 알콕시의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)가 포함되며, 이는 임의의 치환 가능 위치에서 1 내지 5 개로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 하이드록시기의 치환기의 예에는 저급 (C_{1 -4}) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{3 -6} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), C_{6 -10} 아릴기 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 및 C_{7 -12} 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸 등)가 포함된다. 또한, 상기 치환기들은 이웃한 치환기와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있고, R₂ 및 R₃으로 표시되는 "임의로 치환된 아릴기"의 아릴기가 페닐기인 경우에는 하기 화학식으로 표시되는 기가 사용될 수 있으며, 또한 그와 같은 기는 1 내지 4 개의 저급 (C_1-3) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 등) 등으로 치환될 수 있다:

R₂ 및 R₃으로 표시되는 "임의로 치환된 헤테로환기"의 헤테로환기에는 R₁로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 제시된 "임의로 치환된 헤테로환기"에 관하여 상세히 기재된 헤테로환기가 포함된다. 그 중에서, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜 및 이미다졸릴과 같은 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환 고리가 특히 바람직하다. 헤테로환기의 치환기에는 C_{1 -3} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)이 포함되며, 그러한 헤테로환 고리는 1 내지 4 개의 상기 치환기를 가질 수 있다.

상기 중에서, R₂ 및 R₃로는 임의로 치환된 페닐기가 바람직하고, 치환된 페닐기가 더욱 바람직하며, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자, 저급 (C_{1 -3}) 알콕시 등으로 치환된 페닐기가 특히 바람직하다. 또한 R₂ 및 R₃ 중 임의의 것은 바람직하게는 수소 원자이다.

화학식 (I)에서, X'로 표시되는 "임의로 에스터화된 카복실기를 포함하는 기"에는 임의로 에스터화된 카복실기, 및 임의로 에스터화된 카복실기를 가지는 기가 포함된다. 임의로 에스터화된 카복실기에는 이하에서 Y에 관하여 정의되어 있는 것과 동일한 기가 포함된다.

X'로 표시되는 "임의로 치환된 카바모일기를 포함하는 기"에는 임의로 치환된 카바모일기, 및 임의로 치환된 카바모일기를 가지는 기가 포함된다. 임의로 치환된 카바모일기에는 이하에서 Y에 관하여 정의되어 있는 것과 동일한 기가 포함된다.

X'로 표시되는 "임의로 치환된 하이드록시기를 포함하는 기"에는 임의로 치환된 하이드록시기, 및 임의로 치환된 하이드록시기를 가지는 기가 포함된다. 임의로 치환된 하이드록시기에는 이하에서 Y에 관하여 정의되어 있는 것과 동일한 기가 포함된다.

X'로 표시되는 "임의로 치환된 아미노기를 포함하는 기"에는 임의로 치환된 아미노기, 및 임의로 치환된 아미노기를 가지는 기가 포함된다. 임의로 치환된 아미노기에는 이하에서 Y에 관하여 정의되어 있는 것과 동일한 기가 포함된다.

X'로 표시되는 "탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 포함하는 기"에는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 (즉, 활성 양자를 가지는) 임의로 치환된 헤테로환 잔기, 및 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 가지는 기가 포함된다. 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 포함하는 기에는 이하에서 Y에 관하여 정의되어 있는 것과 동일한 기가 포함된다.

X'에는 하기 화학식 (a)로 표시되는 기가 포함된다:

[식에서, X는 결합, 또는 2 가 또는 3 가 원자쇄이고, Y는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기, 또는 임의로 치환된 헤테로환 잔기이고, 및 점선은 단일 또는 이중 결합임].

화학식 (a)에서, X로 표시되는 "2 가 원자쇄"는 선형 부분을 이루는 원자를 바람직하게는 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개 가지는 임의의 2 가쇄일 수 있으며, 측쇄를 가질 수도 있다.

이의 예에는 하기로 표시되는 기가 포함된다:

[식에서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 의 정수를 의미하고, E는 결합 또는 산소 원자, 황 원자, 설폭사이드, 설폰, -N(R₅)-, -NHCO-, -CON(R₆)- 또는 -NHCONH-를 의미함]. 이때, R₄ 및 R₆는 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 아르알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 의미한다. 아울러, R₅ 는 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아실기를 의미한다.

R₄ 및 R₆으로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬기"의 알킬기에는 C_{1 -6} 선형 또는 분지형 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 등)가 포함된다. 임의로 치환된 저급 알킬기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있고, 그러한 치환기의 예에는 방향족 헤테로환기 (예컨대, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜 및 이미다졸릴과 같이 N, O 및 S의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환 고리), 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 에스터화된 카복실기 및 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)가 포함된다. 임의로 치환된 아미노기 (아미노기, 일 또는 이치환된 아미노기 포함), 임의로 치환된 하이드록시기 및 임의로 치환된 티올기의 치환기에는 저급 (C_{1 -3}) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)이 포함된다. 임의로 에스터화된 카복실기의 예에는 C_{2 -5} 알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 페녹시카보닐 및 1-나프톡시카보닐, 및 C_{7 -11} 아릴옥시카보닐이 포함되며, 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐이 예시된다.

R₄ 및 R₆으로 표시되는 "임의로 치환된 아르알킬기"의 아르알킬기에는 C₇-C₁₅ 아르알킬기, 예컨대 벤질, 나프틸메틸, 페닐프로필 및 페닐부틸이 포함된다. 임의로 치환된 아르알킬기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 그러한 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_{1 -3} 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시기), 하이드록시기, 아미노기, 카복실기, 설프하이드릴기 등이 포함된다.

R₄ 및 R₆으로 표시되는 "임의로 치환된 페닐기"의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_{1 -3} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), C_{1 -3} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필)이 포함된다.

단, R₄는 각 메틸렌쇄마다 상이할 수 있다.

아울러, R₅로 표시되는 "저급 알킬기" 및 "아르알킬기"의 예에는 각각 C_{1 -4} 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{7 -15} 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸메틸 등)가 포함된다.

R₅로 표시되는 "아실기"의 예에는 저급 (C_{1 -6}) 알카노일기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아이소부티릴, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등), 저급 (C_{3 -7}) 알케노일기 (예컨대, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 아이소크로토노일 등), C_{4 -7} 사이클로알칸카보닐기 (예컨대, 사이클로프로판카보닐기, 사이클로부탄카보닐기, 사이클로펜탄카보닐기, 사이클로헥산카보닐기 등), 저급 (C_{1 -4}) 알칸설포닐기 (예컨대, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 등), C_{7 -14} 아로일기 (예컨대, 벤조일, p-톨루일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C_{6 -10} 아릴 저급 (C_{2 -4}) 알카노일기 (예컨대, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 하이드로아트로포일, 페닐부티릴 등), C_{6 -10} 아릴 저급 (C_{3 -5}) 알케노일기 (예컨대, 시나모일, 아트로포일 등), C_{6 -10} 아렌설포닐기 (예컨대, 벤젠설포닐, a p-톨루엔설포닐기 등)가 포함된다.

또한, X는 이중 결합 또는 -L-CH(OH)- (L은 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌쇄를 의미함)를 가지는 탄소쇄일 수 있다. "이중 결합을 가지는 탄소쇄"의 예에는 선형 부분을 이루는 탄소원자를 바람직하게는 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개 가지는 탄소쇄가 포함되며, 이는 또한 측쇄를 가질 수도 있다. 탄소쇄 내의 이중결합은 선형 부분 및 분지형 부분 중 임의의 것 또는 둘 모두에 함유되며, 바람직하게는 선형 부분에 함유된다. 또한 탄소쇄 내에 함유된 이중 결합의 수는 특별히 한정되는 것은 아니나, 가능하다면 1 내지 2 개가 바람직하다.

이중 결합을 가지는 탄소쇄의 예에는 메틴, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타다이에닐렌, 메틸프로페닐렌, 에틸프로페닐렌, 프로필프로페닐렌, 메틸부테닐렌, 에틸부테닐렌, 프로필부테닐렌, 메틸부타다이에닐렌, 에틸부타다이에닐렌, 프로필부타다이에닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 펜타다이에닐렌, 헥사다이에닐렌, 헵타다이에닐렌 등이 포함되며, 바람직하게는 메틴, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 부타다이에닐렌이 예시된다. 이때, 탄소쇄가 3 가인 경우, 그 탄소쇄는 고리 J'의 고리 상에서 치환 가능한 탄소 원자와 이중 결합을 형성한다.

L로 표시되는 "선형 또는 분지형 알킬렌쇄"의 예에는 선형 또는 분지형 C_{1 -6} 알킬렌쇄, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 부틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌 및 메틸트라이메틸렌과 같은 2 가기가 포함되며, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌 및 프로필렌과 같은 C_{1 -3}쇄가 예시된다.

이 중에서, X'는 바람직하게는 하기 화학식 (b)로 표시되는 기이다:

[식에서, X₁은 결합 또는 2 가 원자쇄이고, Y는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로환기를 의미함].

화학식 (b)에서, X₁로 표시되는 2 가 원자쇄로는, 상기 X에 관하여 정의된 2 가 원자쇄와 동일한 것이 예시될 수 있다.

화학식 (a) 및 (b)에서, X 또는 X₁로 표시되는 "2 가 원자쇄"에는 선형 부분을 이루는 탄소 원자를 바람직하게는 1 내지 7 개 (더욱 바람직하게는 1 내지 4 개) 가지는 선형 또는 분지형 알킬렌쇄가 포함된다. 알킬렌쇄의 예에는 2 가기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 부틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌 및 메틸트라이메틸렌이 포함되고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌 및 프로필렌과 같은 C_{1 -4}쇄가 예시된다.

화학식 (a) 및 (b)에서, Y로 표시되는 "임의로 에스터화된 카복실기"에는 C_2-7 저급 알콕시카보닐 (예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 네오펜틸옥시카보닐 등), C_{7 -14} 아릴옥시카보닐 (예컨대, 페녹시카보닐, 1-나프톡시카보닐) 및 C_{8 -12} 아르알킬옥시카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등)이 포함된다. 이 중에서, 카복실기, 메톡시카보닐, 및 에톡시카보닐이 바람직하다.

Y로 표시되는 "임의로 치환된 카바모일기"의 치환기에는 임의로 치환된 저급 (C_1-6) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 등), 임의로 치환된 C_{3 -6} 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 임의로 치환된 C_{6 -14} 아릴기 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 및 임의로 치환된 C_{7 -11} 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸 등)가 포함되며, 카바모일기는 동일하거나 상이한 1 내지 2 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 저급 (C_{1 -6}) 알킬 및 임의로 치환된 C_{3 -6} 사이클로알킬의 치환기에는 저급 (C_{1 -5}) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸)로 임의 에스터화된 카복실기, 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환기 (예컨대, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 등), 아미노기, 하이드록시기 및 페닐기가 포함되며, 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 상기 치환기가 치환될 수 있다. 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 및 저급 (C_{1 -4}) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등)로 임의 에스터화된 카복실기가 포함된다. 아울러, 임의로 치환된 카바모일기에서 질소 원자 상의 두 치환기는 질소 원자와 함께 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있으며, 그러한 환식 아미노기의 예에는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 등이 포함된다. 아울러, 상기 환식 아미노기는 또한 치환기를 가질 수도 있다.

Y로 표시되는 "임의로 치환된 하이드록시기"의 치환기에는, 예컨대 저급 (C_1-4) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{3 -6} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 임의로 치환된 C_{6 -10} 아릴기 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 및 임의로 치환된 C_{7 -11} 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸 등)가 포함된다. 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 (C_{1 -4}) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등)로 임의 에스터화된 카복실기 등이 포함된다.

Y로 표시되는 "임의로 치환된 아미노기"에는 일치환 및 이치환된 아미노기가 포함되며, 그러한 치환기의 예에는 저급 (C_{1 -4}) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{3 -6} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 임의로 치환된 C_{6 -10} 아릴기 (예컨대, 페닐 , 1-나프틸, 2-나프틸 등), 임의로 치환된 C_7-11 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸 등) 등이 포함된다. 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 (C_1-4) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등)로 임의 에스터화된 카복실기 등이 포함되며, 이는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 또한, 질소 원자 상의 두 치환기는 질소 원자와 함께 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있으며, 그러한 환식 아미노기의 예에는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐이 포함된다. 아울러, 상기 환식 아미노기는 또한 추가의 치환기를 가질 수 있다.

Y로 표시되는 "탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환기"의 헤테로환 잔기에는 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상을 가지는 5 내지 7 원 (바람직하게는 5 원) 단환식 헤테로환 잔기 (바람직하게는 질소 함유 헤테로환 잔기)가 포함되며, 이는 양자를 형성하기 위해 제거될 수 있는 수소 원자를 가진다. 이의 예에는 테트라졸-5-일 또는 하기 화학식으로 표시되는 기가 포함된다:

[식에서, i는 -O- 또는 -S-를 의미하고, j는 >C=O, >C=S 또는 >S(O)₂를 의미함 (이 중에서, 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 2,5-다이하이드로-5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 및 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-티아다이아졸-3-일이 바람직함)].

상기 헤테로환 잔기는 임의로 치환된 저급 알킬기 (바람직하게는 C_{1 -4} 알킬) 또는 아실기로 보호될 수 있다. 임의로 치환된 저급 알킬기의 예에는 1) C_{1 -3} 알킬, 나이트로 또는 C_{1 -3} 알콕시로 임의 치환된 페닐 또는 2) C_{1 -3} 알콕시 (예컨대, 메틸, 트라이페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-나이트로벤질 등)로 임의 치환된, C_{1 -4} 알킬이 포함된다. 아실기의 예에는 저급 (C_{2 -5}) 알카노일, 벤조일 등이 포함된다.

이 중에서, X'는 바람직하게는 임의로 에스터화된 카복실기로 치환된 알킬기, 탈양자화될 수 있는 수소를 가지는 임의로 치환된 헤테로환 잔기로 치환된 알킬기, 또는 임의로 치환된 카바모일기로 치환된 알킬기이다.

화학식 (I)에서, 고리 A로 표시되는 헤테로환 고리에는 R₁으로 표시되는 탄화수소기의 치환기에 관하여 상세히 기재된 헤테로환기가 포함된다. 그 중에서, 하기와 같이 표시되는 기가 바람직하다:

고리 A로 표시되는 "임의로 치환된 벤젠 고리" 및 "임의로 치환된 헤테로환 고리"의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 치환된 C_{1 -4} 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), 임의로 치환된 C_{1 -4} 저급 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 하이드록시기, 나이트로기 및 시아노가 포함된다. 고리 A는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 또한, 상기 치환기는 이웃하는 치환기와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 저급 알킬기 및 임의로 치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 포함되며, 임의의 위치에 1 내지 3 개의 치환기가 존재할 수 있다. 고리 A는 바람직하게는 메톡시 또는 염소 원자로 치환되며, 염소 원자로 치환된 고리 A가 특히 바람직하다.

화학식 (Ia)에서, 고리 B로 표시되는 "임의로 치환된 벤젠 고리"의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 치환된 C_{1 -4} 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), 임의로 치환된 C_{1 -4} 저급 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 하이드록시기, 나이트로기 및 시아노가 포함된다. 고리 B는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 또한, 상기 치환기는 이웃하는 치환기와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 저급 알킬기 및 임의로 치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 포함되며, 임의의 위치에 1 내지 3 개의 치환기가 존재할 수 있다. 고리 B는 바람직하게는 메톡시 또는 염소 원자로 치환되며, 염소 원자로 치환된 고리 B가 특히 바람직하다.

화학식 (I)에서, 고리 J'로 표시되는 "고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 7 내지 8 원 헤테로환 고리"의 헤테로환 고리에는, 예컨대 O, S(O)_q (q는 0, 1 또는 2 를 의미함) 및 N으로부터 선택되는 1 개 이상을 함유하는 포화 또는 불포화 7 내지 8 원 헤테로환 고리가 포함된다. 그러나 상기 헤테로환 고리의 고리를 이루는 원자 (고리 구성 원자) 중 헤테로 원자는 3 개 이하이다.

또한, 고리 J'는 R₁, R₂, R₃ 및 X'로 표시되는 기 외에도, 치환 가능 위치에 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기가 고리 J' 상의 질소 원자에 부착되는 경우, 그 치환기의 예에는 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 등과 같은 C_{1 -6} 알킬), 아실기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일 등과 같은 C_{1 -4} 아실기)가 포함된다. 알킬기 또는 아실기는 또한 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있다. 또한 치환기가 고리 J' 상의 탄소 원자에 부착되는 경우, 그 치환기의 예에는 옥소, 티옥소, 임의로 치환된 하이드록시기 및 임의로 치환된 아미노기가 포함된다. 임의로 치환된 하이드록시기 및 임의로 치환된 아미노기로는, 위에서 Y로 정의된 "임의로 치환된 하이드록시기" 및 "임의로 치환된 아미노기"와 같은 것이 예시될 수 있다.

고리 J'는 바람직하게는 R₁, R₂, R₃ 및 X'로 표시되는 기 외에도, 치환 가능 위치에서 옥소 또는 티옥소로 치환된다.

고리 A 및 고리 J'를 포함하는 융합 고리의 예에는 하기가 포함된다:

화학식 (I)은 바람직하게는 하기 화학식 (I')로 표시되는 기이다:

[식에서, R₁, R₂, R₃, X' 및 고리 A는 상기 정의한 바와 같으며, 고리 J₁은 7 원 헤테로환 고리를 의미하고, Z₁은 -N(R₇)- (R₇은 수소 원자, 알킬기 또는 아실기를 의미함), -S(O)_q (q는 0, 1 또는 2 를 의미함), -CH₂- 또는 -O-를 의미하고, K는 C 또는 N을 의미하고, 및 G는 O 또는 S를 의미함].

상기 화학식 (I')에서, R₇로 표시되는 알킬기에는 C_{1 -6} 선형 또는 분지형 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 등)이 포함되며, 이는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있다.

R₇로 표시되는 아실기의 예에는 C_{1 -4} 아실기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일 등)가 포함되며, 이는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있다.

화학식 (I')에서, Z₁은 바람직하게는 S(O)_q (q는 0, 1 또는 2 를 의미함) 또는 O이다. 또한, K는 바람직하게는 C이고, G는 바람직하게는 O이다.

화학식 (I')로는, 하기 화학식 (I'')로 표시되는 화합물이 더욱 바람직하다:

[식에서, R₁, R₂, R₃, X₁, Y 및 고리 A는 상기 정의한 바와 같으며, Z₂ 는 S(O)_q (q 는 0, 1 또는 2 를 의미함) 또는 O를 의미함].

화학식 (I)로 표시되는 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물이다:

화학식 (Ia)의 화합물은 또한 하기 화학식 (Ia')로 표시되는 화합물일 수 있다:

[식에서, R₁ 및 고리 B는 상기한 바와 같으며, Q는 수소 원자 또는 금속 이온을 의미하고, 고리 C는 임의로 치환된 페닐기를 의미함]. 상기 식에서, 3 및 5 위치의 치환기는 7 원 고리의 평면에 대하여 반대 방향을 향하는 트랜스로 나타나고, (R)은 R 배열을 의미한다.

화학식 (Ia')에서, Q로 표시되는 금속 이온에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 알루미늄 이온 등이 포함되며, 그 중에서도 나트륨 이온 및 칼륨 이온이 바람직하다.

고리 C로 표시되는 "임의로 치환된 페닐기"의 치환기에는 위에서 R₂ 및 R₃에 관하여 정의된 "임의로 치환된 탄화수소기"의 예로서 기재된 "임의로 치환된 아릴기"의 치환기와 동일한 기가 포함된다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 예에는 약리적 허용 가능 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기염, 아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 퓨마르산염, 말레산염, 톨루엔설폰산염 및 메탄설폰산염과 같은 유기산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 알루미늄염과 같은 금속염, 및 트라이에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 하이드라진염, 퀴닌염 및 신코닌염과 같은 염기 함유 염이 포함된다. 이 중에서, 나트륨염이 바람직하다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물의 구체적인 예에는 하기가 포함된다:

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌다이옥시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3-다이하이드로-1-아이소부틸-2-옥소-1H-1,4-벤조다이아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-아이소부틸-2-옥소-1H-1,4-벤조다이아제핀-3-아세트산,

N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-일]-아세틸]글리신,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-다이메틸아미노카보닐메틸-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀,

7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-1,2,3,5-테트라하이드로-2-티옥소-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-1-아이소부틸-5-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S),-7-클로로-5-(3-에톡시-2-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산; 및

이들의 염.

화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염 [이하 때로는, 염을 포함하는 화합물 (I)로 약칭함]은, 예컨대 EP-A-567026, WO95/21834 (일본 특허 출원 No.6-15531), EP-A-645377 (일본 특허 출원 No.6-229159), EP-A-645378 (일본 특허 출원 No.6-229160)에 개시되어 있으며, 상기 공개 문헌들의 개시 내용에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물이다:

화학식 (Ib)로 표시되는 화합물의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C_{1 -6} 알킬기인 화합물;

R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 분지형 C_{3 -6} 알킬기인 화합물;

R_b가 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필, 3-아세톡시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필 또는 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필인 화합물;

R_1b가 메틸인 화합물;

W가 염소 원자인 화합물;

X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식에서, R_2b 및 R_3b는 각각 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로환기 또는 아실기이거나, 또는 R_2b 및 R_3b는 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 구리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의 치환된 5 또는 6 원 질소 함유 헤테로환 고리를 형성할 수 있음];

X_b로 표시되는 기에 있어서, R_2b가 수소 원자 또는 C_{1 -7} 알킬기이고,

R_3b가

(1) (a) C_{1 -7} 알킬, (b) C_{3 -7} 사이클로알킬, (c) C_{2 -6} 알케닐, (d) C_{6 -10} 아릴 및 (e) C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 탄화수소기 [이때, (a) C_{1 -7} 알킬, (b) C_{3 -7} 사이클로알킬 및 (c) C_{2 -6} 알케닐은 각각 (i) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 하이드록시기, (vi) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, (vii) 카바모일기, (viii) 하이드록시기, 염소 원자, 불소 원자, 아미노설포닐 및 C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기, (ix) C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, (x) C_{1 -3} 알킬, 벤질 또는 페닐로 치환될 수 있는, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 프탈이미드로부터 유도된 환식 아미노기, 및 (xi) 피리딘, 이미다졸, 인돌 또는 테트라졸로부터 유도되는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있고; 및

(d) C_{6 -10} 아릴 및 (e) C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬은 (i) C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터환된 카복실기, (ii) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -4} 알킬설포닐, C_{6 -10} 아릴설포닐 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐기, (v) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (vi) C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터환된 카복실기, C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, 설폰산염기, C_{1 -4} 알킬설포닐, C_{6 -10} 아릴설포닐 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐기, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기로 임의 치환된, C_{1 -3} 알킬기 및 (vii) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있음],

(2) 테트라졸릴, 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 3,5-다이옥소-1,2,4-옥사다이아졸리디닐, 4,5-다이하이드로-5-옥소-아이속사졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-아이속사졸릴, 2,3-다이하이드로-2-옥소-1,3,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴기, 또는

(3) (i) 1 내지 2 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_{2 -7} 알카노일기, 및 (ii) C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_{6 -10} 아릴설포닐기, C_{1 -4} 알킬설포닐기 또는 C_6-10 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐기로부터 선택되는 아실기이거나,

또는 R_2b 및 R_3b가 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진, 2,6-다이옥소피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로부터 유도되는 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있는, 화합물 [이때, 5 원 또는 6 원 고리는 (A) C_{1 -3} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일로 임의 치환된 하이드록시기, (B) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (C) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, (D) 설폰산염기, (E) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (F) 각각 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기; C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기; 설폰산염기; C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기; C_{1 -3} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일로 임의 치환된 하이드록시기; C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기 ; 카바모일기; 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노설포닐 및 C_{1 -3} 알킬로 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐; C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기; 또는 테트라졸릴로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및 C_{2 -5} 알케닐, (G) C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, (H) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도된 환식 아미노기, (I) 시아노기, (J) 카바모일기, (K) 옥소기, (L) 테트라졸릴 또는 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴기, (M) C_{6 -10} 아릴설포닐, C_{1 -4} 알킬설포닐 또는 C_6-10 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐로 임의 치환된 카바모일기, (N) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, 및 (O) 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노설포닐 및 C_{1 -3} 알킬로 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨];

X_b로 표시되는 기에서, R_2b 및 R_3b가 카바모일기의 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진 또는 2,6-다이옥소피페라진으로부터 유도된 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5 또는 6 원 고리가 (i) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 하이드록시기, (vi) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, (vii) 카바모일기, (viii) 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노설포닐 및 C_{1 -3} 알킬로 임의 치환된 아미노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, (ix) C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, 및 (x) 테트라졸릴기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 임의로 가지는 C_{1 -6} 알킬기로 치환될 수 있는, 화합물;

X_b로 표시되는 기에서 R_2b가 수소 원자 또는 C_{1 -7} 알킬이고, R_3b가 C_{1 -4} 알킬설포닐인 화합물;

X_b로 표시되는 헤테로환기가 테트라졸릴, 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 3,5-다이옥소-1,2,4-옥사다이아졸리디닐, 4,5-다이하이드로-5-옥소-아이속사졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-아이속사졸릴, 2,3-다이하이드로-2-옥소-1,3,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴인 화합물;

R_1b가 메틸이고, W가 염소 원자이고, R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C_{3 -6} 분지형 알킬이고, 및 X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식에서, R_2b'는 수소 원자 또는 C_{1 -7} 알킬을 의미하고, 및 R_3b'는 C_{1 -4} 알킬을 의미함];

R_1b가 메틸이고, W가 염소 원자이고, R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C_{3 -6} 분지형 알킬이고, 및 X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식에서, R_b'는 수소 원자 또는 C_{1 -7} 알킬을 의미하고, 및 n은 1 내지 5 의 정수를 의미함];

R_1b가 메틸이고, W가 염소 원자이고, R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C_{3 -6} 분지형 알킬이고, 및 X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식에서, R"은 수소 원자 또는 C_{1 -4} 알킬임];

R_1b가 메틸이고, W가 염소 원자이고, R_b가 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C_{3 -6} 분지형 알킬이고, 및 X_b가 테트라졸릴인 화합물;

R_b가 1 또는 2 개의 하이드록시기로 임의 치환된 저급 알킬이고, 및

X_b가

(1) (a) C_{1 -7} 알킬, (b) C_{3 -7} 사이클로알킬, (c) C_{2 -6} 알케닐, (d) C_{6 -10} 아릴 및 (e) C_{7 -14} 아릴알킬로부터 선택되는 탄화수소기로 임의 치환된 카바모일기 [이때, (a) C_{1 -7} 알킬, (b) C_{3 -7} 사이클로알킬 및 (c) C_{2 -6} 알케닐은 각각 (i) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 하이드록시기, (vi) C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, (vii) 카바모일기, (viii) 하이드록시기, 염소 원자, 불소 원자, 아미노설포닐 및 C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 페닐기, (ix) C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, 및 (x) C_{1 -3} 알킬, 벤질 또는 페닐로 치환될 수 있는, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도된 환식 아미노기 및 (xi) 피리딘, 이미다졸, 인돌 또는 테트라졸로부터 유도된 5 또는 6 원 방향족 헤테로환기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있고, 및

(d) C_{6 -10} 아릴 및 (e) C_{7 -14} 아릴알킬은 각각 (i) C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) C_{1 -4} 알킬, 인산염기, 설폰산염기, 또는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기로 에스터화될 수 있는 카복실기로 임의 치환된 C_{1 -3} 알킬기, 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있음],

(2) 테트라졸릴, 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 3,5-다이옥소-1,2,4-옥사다이아졸리디닐, 4,5-다이하이드로-5-옥소-아이속사졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-아이속사졸릴, 2,3-다이하이드로-2-옥소-1,3,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴기,

(3) (i) 1 내지 2 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{2 -7} 알카노일기 및 (ii) 각각 C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 C_{6 -10} 아릴설포닐기, C_{1 -4} 알킬설포닐기 또는 C_{7 -14} 아릴알킬설포닐기로부터 선택되는 아실기로 임의 치환된, 카바모일기, 또는

(4) 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진, 2,6-다이옥소피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 유도된 환식 아미노 카보닐기인, 화합물 [이때, 환식 아미노 카보닐기는 (A) 하이드록시기, (B) C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, (C) 인산염기, (D) 설폰산염기, (E) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 치환된 설폰아마이드기, (F) 각각 상기 (A), (B), (C), (D) 또는 (E)로 치환될 수 있는 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{2 -5} 알케닐, (G) C_{1 -3} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, (H) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도된 환식 아미노기, (I) 시아노기, (J) 카바모일기, (K) 옥소, (L) C_{1 -3} 알콕시, (M) 테트라졸릴 또는 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴로부터 유도된 헤테로환기, 및 (N) C_{6 -10} 아릴설포닐, C_{1 -4} 알킬설포닐 또는 C_{7 -14} 아릴알킬설포닐로 임의 치환된 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있음];

R_b가 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로필기인 화합물; 등.

상기 화학식에서, R_b로 표시되는 저급 알킬기의 예에는 C_{1 -6} 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다. 이 중에서, C_{3 -6} 알킬기가 바람직하고, C_{4 -5} 알킬기가 더욱 바람직하다. 특히, 아이소부틸 및 네오펜틸과 같은 분지형 C_{4 -5} 알킬기가 바람직하다.

R_b 로 표시되느 저급 알킬의 치환기의 예에는 C_{2 -20} 알카노일 또는 C_{1 -7} 알킬로 임의 치환된 하이드록시기 등이 포함된다. 이러한 치환기의 예에는 하이드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시가 포함된다.

그들의 치환 가능 위치에는 1 내지 3 개의 상기 치환기가 존재할 수 있다.

아울러, R_b로 표시되는 임의로 치환된 저급 알킬의 예에는 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필, 3-아세톡시-2-하이드록시메틸-2-메틸-프로필 및 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필이 포함된다.

X_b로 표시되는 임의로 치환된 카바모일기에는 하기 화학식으로 표시되는 기가 포함된다:

R_2b 및 R_3b로 표시되는 "임의로 치환된 탄화수소기"의 예에는 임의로 치환된 C_1-7 선형 또는 분지형 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸), 임의로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 등), 임의로 치환된 C_{2 -6} 선형 또는 분지형 알케닐기 (예컨대, 비닐, 알릴, 아이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등), 임의로 치환된 C_6-10 아릴기 (예컨대, 페닐 및 나프틸기) 및 임의로 치환된 C_{7 -14} 아릴알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸)가 포함된다.

"임의로 치환된 C_{1 -7} 선형 또는 분지형 알킬기, 임의로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬기 및 임의로 치환된 C_{2 -6} 선형 또는 분지형 알케닐기"의 치환기의 예에는 C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 등)로 임의 에스터화된 카복실기, C_{1 -6} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등) 또는 아세틸옥시메틸 또는 피발로일옥시메틸기와 같은 C_2-7 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, 설폰산염기, C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등)로 임의 치환된 설폰아마이드기, 각각 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 알킬화된 하이드록시기 및 설프하이드릴기, 카바모일기, 1 내지 5 개의 치환기 [예컨대, 하이드록시기, 염소, 불소, 아미노설포닐기, 또는 C_1-3 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 치환된 아미노기]로 임의 치환된 페닐기, C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 치환된 아미노설포닐기 또는 아미노기, 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, 환식 아미노기 (예컨대, C_{1 -3} 알킬기, 벤질, 페닐 등으로 치환될 수 있으며 고리 구성 원자로서 추가로 산소 원자 또는 황 원자를 임의로 함유하는, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 및 프탈이미드와 같은 환식 아민으로부터 유도된 5 또는 6 원 환식 아미노기), 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환 고리 (예컨대, 피리딘, 이미다졸, 인돌, 테트라졸 등)가 포함된다.

아울러, "임의로 치환된 카바모일기"의 카바모일기를 이루는 임의로 치환된 아미노기의 치환기로서의 C_{6 -10} 아릴기 및 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기의 치환기의 예에는 C_1-4 알킬기 (메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸기 등)로 임의 에스터화된 카복실기, C_1-6 알킬기 (메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실) 또는 피발로일옥시메틸기 및 아세틸옥시메틸기와 같은 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, 설폰산염기, C_1-4 알킬설포닐, C_{6 -10} 아릴설포닐 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐, C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등)로 임의 치환된 설폰아마이드기, 및 C_{1 -4} 알킬기로 임의 에스터화된 카복실기, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실과 같은 C_{1 -6} 알킬기 또는 피발로일옥시메틸기와 같은 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬기로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환된 설폰산염기 및 설폰아마이드기로 임의 치환된 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필), 및 할로겐 원자 (예컨대, 불소 및 염소) 등이 포함된다.

"탄화수소기"는 치환 가능 위치에 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있다.

R_2b 및 R_3b로 표시되는 "임의로 치환된 헤테로환기"는 옥소기 및 티옥소기와 같은 치환기를 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 가질 수 있으며, 바람직하게는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 헤테로환기이다. 이와 같은 헤테로환기는 바람직하게는, S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6 원 헤테로환기이다. 구체적인 예에는 테트라졸릴, 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴, 3,5-다이옥소-1,2,4-옥사다이아졸리디닐, 4,5-다이하이드로-5-옥소-아이속사졸릴, 4,5-다이하이드로-5-티옥소-아이속사졸릴, 2,3-다이하이드로-2-옥소-1,3,4-옥사다이아졸릴, 2,3-다이하이드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 및 2,3-다이하이드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴이 포함된다. 이 중에서, 테트라졸릴기가 바람직하다.

R_2b 및 R_3b로 표시되는 "아실기"의 예에는 카복실산으로부터 유도된 카복실산 아실기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 등과 같은 C_{2 -7} 카복실산 아실기), 및 각각 치환기를 가질 수 있는 C_{6 -10} 아릴설포닐기, C_{1 -4} 알킬설포닐기 및 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐기 (예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 페닐메틸설포닐, 페닐에틸설포닐, 나프틸메틸설포닐, 나프틸에틸설포닐 등)가 포함된다. 아릴, 알킬 및 아릴알킬설포닐기의 치환기에는 C_{1 -3} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등), C_{1 -3} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소, 브롬) 등이 포함되며, 이들은 치환 가능 위치에 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개 존재할 수 있다.

상기 카복실산 아실기는 치환기로서 1 내지 2 개의 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소, 브롬)를 가질 수 있다.

카바모일기의 이웃하는 질소 원자와 함께 R_2b 및 R_3b를 결합시킴으로써 형성되는, C_{1 -3} 알킬, C_{2 -7} 알카노일 등으로 임의 치환된 환식 아미노기의 예에는, 5 또는 6 원 환식 아민, 예컨대 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진-2-온, 피페라진-2,6-다이온, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 유도된 기가 포함되며, 이러한 환식 아민은 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있다. 상기 환식 아미노기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예에는 C_{1 -3} 알킬기 또는 C_{2 -7} 알카노일로 임의 치환된 하이드록시기, C_{1 -4} 알킬기 (메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 등) 및 C_{7 -10} 아릴알킬로 임의 에스터화된 카복실기, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬기 (아세틸옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기)로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, 설폰산염기, 및 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_1-4 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등)로 임의 치환된 설폰아마이드기, 각각 "C_{1 -6} 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬로 임의 에스터화된 카복실기, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬기 (예컨대, 아세틸옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등)로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, 설폰산염기, C_1-6 알킬 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환된 설폰아마이드기, C_{1 -3} 알킬 또는 C_2-7 알카노일로 임의 치환된 하이드록시기, C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, 카바모일기, 1 내지 5 개의 치환기 (예컨대, 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노설포닐, C_{1 -3} 알킬로 임의 치환된 아미노기 등)로 임의 치환된 페닐기, C_{1 -3} 알킬 또는 테트라졸릴기로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기"로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및 C_{2 -5} 알케닐, C_{1 -3} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, 환식 아미노기 (고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, C_{1 -3} 알킬, 벤질, 페닐 등으로 치환될 수 있는 5 내지 6 원 환식 아민, 예컨대, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진 등으로부터 유도된 기), 시아노기, 카바모일기, 옥소기, C_{1 -3} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 에틸렌다이옥시 등), 상기한 바와 같이 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환된 헤테로환기 (예컨대, 테트라졸릴, 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴 등), X로 표시되는 "임의로 치환된 카바모일기"의 카바모일을 포함하는 임의로 치환된 아미노기의 치환기로 예시되는 C_6-10 아릴설포닐, C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬설포닐 및 C_{1 -4} 알킬설포닐 (예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 아이소프로필설포닐, tert-부틸설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐 등), C_{1 -3} 알킬로 임의 알킬화된 설프하이드릴기, 또는 1 내지 5 개의 치환기 (예컨대, 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노설포닐, 및 C_{1 -3} 알킬로 임의 치환된 아미노기)로 치환될 수 있는 페닐로 치환된 카바모일기가 포함된다.

X_b로 표시되는 임의로 치환된 카바모일기의 예에는 하기가 포함된다:

R_2b' 및 R_b'에는 수소 원자 및 C_{1 -7} 알킬이 포함된다. 수소 원자가 특히 바람직하다.

R_2b , R_2b' 및 R_b'로 표시되는 C_{1 -7} 알킬에는 상기 "탄화수소기"의 C_{1 -7} 알킬에 관하여 예시된 것과 같은 기들이 포함된다.

R"에는 수소 원자 및 C_{1 -4} 알킬이 포함된다. 수소 원자가 특히 바람직하다.

R_3b' 및 R"로 표시되는 C_{1 -4} 알킬에는, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸 등이 포함된다.

X_b로 표시되는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환기로는, 브뢴스테드 산 유사 활성 양자를 가지는 질소 함유 (바람직하게는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유함) 5 내지 6 원 헤테로환 고리가 바람직하며, 1 내지 4 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 이의 치환기에는 옥소기 및 티옥소기가 포함되며, 그러한 치환기는 1 내지 2 개, 바람직하게는 1 개가 존재할 수 있다. X로 표시되는 "탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 치환된 헤테로환기"의 예에는 X로 표시되는 "임의로 치환된 카바모일기"의 치환기와 같은 "임의로 치환된 헤테로환기"에 관한 것, 예컨대 테트라졸릴, 2,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸릴 등으로 예시된다.

R_1b로 표시되는 "저급 알킬기"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C_{1 -6} 알킬기가 포함된다. 이 중에서, C_{1 -3} 알킬기가 바람직하다. 약리 활성을 고려할 때, 메틸기가 R_1b로서 특히 바람직하다.

W로 표시되는 "할로겐 원자"의 예에는 염소, 불소, 브롬, 요오드 원자가 포함된다. 염소 원자가 특히 바람직하다.

화학식 (Ib)로 표시되는 화합물의 염의 예에는 약리적 허용 가능염, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기염; 아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 퓨마르산염, 말레산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염 등과 같은 유기염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 금속염; 및 트라이에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 하이드라진염, 퀴닌염, 신코닌염 등과 같은 염기 함유 염이 포함된다.

아울러, 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물의 미수화물과 더불어 수화물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 (Ib)로 표시되는 화합물 및 이의 염은 3 및 5 위치에 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 이때 3 및 5 위치 상의 치환기가 7 원 고리 평면에 대하여 반대 방향을 향하는 트랜스 이성질체가 바람직하고, 3 위치의 절대 배열이 R 배열이고 5 위치의 절대 배열이 S 배열인 이성질체가 특히 바람직하다.

화학식 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로는, 이하의 화합물들이 특히 바람직하다:

N-메탄설포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-메탄설포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-메탄설포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-메탄설포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

에틸 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산염,

에틸 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산염,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-1,2,3,5-테트라하이드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사핀-2-온,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-1,2,3,5-테트라하이드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라하이드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라하이드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드 등.

화학식 (Ib)로 표시되는 화합물 및 이의 염은 공개 문헌, 예컨대 EP-A-567026, WO95/21834 (일본 특허 출원 No.6-15531을 기초로 한 PCT 출원), EP-A-645377 (일본 특허 출원 No.6-229159를 기초로 한 출원), EP-A-645378 (일본 특허 출원 No.6-229160를 기초로 한 출원), WO97/10224 등에 개시되어 있는 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물로는, 상기한 바와 같은 하기 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물이 바람직하다:

화학식 (Ic)로 표시되는 화합물의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

R^1c가 3-카복시프로필기, 1-카복시에틸기, 또는 각각 임의로 치환될 수 있는 C_3-6 선형 알킬-설포닐기, (카복시-C_{5 -7} 사이클로알킬)-C_{1 -3} 알킬기, (카복시퓨릴)-알킬기, 카복시-C_{6 -10} 아릴기, (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기 또는 (카복시-C_{1 -3} 알킬)-C_{7 -14} 아르알킬기인 화합물;

R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기인 화합물;

R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기인 화합물;

R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카복시-C_{2 -3} 알킬)-페닐기인 화합물;

R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카복시퓨릴)-알킬기인 화합물;

R^2c가 알카노일옥시기 및/또는 하이드록시기를 가질 수 있는 C_{3 -6} 알킬기인 화합물;

R^2c가 하이드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C_{3 -6} 알킬기인 화합물;

R^2c가 2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 또는 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필인 화합물;

R^3c가 메틸기인 화합물;

W가 염소 원자인 화합물;

3 위치에 R 배열을, 5 위치에 S 배열을 가지는 화합물; 등.

상기 화학식에서, R^1c는 임의로 치환된 1-카복시에틸기, 임의로 치환된 카복시-C_{3 -6} 선형 알킬기, 임의로 치환된 C_{3 -6} 선형 알킬-설포닐기, 임의로 치환된 (카복시-C_{5 -7} 사이클로알킬)-C_{1 -3} 알킬기, 또는 화학식 -X^1c-X^2c-Ar-X^3c-X^4c-COOH (이때, X^1c 및 X^4c는 각각 결합 또는 임의로 치환된 C_{1 -4} 알킬렌기를 의미하고, X^2c 및 X^3c는 각각 결합, -O- 또는 -S-를 의미하고, 및 Ar은 임의로 치환된 2 가 방향족 고리기를 의미하나, 단, X^1c가 결합인 경우, X^2c는 결합을 의미하고, X^4c가 결합인 경우, X^3c는 결합을 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 카복시-C_{3 -6} 선형 알킬기 중 C_{3 -6} 선형 알킬기의 예에는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실이 포함된다. 이 중에서, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하고, n-프로필이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 C_{3 -6} 선형 알킬-설포닐기 중 C_{3 -6} 선형 알킬기의 예에는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실이 포함된다. 이 중에서, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하고, n-프로필이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 (카복시-C_{5 -7} 사이클로알킬)-C_{1 -3} 알킬기 중 C_{5 -7} 사이클로알킬기의 예에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 이 중에서, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하고, 사이클로헥실이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 (카복시-C_{5 -7} 사이클로알킬)-C_{1 -3} 알킬기 중 C_{1 -3} 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필이 포함된다. 이 중에서, 메틸 및 에틸이 바람직하고, 메틸이 더욱 바람직하다.

R^1c에 있어 화학식 -X^1c-X^2c-Ar-X^3c-X^4c-COOH로 표시되는 기에서, X^1c 및 X^4c로 표시되는 "임의로 치환된 C_{1 -4} 알킬렌기" 중 "C_{1 -4} 알킬렌기"의 예에는 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌이 포함되며, C_{1 -3} 알킬렌기가 바람직하고, 그 중에서도 선형인 것이 바람직하게 사용될 수 있다.

Ar로 표시되는 "임의로 치환된 2 가 방향족 고리기" 중 "2 가 방향족 고리기"의 예에는 2 가 방향족 탄화수소기, 2 가 방향족 헤테로환기 등이 포함된다.

이때, 2 가 방향족 탄화수소기의 예에는 C_{6 -10} 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등)로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기가 포함되며, 페닐렌이 2 가 방향족 탄화수소기로서 바람직하게 사용된다.

2 가 방향족 헤테로환기의 예에는 고리계 구성 원자 (고리 원자)로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 내지 2 종)의 헤테로 원자를 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개) 함유하는 방향족 헤테로환기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기가 포함된다.

이때, 방향족 헤테로환기의 예에는 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기, 예컨대 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 퓨라자닐, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트라이아지닐 (바람직하게는, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜 등) 및 8 내지 12 원 방향족 융합 헤테로환기, 예컨대 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조아이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조아이소티아졸릴, 1H-벤조트라이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 시놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, α-카볼리닐, β-카볼리닐, γ-카볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조 [1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다지닐 (바람직하게는, 상기 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기가 벤젠 고리와 융합된 헤테로환기, 또는 2 개의 동일하거나 상이한 상기 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기가 융합된 헤테로환기, 더욱 바람직하게는, 상기 5 내지 6 원 방향족 단환식 헤테로환기가 벤젠 고리와 융합된 헤테로환기)이 포함된다.

X^1c 및 X^4c 로 표시되는 "임의로 치환된 C_{1 -4} 알킬렌기" 중 "C_{1 -4} 알킬렌기"; 및 "임의로 치환된 2 가 방향족 고리기" 중 "2 가 방향족 고리기"가 가질 수 있는 치환기의 예에는 다음의 포함된다: (i) C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 등)로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) C_{1 -6} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등), 또는 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기와 같은 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 인산염기, (iii) 설폰산염기, (iv) C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등)로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) 각각 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 알킬화될 수 있는 하이드록시기 및 설프하이드릴기, (vi) 카바모일기, (vii) 1 내지 5 개의 치환기 [예컨대, 하이드록시기, 염소, 불소, 아미노설포닐기, 및 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 치환된 아미노기]로 치환될 수 있으며, O 또는 S를 통해 결합될 수 있는 페닐기, (viii) C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, (ix) 1 내지 3 개의 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸 등), 벤질, 페닐 등으로 임의 치환된 환식 아미노기 (예컨대, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 프탈이미드 등과 같은 환식 아민으로부터 (1 개의 수소 원자를 제거함으로써) 유도된 환식 아미노기의 질소 원자 외에 고리 구성 원자로서 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 5 내지 6 원 환식 아미노기), (x) N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, O 또는 S를 통해 결합할 수 있는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환기 (예컨대, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴 등), (xi) 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등), (xii) 각각 C_{1 -4} 알콕시기, C_{1 -4} 알킬티오기, 카복실기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{1 -4} 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등) 또는 C_{1 -4} 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오 등), (xiii) C_{5 -7} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등), 및 (xiv) C_{1 -7} 알카노일옥시 (예컨대, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, t-부톡시카보닐옥시, 아이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등). 치환 가능 위치에는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기가 존재할 수 있다. 아울러, 2 개의 치환기가 결합하여 C_{3 -6} 알킬렌, C_{3 -6} 알킬렌옥시, C_{3 -6} 알킬렌다이옥시 등을 형성할 수 있으며, 예컨대 페닐기 상의 2 개의 이웃하는 치환기가 결합하여 C₄ 알킬렌을 형성하는 경우에는 테트라하이드로나프탈렌기가 형성된다.

R^1c에 있어 화학식 -X^1c-X^2c-Ar-X^3c-X^4c-COOH로 표시되는 기의 구체적인 예에는 임의로 치환된 (카복시-헤테로아릴)-C_{1 -4} 알킬기 [바람직하게는, 임의로 치환된 (카복시-퓨릴)-C_{1 -4} 알킬기], 임의로 치환된 (카복시-C_{6 -10} 아릴)-C_{1 -4} 알킬기, 임의로 치환된 카복시-헤테로아릴기, 임의로 치환된 카복시-C_{6 -10} 아릴기, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-헤테로아릴기, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기 [바람직하게는, (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기], 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-헤테로아릴-C_{1 -4} 알킬기, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_{7 -14} 아르알킬기 [바람직하게는, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -3} 알킬)-C_{7 -14} 아르알킬기], 임의로 치환된 (카복시-C_1-4 알콕시)-C_{6 -10} 아릴기, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알콕시)-C_6-10 아릴-C_{1 -4} 알킬기, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_6-10 아릴옥시-C_{1 -4} 알킬기, 임의로 치환된 (카복시-C_{6 -10} 아릴옥시)-C_{1 -4} 알킬기 및 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬티오)-헤테로아릴기가 포함된다.

이때, 헤테로아릴에 관하여는 상기 "방향족 헤테로환기"와 동일한 기가 예시될 수 있으며, 헤테로아릴은 상기 "방향족 헤테로환기"가 가질 수 있는 치환기와 동일한 치환기를 가질 수 있다. 아울러, C_6-10 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 아줄레닐이 포함되며, 페닐이 바람직하게 사용된다. C_{6 -10} 아릴은 상기 "방향족 헤테로환기"가 가질 수 있는 치환기와 동일한 치환기를 가질 수 있다.

R¹로 표시되는 임의로 치환된 (카복시퓨릴)-C_{1 -4} 알킬기 중 알킬기의 예에는 C_1-4 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1-다이메틸에틸 등이 포함된다. 이 중에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 n-부틸과 같은 C_{1 -4} 알킬기가 바람직하며, 메틸, 에틸 및 n-프로필이 더욱 바람직하다. 카복시퓨릴기의 예에는 3-카복시-2-퓨릴, 4-카복시-2-퓨릴, 2-카복시-3-퓨릴, 2-카복시-5-퓨릴 등이 포함된다. 이 중에서, 3-카복시-2-퓨릴 및 4-카복시-2-퓨릴이 바람직하고, 3-카복시-2-퓨릴이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기 중 C_{2 -3} 알킬기의 예에는 에틸, n-프로필 및 아이소프로필이 포함되며, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. C_{6 -10} 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸 및 아줄레닐이 포함되며, 페닐이 바람직하다.

R^1c로 표시되는 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -3} 알킬)-C_{7 -14} 아르알킬기 중 C_{1 -3} 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필이 포함되며, 메틸 및 에틸이 바람직하고, 에틸이 특히 바람직하다. C_{7 -14} 아르알킬기 (C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기)의 예에는 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(1-나프틸)프로필, 4-(1-나프틸)부틸 및 4-(2-나프틸)부틸, 및 페닐메틸이 포함되며, 페닐메틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (1-나프틸)에틸 및 (2-나프틸)에틸이 바람직하고, 페닐메틸 및 2-페닐에틸이 특히 바람직하다.

R^1c로 표시되는 기가 각각 치환기를 가지는 경우의 그 치환기로는, Ar로 표시되는 "임의로 치환된 2 가 방향족 고리기" 중 "2 가 방향족 고리기"가 가질 수 있는 치환기와 동일한 것이 예시될 수 있으며, 치환 가능 위치에 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기가 존재할 수 있다. 아울러, R^1c로 표시되는 각각의 기에 있어, 카복실 부분은 치환되지 않고 카복실 부분을 제외한 임의의 부분은 치환 가능 위치에 치환 가능 치환기를 가질 수 있는 것이 바람직하다.

R^1c로는, 3-카복시프로필기, 1-카복시에틸기, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 C_{3 -6} 선형 알킬-설포닐기, (카복시-C_{5 -7} 사이클로알킬)-C_{1 -3} 알킬기, (카복시퓨릴)-알킬기, 카복시-C_{6 -10} 아릴기, (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기 [바람직하게는, (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기], 및 (카복시-C_{1 -3} 알킬)-C_{7 -14} 아르알킬기 등이 바람직하며, 임의로 치환된 (카복시-C_{1 -4} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기가 바람직하고, 임의로 치환된 (카복시-C_{2 -3} 알킬)-C_{6 -10} 아릴기가 더욱 바람직하다. 임의로 치환된 (카복시-C_2-3 알킬)-페닐기가 특히 바람직하다.

R^2c로 표시되는 알카노일옥시기 또는 하이드록시기로 임의 치환된 C_{3 -6} 알킬기 중 C_{3 -6} 알킬기의 예에는 n-프로필, 아이소프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 2,2-다이메틸프로필, 아이소펜틸, n-헥실, 아이소헥실 등이 포함된다. 이 중에서, 아이소프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-부틸, 아이소부틸, 2,2-다이메틸프로필 및 아이소헥실이 바람직하고, 2,2-다이메틸프로필이 특히 바람직하다.

R^2c로 표시되는 알카노일옥시기 또는 하이드록시기로 임의 치환된 C_{3 -6} 알킬기 중 알카노일옥시기의 예에는 C_{1 -20} 알카노일옥시기, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 아이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 라우릴옥시, 팔미토일옥시, 스테아로일옥시 (바람직하게는 C_{1 -7} 알카노일옥시기 등)가 포함된다. 이 중에서, 아세톡시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시 및 팔미토일옥시가 바람직하고, 아세톡시가 특히 바람직하다. 치환 가능 위치에서 1 내지 3 개의 알카노일옥시기 또는 하이드록시기가 치환될 수 있다.

R^2c로 표시되는 알카노일옥시기 또는 하이드록시기로 임의 치환된 C_{3 -6} 알킬기의 바람직한 예에는 2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필, 3-아세톡시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필 및 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필이 포함된다. 이 중에서, 2,2-다이메틸프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 및 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필이 특히 바람직하다.

아울러, R^2c로는 알카노일옥시기 및/또는 하이드록시기를 가지는 C_{3 -6} 알킬기가 바람직하다.

R^3c로 표시되는 저급 알킬기의 예에는 C_{1 -6} 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실이 포함된다. 이 중에서, C_1-3 알킬기가 바람직하다. 약리 활성을 고려할 때, 메틸기가 R^3c로서 특히 바람직하다.

W로 표시되는 할로겐 원자의 예에는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 이 중에서, 염소 원자가 바람직하다.

본 발명에는 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물의 자유 염 또는 약리적 허용 가능 염의 형태가 포함된다. 그러한 염으로서, 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물은 카복실기와 같은 산성기를 가지는 경우, 무기 염기 (예컨대, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 아연, 철 및 구리와 같은 전이 금속 등) 또는 유기 염기 (예컨대, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민과 같은 유기 아민, 및 아르기닌, 리신 및 오르티닌과 같은 염기성 아미노산 등)와 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물이 아미노기와 같은 염기성 기를 가지는 경우, 이는 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산 등), 및 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과 염을 형성할 수 있다.

화학식 (Ic)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 3 및 5 위치에 비대칭 탄소 원자를 가지나, 이는 입체 이성질체의 혼합물일 수 있으며, 그 이성질체는 또한 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다. 3 및 5 위치의 치환기가 7 원 고리의 평면에 대하여 반대 빙향을 향하는 트랜스 이성질체가 바람직하며, 3 위치의 절대 배열이 R 배열이고 5 위치의 절대 배열이 S 배열인 이성질체가 특히 바람직하다. 아울러, 이는 라세미 화합물이거나 임의로 활성을 띠는 이성질체일 수 있다. 임의로 활성을 띠는 이성질체는 공지의 광학 분해 방법에 의해 라세미 화합물로부터 분리될 수 있다.

본 발명의 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로는, 이하의 화합물들이 특히 바람직하다:

N-프로판설포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아마이드 또는 이의 염;

(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 또는 이의 염;

4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산 또는 이의 염;

트랜스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]-아미노메틸-1-사이클로헥산 카복실산 또는 이의 염;

트랜스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]-아미노메틸-1-사이클로헥산카복실산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산 또는 이의 염;

2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]퓨란-3-카복실산 또는 이의 염;

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산 또는 이의 염;

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 또는 이의 염;

4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산 또는 이의 염;

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산 또는 이의 염;

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산 또는 이의 염.

상기 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은, 예컨대 EP A 567,026, WO95/21834 (일본 특허 출원 No.6-15531에 기초한 국제 출원), EP A 645,377 (일본 특허 출원 No.6-229159에 기초한 출원), EP A 645,378 (일본 특허 출원 No.6-229160에 기초한 출원), WO01/98282 (일본 특허 출원 No.2000-190253에 기초한 국제 출원) 등에 개시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 원료로는 상기의 것과 동일한 염이 사용될 수 있으나, 이는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되는 것은 아니다.

화학식 (II)로 표시되는 화합물에 있어 각각의 정의에 관한 바람직한 예는 하기와 같다.

고리 A로 표시되는 "임의로 치환된 벤젠 고리"의 치환기에는 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된 저급 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 하이드록실기, 나이트로기 및 시아노가 포함된다. 고리 A는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기의 이웃하는 치환기들은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)이 포함되며, 임의의 치환 가능 위치에 1 내지 3 개의 치환기가 존재할 수 있다. 고리 A는 바람직하게는 할로겐 원자 등으로 치환된 벤젠 고리이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자로 치환된 벤젠 고리이다. 고리 A는 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 벤젠 고리이다:

[식에서, W는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드)를 의미하며, 그 중에서도, W는 바람직하게는 염소 원자임].

고리 B로 표시되는 "임의로 치환된 벤젠 고리"의 치환기에는 고리 A로 표시되는 "임의로 치환된 벤젠 고리"의 치환기로서 상기 예시된 것과 동일한 개수의 동일한 기가 포함된다. 고리 B는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이고, 그 중에서도 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 벤젠 고리이다:

[식에서, R^2a 및 R^2b는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등)를 의미하고, 특히 바람직하게는 R^2a 및 R^2b는 둘 모두 메틸기임].

고리 C로 표시되는 "임의로 추가 치환된 방향족 고리"의 방향족 고리에는 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 헤테로환 고리가 포함된다. 방향족 탄화수소 고리에는, 예컨대 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 등이 포함되며, 벤젠 고리가 바람직하다. 방향족 헤테로환 고리 (고리 C'로 표시되는 "임의로 추가 치환된 방향족 헤테로환 고리"의 방향족 헤테로환 고리)에는, 예컨대 고리계를 이루는 원자 (고리 원자)로서 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 내지 2 종)의 헤테로원자를 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개) 함유하는 방향족 헤테로환 고리가 포함된다.

방향족 헤테로환 고리에는 5 내지 6 원 단환식 방향족 헤테로환 고리, 예컨대 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 아아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 퓨라잔, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 1,3,4-티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진 등; 8 내지 12 원 융합 방향족 헤테로환 고리, 예컨대 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 1,2-벤즈아아이속사졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 1,2-벤즈아이소티아졸, 1H-벤조트라이아졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘, 푸린, 프테리딘, 카바졸, α-카르볼린, β-카르볼린, γ-카르볼린, 아크리딘, 페녹사진, 페노티아진, 페나진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 인돌리진, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진 등 (바람직하게는 상기 5 내지 6 원 단환식 방향족 헤테로환 고리가 벤젠 고리와 융합된 헤테로환 고리, 또는 동일하거나 상이한 2 개의 상기 5 내지 6 원 단환식 방향족 헤테로환 고리가 융합된 헤테로환 고리, 더욱 바람직하게는 상기 5 내지 6 원 단환식 방향족 헤테로환 고리가 벤젠 고리와 융합된 상기 헤테로환 고리)이 포함된다.

고리 C는 바람직하게는 단환식 방향족 헤테로환 고리, 벤젠 고리 등이며, 그 중에서도 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 아아이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸 등과 같은 5 원 단환식 방향족 헤테로환 고리가 바람직하다.

고리 C는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 방향족 고리이거나 또는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지지 않는 방향족 고리일 수 있으나, 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지지 않는 방향족 고리가 바람직하다. 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지지 않는 방향족 고리에는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 본래 가지지 않는 방향족 고리 (예컨대, 벤젠 고리, 티아졸, 옥사졸, 아아이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸 등) 외에, 탈양자화될 수 있는 수소 원자가 치환된 방향족 고리 (예컨대, 고리 구성 질소 원자 상의 수소 원자가 치환되거나 고리 구성 질소 원자를 통해 X^1a 또는/및 X^1b에 결합된 피롤, 피라졸, 이미다졸 등)도 포함된다.

고리 C로 표시되는 "임의로 추가 치환된 방향족 고리"의 방향족 고리가 가질 수 있는 치환기에는, (i) 임의로 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C_6-10 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 등)로 임의 에스터화된 카복실기, (ii) 임의로 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등) 또는 C_{2 -7} 알카노일옥시-C_{1 -6} 알킬, 예컨대 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸로 임의로 일 또는 이치환된 인산기, (iii) 설폰산기, (iv) 임의로 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C_{6 -10} 아릴-C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등)로 임의 치환된 설폰아마이드기, (v) 임의로 할로겐화된 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 치환될 수 있는 하이드록실기 및 설프하이드릴기, (vi) 카바모일기, (vii) 1 내지 5 개의 치환기 [예컨대, 하이드록실기, 염소, 불소, 아미노설포닐기, C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의 치환된 아미노기]로 임의 치환되며 O 또는 S를 통해 방향족 고리에 임의 결합된 페닐기, (viii) 임의로 할로겐화된 C_{1 -3} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등)로 임의로 일 또는 이치환된 아미노기, (ix) 1 내지 3 개의 C_{1 -3} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), 벤질, 페닐 등으로 임의 치환된 환식 아미노기 (예를 들어, 고리 구성 원자로서 질소 원자 이외에도 산소 원자 또는 황 원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원 환식 아미노기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 프탈이미드와 같은 환식 아민으로부터 (1 개의 수소 원자를 제거함으로써) 유도되는 환식 아미노기), (x) N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며 O 또는 S를 통해 방향족 고리에 임의로 결합되는 5 내지 6 원 방향족 헤테로환기 (예컨대, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴 등), (xi) 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등), (xii) 각각 할로겐 원자, C_{1 -4} 알콕시기, C_1-4 알킬티오기, 카복실 및 페닐로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있는 C_{1 -4} 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_{1 -4} 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등) 또는 C_{1 -4} 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오 등), (xiii) C_{5 -7} 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등), 및 (xiv) 임의로 할로겐화된 C_{1 -7} 알카노일옥시 (예컨대, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 아이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등)가 포함된다. "임의로 추가 치환된 방향족 고리"는 치환 가능 위치에서 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기들로 치환될 수 있다. 2 개의 상기 치환기가 함께 결합하여 C_{3 -6} 알킬렌, C_{3 -6} 알킬렌옥시, C_{3 -6} 알킬렌다이옥시 등을 형성할 수도 있다. 예컨대, 페닐기 상의 2 개의 이웃하는 치환기가 서로 결합하여 C₄ 알킬렌을 형성하는 경우에는 테트라하이드로나프틸기가 형성된다.

R¹로 표시되는 "임의로 치환된 하이드록실기로 임의 치환된 저급 알킬기"의 저급 알킬기에는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 C_{1 -6} 알킬이 포함된다. 그 중에서, C_{3 -6} 알킬기가 바람직하고, C_{4 -5} 알킬기가 더욱 바람직하다. 그 중에서도, 아이소부틸, 네오펜틸 등과 같은 분지형 C_{4 -5} 알킬기가 바람직하다.

R¹로 표시되는 "임의로 치환된 하이드록실기로 임의 치환된 저급 알킬기"의 저급 알킬기가 가질 수 있는 치환기에는, C_{2 -20} 알카노일 또는 C_{1 -7} 알킬로 임의 치환된 하이드록실기가 포함된다. 상기 치환기에는, 예컨대 하이드록실기, 아세틸옥시 (아세톡시), 프로피오닐옥시, tert-부톡시카보닐옥시, 팔미토일옥시, 다이메틸아미노아세틸옥시, 2-아미노프로피오닐옥시 등이 포함된다. 저급 알킬기는 치환 가능 위치에서 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.

R¹의 예에는 1-프로필, 1-아이소프로필, 1-아이소부틸, 1-네오펜틸, 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필, 3-아세톡시-2-하이드록시메틸-2-메틸-프로필, 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필, [1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸 등이 포함된다. 그 중에서, 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필, 3-아세톡시-2-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필 등이 바람직하다.

X^1a로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌에는, 예컨대 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등과 같은 C_{1 -6} 알킬렌이 포함된다. 그 중에서, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌 등과 같은 직쇄형 C_{1 -4} 알킬렌이 바람직하고, 직쇄형 C_{1 -3} 알킬렌이 더욱 바람직하다.

X^1a로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌이 가질 수 있는 치환기에는, 고리 C로 표시되는 "임의로 추가 치환된 방향족 고리"의 방향족 고리가 가질 수 있는 치환기로 상기 예시된 것과 같은 기, 옥소기 등이 포함된다. "저급 알킬렌"은 치환 가능 위치에서 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.

X^1a는 바람직하게는 결합 또는 직쇄형 C_{1 -3} 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 메틸렌이다.

X^1b로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌에는, X^1a로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌으로 예시된 것과 동일한 기들이 포함된다. X^1b로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌이 가질 수 있는 치환기에는, X^1a로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌이 가질 수 있는 치환기로 예시된 것과 동일한 기들이 동일한 개수로 포함된다.

X^1b는 바람직하게는 결합 또는 직쇄형 C_{1 -3} 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 결합이다.

X²는 바람직하게는 결합이다.

X³로 표시되는 "임의로 치환된 2 가 탄화수소기"의 "2 가 탄화수소기"에는 탄화수소기로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기가 포함된다. 탄화수소기에는 C_{1 -7} 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸), C_{3 -7} 사이클로알킬기 (사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 등), 직쇄형 또는 분지쇄형 C_{2 -6} 알케닐기 (예컨대, 비닐, 알릴, 아이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등), C_{6 -10} 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸), C_{7 -14} 아릴알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸) 등이 포함된다.

X³로 표시되는 "임의로 치환된 2 가 탄화수소기"의 "2 가 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기에는, X^1a로 표시되는 "임의로 치환된 저급 알킬렌"의 저급 알킬렌이 가질 수 있는 치환기로서 상기 예시된 것과 동일한 기, 임의로 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬리덴 (예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 아이소프로필리덴, 부테닐리덴 등), 비닐리덴, 사이클로헥실리덴, 벤질리덴 등이 포함된다. "2 가 탄화수소기"는 치환 가능 위치에서 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.

X³로 표시되는 "임의로 치환된 2 가 탄화수소기"의 "2 가 탄화수소기"에는 바람직하게는 (1) 직쇄 부분을 이루는 탄소 원자 수가 1 내지 7 개 (바람직하게는 1 내지 4 개)인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 (예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 부틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌, 메틸트라이메틸렌 등), (2) 직쇄 부분을 이루는 탄소 원자 수가 2 내지 7 개 (바람직하게는 2 내지 4 개)인 이중 결합 함유 탄소쇄 (예컨대, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타다이에닐렌, 메틸프로페닐렌, 에틸프로페닐렌, 프로필프로페닐렌, 메틸부테닐렌, 에틸부테닐렌, 프로필부테닐렌, 메틸부타다이에닐렌, 에틸부타다이에닐렌, 프로필부타다이에닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 펜타다이에닐렌, 헥사다이에닐렌, 헵타다이에닐렌 등), (3) 페닐렌 (예컨대, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등) 및 (4) 페닐렌 및 알킬렌 및/또는 알케닐렌이 결합된 2 가기 (예컨대, -CH₂-C₆H₄-, -CH₂CH₂-C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄-CH₂- 등)가 포함된다.

X³은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌 등과 같은 C_1-4 알킬렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 페닐렌 등이다.

Y로 표시되는 "임의로 에스터화된 또는 아마이드화된 카복실기"에는 카복실, 2 내지 7 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알콕시카보닐 (예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 네오펜틸옥시카보닐 등), C_{7 -14} 아릴옥시카보닐 (예컨대, 페녹시카보닐, 1-나프톡시카보닐), C_{8 -12} 아르알킬옥시카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 카바모일, N-C_1-6 알킬카바모일, N,N-다이C_{1 -6} 알킬카바모일, N-C_{8 -12} 아르알킬카바모일, N,N-다이C_8-12 아르알킬카바모일, 1-피롤리디닐카보닐, 피페리디노카보닐, 모르폴리노카보닐 등이 포함된다. 그 중에서, Y는 바람직하게는 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이고, 특히 바람직하게는 카복실이다.

화학식 (II)로 표시되는 화합물은 자유 형태 또는 약리적 허용 가능 염 형태일 수 있으며, 두 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물이 카복실기 등과 같은 산성기를 가지는 경우, 그 화합물은 무기 염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속, 아연, 철, 구리 등과 같은 전이 금속) 또는 유기 염기 (예컨대, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민, N,N-다이벤질에틸렌다이아민 및 t-부틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌, 리신, 오르티닌 등과 같은 염기성 아미노산)와 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화학식 (II)로 표시되는 화합물이 아미노기 등과 같은 염기성 기를 가지는 경우, 그 화합물은 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등) 또는 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 산성 아미노산과 염을 형성할 수 있다.

화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 3 위치 및 5 위치에 비대칭 탄소 원자를 가지며, 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 상기 이성질체는 공지의 방법에 의해 분리될 수 있다. 3 위치 및 5 위치의 치환기가 7 원 고리의 평면에 대하여 서로 반대 방향을 향하는 트랜스형이 바람직하고, 화학식 (IIa)로 표시되는 절대 배열을 가지는 화합물이 특히 바람직하다. 아울러, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 라세미형 또는 광학적 활성형일 수 있으며, 광학성 활성형은 공지의 광분해 방법에 의해 라세미형으로부터 분리될 수 있다.

본 발명의 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로는, 특히 하기의 것들이 바람직하다:

(1) X^1b가 결합이고 Y가 임의로 에스터화된 카복실기인 화합물;

(2) 고리 A가 할로겐 원자(들)로 치환된 벤젠 고리인 화합물;

(3) 고리 B가 저급 알콕시기(들)로 치환된 벤젠 고리인 화합물;

(4) 고리 C가 임의로 추가 치환된 단환식 방향족 헤테로환 고리인 화합물;

(5) 고리 C가 임의로 추가 치환된 벤젠 고리인 화합물;

(6) 고리 C가 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지지 않는 임의로 추가 치환된 방향족 고리인 화합물;

(7) X^1a가 C_{1 -3} 알킬렌인 화합물;

(8) X²가 결합인 화합물;

(9) X³이 C_{1 -4} 알킬렌인 화합물;

(10) 화학식 (II)가 하기 화학식 (IIa)인 화합물:

[식에서, 각 기호는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같음];

(11) 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]프로필}-1,3-티아졸-5-일)프로피온산, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]에틸}-1,3-티아졸-4-일)프로피온산, 또는 이의 염;

(12) (2-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,3-옥사졸-5-일)프로피온산, (2-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,3-옥사졸-5-일)아세트산, 또는 이의 염;

(13) 5-(3-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산, 5-(3-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산, 4-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸}페닐)아세트산, 또는 이의 염;

화학식 (II)로 표시되는 화합물은, 예컨대 WO2005/012272에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기와 같은 스쿠알렌 신타아제 저해제 중에서도, 하기의 것들이 특히 바람직하다:

(1) N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

(2) 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]프로필}-1,3-티아졸-5-일)프로피온산,

(3) 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]에틸}-1,3-티아졸-4-일)프로피온산,

(4) (2-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,3-옥사졸-5-일)프로피온산,

(5) (2-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-아이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,3-옥사졸-5-일)아세트산,

(6) 5-(3-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산,

(7) 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산,

(8) 5-(3-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]메틸}-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄산, 및

(9) (4-{[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸}페닐)아세트산.

본 발명은 이하의 투여 형태로 수행될 수 있다.

스쿠알렌 신타아제 저해제 (SSI) 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합물의 투여 방식 (조합 투여)은, 투여 당시에 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 조합물이기만 하다면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 투여 방식의 예에는 하기가 포함된다:

(1) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 동시에 제형함으로써 수득되는 단일 제제의 투여;

(2) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 각각 제형함으로써 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여;

(3) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 각각 제형함으로써 수득되는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간 간격을 둔 개별 투여;

(4) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 각각 제형함으로써 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여;

(5) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 각각 제형함으로써 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간 간격을 둔 개별 투여 (예컨대, SSI에 이어 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 투여하는 순서 또는 그 반대 순서).

HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 기초하여 적절히 선택될 수 있다. SSI와 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합비는 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 이들의 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예컨대 투여 대상체가 인간인 경우, 사용될 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 종류에 따라 달라지기는 하나, HMG-CoA 리덕타아제 저해제 1 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부 (바람직하게는, 0.5 내지 100 중량부)의 양의 SSI (HMG-CoA 리덕타아제 저해제로서 아토르바스타틴을 사용하는 경우에는 0.1 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 중량부의 양의 SSI)가 사용될 수 있다 .

상기의 발명을 수행하는 경우, 약학 조성물은 통상의 제형용 담체를 적절한 양으로 사용하는 통상의 방법에 의해 제조된 제제의 형태로 투여될 수 있으며, 상기 담체는 예컨대 첨가제 (예컨대, 탄산칼슘, 카올린, 탄산수소나트륨, 락토오스, 녹말, 결정질 셀룰로오스, 탈크, 과립당, 다공성 물질 등), 결합제 (예컨대, 덱스트린, 검, 알코올화 녹말, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 풀루란 등), 붕해제 (예컨대, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 예비 젤라틴화 녹말 등), 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 녹말, 나트륨 벤조에이트 등), 착색제 (예컨대, 타르 염료, 캐러멜, 철 세스퀴옥사이드, 티타늄 옥사이드, 리보플라빈 등), 맛 은폐제 (예컨대, 감미료, 향미료 등), 안정제 (예컨대, 이황산나트륨 등), 보존제 (예컨대, 파라벤, 소르브산 등) 등으로부터 적절히 선택된다. 상기의 것들을 포함하는 본 발명의 약학적 제제는 질환의 치료 및 예방에 관한 유효량으로 SSI 및/또는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 함유한다. 또한 본 발명에 사용되는 제제는 SSI 및/또는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 이외의 활성 성분으로서 다른 약물 성분들을 함유할 수 있다. 이와 같은 성분은 본 발명의 목적이 달성되기만 한다면 특별히 한정되지 않으며, 적절한 혼합비로 사용될 수 있다. 상기 제제의 구체적인 예에는 정제 (당의정, 필름 코팅 정제, 층상 정제 포함), 환약, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 주사액, 현탁 주사액, 흡입물, 연고 등이 포함된다. 이러한 제제는 통제 방출형 제제 (예컨대, 서방형 마이크로캡슐), 예컨대 속방형 제제 및 서방형 제제일 수 있다. 이러한 제제 중에서도, 일부 경우에는 편리함 또는 순응성에 있어 이점을 가지는 경구용 제제가 바람직하다. 상기 제제가 고체 제제인 경우, 고체 제제, 식별용 표시 또는 부호가 그 위에 인쇄될 수 있거나, 또는 분열용 분할 라인이 부가될 수 있다.

상기 제제들은 통상의 방법 (예컨대, 일본 약전(藥典)에 기재된 방법)에 의해 제조된다.

본 발명의 실시에 있어, SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 두 성분을 모두 함유하는 고체 제제 (소위 고정 용량 조합물)가 사용되는 경우, 이는 예컨대 이하의 제조 방법에 따라 제조된다.

1) SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 첨가제와 같은 첨가물과 함께 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합한 다음, 필요하다면 압착하여 고체 제제를 제조한다.

2) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합한 다음, 필요하다면 압착하여 고체 제제를 제조한다.

3) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 및 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다.

한편으로는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다.

이와 같이 수득된 SSI 함유 과립 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 함유 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 함께 혼합한 다음, 필요하다면 압착하여 고체 제제를 제조한다.

4) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다.

한편으로는, 첨가제와 같은 첨가물을 용매 (예컨대, 물) 중 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 및 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다.

이와 같이 수득된 SSI 함유 과립 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 함유 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 함께 혼합한 다음, 필요하다면 압착하여 고체 제제를 제조한다.

5) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.

한편으로는, 첨가제와 같은 첨가물을 용매 (예컨대, 물) 중 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 및 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.

이와 같이 수득된 SSI 함유 혼합 분말 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 함유 혼합 분말을 적층한 후 압착하여 고체 제제 (2 층상 정제)를 제조한다.

6) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합한 후 코어 정제로 압착한다.

한편으로는, 첨가제와 같은 첨가물을 용매 (예컨대, 물) 중 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 및 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.

이와 같이 수득된 혼합 분말을 상기 코어 정제 상의 외층으로서 압착하여 고체 제제 (건조 코팅 정제)를 제조한다.

7) SSI를 첨가제와 같은 첨가물과 혼합한 후, 그 혼합물을 용매 (예컨대, 물) 중 결합제와 같은 첨가물의 분산액 또는 용액과 분사하여 과립화한다. 수득된 과립을 붕해제 및 윤활제와 같은 첨가물과 혼합한 후 정제로 압착한다. 이 정제를 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 코팅 베이스, 및 차광제와 같은 첨가물의 필름 용액으로 코팅하여 고체 제제 (필름 코팅 정제)를 제조한다.

본 발명의 제제의 투여량은 투여 경로, 증상 및 환자의 연령 또는 체중 등에 따라 달라진다. 성인 환자에 대한 경구 투여의 경우, SSI 또는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 1 회 또는 2 이상의 분할분으로 1 내지 100 mg/일 투여하는 것이 바람직하다.

투여 경로는 경구 또는 비경구에 의할 수 있다.

이하에서는, SSI의 대표적인 화합물로서의 화합물 X와 일부 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용의 우수한 효과에 대해 구체적인 약리 시험 결과를 기재함으로써 설명할 것이다. 그러나 이는 본 발명의 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 효과에 관한 예시이며, 따라서 이러한 조합 효과가 이하의 구체적인 약리 효과에 한정되는 것이다.

실시예 1: 화합물 X 및 아토르바스타틴의 조합 사용에 의한 혈장 트라이글리세라이드에 대한 저하 효과

시험 방법:

Wistar Fatty 랫트 (19 주령 암컷, N=6)에게, 10 mL/kg 용량의 운반체, 화합물 X (30 mg/kg) 단독, 아토르바스타틴 (30 mg/kg) 단독 또는 두 약물의 조합물을 8 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 8 회째 투여 이후 익일 아침에, 하룻밤 금식 하에 채혈하여 혈장 트라이글리세라이드의 농도를 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=6)

결과:

화합물 X 및 아토르바스타틴의 조합 사용에 의해, 추가적인 혈장 트라이글리세라이드 저하 효능이 관찰되었다 (P < 0.01, 이원 ANOVA (변량분석)법).

실시예 2: 화합물 X 및 아토르바스타틴의 조합 사용에 의한 혈장 콜레스테롤에 대한 저하 효과

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=12)에게, 0.05 % 콜레스테롤 및 10 % 옥수수유를 함유하는 RC-4 규정식을 3 주간 공급한 후, 10 mL/kg 용량의 운반체, 화합물 X (30 mg/kg) 단독, 아토르바스타틴 (3, 10, 30 mg/kg) 단독 또는 아토르바스타틴 (3, 10, 30 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 조합물을 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 14 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 혈장 내 총 콜레스테롤을 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=12)

결과:

화합물 X 및 아토르바스타틴의 조합 사용에 의해, 추가적인 혈장 내 총 콜레스테롤 저하 효능이 관찰되었다 (P < 0.01, 이원 ANOVA법).

실시예 3: 화합물 X 및 심바스타틴의 조합 사용에 의한 혈장 콜레스테롤에 대한 저하 효과

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=12)에게, 0.05 % 콜레스테롤 및 10 % 옥수수유를 함유하는 RC-4 규정식을 3 주간 공급한 후, 10 mL/kg 용량의 운반체, 화합물 X (30 mg/kg) 단독, 심바스타틴 (10, 30, 100 mg/kg) 단독 또는 심바스타틴 (10, 30, 100 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 조합물을 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 14 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 혈장 내 총 콜레스테롤을 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=12)

결과:

화합물 X 및 심바스타틴의 조합 사용에 의해, 추가적인 혈장 내 총 콜레스테롤 저하 효능이 관찰되었다 (P < 0.01, 이원 ANOVA법).

실시예 4: 간의 병리학적 변화에 대한 화합물 X와 아토르바스타틴의 영향

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=12)에게, 0.05 % 콜레스테롤 및 10 % 옥수수유를 함유하는 RC-4 규정식을 3 주간 공급한 후, 10 mL/kg 용량의 운반체, 화합물 X (30 mg/kg) 단독, 아토르바스타틴 (30 mg/kg) 단독 또는 아토르바스타틴 (30 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 조합물을 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였 다. 14 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 혈장 내 총 콜레스테롤을 측정하였다. 아울러, 간을 꺼내어 병리학적 평가를 수행하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=12)

결과:

아토르바스타틴 치료군에서는 관찰된 반면, 화합물 X 단독군 또는 화합물 X 및 아토르바스타틴 조합군에서는 인지되지 않았다.

실시예 5: 간 일탈 효소의 변화에 대한 화합물 X와 아토르바스타틴의 영향

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=12)에게, 0.05 % 콜레스테롤 및 10 % 옥수수유를 함유하는 RC-4 규정식을 2 주간 공급한 후, 5 mL/kg 용량의 운반체, 아토르바스타틴 (50 mg/kg) 단독 또는 아토르바스타틴 (50 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 조합물을 7 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 7 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 간 독성의 표지인 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제의 혈장 내 농도를 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=12)

* P < 0.05 vs. 운반체군 (스튜던트 t-검정). #P < 0.05 vs. 아토르바스타틴 치료군 (스튜던트 t-검정).

결과:

아토르바스타틴 치료군에서 혈장 내 아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제의 상당한 증가가 관찰되었다. 그러나 화합물 X 및 아토르바스타틴 조합군에서는 상기 아미노트랜스퍼라아제의 증가가 인지되지 않았다.

실시예 6: 근육 편위성 효소의 변화에 대한 화합물 X와 세리바스타틴의 영향

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=16)에게, 5 mL/kg 용량의 운반체, 세리바스타틴 (1 mg/kg) 단독 또는 세리바스타틴 (1 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 조합물을 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 14 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 근육 독성의 표지인 혈장 내 크레아티닌 포스포키나아제 (CK) 및 미오글 로빈 (Mb)을 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=16). **P<0.01 vs. 운반체, 및 ##P<0.01 vs. 세리바스타틴 단독 요법 (스튜던트 t-검정).

결과:

세리바스타틴 치료군에서는 혈장 내 크레아티닌 포스포키나아제 및 미오글로빈의 상당한 증가가 관찰되었다. 그러나 화합물 X는 콜레스테롤 저하 효과를 다소 증가시키면서, 세리바스타틴 단독에 의해 유발된 크레아티닌 포스포키나아제 및 미오글로빈의 증가를 상당히 개선시켰다.

상기로부터 명백히 확인된 바와 같이, SSI와 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 의해, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 결점이 보완됨에 따라 우수한 고지혈증 예방 및/또는 치료 효과가 수득될 수 있으며, 이는 단일 투여에 의하여는 수득될 수 없는 것이다.

본 발명자들은 제 3의 성분으로서 이제티마이브를 함께 추가 사용함으로써 더욱 우수한 고지혈증 예방 및/또는 치료 효과가 수득될 수 있음을 밝혀냈다.

이하에서는, 이러한 세 약물의 조합 효과에 대해 시험 결과를 제시함으로써 설명할 것이다.

실시예 7: 화합물 X, 심바스타틴 및 이제티마이브의 3 중 조합 사용에 의한 혈장 콜레스테롤에 대한 저하 효과

시험 방법:

Hartley 기니피그 (5 주령 수컷, N=6)에게, 0.05 % 콜레스테롤 및 10 % 옥수수유를 함유하는 RC-4 규정식을 3 주간 공급한 후, 6 mL/kg 용량의 운반체, 화합물 X (30 mg/kg) 단독, 심바스타틴 (30 mg/kg) 및 이제티마이브 (0.15 mg/kg)의 조합물 또는 심바스타틴 (30 mg/kg), 이제티마이브 (0.15 mg/kg) 및 화합물 X (30 mg/kg)의 3 중 조합물을 14 일간 1 일 1 회 경구 투여하였다. 14 회째 투여 이후 익일 아침에, 채혈하여 혈장 내 총 콜레스테롤을 측정하였다.

시험 결과:

평균±표준 오차 (N=6)

결과:

화합물 X, 심바스타틴 및 이제티마이브의 3 중 조합 사용에 의해, 화합물 X 는 추가적인 혈장 내 총 콜레스테롤 저하 효능을 나타내는 것으로 관찰되었다 (P < 0.05, 이원 ANOVA법).

상기 결과로부터 명백히 확인된 바와 같이, 보다 효과적인 고지혈증의 예방 및/또는 치료는 SSI, HMG-CoA 리덕타아제 저해제 및 이제티마이브의 3 약물 조합 사용에 의해 수행될 수 있다.

아울러, 3 약물 조합 사용이 수행되는 경우, 투여 방법 및 투여량 형식과 같은 구체적인 투여 형태는 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 2 약물 조합 사용에 관한 상기 구현예를 참조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 SSI 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합 사용에 의해, 포유동물의 고지혈증이 효과적으로 예방 및/또는 치료될 수 있다.

Claims (21)

1. 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합물을 고지혈증이 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 예방 및/또는 치료 방법.
2. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 승인 투여량 내의 고용량으로 투여되는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 승인 투여량 내의 최대 용량으로 투여되는 방법.
4. HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 의해 야기되는 독성을 저해하기 위해 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제를 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 투여된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 투여에 의해 야기되는 간 독성의 예방 및/또는 치료 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 포유동물에게 고지혈증이 있는 경우의 방법.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스쿠알렌 신타아제 저해제가 하기 화학식으 로 표시되는 화합물인 방법.:

   

   [식에서, R₁은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로환기이고, X'는 탈양자화될 수 있는 수소 원자를 가지는 임의로 에스터화된 카복실기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로환 잔기를 포함하는 기이고, 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 임의로 치환된 헤테로환 고리이고, 고리 J'는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 7 내지 8 원 헤테로환 고리이고, 및 고리 J'는 R₁, R₂, R₃ 및 X' 외에도 치환기를 추가로 가질 수 있음].
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스쿠알렌 신타아제 저해제가 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-다이메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산인 방법.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 아토르바스타 틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로슈바스타틴, 세리바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 약물인 방법.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 민감 환자인 방법.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 허혈성 심질환 고위험 환자인 방법.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고지혈증이 있는 포유동물이 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 환자인 방법.
12. 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합을 포함하는, 고지혈증의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
13. 고지혈증이 있는 포유동물에게 분할 용량으로, 연속적으로, 또는 동시적으로 투여하기 위해 화합되거나 패킹된, 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 포함하는 고지혈증의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 승인 투여량 내의 고용량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와의 조합을 포함하는 약학 조성물.
15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 승인 투여량 내의 최대 용량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와의 조합을 포함하는 약학 조성물.
16. 유효량의 HMG-CoA 리덕타아제 저해제가 투여된 고지혈증이 있는 포유동물에게 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제에 의한 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 있어서의 효능 강화 방법.
17. 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 조합을 포함하는 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도.
18. 고지혈증이 있는 포유동물에게 분할 용량으로, 연속적으로, 또는 동시적으로 투여하기 위해 화합되거나 패킹된, 유효량의 스쿠알렌 신타아제 저해제 및 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 포함하는 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도.
19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 조합하여 추가로 투여하는 방법.
20. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 추가로 조합하여 포함하는 약학 조성물.
21. 제 3 의 약제로서 유효량의 이제티마이브를 추가로 조합하여 포함하는, 제 17 항 또는 제 18 항에 따른 고지혈증 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 스쿠알렌 신타아제 저해제의 용도.