CZ20024151A3

CZ20024151A3 - Benzoxazepinony, způsob jejich výroby a použití

Info

Publication number: CZ20024151A3
Application number: CZ20024151A
Authority: CZ
Inventors: Masakuni Kori; Takashi Miki; Tomoyuki Nishimoto; Ryuichi Tozawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2003-05-14
Also published as: NO20026164L; WO2001098282A1; ZA200209055B; BR0111835A; EP1292585A1; CA2413429A1; MXPA02012481A; NO20026164D0; AU2001274588A1; KR20030011362A; PL360243A1; HUP0301301A2; CN1437587A; US20030078251A1; SK17602002A3; AR028974A1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nové benzoxazepinové sloučeniny, která je užitečná pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie a má účinnost spočívající ve snižování cholesterolu a triglyceridů.

Dosavadní stav techniky

Abnormální zvýšení koncentrace lipidů v seru se nazývá hyperlipidemie nebo hyperlipemie. V seru existuje mnoho lipidů, to znamená cholesterol (ester cholesterolu, volný cholesterol), fosfolipid (lecithin, sfingomyelin atd.), triglyceridy (neutrální lipid), volné mastné kyseliny a další steroly. Klinickým problémem je zvláště zvýšení cholesterolu nebo triglyceridů (COMMON DISEASE SERIES č. 19, Hyperíipidemia, red. Haruo Nakamura, publikováno 10. října 1991, Nankodo).

Mezi příklady léčiv pro snižování hladiny cholesterolu v krvi patří ta léčiva, která vychytávají žlučové kyseliny a inhibují jejich absorpci, jako je cholestyramin a colestipol (například USA patent č. 4 027 009), léčiva, která inhibují acyl-koenzym A cholesterol-acylovou transferasu (ACAT), jako je melinamid (francouzský patent č. 1 476 569), která inhibují absorpci cholesterolu v intestinálním traktu, a léčiva, která inhibují biosyntézu cholesterolu. Jako léčivo inhibující biosyntézu cholesterolu existuje zvláště lovastatin (USA patent č. 4 231 938), simvastatin (USA patent č. 4 444 784) a pravastatin (USA patent č. 4 346 227), který inhibuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktasu.

Vedle toho jako léčivo slouží činidlo snižující triglyceridy se používá sloučenina typu kyseliny fibrové, jako je chlofibrát (britský patent č. 860 303) a fenofibrát (německý patent č. 2 250 327).

• · · * * · · · · · · · 0 ···· · · · ♦ · · · ···♦>· ··»» « • · · s·· · · · 0 ·«· ·· »· ···· ·· ··

Na druhé straně jsou popsány sloučeniny, které mají aktivitu spočívající v inhibování biosyntézy cholesterolu, inhibování syntézy skvalenu, jak popisuje například Journal ofMedicinal Chemistry 1988, 51 (10), str. 1869 až 1871, japonský patentový spis A H1 (1989) 213288, japonský patentový spis A H2 (1990) 101088, japonský patentový spis A H2 (1990) 235820, japonský patentový spis A H2 (1990) 235821, japonský patentový spis A H3 (1991) 20226, japonský patentový spis A H3 (1991) 68591, japonský patentový spis A H3 (1991) 148288, stejně jako USA patent č. 5 019 390, USA patent č. 5135 935, USA patent č. 5 726 306, USA patent č. 5 698 691, evropský patent č. 0 645 377 a spis WO 92/15579, WO 93/09115 a WO 97/10224.

Vhodná regulace koncentrace lipidu v seru je mimořádně důležitá pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s aterosklerózou, jejímž představitelem je ischemické selhání srdce a mozková mrtvice. Navíc se předpokládá, že hypertriglyceridemie je komplikována poruchami slinivky břišní. Jelikož HMG-CoA reduktasa je inhibována inhibitorem HMG-CoA reduktasy, je inhibována biosyntéza dalších složek nutných pro živý organismus, jako je ubichinon, dolichol a hem A vedle biosyntézy cholesterolu, což jsou vedlejší účinky, kterých je třeba se obávat. Navíc použití činidel snižujících triglyceridy a sloučenin typu statinu ve stejné době je zakázáno vzhledem k hepatotoxicitě. Na druhé straně synthasa skvalenu je enzym, který je zahrnut v podstatném stupni biosyntetické cesty cholesterolu. Tento enzym je ten enzym, který katalyzuje reduktivní dimerizaci dvou molekul famesyl-pyrofosfátu za vzniku skvalenu.

Za těchto okolností je předmětem předloženého vynálezu získat takovou sloučeninu, která je bezpečnější, má silnější aktivitu spočívající ve snižování lipidů, jako je aktivita inhibování synthasy skvalenu (aktivitu snižující cholesterol) a aktivitu snižující triglycerid, a je užitečná jako léčivo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie.

• · · ·· · · ······ ···· · · · o ·· · • · · ··· · · · A ··· ·· «« ···· «· ·«

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu provedli intenzivní studie. Výsledkem bylo, že byli první, kdo syntetizovali 4,1-benzoxazepinovou sloučeninu, vyznačující se tím, že má charakteristickou chemickou strukturu se specifickými substituenty v poloze 1, poloze 3, poloze 5 a poloze 7 a zjistili že tato sloučenina má neočekávané léčivé účinky, jako je vynikající aktivita při snižování lipidů, založené na jedinečné chemické struktuře, což vedlo k dokončení předloženého vynálezu.

To znamená, že předložený vynález se týká:

1. sloučeniny obecného vzorce I

(I), v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxyalkylovou skupinu s v alkylovou skupinou s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo skupinu obecného vzorce: X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH (přičemž každá skupina X¹ až X⁴ znamená vazbu nebo popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina X² i X³ • · φ · · φ · · «· · · φ φ φ φ φ φ ···· · • φ » · · φ *··« • φ φ · · «φ φφφφ · * · · znamená vazbu, skupinu -Ο- nebo -S- a Ar znamená popřípadě substituovanou dvojvaznou aromatickou skupinu, za předpokladu, že jestliže X¹ znamená vazbu, X² znamená vazbu a jestliže X⁴ znamená vazbu, X³ znamená vazbu), R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou a/nebo hydroxylovou skupinou, R³ znamená nižší alkylovou skupinu a W znamená atom halogenu, za předpokladu, že jestliže R¹ znamená popřípadě substituovanou 1karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, 4-karboxycyklohexylmethylovou skupinu nebo 4karboxymethylfenylovou skupinu, R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má alkanoyloxyskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, nebo její soli,

2. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R¹ znamená 3karboxypropylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxyfuryl)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxy-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, (karboxy-alkyl)arylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině nebo (karboxy-alkyl)-aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině,

3. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině,

4. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině,

	• · • ·	• · · · • · · «	• · · · · · • · 4
•	• · • * *	• · · ·· ··· ·	• · β · ύ · · «

5. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-fenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,

6. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxyfuryl)-alkylovou skupinu,

7. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má alkanoyloxyskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu,

8. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z hydroxylové skupiny, acetoxyskupiny, propionyloxyskupiny, terc-butoxykarbonyloxyskupinu a palmitoyloxyskupiny,

9. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R² znamená 2,2-dimethylpropylovou, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou nebo 3-acetoxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu,

10. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž R³ znamená methylovou skupinu,

11. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž W znamená atom chloru,

12. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), přičemž poloha 3 znamená R-konfiguraci a poloha 5 znamená S-konfiguraci,

13. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), kterou je:

·· toto toto toto· to to · ♦ « · to· « • · to ··«· • toto to * • ··· ···· • to «··· ·· (3R,5S)-N-propansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid nebo jeho sůl, (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-<Jimethylpropyl)-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina nebo její sůl nebo

4- [[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanová kyselina nebo její sůl,

14. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), kterou je:

řraz7S-4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina nebo její sůl, řrans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1 ,Í2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl3aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)2-OXO-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyl]propionová kyselina nebo její sůl, • · · · · » • · > · v · « • · · · · 4 • · © Λ © · · • · · · · · · ©· · · » » ©· © ·

Ί

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyljpropionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyljpropionová kyselina nebo její sůl,

4- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyljbutanová kyselina nebo její sůl,

5- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-4-methoxyfenyljpentanová kyselina nebo její sůl nebo

5-[3-[[[(3R,5S)-7~chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethy1propyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]pentanová kyselina nebo její sůl,

15. sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), kterou je:

A «A A« ·* • A A · * A · ·

A A AAA· A A A • · A · ♦ ·

AAA « * »· · · · A

2- [2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxypropyl-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-kar boxylová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-4-fluorfenyl]propionová kyselina nebo její sůl nebo

3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]ace1:yl]aminofenyI]propionová kyselina nebo její sůl,

16. proléčiva sloučeniny obecného vzorce I

přičemž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu 1), nebo její soli,

17. způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I (I),

(I), přičemž každý znamená jak uvedeno v bodě ad 1), nebo její soli, který zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce II

(II), přičemž každý symbol znamená jak uvedeno v bodě ad 1), nebo její soli nebo reaktivního derivátu karboxylové skupiny se sloučeninou obecného vzorce

H₂N-R¹, přičemž každý symbol znamená jak uvedeno v bodě ad 1), nebo její solí, ce I

18. farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzor4 4 4 4 4

4444 44 04

přičemž každý symbol znamená jak uvedeno v bodě ad 1), její sůl nebo její proléčivo,

19. farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 18), který je inhibitorem synthasy skvalenu,

20. farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 18), který je činidlem snižujícím triglyceridy,

21. farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 18), který je činidlem snižujícím lipidy,

22. farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 18), který je činidlem pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie,

23. farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 18), který je činidlem zvyšujícím lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou,

24. způsobu inhibování synthasy skvalenu u savce, který to potřebuje, podle kterého se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva, »* 9 9 99 9»

25. způsobu snižování triglyceridů u savce, který to potřebuje, podle kterého se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva,

26. způsobu snižování lipidu u savce, který to potřebuje, podle kterého se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva,

27. způsobu předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie u savce, který to potřebuje, podle kterého se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva,

28. způsobu zvyšování lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou u savce, který to potřebuje, podle kterého se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva,

29. použití sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu inhibitoru synthasy skvalenu,

30. použití sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla snižujícího triglyceridy,

31. použití sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla snižujícího hladinu lipidu,

32. použití sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie a

33. použití sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla zvyšujícího lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou.

• · ·· ·* · · ··· · • · ♦··· ₉ φ 9 ···· ··♦*

Podrobný popis vynálezu

Ve shora uvedeném obecném vzorci R¹ znamená popřípadě substituovanou 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxyalkylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH (v němž každá skupina X¹ až X⁴ znamená vazbu nebo popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina X² i X³ znamená vazbu, skupinu -O- nebo -S- a Ar znamená popřípadě substituovanou dvojvaznou aromatickou skupinu za předpokladu, že jestliže X¹ znamená vazbu, potom X² znamená vazbu, a jestliže X⁴ znamená vazbu, potom X³ znamená vazbu).

Mezi příklady alkylové skupiny s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v popřípadě substituované karboxyalkylové skupině s alkylovou skupinou s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku patří propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina. Z nich jsou výhodné propylová a butylová skupina, výhodnější je propylová skupina.

Mezi příklady alkylové skupiny s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v popřípadě substituované alkyl-sulfonylové skupině s alkylovou skupinou s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku representované skupinou R¹ patří propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina. Z nich je výhodná propylová a butylová skupina, výhodnější je propylová skupina.

Mezi příklady cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku v popřípadě substituované (karboxy-cykloalkyl)-alkylové skupině s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině representované R¹ patří cyklo44 44« pentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina. Z nich je výhodnou cyklopentylová a cyklohexylová skupina, výhodnější je cyklohexylová skupina.

Mezi příklady alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v popřípadě substituované (karboxy-cykloalkyl)-alkylové skupině s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině representované R¹ patří methylová, ethylová, propylová a isopropylová skupina. Z nich je výhodná methylová a ethylová skupina, výhodnější je methylová skupina.

Mezi příklady alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v popřípadě substituované alkylenové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku representované X¹ a X⁴ ze skupiny obecného vzorce -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH z R¹ patří methylenová, dimethylenová, trimethylenová, tetramethylenová skupina atd., výhodná je alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je skupina s přímým řetězcem.

Mezi příklady dvojvazné aromatické skupiny v popřípadě substituované dvojvazné aromatické skupině representované Ar patří dvojvazná aromatická uhlovodíková skupina, dvojvazná aromatická heterocyklická skupina atd.

Jako dvojvazná aromatická uhlovodíková skupina existuje například skupina vytvořená odstraněním jakéhokoliv jednoho atomu vodíku z arylové skupiny se 6 až 10 uhlíku (např. fenylové, naftylové skupiny atd.) atd., a jako dvojvazná aromatická uhlovodíková skupina je výhodná fenylenová skupina.

Jako dvojvazná aromatická heterocyklická skupina existuje například skupina vytvořená odstraněním jakéhokoliv jednoho atomu vodíku z aromatické heterocyklické skupiny obsahující jako atomy, které konstituují kruh (atomy kruhu), alespoň jeden (s výhodou 1 až 4, výhodněji 1 až 2) heteroatom(y) vybraný z jednoho až tří (s výhodou jednoho nebo dvou) druhů heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu síru a atomu dusíku atd.

• · · tototo · · · · ··· ·· ·· ♦··· *· «·

Mezi příklady aromatické heterocyklické skupiny patří 5- nebo 6-členné aromatické monocyklické heterocyklické skupiny, jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, frazanylová, 1,2,3thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, triazinylová skupina atd. (s výhodou furylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, pyridylová skupina atd.), 8- až 12-členné aromatické kondenzované heterocyklické skupiny, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzoisoxazolylová, benzothiazolylová, benzopyranylová, 1,2-benzothiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolytová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, neftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiinylová, thianthrenylová, fenanthridinylová, fenanthrolinylová, indolizinylová, pyrrolo[1,2-bjpyridazinylová, pyrazolo[1,5-ajpyridylová, imidazo[1,2-ajpyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-ajpyridylová, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina atd., (s výhodou heterocyklický kruh sestávající ze shora uvedené 5- nebo 6-členné aromatické monocyklické heterocyklické skupiny kondenzované s benzenovým kruhem nebo heterocyklický kruh sestavený ze stejných nebo různých dvou shora uvedených 5- nebo 6-členných aromatických monocyklických heterocyklických skupin kondenzovaných s benzenovým kruhem, výhodněji heterocyklický kruh sestávající ze shora uvedené 5- nebo 6-členné aromatické monocyklické heterocyklické skupiny) a podobně.

Mezi příklady substituentu alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v popřípadě substituované alkylenové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku representované

X¹ a X⁴ a dvojvazné aromatické skupiny v popřípadě substituované dvojvazné aromatické skupině representované Ar patří i) karboxylová skupina popřípadě esterifikovaná alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl-alkylovou skupinou se 6 *· ···· až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině (jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, řerc-butylová, fenylová, benzylová a podobné skupiny), ii) skupina kyseliny fosforečné popřípadě mono- nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, hexylová a podobné skupiny) nebo alkanoyloxy-alkylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku v alkanoyloxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako je acetoxymethylová a pivaloyloxymethylová skupina, iii) skupina sulfonové kyseliny, iv) sulfonamidová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl-alkylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině (jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, řerc-butylová, benzylová a podobné skupiny), v) hydroxylová skupina a sulfhydrylová skupina, popřípadě alkylované alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (jako je například methylová, ethylová, propylová a podobné skupiny), vi) karbamoylovou skupinu, vii) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 5 substituenty [jako je například hydroxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, aminosulfonylová skupina, aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (jako je například methylová, ethylová, propylová a podobná skupina)], která může být připojena atomem kyslíku nebo atomem síry, viii) aminovou skupinu, popřípadě mono- nebo di-substitutovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (jako je například methylová, ethylová, propylová a podobné skupiny), ix) cyklická aminová skupina (například 5- až 6-členná cyklická aminová skupina, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako cyklický atom konstitující kruh vedle atomu dusíku, jako je cyklická aminová skupina odvozená (odstraněním jednoho atomu vodíku) od cyklického aminu, jako je piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, 4-methylpiperazin, 4-benzylpiperazin, 4fenylpiperazin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a ftalimidová a podobné skupiny), popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku (jako je například methylová, ethylová a podobné skupiny), benzylovou a fenylovou skupinou a podobnými, x) 5- až 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry (jako je například pyridylová, imidazolylová, indolylová, tetrazolylová a podobné skupiny), které mohou být napojeny atomem kyslíku nebo atomem síry, xi) atom halogenu fláko je například atom chloru, fluoru, bromu, jodu atd.), xii) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku fláko je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, ferc-butylová skupina atd.), alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fláko je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, řerc-butoxyskupina atd.) a alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fláko je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, tercbutylthioskupina atd.), z nichž každá může být substituována substituentem vybraným z alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové a fenylové skupiny, xiii) cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku fláko je například cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová skupina atd.) a xiv) alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku fláko je například formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, ferc-butoxykarbonyloxyskupina, isobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina, pivaloyloxyskupina atd.). Počet těchto substituentů může být 1 až 6, s výhodou 1 až 3 v jakýchkoliv možných polohách. Navíc mohou být dva substituenty navzájem navázány, takže vytvoří alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo podobně. Například jestliže dva přilehlé substituenty na fenylové skupině jsou navzájem na sebe navázány, potom tvoří tetrahydronaftalenovou skupinu.

Mezi specifické příklady skupiny representované obecným vzorcem -X¹-X²-ArX³-X⁴-COOH jako R¹ patří popřípadě substituovaná (karboxy-heteroaryl)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině [s výhodou popřípadě substituovaná (karboxy-furyl)alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině], popřípadě substituovaná (karboxy-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovaná karboxy-heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná karboxy-arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovaná (karboxy··· ·· ·· ···· ·* ·· alkyl)-arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině [s výhodou (karboxy-alkyl)-arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině], popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-heteroaryl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových skupinách, popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-aralkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině [s výhodou popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-aralkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině], popřípadě substituovaná (karboxy-alkoxy)-arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, popřípadě substituovaná (karboxy-alkoxy)-aryl-alkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovaná (karboxy-atkyl)-aryloxy-alkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v aryloxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových skupinách, popřípadě substituovaná (karboxy-aryloxy)-alkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v aryloxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovaná (karboxy-alkylthio)-heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a podobné.

Mezi příklady heteroarylové skupiny patří stejné skupiny jako jsou ty skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny u shora uvedené aromatické heterocyklické skupiny a heteroarylová skupina může mít stejné substituenty jako jsou ty, které jsou shora uvedeny u aromatické heterocyklické skupiny. Vedle toho mezi příklady arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku patří fenylová, naftylová a azulenylová skupina, přičemž fenylová skupina je výhodná. Arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku může mít stejné substituenty jako jsou ty, které jsou shora uvedeny u aromatické heterocyklické skupiny.

Mezi příklady alkylové skupiny popřípadě substituované (karboxyfuryl)-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině representované R¹ patří aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, jako je methy• 9· *· ·· ···· • 9 9 9 9 99 9 *··· · · · · 9 • * 9 · ··«· «9 · · · · · · 9 · lová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a 1,1-dimethylethylová skupina atd. Z nich je výhodná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová skupina atd., přičemž výhodnější je methylová, ethylová a propylová skupina. Mezi příklady karboxyfurylové skupiny patří 3-karboxy-2-furylová, 4-karboxy-2-furylová, 2-karboxy-3-furylová, 2-karboxy-5furylová skupina atd. Z nich je výhodná 3-karboxy-2-furylová a 4-karboxy-2-furylová skupina, přičemž výhodnější je 3-karboxy-2-furylová skupina.

Mezi příklady alkylové skupiny se 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované (karboxy-alkyl)-arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině representované R¹ patří ethylová, propylová a isopropylová skupina s tím, že výhodná je ethylová a propylová skupina. Jako arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku existuje například fenylová, naftylová a azulenylová skupina s tím, že výhodnou je fenylová skupina.

Mezi příklady alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované (karboxyalkyl)-aralkylové skupiny se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině representované R¹ patří methylová, ethylová, propylová a isopropylová skupina s tím, že výhodná je methylová a ethylová skupina a zvláště výhodná je ethylová skupina. Mezi příklady aralkylové skupiny se 7 až 14 atomy uhlíku patří fenylmethylová, 1-fenylethylová, 2-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, (l-naftyl)methylová, (2-naftyl)methylová, 1-(1-naftyl)ethylová, 1-(2-naftyl)ethylová, 3-(1-naftyl)propylová, 4-(1-naftyl)butylová, 4-(2-naftyl)butylová skupina atd. Výhodná je fenylmethylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, (l-naftyl)methylová, (2-naftyl)methylová, (l-naftyl)ethylová a (2-naftyl)ethylová skupina, zvláště výhodná je fenylmethylová a 2-fenylethylová skupina.

Jestliže každá skupina R¹ má substituent, mezi jejich příklady patří stejné substituenty jako jsou ty, jejichž příklady jsou uvedeny u dvojvazné aromatické skupiny popřípadě substituované dvojvazné aromatické skupiny representované Ar. Počet takových substituentů může být 1 až 6, s výhodou 1 až 3 v jakékoliv z možných poloh.

• fcfc • · · fcfc fcfcfcfc ·· » · · · · fcfc • · · · · · · •fcfc fcfc fcfc ····

V každé skupině representované R¹ karboxylová část s výhodou není substituována. Avšak jakákoliv jiná část než karboxylová část může být substituována v jakékoliv z možných poloh.

S výhodou R¹ znamená 3-karboxypropylovou skupinu, 1 -karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxyfuryl)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxy-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině [s výhodou (karboxyalkyl)-arylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině] nebo popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině, a podobné. Výhodněji R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, s tím, že zvláště výhodná je popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-arylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině. Z nich je zvláště výhodná popřípadě substituovaná (karboxy-alkyl)-arylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině.

Mezi příklady alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované alkanoyloxyskupinou nebo hydroxyskupinou representované R² patří propylová, isopropylová, 1,1-dimethylethylová, butylová, isobutylová, pentylová, 2,2-dimethylpropylová, isopentylová, hexylová a isohexylová skupina a podobné skupiny. Z nich je výhodná isopropylová, 1,1-dimethylethylová, butylová, isobutylová, 2,2-dimethylpropylová a isohexylová skupina, zvláště výhodná je 2,2-dimethylpropylová skupina.

φφ φφφ* φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φ

Φ * Φ 9 φφφφ • ΦΦΦΦ φφφφ φ

ΦΦ Φ Φ » ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ

Mezi příklady alkanoyloxyskupin v alkylové skupině se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované alkanoyloxyskupinou nebo hydroxyskupinou, representované R² patří alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, jako je formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, řerc-butoxykarbonyloxyskupina, isobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina, pivaloyloxyskupina, lauryloxyskupina, palmitoyloxyskupina, stearoyloxyskupina (s výhodou alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku) a podobné. Z nich je výhodná acetoxyskupina, propionyloxyskupina, íerc-butoxykarbonyloxyskupina a palmitoyloxyskupina, zvláště výhodná je acetoxyskupina. Počet alkanoyloxyskupin nebo hydroxylových skupin může být 1 až 3 v jakékoliv z možných poloh.

Mezi výhodné příklady alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované alkanoyloxyskupinou nebo hydroxylovou skupinou representované R²patří 2,2-dimethylpropylová, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropylová, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropylová, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropylová, 3-acetoxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropylová a 3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropylová skupina. Z nich je zvláště výhodná 2,2-dimethylpropylová, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropylová a 3acetoxy-2,2-dimethylpropylová skupina.

S výhodou R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má alkanoyloxyskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu.

Mezi příklady nižší alkylové skupiny representované R³ patří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, řerc-butylová, pentylová a hexylová skupina. Výhodnou je mimo jiné alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku. Jako R³ je z farmakologického hlediska zvláště výhodná methylová skupina.

Mezi příklady atomu halogenu representované W patří atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Zvláště výhodný je atom chloru.

·· ···· • 99 *9 ··

9 β 9 · 9 · «9 9 • •*99* 999 9 9

99« 9 9 0 «999 »«9 99 99 «999 99 99

Mezi sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu patří jako volné sloučeniny tak jejich farmakologicky přijatelné soli. Jestliže sloučeniny obecného vzorce I mají kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina, mohou tvořit soli s anorganickými bázemi (například s alkalickým kovem, jako je sodík a draslík, s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, s kovy přechodných kovů, jako je zinek, železo a měd) nebo s organickými bázemi (například s organickými aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin a Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, a s bázickými aminokyselinami, jako je arginin, lysin a omithin).

Jestliže sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají bázické skupiny, jako je aminová skupina, mohou tvořit soli s anorganickými kyselinami nebo s organickými kyselinami (jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina methanesulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina 4-toluensulfonová), nebo kyselými aminokyselinami, jako je kyselina aspartová a kyselina glutamová.

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho sůl znamená takovou sloučeninu, která je převedena na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl za fysiologických podmínek nebo reakcí s enzymem, žaludeční kyselinou atd. v živém těle, to znamená, že sloučenina je převedena na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl oxidací, redukcí, hydrolýzou atd. podle enzymu, nebo že sloučenina je převedena na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl žaludeční kyselinou atd. atd.

Mezi příklady proléčiva sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli patří sloučenina, v níž aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosofrečnou atd. (např.

sloučenina, v níž aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl je • · ·· ·· ·· · · · · • ···· · · · substituována eikosanoylovou, alanylovou, pentylaminokarbonylovou (5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrrolidylmethylovou, pivaloyloxymethylovou, řerc-butylovou skupinou atd.) skupinou, sloučenina, v níž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou, kyselinou boritou atd. (např. sloučenina, v níž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je substituována acetylovou, palmitoylovou, propanoylovou, pivaloylovou, sukcinylovou, fumarylovou, alanylovou nebo dimethylaminomethyl-karbonylovou skupinou atd.), sloučenina, v níž karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je modifikována esterem, amidem atd. (např. sloučenina, v níž karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je modifikována ethylesterem, fenylesterem, karboxymethylesterem, dimethylaminomethylesterem, pivaloyloxymethylesterem, ethoxykarbonyloxyethylesterem, ftalidylesterem, (5-methyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)methylesterem, cyklohexyloxykarbonylethylesterem, methylamidem atd.) atd. Toto proléčivo se může vyrábět obecně známým způsobem ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli může znamenat sloučeninu, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl za fysiologických podmínek, jak je popsáno ve Farmaceutical Research and Developmenť, díl 7 (Drug Design), strany 163 až 198, publikováno v roce 1990 Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japonsko).

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může být dále hydratována nebo není hydratována.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může být také označena isotopem (např. ³H, ¹⁴C, ^S, ¹²⁵l atd.) atd.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl má asymetrické atomy uhlíku v poloze 3 a v poloze 5, může tedy znamenat směs nebo stereoisomery nebo se iso23 • · ·· ·* · · ···· » · ···· ·· · • •• toto* « 9 · · « ·*· ··· ···· •·· · · ·« ···· · · 9· mery mohou rozdělit známými způsoby. Výhodný je trans isomer, v němž jsou substituenty v poloze 3 a v poloze 5 orientovány v opačném směru vzhledem k rovině sedmičlenného kruhu. Zvláště výhodný je ten isomer, v němž absolutní konfigurace v poloze 3 je R absolutní konfigurace v poloze 5 je S konfigurace. Tato sloučenina může také být racemická nebo opticky aktivní. Opticky aktivní isomer může být oddělen od racemického isomeru známými prostředky optického štěpení.

Výhodnými příklady sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její soli jsou následující sloučeniny:

(3R,5S)-N-propansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid nebo jeho sůl, (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

4- [[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanová kyselina nebo její sůl, trans-4-[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina nebo její sůl, trans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2_:3-dimethoxyfenyl)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3~yl]acetyl]amino]-4-methylfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

2- [2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxypropyl-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

4- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxylfenyl]butanová kyselina nebo její sůl,

5- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]pentanová kyselina nebo její sůl,

5-[3-n[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-climethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]pentanová kyselina nebo její sůl a podobné.

I když se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I nebo její sůl může vyrábět například způsoby popsanými v evropské patentové přihlášce A 567026, ve spisu WO 95/21834 (PCT přihláška na základě japonské patentové přihlášky č. H6(1994)-15531), v evropské patentové přihlášce A 645377 (přihláška na základě japonské patentové přihlášky č. H6(1994)-229159), v evropské patentové přihlášce A 645378 (přihláška na základě japonské patentové přihlášky č. H6(1994)-229160) nebo ekvivalentním způsobem, může se vyrábět například následujícím způsobem.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se může vyrábět zreagováním odpovídající 3-karboxymethylové sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo reaktivního derivátu její karboxylové skupiny se sloučeninou obecného vzorce:

H₂N-R¹, v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo s její solí například podle následujícího způsobu. Mezi příklady reaktivního derivátu karboxylové skupiny patří aktivní ester, anhydrid kyseliny a halogenid kyseliny (jako je chlorid kyseliny).

Jako sůl sloučeniny obecného vzorce II se používají stejné soli jako jsou shora uvedené soli sloučeniny obecného vzorce I.

• · • · · ·0

(II) (l) nebo její sůl nebo její sůl, v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Tato reakce se může s výhodou provádět například v rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti báze použitím kondenzačního činidla. Mezi příklady používaných rozpouštědel patří uhlovodíková rozpouštědla, jako je benzen, toluen, hexan a heptan, halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, dichlorethan, chloroform a tetrachlormethan, etherová rozpouštědla, jako je ethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a acetonitril a dimethylformamid. Jako báze se používají organické aminy, jako je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin, triethylendiamin, tetramethyiethylendiamin a 1,8diazabicyklo[5,4,0]unde-7-cen. Mezi příklady kondenzačního činidla patří kondenzační činidla používaná pň syntéze peptidů, například dicyklohexylkarbodiimid, diethyl-kyanfosfonát a 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid atd.

Sloučenina obecného vzorce

H₂N-R¹, v němž R¹ znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl se používá obvykle v množství asi 0,5 až asi 2 molámích ekvivalentů, s výhodou asi 1,0 až asi 1,2 molámího ekvivalentu a, jestliže se používá báze, obvykle v množství asi 0,7 až asi 5 molámích ·· ·♦ ·· ♦· ···· • · ···· · · · • · · · · · φ φ • · · · · · φφφφ ··· ·· *· φφφφ ·· ·· ekvivalentů, s výhodou asi 1,0 až asi 2,5 molámího ekvivalentu a, jestliže se používá kondenzační činidlo, obvykle v množství asi 0,5 až asi 5 molámích ekvivalentů, s výhodou asi 1,0 až 2 molární ekvivalenty, vzhledem k asi 1 molu sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího reaktivního derivátu. Reakční teplota je obvykle asi 0 až 100 °C, s výhodou asi 20 až 50 °C, a reakční doba je obvykle asi 0,5 až 24 hodin, s výhodou asi 1 až 5 hodin.

Racemická modifikace sloučeniny používané ve shora uvedené reakci nebo její soli se může získávat například způsobem popsaným ve spisu WO 95/21834 nebo ekvivalentním způsobem. Opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli se může získat známými způsoby optického štěpení, například reakcí shora uvedené racemické modifikace s opticky aktivním esterem aminokyseliny nebo jejím derivátem za vzniku amidové vazby a následujícím oddělením a vyčištěním opticky aktivního isomerů destilací, rekrystalizací, chromatografií na koloně nebo podobným způsobem a následujícím opětovným rozštěpením amidové vazby.

Alternativně se enzymatická asymetrická hydrolýza provádí podle stupně, který je representován následujícími obecnými vzorci:

v nichž Piv znamená pivaloylovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno. Získá se tak opticky aktivní isomer (S forma) benzylalkoholového derivátu a použitím tohoto opticky aktivního isomerů jako výchozího isomerů (3R,5S)-forma sho• ·· ·· ·· ·· ···· • · · · ···« · · · • · · · · · · · · ··· · · · ···· ··· ·· ·· ···· ·· ·· ra uvedené sloučeniny obecného vzorce il nebo její soli podle způsobu popsaného v evropské patentové přihlášce A 567026.

Alternativně se asymetrická redukce provádí podle stupně představovaného následujícími obecnými vzorci:

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno. Získá se tak opticky aktivní isomer (S-forma) benzylalkoholového derivátu a použitím tohoto opticky aktivního isomeru jako výchozího isomeru (3R,5S)-forma shora uvedené sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli podle způsobu popsaného v evropské patentové přihlášce A 567026.

Alternativně, jestliže výchozí sloučeniny mají aminovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu jako substituent v každém reakčním procesu výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce I a II nebo jejich solí nebo v každé reakci syntetizující výchozí sloučeniny, mohou se do těchto skupin zavést chránící skupiny, které se obvykle používají v chemii peptidů, a po reakci se chránící skupiny mohou odstranit, jestliže je to nutné, takže se získá konečná sloučenina.

Jako chránící skupina aminové skupiny se používá například formylová skupina, popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině (například acetylová a ethylkarbonylová skupina), fenylkarbonylová skupina, alkyl-oxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině (například methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina), fenyloxykarbonylová sku····· ···· I • · · · · · · · ( • · ·· · ··· ·· · · pina, aralkyl-karbonylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku v aralkylové skupině (například benzylkarbonylová skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina a N,N-dimethylaminomethylenová skupina. Jako substituent pro ně se používá atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu a jodu), alkyl-karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině (například methylkarbonylová, ethylkarbonylová a butylkarbonylová skupina) a nitroskupina. Počet substituentů je kolem 1 až 3.

Jako chránící skupina karboxylové skupiny se používá například popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a ferc-butylová skupina), fenylová, tritylová a silylová skupina. Jako substituenty se pro ně používá atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu a jodu), alkyl-karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině (například acetylová, ethylkarbonylová a butylkarbonylová skupina) a nitroskupina. Počet substituentů je kolem 1 až 3.

Jako chránící skupina hydroxylové skupiny se může použít například popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, iso-propylová, butylová a řerc-butylová skupina), fenylová skupina, aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku (například benzylová skupina), formylová skupina, alkyl-karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině (například acetylová a ethylkarbonylová skupina), fenyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina, aralkyl-karbonylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku v aralkylové skupině (například benzylkarbonylová skupina), pyranylová, furanylová a silylová skupina. Jako substituent pro ně se používá atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu a jodu), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová a propylová skupina), fenylová skupina, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například benzylová skupina) a nitroskupina. Počet substituentů je kolem 1 až 4.

Vedle toho se jako způsoby odstraňování chránících skupin používají způsoby, které jsou známy jako takové nebo ekvivalentní způsoby. Například způsob zpraco30

• ·	• · •	• 4 4	4	4 4 • 4	4 4 0	4 4 4 0
• 4	•	4 4	4	4	4 4	4
• ·	•	•	•	4	0	0 0
• ·	• 0	4 4		4 00 4	4 4	0 0

vání s kyselinou, bází, redukcí, ultrafialovým světlem, hydrazinem, fenylhydrazinem, N-methyldithiokarbamátem sodným, tetrabutylammonium-fluoridem nebo octanem paladnatým.

Sloučeniny obecného vzorce I a II nebo jejich soli získané shora uvedenými způsoby se mohou isolovat a vyčistit konvenčními způsoby dělení, jako je rekrystalizace, destilace a chromatografie. Jestliže takto získaná sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu znamená volnou sloučeninu, může se převést na sůl známým způsobem nebo jeho ekvivalentem (například neutralizací). Naopak, jestliže sloučenina obecného vzorce I se získává jako sůl, může se převést na volnou sloučeninu nebo jinou sůl známým způsobem nebo jeho ekvivalentem. Jestliže výsledná sloučenina znamená racemickou modifikaci, může se rozdělit na d-formu a l-formu.

Jelikož sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a její proléčivo podle předloženého vynálezu (zde dále je v některých případech sloučenina obecného vzorce I včetně jejích soli a jejího proléčiva jednoduše označována jako sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina I) má nízkou toxicitu, má aktivitu inhibující syntézu skvalenu, aktivitu snižující triglyceridy a má vynikající aktivitu snižovat lipidy, používají se jako bezpečné léčivo pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie, jako je hypercholesterolemie a hypertriglycerolemie u savců (např. myší, krys, králíků, psů, koček, telat, dobytka, prasat, opic, člověka atd.), a jsou užitečné jako bezpečné léčivo pro předcházení a/nebo léčení renálních onemocnění, jako je nefritida a nefropatie, ateroskleróza, arterioskleróza, ischemická onemocnění, infarkt myokardu, angína, aneurysmus, cerebrální arterioskleróza, periferní arterioskleróza, trombóza, hypertenze, osteoporóza, diabetes mellitus (například typu s rezistencí na inzulín), onemocnění slinivky břišní a restenózy po perkutánní transluminální koronární angioplastii (PTCA).

Užitečnost předloženého vynálezu je podrobně vysvětlena dále.

Sloučenina obecného vzorce I má vynikající aktivitu snižovat triglyceridy a aktivitu snižovat cholesterol stejně jako jejich biologické vlastnosti a je tedy vhodná • ·· ·· ·· • · · · ···· · · · ····· ···· ······ · · · · · ··· · · · ···· ··· ·· ·· ···· ·· ·· pro léčení nebo předcházení hyperlipidemie, zvláště hypertriglyceridemie, hyperlipoproteinemie a hypercholesterolemie stejně jako aterosklerotických krevních poranění od nich pocházejících a jejich sekundárních onemocnění, například koronární arteriální onemocnění, cerebrální ischemie, přerušované kulhání a gangréna.

Při léčení těchto onemocnění se sloučeniny obecného vzorce i mohou pro léčení používat samotné nebo se mohou používat v kombinaci s jinou léčivou složkou, jako je jiné léčivo snižující lipidy nebo léčivo snižující cholesterol (současným podáváním nebo podáváním v různých časech). V tomto případě se tyto sloučeniny s výhodou podávají jako orální přípravek nebo alternativně se mohou podávat ve formě čípku jako rektální přípravek, jestliže je to nutné. Mezi příklady složek, které se mohou kombinovat, patří PPARa agonisté, jako jsou fibráty [například clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, fenofibrate, Wy-1463, GW9578 a podobné], nikotinová kyselina a její deriváty a analogy [například acipimox a podobné] a probucol a jejich deriváty a analogy [například CGP2881 a podobné], pryskyřice vázající žlučové kyseliny [například cholestyramin, choiestypol a podobné], sloučeniny, které inhibují absorpci cholesterolu [například sitosterol a neomycin a podobné], sloučeniny, které inhibují biosyntézu cholesterolu [například léčiva inhibující HMG-CoA-reduktasu, jako je lovastatin, simastatin, pravastatin, atorvastatin, ZD-4522, itavastatin a podobné] a léčiva inhibující skvalenovou epoxidasu [například NB-598 a analogické sloučeniny].

Mezi další složky, které se mohou kombinovat, patří oxidoskvalen-lanosterolcyklasa, například dekalinové deriváty, azadekalinové deriváty a indanové deriváty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále vhodné pro léčení onemocnění souvisejících s hyperchylomikomemií, jako je například akutní pankreatitida. Pokud jde o mechanismus vývoje pankreatitidy, uvádí se, že v pankreatické krevní kapiláře dochází k minutovému trombu chylomikronem nebo že se zvýší volné mastné kyseliny, které se produkují rozkladem triglyceridu pankreatickou lipasou, díky hyperchylomikronemii a silně se stimuluje místní podráždění. A proto, jelikož sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají aktivitu snižovat triglyceridy, • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ·· ·

mohou léčit pankreatitidu a tedy se mohou používat pro léčení pankreatitidy samotné nebo v kombinaci se známými způsoby léčení. Při léčení předložených onemocnění se předložené sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo jejich proléčiva mohou podávat orálně nebo místně nebo se mohou používat samotné nebo v kombinaci se známými účinnými sloučeninami. Mezi příklady složek, které se v tomto případě mohou kombinovat, patří aprotinin (trasylol), mesylát gabexátu (FOY), mesylát nafamostatu (futhan), citicolin (nicholin), urinastatin (miraclid) a podobné pro anti-enzymové léčení. Dále se pro odstranění bolesti používají anticholinergní léčiva, ne-narkotická analgetika a narkotická léčiva.

Příklad aplikace sloučenin obecného vzorce I, který zde stojí za uvedení, je sekundární hyperlipidemie. Ta zahrnuje diabetes mellitus, hyperthyroidismus, nefrotický syndrom a chronické renální selhání. Hyperlipidemie se vyvinula díky těmto onemocněním a v mnoha případech hyperlipidemie tvoří tak zvaný začarovaný kruh, který zhoršuje tato onemocnění. Jestliže se vezme v úvahu aktivita snižovat lipidy, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro léčení těchto onemocnění a pro předcházení zhoršení těchto onemocnění. Tyto sloučeniny se tedy mohou podávat samotné nebo v kombinaci s následujícími léčivy.

S výhodou se mohou používat pro orální podávání v kombinaci s následujícími léčivy:

léčivy pro léčení diabetes melitus, jako je kinedak, avandia benfil, humulin, euglucon, glimicron, daonil, novorin, monotard, inzulíny, glucobay, dimelin, rastinon, bacilcon, deamiline S a isziliny, léčivy pro léčení hyperthyroidismu, jako je sušená štítná žláza (thyreoid), sodná sůl levothyroxinu (thyradin S) a sodná sůl liothyroninu (cylonin, cylomin), • ·· ·· ·· 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99 léčivy pro léčení nefrotického syndromu, jako je prednisolon (predonine), sodná sůl sukcinátu prednisolonu (predonine), sodná sůl sukcinátu methylprednisolonu (solu-medrol) a betamethason (rinderon), činidlem pro antikoagulační terapii, jako je dipyridamole (bersantine), hydrochlorid dilazepu (comelian) a podobné, a léčivy léčícími chronické renální selhání, jako je diuretikum [například furosemide (lasix), bumetanide (lunetoron) a azosemide (diart)], hypotenzivní léčivo (například léčivo inhibující ACE, (maleát enalaprilu (renivace)), antagonista vápníku (maninhilone) a léčivo blokující a-receptor.

Jelikož hyperlipidemie zhoršuje arteriální sklerózu a způsobuje hypertenzi, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné také pro léčení a/nebo předcházení hypertenze. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s následujícími léčivy. Mezi příklady možné kombinace v tomto případě patří antagonista angiotensinu-ll [například draselná sůl losartanu (nu-lotan), candesartan cilexetil (blopress) a podobné], léčivo inhibující ACE [například maleát enalaprilu (renivace), lisinopril (zestril, longes), delapril (adecut), captopril a podobné], antagonista vápníku [například tosylát amlodipinu (amlodin, norvasc), hydrochlorid manidipinu (calslot) a podobné], hypotenzivní diuretika, léčivo blokující α-receptor, léčivo blokující β-receptor a podobné.

Další významnou indikací je osteoporóza související se zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro léčení a/nebo předcházení osteoporózy související se zvýšením cholesterolu v krvi díky jejich vynikající aktivitě snižovat lipidy. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s následujícími léčivy. Mezi příklady možné kombinace v tomto případě patří pohlavní hormony a související léčiva [například estrogenové přípravky, ipriflavone (osten), raloxifene, osatelone, tibolone a podobné], kalcitoniny, přípravky s vitaminem D [například alpha-calcidol, calcitriol a podobné], * 99 99 99

9 9 9999 i t 9

9 9 9 9 · · · 4 ··«··» « · 4 4 4

9 9 9 9 9 9 9 9 9

939 99 99 9999 99 99 ♦· »«·* inhibitor resorpce kostí, jako jsou bisfosfonáty (například etidronate, chlodronate a podobné) a činidlo podporující osteogenézu, jako je sloučenina fluoru, PTH a podobné.

Shora uvedené známé sloučeniny, které inhibují synthasu skvalenu, sloučeniny, které inhibují synthasu skvalenu, které jsou popřípadě popsány ve spisu WO 9504025, ve spisu WO 0000458, ve spisu WO 98029380, ve spisu WO 9812170, v japonském patentovém spisu A H10(1998)-298134, v japonském patentovém spisu A H10(1998)-298177, v japonském patentovém spisu A H10(1998)-316634, v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 39, 2971 až 2979 a v The Journal of Pharmacology a Experimental Therapeutics 1997, 281, 746 až 752, se také mohou používat pro předcházení a/nebo léčení osteoporózy podobně jako předložené sloučeniny obecného vzorce I.

Dalším možným použitím předložených sloučenin obecného vzorce I je inhibice tvorby trombu. Hladina triglyceridů v krvi a faktor VII zahrnuté při koagulaci krve spolu positivně souvisí. Příjem nižšího triglyceridů s ω-3 mastnými kyselinami a současně inhibice koagulace a tedy hypertriglycemie podporuje tvorbu trombu. Vedle toho, jelikož VLDL hyperlipidemického pacienta silněji zvyšuje sekreci inhibitoru plasminogenového aktivátoru z vaskulámích endotheliálních buněk než VLDL u normálně lipidemního subjektu, předpokládá se také to, že triglycerid (zde dále označován jako TG) snižuje fibrinolytickou schopnost. Vzhledem k aktivitě snižovat TG jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro předcházení a/nebo léčení tvorby thrombu. Tyto sloučeniny se tedy s výhodou mohou používat při orálním podávání, samotné nebo v kombinaci s následujícími známými léčivy používanými pro léčení.

Léčiva předcházející tvorbu trombu: inhibitory srážení krve [například sodná sůl heparinu, vápenatá sůl heparinu a vápenatá sůl warfarinu (warfarin)], thrombolytická léčiva [například urokinasa] a léčiva působící proti srážení krevních destiček [například aspirin, sulfinpyrazolo (anturane), dipyridamole (persantine), acropidin (panaldin) a cilostazol (pletaal)].

» ♦ ·· · · ·· ···· • · · · · · ···· ··· »t ·· ···· ·· ··

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu má dále vynikající aktivitu zvyšovat lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou. Tyto sloučeniny a jejich soli se tedy mohou bezpečně používat jako například pň přidávání k činidlům pro předcházení a/nebo léčení primární hypo-vysokohustotní lipoprotein-cholesterolemie, Tangierova onemocnění atd., činidlům pro předcházení a/nebo léčení infarktu myokardu, aterosklerotických onemocnění, arteriosklerotických onemocnění, hyperlipidemie, diabetes mellitus, komplikací diabetes mellitus a podobných u savců (např. myší, krys, křečků, králíků, koček, psú, dobytka, koní, ovcí, opic, lidí atd.). Mohou se potom používat pro léčení a/nebo předcházení aterosklerózy, arteriosklerózy, hyperlipidemie, diabetes mellitus, jeho komplikací, diabetické nefropatie, diabetické neuropatie, diabetické retinopatie, arytmie, onemocnění periferních krevních cév, trombózy, poruch slinivky břišní, ischemických onemocnění srdce, cerebrální ischemie, syndromu po infarktu myokardu, valvulámího onemocnění, Alzheimerovy choroby a podobně. Vedle toho jsou vhodné pro léčení a prevenci ischemických onemocnění srdce, kterých se u pacientů s primární hypo-vysokohustotní lipoproteincholesterolemií, Tangierovým onemocněním a postmenopauzálním diabetes mellitus vyskytuje mnoho. Dále jsou vhodné pro léčení a předcházení hyperlipidemie, zvláště hypertriglyceridemie, hyperlipoproteinemie a hypercholesterolemie a také aterosklerotických poranění od nich pocházejících a jejich sekundárních onemocnění, například koronárního arteriálního onemocnění, cerebrální ischemie, aneurysmu, cerebrální arteriosklerózy, periferní arteriosklerózy, přerušovaného kulhání, gangrény a podobně.

Příkladem další aplikace sloučenin representovaných obecným vzorcem I podle předloženého vynálezu, která je pozoruhodná, je prevence a/nebo léčení Alzheimerovy choroby. Je známo, že zvýšení krevního cholesterolu je rizikovým faktorem Alzheimerovy choroby. Sloučeniny representované obecným vzorcem I, jejich soli a jejich proléčiva se mohou používat pro předcházení a/nebo léčení Alzheimerovy choroby díky jejich vynikajícím aktivitám zvyšovat lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou a snižovat lipidy. Pro tento účel se mohou podávat samostatně nebo v kombinaci s následujícími léčivy, která jsou zde uvedena jako příklady. Jde o možné kombinace s například inhibitorem acetylcholin-esterasy (např. ARICEPT, EXELON atd.), činidlem inhibujícím produkci a/nebo sekreci amyloidního β-proteinu (např. inhibitorem γ- nebo β-sekretasy, jako je JT-52, LY-374973 atd., nebo SIB-1848 atd.), inhibitorem agregace amyloidu β (např. PTI-00703, BETABLOC (AN-1792) atd.) a podobně.

Dále pak - jelikož sloučeniny representované obecným vzorcem I podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu snižování hladiny glukosy v krvi a aktivitu snižování hladiny glukosy v krvi u obézního typu diabetických krys, zlepšují rezistenci vůči inzulínu. Jestliže se vezmou v úvahu jejich biologické vlastnosti, jsou zvláště vhodné pro léčení a/nebo předcházení hyperglykemie a sekundárních chorob od ní pocházejících, například komplikací pozorovaných u diabetické nefropatie a renální nedostatečnosti, anemie, abnormálního metabolismu kostí, zvracení a náchylnosti ke zvracení, nechutenství, průjmu atd., neuróz, jako je neuropatie, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie, a rovněž rezistence vůči inzulínu a chorobám jím způsobených, například hypertenze a abnormální tolerance glukosy, a dalších jejich sekundárních chorob, například bolestí chordy, cerebrální ischemie, přerušovaného kulhání, nekropatie atd.

Činidlo pro zvýšení lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou podle předloženého vynálezu se může používat samotné nebo v kombinaci s jinými činidly snižujícími hladiny glukosy v krvi nebo hypotenzivními činidly jako činidlo pro léčení a/nebo předcházení těchto chorob. V tomto případě se s výhodou tyto sloučeniny podávají ve formě přípravků pro orální podávání a, jestliže je to nutné, mohou se podávat ve formě přípravků pro rektální podávání nebo jako čípky. Mezi příklady možných složek, které se mohou s nimi kombinovat patří 1) inzulínový přípravek (např. lidský inzulín atd.), 2) sulfonylmočovinový přípravek (např. glibenclamid, gliclazid atd.), 3) inhibitor α-glukosidasy (např. voglibosa, akarbosa atd.), 4) činidla zesilující citlivost na inzulín (např. pioglitazone, troglitazone atd.), 5) inhibitor aidos-reduktasy (např. epalrestat, tolurestat atd.), 6) inhibitor glykosylace (např. aminoguanidin atd.) a podobně.

Je také možná kombinace s činidlem pro gyniatrika, činidla pro léčení menopauzálních onemocnění (vázající estrogen, estradiol, enanthát testosteronu/valerát estradiolu atd.), činidla pro léčení rakoviny prsu (citrát tamoxifenu atd.), činidla pro léčení emdometriózy a/nebo hysteromyomu (acetát leuprorelinu, danazol atd.) a podobné, nebo kombinace těchto léčiv s činidlem pro léčení diabetes.

Dále je možná kombinace s hypotenzivním činidlem. Mezi jejich příklady patří 1) diuretická činidla (např. furosemide, supironolacton atd.), 2) inhibitory sympatetických nervů (např. atenolol atd.), 3) antagonista angiotensinu II (např. losartan, candesartan-cilexetil atd.), 4) inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin I (např. maleinan enalaprilu, hydrochlorid delaprilu atd.), 5) antagonista vápníku (např. nifedipin, hydrochlorid manidipinu atd.) a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně nebo ne-orálně injekcí, kapačkou, inhalačním nebo rektálním podáváním nebo místním podáváním. Mohou se používat jako takové nebo jako přípravky pro farmaceutické prostředky (například prášky, granule, tablety, pilulky, tobolky, injekce, sirupy, emulze, elixíry, suspenze a roztoky). To znamená, že alespoň jedna předložená sloučenina se může používat samotná nebo po smíchání s farmaceuticky přijatelným nosičem (adjuvans, excipiens, doplňkovým činidlem a/nebo ředidlem).

Prostředky pro lékařství se mohou sestavovat na přípravky podle konvenčních způsobů. Takové přípravky se obvykle připravují smícháním/hnětením účinné složky s přísadami, jako jsou excipiens, ředidla, nosiče a podobně. Mezi neorální podávání, jak se zde používá, patří subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intraperitoneální injekce a kapačky. Injektovatelné prostředky, například vodné suspenze nebo olejové suspenze pro aspetické injekce, se mohou připravovat například použitím vhodných dispergačních činidel nebo smáčecích činidel nebo suspendačních činidel podle způsobů známých z oblasti techniky. Sterilní injektovatelný prostředek může znamenat roztok nebo suspenzi injektovatelnou za sterilních podmínek v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle, která se může podávat neorálně, jako • * jsou například vodné roztoky. Mezi příklady přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, která se mohou používat, patří voda, Ringerův roztok, isotonický solný roztok a podobné. Jako obvyklé rozpouštědlo nebo suspendační rozpouštědlo se může používat také sterilní netěkavý olej. Pro tento účel se mohou používat jakékoliv netěkavé oleje nebo mastné kyseliny. Pro tyto účely zde mohou být zahrnuty přírodní, syntetické nebo semisyntetické mastné oleje nebo mastné kyseliny, a přírodní nebo syntetické nebo semisyntetické mono- nebo di- nebo triglyceridy.

Čípky pro rektální podávání se mohou připravovat smícháním léčiva s vhodnými nedráždícími excipiens, která jsou za normální teploty pevná, jsou kapalná za teploty trávícího traktu a roztaví se v rektu a uvolňují léčivo. Těmito nedráždícími excipiens je například kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Jako pevný dávkový přípravek pro orální podávání existují shora uvedené prášky, granule, tablety, pilulky a tobolky. Takové přípravky se mohou připravovat smícháním a/nebo hnětením sloučenin účinné složky s alespoň jednou přísadou, například sacharosou, laktosou, celulosou, cukrem, mannitolem (D-mannitolem), multitolem, dextrinem, škroby (například kukuřičným škrobem), mikrokrystalickou celulosou, agarem, algináty, chitiny, chitosany, pektiny, tragakanty, arabskou gumou, želatinami, kolageny, kaseinem, albuminem, syntetickými nebo semisyntetickými polymery nebo glyceridy. Takové přípravky mohou obsahovat také další přísady jak je to obvyklé, jako jsou inertní ředidla, mazadla, jako je stearan hořečnatý, ochranná činidla, jako jsou parabeny a sorbiny, antioxidační činidla, jako je kyselina askorbové, α-tokoferol a cystein, dezintegrační činidla (například sodnou sůl floskaromerosy), pojivá (například hydroxypropylcelulosu), ztužující činidla, pufr, sladidlo, ochucovací a parfémové činidlo. Tablety a pilulky se mohou připravovat také dalším enterickým potahováním. Mezi příklady kapalin pro orální podávání patří farmaceuticky přijatelné emulze, sirupy, elixíry, suspendační činidla a roztoky. Mohou obsahovat inertní ředidla, která se obvykle používají v oblasti techniky, například vodu, a, jestliže je to nutné, přísady. Tyto orální kapaliny se mohou připravovat smícháním sloučenin ak-

• · · • · ·	* · · « • * · ·	• · · · · · • · ·
• · ·	• · ·	• · · ·
·· ··	• · · · · ·	• * · ·

tivní složky a inertního ředidla a, jestliže je to nutné, dalších přísad podle konvenčních způsobů.

Pro orální podávání je vhodné obvykle vhodné zahrnout předloženou sloučeninu účinné složky v množství asi 0,01 až 99 % hmotn., s výhodou asi 0,1 až 90 % hmotn., obvykle asi 0,5 až 50 % hmotn., podle dávkových forem.

Dávka pro určitého pacienta se stanoví podle věku, hmotnosti, obecného fyzického stavu pacienta, pohlaví, diety, doby podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv, stupně stavu choroby, která je v této době u pacienta léčena, nebo tak, že se vezmou v úvahu další faktory.

Činidla snižující hladinu lipidů, jako jsou činidla snižující hladinu triglyceridů a podobná, která obsahují předloženou sloučeninu obecného vzorce I, jsou nízkotoxická a mohou se bezpečně používat. Dávka za den je různá a závisí na stavu a hmotnosti pacienta, na druhu sloučeniny, na způsobu podávání a podobně. Dávka za den pro dospělého (o hmotnosti 60 kg), jestliže se používá jako činidlo pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie, je asi 1 až 500 mg, s výhodou asi 10 až 200 mg jako účinná složka [sloučenina obecného vzorce I] v případě orálního činidla, a asi 0,1 až 100 mg, s výhodou asi 1 až 50 mg, obvykle asi 1 až 20 mg v případě neorálního činidla. V tomto rozmezí nebyla pozorována žádná toxicita.

Následující příklady, preparační příklady a testovací příklady ilustrují předložený vynález podrobněji, ale nebyly zkonstruovány tak, aby omezovaly rozsah vynálezu.

¹H NMR spektrum bylo měřeno na spektrometru Varian Gemini 200 (200 MHz) s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, celková hodnota δ je uvedena v ppm. Číselné hodnoty u směsi rozpouštědel jsou objemové poměry příslušných rozpouštědel při smíchání, pokud není jinak uvedeno. Hodnota % znamená % hmotnostní, pokud není jinak uvedeno. Dále pak poměr eluujícího rozpouštědla při chro-

matografíi na silikagelu znamená objemový poměr, pokud není jinak uvedeno. Teplota místnosti (normální teplota), jak se zde používá, znamená teplotu asi 20 °C až asi 30 °C.

Příslušné symboly v příkladech mají následující významy.

Ac: acetylová skupina, Pr: propylová skupina, Me: methylová skupina, Bu: butylová skupina, Et: ethylová skupina, Př: isopropylová skupina, Et₂O: diethylether, s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, dd: dublet dubletu, dt: dublet tripletu, m: multiplet, br: Široký a J: interakční konstanta.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3R,5S)-N-Propansulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

1) Směs (3R,5S)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny Qaponský patentový spis A H09(1997)-136880, příklad 11 ad 4), 1,1 g, 2,30 mmolu), anhydridu kyseliny octové (0,52 g, 5,06 mmolu), 4-dimethylaminopyridinu (100 mg) a pyridinu (11 ml) se • · ·· ·« · · · · • · · · · · · • · · · · · míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Po vysušení síranem sodným se zahuštěním za sníženého tlaku získá (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,2 g, 2,31 mmolu, 100 ,%) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -197,3° (c = 0,22, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (br, COOH), 1736 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,943 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,819 (1 H, dd, J = 5,4, 16,4 Hz), 3,081 (1 H, dd, J = 7,8, 16,4 Hz), 3,553 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,857 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,331 (1

H, dd, J = 5,4, 7,8 Hz), 4,578 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,259 (1 H, s), 6,647 (1 H, s) a 6,98 až 7,34 (5H, m).

2) Thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmol) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmol) získané v příkladu 1 ad 1) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla tato směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml). Tento roztok byl pňkapán ke směsi 1-propansulfonamidu (0,35 g, 2,81 mmolu), 4-dimethylaminopyridinu (0,37 g, 2,99 mmol) a tetrahydrofuranu (3 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 2 hodin byla k této směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml), promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (2:1)]. Získá se tak (3R,5S)-N-propansulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxoI, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (1,06 g, 1,70 mmolu, 88 %) jako amorfní prášek, [a]_D ²² -151,9⁰ (c = 0,41, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2600 (br, NH), 1732 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,954 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 0,954 (3 H, s), 1,013 (3 H, s), 1,76 až 1,96 (2 H, m), 2,033 (3 H, s), 2,87 až 2,90 (2 H, m), 3,30 až 3,40 (2 H, m), 3,556 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,709 • 44 44 ·· 44 ···· «··· 4··· · · ·

4·· 4 · · 4··

444 444 4444

4*4 *4 4* 4*4* *4 4* (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,863 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,345 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,567 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,270 (1 H, s), 6,681 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,97 až 7,42 (5H, m) a 9,217 (1 H, br). Pro C29H₃₇N₂O₉SCI.H₂O vypočteno: 54,15 % C, 6,11 % H, 4,36 % N, nalezeno: 53,90 % C; 6,07 % H, 4,67 % N.

Příklad 2 (3R,5S)-N-Propansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Směs (3R,5S)-N-propansulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamidu (0,64 g, 1,02 mmolu) získaného v příkladu 1 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tato směs se zředí vodou (50 ml), přidá se 1N kyselina chlorovodíková, aby se pH upravilo na hodnotu 3 nebo menší (zde se někdy tento postup nazývá po okyselení) a dvakrát se extrahuje se ethyl-acetátem (50 ml). Tato směs byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:3). Získá se tak (3R,5S)-N-propansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydrcM,1-benzoxazepin-3-acetamid (0,50 g, 0,857 mmolu, 84 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 135 až 137 °C, (a]_D ²² -171,2° (c = 0,31, methanol). IČ ·· ····

spektrum v_max (KBr) cm’¹: 3600 až 2500 (br, OH, NH), 1716 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,658 (3 H, s), 1,033 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,051 (3 H, s), 1,76 až 1,95 (2 H, m), 2,77 až 2,98 (2 H, m), 3,15 až 3,25 (1 H, m), 3,33 až 3,44 (3 H, m), 3,574 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,596 (3 H, s), 3,887 (3 H, s), 4,389 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 4,460 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,180 (1 H, s), 6,652 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 až 7,43 (5H, m) a 9,290 (1 H, br). Pro C27H35N₂O₈SCI vypočteno: 55,62 % C, 6,05 % H, 4,80 % N, nalezeno: 55,27 % C, 5,82 % H, 4,63 % N.

Příklad 3 (3R,5S)-N-Butanesulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu) získané v příkladu 1 ad 1) a N,Ndimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání 1 hodinu za teploty místnosti byl tento roztok zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml). Tento roztok byl přikapán ke směsi butansulfonamidu (0,39 g, 2,81 mmolu), 4-dimethylaminopyridinu (0,37 g, 2,99 mmolu) a tetrahydrofuranu (3 ml). Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v

ethyl-acetátu (50 ml), promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1:1)]. Získá se tak (3R,5S)-N-butansulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimetho~ xyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (1,06 g, 1,66 mmolu, 86 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -130,4° (c = 0,21, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2500 (br, NH), 1728 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,875 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 0,954 (3 H, s), 1,013 (3 H, s), 1,26 až 1,46 (2 H, m), 1,63 až 1,89 (2 H, m), 2,031 (3 H, s), 2,86 až 2,90 (2 H, m), 3,08 až 3,16 (1 H, m), 3,34 až 3,41 (1 H, m), 3,554 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,707 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,862 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,344 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 4,563 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,273 (1 H, s), 6,682 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,97 až 7,37 (5H, m) a 9,144(1 H, br).

Příklad 4 (3R,5S)-N-Butansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Směs (3R,5S)-N-butansulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamidu (0,8 g, 1,25 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá » · · I ·· ·· jednu hodinu při 60 °C. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak (3R,5S)-N-butansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (0,60 g, 1,00 mmolu, 80 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 123 až 125 °C, [ajo²² -153,5° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2500 (br, OH, NH), 1716 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) 5: 0,658 (3 H, s), 0,925 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,051 (3 H, s), 1,38 až 1,50 (2 H, m), 1,72 až 1,84 (2 H, m), 2,828 (1 H, dd, J = 5,4, 15,4 Hz), 2,935 (1 H, dd, J = 6,2, 15,4 Hz), 3,13 až 3,24 (1 H, m), 3,35 až 3,43 (3 H, m), 3,579 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,889 (3 H, s), 4,36 až 4,49 (2 H, m), 6,186 (1 H, s), 6,653 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,97 až 7,42 (5H, m) a 9,00 až 9,15 (1 H, br). Pro C₂₈H3₇N₂O₈SCIO,5 H₂O vypočteno: 55,48 % C, 6,32 % H, 4,62 % N, nalezeno: 55,28 % C, 6,12 % H, 4,24 % N.

Příklad 5 (3R,5S)-N-(3-Acetoxypropyl)sulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

OAc

«· ··(· ·· ♦ · * · » » · · · ···«« ♦··· ······ ♦ · · · · • · · ··· · » · · ··· ·9 ·· ···· »· ··

1) Směs 3-acetoxypropylbromidu (13 g, 71,9 mmolu), thiomočoviny (6,0 g, 79,2 mmolu) a ethanolu (20 ml) se míchá pň 100 °C jednu hodinu. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a do tohoto vodného roztoku byl zaváděn plynný chlor při 0 °C po dobu 20 minut. Sraženina se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml), nadbytek plynného chloru byl oddestilován a směs se třikrát promyje 5% vodným roztokem siřičitanu sodného. Po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem sodným a zahuštění se získá chlorid (3-acetoxypropyl)sulfonové kyseliny jako bezbarvý olej. Tento olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a koncentrovaném vodném amoniaku (28%, 10 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a extrahuje se ethyl-acetátem (50 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak 3-acetoxypropylsulfonamid (3,0 g, 16,6 mmolu, 23 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3700 až 3500 (široký pás, NH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 2,079 (3 H, s), 2,14 až 2,28 (2 H, m), 3,19 až 3,26 (2 H, m), 4,215 (2 H, t, J = 6,2 Hz) a 4,82 až 5,00 (2 H, br).

2) Thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla tato směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a tento roztok byl přikapán ke směsi 3-acetoxypropylsulfonamidu (0,42 g, 2,30 mmolu), získaného v příkladu 5 ad 1), 4-dimethylaminopyridinu (0,37 g, 2,99 mmolu) a tetrahydrofuranu (3 ml). Po míchání za teploty místnosti jednu hodinu byla k této směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (100 ml), promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: ethyl-acetát). Získá se tak (3R,5S)-N-(3-acetoxypropyl)sulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylprot β· ···« ·»» · f · · « * ;·»·♦» · · » · * » · · · · e β · · · ··· »· «· ···· 9ύ 99 pyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid (1,1 g, 1,61 mmolu, 84 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -124,9° (c = 0,37, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm’¹: 3600 až 2600 (široký pás, NH), 1732 a 1674 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,958 (3 H, s), 1,000 (3 H, s), 2,027 (6 H, m), 2,87 až 2,90 (2 H, m), 3,43 až 3,52 (3 H, m), 3,612 (3 H, s), 3,710 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,866 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,033 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,062 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,14 až 4,23 (1 H, m), 4,350 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,559 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,269 (1 H, s), 6,683 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,97 až 7,37 (5H, m). Pro C3iH39N₂0iiCIS.1,5 H₂O vypočteno: 52,43 % C, 5,96 % H, 3,94 % N, nalezeno: 52,44 % C, 5,19 % H, 4,19 % N.

Příklad 6 (3R,5S)-N-(3-Hydroxypropyl)sulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Směs (3R,5S)-N-(3-acetoxypropyl)sulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamidu (0,8 g, 1,17 mmolu), získaného v příkladu 5, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4,1 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak (3R,5S)-N-(3-hydroxypropyl)sulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid (0,59 g, 0,985 mmolu, 84 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 133 až 135 °C, [ajo²² -177,2° (c = 0,19, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH a OH) a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,659 (3 H, s), 1,049 (3 H, s), 1,99 až 2,13 (2 H, m), 2,777 (1 H, dd, J = 5,2, 15,8 Hz), 2,970 (1 H, dd, J = 6,6, 15,8 Hz), 3,198 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,38 až 3,55 (4H, m), 3,603 (3 H, s), 3,714 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,36 až 4,47 (2 H, m), 6,191 (1 H, s), 6,661 (1 H, s), 6,98 až 7,44 (5H, m) a 9,4 až 9,6 (1 H, br). Pro C₂7H₃₅N₂O₉CIS.0,5 H₂O vypočteno: 53,33 % C, 5,97 % H, 4,61 % N, nalezeno: 53,31 % C, 5,67 % H, 4,47 % C.

Příklad 7 (3R,5S)-N-(3-Fenylthiopropansulfonyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

1) Směs thiofenolu (0,83 g, 7,53 mmolu), 28% roztoku methoxidu sodného v methánolu (1,59 g) a methánolu (15 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Ke shora uvedené směsi se přidá roztok 3-chlorpropansulfonamidu (2,0 g, 13,1 mmolu) v methanolu (15 ml) a získaná směs se míchá pň 60 °C 2 hodiny. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v ethyl-acetátu, promyt nasyceným • ·« ·· «φ • •9 · · · · * « · ί·»· roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-fenylthiopropansulfonamid (2,6 g, 11,2 mmolu, 86 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 98 až 101 °C. IČ spektrum v_TOX (KBr) cm'¹: 3323, 3233 (NH), 1311, 1296, 1136, 896, 740 a 690. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 2,09 až 2,24 (2 H, m), 3,067 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,25 až 3,33 (2 H, m), 4,65 až 4,85 (2 H, br) a 7,22 až 7,40 (5H, m).

2) Thionylchlorid (1,4 g, 11,8 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (2 g, 3,85 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N, N-dimethylformamidu (0,1 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodina byla tato směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a tento roztok byl pňkapán ke směsi 3-fenylthiopropansulfonamidu (1,1 g, 4,75 mmolu), získaného v příkladu 7 ad 1), 4-dimethylaminopyridinu (0,75 g, 6,17 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny byla k této směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (100 ml), promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn. Ke zbytku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a ethanol (20 ml) a směs se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Tento extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak (3R,5S)-N-(3-fenylthiopropansulfonyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (1,99 g, 2,88 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -138,6° (c = 0,26, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH a OH), 1714 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,650 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,07 až 2,18 (2 H, m), 2,805 (1 H, dd, J = 6,0, 15,4 Hz), 2,915 (1 H, dd, J = 7,2, 15,4 Hz), 2,999 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,185 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 3,400 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,52 až 3,66 (3 H, m), 3,585 (3 H, s), 3,878 (3 H, s), 4,380 (1 H, dd, J = 6,0, 7,2 Hz), 4,467 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,175 (1 H, s), 6,650 (1 H, d, J = 2,2 Hz), ·· ····

6,96 až 7,43 (10H, m) a 9,30 až 9,50 (1 H, br). Pro C33H39CIN2O8S2.H2O vypočteno: 55,88 % C, 5,83 % H, 3,95 % N, nalezeno: 56,01 % C, 5,19 % H, 3,96 % N.

Příklad 8 (3R,5S)-N-(3-Fenylthiopropansulfonyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Acetylchlorid (0,40 g, 5,06 mmolu) se přidá ke směsi (3R,5S)-N-(3-fenylthiopropansulfonyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamidu (1 g, 1,45 mmolu), získaného v příkladu 7, pyridinu (0,51 g, 6,50 mmolu) a ethyl-acetátu (10 ml). Po míchání jednu hodinu za teploty místnosti se k této směsi přidá voda (8 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a extrahuje se dvakrát ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (dvakrát), vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak (3R,5S)-N-(3-fenylthiopropansulfonyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (0,69 g, 0,941 mmolu, 65 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -126,3° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3400 až 2500 (široký pás, NH), 1732 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,945 (3 H, s), • «t · · · · ♦ ··

Φ· • · · * Μ · · φ • · · · · « Φ · · · ··· «Φ Φ·

1,003 (3 Η, s), 2,022 (3 Η, s), 2,05 až 2,15 (2 Η, m), 2,84 až 2,89 (2 Η, m), 2,928 (2 Η, t, J = 7,0 Hz), 3,52 až 3,59 (3 H, m), 3,614 (3 H, s), 3,704 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,860 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,883 (3 H, s), 4,329 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 4,567 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,275 (1 H, s), 6,687 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 až 7,41 (10H, m) a 9,13 až 9,17 (1 H, br). Pro C^iCI^OgS^O.S H₂O vypočteno: 56,63 % C, 5,70 % H, 3,77 % N, nalezeno: 56,49 % C, 5,66 % H, 4,05 % N.

Příklad 9 (3R,5S)-N-[3-(Pyridin-2-yl)thiopropansulfonyl]-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

1) Směs 2-merkaptopyridinu (0,83 g, 7,53 mmolu), 28% roztoku methoxidu sodného v methanolu (1,59 g) a methanolu (15 ml) se míchá při 60 °C 30 minut Ke shora uvedené směsi se přidá roztok 3-chlorpropansulfonamidu (2,0 g, 13,1 mmolu) v methanolu (15 ml) a směs se míchá pň 60 °C dvě hodiny. Po oddestilování rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethyl-acetátu, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-(pyridin-2-yl)thiopropansulfonamid (1,4 g, 6,03 mmolu, 46 %) jako žlutý olej. IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3267 (NH), 1327, 1149, 910 a 760.¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 2,23 až

0 · · 0

0 · 0 • · · » ί ^{9 9} »00 0 0©

00*0

0 0

0 0 »00 0 • 0 0 0 • 0 »0

2,38 (2 H, m), 3,302 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,346 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 5,156 (2 H, br), 6,99 až 7,04 (1 H, m), 7,193 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 až 7,54 (1 H, m) a 8,407 (1 H, d, J = 4,4 Hz).

2) Thionylchlorid (1,4 g, 11,8 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (2 g, 3,38 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,1 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla tato směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a tento roztok byl přikapán ke směsi 3-(pyridin-2-yl)thiopropansulfonamidu, (1,4 g, 6,03 mmolu) získaného v příkladu 9 ad 1), 4-dimethylaminopyridinu (0,75 g, 6,17 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (100 ml), promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn. Ke zbytku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a ethanol (20 ml) a směs se míchá pň 60 °C jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak (3R,5S)-N-[3-(pyridin-2-yl)thiopropansulfonyl]-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid (1,99 g, 2,87 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -124,7° (c = 0,41, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH a OH), 1714 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,652 (3 H, s), 1,040 (3 H, s), 2,20 až 2,33 (2 H, m), 2,814 (1 H, dd, J = 6,0, 15,4 Hz), 2,943 (1 H, dd, J = 7,0, 15,4 Hz), 3,15 až 3,43 (4H, m), 3,53 až 3,66 (3 H, m), 3,596 (3 H, s), 3,881 (3 H, s), 4,387 (1 H, dd, J = 6,0, 7,0 Hz), 4,466 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,01 až 5,10 (1 H, br), 6,173 (1 H, s), 6,651 (1 H, s), 6,96 až 7,47 (8H, m), 8,398 (1 H, d, J = 3,4 Hz) a 9,16 až 9,66 (1 H, br). Pro C^HasCINaOeS^ H₂O vypočteno: 52,78 % C, 5,81 % H, 5,77 % N, nalezeno: 52,77 % C, 5,72 % H, 6,14 % C.

β • · *♦·

*· ···»

Příklad 10 (3R,5S)-N-[3-(Pyridin-2-yl)thiopropansulfonyl]-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-acetamid

Acetylchlorid (0,40 g, 5,06 mmolu) se přidá ke směsi (3R,5S)-N-[3-(pyridin-2-yl)thiopropansulfonyl]-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamidu (1 g, 1,44 mmolu), získaného v příkladu 9, pyridinu (0,51 g, 6,50 mmolu) a ethyl-acetátu (10 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti se k této směsi přidá voda (8 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny a extrahuje se dvakrát ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu {eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak (3R,5S)-N-[3-(pyridin-2-yl)thiopropansulfonyl]-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (0,63 g, 0,858 mmolu, 60 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [oc]_D ²² -114,4° (c = 0,35, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, NH), 1732 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,946 (3 H, s), 1,007 (3 H, s), 2,025 (3 H, s), 2,15 až 2,33 (2 H, m), 2,827 (1 H, dd, J = 5,2, 14,6 Hz), 2,932 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,231 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 až 3,38 (1 H, m), 3,52 až 3,60 (2 H, m), 3,625 (3 H, s), 3,710 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,861

44· 4 ··««*« 4 · · · ·

4 4 444 444» * · * ·· ·♦ 4444 44 *· (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,886 (3 H, s), 4,346 (1 H, dd, J = 5,2, 5,8 Hz), 4,568 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,277 (1 H, s), 6,683 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 až 7,54 (8H, m), 8,38 až 8,41 (1 H, m) a 9,10 až 9,30(1 H, br).

Přikladli

N-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-leucin

1) Diethylkyanfosfonát (0,41 g) a triethylamin (0,54 g) se přidají k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g) a hydrochloridu ethylesteru L-leucinu (0,49 g) in N,N-dimethylformamidu (12 ml) za míchání za chlazení ledem. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se ethyl-acetát (50 ml) získaný roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2). Získá se tak ethylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-leucinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 148 až 149 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,638 (3 H, s), 0,917 (3 H, d, J = 3,6 Hz), 0,946 (3 H, d, J = 3,6 Hz), 1,046 (3 H, s), 1,260 (3 H, t, J = 7,2 • « ·· · · • *» · · · · ffffffff ffffff· · · , • ffffffff · · · · • •••ffff ff··· · • ffff · · · · · · · ··· ff* ·«···· ·· ··

Hz), 1,35 až 1,85 (3 H, m), 2,693 (1 H, dd, J = 5,6, 14,6 Hz), 2,913 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,140 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,369 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,607 (3 H, s), 3,608 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,160 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,33 až 4,58 (3 H, m), 6,13 až 6,22 (2 H, m), 6,614 (1 H, d, J = 2,0 Hz)a 6,95 až 7,39 (5H, m).

2) 1N hydroxid sodný (5 ml) se pndá k roztoku ethylesteru N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-leucinu (1,15 g), získaného v příkladu 11 ad 1), v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (20 ml) a získaný roztok se míchá pň 60 °C 30 minut. Reakční roztok se zahustí, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Ze zbytku byl získán N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hy droxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-leucin (0,81 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,640 (3 I-, s), 0,83 až 1,02 (6 H, m), 1,042 (3 H, s), 1,48 až 1,77 (3 H, m), 2,715 (1 H, dd, J = £,8,14,7 Hz), 2,903 (1 H, dd, J = 7,2, 14,7 Hz), 3,159 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,380 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,597 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,598 (3 H, s), 3,882 (3 H, s), 4,33 až 4 58 (3 H, m), 6,149 (1 H, s), 6,33 až 6,42 (1 H, m), 6,618 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,93 až 7,42 (3 H, m).

• «λ • Μ · · • 1 · • β · • ♦ · ♦ ♦

Příklad 12

N-[[(3R,5S)-7~Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3-yljacetylj-D-leucin

1) Diethylkyanofosfonát (0,61 g) a triethylamin (0,8 g) se přidají k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,5 g) a hydrochloridu methylesteru D-leucinu (0,63 g) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) za míchání za chlazení ledem. Reakční roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se ethyl-acetát (60 ml), získaný roztok se promyje postupně 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací z etheru. Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethoxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetylj-D-leucinu jako bezbarvé jehličky, t.t. 110 až 111 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,643 (3 H, s), 0,922 (3 H, d, J = 3,0 Hz), 0,949 (3 H, d, J = 1,6 Hz), 1,049 (3 H, s), 1,42 až 1,85 (3 H, s), 2,691 (1 H, dd, J = 6,0, 14,6 Hz), 2,905 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 3,28 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,05 až 3,22 (1 H, m), 3,619 (3 H, s), 3,722 (3 H, s), 4,35 až 4,68 (3 H, m), 6,175 (1 H, s), 6,28 až 6,42 (1 H, m), 6,608 (1 H, d, J = 1,6 Hz) a 6,94 až 7,42 (5H, m).

·· ····

2) 1N Hydroxid sodný (10 ml) se přidá k roztoku methylesteru N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethoxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucinu (1,28 g), získaného v příkladu 12 ad 1), v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) a tento roztok se míchá při 60 °C 40 minut. Po ochlazení reakčního roztoku se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje etherem (30 ml). Vodná část se oddělí, pH roztoku se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou na 3 nebo méně a směs se extrahuje ethyl-acetátem (40 ml), promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Ze zbytku se získá N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucin (1,2 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,646 (3 H, s), 0,930 (6 H, d, J = 5,6 Hz), 1,033 (3 H, s), 1,45 až 1,82 (3 H, m), 2,693 (1 H, dd, j = 5,4, 14,5 Hz), 2,947 (1 H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 3,178 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,399 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,614 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 4,073 (3 H, s), 4,363 (1 H, dd, J = 5,4, 7,2 Hz), 4,451 (1 H, d, J - 14,2 Hz), 4,52 až 4,66 (1 H, m), 6,158 (1 H, s) a 6,57 až 6,66 (2 H, m).

Příklad 13

N-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucin

• · ··· · • ••to·· ···· φ • * · 4 9 9 · · · «

4·4 «· ·· ···· »1 ·«

Pyridin (0,43 ml) a acetylchlorid (0,33 g) se pňdají k roztoku N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucinu (0,7 g), získaného v příkladu 12, v ethyl-acetátu (10 ml). Tento roztok se míchá 90 minut za teploty místnosti. Po přidání vody (8 ml) se reakční roztok míchá tři hodiny, organická vrstva se oddělí, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs methylenchloridu s methanolelm 10:1). Získá se tak N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucin (0,15 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,912 (6 H, d, J = 4,2 Hz), 0,952 (3 H, s), 0,994 (3 H, s), 1,45 až 1,78 (3 H, m), 2,032 (3 H, s), 2,699 (1 H, dd, J = 5,2, 14,5 Hz), 2,924 (1 H, dd, J = 7,2, 14,5 Hz), 3,541 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,611 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,869 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,338 (1 H, dd, J = 5,4, 6,7 Hz), 4,45 až 4,63 (2 H, m), 6,247 (1 H, s), 6,63 až 6,72 (2 H, m) a 6,94 až 7,38 (5H, m).

Příklad 14

N-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucin

O ·· ··«· • ·· Α· ·Α • · « · ·«·» * « · • · 9 9 Λ 9 4 4 9

4 9 4 4 9 4 ·· 4 49 9 4 9 4 4

1) Diethylkyanfosfonát (0,42 g) a triethylamin (0,55 g) se pňdají k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g) a hydrochloridu methylesteru D-leucine (0,47 g) v

N, N-dimethylformamidu (12 ml) za míchání při 0 °C. Reakční roztok se míchá za teploty místnosti 20 minut, potom se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Organická vrstva byla promyta postupně 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným, Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem 2:1). Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucinu jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ:

O, 83 až 1,02 (15H, m), 1,48 až 1,75 (3 H, m), 2,695 (1 H, dd, J = 6,2, 14,5 Hz), 2,899 (1 H, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 3,369 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,622 (3 H, s), 3,709 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,362 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,514 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,56 až 4,68 (1 H, m), 6,276 (1 H, s), 6,35 až 6,46 (1 H, m), 6,601 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,95 až 7,38 (5H, m).

2) 1N Hydroxid sodný (5 ml) se přidá k roztoku methylesteru N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucinu (1,1 g), získaného v příkladu 14 ad 1), v tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (10 ml). Tento roztok se míchá při 60 °C 20 minut. K reakčnímu roztoku se přidá voda (20 ml), získaný roztok se zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem a zahuštěna za sníženého tlaku. Ze zbytku byl získán N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-leucin (0,95 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,83 až 1,02 (15 H, m), 1,45 až 1,75 (3 H, m), 2,713 (1 H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 2,951 (1 H, dd, J = 7,2, 14,2 Hz), 3,370 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,891 (3 H, s), 4,350 (1 H, dd, J = 5,2, 7,3 Hz), 4,42 až 4,62 (2 H, m), 6,257 (1 H, s), 6,608 (1 H, s), 6,64 až 6,77 (1 H, m) a 6,93 až 7,38 (5H, m).

• to

9 9 9 9 9 9

9 4 4 9 9

9 · · to to to ··· · to · · to * «tototo toto toto • ··

9 9

9·

9 9·

Příklad 15

N-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-methionin

1) Diethylkyanfosfonát (0,41 g) a triethylamin (0,54 g) se přidají k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1~benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g) a hydrochloridu methylesteru L-methionine (0,46 g) v N,N-dimethylformamidu (12 ml) za míchání při 0 °C. Reakční roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda (30 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje postupně 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány přidáním etheru. Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-methioninu jako bezbarvé jehličky (0,96 g), t.t. 145 až 146 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,640 (3 H, s), 1,85 až 2,25 (2 H, m), 2,102 (3 H, s), 2,509 (2 H, t, J =

7,6 Hz), 2,710 (1 H, dd, J = 5,6, 14,6 Hz), 2,923 (1 H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 3,143 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,380 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,579 (3 H, s), 3,609 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,736 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,35 až 4,52 (2 H, m), 4,63 až 4,73 (1 H, m), 6,155 (1 H, s), 6,456 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,617 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,94 až 7,42 (5H, m).

•4 4 4 4 4

44 4« «4» •4 44 4 * 4 4 44 4 ··· ·· 4 4 4 4 •44444 4444 4 • 44 444 4444 ··· 4* 44 «444 44 44

2) 1Ν Hydroxid sodný (4 ml) se přidá k roztoku methylesteru N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-methioninu (0,9 g), získaného v příkladu 15 ad 1), v tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (15 ml). Tento roztok se míchá při 60 °C 40 minut. K reakčnímu roztoku se přidá voda (30 ml) a tento roztok se extrahuje etherem (30 ml). K vodné vrstvě se přidá 1N kyselina chlorovodíková, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 3 nebo méně a roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Krystaly získané ze zbytku byly překrystalovány z ethyl-acetátu a hexanu. Získá se tak N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-L-methionin (0,76 g) jako bezbarvé hranolky, t.t. 129 až 130 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,644 (3 H, s), 1,047 (3 H, s), 1,85 až 2,35 (5H, m), 2,45 až 2,65 (2 H, m), 2,729 (1 H, dd, J = 5,6, 14,6 Hz), 2,915 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,169 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,397 (1 H, d, 15,6 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,615 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,34 až 4,52 (2 H, m), 4,58 až 4,73 (1 H, m), 6,159 (1 H, s), 6,625 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,64 až 6,73 (1 H, m) a 6,94 až 7,42 (5H, m).

• ·· ·· 09

0 0 0 9 0 0 00 9 •••99 · 9 9 0

90000» 9 · 0 0 * • 0* 999 90 9 0 ··· ·· 00 0900 00 00

0 09 0

Příklad 16

N-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methionin

1) (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-teírahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (2,0 g) a methylester D-methioninu (1,0 g) se nechají zreagovat a zpracují se stejným způsobem jako v příkladu 15. Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methioninu (1,9 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 142 až 143 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,641 (3 H, s), 1,050 (3 H, s), 1,85 až 2,25 (2 H, m), 2,062 (3 H, s), 2,45 až 2,58 (2 H, m), 2,704 (1 H, dd, J = 6,0, 14,8 Hz), 2,925 (1 H, dd, J = 6,6, 14,8 Hz), 3,05 až 3,22 (1 H, m), 3,386 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,624 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,625 (3 H, s), 3,793 (3 H, s), 4,090 (3 H, s), 4,390 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,481 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,63 až 4,75 (1 H, m), 6,182 (1 H, s), 6,571 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,616 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,96 až-7,42 (5H,m).

2) Methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methioninu (1,7 g), získaný v příkladu 16 ad 1), byl alkalicky hydrolyzován použitím 1N hydroxidu sodného (6 ml) jako v příkladu 15. Získá se tak N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dime·· ···· • ♦· *· ·· • · · · · « * · · · · • · · φ φ φ «φ* φ····· · · φ φ · • · · φ φ φ φ··· ··· ·· ·· «Φ·· ·Φ ·· thoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methionin (1,5 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,647 (3 H, s), 1,030 (3 H, s), 1,85 až 2,28 (2 H, m), 2,051 (3 H, s), 2,526 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,706 (1 H, dd, J = 5,2, 14,6 Hz), 2,952 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,191 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,396 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,613 (3 H, s), 3,621 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,22 až 4,75 (3 H, m), 6,168 (1 H, s), 6,614 (1 H, br) a 6,85 až 7,43 (5H, m).

Příklad 17

N-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methionin

1) (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,5 g) a hydrochlorid methylesteru D-methioninu (0,71 g) se nechají zreagovat a zpracují se stejným způsobem jako v příkladu 15. Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methioninu (1,6 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 103 až 104 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,946 (9 H, s), 1,85 až 2,25 (2 H, m), 2,049 (3 H, s), 2,42 až 2,58 (2 H, m), 2,709 (1 H, dd, J = 6,2,

14,6 Hz), 2,908 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 3,367 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,631 (3 H, s), 2,739 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,377 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,512 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 4,63 až 4,75 (1 H, m), 6,290 (1 H, s), 6,58 až 6,68 (2 H, m) a 6,95 až 7,38 (5H, m).

»· ·· ·· ·· ···♦ • · · · · · ·· · • · · · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9· 99 9999 99 ··

2) Methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methioninu (1,3 g), získaný v příkladu 17 ad 1), byl alkalicky hydrolyzován 1N hydroxidem sodným (8 ml). Získá se tak N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]-D-methionin (0,92 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 161 až 162 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) 6: 0,938 (9 H, s), 1,92 až 2,28 (2 H, m), 2,039 (3 H, s), 2,533 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,728 (1 H, dd, J = 5,4, 14,5 Hz), 2,973 (1 H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 3,372 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,627 (3 H, s), 3,895 (3 H, s), 4,379 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,490 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,62 až 4,75 (1 H, m), 6,274 (1 H, s), 6,622 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,88 až 7,42 (5H, m).

Příklad 18 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina

1) Diethylkyanfosfonát (0,39 g, 2,38 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,16 mmolu) a hydrochloridú řerc-butylesteru D-alaninu (0,41 g, 2,27 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) za teploty místnosti. Následuje přidání triethylaminu (0,55 g, 5,41 mmolu).

0 00 0 • ·· ·· 00 • 0 0 0 0 0 0 0

4 9 0 0 4 9 9 9

4 4 4 4 4 4 4 4 4 9

4 4 4 4 4 4 9 4 4

444 00 00 ·00· 00 00

Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a zředí se ethyl-acetátem (100 ml). Tento roztok se promyje 5% hydrogensíranem draselným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak terc-butylester (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminopropionové kyseliny (1,3 g, 2,21 mmolu, 100 %) jako bezbarvé destičky, t.t. 127 až 128 °C, [ajo²² -162,6° (c = 0,25, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3329 (br, NH), 1732, 1678 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,941 (9 H, s), 1,376 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,454 (9 H, s), 2,679 (1 H, dd, J = 6,6, 14,4 Hz), 2,848 (1 H, dd, J = 6,2, 14,4 Hz), 3,353 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,626 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,36 až 4,54 (3 H, m), 6,287 (1 H, s), 6,437 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,594 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,95 až 7,31 (5H, m). Pro C₃₁H4iN₂O7CI.0,5 H₂O vypočteno: 62,25 % C, 7,08 % H, 4,68 % N, nalezeno: 62,09 % C, 7,08 % H, 4,49 % N.

2) (2R)-2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionát (0,75 g, 1,27 mmolu), získaný v příkladu 18 ad 1), a trifluoroctová kyselina (2 ml) se smíchají a směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací. Získá se tak (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina (0,53 g, 0,994 mmolu, 78 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 184 až 186 °C, [ajo²² -198,5° (c = 0,12, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1668 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,939 (9 H, s), 1,445 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 2,710 (1 H, dd, J = 5,4, 14,6 Hz), 2,939 (1 H, dd, J = 7,4,14,6 Hz), 3,370 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,625 (3 H, s), 3,896 (3 H, s), 4,371 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,493 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,559 (1 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 6,277 (1 H, s), 6,617 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,703 (1 H, d, J = 7,2 Hz) a 6,97 až 7,34 (5H, m). Pro C₂₇H₃₃N₂O₇CI vypočteno: 60,84 % C, 6,24 % H, 5,26 % N, nalezeno: 60,94 % C, 6,60 % H, 4,99 % N.

• toto ·· ·· • · · · · ·· · toto·· • · to ··· ··· ♦· ·· to···

Příklad 19 (2S)-2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyI)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro^l, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina

1) Diethylkyanfosfonát (0,19 g, 1,15 mmolu) se přidá k roztoku (3R,55)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,5 g, 1,05 mmolu) a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (0,18 g, 1,15 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Následuje přidání triethylaminu (0,26 g, 2,62 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, zředí se ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou, 5% vodným hydrogensíranem draselným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:4). Získá se tak ethylester (2S)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionové kyseliny (0,62 g, 1,07 mmolu, 100 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 130 až 132 °C, [a]_D ²² -191,4° (c = 0,17, methanol). IČ spektrum Vm» (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1739 a 1655 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,641 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,256 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,396 (3 H, d, J = 7,4 Hz), 2,700 (1 H, dd, J = 5,6, 14,8 Hz), 2,903 (1 H, dd, J = 7,4,14,8 Hz), 3,141 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,374 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,610 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,888 (3 H, s), • · ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· 99 99

4,183 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,38 až 4,55 (3 H, m), 6,159 (1 H, s), 6,270 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 6,610 (1 H, s) a 6,96 až 7,35 (5H, m). Pro C^HszNaOeCI.HzO vypočteno: 58,53 % C, 6,61 % H, 4,71 % N, nalezeno: 58,27 % C, 6,46 % H, 4,57 % C.

2) Směs ethylesteru (2S)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-A 1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminopropionové kyseliny (0,52 g, 0,901 mmolu), která byla získána v příkladu 19 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak (2S)-2~[[(3R,5S)-7-chlor-5~(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina (0,44 g, 0,801 mmolu, 89 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 133 až 135 °C, [a]_D ²² -188,5° (c = 0,23, methanol). IČ spektrum v_ra (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1732 a 1651 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,645 (3 H, s), 1,040 (3 H, s), 1,433 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,725 (1 H, dd, J = 6,2, 14,6 Hz), 2,889 (1 H, dd, J = 6,6,14,6 Hz), 3,164 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,386 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,599 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,881 (3 H, s), 4,37 až 4,55 (3 H, m), 6,158 (1 H, s), 6,475 (1 H, d, J =

6,6 Hz), 6,619 (1 H, d, J = 1,6 Hz) a 6,96 až 7,36 (5H, m).

·· ·· ·· • · · <· * • · · ·

• · · · « · ··· ·· ·· ····

Příklad 20 (2S)-2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina

Acetylchlorid (0,12 g, 1,53 mmolu) se přidá ke směsi (2S)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionové kyseliny (0,24 g, 0,437 mmolu), která byla získána v příkladu 19 ad 2), pyridinu (0,16 g, 1,97 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po míchání při 60 °C po dobu tří hodin se k této směsi přidá voda (4 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak (2S)-2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyijaminopropionová kyselina (60 mg, 0,102 mmolu, 23 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -170,7° (c = 0,13, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1668 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,892, 0,932, 0,987 (celkem 3 H, každý s), 1,26 až 1,36 (3 H, m), 1,969, 2,005 (každý 1/2 ' 3 H, s), 2,55 až 2,75 (1 H, m), 2,80 až 2,95 (1 H, m), 3,460 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,575, 3,586 (celkem 3 H, každý s), 3,68 až 3,89 (2 H, m), 3,874 (3 H, s), 4,33 až 4,49 (3 H, m), 6,227 (1 H, s), 6,610 (1 H, s) a 6,97 až 7,31 (5H, m). Pro Cz^NaOgCI.HzO

00 0000

0·· 00 0

0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 « ·· 0000 00 00 vypočteno: 57,19 % C, 6,12 % H, 4,60 % N, nalezeno: 57,17 % C, 5,98 % H, 4,53 % N.

Příklad 21 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina

1) Diethylkyanfosfonát (0,19 g, 1,15 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,5 g, 1,05 mmolu) a hydrochloridu methylesteru D-alaninu (0,16 g, 1,15 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti, načež se přidá triethylamin (0,26 g, 2,62 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, zředí se ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (2:1)]. Získá se tak methyiester (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionové kyseliny (0,61 g, 1,08 mmolu, 100 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -173,9° (c = 0,27, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1743 a 1660 (C=O). ¹ H-NMR spektrum

•		»·		··		·♦	····
• · ·	•		•	• ·	•	•	•
• · ·	« ·		*	«	• ·	€	•
• · « ·· ··	•	»·	•	• »· ··	•	• • ·	• · • ·

(CDCI₃) δ: 0,643 (3 H, s), 1,048 (3 Η, s), 1,409 (3 Η, t, J = 7,4 Hz), 2,679 (1 H, dd, J = 6,6, 14,8 Hz), 2,894 (1 H, dd, J = 6,8, 14,8 Hz), 3,145 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,383 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,57 až 3,66 (1 H, br), 3,619 (3 H, s), 3,738 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,381 (1 H, dd, J = 6,6, 6,8 Hz), 4,482 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,564 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,174 (1 H, s), 6,428 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,608 (1 H, s) a 6,96 až 7,35 (5H, m). Pro C28H36N₂O8CI.0,5 H₂O vypočteno: 58,79 % C, 6,34 % H, 4,90 % N, nalezeno: 58,67 % C, 6,40 % H, 4,74 % N.

2) Směs methylesteru (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionové kyseliny (0,51 g, 0,906 mmolu), získaného v příkladu 21 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)~1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina (0,37 g, 0,674 mmolu, 74 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 130 až 132 °C, [ajo²² -173,9° (c = 0,36, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1732 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,650 (3 H, s), 1,035 (3 H, s), 1,436 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,690 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,926 (1 H, dd, J = 7,0, 14,6 Hz), 3,177 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,393 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,608 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,888 (3 H, s), 4,33 až 4,58 (3 H, m), 6,163 (1 H, s), 6,608 (1 H, s), 6,661 (1 H, d, J = 7,0 Hz) a 6,96 až 7,35 (5H, m).

• 44 44 44 re 4 4 · · · · t# · • •••4 ····

4···· 4 · · 4 · ••4 444 444·

444 44 44 4444 44 ··

4·44

Příklad 22 (2R)-2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina

Acetylchlorid (0,10 g, 1,28 mmolu) se přidá ke směsi (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionové kyseliny (0,20 g, 0,364 mmolu), která byla získána v příkladu 21 ad 2), pyridinu (0,13 g, 1,64 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po míchání při 60 °C po dobu tri hodin se k této směsi přidá voda (4 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti přes noc a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak (2R)-2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina (60 mg, 0,102 mmolu, 28 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -142,5° (c = 0,11, methanol). IČ spektrum (KBr) cm¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1730 a 1666 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,892, 0,934, 0,989 (celkem 3 H, každý s), 1,25 až 1,35 (3 H, m), 1,971, 2,005 (každý 1/2'3 H, s), 2,55 až 2,75 (1 H, m), 2,85 až 2,95 (1 H, m), 3,458 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,577, 3,586 (celkem 3 H, každý s), 3,68 až 3,81 (2 H, m), 3,870 (3 H, s), 4,35 až 4,57 (3 H, m), 6,227 (1 H, s), 6,612 (1 H, s) a 6,94 až 7,31 (5H, m). Pro 02^35^0901.^0

···· vypočteno: 57,19 % C, 6,12 % H, 4,60 % N, nalezeno: 57,41 % C, 5,73 % H, 4,73 5 N.

Příklad 23 řrans-4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina

1) Diethylkyanfosfonát (0,37 g, 2,30 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu methyl-tranexamátu (0,46 g, 2,19 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) za teploty místnosti. Následuje přidání triethylaminu (0,46 g, 4,60 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a zředí se ethyl-acetátem (50 ml). Výsledná směs byla promyta vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: ethyl-acetát). Získá se tak methylester trans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1-cyklohexankarboxylové kyseliny (1,2 g, 1,98 mmolu, 95 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -186,0° (c = 0,24, methanol). IČ • · • · · · · ·

spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (široký pás, OH), 1732 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,639 (3 H, s), 0,85 až 0,99 (2 H, m), 1,048 (3 H, s), 1,27 až 1,50 (3 H, m), 1,77 až 1,84 (2 H, m), 1,96 až 2,05 (2 H, m), 2,17 až 2,29 (1 H, m), 2,641 (1 H, dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 2,837 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,05 až 3,20 (3 H, m), 3,378 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,606 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,670 (3 H, S), 3,894 (3 H, s), 4,37 až 4,48 (2 H, m), 5,912 (1 H, br), 6,156 (1 H, s), 6,614 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,97 až 7,40 (5H, m). Pro C^H^NzOeCI vypočteno: 62,80 % C, 6,87 % H, 4,44 % N, nalezeno: 62,82 % C, 7,06 % H, 4,20 % N.

2) Směs methylesteru řrans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1-cyklohexankarboxylové kyseliny (1,0 g, 1,58 mmolu), získaného v příkladu 23 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3,5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou (50 ml), po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml, dvakrát) a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent: ethyl-acetát). Získá se tak řrans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-ΟΧΟ-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina (0,50 g, 0,810 mmolu, 51 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²²-194,3° (c = 0,26, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1712 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,641 (3 H, s), 0,88 až 1,00 (2 H, m), 1,048 (3 H, s), 1,26 až 1,53 (3 H, m), 1,78 až 1,85 (2 H, m), 2,00 až 2,05 (2 H, m), 2,19 až 2,31 (1 H, m), 2,648 (1 H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz), 2,841 (1 H, dd, j = 7 0, 14,4 Hz), 3,06 až 3,18 (3 H, m), 3,379 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,604 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,37 až 4,48 (2 H, m), 5,958 (1 H, br), 6,154 (1 H, s), 6,616 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,99 až 7,40 (5H, m). Pro C₃₂H₄iN₂O₈CI vypočteno: 62,28 % C, 6,70 % H, 4,54 % N, nalezeno: 62,07 % C, 6,81 % H, 4,61 % N.

»9 9999

Příklad 24 řrans-4-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina

Acetylchlorid (0,13 g, 1,70 mmolu) byl přidán ke směsi řrans-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylové kyseliny (0,3 g, 0,486 mmolu), která byla získána v příkladu 23 ad 2), pyridinu (0,17 g, 2,19 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny se k této směsi přidá voda (5 ml). Tato směs se míchá přes noc, organická vrstva byla pak promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak řra/?s-4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-ΟΧΟ-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina (0,28 g, 0,425 mmolu, 87 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [«]d²² -177,9° (c = 0,32, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH), 1732 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 až 1,08 (2 H, m), 0,945 (3 H, s), 1,013 (3 H, s), 1,26 až 1,52 (3 H, m), 1,75 až 1,88 (2 H, m), 1,96 až 2,05 (2 H, m), 2,029 (3 H, s), 2,18 až 2,30 (1 H, m), 2,643 (1 H, dd, J = 5,4, 13,8 Hz), 2,831 (1 H, dd, J = 7,2, 13,8 Hz), 3,05 až 3,15 (2 H, m), 3,531 (1 H, d, J = 14,0 Hz),

3,608 (3 H, s), 3,714 (1 Η, d, J = 11,4 Hz), 3,861 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,376 (1 H, dd, J = 5,4, 7,2 Hz), 4,533 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,061 (1 H, br), 6,253 (1 H, s), 6,639 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,96 až 7,37 (5H, m). Pro C^H^NaOsCI vypočteno: 61,95 % C, 6,58 % H, 4,25 % N, nalezeno: 62,05 % C, 6,70 % H, 4,11 % N.

Příklad 25

N-{[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-(S)-cyklohexylalanin

1) (3R, 5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g) a hydrochlorid methylesteru (S)-cyklohexylalaninu (0,51 g) se zpracují reakcí podle způsobu posaného v příkladu 15. Získá se tak methylester N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepín-3-yl]acetyl~(S)-cyklohexylalaninu (1,3 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,640 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 0,75 až 1,85 (13 H, m), 2,698 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 2,85 až 2,97 (1 H, m), 3,05 až 3,45 (2 H, m), 3,610 (3 H, s), 3,707 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,15 až 4,68 (3 H, m), 6,08 až 6,25 (1 H, m), 6,157 (1 H, s), 6,622 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,95 až 7,42 (5H, m).

2) 1N Hydroxid sodný (5 ml) se přidá k roztoku methylesteru N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl-(S)-cyklohexylalaninu (1,3 g), získaného v příkladu 25 ad 1), v tetrahydrofuranu (6 ml) a methanolu (15 ml). Tato směs se míchá při 60 °C 30 minut. Reakční roztok byl zředěn přidáním vody (50 ml), zneutralizován 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Ze zbytku byl získán N-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-(S)-cyklohexylalanin (1,1 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,649 (3 H, s), 0,75 až 1,83 (13 H, m), 1,043 (3 H, s), 2,717 (1 H, dd, J = 5,8, 14,5 Hz), 2,904 (1 H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 3,162 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,383 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,608 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,072 (3 H, s), 4,35 až 4,63 (3 H, m), 6,153 (1 H, s), 6,27 až 6,36 (1 H, m), 6,623 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,96 až 7,42 (5H, m).

Příklad 26

2-[2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina

1) Způsob A: 1,23 g (32,5 mmolu) tetrahydridoboritanu sodného se přidá k roztoku 1,287 g (6,494 mmolu) methylesteru 3-methoxykarbonylfuran-2-octové kyše77 líny v methanolu (50 ml) za teploty místnosti, který se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční roztok se nalije do vody a extrahuje se třikrát diethyletherem. Spojená organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3/1, potom 1/1). Získá se tak methylester 2-(2-hydroxyethyl)furan-3-karboxylové kyseliny.

Způsob Β: 1M roztok boranu v tetrahydrofuranu (400 ml, 0,4 molu) byl příkapán do roztoku methylesteru 3-methoxykarbonylfuran-2-karboxylové kyseliny (78,6 g, 0,4 molu) v tetrahydrofuranu (150 ml) za chlazení ledem. Tento rzotok se míchá při 70°C dvě hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda (10 ml), aby se reakce zastavila. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1, potom 1:1)]. Získá se tak methylester 2-(2-hydroxyethyl)furan-3-karboxylové kyseliny jako bezbarvá kapalina v množství 53,3 g, výtěžek 79 %. IČ spektrum v_max (čistý) cm'¹: 3417, 2953, 2889, 1718, 1601, 1520, 1444, 1313, 1201, 1159,1134, 1088,1049, 995 a 744.¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 2,21 (1 H, brs), 3,27 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz).

2) Způsob C: 40 % roztok diethylesteru azodikarboxylové kyseliny v toluenu (100 g, 230 mmolu) byl přikapán k roztoku methylesteru 2-(2-hydroxyethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (39,08 g, 229,7 mmolu), získaného v příkladu 26 ad 1), trifenylfosfinu a ftalimidu (33,8 g, 230 mmolu) v tetrahydrofuranu (300 ml) za chlazení ledem. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru • · · ·

1/1). Získá se tak methylester 2-(2-ftalimidethyl)furan-3-karboxylové kyseliny. Ten se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.

Roztok shora získaného methylesteru 2-(2-ftalimidethyl)furan-3-karboxylové kyseliny a monohydrátu hydrazinu (11,1 ml, 230 mmolu) v ethanolu (500 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo bylo z reakční roztoku oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl za míchání přidán ethyl-acetát, sraženiny byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Spojené filtráty byly zahuštěny, rozpuštěny v methanolu (200 ml) a nechány zreagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Tato směs se zahustí, přidá se ethyl-acetát a získané vysrážené látky byly isolovány. Získá se tak hydrochlorid methylesteru 2-(2-aminoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny jako světlý hnědý prášek, výtěžek 22,38 g, 57 %.

Způsob D: Methansulfonylchlorid (4,88 ml, 63 mmolu) se přidá k roztoku methylesteru 2-(2-hydroxyethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (10,2 g, 60 mmolu), který byl získána příkladu 26 ad 1), a triethylaminu (11,7 ml, 84 mmolu) v ethyl-acetátu (100 ml). Tento roztok se míchá 10 minut. Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Směs roztoku zbytku, ftalimidu draselného (14,45 g, 78 mmolu) a N, N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá pri 110 °C 15 hodin. Reakční roztok byl zředěn vodou (1000 ml) a extrahován ethyl-acetátem (300 ml ' 3). Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a oddestilován za sníženého tlaku. Hexan a ethyl-acetát se přidají ke zbytku a krystaly byly odfiltrovány. Tyto krystaly byly opět rozpuštěny v ethyl-acetátu, promyty 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a oddestilovány za sníženého tlaku. Hexan a diethylether se přidají ke zbytku a krystaly byly odfiltrovány. Získá se tak methylester 2-(2-ftalimidoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (10 g, 56 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 3,37 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 až 7,30 (1 H, m), 7,65 až 7,78 (2 H, m) a 7,78 až 7,90 (2 H, m).

Směsný roztok shora získané 2-(2-ftalimidoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (50 g, 0,167 mmolu) a monohydrátu hydrazinu (16,2 ml, 0,334 mmolu) v ethanolu (700 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát (600 ml) a nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Nerozpuštěné látky byly promyty ethyl-acetátem (400 ml ' 3). Po spojení ethyl-acetátových roztoků byla směs oddestilována za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (20 ml). Za chlazení ledem se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (13,9 ml). Získá se tak hydrochlorid. Přidají se ethyl-acetát a diethylether a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Získá se tak hydrochlorid methylesteru 2-(2-aminoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (16,4 g, 48 %). ¹H-NMR spektrum (CD₃OD) δ: 3,23 až 3,44 (4H, m), 3,84 (3 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,52(1 H, d, J = 1,8 Hz).

3) Diethylkyanfosfonát (4,10 ml, 27,0 mmolu) byl přikapán do roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydoxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (11,7 g, 24,6 mmolu), hydrochloridu methylesteru 2-(2-aminoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (5,05 g, 24,6 mmolu), získaného v příkladu 26 ad 2), 1,8-diazabicyklo(5,4,0]undec-7-enu (4,04 ml, 27,0 mmolu) a triethylaminu (5,13 ml, 36,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (80 ml) za míchání za teploty místnosti. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného se přidá k tomuto reakčnímu roztoku a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Vyrobené vysrážené látky se isolují, promyjí se vodou a vysuší. Získá se tak methylester 2-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylové kyseliny jako bílý prášek v množství 13,67 g, výtěžek 88 %, t.t. 81 až 83 °C, [ajo²² -175,6° (c = 0,994, CHCI3). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,63 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 2,59 (1 H, dd, J = 5,5 Hz, 14,3 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 7,6,14,2 Hz), 3,07 až 3,23 (3 H, m), 3,35 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,51 až 3,63 (3 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,18 až 4,25 (1 H, m), 4,35 až 4,45 (2 H, m), 6,13 (1 H, s), 6,38 (1 H, brt, J = 5,5 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 3,2, 6,6 Hz), 7,13 až 7,19 (2 H, m), 7,27 (1 H, d, J = 1,8

AAA • AAA A

A AAA

AA AAAA

Hz) a 7,34 až 7,39 (2 H, m). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3439, 3318, 2942, 1717, 1663, 1481, 1281 a 1067. Pro C^Hs/CINzOg.l.O DMF vypočteno: 59,87 % C, 6,32 % H, 5,98 % N, nalezeno: 59,77 % C, 6,33 % H, 5,76 % N.

4) Způsob E: 1N vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml) se přidá k methylesteru 2-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylové kyseliny (12,85 g, 20,43 mmolu), získaného v příkladu 26 ad 3), v methanolu (100 ml) a míchá se za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, zředěn vodou. K výslednému vodnému roztoku byla za míchání přikapána 1N kyselina chlorovodíková (45 ml). Vyrobené vysrážené látky byly isolovány, promyty vodou a vysušeny. Získá se tak 2-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina jako bílý prášek v množství 11,31 g, výtěžek 90 %.

Způsob F: Thionylchlorid (11,7 g, 98,7 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (17 g, 32,9 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a k N,N-dimethylformamidu (0,3 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml), který byl přidán ke směsi methylesteru hydrochloridu 2-(2-aminoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (8,2 g, 42,8 mmolu), získaného v příkladu 26 ad 2), triethylaminu (10,8 g, 107 mmolu) a tetrahydrofuranu (100 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a zředí se ethyl-acetátem (200 ml). Tento roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (2:1)]. Získá se tak methylester 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylové kyseliny (22,1 g, 32,9 mmolu, φ φφ ·· ·· φφ φ φ φφφφ φφφ φ · · ··♦♦·· ♦ φφφ φφφ φφφ φφ ·· ΦΦ·· φφ φφφφ φ · · φφφ φ φ · φ φ φ φ

100 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -174,4° (c = 0,27, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm’¹: 3319 (NH), 1722 a 1682 (C=0). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,934 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,007 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,589 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,803 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,194 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,513 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,550 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,597 (3 H, s), 3,711 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,823 (3 H, s), 3,855 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,887 (3 H, s), 4,369 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,513 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,237 (1 H, s), 3,27 až 6,37 (1 H, br), 6,615 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,636 (1 H, t, J = 1,8 Hz) a 6,95 až 7,36 (6 H, m). Pro C34H39N2O10CI vypočteno: 60,85 % C, 5,86 % H, 4,17 % N, nalezeno: 60,49 % C, 5,79 % H, 3,88 % N.

Směs shora získaného methylesteru 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylové kyseliny (22,1 g, 32,9 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (70 ml) a ethanolu (140 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (100 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (200 ml). Tento roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s vodou (1:1). Získá se tak 2-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina (10,4 g, 16,9 mmolu) jako bezbarvý prášek, t.t. 126 až 129 °C, [ajo²² -190,2° (c = 0,990, methanol). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,63 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 2,59 (1 H, dd, J = 5,3, 14,5 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 7,9, 14,1 Hz), 3,13 až 3,24 (3 H, rn), 3,35 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,46 až 3,63 (3 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 4,34 až 4,45 (2 H, m), 6,12 (1 H, s), 6,51 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 3,8, 6,2 Hz), 7,13 až 7,17 (2 H, m) a 7,23 až 7,33 (3 H, m). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3300 až 2500, 1659, 1481, 1283 a 1063. Pro C31H35CIN₂0₉.0,5 H₂O vypočteno: 59,66 % C, 5,81 % H, 4,49 % N, nalezeno: 59,65 % C, 5,87 % H, 4,32 % N.

·· ····

Příklad 27

2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina

Acetylchlorid (0,31 ml, 4,34 mmolu) byl přikapán do roztoku 2-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylové kyseliny (0,762 g, 1,239 mmolu), která byla získána v příkladu 26 ad 4), a pyridinu (0,45 ml, 5,57 mmolu) v ethyl-acetátu (20 ml). Tento roztok se míchá dvě hodiny jako takový. Z reakčního roztoku bylo oddestilováno rozpouštědlo. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1/1 až ethyl-acetátem). Získá se tak 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina jako bezbarvá pěna v množství 0,438 g, výtěžek 54 %, [ob²² -179,9° (c = 0,993, methanol). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,93 (3 H, s), 0,99 (3 H, s), 2,03 (3 H, s), 2,61 (1 H, dd, J = 5,8,14,4 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 7,5, 14,5 Hz), 3,13 až 3,30 (2 H, m), 3,47 až 3,85 (5H, m), 3,60 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 4,38 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,23 (1 H, s), 6,46 (1 H, brt, J = 5,5 Hz), 6,61 (1 H, s), 6,67 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 7,12 až 7,21 (2 H, m) a 7,27 až 7,37 (3 H, m). IČ spektrum Vmax (čistá) cm’¹: 3348, 2941, 1724, 1676, ·· • · · · • · · • ♦ · • · · ·>» ···· <· · ·· ···· • · · • · · * • · · · ·· ··

1479,1282,1246 a 733. Pro Ο^Η^ΟΙΝζΟιο-Ο,δ H₂O vypočteno: 59,50 % C, 5,75 % H, 4,21 % N, nalezeno: 59,86 % C, 5,89 % H, 4,16 % N.

Příklad 28

5-[2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)~2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-2,4-dikarboxylová kyselina

(1) Draselná sůl ethyl-chlorformyloctové kyseliny (91,32 g, 0,4841 molu) [získané postupným přidáváním řerc-butoxidu draselného (112 g, 1 molu) k roztoku ethylesteru kyseliny chlormravenčí (123 g, 1 molu) a ethylesteru kyseliny mravenčí (74 g, 1 molu) v diisopropyletheru (500 ml) za chlazení ledem, míchání za teploty místnosti přes noc, isolování vyrobených sraženin, jejich promytí diisopropyletherem a vysušení (výtěžek 150 g)] se přidá k roztoku dimethylesteru kyseliny 3-oxoglutarové (84,30 g, 0,4841 molu) v pyridinu (300 ml) za teploty místnosti. Tento roztok se míchá pň 90 °C 1 den. Reakční roztok se zahustí, nalije se do vody a extrahuje se třikrát ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3/1 až 2/1). Získá se tak methylester 5-ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonylfuran-2-octové kyseliny jako žlutá kapalina v množství 88,61 g, výtěžek 68 %. ¹H-NMR • 0 00 00 00 0000

00·· 0 000 00000 0 0 0 * « 00 000 0000

00 0000 00 90 spektrum (CDCI₃) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,14 (2 H, s), 4,37 (2 H, q, J = 7,1 Hz) a 7,43 (1 H, s). IČ _Vm« (čistý) cm'¹:1724, 1275,1242,1174 a 1076.

2) 1,0M roztok boranu v tetrahydrofuranu (328 ml, 0,328 molu) byl přikapán do roztoku methylesteru 5-ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonylfuran-2-octové kyseliny (88,61 g, 0,3279 molu), získaného v příkladu 28 ad 1), v tetrahydrofuranu (150 ml) při -78 °C. Tento roztok se míchá za teploty místnosti 8 hodin. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno, byl k němu přidán vodný roztok chloridu amonného a třikrát byl extrahován ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3/1 až 2/1 až 1/1). Získá se tak ethylester 5-(2-hydroxyethyI)-4-methoxykarbonylfuran-2-karboxylové kyseliny jako žlutá kapalina v množství 36,98 g, výtěžek 47 % (výtěžek surového materiálu: 24,98 g, výtěžek 28 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,37 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,22 (1 H, brt, J = 5,3 Hz), 3,34 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,99 (2 H, brq, J = 5,9 Hz), 4,36 (2 H, q, J - 7,1 Hz) a 7,40 (1 H, s). IČ spektrum Vmax (čistý) cm'¹: 3440,1720,1263,1236, 1174a 1076.

3) Methansulfonylchlorid (21,0 g, 0,183 molu) byl přikapán do roztoku ethylesteru 5-(2-hydroxyethylH-methoxykarbonylfuran-2-karboxylové kyseliny (36,98 g, 0,1527 molu), získaného v příkladu 28 ad 2), a triethylaminu (31,9 ml, 0,229 molu) v diethyletheru (100 ml) za chlazení ledem. Tento roztok se míchá za teploty místnosti 0,5 hodiny. Vyrobené sraženiny se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Rozpouštědlo z isolovaného filtrátu bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (300 ml), byla k němu přidána draselná sůl ftalimidu (33,9 g, 0,183 molu) a byl míchán za teploty místnosti přes noc. Do reakčního roztoku byla přidána voda a roztok byl míchán za teploty místnosti 0,5 hodiny. Vyrobené sraženiny byly isolovány filtrací a promyty vodou. Získá se tak N-[2-(5-ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonylfuran-2-yl)ethyljftalimid jako bílý prášek v množství 44,6 g, výtěžek 79 %, t.t. 122 až 123 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,31 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,43 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (3 H, s), 4,07 (2 H, t, J = 6,4 Hz), ·· ··· · • · · · ···· ·· ·

9 9 9 4 4 9 4 4

4 4 9 4 9 9 4 9 9 4

9 4 4 4 4 4 4 4 4

449 44 44 4444 49 ·9

4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,69 až 7,76 (2 H, m) a 7,79 až 7,85 (2 H, m). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹:1735,1716,1452,1398, 1367,1247,1176 a 1081.

4) Roztok N-[2-(5-ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonylfuran-2-yl)ethyl]ftalimidu (0,86 g, 2,31 mmolu), který byl získán v příkladu 28 ad 3), a monohydrát hydrazinu (0,11 ml, 2,31 molu) v ethanolu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno, výsledný vlhký prášek byl promyt ethyl-acetátem a isolované filtráty byly zahuštěny. Získá se tak surový ethylester 5-(2-aminoethyl)-4-methoxykarbonylfuran-2-karboxylové kyseliny. Diethylkyanfosfonát (0,38 ml, 2,52 mmolu) byl přikapán k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,004 g, 2,101 mmolu), shora získaného surového ethylesteru 5-(2-aminoethyl)-4-methoxykarbonylfuran-2-karboxylové kyseliny a triethylaminu (0,44 ml, 3,15 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) za míchání za teploty místnosti. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs byla dvakrát extrahována ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1/1 až 1/3). Získá se tak 2-ethylester 4-methylester 5-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]ethyl]furan-2,4-dikarboxylové kyseliny jako bezbarvá pěna v množství 0,832 g, výtěžek 57 %, [a]_D ²² -153° (c = 1,002, methanol). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,62 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,38 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,77 (1 H, brs), 2,59 (1 H, dd, J = 5,4, 14,6 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 8,1, 14,7 Hz), 3,13 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,23 až 3,38 (3 H, m), 3,52 až 3,65 (3 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,29 až 4,41 (4H, m), 6,13 (1 H, s), 6,37 (1 H, brt, J = 5,1 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,8, 7,2 Hz), 7,12 až 7,19 (2 H, m) a 7,34 až 7,41 (3 H, m). IČ spektrum v_max (čistý) cm'¹: 3375, 2954, 1718, 1655, 1479, 1279, 1234, 1171, 1070 a

731.

• • · ·	• · •	•	·· ·· • · ·	«·· •	•	9 99 9 •
♦ ·	•	Ϊ	* *	•		•
• ·	•	•	• ·	•	<>	« ·
• · ·	• ·		• · · · » ·	* 9		• ·

(5) 1N Vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) se přidá k roztoku 2-ethylesteru 4-methylesteru 5-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-2,4-dikarboxylové kyseliny (0,616 g, 0,879 mmolu), získaného v příkladu 28 ad 4), v methanolu (20 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, zředěn vodou a k výslednému vodnému roztoku byla za míchání přikapána 1N kyselina chlorovodíková (6 ml). Vyrobené sraženiny byly isolovány, promyty vodou a vysušeny. Získá se tak 5-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-2,4-dikarboxylová kyselina jako bílý prášek v množství 0,417 g, výtěžek 72 %, t.t. 155 až 157 °C, [ajo²² -171,3° (c = 1,006, methanol). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 0,83 (3 H, s), 0,93 (3 H, s), 2,65 (1 H, dd, J = 6,9, 14,9 Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 6,6, 15,0 Hz), 3,19 (1 H, dd, J = 11,4 Hz), 3,26 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,57 (3 H, s), 3,65 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,35 (1 H, t, J = 6,7 Hz), 4,40 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,15 (1 H, s), 6,51 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,07 až 7,25 (3 H, m), 7,35 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz) a 7,59 (1 H, d, J = 8,8 Hz). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3300 až 2500, 1715, 1655, 1481, 1283, 1173, 1065 a 768. Pro C32 Η^ΟΙΝζΟη.Ο,δ H₂O vypočteno: 57,53 % C, 5,43 % H, 4,19 % N, nalezeno: 57,70 % C, 5,52 % H, 4,07 % N.

• · · · · · • · fcfcfc· fcfcfcfc * fc fc

Příklad 29

5-[[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminojmethyl]furan-2-karboxylová kyselina

1) Ethylester 5-(chlormethyl)furan-2-karboxylové kyseliny (5,240 g, 27,78 mmolu) a ftalimid draselný (5,40 g, 29,2 mmolu) byly míchány v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) při 65 °C po dobu 0,5 hodiny. Voda byla nalita do reakčního roztoku a směs byla míchána za teploty místnosti 0,5 hodiny. Vyrobené sraženiny byly isolovány filtrací, promyty vodou a vysušeny. Získá se tak N-[[5-(ethoxykarbonyl)furan-2-yljmethyl]ftalimid jako světle hnědý prášek v množství 7,766 g, výtěžek 93 %, t.t. 108 až 109 °C.¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,35 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,93 (2 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,72 až 7,79 (2 H, m) a 7,84 až 7,91 (2 H, m). IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 1715, 1406, 1393,1296,1148, 947 a 735. Pro CbHísNOs vypočteno: 64,21 % C, 4,38 % H, 4,68 % N, nalezeno: 64,05 % C, 4,33 % H, 4,93 % N.

2) Roztok N-[[5-(ethoxykarbonyl)furan-2-yl]methyl]ftalimidu (0,70 g, 2,34 mmolu), získaného v příkladu 29 ad 1), a monohydrát hydrazinu (0,11 ml, 2,34 mmolu) v ethanolu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno, výsledný vlhký prášek byl promyt ethyl-acetátem a isolované filtráty byly zahuštěny. Získá se tak ethylester 5-(aminomethyl)furan-2ff ·· ·· ·· • · Φ · · · « · φ φ φ • ffffffff ff · ·ϊ ff • ff···· · φ · I φ • ff· ··· φ Φ · · ··· ·· ·· ffffff· ·* ··

-karboxylové kyseliny. Diethylkyanfosfonát (0,39 ml, 2,55 mmolu) byl pnkapán ke (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,015 g, 2,124 mmolu), surovému shora získanému ethylesteru 5-(aminomethyl)furan-2-karboxylové kyseliny a triethylaminu (0,44 ml, 3,19 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) za míchání za teploty místnosti. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl nalit do vody a potom se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1/1, potom 1/3). Získá se tak ethylester 5-[[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4-1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylové kyseliny jako bílý prášek v množství 1,238 g, výtěžek 93 %. Rekrystalizace ze směsi ethyl-acetátu s diethyletherem poskytla bílé krystalky, tt 162 až 164 °C, [ot]_D ²² -218,1° (c = 1,006, methanol). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,64 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,69 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 7,5, 14,5 Hz), 3,14 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,38 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,60 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,35 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,42 až 4,50 (4H, m), 6,15 (1 H, s), 6,35 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,37 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,2, 7,4 Hz), 7,08 až 7,21 (3 H, m) a 7,31 až 7,40 (2 H, m). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3322, 2978 až 2878, 1725, 1676, 1645, 1483, 1294, 1138, 1067 a 766. Pro C32H37CIN2O9 vypočteno: 61,09 % C, 5,93 % H, 4,45 % N, nalezeno: 61,07 % C, 5,87 % H, 4,38 % N.

3) 1N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 5-[j[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4-1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylové kyseliny (0,754 g, 1,199 mmolu), získaného v příkladu 29 ad 2), ve směsi methanolu (10 ml) s tetrahydrofuranem (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, zředěn vodou a k výslednému vodnému roztoku byla za míchání přikapána 1N kyselina chlorovodíková (3 ml).

· ·» ·· 0» • · · 0 « 0 0 «

0 0 · · · * · · · · · « • · · · · · «00 «· 00 0000

Vyrobené sraženiny byly isolovány, promyty vodou a vysušeny. Získá se tak 5-[[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylová kyselina jako bílý prášek v množství 0,471 g, výtěžek 65 %, t.t. 128 až 131 °C, [afo²² -219,3° (c = 0,990, methanol). ¹ H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,64 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 2,71 (1 H, dd, J = 5,4, 14,6 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 8,1, 14,7 Hz), 3,18 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,38 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,60 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,39 až 4,49 (4H, m), 6,13 (1 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 6,61 (1 H, s), 6,64 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4, 7,6 Hz), 7,10 až 7,20 (3 H, m) a 7,34 (2 H, s). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3310, 2940, 2650 až 2500, 1717, 1655, 1526, 1481, 1283, 1065 a 768. Pro CsoHaaCINzOg.O.S H2O vypočteno: 59,06 % C, 5,62 % H, 4,59 % N, nalezeno: 59,29 % C, 5,32 % H, 4,59 % N.

Příklad 30

3-[[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-climethoxyfenyl)-1-(2,2-climethyl-3-hyclroxypropyl>2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylová kyselina

(1) 1,6M roztok butyllithia v hexanu (100 ml, 160 mmolu) byl přikapán k roztoku furan-3-methanolu (7,840 g, 79,92 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) při -78 °C v pod proudem dusíku. Tento roztok se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Výsled• 4 4 · · · · 49

444 4 4 4« 4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 ·4 4444 44 ný roztok se ochladí na -78 °C, přidá se k němu 10 g rozdrceného suchého ledu a teplota se postupně zvyšuje z -78 °C na teplotu místnosti za míchání reakčního roztoku. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno, k výslednému zbytku byl přidán asi 10% roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (200 ml) a výsledná směs byla vařena přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku oddestilováno za sníženého tlaku a výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3/1, potom 1/1). Získá se tak methylester 3-(hydroxymethyl)furan-2-karboxylové kyseliny jako hnědá kapalina v množství 10,14 g, výtěžek 81 %. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 3,95 (3 H, s), 4,79 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,49 (1 H, d, J = 1,6 Hz). IČ spektrum v_max (čistá) cm'¹: 3411,1713, 1443,1308,1200 a 1014.

2) Chlorid methanesulfonové kyseliny (5,53 ml, 71,4 mmolu) byl pňkapán do roztoku methylesteru 3-(hydroxymethyl)furan-2-karboxylové kyseliny (10,14 g, 64,94 mmolu), získané v příkladu 30 ad 1), a triethylaminu (13,6 ml, 97,4 mmolu) v ethyl-acetátu (100 ml) za chlazení ledem. Tento roztok se míchá za teploty místnosti 0,5 hodiny. Vyrobené sraženiny se odfiltrují a promyjí se ethyí-acetátem. Rozpouštědlo bylo ze spojených filtrátů oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (80 ml), přidá se draselná sůl ftalimidu (33,9 g, 0,183 molu) a směs se míchá při 60 °C 4 hodiny. Do reakčního roztoku se nalije voda a získaná směs se míchá za teploty místnosti 0,5 hodiny. Vyrobené sraženiny se odfiltrují, isolují se, promyjí vodou a vysuší. Získá se tak N-[[2-(methoxykarbonyl)furan-3-yl]methyl]ftalimid jako světlý hnědý prášek v množství 13,18 g, výtěžek 71 %, t.t. 140 až 143 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 3,97 (3 H, s), 5,15 (2 H, s), 6,44 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 až 7,81 (2 H, m) a 7,84 až 7,91 (2 H, m). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1726, 1709, 1412, 1394, 1348, 1316,1296, 1082, 947, 814, 731 a 714.

3) Roztok N-[[2-(methoxykarbonyl)furan-3-yl]methyl]ftalimidu (0,77 g, 2,68 mmolu), získaného v příkladu 30 ad 2), a monohydrátu hydrazinu (0,13 ml, 2,68 mmolu) v ethanolu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo • 9 99 ·· 999999 .9 9999 99 ·

99999 9999 9

999 9999

999 999999 99 99 bylo z reakčního roztoku oddestilováno, výsledný vlhký prášek byl promyt ethyl-acetátem a spojené filtráty byly zahuštěny. Získá se tak methylester 3-(aminomethyl)furan-2-karboxylové kyseliny.

Diethylkyanfosfonát (0,44 ml, 2,93 mmolu) byl pňkapán do (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydoroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,166 g, 2,440 mmolu), surového shora získaného methylesteru 3-(aminomethyl)furan-2-karboxylové kyseliny a triethylaminu (0,51 ml, 3,66 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti za míchání. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl nalit do vody, a dvakrát extrahován ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Výsledný surový produkt byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluční rozpouštědlo: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1/1, potom 1/3). Získá se tak surový methylester 3-[[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylové kyseliny.

1N Vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) se přidá k roztoku sloučeniny, která byla připravena shora, v methanolu (20 ml). Směs byla míchána za teploty místnosti přes noc. Reakční roztok byl zahuštěna za sníženého tlaku, zředěn vodou a k výslednému vodnému roztoku byla za míchání pnkapána 1N kyselina chlorovodíková (3 ml). Výsledné sraženiny byly isolovány, promyty vodou a vysušeny. Získá se tak 3-[[[[(3R, 5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]methyl]furan-2-karboxylová kyselina jako bílý prášek v množství 0,531 g, výtěžek 36 %, t.t. 125 až 128 °C, [α^²² -208,7° (c = 1,004, methanol). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,63 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 2,68 (1 H, dd, J = 5,5, 14,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,19 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,58 (3 H, s), 3,66 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,35 až 4,45 (2 H, m), 4,53 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 6,10 (1 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 až 6,99 (2 H, m), 7,04 až 7,19 (2 H, m), 7,33 až

• · · « · · * 9 · ···» · · « ·

7,39 (2 H, m) a 7,48 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum v™ (KBr) cm’¹: 3300 až 2500, 1655, 1481, 1283 a 1067. Pro Ο^Η^ΟΙΝζΟ^Ο,δ H₂O vypočteno: 59,06 % C, 5,62 % H, 4,59 % N, nalezeno: 58,77 % C, 5,54% H, 4,43, % N.

Příklad 31

4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctová kyselina

1) Thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla tato směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 4-aminofenyloctové kyseliny (0,46 g, 2,30 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (5 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této směsi byla přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1)]. Získá se tak methylester 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethy1propyf)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetra• to · · · ···* to· to· toto·· ·· ·· hydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctové kyseliny (1,21 g, 1,81 mmolu, 94 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -130,8° (c = 0,38, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1738 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,811 (1 H, dd, J = 5,4, 14,0 Hz), 2,997 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,531 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,588 (2 H, s), 3,616 (3 H, s), 3,683 (3 H, s), 3,624 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,873 (1 H, dd, J = 11,8 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,401 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,553 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,292 (1 H, s), 6,639 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 až 7,48 (9 H, m) a 7,880 (1 H, br). Pro CasHsgNzOgCI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 62,66 % C, 6,04 % H, 4,25 % N.

2) Směs methylesteru 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctové kyseliny (1,0 g, 1,50 mmolu), získaného v příkladu 31 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4,0 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se dvakrát ethyl-acetátem (po 50 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminofenyloctová kyselina (0,74 g, 1,21 mmolu, 81 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 142 až 144 °C, [ajo²² -132,8° (c = 0,25, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm' '¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH), 1714 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,645 (3 H, s), 1,040 (3 H, s), 2,820 (1 H, dd, J - 6,0, 14,4 Hz), 3,016 (1 H, dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 3,171 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,370 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,607 (5H, s), 3,614 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,40 až 4,49 (2 H, m), 6,176 (1 H, s), 6,615 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 až 7,47 (9 H, m) a 7,931 (1 H, br). Pro C₃₂ΗκΝζΟβΟΙ.Ο,δ H₂O vypočteno: 61,98 % C, 5,85 % H, 4,52 % N, nalezeno: 62,00 % C, 6,25 % H, 4,13 % N.

• * · · · · · · · · · · • · · · · · · ♦ · • · · · * *«·· * • · · · β · · · · · ··

Příklad 32

4-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctová kyselina

Acetylchlorid (90 mg, 1,15 mmolu) byl přidán ke směsi 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctové kyseliny (0,2 g, 0,327 mmolu), která byla získána v příkladu 31 ad 2), pyridinu (0,12 g, 1,47 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po 1,5 hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (5 ml) a směs se míchá dál přes noc. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctová kyselina (73 mg, 0,112 mmolu, 34 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -136,4° (c = 0,14, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,941 (3 H, s), 1,002 (3 H, s), 2,002 (3 H, s), 2,813 (1 H, dd, J = 4,0, 14,0 Hz), 3,040 (1 H, dd, J = 7,8, 14,0 Hz), 3,524 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,560 (2 H, s), 3,610 (3 H, s), 3,729 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,857 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,430 (1 H, dd, J = 4,0, 7,8 Hz), 4,530 (1 IH, d, J = 13,8 Hz), ♦ ·· ·♦ ·· ·· ···· ···· · · · · 4 4 4

9 4 4 4 4 9 9 4 4

444 49 44 4999 94 44

6,286 (1 H, s), 6,645 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,43 (9 H, m) a 8,222 (1 H, br). Pro C^HszNzCkCI.HzO vypočteno: 60,85 % C, 5,86 % H, 4,17 % N, nalezeno: 61,14 % C, 5,81 % H, 4,35 % N.

Příklad 33

3-[4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-OXO-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (12,9 g, 79,9 mmolu) byl přidán k suspenzi 4-acetylaminobenzoové kyseliny (13 g, 72,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin byla k této směsi přidána horečnatá sůl monoethylesteru malonové kyseliny (12,5 g, 43,6 mmolu). Reakční směs se míchá při 60 °C dvě hodiny. Získaná směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se dvakrát vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-(4-acetylaminofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (14,77 g, 59,3 mmolu, 82 %) jako bezbarvé destičky, t.t. 93 až 94 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3483 (NH), 1743, 1714 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,260 (9/10'3 HJ, J = 7,4 Hz), 1,333 (1/10'3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,214 (3 H, s), 3,962 (9/10'2 H, s), 4,127 (1/10/ 2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,214 (9/10, ' 2 H, q, J = 7,4 Hz), 5,617 (1/10'1 H, s), 7,632 (2 H, d, J

4

4444

444 4 444 4 4

444 444 4444

444 44 44 4444 44 44 = 8,8 Hz), 7,740 (1/10'2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 až 7,84 (1 H, br) a 7,905 (9/10'2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro Ci₃H₁₅N0₄.0,3 H₂O vypočteno: 61,31 % C, 6,17 % H, 5,50 % N, nalezeno: 61,49 % C, 6,10 % H, 5,55 % N.

2) Tetrahydridoboritan sodný (2,9 g, 77,1 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(4-acetylaminofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (14,7 g, 59,3 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 1), v methanolu (150 ml) při 0 °C. Po 10 minutách míchání pň 0 °C se reakce zastaví přidáním 5% KHSO₄ a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek se tňkrát extrahuje směsí ethyl-acetátu s tetrahydrofuranem (1:1, 100 ml) a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným, chromatografován na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2,1)] a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak ethylester 3-(4-acetylaminofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (11,2 g, 44,4 mmolu, 75 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 102 až 103 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1722 a 1668 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,266 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,162 (3 H, s), 2,62 až 2,80 (2 H, m), 4,181 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,093 (1 H, dd, J = 5,2, 7,8 Hz), 7,312 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,393 (1 H, br) a 7,466 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C₁₃H₁₇NO₄vypočteno: 62,14 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, nalezeno: 62,20 % C, 6,77 % H, 5,66 % N.

3) Směs ethylesteru 3-(4-acetylaminofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (11,2 g, 44,6 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 2), triethylaminu (5,4 g, 53,6 mmolu), methanesulfonylchloridu (5,6 g, 49,1 mmolu) a ethyl-acetátu (100 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Ktomu roztoku byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (7,5 g, 49,1 mmolu). Směs se míchá při 0 °C 30 minut. Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)] a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak ·· · · ·· ·· ···« • ···· · © · ······ · · · · · • · · ··· ···· ··· ·· ·· ···· ·© ·· ethylester 3-(4-acetylaminofenyl)-2-propenové kyseliny (8,0 g, 34,3 mmolu, 77 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 126 až 127 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3308 (NH), 1793, 1674 (C=O) a 1633 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,335 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,196 (3 H, s), 4,261 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,362 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,474 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,556 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 7,631 (1 H, d, J = 16,2 Hz). Pro C₁₃H₁₅NO₃vypočteno: 66,94 % C, 6,48 % H, 6,00 % N, nalezeno: 66,97 % C, 6,36 % H, 6,16 % N.

4) 10% paladium na uhlí (0,7 g) se pňdá k roztoku ethylesteru 3-(4-acetylaminofenyl)-2-propenové kyseliny (7,8 g, 33,4 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 3), v ethanolu (100 ml). Za teploty místnosti a normálního tlaku se provede katalytická redukce. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:10). Získá se tak ethylester 3-(4-acetylaminofenyl)propionové kyseliny (8,3 g, 35,3 mmolu, 100 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 52 až 53 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3308 (NH), 1732 a 1666 (OO). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,233 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,156 (3 H, s), 2,588 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,910 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,121 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,146 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 až 7,46 (1 H, br) a 7,408 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C₁₃H₁₇NO₃ vypočteno: 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, nalezeno: 66,28 % C, 7,31 % H, 5,99 % N.

5) Směs ethylesteru 3-(4-acetylaminofenyl)propionové kyseliny (8,0 g, 34,0 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 4), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a ethanolu (30 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem dvě hodiny. Reakční roztok se zahustí a zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(4-aminofenyl)propionové kyseliny (4,0 g, 17,4 mmolu, 51 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 143 až 153 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3+) a 1726 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 0,823 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,389 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,653 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,753 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,988 (2 H, d, J = 8,8 Hz) a 7,069 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro CuHi₆NO₂CI « ·♦ ·· ·· >··*·· ···· · · · · · · · • 99 9 9 9 · 9 9 9 ··· ·· ·· ···· 99 ·· vypočteno: 57,52 % C, 7,02 % Η, 6,10 % N, nalezeno: 57,43 % C, 6,75 % H, 6,19 % N.

6) Thionylchlorid (0,34 g, 2,81 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,5 g, 0,962 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad

1), a N.N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(4-aminofenyl)propionové kyseliny (0,24 g, 1,06 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 5), triethylaminu (0,24 g, 2,41 mmolu) a tetrahydrofuranu (3 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran se oddestiluje. Zbytek byl zředěn ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (3:4)]. Získá se tak ethylester 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionové kyseliny (0,51 g, 0,734 mmolu, 76 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -128,5° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3327 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,954 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 1,238 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,022 (3 H, s), 2,584 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,807 (1 H, dd, J = 5,2,13,8 Hz), 2,912 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,988 (1 H, dd, J = 7,2, 13,8 Hz), 3,530 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,727 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,872 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,123 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,405 (1 H, dd, J = 5,2, 7,2 Hz), 4,555 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,295 (1 H, s), 6,645 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 až 7,43 (9 H, m) a 7,823 (1 H, s). Pro C37H43N₂O₉CI.0,3 H₂O vypočteno: 63,43 % C, 6,27 % H, 4,00 % N, nalezeno: 63,39 % C, 6,09 % H, 3,95 % N.

7) Směs ethylesteru 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-

-yljacetyljaminofenyljpropionové kyseliny (0,4 g, 0,575 mmolu), získaného v příkladu 33 ad 6), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tento roztok byl zředěn vodou (50 ml) a po okyselení byl extrahován ethyl-acetátem (50 ml ' 2). Výsledný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: ethyl-acetát) a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina (0,16 g, 0,256 mmolu, 45 %) jako bezbarvé hranolky, t.t 144 až 146 °C, [ajo²² -124,5° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH, NH), 1724,1689 a 1655 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,647 (3 H, s), 1,039 (3 H, s), 2,643 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,824 (1 H, dd, J = 5,8, 14,4 Hz), 2,918 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,009 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,167 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,369 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,607 (3 H, s), 3,614 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,40 až 4,49 (2 H, m), 6,184 (1 H, s), 6,612 (1 H, s), 6,96 až 7,44 (9 H, m) a 7,907 (1 H, s). Pro C33H37N2O₈CI.1,5 H₂O vypočteno: 60,78 % C, 6,18 % H, 4,30 % N, nalezeno: 60,65 % C, 6,02 % H, 4,18 % N.

100

Příklad 34

3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (2,0 g, 25,2 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionové kyseliny (4,5 g, 7,20 mmolu), která byla získána v příkladu 33 ad 7), pyridinu (2,6 g, 32,4 mmolu) a ethyl-acetátu (50 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu tří hodin byla přidána k této směsi voda (40 ml) a výsledná směs byla dál míchána přes noc. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s acetonem a ethyl-acetátem (3:1,5:0,1)]. Získá se tak 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina (3,2 g, 4,68 mmolu, 65%) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -124,7° (c = 0,25, methanol). iČ spektrum (KBr) cm'¹: 3323 (br, NH), 3600 až 2400 (široký pás, COOH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,936 (3 H, s), 0,991 (3 H, s), 1,998 (3 H, s), 2,643 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,813 (1 H, dd, j = 5_t4,14,0 Hz), 2,914 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,034 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,510 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,709 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,844 (1 H, d, J = 10,8

fc • · fc	•fc fc	•	fcfc •	• fc « ·	• · •	fc	• fcfcfc •
							•
• ·	•	• ·	fc	•	• ·	fc	fc
fc ·	•	•	•	•	•	•	• ·
• fcfc	• ·		• ·	• fcfcfc	• fc		• ·

101

Hz), 3,887 (3 H, s), 4,438 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,522 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,282 (1 H, s), 6,642 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 až 7,52 (9 H, m) a 8,193 (1 H, br).

Příklad 35

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina

(1) Způsob A: 10% paladium na uhlí (0,5 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (10 g, 45,2 mmolu) v ethanolu (200 ml). Tato směs katalyticky redukuje za normálního tlaku za teploty místnosti 12 hodin pod atmosférou plynného vodíku. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (10 ml) a byl k němu přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (15 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(3-aminofenyl)propionové kyseliny (10,4 g, 45,3 mmolu, 100 %) jako bezbarvé hranolky.

Způsob B: 10% paladium na uhlí (2,5 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (25 g, 0,113 molu) v ethanolu (500 ml) a k tomuto roztoku se pňkape kyselina mravenčí (29 g, 0,622 molu). Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin, byl katalyzátor odstraněn odfiltrováním a k filtrátu byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (30 ml). Rozpouštědlo bylo odde• t <i · · ···· · · «

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

102 stilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylester 3-(3-aminofenyl)propionové kyseliny (24 g, 0,104 molu, 92 %) jako bezbarvé hranolky, tt 124 až 131 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1726 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,075 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,643 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,906 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,002 (2 H, q, J = 7,4 Hz) a 7,16 až 7,43 (4H, m).

2) Thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmolu) se pňdá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridú ethylesteru 3-(3-aminofenyl)propionové kyseliny (0,48 g, 2,11 mmolu), získaného v příkladu 35 ad 1), triethylaminu (0,24 g, 2,41 mmolu) a tetrahydrofuranu (5 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl zředěn ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionové kyseliny (1,2 g, 1,73 mmolu, 90 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]₀ ²² -123,1° (c = 0,23, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3314 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,958 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,236 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,024 (3 H, s), 2,603 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,811 (1 H, dd, J = 6,2, 14,4 Hz), 2,927 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,996 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,538 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,128 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,410 (1 H, dd, J = 6,2, 7,4 Hz), 4,564 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,301 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 až 7,39 (9 H, m) a

103

7,810 (1 H, br). Pro C₃7H43N₂O₉CI vypočteno: 63,92 % C, 6,23 % H, 4,03 % N, nalezeno: 63,57 % C, 6,52 % H, 3,82 % N.

3) Způsob C: Směs ethylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionové kyseliny (1,1 g, 1,58 mmolu), získaného v příkladu 35 ad

2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina (1,0 g, 1,66 mmolu, 100 %) jako bezbarvé jehličky.

Způsob D: Triethylamin (2,0 g, 19,6 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (10 g, 19,2 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v acetonitrilu (60 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem. Během deseti minut pod proudem dusíku byl přikapán pivaloyl-chlorid (2,5 g, 21,1 mmolu) a směs byla míchána za chlazení ledem 30 minut. Přidá se hydrochlorid ethylesteru 3-(3-aminofenyl)propionové kyseliny (5,7 g, 24,8 mmolu) získaný v příkladu 35 ad 1), a přikape se triethylamin (4,3 g, 42,2 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu a míchá se při 60 °C další tři hodiny. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (10 ml), potom se přidá voda a výsledná směs se třikrát extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Celá organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (80 ml). K roztoku byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml). Získaný roztok se míchá při 60 °C 30 minut, zředí se vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (80 ml). Extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem

104 sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1) a vyčištěn překrystalováním ze směsi ethanolu s vodou (1:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina (8,5 g, 13,6 mmolu, 71 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 141 až 144 °C, [ajo²² -153,2° (c = 0,48, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1714 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,654 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 2,647 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,826 (1 H, dd, J = 5,0, 14,6 Hz), 2,931 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,007 (1 H, dd, J = 7,6, 14,6 Hz), 3,186 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,387 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,624 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,40 až 4,51 (2 H, m), 6,183 (1 H, s), 6,624 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 až 7,38 (9 H, m) a 7,945 (1 H, br). Pro C^NsOeCI vypočteno: 63,41 % C, 5,97 % H, 4,48,% N, nalezeno: 63,18 % C, 6,11 % H, 4,36 % N.

Příklad 36

3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (0,22 g, 2,80 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminofenyl]propionové kyseliny (0,5 g, 0,800 mmolu), která

0000

0 « 00 ··

105 byla získána v příkladu 35 ad 3), pyridinu (0,28 g, 3,60 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti tři hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]aminofenyl]propionová kyselina (0,41 g, 0,615 mmolu, 77 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -124,9° (c = 0,15, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH, NH), 1732 a 1668 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,948 (3 H, s), 1,012 (3 H, s), 2,011 (3 H, s), 2,644 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,821 (1 H, dd, J = 5,4, 13,8 Hz), 2,919 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,027 (1 H, dd, J = 8,0, 13,8 Hz), 3,534 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,735 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,430 (1 H, dd, J = 5,4, 8,0 Hz), 4,550 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,295 (1 H, s), 6,647 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 až 7,37 (9 H, m) a 8,099 (1 H, br). Pro Ο^Η^^Ο^ΙΌ,δ H₂0 vypočteno: 62,17 % C, 5,96 % H, 4,14 % N, nalezeno: 62,37 % C, 5,95 % H, 4,08 % N.

Příklad 37

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyl]propionová kyselina

OH

Α· ···· • · · « • · ···· ··

106

1) Směs 4-methoxy-3-nitrobenzaldehydu (5 g, 27,6 mmolu), (karboethoxymethylen)trifenylfosfinu (11 g, 31,8 mmolu) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Potom se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Tato směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem (2:1)] a rekrystalována ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:5). Získá se tak ethylester 3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (5,12 g, 20,4 mmolu, 75 %) jako bezbarvý prášek. 10 % Paladium na uhlí (0,5 g) se přidá k roztoku výsledného ethylesteru 3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny v ethanolu (100 ml), která se katalyticky redukuje 5 hodin za normálního tlaku za teploty místnosti. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a k němu byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (10 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(amino-4-methoxyfenyQpropionové kyseliny (5,07 g, 19,5 mmolu, 96 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 156 až 161 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3+) a 1724 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 0,781 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,314 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,545 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,534 (3 H, s), 3,713 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,755 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,865 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,945 (1 H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz).

2) Thionylchlorid (0,47 mg, 3,94 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzaldehyd-3-octové kyseliny (0,7 g, 1,35 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N.N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (7 ml) za teploty místnosti. Po jedné hodině míchání byla směs za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (0,39 g, 1,48 mmolu), získaného v příkladu 37 ad 1), triethylaminu (0,34 g, 3,38 mmolu) a tetrahydrofuranu (5 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, potom byla přidána voda a ·· ····

107 tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek byl zředěn ethyl-acetátem (50 ml). Tento zbytek byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyl]propionové kyseliny (0,81 g, 1,12 mmolu, 83 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -160,0° (c = 0,31, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3344 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,952 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 1,229 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,574 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 až 2,90 (3 H, m), 3,027 (1 H, dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 3,545 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,608 (3 H> s), 3,720 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,770 (3 H, s), 3,870 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,113 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,449 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,579 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,292 (1 H, s), 6,636 (1 H, s), 6,74 až 7,33 (7H, m) a 8,16 až 8,22 (2 H, m). Pro CaeH^NzOwCI vypočteno: 62,93 % C, 6,25 % H, 3,86 % N, nalezeno: 62,71 % C, 6,26 % H, 3,76 % N.

3) Směs ethylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyljpropionové kyseliny (0,7 g, 0,965 mmolu), získaného v příkladu 37 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (7 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyl]propionová kyselina (0,61 g, 0,931 mmolu, 96 %) jako bezbarvé jehličky, [ocJd²² -172,8° (c = 0,17, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1732, 1712 a 1657 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,648 (3 H, s), 1,050 (3 H, s), 2,625 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 až 2,92 (3 H, m), 3,066 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 3,154 (1 H, d, J = »· ···*

108

12,4 Hz), 3,388 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,616 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,777 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,42 až 4,52 (2 H, m), 6,186 (1 H, s), 6,620 (1 H, s), 6,75 až 7,36 (7H, m) a 8,16 až 8,22 (2 H, m). Pro C^NzOgCI vypočteno: 62,33 % C, 6,00 % H, 4,28 % N, nalezeno: 62,09 % C, 6,11 % H, 4,02 % N.

Příklad 38

3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethyIpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (0,13 g, 1,60 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyl]propionové kyseliny (0,3 g, 0,458 mmolu), která byla získána v příkladu 37 ad 3), pyridinu (0,16 g, 2,06 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml). Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (3 ml) a směs byla dále míchána za teploty místnosti tři hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxyfenyljpropionová kyselina (0,23 g, 0,330 mmolu, 72 %) jako bezbarvé jehličky, «ί · · · · © · · ·· ·· ·*·· ···· · · · • ♦ ♦ · · ···· ····*« tt·©» ·

109 [a]_D ²² -163,2° (c = 0,15, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1736 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCls) δ: 0,952 (3 Η, s),

I, 018 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,632 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 až 2,92 (3 H, m), 3,032 (1 H, dd, J = 6,6, 15,0 Hz), 3,544 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,719 (1 H, d, J =

II, 2 Hz), 3,769 (3 H, s), 3,871 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,443 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,577 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,292 (1 H, s), 6,638 (1 H, s), 6,74 až 7,33 (7H, m) a 8,19 až 8,21 (2 H, m). Pro CseH^NzO^CI vypočteno: 62,02 % C, 5,93 % H, 4,02 % N, nalezeno: 61,84 % C, 6,17 % H, 4,02 % N.

Příklad 39

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dímethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethlpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylfenyl]propionová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (9,8 g, 60,7 mmolu) byl přidán k suspenzi 2-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny (10 g, 55,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti. Po 6 hodinách míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána hořečnatá sůl monoethylesteru malonové kyseliny (8,7 g, 30,4 mmolu). Směs se míchá pň 60 °C tři hodiny, zředí se ethyl-acetátem (100 ml), dvakrát se promyje vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs • o ·· · ·

• · 9 9

999

110 hexanu s ethyl-acetátem (3:1)] a rekrystalován z hexanu. Získá se tak ethylester 3-(2-methyl-3-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (9,7 g, 38,7 mmolu, 70 %) jako bezbarvý prášek. IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3500 až 3300 (široký pás, OH), 1738 a 1699 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,233 (1/2'3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,346 (1/2 ' 3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,549 (3 H, s), 3,923 (1/2 ’ 2 H, s), 4,186 (1/2' 2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,291 (1/2 ' 3 H, t, J = 7,0 Hz), 5,275 (1/2 '1 H, s) a 7,32 až 7,88 (3 H, m). Pro C₁₂H₁₃NO₅ vypočteno: 57,37 % C, 5,22 % H, 5,58 % N, nalezeno: 57,15 % C, 5,13 % H, 5,65 % N.

2) Tetrahydridoboritn sodný (1,5 g, 38,7 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(2-methyl-3-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (9,7 g, 38,7 mmolu), získaného v příkladu 39 ad 1), v ethanolu (100 ml) při 0 °C. Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se směs zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje se vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byl zbytek vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 3-(2-methyl-3-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (3,4 g, 13,4 mmolu, 35 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,293 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,427 (3 H, s), 2,63 až 2,68 (2 H, m), 3,558 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,223 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,39 až 5,47 (1 H, m), 7,368 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,682 (1 H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz) a 7,809 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

3) Směs ethylesteru 3-(2-methyl-3-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (3,4 g, 13,4 mmolu), získaného v příkladu 39 ad 2), triethylaminu (1,6 g, 16,1 mmolu), methanesulfonylchloridu (1,7 g, 14,7 mmolu) a ethyl-acetátu (35 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. K tomuto roztoku byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (2,2 g, 14,7 mmolu). Tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. Výsledná směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl

111 vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)] a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak ethylester 3-(2-methyl~3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,98 g, 8,42 mmolu, 63 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 53 až 55 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1714 (C=O) a 1639 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,355 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,516 (3 H, s), 4,296 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,366 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,351 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 až 7,78 (2 H, m) a 7,970 (1 H, d, J = 15,8 Hz). Pro C₁₂Hi₃NO₄ vypočteno: 61,27 % C, 5,57 % H, 5,95 % N, nalezeno: 61,09 % C, 5,44 % H, 5,93 5 N.

4) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(2-methyl-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,9 g, 8,03 mmolu), získaného v příkladu 39 ad 3), v ethanolu (50 ml). Katalytická redukce se provádí za normálního tlaku za teploty místnosti přes noc. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a k němu byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Po zahuštění za sníženého tlaku byl zbytek promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(3-amino-2-methylfenyl)propionové kyseliny (1,84 g, 7,55 mmolu, 94 %) jako bezbarvé destičky, t.t. 148 až 152 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1732 (C=O).¹ H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,051 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,185 (3 H, s), 2,555 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,899 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,975 (2 H, q, J = 7,2 Hz) a 7,11 až 7,19 (3 H, m). Pro C₁₂Hi₈NO₂CI vypočteno: 59,13 % C, 7,44 % H, 5,75 % N, nalezeno: 58,84 % C, 7,31 % H, 5,58 % N.

(5) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1-(1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml), který byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-2-methylfenyl)propionové kyseliny (0,51 g, 2,11 mmolu), získaného v příkladu 39 ad 4), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml).

• ·*

9 4 9 9999 99 9 • 9 · 9 < 9 9 9 · • 99 999 9999 •99 ·· 99 9999 «9 «9

112

Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Tento roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionové kyseliny (1,0 g, 1,41 mmolu, 73 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -154,8° (c = 0,28, methanol). IČ spektrum (KBr) cm’¹: 3312 (NH), 1732 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,963 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,255 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,167 (3 H, s), 2,541 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,828 (1 H, d, J = 5,2, 14,0 Hz), 2,959 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 3,072 (1 H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,539 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,875 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,142 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,419 (1 H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 4,561 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,297 (1 H, s), 6,639 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,37 (7H, m) a 7,56 až 7,67 (2 H, m). Pro C^H^^OgCI vypočteno: 64,35 % C, 6,40 % H, 3,95 % N, nalezeno: 64,15 % C, 6,52 % H, 3,74 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyljpropionové kyseliny (1,0 g, 1,41 mmolu), získaného v příkladu 39 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [směsí ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina (0,54 g, 0,845 mmolu, 60 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -165,1° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum v™» (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH, OH), 1728,1712 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,658 (3 H, s), 1,050 (3 • · ·· ·· · · e·· · « · · · · · » · • · 9 · · · · • ? » · · · · · ·· ······ «· ··

113

H, s), 2,169 (3 H, s), 2,586 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,848 (1 H, d, J = 5,0, 14,2 Hz), 2,971 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,084 (1 H, dd, J = 4,2, 14,2 Hz), 3,184 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,388 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,628 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,23 až 4,50 (2 H, m), 6,198 (1 H, s), 6,623 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 až 7,40 (7H, m) a 7,51 až 7,65 (2 H, m). Pro C^H^OeCI vypočteno: 63,01 % C, 6,22 % H, 4,32 % N, nalezeno: 63,14 % C, 6,33 % H, 4,31 % N.

Příklad 40

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (0,10 g, 1,31 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionové kyseliny (0,24 g, 0,376 mmolu), která byla získána v příkladu 39 ad 6), pyridinu (0,13 g, 1,69 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dále míchána za teploty místnosti jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlore· φφφφ • · i ·' > · φ · Φ* φ • · · φφ φ φφφ ·φ ·φφ· Φ φ φ φ φ • •φ φφφ φφφ· ••φ φ· φφ φφφφ φφ

114

-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-2-methylfenyl]propionová kyselina (0,18 g, 0,264 mmolu, 70 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -141,1° (c = 0,27, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,963 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,156 (3 H, s), 2,590 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,838 (1 H, d, J = 4,4, 14,4 Hz), 2,967 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 3,076 (1 H, dd, J = 8,0, 14,4 Hz), 3,538 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,613 (3 H, s), 3,725 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,879 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,425 (1 H, dd, J = 4,4, 8,0 Hz), 4,559 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,297 (1 H, s), 6,643 (1 H, s), 6,96 až 7,32 (7H, m) a 7,54 až 7,76 (2 H, m). Pro CssH^NzOsCI vypočteno: 63,48 % C, 6,07 % H, 4,11 % N, nalezeno: 63,16 % C, 6,40 % H, 3,75 % N.

Příklad 41

3-[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (4,9 g, 30,4 mmolu) se přidá k roztoku 2-methyl-5-nitrobenzoové kyseliny (5 g, 27,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) za teploty místnosti. Po 6 hodinách míchání za teploty místnosti se přidá hořečnatá sůl monoethylesteru malonové kyseliny (4,4 g, 15,2 mmolu). Tato směs se míchá při 60 °C 1,5 hodiny, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chloro115 vodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (4:1)]. Získá se tak ethylester 3-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (5,4 g, 21,5 mmolu, 78 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3100 až 2600 (široký pás, OH), 1741 a 1699 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,264 (3/5 ’ 3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,354 (2/5'3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,572 (2/5'3 H, s), 2,647 (3/5'3 H, s), 4,017 (3/5 ' 2 H, s), 4,213 (3/5'2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,297 (2/5'2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,361 (2/5'1 H, s) a 7,38 až 8,52 (3 H, m).

2) Tetrahydridoboritan sodný (0,98 g, 25,8 mmolu) se pňdá k roztoku ethylesteru 3-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (5,4 g, 21,5 mmolu), získaného v příkladu 41 ad 1), v ethanolu (50 ml) při -78 °C. Po míchání při -78 °C po dobu 30 minut se pňdá 1N kyselina chlorovodíková (30 ml). Tato směs se zředí ethyl-acetátem (200 ml), promyje vodou, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 3-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (4,7 g, 18,6 mmolu, 86 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,299 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,433 (3 H, s), 2,680 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,602 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 4,231 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,371 (1 H, dt, J = 3,2, 6,2 Hz), 7,306 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,043 (1 H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz) a 8,241 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

3) Směs ethylesteru 3-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (4,5 g, 17,8 mmolu), získaného v příkladu 41 ad 2), triethylaminu (2,2 g, 21,4 mmolu), methanesulfonylchloridu (2,2 g, 19,6 mmolu) a ethyl-acetátu (50 ml) se míchá pň 0 °C 30 minut K této směs byl pňdán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (3,9 g, 19,6 mmolu) a získaná směs se míchá pň 0 °C 30 minut. Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysuše• · · · ·· · » φ φ φ φ * · · · · · · • · φ φ · · · · φ· «φ

116 na síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak ethylester 3-(2-methyl-5-nítrofenyl)-2-propenové kyseliny (3,1 g, 13,2 mmolu, 74 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 93 až 95 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1716, 1705 (C=O) a 1635 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,361 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,535 (3 H, s), 4,301 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,502 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,381 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,917 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 8,114 (1 H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz) a 8,401 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₁₂H₁₃NO4.0,2 H₂O vypočteno: 60,35 % C, 5,65 % H, 5,86 % N, nalezeno: 60,42 % C, 5,49 % H, 5,77 % N.

4) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(2-methyl-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (2,9 g, 12,3 mmolu), získaného v příkladu 41 ad 3), v ethanolu (60 ml). Tato suspenze byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti 4 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (5 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s Et₂O (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-2-methylfenyl)propionové kyseliny (2,7 g, 11,1 mmolu, 90 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 135 až 142 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1720 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,037 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,198 (3 H, s), 2,551 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,846 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,969 (2 H, q, J = 7,2 Hz) a 6,99 až 7,22 (3 H, m). Pro Ci₂H₁₈NO₂CI.0,1 H₂O vypočteno: 58,70 % C, 7,47 % H, 5,70 % N, nalezeno: 58,61 % C, 7,59 % H, 5,62 % N.

5) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(5-amino-2-methylfenyl)propionové kyseliny (0,51 g, 2,11 mmolu), zí<*

9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· ···· ·* 09

117 skaného v příkladu 41 ad 4), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methylfenyl]propionové kyseliny (1,2 g, 1,69 mmolu, 88 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -135,3° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3327 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,958 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,251 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,024 (3 H, s), 2,275 (3 H, s), 2,550 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 2,798 (1 H, d, J = 5,8,13,8 Hz), 2,909 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 2,982 (1 H, dd, J = 7,0, 13,8 Hz), 3,535 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,618 (3 H, s), 3,730 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,869 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,143 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,411 (1 H, dd, J = 5,8, 7,0 Hz), 4,560 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,296 (1 H, s), 6,639 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,33 (8H, m) a 7,56 až 7,67 (1 H, m). Pro C^NzOeCI vypočteno: 64,35 % C, 6,40 % H, 3,95 % N % N, nalezeno: 64,03 % C, 6,50 % H, 3,78 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyf)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methylfenyljpropionové kyseliny (1,1 g, 1,55 mmolu), získaného v příkladu 41 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml krát 2). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina (0,62 g, 0,970 mmolu, 63 %) jako bezbarvé jehličky, [a]_D ²² -149,1° (c = 0,14, methanol). IČ

118 spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1716 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,652 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 2,265 (3 H, s), 2,599 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,811 (1 H, d, J = 5,4, 14,2 Hz), 2,914 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,998 (1 H, dd, J = 7,2, 14,2 Hz), 3,187 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,383 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,623 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,39 až 4,50 (2 H, m), 6,174 (1 H, s), 6,620 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,965 až 7,40 (8H, m) a 7,912 (1 H, br). Pro C^HsgNaOeCI.OJ H₂O vypočteno: 62,66 % C, 6,25 % H, 4,30 % N, nalezeno: 62,66 % C, 6,58 % H, 4,05 % N.

Příklad 42

3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (0,13 g, 1,64 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionové kyseliny (0,3 g, 0,469 mmolu), která byla získána v příkladu 41 ad 6), pyridinu (0,17 g, 2,11 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byl dál míchána za teploty místnosti jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za • *· ·· ·· 9 · ···· ·· 9 • · · · · · · · » • •*••9 9 * 9 9 *

9 9 999 9999

999 99 99 9999 99 «9

119 sníženého tlaku. Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylfenyl]propionová kyselina (0,33 g, 0,484 mmolu, 100 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -132,9° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1668 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,943 (3 H, s), 1,011 (3 H, s), 2,006 (3 H, s), 2,260 (3 H, s), 2,584 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,811 (1 H, d, J = 5,4, 14,0 Hz), 2,894 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,028 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,531 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,866 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,886 (3 H, s), 4,434 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,541 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,288 (1 H, s), 6,637 (1 H, s), 6,97 až 7,33 (8H, m) a 8,079 (1 H, br). Pro C36H41N₂O₉CI.0,5 H₂O vypočteno: 62,65 % C, 6,13 % H, 4,06 % N, nalezeno: 62,60 % C, 6,16 % H, 3,81 % N.

Příklad 43

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1~(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoová kyselina

1) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N.N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti.

• 9

0000 0000 00 0

0 0 0 · 0 00 0

090 0 090 0 ·

999 0·0 0990

00« 09 09 9999 90 «0

120

Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 3-amino-2~methylbenzoové kyseliny (0,43 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methylester 3-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoové kyseliny (0,50 g, 0,749 mmolu, 39 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -134,3° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm¹: 3400 až 3200 (široký pás, NH), 1724 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,960 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,028 (3 H, s), 2,414 (3 H, s), 2,843 (1 H, dd, J = 5,0, 14,0 Hz), 3,100 (1 H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,540 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,618 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,890 (6 H, s), 4,383 (1 H, dd, J = 5,0, 7,6 Hz), 4,565 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,297 (1 H, s), 6,650 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,38 (6 H, m), 7,625 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,865 (1 H, br) a 7,938 (1 H, d, J = 7,8 Hz). Pro C^H^OsCI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 62,73 % C, 5,94 % H, 4,16 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoové kyseliny (0,4 g, 0,60 mmolu), získaného v příkladu 43 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací z ethyl-acetátu. Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoová kyselina (0,16 mg, 0,262 mmolu, 44 %) jako bezbarvé • ·· ·· ·· ···· ···· · · » • · 9 · · · · · · • · · · · 9 · · · · ··* ·· ·· ···· ·· ··

121 hranolky, t.t. 165 až 168 °C, [a]_D ²² -149,6° (c = 0,21, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,663 (3 H, s), 1,057 (3 H, s), 2,491 (3 H, s), 2,874 (1 H, dd, J = 5,2, 14,4 Hz), 3,131 (1 H, dd, J = 8,4, 14,4 Hz), 3,199 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,399 (1 H, d, J =

14,2 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,639 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,42 až 4,52 (2 H, m), 6,203 (1 H, s), 6,635 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 až 7,36 (6 H, m) a 7,77 až 7,93 (3 H, m). Pro C32H35N₂OeCI.O,2 H₂O vypočteno: 62,53 % C, 5,80 % H, 4,56 % N, nalezeno: 62,45 % C, 5,89 % H, 4,35 % N.

Příklad 44

3-[[[(3R,5S)-T(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-metylbenzoová acid

Acetylchlorid (36 mg, 0,458 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoové kyseliny (80 mg, 0,131 mmolu), která byla získána v příkladu 43 ad 2), pyridinu (47 mg, 0,589 mmolu) a ethyl-acetátu (2 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla přidána k této směsi voda (4 ml) a směs byl dál míchána za teploty místnosti tři hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl • · · ·· · • ·· ffff ff· • ffff · · ffff • •ffffff ffffffff ······ ff··· · • ffff ··· · ff · · ••ff ·· ·· ffffffff ffff ··

122 vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[([(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoová kyselina (85 mg, 0,130 mmolu, 99 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 139 až 142 °C, [ajo²² -143,2° (c = 0,17, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1728 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,967 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 2,027 (3 H, s), 2,474 (3 H, s), 2,868 (1 H, dd, J = 5,2,14,8 Hz), 3,121 (1 H, dd, J = 7,6, 14,8 Hz), 3,551 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,728 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,881 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,422 (1 H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 4,576 (1 H, d, J =

14,2 Hz), 6,308 (1 H, s), 6,656 (1 H, s), 6,97 až 7,38 (6 H, m), 7,790 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,979 (1 H, s) a 7,967 (1 H, d, J = 7,4 Hz). Pro (WWWgCI.Oč H₂O vypočteno: 61,68 % C, 5,78 % H, 4,23 % N, nalezeno: 61,85 % C, 5,87 % H, 4,03 % N.

Příklad 45

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoová kyselina

1) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místností.

• 00 00 00 00 0000 •000 ···· 00 0 • 00 000 0000 • 00 00 ·· 0000 00 ··

123

Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml), který byl pňdán ke směsi hydrochloridu methylesteru 3-amino-4-methylbenzoové kyseliny (0,43 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, potom byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methyiester 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoové kyseliny (0,99 g, 1,48 mmolu, 77 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -134,5° (c = 0,18, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3317 (NH), 1722 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,963 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,269 (3 H, s), 2,851 (1 H, dd, J = 4,4, 13,6 Hz), 3,076 (1 H, dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,724 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,880 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,885 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,419 (1 H, dd, J = 4,4, 8,0 Hz), 4,566 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,302 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,38 (6 H, m), 7,746 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,795 (1 H, s) a 8,480 (1 H, s). Pro CssHssNzOgCI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 63,05 % C, 5,94 % H, 4,05 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-diméthylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoové kyseliny (0,89 g, 1,33 mmolu), získaného v příkladu 45 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-rnethylbenzoová kyselina • ·· ♦· ······ • ······ ·

124 (0,62 g, 1,01 mmolu, 76 %) jako bezbarvé hranolky, tt. 172 až 173 °C, [ajo²² -148,2° (c = 0,29, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,661 (3 H, s), 1,053 (3 H, s), 2,300 (3 H, s), 2,876 (1 H, dd, J = 5,6, 14,0 Hz), 3,103 (1 H, dd, J = 8,0, 14,0 Hz), 3,184 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,401 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,636 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,44 až 4,52 (2 H, m), 6,207 (1 H, s), 6,632 (1 H, s), 6,99 až 7,35 (6 H, m), 7,703 (1 H, s), 7,803 (1 H, d, J = 7,4 Hz) a 8,464 (1 H, s).

Příklad 46

3-[([(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoová kyselina

Acetylchlorid (0,13 g, 1,72 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoové kyseliny (0,3 g, 0,491 mmolu), která byla získána v příkladu 45 ad 2), pyridinu (0,17 g, 2,21 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla ke směsi přidána voda (4 ml) a tato směs byla dále míchána za teploty místnosti tři hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3·· ·· ·· ·· ···· • · · · · ·· · • · · · ···· · • ··· · · · · • ·· ···· ·· ··

125

-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylbenzoová kyselina (0,28 g, 0,429 mmolu, 87 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [oc]d²² -132,7° (c = 0,19, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1724 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,963 (3 H, s),

I, 022 (3 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,288 (3 H, s), 2,866 (1 H, dd, J = 4,6, 15,4 Hz), 3,096 (1 H, dd, J = 7,0, 15,4 Hz), 3,548 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,727 (1 H, d, J =

II, 6 Hz), 3,884 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,438 (1 H, dd, J = 4,6, 7,0 Hz), 4,572 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,304 (1 H, s), 6,659 (1 H, s), 6,97 až 7,33 (6 H, m), 7,789 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,868 (1 H, s) a 8,493 (1 H, s). Pro C34H₃₇N₂O₉CI.H₂O vypočteno: 60,85 % C, 5,86 % H, 4,17 % N, nalezeno: 60,94 % C, 5,88 % H, 3,92 % N.

Příklad 47

4-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethy!propyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylbenzoová kyselina

(1) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 molu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu • 99 99 99 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

126 benzylesteru 4-amino-3-methylbenzoové kyseliny (0,59 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, pňdá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak benzylester 4-[[(3R,5S)-1 -(3»acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-3-methylbenzoové kyseliny (0,89 g, 1,20 mmolu, 62 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ot]_D ²² -105,3° (c = 0,12, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3360 (NH), 1714 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,956 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 2,017 (3 H, s), 2,244 (3 H, s), 2,841 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 3,089 (1 H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,540 (1 H, d, J =

14,2 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,882 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,380 (1 H, dd, J = 5,6, 7,6 Hz), 4,564 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,343 (2 H, s), 6,303 (1 H, s), 6,658 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,43 (11 H, m) a 7,88 až 8,21 (3 H, m). Pro C41H43N2O9CI vypočteno: 66,26 % C, 5,83 % H, 3,77 % N, nalezeno: 66,04 % C, 5,84 % H, 3,79 % N.

2) 10% paladium na uhlí (0,1 g) se pňdá k roztoku benzylesteru 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-3-methylbenzoové kyseliny (0,8 g, 1,08 mmolu), získaného v příkladu 47 ad 1), v ethyl-acetátu (20 ml), který byl katalyticky redukován za sníženého tlaku tři hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získá se tak 4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylbenzoová kyselina (0,69 g, 1,06 mmolu, 98 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -135,7° (c = 0,23, methanol). IČ spektrum v_TOX (KBr) cm’¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1730 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,963 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,020 (3 H, s), 2,264 (3 H, s), 2,861 (1 H, dd, J = 4,4, 14,0 Hz), 3,112 (1 H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,547 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,618 (3 H, s), ·· ·· fcfc ·· fcfcfcfc • · · · fc fcfc · • fcfcfc fcfcfcfc fc • fcfcfc fcfcfcfc • fc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc

127

3,721 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,887 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,896 (3 H, s), 4,391 (1 H, dd, j = 4,4, 7,6 Hz), 4,570 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,306 (1 H, s), 6,659 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,35 (6 H, m) a 7,80 až 8,25 (3 H, m). Pro C34H37N2O9CI vypočteno: 62,53 % C, 5,71 % H, 4,29 % N, nalezeno: 63,27 % C, 5,75 % H, 4,04 % N.

Příklad 48

4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-3-methylbenzoová kyselina

Směs 4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylbenzoové kyseliny (0,3 g, 0,459 mmolu), která byla získána v příkladu 47 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1:3). Získá se tak 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-3-methylbenzoová kyselina (0,17 g, 0,278 mmolu, 61 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 275 až 276 °C, [a]_D ²² -143,1° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1685 a 1635 ·» 9999 • ·· ·· ·· ·· · » · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

128 (C=0). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,676 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,267 (3 H, s), 2,898 (1 H, dd, J = 5,2, 13,6 Hz), 3,099 (1 H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 3,152 (1 H, d, J =

13,2 Hz), 3,422 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,599 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,898 (3 H, s), 4,42 až 4,51 (2 H, m), 6,203 (1 H, s), 6,621 (1 H, s), 6,97 až 7,37 (6 H, m) a 7,87 až 8,24 (3 H, m). Pro CxjHssNsOeCI vypočteno: 62,90 % C, 5,77 % H, 4,58 % N, nalezeno: 62,88 % C, 5,66 % H, 4,45 % N.

Příklad 49

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyl]propionová kyselina

1) Směs 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (2 g, 12,0 mmolu), uhličitanu draselného (2,5 g, 18,0 mmolu), jodethanu (2,4 g, 15,6 mmolu) a N,N-dimethylfomnamidu (20 ml) se míchá při 50 °C 5 hodin. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyi-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-ethoxy-3-nitrobenzaldehyd (2,48 g, 12,7 mmolu, 100 %) jako žlutý olej. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1699 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,528 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,302 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,213 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,066 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,330 (1 H, d, J =

2,2 Hz) a 9,932 (1 H, s).

129

2) Směs 4-ethoxy-3-nitrobenzaldehydu (2,48 g, 12,7 mmolu), získaného v příkladu 49 ad 1), (karboethoxymethylen)trifenylfosfinu (4,8 g, 13,7 mmolu) a tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Po třech hodinách míchání za teploty místnosti se tato směs zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem (2:1)] a rekrystalována ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:5). Získá se tak ethylester 3-(4-ethoxy-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (3,18 g, 12,0 mmolu, 94 %) jako žluté hranolky, t.t. 90 až 92 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1709 (C=O) a 1637 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,337 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,491 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 až 4,32 (4H, m), 6,379 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,082 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,603 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,657 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) a 7,988 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₁₃H₁₅NO₅ vypočteno: 58,86 % C, 5,70 % H, 5,28 % N, nalezeno: 58,90 % C, 5,74 % H, 5,18 % N.

3) 10% paladium na uhlí (0,3 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(4-ethoxy-3-nitrofenyi)-2-propenové kyseliny (2,9 g, 10,9 mmolu), získaného v příkladu 49 ad 2), v ethanolu (60 ml), který byl katalyticky redukován za normálního tlaku za teploty místnosti 5 hodin. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(3-amino~4-ethoxyfenyl)propionové kyseliny (2,5 g, 9,13 mmolu, 84 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 158 až 161 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3100 až 2400 (široký pás, NH⁺) a 1724 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D₂O) δ: 0,783 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,025 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,323 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,550 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,719 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,813 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,749 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,870 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 6,936 (1 H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz). Pro C₁₃H2oN0₃CI vypočteno: 57,04 % C, 7,36 % H, 5,12 % N, nalezeno: 56,97 % C, 7,27 % H, 5,10 % N.

o · · • · • · • ·· ·

130

4) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml), který byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-4-ethoxyfenyl)propionové kyseliny (0,58 g, 2,11 mmolu), získaného v příkladu 49 ad 3), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, potom byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyljpropionové kyseliny (0,7 g, 0,947 mmolu, 49 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajD²² -143,8° (c = 0,26, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,952 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,227 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,368 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,024 (3 H, s), 2,570 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,80 až 2,91 (3 H, m), 3,044 (1 H, dd, J = 7,4, 15,0 Hz), 3,544 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,728 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,865 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,00 až 4,16 (4H, m), 4,458 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 4,577 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,286 (1 H, s), 6,629 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,72 až 7,33 (7H, m) a 8,15 až 8,21 (2 H, m). Pro C39H47N2O10CI vypočteno: 63,36 % C, 6,41 % H, 3,79 % N, nalezeno: 63,00 % C, 6,59 % H, 3,67 % N.

5) Směs ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyljpropionové kyseliny (0,6 g, 0,812 mmolu), získaného v příkladu 49 ad 4), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl131

-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyl]propionová kyselina (0,51 g, 0,762 mmolu, 94 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 151 až 153 °C, [a]_D ²² -145,8° (c = 0,27, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1730,1714 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) 6: 0,650 (3 H, s), 1,055 (3 H, s), 1,388 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,624 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 až 2,90 (3 H, m), 3,097 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,164 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,392 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,644 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,040 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,459 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,489 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,185 (1 H, s), 6,613 (1 H, s), 6,74 až 7,36 (7H, m) a 8,18 až 8,20 (2 H, m). Pro CajH^NsOgCI.C^-feOa vypočteno: 61,86 % C, 6,52 % H, 3,70 % N, nalezeno: 61,81 % C, 6,43 % H, 3,70 % N.

Příklad 50

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]~4-ethoxyfenyl]propionová kyselina

φ · · ·♦ φ φ · · φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φ

9 9 9 9 9 ΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ Φ Φ «φφφ φ

ΦΦΦ φφφ φφφφ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

132

Acetylchlorid (86 mg, 1,10 mmolu) byl pňdán ke směsi 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyl]propionové kyseliny (0,21 g, 0,314 mmolu), která byla získána v příkladu 49 ad 5), pyridinu (0,11 g, 1,41 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-ethoxyfenyl]propionová kyselina (175 mg, 0,246 mmolu, 78 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 175 až 176 °C, [cc]_D ²² -158,3° (c = 0,31, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm’¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1734 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,954 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,368 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,027 (3 H, s), 2,628 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,81 až 2,91 (3 H, m), 3,051 (1 H, dd, J = 7,0, 14,4 Hz), 3,548 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,730 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,025 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,458 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 4,580 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,290 (1 H, s), 6,630 (1 H, s), 6,73 až 7,33 (7H, m) a 8,17 až 8,22 (2 H, m). Pro CazH^OwCI vypočteno: 62,49 % C, 6,09 % H, 3,94 % N, nalezeno: 62,31 % C, 5,93 % H, 3,80 % N.

• · ·· · · ·· ···· ♦ · · ttt 9 9 9 · ··· 99 ·· ···· ·· 99

133

Příklad 51

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionová kyselina

1) Směs 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (2 g, 12,0 mmolu), uhličitanu draselného (2,5 g, 18,0 mmolu), 2-bromopropanu (2,3 g, 18,0 mmolu), jodidu sodného (3,0 g, 20,0 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při 50 °C přes noc. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-isopropoxy-3-nitrobenzaldehyd (1,2 g, 5,74 mmolu, 48 %) jako žlutý olej. IČ spektrum ν,^ (KBr) cm'¹: 1699 (C=O).¹ H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,456 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 4,73 až 4,92 (1 H, m), 7,207 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,045 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,292 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 9,918 (1 H, s).

2) Směs 4-isopropoxy-3-nitrobenzaldehydu (1,2 g, 5,74 mmolu), získaného v příkladu 51 ad 1), (karboethoxymethylen)trifenylfosfinu (2,2 g, 6,19 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Po třech hodinách míchání za teploty místnosti se tato směs zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za • · 9* 9 « 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 99 9

134 «9 999 9999

99 9999 99 99 sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [směsí hexanu s ethyl-acetátem (3:1)]. Získá se tak ethylester 3-(4-isopropoxy-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,63 g, 5,84 mmolu, 100 %) jako žlutý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1712 (C=O) a 1639 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,339 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,419 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 4,269 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 až 4,82 (1 H, m), 6,373 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,087 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,603 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,642 (1 H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz) a 7,949 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₁₄H₁₇NO₅ vypočteno: 60,21 % C, 6,14 % H, 5,02 % N, nalezeno: 59,89 % C, 6,05 % H, 4,98 % N.

3) 10% paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(4-isopropoxy-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,4 g, 5,12 mmolu), získaného v příkladu 51 ad

2), v ethanolu (40 ml). Směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti 5 hodin, katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(3-amino-4-isopropxyfenyl)propionové kyseliny (1,1 g, 3,82 mmolu, 75 %) jako bezbarvé hranolky, tt. 115 až 122 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3100 až 2400 (široký pás, NH⁺) a 1724 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,993 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,179 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 2,529 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,756 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,929 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 až 4,61 (1 H, m), 6,987 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,080 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,133 (1 H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz).

4) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a získaný roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-4-isopropoxyfenyl)propionové kyseliny (0,61 g, 2,11 mmolu), získaného v příkladu 51 ad 3), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahy• · ♦

135 drofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, potom byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (3:2)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionové kyseliny (0,76 g, 1,01 mmolu, 53 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -131,6° (c = 0,50, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (NH), 1732 a 1682 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,952 (3 H, s).

I, 024 (3 H, s), 1,222 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,305 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,346 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,570 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,78 až 2,90 (3 H, m), 3,074 (1 H, dd, J = 7,2, 15,0 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,599 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J =

II, 0 Hz), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,879 (3 H, s), 4,109 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,43 až 4,61 (3 H, m), 6,2796 (1 H, s), 6,632 (1 H, s), 6,74 až 7,33 (7H, m) a 8,15 až 8,21 (2 H, m). Pro C4oH49N₂Oi₀CI.O,5 H₂O vypočteno: 63,03 % C, 6,61 % H, 3,67 % N, nalezeno: 63,11 % C, 6,63 % H, 3,56 % N.

5) Směs ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionové kyseliny (0,66 g, 0,876 mmolu), získaného v příkladu 51 ad 4), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionová kyselina (0,51 g, 0,74 mmolu, 85 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 133 až 136 °C, [ajo²² -118,5° (c = 0,21, methanol). IČ spektrum ν„», (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1716 a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,646 (3 H, s), 1,053 (3 H, s), • AA ·· AA AA AAAA

AAAA AAAA A A A

A A · A A A AAAA A

AAA AAA AAAA

AAA AA AA AAAA AA AA

136

1,325 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,357 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 2,628 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,780 až 2,92 (3 H, m), 3,132 (1 H, dd, J = 7,2, 14,0 Hz), 3,167 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,388 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,650 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,45 až 4,59 (3 H, m), 6,178 (1 H, s), 6,625 (1 H, s), 6,76 až 7,36 (7H, m) a 8,18 až 8,20 (2 H, m). Pro C36H43N2O9CI.H2O vypočteno: 61,66 % C, 6,47 % H, 4,00 % N, nalezeno: 61,93 % C, 6,52 % H, 3,63 % N.

Příklad 52

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (80 mg, 1,02 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyIpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyl]propionové kyseliny (0,20 g, 0,293 mmolu), která byla získána v příkladu 51 ad 5), pyridinu (0,10 g, 1,32 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-di00 0000

0* 0000

0 0 0 0 0 0

000 00 0 000

000000 0000 0 ··· 000 0000

000 00 00 0000 00 00

137 methoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-isopropoxyfenyljpropionová kyselina (155 mg, 0,214 mmolu, 73 %) jako bezbarvé jehličky, tt. 101 až 103 °C, [a]_D ²² -122,3° (c = 0,19, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,956 (3 H, s), 1,027 (3 H, s), 1,310 (3 H, d, J = 5,8 Hz), 1,352 (3 H, d, J = 5,8 Hz), 2,031 (3 H, s), 2,630 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,79 až 2,91 (3 H, m), 3,084 (1 H, dd, J = 7,2, 14,6 Hz), 3,549 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,605 (3 H, s), 3,733 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,871 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,43 až 4,62 (3 H, m), 6,283 (1 H, s), 6,634 (1 H, s), 6,75 až 7,33 (7H, m) a 8,17 až 8,22 (2 H, m). Pro CgeH^NaOioCI vypočteno: 62,93 % C, 6,25 % H, 3,86 % N, nalezeno: 63,32 % C, 6,56 % H, 3,63 % N.

Příklad 53

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]propionová kyse-

1) Jodmethan (3,0 g) a uhličitan draselný (2,7 g) se přidají k roztoku 4-fIuor-3-nitrobenzoové kyseliny (3,0 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční roztok se zředí přidáním ethyl-acetátu (100 ml) a výsledný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v me• ·· ·· ·· ·· ···· ·· · · ···· ·· · >···♦· · · · · · • · · · · · ·>·· »«· ·· ·· ···· ·· ··

138 thanolu (100 ml). Bylo přidáno 10% paladium na uhlí (0,5 g) a směs byla míchána 4 hodiny pod atmosférou plynného vodíku. Reakční roztok byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Roztok zbytku v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přikapán k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (1,2 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) během 10 minut za míchání za teploty místnosti. Reakční roztok se zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu, ochladí se ledem a rozloží se vodou (1,2 ml) a 1N hydroxidem sodným (3,6 ml). Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. K roztoku zbytku v ethyl-acetátu (40 ml) se přidá bezvodá trifluoroctová kyselina (3,3 g) a směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1). Získá se tak 4-fluor-3-trifluoracetylaminobenzylalkohol (2,5 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 4,690 (2 H, s), 7,12 až 7,35 (2 H, m) a 8,05 až 8,35 (2 H, m).

2) Oxid manganičitý (4,0 g) se přidá k roztoku 4-fIuor-3-trifluoracetylaminobenzylalkoholu (2,5 g), získanému v příkladu 53 ad 1) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 20 hodin. Reakční roztok byl zfiltrován a za sníženého tlaku zahuštěn. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent.· směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak 4-fluor-3-trifluoracetylaminobezaldehyd (1,6 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 7,23 až 7,42 (1 H, m), 7,75 až 7,86 (1 H, m), 8,05 až 8,35 (1 H, m), 8,818 (1 H, dd, J = 2,0, 7,2 Hz) a 9,988(1 H, s).

3) Hydrid sodný (0,28 g, 60%) se přidá k roztoku 4-fluor-3-trifluoracetylaminobezaldehydu (1,4 g), získaného v příkladu 53 ad 2), a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,6 g) v tetrahydrofuranu (40 ml). Směs se míchá při 60 °C dvě hodiny. Reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (30 ml), promyje 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vy* 49 ·· ·· ·· ·>· ♦ · 4 4 9 9 4 4 « ······ 4 9 9 4 9

4 4 4 9 4 4 4 4 4

944 99 99 9494 94 99

139 čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 20:1). Získá se tak ethylester 4-fluor-3-trifluoracetylaminoskořicové (1,3 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,324 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,271 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,424 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,14 až 7,45 (2 H, m), 7,634 (1 H, d, J = 15,8 Hz) a 7,95 až 8,25 (1 H, dd, J = 2,2, 7,5 Hz).

4) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 4-fluor-3-trifluoracetylaminoskořicové kyseliny (1,2 g), získaného v příkladu 53 ad 3), v ethanolu (20 ml), a směs se míchá 90 minut v proudu vodíku. Reakční roztok byl zfiltrován a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak ethylester 3-(4-fluor-3-trifluoracetylaminofenyl)propionové kyseliny (1,15 g) jako bezbarvý olej. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,239 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,615 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,952 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,130 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,95 až 7,15 (2 H, m) a 7,95 až 8,25 (2 H, m).

5) Způsob A: Tetrahydridoboritan sodný (0,4 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(4-fluor-3-trifluoracetylaminofenyl)propionové kyseliny (1,15 g), získaného v příkladu 53 ad 4), v ethanolu (20 ml) a směs se míchá při 60 °C jednu hodinu. Reakční roztok se zahustí, extrahuje se ethyl-acetátem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 10:1) a k výslednému bezbarvému oleji (0,9 g) byla přidána 10% kyselina chlorovodíková (methanolický roztok) pro převedení na hydrochlorid. Získá se tak ethylester 3-(3-amino-4-fluorfenyl)propionové kyseliny (0,83 g) jako bezbarvé krystaly.

Způsob B: 1M roztok boranu v tetrahydrofuranu (67 ml, 67 mmolu) byl přikapán k roztoku 4-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny (5,0 g, 27,0 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá dvě hodiny pň 70 °C. K reakčnímu roztoku se přidá voda (10 ml) za chlazení ledem, aby se zastavila reakce, a rozpouštědlo bylo oddestilován. Ke zbytku byla pňdána voda (100 ml) a směs se dvakrát extrahuje «9 «» •· 9999

140 • 9 999 0909 • 90 «9 9 0 0 0 09 ·9 ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1, potom 2:1], Získá se tak 4-fluor-3-nitrobenzylalkohol (4,5 g, 97 %) jako bezbarvý olej. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 2,05 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 4,78 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 10,6, 8,8 Hz), 7,60 až 7,75 (1 H, m) a 8,09 (1 H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz).

Suspenze komplexu pyridinu s oxidem sírovým (4,65 g, 29,2 mmolu) v dimethylsulfoxidu (12 ml) se přidá k roztoku shora získaného 4-fluor-3-nitrobenzylalkoholu (1,0 g, 5,84 mmolu) a triethylaminu (4,07 ml, 29,2 mmolu) v díchlormethanu (20 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 15 minut, reakční roztok se zředí diethyletherem (150 ml), promyje se vodou, 5% hydrogensíranem draselným a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 5:1]. Získá se tak 4-fIuor-3-nitrobenzaldehyd (0,86 g, 87 %) jako bezbarvé krystaly, t.t. 37 až 38 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 7,51 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 8,10 až 8,30 (1 H, m), 8,60 (1 H, dd, J = 7,4, 2,2 Hz) a 10,05 (1 H, s).

Směs shora získaného 4-fluor-3-nitrobenzaldehydu (9,4 g, 66,8 mmolu), (karboethoxymethylen)trifenylfosfinu (2,2 g, 21,4 mmolu) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Po dalším míchání za teploty místnosti po dobu tří hodin se tato směs zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak ethylester 3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (10,0 g, 41,6 mmolu, 62 %) jako žluté jehličky, t.t. 115 až 117 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹:1709 (C=O) a 1637 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,337 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,491 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 až 4,32 (4H, m), 6,379 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,082 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,603 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,657 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) a 7,988 (1 H, d, J = 2,2

•'4

141

Hz). Pro ChH₁₀NO₄F vypočteno: 55,23 % C, 4,21 % H, 5,86 % N, nalezeno: 55,29 % C, 4,15 % H, 5,67 % N.

10% Paladium na uhlí (0,5 g) se pňdá k roztoku shora získaného ethylesteru 3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (5 g, 20,9 mmolu) v ethanolu (100 ml). Tato směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti 4 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml). Pňdá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (7 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s diethyletherem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(4-amino-3-fluorfenyl)propionové kyseliny (4,8 g, 19,4 mmolu, 93 %) jako bezbarvý prášek, tt. 105 až 115 °C. IČ spektrum ν„«χ (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1730 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,031 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,579 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,822 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,960 (2 H, q, J = 7,2 Hz) a 7,08 až 7,23 (3 H, m). Pro CnHi₅NO₂CIF vypočteno: 53,34 % C, 6,10 % H, 5,65 % N, nalezeno: 53,27 % C, 5,93 % H, 5,58 % N.

6) Thionylchlorid (13,7 g) a N,N-dimethylformamid (0,2 ml) se pňdají k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (20 g), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v tetrahydrofuranu (200 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml). Tento roztok byl přikapán k suspenzi hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-4-fluorfenyl)propionové kyseliny (10,5 g), získaného v příkladu 53 ad 5), triethylaminu (10,7 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) během 30 minut za míchání za teploty místnosti. Reakční roztok se míchá 30 minut, zředí se ethyl-acetátem (50 ml), promyje se postupně 5% hydrogensíranem draselným, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a vysuší se bezvodým síranem. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-7-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo• to toto to · · to to · • · · toto · ······ · » · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · to to · *·

142

-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-fluorfenyl]propionové kyseliny (24,3 g, 91 %) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,956 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,227 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,580 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,77 až 2,97 (3 H, m), 3,060 (1 H, dd, J = 7,0, 16,3 Hz), 3,548 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,868 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,115 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,409 (1 H, dd, J = 5,6, 6,8 Hz), 4,584 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,295 (1 H, s), 6,653 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,83 až 7,42 (7H, m), 7,95 až 8,05 (1 H, m) a 8,138(1 H, d, J = 2,2 Hz).

7) 1N Hydroxid sodný (80 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-7-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-fluorfenyl]propionové kyseliny (24,3 g), získaného v příkladu 53 ad 6), v ethanolu (160 ml) a vzniklá směs se míchá při 60 °C 1,5 hodiny. Reakční roztok se ochladí, přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje etherem (30 ml). K vodné vrstvě se pro zneutralizování přidá 1N kyselina chlorovodíková a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem, promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethanolu s vodou (2:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-fluorfenyl]propionová kyselina (15,7 g, 70 %) jako bezbarvé hranolky, tt. 151 až 152 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,67 (3 H, s), 1,07 (3 H, s), 2,57 až 2,72 (2 H, m), 2,78 až 3,25 (5H, m), 3,398 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,628 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,38 až 4,55 (2 H, m), 6,195 (1 H, s), 6,638 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,83 až 7,45 (7H, m) a 7,92 až 8,15 (2 H, m). Pro C^Hsef^OeCIF vypočteno: 61,63 % C, 5,64 % H, 4,36 % N, nalezeno: 61,72 % C, 5,79 % H, 4,13 % N.

•9 9999

143

Příklad 54

3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydnM, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJamino-4-fluorfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (0,13 g) a pyridin (0,16 g) se přidají k roztoku 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy’2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-fluorfenyl]propionové kyseliny (0,3 g), která byla získána v příkladu 53 ad 7), v ethyl-acetátu (6 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakčnímu roztoku se přidá voda (8 ml) a směs byla dále míchána tň hodiny. Reakční roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, promyt vodou a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs methylenchloridu s methanolem v poměru 20:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-fluorfenyl]propionová kyselina (0,21 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,023 (3 H, s), 2,638 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,75 až 2,96 (3 H, m), 3,066 (1 H, dd, J = 7,4, 14,7 Hz), 3,546 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,408 (1 H, dd, J = 5,6, 7,3 Hz), 4,581 (1 H, d, J = 14,0

144

Hz), 6,294 (1 Η, s), 6,653 (1 Η, d, J = 1,6 Hz), 6,83 až 7,45 (8H, m) a 7,95 až 8,18 (2 H, m).

Příklad 55

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methylfenyl]propionová kyselina

1) Roztok 4-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny (2,0 g) a N-methylmorfolinu (1,34 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se přidá ethylester chlormravenčí kyseliny (1,44 g) a tetrahydridoboritan sodný (1,6 g). Potom byl přikapán methanol (16 ml). Reakční roztok se míchá za teploty místnosti 40 minut, přidá se voda (100 ml) a výsledný roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1, potom 1:1). K roztoku výsledného oleje (1,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá oxid manganičitý (2,0 g) a směs se míchá za teploty místnosti 20 hodin. Reakční roztok byl zfiltrován, filtrát se zahustí a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak 4-methyl-3-nitrobenzaldehyd (0,5 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H• 4 44 ·· ···* • · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 •4 4444 44 44

145

-NMR spektrum (CDCfe) δ: 2,708 (3 H, s), 7,554 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,031 (1 H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 8,462 (1 H, d, J = 1,6 Hz) a 10,046 (1 H, s).

2) Hydrid sodný (0,15 g, 60 %) se přidá k roztoku 4-methyl-3-nitrobenzaldehydu (0,5 g), získaného v příkladu 55 ad 1), a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (0,8 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 90 minut. Pro rozložení reakčního roztoku se k němu přidá 1N kyselina chlorovodíková a výsledný roztok se extrahuje ethyl-acetátem, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak ethylester 4-methyl-3-nitroskořicové kyseliny (0,55 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,340 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,629 (3 H, s), 4,283 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,495 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,331 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 až 7,73 (2 H, m) a 8,124(1 H, d, J = 1,8Hz).

3) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku ethylesteru 4-methyl-3-nitroskoňcové kyseliny (0,5 g), získaného v příkladu 55 ad 2), v ethanolu (15 ml) a směs se míchá v proudu vodíku 3,5 hodiny. Reakční roztok byl zfiltrován a k filtrátu byla přidána kyselina chlorovodíková (4N roztok v ethyl-acetátu). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(3-amino-4-methylfenyl)propionové kyseliny (0,52 g) jako krystaly. ¹ H-NMR spektrum (D₂O) δ: 1,231 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,555 (3 H, s), 2,599 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,943 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 4,108 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,12 až 7,28 (2 H, m) a 7,436(1 H, s).

4) Thionylchlorid (0,66 g) a N,N-dimethylformamid (0,1 ml) se přidají k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,9 g), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v tetrahydrofuranu (20 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční roztok se zahustí za sníženého tlaku, přidá se toluen (20 ml) a roztok se opět zahusti. Roztok zbytku v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přikapán do roztoku hydrochloridu ethylesteru 3-(3-amino-4-methylfenyí)propionové ky9 9

9 9 · ·

146 seliny (0,5 g), získaného v příkladu 55 ad 3), triethylaminu (0,88 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) během 5 minut za míchání a za teploty místnosti. Reakční roztok se míchá 30 minut, zředí se ethyl-acetátem (80 ml), promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1 až 3:2). Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyl]propionové kyseliny (1,1 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,958 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,231 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,204 (3 H, s), 2,183 (3 H, s), 2,584 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,71 až 2,97 (3 H, m), 3,073 (1 H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,537 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,868 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,117 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 až 4,48 (1 H, m), 4,563 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,290 (1 H, s), 6,648 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 až 7,38 (7H, m) a 7,65 až 7,78 (2 H, m).

(5) 1N Hydroxid sodný (6 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyl]propionové kyseliny (1,0 g), získanému v příkladu 55 ad 4), v ethanolu (10 ml) a směs se míchá při 60 °C 40 minut. K reakčnímu roztoku se přidá voda (30 ml) a tento roztok se extrahuje etherem. Vodná vrstva se zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (směsí methylenchloridu s methanolem v poměru 15:1). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methylfenyl]propionová kyselina (0,78 g) jako bezbarvé krystaly, tt. 154 až 155 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,655 (3 H, s), 1,047 (1 H, s), 2,170 (3 H, s), 2,618 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 2,75 až 3,12 (4H, m), 3,173 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,392 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,602 (3 H, s), 3,623 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,37 až •ff ffffffff • ffff • · · · · « • · · • ·

147

4,55 (2 H, m), 6,189 (1 H, s), 6,637 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,87 až 7,42 (6 H, m) a 7,55 až 7,68 (2 H, m).

Příklad 56

3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino-4-methylfenyl]propionová kyselina

OAc

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methylfenyl]propionová kyselina (0,5 g), která byla získána v příkladu 55 ad 5), se nechá zreagovat podle způsobu syntézy uvedeného v příkladu 54. Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino-4-methylfenyl]propionová kyselina (0,39 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,955 (3 H, s), 1,017 (3 H, s), 2,021 (3 H, s), 2,171 (3 H, s), 2,25 až 3,15 (6 H, m), 3,536 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,613 (3 H, s), 3,713 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,35 až 4,47 (1 H, m), 4,556 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,291 (1 H, s), 6,651 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,85 až 7,38 (6 H, m) a 7,750 (2 H, d, J = 9,8 Hz).

9999

148

Příklad 57

3-[5-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methoxyfenyl]propionová kyselina

1) Jodmethan (3,8 g) a hydrid sodný (0,93 g) se přidají k roztoku 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu (3,0 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a získaná směs se míchá při 60 °C 1,5 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá 1N kyselina chlorovodíková a získaný roztok se extrahuje ethyl-acetátem, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. K roztoku zbytku (3,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá ethylester diethylfosfonoctové kyseliny (4,2 g) a hydrid sodný (0,82 g, 60%) a směs se míchá při 60 °C 30 minut. Reakční roztok se zředí přidáním ethyl-acetátu (50 ml), promyje se 5% hydrogensíranem draselným, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak ethylester 2-methoxy-5-nitroskořicové kyseliny (2,0 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,353 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,016 (3 H, s), 4,288 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,614 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,002 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,942 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 8,257 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz) a 8,422 (1 H, d, J = 2,8 Hz).

·· ····

149

2) 10% Paladium na uhlí (0,5 g) se přidá k roztoku ethylesteru 2-methoxy-5-nitroskořicové kyseliny (1,8 g), získaného v příkladu 57 ad 1), v ethanolu (40 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny v proudu vodíku. Reakční roztok byl zfiltrován a byla k němu přidána kyselina chlorovodíková (ethyl-acetátový roztok, 4N). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-2-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,7 g, šedivě bílé jehličky). ¹H-NMR spektrum (D₂O) δ: 1,234 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,566 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 až 3,02 (2 H, m), 3,823 (3 H, s), 4,120 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,75 až 6,88 (1 H, m) a 7,15 až 7,45 (2 H, m).

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-2-methoxyfenyl)propionové kyseliny (0,55 g), získaný v příkladu 57 ad 2), se nechá zreagovat podle způsoby syntézy v příkladu 5. Získá se tak ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methoxyfenyl]propionové kyseliny (1,2 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,956 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,276 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,025 (3 H, s), 2,52 až 3,05 (6 H, m), 3,533 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,729 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,122 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,111 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 4,559 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,293 (1 H, s), 6,636 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,859 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 až 7,42 (7H, m) a 7,658 (1 H, s).

4) Ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methoxyfenyljpropionové kyseliny (1,2 g), získaný v příkladu 57 ad 3), se hydrolyzuje 1N hydroxidem sodným (10 ml). Získá se tak 3-[5-[[(3R,5S)-7-chíor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methoxylfenyl]propionová kyselina (0,72 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,653 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 2,45 až 3,08 (6 H, m), 3,184 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,384 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,620 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,795 (3 H, s), 3,891 (3 H, s), 4,38 až 4,55 (2 H, m), 6,179 (1 H, s), »» •4 4444

4444

150

6,621 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,768 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 až 7,45 (7H, m) a 7,819 (1 H,s).

Příklad 58

3-[5-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino-2-methoxylfenyl]propionová kyselina

3-[5-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-OXO-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methoxylfenyl]propionová kyselina (0,6 g), která byla získána v příkladu 57 ad 4), se nechá zreagovat podle způsoby syntézy z příkladu 54. Získá se tak 3-[5-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-methoxylfenyl]propionová kyselina (0,4 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,947 (3 H, s), 1,013 (3 H, s), 2,010 (3 H, s), 2,45 až 3,15 (6 H, m), 3,532 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,733 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,792 (3 H, s), 3,864 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,887 (3 H, s), 4,431 (1 H, dd, J = 5,6, 7,6 Hz), 4,548 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,287 (1 H, s), 6,638 (1 H, br), 6,757 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 až 7,45 (7H, m) a 7,957 (1 H, s).

• · ····

151

Příklad 59

3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctová kyselina

1) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla převedena na chlorid kyseliny způsobem podle příkladu 53 a ten byl nechán zreagovat s hydrochloridem methylesteru 3-aminofenyloctové kyseliny (0,43 g). Získá se tak methylester 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctové kyseliny (0,85 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,959 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 2,025 (3 H, s), 2,812 (1 H, dd, J = 5,6, 14,1 Hz), 3,002 (1 H, dd, J = 7,2, 14,1 Hz), 3,538 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,608 (2 H, s), 3,620 (3 H, s), 3,690 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,403 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,564 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,645 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 až 7,48 (9 H, m) a 7,847 (1 H, br).

2) Methylester 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethyipropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctové kyseliny (0,8 g), získaný v příkladu 59 ad 1), byl alkalicky hydrolyzován podle způsobu z příkladu 53. Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3•fc ··«· • fcfc • · * • · · · ·

152

-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4_:1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyloctová kyselina (0,27 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,645 (3 H, s), 1,035 (3 H, s), 2,809 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 3,016 (1 H, dd, J = 7,8,14,2 Hz), 3,173 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,368 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,604 (3 H, s), 3,626 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,887 (3 H, s), 4,38 až 4,54 (2 H, m), 6,177 (1 H, s), 6,617 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 až 7,48 (9 H, m) a 8,007 (1 H, br).

Příklad 60

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~ -4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina

1) (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g) byla převedena na chlorid kyseliny podle způsobu z příkladu 53, který byl nechán zreagovat se sloučeninou (0,55 g) získanou v příkladu 35 ad 1). Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJaminofenyl]propionové kyseliny (1,1 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (9 H, s), 1,237 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,601 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,73 až 3,08 (4H, m), 3,361 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,628 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,128 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,408 (1 H, dd, J = 5,6, 7,3 Hz), 4,512 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,308 (1 H, s), 6,619 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 až 7,43 (9 H, m) a 7,884 (1 H, br).

94

4444

94

153

2) 1N Hydroxid sodný (10 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyljpropionové kyseliny (1,0 g), získanému v příkladu 60 ad 1), v ethanolu (5 ml) a získaná směs se míchá při 60 °C jednu hodinu. Reakční roztok se zředí přidáním vody (30 ml), zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Krystaly, které byly ze zbytku získány, se překrystalují ze směsi ethyl-acetátu s hexanem. Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina (0,9 g) jako bezbarvé krystaly, t.t 172 až 173 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,943 (9 H, s), 2,646 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,73 až 3,13 (4H, m), 3,357 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,625 (3 H, s), 3,888 (3 H, s), 4,428 (1 H, dd, J = 5,4, 6,9 Hz), 4,492 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,619 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 až 7,42 (9 H, m) a 8,148(1 H, s).

Příklad 61

4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyloctová kyselina

1) Difenylfosforylazid (0,65 g, 2,38 mmolu) byl přidán ke směsi 4-(methoxykarbonylmethyl)fenyloctové kyseliny (5 g, 0,024 molu, triethylaminu (3,0 g, 0,030 • ·

99

9 9 · ·

9 9 9

9 9

999 99 •9 9999

154 molu) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční roztok byl nalit do vody a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitnau draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) a tento roztok byl zahříván pod zpětným chladičem jednu hodinu. Potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v řerc-butanolu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přidán pyridin (3,8 g, 0,048 molu). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1], Získá se tak methylester 4-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyloctové kyseliny (3,2 g, 11,5 mmolu, 48 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum (KBr) cm’¹: 3358 (NH), 1738, 1712 a 1699 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,456 (9/10x 9 H, s), 1,641 (1/10 x 9 H, s), 3,612 (2 H, s), 3,687 (3 H, s), 4,292 (9/10 x 2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,394 (1/10 x 2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 až 4,90 (1 H, br) a 7,242 (4H, m).

2) Směs methylesteru 4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyloctové kyseliny (3,2 g, 11,5 mmolu), získaného v příkladu 61 ad 1), a trifluoroctové kyseliny (15 ml) se míchá za teploty místnosti 30 minut. Potom se reakční roztok zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (100 ml) a byl k němu přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl krystalován ze směsi ethanolu s diethyletherem (10:1). Získá se tak hydrochlorid methylesteru 4-(aminomethyl)fenyloctové kyseliny (1,8 g, 8,35 mmolu, 73 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 198 až 210 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3300 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1736 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 3,710 (3 H, s), 3,776 (2 H, s), 4,179 (2 H, s), 7,369 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 7,442 (2 H, d, J = 8,4 Hz).

φφ φφφφ φφ ♦♦ <· φ φ φφφφ · φ · φφφφ φφφ· • ΦΦΦΦ φφφφ * φφ φφφ ΦΦ·Φ • φ φ φ φ · φ φ ·· · ·

155

3) Diethylkyanfosfonát (0,38 g, 2,30 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu methyleseru 4-(aminomethyl)fenyloctové kyseliny (0,47 g, 2,20 mmolu), který byl získán v příkladu 61 ad 2), v N, N-dimethylformamidu (10 ml). Následuje přidání triethylaminu (0,53 g, 5,23 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:3). Získá se tak methylester 4-[[[3R,5S]-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyloctové kyseliny (1,33 g, 2,08 mmolu, 100 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 159 až 161 °C, [ajo²² -198,9° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH, NH), 1738 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,637 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 2,687 (1 H, dd, J = 6,2, 14,6 Hz), 2,887 (1 H, dd, J = 7,2, 14,6 Hz), 3,136 (1 H, t, J = 11,0 Hz), 3,376 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,54 až 3,64 (1 H, m), 3,601 (3 H, s), 3,621 (2 H, s), 3,691 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,38 až 4,48 (4H, m), 6,10 až 6,20 (1 H, br), 6,149 (1 H, s), 6,612 (1 H, s) a 6,98 až 7,35 (9 H, m). Pro C^H^^OsCI.OO H₂O vypočteno: 63,36 % C, 6,19 % H, 4,35 % N, nalezeno: 63,21 % C, 6,03 % H, 4,45 % N.

4) Směs methylesteru 4-[[[3R,5S]-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyljfenyloctové kyseliny (1,2 g, 1,88 mmolu), získaného v příkladu 61 ad 3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4,1 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyljfenyloctová kyselina (0,87 g, 1,39 mmolu, 74 ·♦ ·»«·

156

%) jako bezbarvý prášek, t.t. 129 až 132 °C, [ajo²² -208,8° (c = 0,21, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1718 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,634 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 2,684 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,883 (1 H, dd, J = 7,6, 14,2 Hz), 3,142 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,362 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,516 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,588 (3 H, s), 3,621 (2 H, s), 3,883 (3 H, s), 4,36 až 4,45 (4H, m), 6,130 (1 H, s), 6,23 až 6,33 (1 H, br), 6,610 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,95 až 7,40 (9 H, m). Pro C3₃H₃7N₂0₈CI,H₂O vypočteno: 61,63 % C, 6,11 % H, 4,36 % N, nalezeno: 61,82 % C, 6,18 % H, 4,25 % N.

Příklad 62

M[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyloctová kyselina

Acetylchlorid (3,5 g, 44,8 mmolu) byl přidán ke směsi 4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminomethyljfenyloctové kyseliny (8 g, 12,8 mmolu), která byla získána v příkladu 61 ad 4), pyridinu (4,6 g, 57,6 mmolu) a ethyl-acetátu (100 ml). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, potom byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sní-

·· ·· ······ • · · · · · · • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99

157 zeného tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (20:1)]. Získá se tak 4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyloctová kyselina (4,5 g, 6,75 mmolu, 53 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -149,9° (c = 0,25, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 240Q (široký pás, COOH), 1732 a 1674 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,925 (3 H, s), 1,000 (3 H, s), 2,020 (3 H, s), 2,683 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,874 (1 H, dd, J = 7,0, 14,6 Hz), 3,511 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,596 (3 H, s), 3,623 (2 H, s), 3,709 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,850 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,881 (3 H, s), 4,36 až 4,54 (4H, m), 6,238 (1 H, s), 6,350 (1 H, br), 6,627 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 6,95 až 7,33 (9 H, m).

Příklad 63

3-[4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina

1) 4-Aminomethylbenzoová kyselina (10 g, 66,2 mmolu) byla rozpuštěna v 1N NaOH (70 ml). K tomuto roztoku byl přidán di-řerc-butyl-hydrogenuhličitan (16 g, 74,4 mmolu) za teploty místnosti. Tato směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Získaná směs byla promyta etherem, vodná vrstva byla okyselena a dvakrát extrahována φ · • · · · · · * ·♦ ·· • · · · ···· φ · · • ΦΦ ·· · ♦ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ· φ • φ · ·Φ· · φ φ · • •Φ φ· ·· ΦΦ·· ·· ·*

158 ethyl-acetátem (100 ml). Celý extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)benzoová kyselina (13,4 g, 53,3 mmolu, 81 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 162 až 164 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3356 (NH), 3400 až 2400 (COOH) a 1684 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,471 (9 H, s), 4,396 (2 H, d, J = 5,8), 4,90 až 5,05 (1 H, br), 7,384 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 8,069 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro Ci₃H₁₇NO₄ vypočteno: 62,14 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, nalezeno: 62,27 % C, 6,60 % H, 5,52 % N.

2) Karbonyldiimidazol (9,5 g, 58,6 mmolu) se přidá k roztoku 4-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny (13,4 g, 53,3 mmolu), která byla získána v příkladu 63 ad 1), v tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin byla přidána hořečnatá sůl monoethylesteru kyseliny malonové (9,2 g, 32,0 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), dvakrát se promyje vodným nasyceným chloridem amonným, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 3-[4(-ferc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (17 g, 52,9 mmolu, 99 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3500 až 3300 (široký pás, NH), 1738, 1720 a 1687 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,256 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,462 (9 H, s), 3,975 (6/7 x 2 H, s), 4,209 (6/7 x 2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,265 (6/7 x 2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,377 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,925 (1 H, br), 5,649 (1/7 x 1 H, s), 7,328 (1/7 x 2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,387 (6/7 x 2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,740 (1/7 x 2 H, d, J = 8,0 Hz) a 7,912 (6/7 x 2 H, d, J = 8,0 Hz). Pro C₁₇H₂₃NO₅ vypočteno: 63,54 % C, 7,21 % H, 4,36 % N, nalezeno: 63,34 % C, 7,14 % H, 4,46 %N.

3) Tetrahydridoboritan sodný (3 g, 79,3 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[4-(íerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (17 g, 52,9 mmolu), získaného v příkladu 63 ad 2), v ethanolu (200 ml) při 0 °C. Po míchání za ·· • · · · · •» · ♦ · · * 9 · · · • «••9 · » · 9 ····*· ♦ · · * * • · · ··· · · · · ««· ·» 9 · 9 9 9 · * · «♦

159 teploty místnosti po dobu 30 minut se směs zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byl zbytek vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 3-[4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-hydroxypropionové kyseliny (7,2 g, 22,3 mmolu, 42 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum ν,^ (KBr) cm¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1714 a 1693 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,268 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,458 (9 H, s),

2.64 až 2,82 (2 H, m), 4,187 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,299 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,80 až 4,90 (1 H, br), 5,122 (1 H, dd, J = 5,2, 7,8 Hz) a 7,25 až 7,40 (4H, m). Pro CiTHasNOsO^ H₂O vypočteno: 62,44 % C, 7,83 % H, 4,28 % N, nalezeno: 62,56 % C,

7.64 % H, 4,36 % N.

4) Směs ethylesteru 3-[4(-řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-hydroxypropionové kyseliny (6,4 g, 19,8 mmolu), získaného v příkladu 63 ad 3), triethylaminu (2,4 g, 13,8 mmolu), methanesulfonylchloridu (2,5 g, 21,8 mmolu) a ethyl-acetátu (70 ml) se míchá při 0 °C 30 minut Byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (3,3 g, 21,8 mmolu) a tato směs se míchá 30 minut. Získaná směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)}. Získá se tak ethylester 3-[4-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-propenové kyseliny (4,8 g, 15,7 mmolu, 79 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3354 (NH) a 1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,339 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,462 (9 H, s), 4,21 až 4,35 (4H, m), 4,82 až 4,96 (1 H, br), 6,421 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,302 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,496 (2 H, d, J = 8,2 Hz) a 7,671 (1 H, d, J = 16,2 Hz).

5) 10% Paladium na uhlí (0,3 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[4-(íerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-propenové kyseliny (3,5 g, 11,5 mmolu), získanému v příkladu 63 ad 4) v ethanolu (100 ml). Směs byla katalyticky redukována za • © · · • · · · · ·

160 normálního tlaku za teploty místnosti přes noc, katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 3-[4-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny (2,8 g, 9,11 mmolu, 79 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3354 (NH) a 1714 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,236 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,458 (9 H, s), 2,597 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,934 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,125 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,277 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,70 až 4,80 (1 H, br) a 7,14 až 7,23 (4 H, m). Pro CvH^NCU vypočteno: 66,43 % C, 8,20 % H, 4,56 % N, nalezeno: 66,22 % C, 7,99 % H, 4,30 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[4-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny (2,8 g, 9,11 mmolu), získaného v příkladu 63 ad 5), a trifluoroctové kyseliny (10 ml) se míchá za teploty místnosti 10 minut. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (100 ml) a k výslednému roztoku byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl krystalován z diethyletheru. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-[4-(aminomethyl)fenyl]propionové kyseliny (1,8 g, 7,39 mmolu, 81 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 202 až 206 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3300 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1736 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,130 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,670 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,923 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,050 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,110 (2 H, s), 7,289 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 7,356 (2 H, d, J = 8,4 Hz).

7) Diethylkyanfosfonát (0,37 g, 2,29 mmolu) se pňdá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(aminomethyl)fenyl]propionové kyseliny (0,53 g, 2,19 mmolu), který byl získán v příkladu 63 ad 6), v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Následuje přidání triethylaminu (0,58 g, 5,73 molu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak ethylester

161

3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-diemthylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionové kyseliny (1,23 g, 1,84 mmolu, 88 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 172 až 174 °C, [a]_D ²²-192,5° (c = 0,18, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1732 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,639 (3 H, s), 1,048 (3

H, s), 1,240 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,601 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,686 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,876 (1 H, dd, J = 6,8,14,2 Hz), 2,940 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 až 3,19 (1 H, m), 3,379 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,54 až 3,64 (1 H, m), 3,599 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,130 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,35 až 4,51 (4H, m), 6,08 až 6,11 (1 H, br), 6,150 (1 H, s), 6,608 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,96 až 7,41 (9 H, m). Pro C^H^N^CI vypočteno: 64,81 % C, 6,50 % H, 4,20 % N, nalezeno: 64,59 % C, 6,46 % H, 4,34 % N.

8) Směs ethylesteru 3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyljfenyljpropionové kyseliny (1 g, 1,50 mmolu), který byl získán v příkladu 63 ad 7), 1N vodného roztoku hydridu sodného (3,5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tato směs byla zředěna vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Tento extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (2:1)]. Získá se tak 3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina (0,76 g, 1,19 mmolu, 79 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -182,7° (c = 0,25, methanol). IČ spektrum Vmax, KBr, cm'¹): 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1716 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,641 (3 H, s),

I, 031 (3 H, s), 2,641 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,684 (1 H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz), 2,874 (1 H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 2,938 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,147 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,377 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,579 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,588 (3 H, s), 3,885 (3 H, s), 4,36 až 4,46 (4H, m), 6,131 (1 H, s), 6,20 až 6,30 (1 H, br), 6,603 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,96 až 7,35 (9 H, m). Pro ΟΛ^ΟβΟΙΌ,δ H₂O vypočteno: 63,01 % C, 6,22 % H, 4,32 % N, nalezeno: 63,17 % C, 6,42 % H, 4,22 % N.

• »9 · · ·9

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 «9 9 α 9 9 · «9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99

162

Příklad 64

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]feny Ijpropionová kyselina

1) Diethylkyanfosfonát (0,41 g) a triethylamin (0,8 ml) se přidají k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g) a hydrochloridu ethylesteru 3-[3-(aminomethyl)fenyl]propionové kyseliny (0,56 g) v N,N-dimethylformamidu (12 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční roztok se zředí přidáním ethyl-acetátu (50 ml), promyje se postupně 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem a methanolem v poměru 30:20:1). Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionové kyseliny (1,15 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 94 až 95 °C. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,640 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,235 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 až 3,25 (7H, m), 3,385 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,600 (3 H, s), 3,888 (3 H, s), 4,125 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,26 až 4,52 (3 H, m), 6,153 (1 H, s), 6,607 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,92 až 7,45 (9 H, m).

163 • · · · A · • A A · · ·

AAAA A A A A

2) 1N Hydroxid sodný (5 ml) se pňdá k roztoku ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionové kyseliny (1,0 g), získanému v příkladu 64 ad 1), v tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (10 ml) a tato směs se míchá při 60 °C 40 minut Reakční roztok se zředí přidáním vody (50 ml), extrahuje se etherem, vodná vrstva se zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku, krystaly získané ze zbytku byly rekrystalovány ze směsi ethyl-acetátu s hexanem. Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-y Ijacetyljaminomethyljfenyljpropionová kyselina (0,82 g) jako bezbarvé krystaly, t.t 177 až 178 °C.¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,647 (3 H, s), 1,040 (3 H, s), 2,55 až 3,05 (8H, m), 3,176 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,395 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,590 (3 H, s), 3,594 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,22 až 4,57 (4H, m), 6,128 (1 H, s), 6,17 až 6,32 (1 H, m), 6,620 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,94 až 7,45 (9 H, m).

Příklad 65

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina

OAc • 99

9

164

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenyl]propionová kyselina (0,4 g), získaná v příkladu 64 ad 2), se nechá zreagovat a zpracovat podle způsobu z příkladu 54. Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminomethyljfenyljpropionová kyselina (0,34 g) jako bezbarvý amorfní prášek. ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,930 (3 H, s), 0,998 (3 H, s), 2,013 (3 H, s), 2,57 až 2,98 (6 H, m), 3,531 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,596 (3 H, s), 3,720 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,851 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,879 (3 H, s), 4,25 až 4,47 (3 H, m), 4,534 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,244 (1 H, s), 6,25 až 6,35 (1 H, m), 6,623 (1 H, br) a 6,92 až 7,38 (9 H, m).

Příklad 66

3-[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyl]propionová kyselina

1) Směs 5-nitrovanilinu (10 g, 50,7 mmolu), uhličitanu draselného (10,5 g, 76,1 mmolu), jodmethanu (7,9 g, 55,8 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá při 40 °C přes noc. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován ze směsi ethylff ff ffff ffffffff ffffffff·· ffffffff o ·«· ··· ffffffff • ffff ffff ffff ffffffff ffff ffff

165

-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd (5,1 g, 24,2 mmolu, 47 %) jako bezbarvé hranolky. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1703 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 4,005 (3 H, s), 4,084 (3 H, s), 7,628 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 7,842 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 9,923 (1 H, s). Pro C9H9NO5 vypočteno: 51,19 % C, 4,30 % H, 6,63 % N, nalezeno: 51,24 % C, 4,11 % H, 6,57 % N.

2) Roztok triethylfosfonoctové kyseliny (5,9 g, 26,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl pňdán ke směsi 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehydu (5,08 g, 24,1 mmolu), získaného v příkladu 66 ad 1), hydridu sodného (1,2 g, 48,2 mmolu) a tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny se reakce zastaví 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného. Reakce se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak ethylester 3-(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (2,7 g, 9,60 mmolu, 40 %) jako světlé žluté hranolky, t.t. 87 až 88 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1712 (C=O) a 1643 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,346 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,962 (3 H, s), 4,011 (3 H, s), 4,280 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,412 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,214 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,498 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,594 (1 H, d, J = 15,8 Hz). Pro Ci₃Hi₅NC)6 vypočteno: 55,51 % C, 5,38 % H, 4,98 % N, nalezeno: 55,32 % C, 5,53 % H, 4,93 % N.

3) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (2,7 g, 9,60 mmolu), získanému v příkladu 66 ad 2), v ethanolu (50 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti a normálního tlaku 5 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Tento roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-3,4-dimethoxyfenyl)-2-propionové kyseliny (2,5 g, 8,63 mmolu, 90 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 158 až 166 °C. IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 3400 až 2300 (široký pás, NH⁺) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D₂O) δ: 1,009 ·· 44 ·· 44 • · «··· 4 4 · 4 · · · ·

4*4 *4 44 «*·4 *4

166 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,562 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,789 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,742 (3 H, s), 3,672, 3,769 (celkem 3 H, každý s), 3,966 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,705 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,896 (1 H, s). Pro C₁₃H₂₀NO₄CI vypočteno: 53,89 % C, 6,96 % H, 4,83 % N, nalezeno: 53,63 % C, 6,96 % H, 4,75 % N.

4) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti a tato směs se míchá jednu hodinu. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(5-amino-3,4-dimethoxyfenyl)-2-propionové kyseliny (0,61 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 66 ad 3), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a zředí se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyl]propionové kyseliny (0,90 g, 1,19 mmolu, 62 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [aj_D ²² -119,6° (c = 0,15, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 3300 (široký pás, NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) 5: 0,947 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 1,249 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,030 (3 H, s), 2,55 až 2,63 (2 H, m), 2,77 až 2,92 (3 H, m), 3,082 (1 H, dd, J = 7,0, 14,2 Hz), 3,533 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,721 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,792 (3 H, s), 3,82 až 3,89 (7H, m), 4,136 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,436 (1 H, dd, J = 6,2, 7,0 Hz), 4,572 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,283 (1 H, s), 6,511 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,642 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,94 až 7,33 (5H, m), 7,819 (1 H, s) a 8,241 (1 H, s). Pro CaH^CI-Oč H2O vypočteno: 61,29 % C, 6,33 % H, 3,67 % N, nalezeno: 61,41 % C, 6,48 % H, 3,81 % N.

167 (5) Směs ethylesteru 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-3,4-dimethoxyfenyljpropionové kyseliny (0,8 g, 1,06 mmolu), která byla získána v příkladu 66 ad 4), 1N vodného hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyl]propionová kyselina (0,40 g, 0,584 mmolu, 55 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 145 až 148 °C, [a]_D ²² -158,5° (c = 0,20, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1732, 1714 a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCU) δ: 0,645 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,643 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,836 (1 H, dd, J = 5,4, 14,6 Hz), 2,885 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,112 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,156 (1 H, d, J =

11,6 Hz), 3,381 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,623 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,797 (3 H, s), 3,843 (3 H, s), 3,891 (3 H, s), 4,443 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,471 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,180 (1 H, s), 6,524 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,627 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,36 (5H, m), 7,785 (1 H, s) a 8,246 (1 H, s). Pro CssH^NzOwCI vypočteno: 61,35 % C, 6,03 % H, 4,09 % N, nalezeno: 61,19 % C, 6,34 % H, 3,90 % N.

168 «· ·· ·· ·· ···· ·· *··· ·· · to···· «··· to «· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··

Příklad 67

3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5~(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (80 mg, 1,02 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyl]propionové kyseliny (0,2 g, 0,292 mmolu), která byla získána v příkladu 66 ad 5), pyridinu (0,10 g, 1,32 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dále míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-3,4-dimethoxyfenyljpropionová kyselina (0,17 g, 0,234 mmolu, 80 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [aj_D ²² -138,0° (c = 0,15, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,947 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,645 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,831 (1 H, dd, J = 5,6,

14,6 Hz), 2,883 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,085 (1 H, dd, J = 7,0, 14,6 Hz), 3,534 (1 H, d, J • ·· ·· ·· • toto· >··· ·· · ··· ·· · ··· ······ ···· · ··· ··· ····

169 = 14,4 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,7318 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,78 až 3,89 (10H, m), 4,432 (1 H, dd, J = 5,6, 7,0 Hz), 4,571 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,280 (1 H, s), 6,522 (1 H, s), 6,290 (1 H, s), 6,647 (1 H, s), 6,94 až 7,33 (5H, m), 7,821 (1 H, s) a 8,273 (1 H, s). Pro C37H43N2OHCI vypočteno: 61,11 % C, 5,96 % H, 3,85 % N, nalezeno: 60,79 % C, 6,18 % H, 3,52 % N.

Příklad 68

4-[4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydrcM, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (8,7 g, 30,4 mmolu) se přidá k roztoku 4-nitrofenyloctové kyseliny (10 g, 55,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin se přidá monoethylester hořečnaté soli kyseliny malonové (4,4 g, 15,2 mmolu). Tato směs se míchá při 60 °C 1,5 hodiny. Reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)]. Získá se tak ethylester 4-(4-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny (10,3 g, 41,0 mmolu, 74 %) jako světlý žlutý prášek. IČ spektrum ν,^χ (KBr) cm'¹: 1738 a 1722 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,280 (1/7 x 3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,289 (6/7 x 3 H,

170 t, J = 7,0 Hz), 3,529 (6/7 x 2 H, s), 3,603 (1/7 x 2 H, s), 4,000 (6/7 x 2 H, s), 4,194 (1/7 x 2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,216 (6/7 x 2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,973 (1/7 x 1 H, s), 7,36 až 7,46 (2 H, m) a 8,17 až 8,24 (2 H, m). Pro Ci₂Hi₃NO₅ vypočteno: 57,37 % C, 5,22 % H, 5,58 % N, nalezeno: 57,42 % C, 5,13 % H, 5,72 % N.

2) Tetrahydridoboritan sodný (1,9 g, 49,2 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 4-(4-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny (10,3 g, 41,0 mmolu), získanému v příkladu 68 ad 1), při -78 °C. Po míchání při -78 °C po dobu 30 minut byla přidána 1N kyselina chlorovodíková (30 ml). Tato směs se zředí ethylacetátem (300 ml), promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 4-(4-nítrofenyl)-3-hydroxybutanové kyseliny (5,6 g, 22,0 mmolu, 54 %) jako světlé žluté hranolky, t.t. 71 až 72 °C. IČ spektrum ν,^,χ (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH), 1728 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,273 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,442 (1 H, dd, J = 8,0, 16,4 Hz), 2,552 (1 H, dd, J = 4,0, 16,4 Hz), 2,870 (1 H, dd, J = 5,6, 13,6 Hz), 2,952 (1 H, dd, J = 7,0,13,6 Hz), 3,151 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 4,177 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,27 až 4,35 (1 H, m), 7,415 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 8,173 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C₁₂H₁₅NO₅ vypočteno: 56,91 % C, 5,97 % H, 5,53 % N, nalezeno: 56,95 % C, 6,26 % H, 5,57 % N.

3) Směs ethylesteru 4-(4-nitrofenyl)-3-hydroxybutanové kyseliny (5,6 g, 22,0 mmolu), získaného v příkladu 68 ad 2), triethylaminu (2,7 g, 27,1 mmolu), methansulfonylchloridu (2,8 g, 24,2 mmolu) a ethyl-acetátu (60 ml) se míchá při 0 °C 30 minut. Přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (7,4 g, 48,4 mmolu) a tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. Získaná směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 4-(4-nitrofenyl)-2-butenové kyseliny (4,9 g, 20,8 mmolu, 95 %) jako žlutý olej. IČ spektrum v_max (KBr) • 0 00 00 00 0000

00·0 00 0

171 cm'¹: 1732 (C=0) a 1653 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,297 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,307 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,199 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,484 (1 H, dd, J = 5,6, 16,0 Hz), 6,590 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,509 (2 H, d, J = 9,0 Hz) a 8,182 (2 H, d, J = 9,0 Hz).

4) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 4-(4-nitrofenyl)-2-butenové kyseliny (4,9 g, 20,8 mmolu), získaného v příkladu 68 ad 3), v ethanolu (60 ml). Tato suspenze se míchá za teploty místnosti a normálního tlaku 5 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a přidá se k němu 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (6 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt diethyletherem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 4-(4-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny (0,8 g, 3,28 mmolu, 16 %) jako žlutý prášek, t.t 129 až 137 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2300 (široký pás, NH⁺) a 1720 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D₂O) δ: 1,059 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,787 (2 H, kvintet, J = 7,8 Hz), 2,212 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,551 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,905 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,168 (2 H, d, J = 8,8 Hz) a 7,241 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C₁₂H₁₈NO₂CI vypočteno: 59,13 % C, 7,44 % H, 5,75 % N, nalezeno: 58,86 % C, 7,30 % H, 5,76 % N.

5) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,5 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá jednu hodinu a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 4-(4-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny (0,61 g, 2,11 mmolu), získaného v příkladu 68 ad 4), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ·· ·· ·♦ ·· ···· • · ···· ·· ·

172 • · ··· · · · · ·· «· · · · · · · · · ethylester 4-[4-[fl(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanové kyseliny (1,1 g, 1,55 mmolu, 81 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -122,3° (c = 0,17 methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 3200 (široký pás, NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,956 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,255 (3 H, t, J =

7.4 Hz), 1,920 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,302 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,614 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,809 (1 H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz), 2,993 (1 H, dd, J = 7,6,

14.4 Hz), 3,532 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,728 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,871 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,126 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,409 (1 H, dd, J = 6,0,

7.6 Hz), 4,557 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,295 (1 H, s), 6,639 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,43 (9 H, m) a 7,810 (1 H, s). Pro CsaH^OgCI vypočteno: 64,35 % C, 6,40 % H, 3,95 % N, nalezeno: 64,12 % C, 6,57 % H, 3,96 % N.

6) Směs ethylesteru 4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyljbutanové kyseliny (1,0 g, 1,41 mmolu), získaného v příkladu 68 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethanolu s hexanem (1:3). Získá se tak 4-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanová kyselina (0,83 g, 1,30 mmolu, 92 %) jako bezbarvé hranolky, tt. 194 až 195 °C, [ajo²² -140,9° (c = 0,15, methanol). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1707 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,648 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 1,930 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,352 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,636 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,823 (1 H, dd, J = 5,6, 14,0 Hz), 3,010 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,173 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,380 (1 H, d, J =

14.6 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,623 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,438 (1 H, dd, J = 5,6, 7,4 Hz), 4,469 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,189 (1 H, s), 6,617 (1 H, d, J = 1,8 Hz), φφ ···· • φφ ·· ·· φφ · φ φ Β φ · φ φ φ φ · · φ » · φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ · 9 φ φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ φ*φ φφ ΦΦ Φ·«· Φ· *«

173

6,96 až 7,43 (9 Η, m) a 7,78 až 7,84 (1 Η, br). Pro C34H39N2O8CI vypočteno: 63,89 % C, 6,15 % H, 4,38 % N, nalezeno: 63,68 % C, 6,07 % H, 4,28 % N.

Příklad 69

4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanová kyselina

Acetylchlorid (86 mg, 1,10 mmolu) byl přidán ke směsi 4-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyIpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminojfenyl]butanové kyseliny (0,2 g, 0,313 mmolu), získané v příkladu 68 ad 6), pyridinu (0,17 g, 2,11 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chíor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoJfenyl]butanová kyselina (0,18 g, 0,264 mmolu, 84 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -128,5° (c = 0,28, methanol). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,952 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 1,929 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,020 (3 H, s), 2,3524 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,630 (2 H, t, J = 7,4

»· ····

174

Hz), 2,814 (1 H, dd, J = 5,4, 14,0 Hz), 3,002 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,527 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,726 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,416 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,551 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,290 (1 H, s), 6,637 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,43 (9 H, m) a 7,933 (1 H, s). Pro C36H₄₁N₂O₉CI vypočteno: 63,48 % C, 6,07 % H, 4,11% N, nalezeno: 63,39 % C, 6,32 % H, 4,06 % N.

Příklad 70

4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanová kyselina cl·

1) Diethylkyanfosfonát (0,19 g, 1,19 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,5 g, 1,08 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 4-aminobutanové kyseliny (0,17 g, 1,14 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti, potom následuje přidán triethylaminu (0,27 g, 2,70 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a zředí se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodou, 5% vodným hydrogensíranem draselným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:5). Získá se tak methylester 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimetho* · e · • · ··· · • · · φ • «φ

175 xyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanové kyseliny (0,63 g, 1,12 mmolu, 100 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 74 až 75 °C, [a]_D ²² -195,3° (c = 0,21, methanol). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3400 až 3300 (široký pás, NH), 1736 a 1674 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,941 (9 H, s), 1,75 až 1,90 (2 H, m), 2,344 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,624 (1 H, dd, J = 5,8, 14,4 Hz), 2,821 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,21 až 3,29 (2 H, m), 3,355 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,665 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,379 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,485 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 5,95 až 6,18 (1 H, br), 6,267 (1 H, s), 6,608 (1 H, s) a 6,96 až 7,32 (5H, m). Pro C^HazNzOrCI vypočteno: 61,48 % C, 6,45 % H, 5,12 % N, nalezeno: 61,34 % C, 6,68 % H, 4,97 % N.

2) Směs methylesteru 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-neopentyl-2-OXO-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanové kyseliny (0,75 g, 1,27 mmolu), získaného v příkladu 70 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tato směs se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminobutanová kyselina (0,38 g, 0,695 mmolu, 91 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 128 až 130 °C, [a]_D ²² -215,4° (c = 0,16, methanol). IČ spektrum ν^χ (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1720 a 1668 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,938 (9 H, s), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 2,364 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,651 (1 H, dd, J = 5,6, 14,0 Hz), 2,853 (1 H, dd, J = 7,8, 14,0 Hz), 3,298 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 3,361 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,888 (3 H, s), 4,389 (1 H, dd, J = 5,6, 7,8 Hz), 4,476 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,262 (1 H, s), 6,28 až 6,38 (1 H, br), 6,608 (1 H, s) a 6,95 až 7,33 (5H, m). Pro CaeHssNzOzCI.O.S H₂O vypočteno: 60,48 % C, 6,53 % H, 5,04 % N, nalezeno: 60,79 % C, 6,35 % H, 4,67 % N.

176 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · ·99· 9 · 9 «ί

Příklad 71

3-[4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-3-methyfenyl]propionová kyselina

(1) Karbonyldiimidazol (14,8 g, 91,1 mmolu) se přidá k roztoku 3-methyl-4-nitrobenzoové kyseliny (15 g, 82,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (150 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin Se pňdá monoethylester hořečnaté soli kyseliny malonové (13,1 g, 45,6 mmolu). Tato směs se míchá při 60 °C jednu hodinu, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (16,2 g, 64,5 mmolu, 78 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 48 až 50 °C. IČ spektrum _Vm« (KBr) cm’¹: 1741 a 1693 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,267 (2/5 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,350 (3/5 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,645 (3 H, s), 4,009 (2/5 x 2 H, s), 4,227 (2/5 x 2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,330 (3/5 x 2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,729 (3/5 x 1 H, s) a 7,68 až 8,04 (3 H, m). Pro Ci₂Hi₃NO₅ vypočteno: 57,37 % C, 5,22 % H, 5,58 % N, nalezeno: 57,43 % C, 5,19 % H, 5,56 % N.

177

2) Tetrahydridoboritan sodný (2,9 g, 77,4 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (16,2 g, 64,5 mmolu), získanému v příkladu 71 ad 1), v ethanolu (160 ml) pň -78 °C. Po míchání při -78 °C 30 minut byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (15 ml). Tato směs se zředí ethylacetátem (200 ml), promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (7,9 g, 31,2 mmolu, 48 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_m (KBr) cm'¹: 3600 až 3300 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,282 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,619 (3 H, s), 2,70 až 2,73 (2 H, m), 3,602 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,206 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,13 až 5,21 (1 H, m), 7,32 až 7,37 (2 H, m) a 7,984 (1 H, d, J = 8,2 Hz). Pro C₁₂H₁₅NO₅ vypočteno: 56,91 % C, 5,97 % H, 5,583 % N, nalezeno: 56,79 % C, 6,10 % H, 5,50 % N.

(3) Směs ethylesteru 3-{3-methyl-4-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (7,7 g, 30,4 mmolu), získaného v příkladu 71 ad 2), triethylaminu (3,7 g, 36,5 mmolu), methanesulfonylchloridu (3,8 g, 33,5 mmolu) a ethyl-acetátu (80 ml) se míchá pň 0 °C 30 minut. Přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (5,1 g, 33,5 mmolu) a tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. Získaná směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 6N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:10). Získá se tak ethylester 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (6,0 g, 25,5 mmolu, 84 %) jako světlé žluté jehličky, t.t. 90 až 92 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹:1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,352 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,632 (3 H, s), 4,289 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,520 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,46 až 7,50 (2 H, m), 7,651 (1 H, d, J = 16,0 Hz) a 7,98 až 8,03 (1 H, m). Pro C₁₂Hi₃NO₄ vypočteno: 61,27 % C, 5,57 % H, 5,95 % N, nalezeno: 61,15 % C, 5,67 % H, 5,94 % N.

178

4) 10% Paladium na uhlí (0,5 g) se pndá k roztoku ethylesteru 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (5,8 g, 24,7 mmolu), získaného v příkladu 71 ad 3), v ethanolu (100 ml). Tato suspenze se katalyticky redukuje za teploty místnosti a normálního tlaku 6 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a přidá se k němu 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (8 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(4-amíno-3-methylfenyl)propionové kyseliny (5,9 g, 24,2 mmolu, 98 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 158 až 163 °C. IČ spektrum Vmax (KBr) cm¹: 3200 až 2300 (široký pás, NH3⁺) a 1722 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 0,759 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,942 (3 H, s), 2,308 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,550 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,692 (2 H, q, J = 7,0 Hz) a 6,78 až 6,91 (3 H, m). Pro Ci₂H₁₇NO₂.HCI vypočteno: 59,13 % C, 7,44 % H, 5,75 % N, nalezeno: 58,94 % C, 7,17 % H, 5,58 % N.

5) Thionylchlorid (1,4 g, 11,8 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimetylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (2,0 g, 3,85 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,05 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá jednu hodinu a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-(4-amino-3-methylfenyl)propionové kyseliny (0,93 g, 4,51 mmolu), získaného v příkladu 71 ad 4), dimethylaminopyridinu (0,60 g, 4,95 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylfenyl]propionové kyseliny (2,08 g, 2,93

179 • · · ♦ 9 · 9 9 · · • 9 « · 9 · 9 9 · • · 9 99 9999 99 8« mmolu, 76 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -145,3° (c = 0,26, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm’¹: 3321 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,956 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,240 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,028 (3 H, s), 2,198 (3 H, s), 2,572 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,809 (1 H, d, J = 5,2, 14,2 Hz), 2,879 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,046 (1 H, dd, J = 7,6, 14,2 Hz), 3,533 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,722 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,124 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,400 (1 H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 4,556 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,290 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,37 (7H, m) a 7,66 až 7,75 (2 H, m). Pro C3sH45N₂O₉CI vypočteno: 64,35 % C, 6,40 % H, 3,95 % N, nalezeno: 64,08 % C, 6,41 % H, 3,71 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methylfenyljpropionové kyseliny (1,9 g, 2,68 mmolu), získaného v příkladu 71 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací z ethanolu. Získá se tak 3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyfenyl]propionová kyselina (1,35 g, 2,11 mmolu, 79 %) jako bezbarvý prášek, [«jo²² -169,5° (c = 0,17, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1741 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,670 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 2,205 (3 H, s), 2,568 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,81 až 2,92 (3 H, m), 3,01 až 3,18 (2 H, m), 3,408 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,605 (3 H, s), 3,611 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,900 (3 H, s), 4,43 až 4,50 (2 H, m), 6,193 (1 H, s), 6,618 (1 H, s), 6,99 až 7,35 (7H, m), 7,587 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 7,995 (1 H, s). Pro C^HggNzOeCI vypočteno: 63,89 % C, 6,15 % H, 4,38 % N, nalezeno: 63,93 % C, 6,22 % H, 4,20 % N.

180

Příklad 72

3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2_t2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (86 mg, 1,10 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyfenyl]propionové kyseliny (0,2 g, 0,313 mmolu), která byla získána v příkladu 71 ad 6), pyridinu (0,11 g, 1,41 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (3 ml) a směs byla dál míchána za teploty místnosti jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyfenyljpropionová kyselina (0,16 g, 0,242 mmolu, 77 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -145,5° (c = 0,22, methanol). IČ spektrum v™» (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,191 (3 H, s), 2,628 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,816 (1 H, dd, J = 5,4, 14,0 Hz), 2,883 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,080 (1 H, dd, J = 7,6, 13,8 Hz), 3,531 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,721 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,871 ····· · · · · · • · · · · ···· ··· ······ · · · ·

181 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,408 (1 H, dd, J = 5,4, 7,6 Hz), 4,550 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,286 (1 H, s), 6,645 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 až 7,36 (7 H, m) a 7,69 až 7,75 (2 H, br). Pro ^Η₄₁Ν₂Ο₉α vypočteno: 63,48 % C, 6,07 % H, 4,11 % N, nalezeno: 63,27 % C, 6,42 % H, 3,81 % N.

Příklad 73

3-[4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionová kyselina

(1) Karbonyldiimidazol (4,5 g, 27,9 mmolu) se přidá k roztoku 3-methoxy-4-nitrobenzoové kyseliny (5 g, 25,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) za teploty místnosti. Po míchání za teploty místnosti po dobu 6 hodin se přidá monoethylester hořečnaté soli kyseliny malonové (4,7 g, 27,9 mmolu). Tato směs se míchá při 60 °C jednu hodinu, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)~3-oxopropionové kyseliny (5,7 g, 21,3 mmolu, 84 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 94 až 95 °C. IČ spektrum v,™ (KBr) cm’¹:1741 a 1693 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,269 (1/2 • φ * · · φ φφ φφφφ • · φφφφ φφ φ • 9 9 9 9 9 9 9 9 φ • Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ ·Φ · · · Φ Φ Φ ΦΦ φ ·

182 χ 3 Η, t, J = 7,4 Hz), 1,355 (1/2 χ 3 Η, t, J = 7,4 Hz), 4,007 (1/2 χ 2 Η, s), 4,022 (3 Η, s), 4,227 (1/2 χ 2 Η, q, J = 7,4 Hz), 4,300 (1/2 χ 2 Η, q, J = 7,4 Hz), 5,727 (1/2x1 Η, s) a 7,35 až 7,90 (3 H, m). Pro Ci₂H₁₃NO₆ vypočteno: 53,93 % C, 4,90 % H, 5,24 % N, nalezeno: 53,81 % C, 4,87 % H, 5 % N.

2) Tetrahydridoboritan sodný (0,97 g, 25,6 mmolu) se pňdá k roztoku ethylesteru 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (5,7 g, 21,3 mmolu), který byl získán v příkladu 73 ad 1), v ethanolu (60 ml) při -30 °C. Po míchání při 0 ^QC po dobu 30 minut byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (15 ml). Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (4,3 g, 16,0 mmolu, 76 %) jako bezbarvý prášek, tt 54 až 56 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,288 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 až 2,80 (2 H, m), 3,663 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 3,986 (3 H, s), 4,212 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,14 až 5,22 (1 H, m), 6,972 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,205 (1 H, s) a 7,855 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C₁₂H₁₅NO₆ vypočteno: 53,53 % C, 5,62 % H, 5,26 % N, nalezeno: 53,54 % C, 5,69 % H, 5,12 % N.

3) Směs ethylesteru 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-hydroxypropionové kyseliny (4,1 g, 15,2 mmolu), který byl získán v příkladu 73 ad 2), triethylaminu (1,8 g, 18,3 mmolu), methánesulfonylchloridu (1,9 g, 16,8 mmolu) a ethyl-acetátu (50 ml) se míchá 30 minut při 0 °C. Přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (2,6 g, 16,8 mmolu) a tato směs se míchá 30 minut při 0 °C. Získaná směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se 6N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak ethylester 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (3,0 g, 11,9 mmolu, 79 %) jako světlé žluté jehličky, t.t 119 až 120 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1716 (C=O) a 1606 (C=C). ¹H-NMR

183 ···· to to to to ·· ··· ···· • ·· ·· «to·· to· toto spektrum (CDCb) δ: 1,355 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,004 (3 H, s), 4,296 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,518 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 až 7,21 (2 H, m), 7,651 (1 H, d, J = 15,8 Hz) a 7,879 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C₁₂H₁₃NO₅ vypočteno: 57,37 % C, 5,22 % H, 5,58 % N, nalezeno: 57,26 % C, 5,14 % H, 5,34 % N.

4) 10% Paladium na uhlí (0,3 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (2,9 g, 11,5 mmolu), získaného v příkladu 73 ad 3), v ethanolu (60 ml). Tato suspenze byla katalyticky redukována za teploty místnosti a normálního tlaku 5 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (4 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (2,4 g, 9,24 mmolu, 80 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 157 až 163 °C. IČ spektrum ν„^ (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NHa⁺) a 1728 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,078 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,652 (2 Η, t, J = 7,4 Hz), 2,899 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,839 (3 H, s), 4,010 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,846 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 6,996 (1 H, s) a 7,209 (1 H, q, J = 8,0 Hz). Pro Ci₂H₁₇NO₃.HCI vypočteno: 55,49 % C, 6,99 % H, 5,39 % N, nalezeno: 55,55 % C, 7,09 % Η, 5,22 % N.

5) Thionylchlorid (1,4 g, 11,8 mmolu) se pndá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimetylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (2,0 g, 3,85 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N,N-dimethylformamidu (0,05 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá jednu hodinu a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml. Získaný roztok byl přidán ke směsi ethylesteru 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,2 g, 4,51 mmolu), získaného v příkladu 73 ad 4), dimethylaminopyridinu (0,60 g, 4,95 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut, byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhli• 00 *0 ··

0 0 0 0 0 0 0 * 0 ·

0 · 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • •9 00 00 0000 00 00

184 čitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionové kyseliny (1,3 g, 1,79 mmolu, 47 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -145,3° (c = 0,26, methanol). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3337 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,949 (3 H, s), 1,016 (3 H, s), 1,244 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,594 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,844 (1 H, d, J = 6,4, 14,6 Hz), 2,907 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,015 (1 H, dd, J = 6,4, 14,6 Hz), 3,534 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,607 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,788 (3 H, s), 3,865 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,127 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,444 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,568 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,286 (1 H, s), 6,627 (1 H, s), 6,93 až 6,78 (2 H, m), 6,94 až 7,33 (5 H, m), 8,124 (1 H, s) a 8,204 (1 H, d, J = 8,0 Hz). Pro CaeH^NzOioCI vypočteno: 62,93 % C, 6,25 % H, 3,86 % N, nalezeno: 62,57 % C, 6,46 % H, 3,58 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionové kyseliny (1,2 g, 1,65 mmolu), získaného v příkladu 73 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací z ethanolu. Získá se tak 3-[4-[{[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionová kyselina (0,85 g, 1,30 mmolu, 79 %) jako bezbarvé hranolky, [«]d²² -196,7° (c = 0,14, methanol). IČ spektrum v™» (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1712, 1691 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCls) δ: 0,667 (3 H, s), 1,038 (3 H, s), 2,586 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,852 (1 H, dd, J = 6,0, 14,6 Hz), 2,907 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,046 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 3,148 (1 H, brd, J = 11,4 Hz), 3,407 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,606 (1 H, d, J = 11,4 • · 9 · 9 ·

185

0 09 0 • 9

Hz), 3,808 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,442 (1 H, dd, J = 6,0, 6,6 Hz), 4,473 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,187 (1 H, s), 6,604 (1 H, s), 6,75 až 7,36 (7 H, m) a 8,13 až 8,18 (2 H, m). Pro (WWW H₂O vypočteno: 61,49 % C, 6,07 % H, 4,22 % N, nalezeno: 61,70 % C, 6,25 % H, 3,96 % N.

Příklad 74

3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor~5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (63 mg, 0,801 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionové kyseliny (0,15 g, 0,229 mmolu), která byla získána v příkladu 73 ad 6), pyridinu (81 mg, 1,03 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs byla dále míchána za teploty místnosti jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfehyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxyfenyl]propionová kyselina (0,11 g, 0,158 mmolu, 69 %) jako

186 bezbarvý amorfní prášek, [oJd²² -176,2° (c = 0,19, methanol). IČ spektrum ν^χ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,949 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,652 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,847 (1 H, dd, J = 6,6, 15,0 Hz), 2,914 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,017 (1 H, dd, J = 6,6, 15,0 Hz), 3,533 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,604 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J - 11,0 Hz), 3,778 (3 H, s), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,441 (ϊ H, dd, J = 6,0, 6,6 Hz), 4,566 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,287 (1 H, s), 6,634 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,70 až 7,33 (7 H, m), 8,152 (1 H, s) a 8,211 (1 H, d, J = 8,2 Hz). Pro C36H41N₂OioCI vypočteno: 62,02 % C, 5,93 % H, 4,02 % Ν, nalezeno: 62,06 % C, 5,94 % H, 3,69 % N.

Příklad 75

4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro^4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethylbenzoová kyselina

Cl

COOH

1) Do roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny [japonský patentový spis 09-136880 A, příklad 11 ad 4)] (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 4-(aminomethyl)benzoové kyseliny (0,46 g, 2,30 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,38 g, 2,30 mmolu) a potom triethylamin (0,53 g, 5,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a potom se zahustí

187 za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 6)] a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl3acetyl3aminomethylbenzoové kyseliny (0,84 g, 1,34 mmolu, 64 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 110 až 112 °C, [a]_D ²² -194,7° (c = 0,23, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 1720 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,637 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 2,724 (1 H, dd, J = 6,2,14,4 Hz), 2,907 (1 H, dd, J = 6,8, 14,4 Hz), 3,08 až 3,19 (1 H, m), 3,372 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,56 až 3,64 (1 H, m), 3,594 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 3,918 (3 H, s), 4,40 až 4,52 (4 H, m), 6,149 (1 H, s), 6,284 (1 H, br), 6,608 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,35 (7 H, m) a 7,984 (2 H, d, J = 7,8 Hz). Pro Ο^^ζ^ΟδΟΙ.Ο,δ H₂O vypočteno: 61,98 % C, 6,08 % H, 4,38 % N, nalezeno: 62,07 % C, 6,24 % H, 4,14 % N.

2) Směs methylesteru 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethylbenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 75 ad 1), (0,74 g, 1,18 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací z ethyl-acetátu. Získá se tak 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)~2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminomethylbenzoová kyselina (0,44 g, 0,720 mmolu, 61 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání 143 až 144 °C, [α^²² -213,8° (c = 0,27, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1709 a 1653 (C=O).¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,645 (3 H, s), 1,051 (3 H, s), 2,747 (1 H, dd, J = 5,6,14,4 Hz), 2,927 (1 H, dd, J = 6,6, 14,4 Hz), 3,386 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,597 (3 H, s), 3,599 (1 H, d, J 11,8 Hz), 3,891 (3 H, s), 4,42 až 4,53 (4 H, m), 6,153 (1 H, s), 6,400 (1 H, br), 6,611 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,36 (7 H, m) a 8,018 (2 H, d, J = 8,2 Hz). Pro CaaHasNzOeCI.Oč H₂O vypočteno: 62,53 % C, 5,80 % H, 4,56 % N, nalezeno: 62,44 % C, 5,81 % H, 4,18 % N.

• 9 99 ·· ··«··· • · · · · · · · 9

9 9 9 9 · · · 9 9

999 9999

99 9 · 9999 99 99

188

Příklad 76_; .3.: ' a ..

4-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethylbenzoová kyselina

Ke směsi 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dirnethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminomethylbenzoové kyseliny, získané v příkladu 75 ad 2), (0,2 g, 0,328 mmolu), pyridinu (0,12 g, 1,48 mmolu) a ethyl-acetátu (2 ml) byl pňdán acetylchlorid (90 mg, 1,15 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a po pňdání vody (2 ml) se dál míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yijacetyljaminomethylbenzoová kyselina (0,15 g, 0,230 mmolu, 70 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -204,2° (c = 0,43, MeOH). IČ spektrum v™» (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1716 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,945 (3 H, s), 1,009 (3 H, s), 2,035 (3 H, s), 2,748 (1 H, dd, J = 5,4,14,2 Hz), 2,945 (1 : H, dd, J = 7,6,14,2 Hz), 3,539 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,41 až 4,58 (4 H, m), 6,253 (1 H, s), 6,539 (1 H, br), 6,644 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,36 (7 H, m) a 7,967 (2 H, d, J = *8,6 Hz). Pro C34H₃₇N₂O₉CI.0,2 H₂O vypočteno: 62,18 % C, 5,74 % H, 4,27 % N, ' nalezeno: 62,06 % C, 5,88 % H, 4,09 % N.

f' ' i r

( ιΐίί

189 • 9 9··· • < 9 9 «

99

Příklad 77 a-[4-[2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxy]isobutanová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a ethylesteru a-[4-(2-aminoethyl)fenyloxy]isobutanové kyseliny (0,58 g, 2,30 mmolu) v N.N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,41 g, 2,51 mmolu) a potom triethylamin (0,32 g, 3,14 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak ethylester a-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxy]ísobutanové kyseliny (1,19 g, 1,67 mmolu, 80 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání 147 až 148 °C, [ajo²² -154,9° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm¹: 3600 až 3200 (široký pás, NH a OH), 1732 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCU) δ: 0,636 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,255 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,577 (6 H, s), 2,588 (1 H, dd, J = 6,2, 14,6 Hz), 2,731 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,810 (1 H, dd, J = 8,0, 14,6 Hz), 3,08 až 3,50 (5 H, m), 3,605 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,239 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,37 až 4,47 (2 H, m), 5,80 (1 H br), 6,143 (1 H, s), 6,603 (1 H, s) a 6,76 až 7,35 (9 H, m). Pro C₃₈H47N₂O₉CI.0,2 H₂O vypočteno: 63,85 % C, 6,68 % H, 3,92 % N, nalezeno: 63,75 % C, 6,45 % H, 3,72 % N.

• t <1 «

190 • · · ·· ·©·© • · t • · © © ·· «©

2) Směs ethylesteru a-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyljfenyloxyjisobutanové kyseliny (1,0 g, 1,41 mmolu), 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (25 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se taka-[4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]aminoethyljfenyloxyjisobutanová kyselina (0,65 g, 0,951 mmolu, 67 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 209 až 211 °C (směs AcOEt s hexanem), [a]_D ²² -152,2° (c = 0,19, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, COOH a OH), 1732 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,626 (3 H, s), 1,055 (3 H, s), 1,588 (3 H, s), 1,599 (3 H, s), 2,562 (1 H, dd, J = 4,8, 14,0 Hz), 2,68 až 2,85 (3 H, m), 3,170 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,353 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,42 až 3,52 (2 H, m), 3,566 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,579 (3 H, s), 3,883 (3 H, s), 4,30 až 4,37 (2 H, m), 5,916 (1 H br), 6,073 (1 H, s), 6,597 (1 H, s) a 6,85 až 7,34 (9 H, m). Pro CaeH^NaOeCI vypočteno: 63,29 % C, 6,34 % H, 4,10 % N, nalezeno: 63,07 % C, 6,29 % H, 3,87 % N.

Příklad 78 a-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyljfenyloxy]isobutanová kyselina

191

Ke směsi a-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxyjisobutanové kyseliny, která byla získána v příkladu 77 ad 2), (0,15 g, 0,220 mmolu), pyridinu (78 mg, 0,99 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (60 mg, 0,77 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a tato směs byla pak míchána za teploty místnosti další 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10 :1)]. Získá se tak a-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yI]acetyl]aminoethyljfenyloxy3isobutanová kyselina (0,11 g, 0,152 mmolu, 69 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -142,3° (c -0,19, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, COOH), 1736 a 1676 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,936 (3 H, s), 1,572 (6 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,592 (1 H, dd, J = 6,0, 14,0 Hz), 2,78 až 2,82 (3 H, m), 3,40 až 3,55 (3 H, m), 3,597 (3 H, s), 3,734 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,862 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,34 až 4,40 (1 H, m), 4,496 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,00 až 6,10 (1 H, br), 6,231 (1 H, s), 6,632 (1 H, s) a 6,81 až 7,33 (9 H, m). Pro Ο^Η^ΝζΟιοΟ.ΗζΟ vypočteno: 61,41 % C, 6,37 % H, 3,77 % N, nalezeno: 61,57 % C, 6,27 % H, 3,72 % N.

Příklad 79

2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxy]octová kyselina

192

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu ethylesteru 2-[4-(2-aminoethyl)fenyloxy]octové kyseliny (0,57 g, 2,20 mmolu) v N,N-dimethylforrnamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,38 g, 2,30 mmolu) a potom triethylamin (0,53 g, 5,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak ethylester 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro^,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxy]octové kyseliny (0,99 g, 1,45 mmolu, 69 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 142 až 145 °C, [ajo²² -150,9° (c = 0,20, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (široký pás, NH a OH), 1755 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,632 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 1,302 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,590 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,72 až 2,86 (3 H, m), 3,06 až 3,20 (1 H, m), 3,33 až 3,57 (4 H, m), 3,601 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,275 (2 H, q, J = 7,0 Hz),

4,36 až 4,45 (2 H, m), 4,601 (2 H, s), 5,813 (1 H br), 6,138 (1 H, s), 6,610 (1 H, s) a 6,82 až 7,35 (9 H, m). Pro CseH^OsCI.^O vypočteno: 61,66 % C, 6,47 % H, 4,00 % N, nalezeno: 61,88 % C, 6,21 % H, 4,06 % N.

2) Směs ethylesteru 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyljfenyloxyjoctové kyseliny, získaného v příkladu 79 ad 1), (0,89 g, 1,30 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (2:1)J. Získá se tak 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2_:3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2~oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethy}]fenyloxy]octová kyselina

193 (0,52 g, 0,794 mmolu, 61 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -160,3° (c = 0,22, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, COOH a OH), 1739 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,625 (3 H, s), 1,039 (3 H, s), 2,572 (1 H, dd, J = 5,2,14,0 Hz), 2,69 až 2,85 (3 H, m), 3,169 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,353 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 3,42 až 3,61 (3 H, m), 3,581 (3 H, s), 3,885 (3 H, s), 4,32 až 4,44 (2 H, m), 4,623 (2 H, s), 5,920 (1 H, br), 6,087 (1 H, s), 6,609 (1 H, s) a 6,74 až 7,38 (9 H, m). Pro C^HsgNaOsCI.O.S H₂O vypočteno: 61,49 % C, 6,07 % H, 4,22 % N, nalezeno: 61,22 % C, 6,35 % H, 4,04 % N.

Příklad 80

2-[4-[2-[[(3R, 5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoethyljfenyloxy]octová kyselina

Ke směsi 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetylJaminoethyl]fenyloxyjoctové kyseliny, která byla získána v příkladu 79 ad 2), (0,3 g, 0,458 mmolu), pyridinu (0,16 g, 2,06 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,13 g, 1,60 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a v míchání se pokračuje za teploty místnosti další 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (2 : 1)]. Získá se tak 2-[4~[2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxa194 zepin-3-yl]acetyl]aminoethyl]fenyloxy]octová kyselina (0,12 g, 0,165 mmolu, 36 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -153,8° (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, COOH), 1732 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,932 (3 H, s), 0,989 (3 H, s), 2,020 (3 H, s), 2,593 (1 H, dd, J = 6,0, 15,2 Hz), 2,68 až 2,84 (3 H, m), 3,38 až 3,55 (3 H, m), 3,594 (3 H, s), 3,722 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,858 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,883 (3 H, s), 4,33 až 4,40 (1 H, m), 4,501 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,586 (2 H, s), 6,103 (1 H, br), 6,228 (1 H, s), 6,623 (1 H, s) a 6,79 až

7,37 (9 H, m). Pro CaeHfriNaOwCI.O.S H₂O vypočteno: 61,23 % C, 5,99 % H, 3,97 % N, nalezeno: 61,22 % C, 6,13 % H, 3,94 % N.

Příklad 81

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydro)ty-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]benzofuran-2-karboxylová kyselina

(1) Do roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 5-aminobenzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,48 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla přidána voda a tetrahydrofuran byl odde···· • · ··· ···* ·· · · ···· ·« ··

195 stilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a potom se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1:1)]. Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2 -oxo-1,2,3,5-tetrahydro^, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,1 g, 1,59 mmolu, 83 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -95,7° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3331 (NH), 1734 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,961 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 2,011 (3 H, s), 2,864 (1 H, dd, J = 5,8,14,4 Hz), 3,040 (1 H, dd, J = 7,2,14,4 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,738 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,877 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 3,978 (3 H, s), 4,440 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,567 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,313 (1 H, s), 6,648 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,51 (8 H, m), 8,063 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,07 až 8,14 (1 H, br). Pro C36H37N2O10CI vypočteno: 62,38 % C, 5,38 % H, 4,04 % N, nalezeno: 62,19 % C, 5,59 % H, 3,80 % N.

2) Směs methylesteru 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]benzofuran-2-karboxylové kyseliny, který byl získán v příkladu 81 ad 1), (1 g, 1,44 mmolu), 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1:2). Získá se tak 5-[H(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydra-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,72 g, 1,13 mmolu, 78 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání 171 až 172 °C, [aj_D ²² -108,5° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum ν_ΜΧ(ΚΒΓ) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1714 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,670 (3 H, s), 1,059 (3 H, s), 2,906 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 3,094 (1 H, dd, J = 7,8, 14,4 Hz), 3,228 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,418 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,648 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,888

196 (3 H, s), 4,47 až 4,53 (2 H, m), 6,204 (1 H, s), 6,627 (1 H, s), 6,97 až 7,46 (8 H, m), 7,984 (1 H, s) a 8,16 až 8,28 (1 H, br). Pro CasHaMOgCI.HsO vypočteno: 60,50 % C,

5,38 % H, 4,28 % N, nalezeno: 60,43 % C, 5,40 % H, 4,10 % N.

Příklad 82

5-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]benzofuran-2-karboxylová kyselina

Ke směsi 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin~3-yl]acetyljamino]benzofuran-2-karboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 81 ad 2), (0,3 g, 0,471 mmolu), pyridinu (0,17 g, 2,12 mmolu) a ethyí-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,13 g, 1,65 mmolu). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml) a směs se dále míchá další dvě hodiny za teploty místnosti. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,28 g, 0,412 mmolu, 88 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -95,3° (c - 0,21, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,976 (3 H, s), 1,033 (3 H, s), 1,941 (3 H, s), 2,918 (1 H, dd, J = 5,2,15,4 Hz), 3,227 (1 H, dd, J = 8,8, 15,4 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,614 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,806 (1 H, d, J φ Φ· φφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ

197

11,0 Ηζ), 3,883 (3 Η, s), 3,885 (1 Η, d, J = 11,0 Hz), 4,56 až 4,65 (2 Η, m), 6,346 (1 Η, s), 6,672 (1 Η, d, J = 1,8 Hz), 6,95 až 7,45 (8 H, m), 7,921 (1 H, s) a 8,84 až 8,96 (1 H, br). Pro H₂O vypočteno: 61,09 % C, 5,27 % H, 4,07 % N, nalezeno:

61,00 % C, 5,26 % H, 3,85 % N.

Příklad 83

7-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]ácetyl]amino3indol-2-karboxylová kyselina

1) Do roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,03 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridú methylesteru 7-aminoindol-2-karboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 49 ad 3), (0,51 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1)J. Získá se tak ethylester 7-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]indol-2-karboxylové ·· ···· • ·· · ·· • · · · ···· · · 0 ··· ·· · ··· ······ · · · « « • · · ··· ···« ··· ·· · * ···· ·· ··

198 kyseliny (1,1 g, 1,56 mmolu, 81 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -115,3° (c = 0,22, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3296 (NH), 1712 a 1666 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,986 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 1,394 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,011 (3 H, s), 2,931 (1 H, dd, J = 5,2, 13,6 Hz), 3,119 (1 H, dd, J = 8,2, 13,6 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,781 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 3,929 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,387 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,473 (1 H, dd, J = 5,2, 8,2 Hz), 4,718 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,328 (1 H, s), 6,656 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,94 až 7,54 (10 H, m) a 8,24 až 8,28 (1 H, br).

2) Směs ethylesteru 7-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]indol-2-karboxylové kyseliny (1 g, 1,42 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10 : 1)]. Získá se tak 7-JJ[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino]indol-2-karboxylová kyselina (0,66 g, 1,04 mmolu, 73 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [aj_D ²² -111,9° (c = 0,38, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm ¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH) a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 0,828 (3 H, s), 0,925 (3 H, s), 3,056 (2 H, d, J - 6,6 Hz), 3,206 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,447 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,559 (3 H, s), 3,616 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,859 (3 H, s), 4,45 až 4,52 (2 H, m), 6,206 (1 H, s), 6,520 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 6,96 až 7,54 (11 H, m). Pro Ο^ΗΛΟβΟΙ.Ι,δ H₂O vypočteno: 59,77 % C, 5,62 % H, 6,34 % N, nalezeno: 59,37 % C, 5,48 % H, 6,43 % N.

Příklad 84

• ··	·« ··	··	··»·
• · ·	• · · ·	• ·	•
• · ·	• · ·	• ·	• ·
• · · *	• · · · · ·	• ·	• ·

199

7-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]indol-2-karboxylová kyselina

Ke směsi 7-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2_;3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminojindol-2-karboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 83 ad 2), (0,3 g, 0,472 mmolu), pyridinu (0,17 g, 2,12 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl pňdán acetylchlorid (0,13 g, 1,65 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi pňdána voda (4 ml). Následuje míchání další dvě hodiny za teploty místnosti. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 7-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chIor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]indol-2-karboxylová kyselina (0,25 g, 0,369 mmolu, 78 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -104,4° (c = 0,28, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, COOH a NH) a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,020 (3 H, s), 1,038 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 3,046 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,641 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,770 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,528 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,61 (1 H, t, J - 14,2 Hz), 6,321 (1 H, s), 6,581 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 7,02 až 7,58 (11 H, m). Pro C35Hs6N₃O9CI.0,5 H₂O vypočteno: 61,18 % C, 5,43 % H, 6,12 % N, nalezeno: 61,42 % C, 5,83 % H, 6,46 % N.

Příklad 85

	to· « to	to· • «	·· • ·	• to sí to	·»·· to- to
	• ·	to »	•	• ·	• to
• *	• to	··	< ···	··	• ·

200

4-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3~acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,67 g, 5,61 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a získaný roztok byl přidán ke směsi ethylesteru 4-aminobenzoové kyseliny (0,51 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla k reakční směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent směs ethyl-acetátu s hexanem (3 : 2)]. Získá se tak ethylester 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny (1,01 g, 1,51 mmolu, 79 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -116,1° (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3331 (NH), 1716 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,958 (3 H, s), 1,015 (3 Η, s), 1,258 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,029 (3 H, s), 2,858 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 3,016 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,540 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J =

201

11,0 Hz), 3,876 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,30 až 4,44 (3 H, m), 4,561 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,303 (1 H, s), 6,649 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,39 (5 H, m), 7,564 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,983 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 8,210 (1 H, br). Pro CasH^NzOgCI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 62,74 % C, 5,91 % H, 4,13 % N.

2) Směs ethylesteru 4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminobenzoůvé kyseliny, která byla získána v příkladu 85 ad 1), (0,9 g, 1,35 mmolu), 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina (0,17 g, 0,285 mmolu, 21 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -112,8° (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm' ¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1682 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 0,665 (3 H, s), 1,059 (3 H, s), 2,889 (1 H, dd, J = 5,4, 13,4 Hz), 3,046 (1 H, dd, J = 6,6,13,4 Hz), 3,187 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,408 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,625 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,408 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,625 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,896 (3 H, s), 4,42 až 4,53 (2 H, m), 6,208 (1 H, s), 6,640 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 až 7,37 (5 H, m), 7,607 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,051 (2 H, d, J = 8,8 Hz) a 8,12 až 8,24 (1 H, br). Pro C₃iH₃₃N₂O₈CI.0,5H₂O vypočteno: 61,44 % C, 5,65 % H, 4,62 % N, nalezeno: 61,64 % C, 5,73 % H, 4,60 % N.

• · · ·

202

Příklad 86

3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (0,5 g, 0,962 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán thionylchlorid (0,34 g, 2,81 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi methylesteru 3-aminobenzoové kyseliny (0,16 g, 1,06 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla k reakční směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (4 : 3)]. Získá se tak methylester 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny (0,47 g, 0,720 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]D²² -135,4° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm“¹: 3331 (NH), 1724 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,962 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,853 (1 H, dd, J = 6,4, 14,0 Hz), 3,011 (1 H, dd, J = 7,2, 14,0 Hz), 3,542 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,623 (3 H, s), 3,734 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,879 (1 H, d, J • · • · ·®· ·

203 = 11,4 Hz), 3,896 (3 Η, s), 3,961 (3 Η, s), 4,420 (1 Η, dd, J = 6,4,7,2 Hz), 4,572 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 6,310 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 až 7,42 (5 H, m), 7,76 až 7,86 (2 H, m) a 8,02 až 8,12 (2 H, m). Pro C34H37N2O9CI vypočteno: 62,53 % C, 5,71 % H, 4,29 % N, nalezeno: 62,37 % C, 5,72 % H, 4,15 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 86 ad 1), (0,37 g, 0,567 mmolu), 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina (0,33 g, 0,553 mmolu, 97 %) jako bezbarvé hranolky, [a]_D ²² -149,8° (c = 0,37, MeOH). IČ spektrum vrax(KBr) cm'¹: 3427, 3358 (NH a OH), 3600 až 2400 (široký pás, COOH), 1697 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,665 (3 H, s), 1,053 (3 H, s), 2,887 (1 H, dd, J = 5,4, 14,4 Hz), 3,059 (1 H, dd, J = 7,2,14,4 Hz), 3,200 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,400 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,618 (3 H, s), 3,636 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,44 až 4,53 (2 H, m), 6,203 (1 H, s), 6,627 (1 H, s), 6,96 až 7,45 (6 H, m), 7,823 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,962 (2 H, d, J - 8,2 Hz), 8,068 (1 H, s) a 8,16 až 8,30 (1 H, br). Pro C31H33N2O8CI.H₂O vypočteno: 60,53 % C, 5,74 % H, 4,55 % N, nalezeno: 60,69 % C, 5,72 % H, 4,50 % N.

• · · ·

204

Příklad 87

3-[[(3R, 5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJaminobenzoová kyselina

Ke směsi 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 86 ad 2), (0,1 g, 0,167 mmolu), pyridinu (60 mg, 0,752 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (46 mg, 0,585 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml). V míchání se pokračuje za teploty místnosti další 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-fl(3R,5S)~1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina (94 mg, 0,147 mmolu, 88 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -142,1° (c = 0,27, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1722 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,963 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,892 (1 H, dd, J = 6,0, 13,6 Hz), 3,098 (1 H, dd, J = 7,6, 13,6 Hz), 3,540 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,753 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,887 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,481 (1 H, dd, J = 6,0, 7,6 Hz), 4,575 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,306 (1 H, s), 6,660 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,791 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 až 8,05 (2 H, m) a 8,48 až 8,58 (1 H, br). Pro CaaHsNzOgCI.O.S H2O vypočteno: 61,16 % C, 5,60 % H, 4,32 % N, nalezeno: 61,28 % C, 5,32 % H, 4,46 % N.

205

Příklad 88

2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (0,5 g, 0,962 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán thionylchlorid (0,34 g, 2,81 mmolu) za teploty místností. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi methylesteru 2-aminobenzoové kyseliny (0,16 g, 1,06 mmolu), triethylaminu (0,24 g, 2,41 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla k reakční směsi přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (2 : 1)]. Získá se tak methylester 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny (0,28 g, 0,429 mmolu, 45 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -175,0° (c = 0,25, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3275 (NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,953 (3 H, s), 1,030 (3 H, s), 2,030 (3 H, s), 2,946 (1 H, dd, J = 6,2,15,0 Hz), 3,118 (1 H, dd, J =6,6,15,0 Hz), 3,551 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,735 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,856 (1 H, d, J = 11,0 Hz),

206

3,861 (3 H, s), 3,883 (3 Η, s), 4,509 (1 Η, dd, J = 6,2, 6,6 Hz), 4,588 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,630 (1 H, s), 6,93 až 7,55 (7 H, m), 8,019 (1 H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz) a 8,631 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C^HayNzOgCI vypočteno: 62,53 % C, 5,71 % H, 4,29 % N, nalezeno: 62,69 % C, 5,57 % H, 4,08 % N.

2) Směs methylesteru 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 88 ad 1), (0,23 g, 0,352 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,2 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 2-[[(3R,5S)-7-chIor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminobenzoová kyselina (0,18 g, 0,301 mmolu, 86 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -181,2° (c = 0,11, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1682 a 1657 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,661 (3 H, s), 1,060 (3 H, s), 2,960 (1 H, dd, J = 5,8,14,6 Hz), 3,169 (1 H, dd, J = 7,2,

14,6 Hz), 3,222 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,402 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,686 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,854 (3 H, s), 4,488 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,529 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 6,176 (1 H, s), 6,616 (1 H, s), 6,93 až 7,56 (7 H, m), 8,078 (1 H, d, J - 8,4 Hz) a 8,613 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro CsíH^OsCI.O.S H₂O vypočteno: 61,44 % C, 5,65 % H, 4,62 % N, nalezeno: 61,65 % C, 5,49 % H, 4,63 % N.

• to «

207 • · · to to to • ·· ·· · to ·«··

Příklad 89

2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dímethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina

Ke směsi 2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 88 ad 2), (0,1 g, 0,167 mmolu), pyridinu (60 mg, 0,752 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (46 mg, 0,585 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (3 mi) a výsledná směs byla míchána za teploty místnosti další hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobenzoová kyselina (73 mg, 0,114 mmolu, 68 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -154,7° (c = 0,29, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,961 (3 H, s), 1,023 (3 H, s), 2,031 (3 H, s), 2,980 (1 H, dd, J = 5,4, 15,0 Hz), 3,259 (1 H, dd, J = 6,2, 15,0 Hz), 3,567 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,771 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,860 (3 H, s), 3,876 (3 H, d, J = 11,0 Hz), 4,559 (1 H, dd, J = 5,4,6,2 Hz), 4,609 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 6,309 (1 H, s), 6,646 (1 H, s), 6,92 až 7,56 (7 H, m), 8,039 (1 H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz) a 8,639 (1 H, d, J = 8,0 Hz). Pro CsaHgsNzOgCI vypočteno: 62,02 % O, 5,52 % H, 4,38 % N, nalezeno: 61,88 % C, 5,82 % H, 4,20 % N.

• · «

208

Příklad 90

3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-thiophenekarboxylová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1 g, 1,92 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a výsledný roztok byl přidán ke směsi ethylesteru 3-amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny (0,33 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,29 g, 2,88 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1:2)]. Získá se tak methylester 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropy!)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyi)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny (0,58 g, 0,880 mmolu, 46 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -202,0° (c = 0,12, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3325 (NH), 1734 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) 6: 0,949 (3 H, s), 1,026 (3 H, s), 2,026 (3 H, s), 2,923 (1 H, dd, J = 6,0, 15,2 Hz), 3,097

• · · · ····

209 (1 H, dd, J = 6,6,15,2 Hz), 3,548 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,618 (3 H, s), 3,70 až 3,75 (2 H, m), 3,836 (3 H, s), 3,885 (3 H, s), 4,473 (1 H, dd, J = 6,0, 6,6 Hz), 4,583 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,638 (1 H, s), 6,95 až 7,33 (3 H, m), 7,436 (1 H, d, J = 5,4 Hz) a 8,062 (1 H, d, J = 5,4 Hz). Pro C^HssNzOgSGI vypočteno: 58,31 % C, 5,35 % H, 4,25 % N, nalezeno: 58,29 % C, 5,34 % H, 4,24 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3~yl]acetyl]amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny, který byl získán v příkladu 90 ad 1), (0,5 g, 0,759 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino-2-thiofenkarboxylová kyselina (0,30 g, 0,497 mmolu, 66 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 154 až 155°, [a]_D ²² -193,1° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1697,1680 a 1666 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,665 (3 H, s), 1,055 (3 H, s), 2,957 (1 H, dd, J = 5,8, 15,0 Hz), 3,147 (1 H, dd, J = 7,0, 15,0 Hz), 3,218 (1 H, d, J =

11,6 Hz), 3,401 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,612 (3 H, s), 3,661 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,848 (3 H, s), 4,45 až 4,52 (2 H, m), 6,176 (1 H, s), 6,614 (1 H, s), 6,93 až 7,36 (5 H, m), 7,498 (1 H, d, J = 5,4 Hz) a 8,067 (2 H, d, J = 5,4 Hz). Pro CzgH^NaOeSCI.EfeO vypočteno: 58,53 % C, 6,10 % H, 4,13 % N, nalezeno: 58,42 % C, 5,74 % H, 4,25 % N.

• · 9 9

210

Příklad 91 • 99 99 • · 9 · · 9 · • · 9 · · • · 9 9 · · • · · 9 * « »·· 99 99 ·<

3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-thiofenkarboxylová kyselina

Ke směsi 3-[[(3R,5S)-7-ch|or-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 90 ad 2), (0,15 g, 0,249 mmolu), pyridinu (88 mg, 1,12 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (68 mg, 0,871 mmolu). Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny byla k této směsi přidána voda (3 ml). Následuje míchání za teploty místnosti další 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-thiofenkarboxylová kyselina (0,12 g, 0,184 mmolu, 76 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -188,4° (c = 0,23, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1736 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,956 (3 H, s), 1,018 (3 H, s), 2,033 (3 H, s), 2,984 (1 H, dd, J = 6,2,15,6 Hz), 3,263 (1 H, dd, J = 6,8,

15,6 Hz), 3,562 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,622 (3 H, s), 3,750 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,854 (3 H, s), 3,866 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,517 (1 H, dd, J = 6,2, 6,8 Hz), 4,604 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,298 (1 H, s), 6,647 (1 H, s), 6,93 až 7,36 (5 H, m), 7,482 (1 H, d, J = 5,6 • · 9 · 9 • ·9 99 9999

211

Hz) a 8,081 (1 H, d, J = 5,6 Hz). Pro CaiHaMCfeSCI vypočteno: 57,72 % C, 5,16 % H, 4,34 % N, nalezeno: 57,66 % C, 5,21 % H, 4,31 % N.

Příklad 92

2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl3acetyl]aminothiazol-4-octová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1 g, 1,92 mmolu) a N.N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 2-aminothiazol-4-octové kyseliny (0,44 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1)]. Získá se tak methylester 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminothiazoM-octové kyseliny (0,54 g, 0,801 mmolu, 42 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -140,1° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm' • 9 0000

212 •¹: 3261 (NH), 1738 a 1680 (C=O). ’Η-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,947 (3 H, s), 1,016 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,917 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,102 (1 H, dd, J = 7,0, 14,6 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,714 (2 H, s), 3,725 (3 H, s), 3,726 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,858 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,436 (1 H, dd, J = 5,8, 7,0 Hz), 4,582 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,775 (1

H, s), 6,96 až 7,35 (5 H, m) a 9,45 až 9,60 (1 H, br). Pro C32H36N3O9SCI vypočteno: 57,01 % C, 5,38 % H, 6,23 % N, nalezeno: 57,13 % C, 5,15 % H, 6,33 % N.

2) Směs methylesteru 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminothiazoM-octové kyseliny, který byl získán v příkladu 92 ad 1), (0,48 g, 0,712 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,2 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1 :1). Získá se tak2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminothiazol-4-octová kyselina (0,33 g, 0,534 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -142,6° (c = 0,36, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm . 3600 az 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,645 (3 H, s),

I, 037 (3 H, s), 2,941 (1 H, dd, J = 5,6, 16,0 Hz), 3,13 až 3,29 (2 H, m), 3,391 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,605 (3 H, s), 3,64 až 3,70 (3 H, m), 3,881 (3 H, s), 4,44 až 4,54 (2 H, m), 6,164 (1 H, s), 6,614 (1 H, s), 6,744 (1 H, s) a 6,94 až 7,37 (5 H, m). Pro C29H3₂N₃O₈SCI.0,3 H₂O vypočteno: 55,86 % C, 5,27 % H, 6,74 % N, nalezeno: 55,89 % C, 5,47 % H, 6,57 % N.

213 ·· ··

Příklad 93

2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminothiazol-4-octová kyselina

Ke směsi 2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2~dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminothiazoM-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 92 ad 2), (0,15 g, 0,243 mmolu), pyridinu (86 mg, 1,09 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (67 mg, 0,849 mmolu). Po míchání za teploty místnosti pod dobu jednu hodinu byla k této směsi přidána voda (4 ml). Následuje další míchání za teploty místnosti přes noc. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chior-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminothiazol-4-octová kyselina (0,12 g, 0,182 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -134,8° (c = 0,24, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,941 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 2,017 (3 H, s), 2,953 (1 H, dd, J = 4,8, 15,6 Hz), 3,198 (1 H, dd, J = 7,8, 15,6 Hz), 3,548 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,609 (3 H, s), 3,664 (2 H, s), 3,729 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,847 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,881 (3 H, s), 4,48 až 4,61 (2 H, m), 6,280 (1 H, s), 6,649 (1 H, s), 6,728 (1 H, s) a 6,93 až 7,40 (5 H, m). Pro C^NgOgSCI.HzO vypočteno: 54,90 % C, 5,19 % H, 6,21 % N, nalezeno: 54,90 % C, 5,35 % H, 6,21 % N.

214

• ff ffff • · · · • · · • ffff • ffff • ff ···· • ff ····

Příklad 94

5-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankarboxylová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1 g, 1,92 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi methylesteru 5-amino-2-furankarboxylové kyseliny (0,48 g, 4,80 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (3 : 2)]. Získá se tak methylester 5-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankarboxylové kyseliny (0,51 g, 0,793 mmolu, 41 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -178,8° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm' Λ 3281, 3233 (NH), 1728 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,954 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,028 (3 H, s), 2,903 (1 H, dd, J = 7,6,14,6 Hz), 3,012 (1 H, dd, J = 7,0,

14,6 Hz), 3,547 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,630 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,866 • 99 ·· · Φ • · · • · · • Φ Φ • ΦΦ φφ • Φ Φφ • Φ Φ Φ • Φ Φ • Φ Φ φ • Φ Φ ·· ΦΦΦΦ ·< ····

Φ

I «

ΦΦ

215 (1 Η, d, J = 11,4 Ηζ), 3,879 (3 Η, s), 3,894 (3 Η, s), 4,385 (1 Η, dd, J = 7,0, 7,6 Ηζ), 4,589 (1 Η, d, J = 14,4 ΗΖ), 6,312 (1 Η, s), 6,453 (1 Η, d, J = 3,8 Ηζ), 6,671 (1 Η, d, J = 2,2 Ηζ), 6,89 až 7,35 (6 Η, m) a 8,95 až 9,00 (1 Η, br). Pro CWWfeOioCI vypočteno: 59,77 % C, 5,49 % H, 4,36 % N, nalezeno: 59,70 % C, 5,41 % H, 4,33 % N.

2) Směs methylesteru 5-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankarboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 94 ad 1), (0,41 g, 0,638 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 5-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankart)oxy!ová kyselina (0,17 g, 1,14 mmolu, 98 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 155 až 158 °C, [ajo²² -160,6° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1710,1684 a 1655 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,854 (3 H, s), 0,934 (3 H, s), 2,848 (1 H, dd, J = 6,6, 15,4 Hz), 2,996 (1 H, dd, =7,0, 15,4 Hz), 3,202 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,430 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,585 (3 H, s), 3,681 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,883 (3 H, s), 4,428 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,460 (1 H, dd, J = 6,6, 7,0 Hz), 6,200 (1 H, s), 6,380 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,529 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 7,05 až 7,63 (6 H, m). Pro C29H₃₁N₂O9CI.1,5 H₂O vypočteno: 56,73 % C, 5,58 % H, 4,56 % N, nalezeno: 56,49 % C, 5,43 % H, 4,28 % N.

216 • fcfcfc • fcfc • fcfc • fcfc fcfcfc )1 fc· fc • · • fc fcfc fc fc · fcfcfc fc · • fcfcfc • · fc fc • fc • · · • fc fc* fcfcfcfc

Příklad 95

5-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chior-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino-2-furankarboxylová kyselina

COOH

Ke směsi 5-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankarboxylové kyseliny, která byla získána v příkladu 94 ad 2), (0,1 g, 0,170 mmolu), pyridinu (60 mg, 0,767 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (47 mg, 0,596 mmolu). Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny byla k této směsi přidána voda (3 ml). Následuje další míchání za teploty místnosti po dobu tří hodin. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-2-furankarboxylová kyselina (83 mg, 0,132 mmolu, 78 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -173,1° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH) a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,998 (6 H, s), 2,008 (3 H, s), 2,90 až 2,96 (2 H, m), 3,596 (3 H, s), 3,725 (1 H, d, J - 10,6 Hz), 3,733 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,830 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,41 až 4,53 (2 H, m), 6,272 (1 H, s), 6,380 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,550 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 7,05 až 7,63 (6 H, m). Pro Ο^Η^ΝζΟ^ΟΙ.ΗζΟ vypočteno: 57,54 % C, 5,45 % H, 4,33 % N %, nalezeno: 57,63 % C, 5,38 % H, 4,22 % N.

·· · * · · · · ···· ··· ··· ···· ··· ·· ·» ···· ·· ··

217

Příklad 96

4-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]fenyloctová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmo(u) a hydrochloridu methylesteru 4-(3-aminopropyloxy)benzoové kyseliny (0,57 g, 2,20 mmolu) v N.N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,38 g, 2,30 mmolu) a potom triethylamin (0,53 g, 5,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Získaná směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byla promyta vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a nakonec zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován ze směsi hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1). Získá se tak methylester 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoové kyseliny (1,28 g, 1,87 mmolu, 90 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 147 až 149°C, [ab²² 166,8° (c = 0,21, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1738 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,628 (3 H, s), 1,032 (3 H, s), 1,96 až 2,05 (2 H, m), 2,633 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,852 (1 H, dd, J = 8,0, 14,6 Hz), 3,135 (1Ή, d, J = 11,6 Hz), 3,338 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,436 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,567 (2 H, s), 3,604 (3 H, s), 3,648 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,56 až 3,68 (1 H, m), 3,890 (3 H, s), 3,988 (2 H, t, J =6,6 Hz), 4,156 (1 H, dd, J = 4,2, 11,6 Hz), 4,38 až 4,47 (2 H, ·· ·· · · ·φ· · φ · · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· · ·

218

m), 6,05 až 6,12 (1 H, br), 6,150 (1 H, s), 6,603 (1 H, s) a 6,82 až 7,38 (9 H, m). Pro CsehkMACI vypočteno: 63,29 % C, 6,34 % H, 4,10 % N, nalezeno: 63,26 % C, 6,35 % H, 3,92 % N.

2) Směs methylesteru 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tétrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxyjfenyloctové kyseliny, která byla získána v příkladu 96 ad 1), (1,18 g, 1,73 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyIprapyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]fenyloctová kyselina (0,95 g, 1,42 mmolu, 82 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 125 až 128 °C, [ajo²² -147,3° (c = 0,20, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1716 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,521 (3 H, s), 0,920 (3 H, s), 1,82 až 1,95 (2 H, m), 2,529 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,749 (1 H, dd, J = 7,6, 14,2 Hz), 3,041 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,221 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,328 (2 H, q, J = 6,0 Hz), 3,484 (2 H, s) 3,491 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,499 (3 H, s), 3,786 (3 H, s), 3,887 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 až 4,33 (2 H, m), 6,036 (1 H, s), 6,04 až 6,14 (1 H, br), 6,507 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,72 až 7,27 (9 H, m). Pro C^iNzOgCI.O.S H₂O vypočteno: 62,32 % C, 6,22 % H, 4,15 % N, nalezeno: 62,28 % C, 6,32 % H, 4,01 % N.

• · ·	• « · ·	#· ··· ·
• · ·	• · ·	• ♦ · 9
• · * · ·	• · · · · ·	♦ · ··

219

Příklad 97

4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-diméthylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]fenyloctová kyselina

Ke směsi 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminopropyloxy]fenyloctové kyseliny, která byla získána v příkladu 96 ad 2), (0,5 g, 0,747 mmolu), pyridinu (0,27 g, 3,36 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,21 g, 2,62 mmolu). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml). Následuje další míchání za teploty místnosti tři hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]fenyloctová kyselina (0,48 g, 0,675 mmolu, 90 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 163 až 164 °C, [afc²²-144,8° (c = 0,19, MeOH). IČ spektrum v_max (KBr) cm’¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,923 (3 H, s), 0,993 (3 H, s), 1,92 až 2,05 (2 H, m), 2,013 (3 H, s), 2,626 (1 H, dd, J = 5,8, 14,4 Hz), 2,833 (1 H, dd, J = 7,8, 14,4 Hz), 3,415 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,477 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,577 (2 H, s), 3,599 (3 H, s), 3,706 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,833 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,883 (3 H, s), 3,960 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,388 (1 H, dd, J = 5,8, 7,8 Hz), 4,499 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,16 až 6,26 (1 H, br), 6,244 (1 H, s), 6,623 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,81

220 až 7,36 (9 H, m). Pro C^H^OioCI vypočteno: 62,49 % C, 6,09 % H, 3,94 % N, nalezeno: 62,55 % C, 6,17 % H, 3,81% N.

Příklad 98

4-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoová kyselina

COOH

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a hydrochloridu ethylesteru 4-(3-aminopropyloxy)benzoové kyseliny (0,57 g, 2,20 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,38 g, 2,30 mmolu) a potom triethylamin (0,53 g, 5,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Získaná směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byla promyta vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a nakonec zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1). Získá se tak ethylester 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoové kyseliny (1,38 g, 2,02 mmolu, 97 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 172 až 173 °C, [ajo²² -153,5° (c = 0,28, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1709 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCi3) δ: 0,630 (3 H, s), 1,033 (3 H, s), 1,381 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,96 až 2,10 (2 H, m), 2,648 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,843 (1 H, dd, • A AA A A AA AAAA

AAA AA AA AAAA AA AA

221

J = 7,4, 14,2 Hz), 3,139 (1 H, t, J = 11,5 Hz), 3,344 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,351 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,600 (1 H, dd, J = 3,8, 11,5 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,886 (3 H, s), 4,053 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,143 (1 H, dd, J = 3,8, 11,5 Hz), 4,349 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,39 až 4,46 (2 H, m), 6,04 až 6,10 (1 H, br), 6,154 (1 H, s), 6,603 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,887 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 až 7,39 (5 H, m) a 7,987 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro CaeH^NzOsCI vypočteno: 63,29 % C, 6,34 % H, 4,10 % N, nalezeno: 62,89 % C, 6,45 % H, 4,14 % N.

2) Směs ethylesteru 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin~3-yl]acetyl]aminopropyloxyjbenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 98 ad 1), (1,2 g, 1,76 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 mí) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoová kyselina (0,74 g, 1,13 mmolu, 64 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 138 až 139 °C, [ajo²² -157,6° (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,634 (3 H, s), 1,035 (3 H, s), 2,00 až 2,10 (2 H, m), 2,665 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,856 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,157 (1 H, t, J = 12,2 Hz), 3,349 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,459 (2 H, q, J = 5,6 Hz), 3,603 (3 H, s) 3,605 (1 H, dd, J - 12,2 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,070 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,39 až 4,47 (2 H, m), 6,154 (1 H, s), 6,12 až 6,22 (1 H, br), 6,602 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 až 7,34 (7 H, m) a 8,015 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C^HsgNaOgCI.O.S H₂O vypočteno: 61,49 % C, 6,07 % H,4,22 % N, nalezeno: 61,53 % C, 6,11 % H, 3,88 % N.

·« ·♦ »· ··*· • · · · 9 0 · • · · · · · · ·· ···« 0· ·«

222

Příklad 99

443-[[(3R,5S)-1-(3-Aceto^-2,2-dimethyfpropyl>7-chlor-5-(2,3-dimetho)<yfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amihOpropyloxy]benzoová kyselina

Ke směsi 4-[[3-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 98 ad 2), (0,4 g, 0,611 mmolu), pyridinu (0,21 g, 2,75 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,17 g, 2,14 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (4 ml). Následuje další tříhodinové míchání za teploty místnosti. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJaminopropyloxyjbenzoová kyselina (0,33 g, 0,473 mmolu, 77 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -140,7° (c = 0,12, MeOH). IČ spektrum _Vmax (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732, 1714 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,938 (3 H, s), 1,000 (3 H, s), 1,96 až 2,10 (2 H, m), 2,017 (3 H, s), 2,660 (1 H, dd, J = 5,8,14,0 Hz), 2,860 (1 H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,456 (2 H, q, J = 6,3 Hz), 3,506 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 3,603 (2 H, s), 3,709 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,852 (1 H, dd, J = 11,0 Hz), 3,881 (3 H, s), 4,061 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,407 (1 H, dd, J = 5,8, 7,6 Hz), 4,517 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,253 (1 H, s), 6,28 až 6,38 (1 H, br), 6,627 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,890 (2 H, d, J - 8,8 Hz), 6,93 až 7,36 (5 H, m) a 7,984 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Pro

• ·♦ 9 9 9	99 99 • «9 9	99 9999 9 9 ·
9 9 9	9 · 9	9 9 9 9
• · 9 9	99 9999	9 9 9 9

223

C36H4iN₂OioCI.O,5 H₂0 vypočteno: 61,23 % C, 5,99 % H, 3,97 % N, nalezeno: 61,19 % C, 5,81 % H, 3,81 % N.

Příklad 100

3-[3-[E(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoová kyselina

COOH

1) K roztoku hydrochloridu (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 2,09 mmolu) a methylesteru 3-(3-aminopropyloxy)benzoové kyseliny (0,54 g, 2,20 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,38 g, 2,30 mmolu) a potom triethylamin (0,53 g, 5,23 mmolu). Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoové kyseliny (1,28 g, 1,87 mmolu, 90 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 99 až 100 °C, [α^²² -154,7° (c = 0,19, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (široký pás, H a NH), 1720 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,628 (3 H, s), 1,027 (3 H, s), 1,99 až 2,08 (2 H, m), 2,645 (1 H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz), 2,859 (1 H, dd, J = 7,8, 14,4 Hz), 3,134 (1 • ·· ·

224

H, t, J = 11,4 Hz), 3,344 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 3,456 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,603 (1 H, dd, J = 3,6, 11 3 Hz), 3,887 (3 H, s), 3,916 (3 H, s), 4,055 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,137 (1 H, dd, J = 3,6,11,4 Hz), 4,38 až 4,47 (2 H, m). 6,04 až 6,12 (1 H, br), 6,152 (1 H, s), 6,597 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,95 až 7,66 (9 H, m). Pro C35H4iN₂O9CI.H₂O vypočteno: 61,49 % C, 6,07 % H, 4,22 % N, nalezeno: 61,38 % C, 6,35 % H, 3,81 % N.

2) Směs methylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJaminopropyloxy]benzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 100 ad 1), (1,3 g, 1,94 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acety,]aminopropyloxy]benzoová kyselina (1,09 g, 1,66 mmolu, 86 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 132 až 134 °C, [ajo²² —161,8° (c = 0,24, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1712 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,632 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,96 až 2,08 (2 H, m), 2,665 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,867 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,160 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,351 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,469 (2 H, q, J = 6,0 Hz), 3,597 (3 H, s), 3,608 (1 H, dd, J = 11,8 Hz), 3,879 (3 H, s), 4,068 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,39 až 4,46 (2 H, m), 6,149 (1 H, s), 6,12 až 6,24 (1 H, br), 6,599 (1 H, d, J = 1,6 Hz) a 6,94 až 7,71 (9 H, m). Pro Ο^ΗΛΟθΟΙ.Ο,δ H₂O vypočteno: 61,49 % C, 6,07 % H, 4,22 % N, nalezeno: 61,35 % C, 6,08 % H, 4,13 % N.

• to ·· ·· toto·· • · to to · · to ·· · to · · • · · ··«· ·· to··· ·· ··

225

Příklad 101

3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxy]benzoová kyselina

Ke směsi 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyi)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxyjbenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 100 ad 2), (0,4 g, 0,611 mmolu), pyridinu (0,2 g, 2,75 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,17 g, 2,14 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a po přidání vody (4 ml) byla dále míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva byla oddělena, promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropyloxyjbenzoová kyselina (0,29 g, 0,416 mmolu, 68 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -150,1° (c = 0,19, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1722 a 1676 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,931 (3 H, s), 0,989 (3 H, s), 1,96 až 2,10 (2 H, m), 2,015 (3 H, s), 2,659 (1 H, dd, J = 5,6, 13,6 Hz), 2,861 (1 H, dd, J = 7,4, 13,6 Hz), 3,463 (2 H, q, J = 6,4 Hz), 3,502 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,599 (3 H, s), 3,711 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,854 (1 H, dd, J = 11,0 Hz), 3,878 (3 H, s), 4,055 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,403 (1 H, dd, J = 5,6, 7,4 Hz), 4,511 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,249 (1 H, s), 6,22 až 6,34 (1 H, br), 6,623 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,93 až 7,70 (9 H, m). Pro C^^OwCI ·9·· • ·· 99 99 • · · · 9 9 9 9 · · *

9 9 99 9 999 • 9 9 9 9 9 999 9 9 • 99 999 9999 >99 9· 99 9999 99 99

226 vypočteno: 62,02 % C, 5,93 % Η, 4,02 % N, nalezeno: 61,72 % C, 5,96 % Η, 3,95 % Ν.

Příklad 102

3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxybenzoová kyselina

(1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfeny1)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 3-amino-4-methoxybenzoové kyseliny (0,46 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Odparek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1)]. Získá se tak methylester 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino~4-methoxybenzoové kyseliny (0,68 g, 0,995 mmolu, 52 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 138 až 140 °C, [ajo²² -176,0° (c = 0,14, MeOH).

·* ···· • »· ·* ·» • 9 9 9 · » « » « 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

999 99 99 9999 99 99

227

IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3335 (NH), 1716 a 1678 (C=0). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, s), 1,015 (3 H, s), 2,020 (3 H, s), 2,870 (1 H, dd, J = 6,2, 14,8 Hz), 3,037 (1 H, dd, J = 6,2, 14,8 Hz), 3,543 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,609 (3 H, s), 3,717 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,850 (3 H, s), 3,889 (3 H, s), 3,85 až 3,89 (1 H, m), 4,464 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,573 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,636 (1 H, s), 6,87 až 7,34 (6 H, m), 7,799 (1 H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,186 (1 H, s) a 8,964 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₃₅H_3eN₂0₁oCI vypočteno: 59,91 % C, 5,75 % H, 4,37 % N, nalezeno: 61,76 % C, 5,81 % H, 3,97 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimetbylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino^l· -methoxybenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 102 ad 1), (0,58 g, 0,849 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10 : 1)] a překrystalováním ze směsi ethanolu s hexanem (1 : 10). Získá se tak 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxybenzoová kyselina (0,2 g, 0,319 mmolu, 38 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 171 až 173 °C, [ajo²² -171,7° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm*¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1684,1660 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,654 (3 H, s), 1,053 (3 H, s), 2,884 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 3,086 (1 H, dd, J = 7,0, 14,2 Hz), 3,166 (1 H, d, J 11,8 Hz), 3,396 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,638 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,45 až 4,52 (2 H, m), 6,195 (1 H, s), 6,618 (1 H, s), 6,90 až 7,37 (6 H, m), 7,849 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,160 (1 H, s) a 8,999 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₃₂H35N₂O9CIO,8 H₂O vypočteno: 59,91 % C, 5,75 % H, 4,37 % N, nalezeno: C, 59,92 % C, 5,65 % H, 4,27 % N.

• · © · ©··· ·· · 4 4 9 4 4 9 9 9 9 ······ 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 tt 9 9 4 9 4 4 9 94 4 4 9 9

228

Příklad 103

3-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino^-inethoxybenzoová kyselina

Ke směsi 3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxybenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 102 ad 2), (0,1 g, 0,159 mmolu), pyridinu (57 mg, 0,718 mmolu) a ethyl-acetátu (2 ml) byl přidán acetylchlorid (44 mg, 0,558 mmolu). Po míchání za teploty místnosti po dobu jedné hodiny byla k této směsi přidána voda (2 mí). Následovalo míchání za teploty místnosti další dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-4-methoxybenzoová kyselina (92 mg, 0,137 mmolu, 86 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -176,2° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm⁴: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH) a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,954 (3 H, s), 1,016 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,875 (1 H, dd, J = 6,2,15,0 Hz), 3,049 (1 H, dd, J = 7,0, 15,0 Hz), 3,553 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,719 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,874 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,868 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,478 (1 H, t, J = 6,2, 7,0 Hz), 4,578 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,305 (1 H, s), 6,643 (1 H, s), 6,89 až 7,34 (6 H, m), 7,846 (1 H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,189 (1 H, s) a 9,025 (1 H, s, J = 2,0 Hz). Pro

229

C34H₃₇N₂O₁₀CI.0,5 H₂0 vypočteno: 60,22 % C, 5,65 % H, 4,13 % N, nalezeno: 60,28 % C, 5,71 % H, 4,16 % N.

Příklad 104

4-[2-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylamino]ethyl]benzoová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,7 g, 1,46 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny (0,33 g, 1,54 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (7 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,26 g, 1,61 mmolu) a potom triethylamin (0,37 g, 3,65 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (2:1)] a potom překrystalováním ze směsi etheru s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetylamino]ethyl]benzoové kyseliny (0,62 g, 0,970 mmolu, 66 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 167 až 169 °C, [a]_D ²² -161,3° (c = 0,20, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, NH a OH), 1720 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,626 (3 H, s), 1,034 (3 H, s), 2,591 (1 H,

230 dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 2,812 (1 H, dd, J = 7,8,14,4 Hz), 2,864 (2 H t, J = 7,0 Hz), 3,126 (1 H, t, J = 11,8 Hz), 3,345 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,46 až 3,57 (3 H, m), 3,597 (3 H, s), 3,886 (3 H, s), 4,142 (1 H, dd, J = 4,4, 11,8 Hz), 4,34 až 4,43 (2 H, m), 5,82 až 5,92 (1 H, br), 6,128 (1 H, s), 6,602 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 až 7,36 (7 H, m) a 7,965 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C34H39N2O8CI vypočteno: 63,89 % C, 6,15 % H, 4,38,% N, nalezeno: 63,67 % C, 6,10 % H, 4,21 % N.

2) Směs methylesteru[4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetylaminojethyljbenzoové kyseliny, který byl získán v příkladu 104 ad 1), (0,52 g, 0,814 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (5:1 )j. Získá se tak 4-[2-[[(3R_l5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetylaminojethylJbenzoová kyselina (0,25 g, 0,400 mmolu, 49 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -167,2° (c = 0,17, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1711 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCU) δ: 0,638 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,615 (1 H, dd, J = 5,6, 14,0 Hz), 2,834 (1 H, dd, J = 7,2, 14,0 Hz), 2,889 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,161 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,364 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,51 až 3,62 (3 H, m), 3,599 (3 H, s), 3,885 (3 H, s), 4,37 až 4,45 (2 H, m), 5,96 až 6,06 (1 H, br), 6,122 (1 H, s), 6,602 (1 H, s), 6,96 až 7,35 (7 H, m) a 8,007 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C33H37N₂O₈CI.0,5 H₂O vypočteno: 62,51 % C, 6,04 % H, 4,42 % N, nalezeno: 62,67 % C, 6,22 % H, 4,46 % N.

♦ ·· ·· *« • · · * 9 4 9 4 4 9 9

9 9 9 9 9 4 4 4

9 9 4 9 9 4 4·· 9

4 4 9 9 4 9 4 9 9

9 9 4 4 4 4 4 44 9 4 -4 4

231

Příklad 105

4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylaminojethyl]benzoová kyselina

Ke směsi 4-[2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethyipropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyamino]ethyl]benzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 104 ad 2), (0,15 g, 0,240 mmolu), pyridinu (85 mg, 1,08 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (66 mg, 0,840 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (3 ml). Následuje míchání za teploty místnosti další hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylamino]ethyl]benzoová kyselina (0,11 g, 0,165 mmolu, 69 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -158,3° (c = 0,23, MeOH). IČ spektrum ν„»χ (KBr) cm’¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1714 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,938 (3 H, s), 1,005 (3 H, s), 2,027 (3 H, s), 2,613 (1 H, dd, J = 5,6,14,4 Hz), 2,79 až 2,92 (3 H, m), 3,48 až 3,55 (3 H, m), 3,603 (3 H, s), 3,715 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,380 (1 H, dd, J = 5,6, 8,2 Hz), 4,500 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,12 až 6,20 (1 H, br), 6,238 (1 H, s), 6,627 (1 H, s), 6,95 až 7,32 (7 H, m) a 7,982 (2 H, d, J = 8,0 Hz). Pro CssHssNzOgCI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 62,73 % C, 6,11 % H, 3,95 % N.

» · ·	0 ·	0 0		00	0 0 0 0
• 0 0	•	• 0	0	•	0
• · · ·	0	0 0	0 0	0	0
• · ·	0	0 0	0	0	0 0
• · · 0 0	0 0	0000		0 »	0 0

232

Příklad 106

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém mícháni byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridu methylesteru 3-amino-4-fluorbenzoové kyseliny (0,43 g, 2,11 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1)]. Získá se tak methyiester 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoové kyseliny (0,88 g, 1,31 mmolu, 68 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -108,3° (c - 0,21, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3321 (NH), 1728 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,958 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,881 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,077 (1 H, dd, J = 7,0, 14,6 Hz), 3,549 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,722 (1 H, d, J = 11,0 Hz),

• · ff • · · 9 9 9	99 9 9 • ff	• ff ff · ff	• ff ff •	• •	ffffffff • •
9 9 9	ff »	•	•	•	• ·
9 9 ffff	ff ·	•••ff	ff ·		ff ff

233

3,874 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,888 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,423 (1 H, dd, J = 5,8, 7,0 Hz), 4,582 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,304 (1 H, s), 6,659 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,39 (6 H, m), 7,74 až 7,86 (1 H, m), 8,134 (1 H, br) a 8,90 až 8,94 (1 H, m). Pro C34H36N2O9CIF vypočteno: 60,85 % C, 5,41 % H, 4,17 % N, nalezeno: 60,73 % C, 5,72 % H, 4,39 % N.

2) Směs methylesteru 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy~2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoové kyseliny, který byl získán v příkladu 106 ad 1), (0,78 g, 1,16 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn překrystalováním ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoová kyselina (0,43 g, 0,699 mmolu, 60 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 163 až 166 °C, [ajo²² -108,6° (c = 0,15, MeOH). IČ v max(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1711, 1676 a 1655 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,667 (3 H, s), 1,043 (3 H, s), 2,905 (1 H, dd, J = 5,4, 15,0 Hz), 3,110 (1 H, dd, J = 7,2, 15,0 Hz), 3,155 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,415 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,609 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,44 až 4,52 (2 H, m), 6,197 (1 H, s), 6,623 (1 H, s), 6,97 až 7,37 (6 H, m), 7,76 až 7,84 (1 H, m), 8,381 (1 H, br) a 8,828 (1 H, d, J = 7,0 Hz). Pro C31H₃₂N₂0₈CIF vypočteno: 60,54 % C, 5,24 % H, 4,55 % N, nalezeno: 60,35 % C, 5,56 % H, 4,38 % N.

• ·· 99 99 • · * 9 · 9 9 9 • · · · · 9 •9 9999 • 9 9 • 99 • · · 9 9 9 • · · 9« ·· · 9 · 9 ·· 9 9

234

Příklad 107

3-[[[(3R_l5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoová kyselina

Ke směsi 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorbenzoové kyseliny, která byla získána v příkladu 106 ad 2), (0,2 g, 0,325 mmolu), pyridinu (0,12 g, 1,46 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml) byl přidán acetylchlorid (89 mg, 1,14 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla k této směsi přidána voda (3 ml). Následuje míchání za teploty místnosti další 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fIuorbenzoová kyselina (0,17 g, 0,259 mmolu, 80 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 146 až 149 °C, (ajo²²-105,0° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1743, 1724, 1709, 1684 a 1649 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,963 (3 H, s), 1,013 (3 H, s), 2,024 (3 H, s), 2,901 (1 H, dd, J = 6,0,14,2 Hz), 3,073 (1 H, dd, J = 7,0,14,2 Hz), 3,554 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,724 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,867 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,444 (1 H, dd, J = 6,0, 7,0 Hz), 4,572 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,290 (1 H, s), 6,640 (1 H, s), 6,97 až 7,35 (6 H, m), 7,74 až 7,83 (1 H, m), 8,532 (1 H, br) a 8,825 (1 H, d, J = 8,0 Hz). Pro CssH^NzOsClF • ·· φφ · φ ·· · · · · • •ΦΦ φφφφ φφ · ··· ··· φφφφ ··· φφ ·· φφφφ «· φφ

235 vypočteno: 60,32 % C, 5,22 % Η, 4,26 % Ν, nalezeno: 60,04 % C, 5,32 % Η, 4,05 % Ν.

Příklad 108

5-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]pentanová kyselina

1) Roztok triethyl-4-fosfonkrotonátu (3,8 g, 15 mmolu) a 4-fluor-nitrobenzaldehydu (2,5 g, 15 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán ke směsi hydridu sodného (0,40 g, 16,5 mmolu) a tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byla reakce zastavena přidáním vody. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byla promyta 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (35 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a nakonec zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)] a překrystalováním ze směsi ethyl-acetátu s hexanem. Získá se tak ethylester 5-(4-fluor-3-nitrofenyl)pentane-2,4-dienové kyseliny (0,56 g, 2,11 mmolu, 14 %) jako žlutý prášek, teplota tání: 106 až 107 °C. IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,328 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,248 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,077 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 6,80 až 6,98 (2 H, m), 7,300 (1 H, dd, J = 8,4, 10,2 Hz), 7,36 až 7,49 (1 H, m), 7,710 (1 H, cT, J = 2,4, 4,2, 8,4 Hz) a 8,146 (1 H, dd, J = 2,4, 7,2 Hz). Pro Ci₃H₁₂NO₄F vypočteno: 58,87 % C, 4,56 % H, 5,28 % N, nalezeno: 58,91 % C, 4,59 % H, 5,25 % N.

·· ··· · 9 9 9

9 9 • · · ® · · ··· ·· ·· ···* • 9 9 9

99

236

2) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku ethylesteru 5-(4-fluor-3-nitrofenyl)pentan-2,4-dienové kyseliny, která byla získána v příkladu 108 ad 1), (0,46 g, 1,73 mmolu) v ethyl-acetátu (10 ml) a tato směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku dvě hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1 ml). Následovalo zahuštění za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-(3-amino-4-fluorfenyí)pentanové kyseliny (0,34 g, 1,23 mmolu, 71 %) jako bezbarvé destičky, teplota tání: 123 až 124 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,225 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,58 až 1,68 (4 H, m), 2,31 až 2,38 (2 H, m), 4,100 (2 H, q, J = 7,0 Hz) a 7,23 až 7,32 (3 H, m). Pro Ci₃H₁₈NO₂F.HCI vypočteno: 56,62 % C, 6,95 % H, 5,08 % N, nalezeno: 56,63 % C, 6,87 % H, 5,12 % N.

3) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byía získána v příkladu 1 ad 1), (0,41 g, 0,788 mmolu) v N.N-dimethylformamidu (2 ml) byl přidán triethylamin (0,082 g, 0,812 mmolu) za teploty místnosti. K této směsi byl během 10 minut za chlazení ledem v proudu dusíku přikapán isobutylester chiormravenčí kyseliny (0,13 g, 0,952 mmolu). Následovalo 30 minut míchání za chlazení ledem. Potom byl přikapán hydrochlorid ethylesteru 5-(3-amino-4-fluorfenyl)pentanové kyseliny, který byl získán v příkladu 108 ad 2), (0,24 g, 0,870 mmolu) a pyridin (0,099 g, 1,25 mmolu). Po zvýšení teploty na teplotu místnosti se reakční směs míchá jednu hodinu, následuje přidání vody (50 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dvojí extrakce ethyl-acetátem (po 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a nakonec zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylprOpyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]pentanové kyselí•· ·· ·· ···»·· · · · · · • · · 4 9 9 9 9 9 9

444 44 ·· ···« ·« 94

237 ny (0,30 g, 0,405 mmolu, 51 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -130,9° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3333 (NH), 1736 a 1680 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,956 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,240 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,55 až 1,65 (4 H, m), 2,030 (3 H, s), 2,26 až 2,34 (2 H, m), 2,54 až 2,61 (2 H, m), 2,852 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,065 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,549 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,871 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,112 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,411 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,584 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,296 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,80 až 7,41 (7 H, m) a 8,092 (1 H, d, J = 7,8 Hz).

4) Směs ethylesteru 5-[3~[[[(3R,5S)~1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoH-fluorfenyljpentanové kyseliny, který byl získán v příkladu 108 ad 3), (0,20 g, 0,270 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,6 ml) a ethanolu (2 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[3-[[[(3R,5S)~ -7-chlor-5-(2,3-dÍmethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyípropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fIuorfenyl]pentanová kyselina (0,068 g, 0,101 mmolu, 38 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 115 až 118 °C, [a]_D ²² -126,6° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH) a 1657 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,655 (3 H, s), 1,052 (3 H, s), 1,63 až 1,66 (4 H, m), 2,33 až 2,37 (2, m), 2,56 až 2,60 (2 H, m), 2,867 (1 H, dd, J = 5,7,

14,7 Hz), 3,085 (1 H, dd, J = 7,2, 14,7 Hz), 3,169 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,398 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,621 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,895 (3 H, s), 4,435 (1 H, dd, J = 5,7, 7,2 Hz), 4,495 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,193 (1 H, s), 6,631 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 až 7,40 (7 H, m), 7,915 (1 H, brs) a 8,055 (1 H, d. J = 6,9 Hz). Pro C35H4oN₂0₈CIF.AcOEt vypočteno: 61,70 % C, 6,37 % H, 3,69 % N, nalezeno: 61,42 % C, 6,30 % H, 3,69 % N.

·· ··

238

Příklad 109

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2_I2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyloctová kyselina

COOH

1) Směs 4-hydroxy-3-nitrofenyloctové kyseliny (10 g, 50,7 mmolu), hydridu sodného (2,6 g, 0,11 molu), jodmethanu (15,6 g, 0,11 molu) a N,N-dimethylformamidu (170 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Tato směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (200 ml). Extrakt byl promyt 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným vodným hydrogensíranem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)octové kyseliny (10,4 g, 46,2 mmolu, 91 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 101 až 102 °C. IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹:1730 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 3,626 (2 H, s), 3,718 (3 H, s), 3,960 (3 H, s), 7,062 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,478 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) a 7,795 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro CioHuNCfe vypočteno: 55,58 % C, 5,30 % H, 4,96 % N, nalezeno: 53,44 % C, 4,87 % H, 5,98 % N.

2) 10% Paladium na uhlí (0,3 g) a roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml) se přidají k roztoku ethylesteru 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)octové kyseliny, který byl získán v příkladu 109 ad 1), (2,5 g, 11,1 mmolu) v methanolu (50 ml) a směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku tři hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn • ·♦ ·· ·· ··

4 9 4 4 9 4 9

9 9 9 9 9 9

9 9 4 4 9 9 4 9

9 9 4 9 9 9

4·9 99 99 9999 44 44

239 v ethyl-acetátu (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Následovalo zahuštění za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 2-(3-amino-4-methoxyfenyl)octové kyseliny (2,5 g, 10,8 mmolu, 97 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 190 až 195 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1739 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 3,661 (2 H, s), 3,681 (3 H, s), 3,967 (3 H, s), 7,169 (1 H, d, J = 8,4 Hz) a 7,30 až 7,39 (2 H, m). Pro C₁₀H₁₃NO₃.HCI.0,1 H₂O vypočteno: 55,58 % C, 5,30 % H, 4,96 % N, nalezeno: 51,14 % C, 5,98 % H, 5,96 % N.

3) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1 g, 0,577 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) za teploty místnosti. K této směsi byl během 10 minut za chlazení ledem v proudu dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu). Následovalo míchání za chlazení ledem po dobu 30 minut. Potom byl k roztoku přidán hydrochlorid ethylesteru 2-(3-amino-4-methoxyfenyl)octové kyseliny, který byl získán v příkladu 109 ad 2), (0,49 g, 2,11 mmolu) a přikape se pyridin (0,099 g, 1,25 mmolu). Po zvýšení teploty na teplotu místnosti se reakční směs míchá jednu hodinu, následuje přidání vody (50 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a dvojnásobná extrakce ethyl-acetátem (každá po 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a nakonec zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 :1)]. Získá se tak ethylester 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dirnethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyloctové kyseliny (0,79 g, 1,13 mmolu, 59 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -174,2° (c = 0,12, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3337 (NH), 1736 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,952 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,028 (3 H, s), 2,849 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,036 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), ·· ·· ·· ·· 9999

9 9 9·· 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

99· 9· 99 ···· 99 ··

240

3,541 (1 Η, d, J = 13,8 Hz), 3,562 (2 H, s), 3,610 (3 H, s), 3,669 (3 H, s), 3,720 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,788 (3 H, s), 3,872 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,445 (1 H, dd, J = 5,8, 6,6 Hz), 4,579 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,292 (1 H, s), 6,645 (1 H, s), 6,79 až 7,34 (7 H, m), 8,193 (1 H, brs) a 8,272 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C^i^OwCI vypočteno: 55,58 % C, 5,30 % H, 4,96 % N, nalezeno: 61,98 % C, 6,05 % H, 3,88 % N.

4) Směs ethylesteru 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyloctové kyseliny, který byl získán v příkladu 109 ad 3), (0,69 g, 0,990 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (7 ml) se míchá 30 minut pň 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyloctová kyselina (0,51 g, 0,795 mmolu, 80 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 215 až 216 °C (směs AcOEt s hexanem), [a]_D ²² -186,0° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1728 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,646 (3 H, s), 1,047 (3 H, s), 2,854 (1 H, dd, J = 6,0,14,7 Hz), 3,071 (1 H, dd, J = 7,2,

14,7 Hz), 3,160 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,384 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 3,578 (2 H, s), 3,606 (3 H, s), 3,626 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,813 (3 H, s), 4,42 až 4,49 (2 H, m), 6,180 (1 H, s), 6,616 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,81 až 6,36 (7 H, m), 8,196 (1 H, br) a 8,251 (1 H, d. J = 1,8 Hz). Pro C33H₃₇N₂O₉CI vypočteno: 61,82 % C, 5,82 % H, 4,73 % N, nalezeno: 61,47 % C, 5,81 % H, 4,22 % N.

241

Příklad 110

4-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]butanová kyselina

COOH

1) K roztoku (4-methoxy-3-nitrofenyl)octové kyseliny (8 g, 37,9 mmolu) v tetrahydrofuranu (80 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (6,8 g, 41,7 mmolu). Po míchání za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny se přidá chlorid horečnatý (3,6 g, 37,9 mmolu) a draselná sůl monoethylesteru kyseliny malonové (6,5 g, 37,9 mmolu). Směs se míchá při 60 °C jednu hodinu. Potom se reakční směs zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1)J. Získá se tak ethylester 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny (7,8 g, 27,7 mmolu, 73 %) jako světlé žluté jehličky, teplota tání: 87 až 88 °C (směs AcOEt s hexanem). IČ spektrum v,™ (KBr) cm’¹: 1743 a 1720 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,289 (3

H, t, J = 7,2 Hz), 3,511 (2 H, s), 3,869 (2 H, s), 3,962 (3 H, s), 4,211 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,075 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,394 (1 H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz) a 7,715 (1 H, d, J =

I, 8 Hz). Pro C₁₃H₁₅NO₆ vypočteno: 55,51 % C, 5,38 % H, 4,98,% N, nalezeno: 55,58 % C, 5,30 % H, 4,96 % N.

242 • ··· AAAA

A A A A AAAA A A A A

2) K roztoku ethylesteru 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny, který byl získán v příkladu 110 ad 1), (7,5 g, 26,7 mmolu) v methanolu (80 ml) byl přidán tetrahydridoboritan sodný (1,1 g, 29,3 mmolu) při -20 °C. Po míchání při 0 °C po dobu 30 minut byla k reakční směsi přidána 0,3N kyselina chlorovodíková (120 ml). Směs se zředí ethyl-acetátem (150 ml) a promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byl zbytek vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 :1)]. Získá se tak ethylester 3-hydroxy-4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)butanové kyseliny (7,4 g, 26,1 mmolu, 98 %) jako světlý žlutý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1728 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,276 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,432 (1 H, dd, J = 8,4, 16,5 Hz), 2,526 (1 H, dd, J - 3,6, 16,5 Hz), 2,767 (1 H, dd, J = 5,7, 14,1 Hz), 2,825 (1 H, dd, J = 7,2, 14,1 Hz), 3,125 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 3,950 (3 H, s), 4,175 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 až 4,29 (1 H, m), 7,039 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,438 (1 H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,744(1 H,d, J = 2,1 Hz).

3) Směs ethylesteru 3-hydroxy-(4-methoxy-3-nitrofenyl)butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 110 ad 2), (7,0 g, 24,7 mmolu), triethylaminu (3,0 g, 29,7 mmolu), methanesulfonylchloridu (3,1 g, 27,2 mmolu) a ethyl-acetátu (70 ml) se míchá 30 minut při 0 °C. K této směsi byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (4,5 g,

29,7 mmolu) a výsledná směs se míchá 30 minut při 0 °C. Směs se zředí ethyi-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (66 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3 : 1)]. Získá se tak ethylester 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny (4,7 g, 17,7 mmolu, 72 %) jako světlý žlutý olej. IČ spektrum ν„®< (KBr) cm’¹: 1730 (C=O) a 1620 (C=C). ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,286 (2/5 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,292 (3/5 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,249 (3/5 x 2 H, dd, J = 1,2, 6,9 Hz), 3,518 (3/5 x 2 H, dd, J = 1,2, 6,9 Hz), 3,956 (2/5 x 3 H, s), 3,965 (3/5 x 3 H, s), 4,186 (3/5 x 2 H, q, J 7,2 Hz), 4,193 (2/5 x 2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,806 (2/5 x 1 H, dt, J = 15,6, 1,2 Hz), 6,271 • 99 99 99 ·· 9999

9» · 9 ···· 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9

999 999 9999

999 99 99 9999 99 99

243 (3/5 x 1 H, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 6,434 (3/5 x 1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 až 7,09 (1 H + 2/5 x 1 H, m), 7,356 (2/5 x 1 H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,540 (3/5 x 1 H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,676 (2/5 x 1 H, d, J = 2,4 Hz) a 7,858 (3/5 x 1 H, d, J = 2,4 Hz).

4) 10% Paladium na uhlí (0,4 g) a roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (5 ml) se přidají k roztoku ethylesteru 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 110 ad 3), (4,5 g, 17,0 mmolu) v ethanolu (100 ml) a výsledná suspenze se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku 5 hodin. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (6 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt diethyletherem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 4-(3-amino-4-methoxyfenyl)butanové kyseliny (4,2 g, 15,3 mmolu, 90 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 115 až 121 °C. IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1722 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,236 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,892 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,321 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,633 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,948 (3 H, s), 4,104 (2 H, q, J = 7,2 Hz) a 7,12 až 7,30 (3 H, m). Pro Ci₃H₁₉NO₃.HCI.0,2 H₂O vypočteno: 56,30 % C, 7,41 % H, 5,05 % N, nalezeno: 56,46 % C, 7,23 % H, 5,04 % N.

5) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1 g, 1,92 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) za teploty místnosti. K této směsi byl během 10 minut za chlazení ledem v proudu dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu). Následovalo míchání za chlazení ledem po dobu 30 minut. Potom byl přidán hydrochlorid ethylesteru 4-(3-amino-4-methoxyfenyl)butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 110 ad 2), (0,49 g, 2,11 mmolu) a přikape se pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Po zvýšení teploty na teplotu místnosti se reakční směs míchá jednu hodinu, následuje přidání vody (50 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a dvojnásobná extrakce ethyl-acetátem (každá 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným •to ···» *··· ···· 9 9 9 ····» «999 • •••9 9 999 9 9 · · 999 9999 ··· ·· 9· 999· 9· 99

244 hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a potom zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3 : 2)]. Získá se tak methylester 4-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyljbutanové kyseliny (0,89 g, 1,20 mmolu, 63 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² 160,9° (c = 0,27, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3346 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,951 (3 H, s), 1,021 (3 H, s), 1,240 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,907 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,028 (3 H, s), 2,288 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,573 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,856 (1 H, dd, J = 6,3, 15,0 Hz), 3,026 (1 H, dd, J = 6,3, 15,0 Hz), 3,545 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,722 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,777 (3 H, s), 3,866 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,109 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,453 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 4,578 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 6,291 (1 H, s), 6,636 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,75 až 7,37 (7 H, m) a 8,16 až 8,19 (2 H, m). Pro C39H47N2O10CI vypočteno: 63,36 % C, 6,41 % H, 3,79 % N, nalezeno: 63,20 % C, 6,53 % H, 3,74 % N.

6) Směs methylesteru 4-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminoj-4-methoxyfenyl]butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 5), (0,76 g, 1,03 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 4-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-4-methoxyfenyljbutanová kyselina (0,53 g, 0,792 mmolu, 77 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 119 až 121 °C, [ajo²² 169,7° (c = 0,24, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1707 a 1657 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,648 (3 H, s), 1,049 (3 H, s), 1,924 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,333 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,601 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,859 (1 H, dd, J = 5,4, 14,7 Hz), 3,067 (1 H, dd, J = 6,9, 14,7 Hz), 3,156 • to toto·· • toto ·· to* • toto* ···· toto * ····· · · · to ···*·· to · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

245 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 3,388 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,623 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,784 (3 H, $), 3,390 (3 H, s), 4,456 (1 H, dd, J = 5,4, 6,9 Hz), 4,479 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,187 (1 Ks), 6,619 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 až 7,36 (7 H, m) a 8,16 až 8,19 (2 H, m). Prq C^H^NzOgCI 0,5 AcOEt vypočteno: 62,31 % C, 6,36 % H, 3,93 % N, nalezeno: 62,09 % C, 6,43 % H, 3,92 % N.

Příkladní

4-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanová kyselina

COOH

1) K roztoku 3-nitrofenyloctové kyseliny (10 g, 55,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (10,5 g, 65,0 mmolu). Po šesti hodinách míchání za teploty místnosti se k němu přidá hořečnatá sůl monoethylesteru kyseliny malonové (9,3 g, 32,5 mmolu). Směs se míchá při 60 °C 3 hodiny. Potom se reakční směs zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitahu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 :1)]. Získá se tak ethylester 4-(3-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny (10,0 g, 39,8 mmolu, 72 %) jako bezbarvý amorfní prášek. IČ spektrum Vmax(KBr) cm'¹: 1745 a 1722 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,297 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 3,544 (9/10 x 2 H, s), 3,606 (1/10 x 2 H, s), 4,005 (9/10 x 2 H, s), 4,195 (1/10 x 2 H, q, J = • Λ · · ·

246

7.4 Hz), 4,223 (9/10 χ 2 Η, q, J = 7,4 Hz), 4,982 (1/10 x 1 H, s), 7,52 až 7,55 (2 H, m) a 8,08 až 8,19 (2 H, m).

2) K roztoku ethylesteru 4-(3-nitrofenyl)-3-oxobutanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 1), (5,0 g, 19,9 mmolu) v methanolu (50 ml) byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,95 g, 25,0 mmolu) při -78 °C. Po míchání po dobu 30 minut pň -20 °C byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (30 ml). Směs se zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byl zbytek vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2 :1)]. Získá se tak ethylester 4-(3-nitrofenyl)-3-hydroxybutanové kyseliny (4,5 g, 17,8 mmolu, 89 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum (v_max(KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,278 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,452 (1 H, dd, J = 8,4, 17,0 Hz), 2,562 (1 H, dd, J = 4,2, 17,0 Hz), 2,90 až 2,94 (2 H, m), 3,168 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 4,182 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,25 až 4,36 (1 H, m), 7,44 až 7,62 (2 H, m) a 8,08 až 8,13 (2 H, m).

3) Směs ethylesteru 4-(3-nitrofenyl)-3-hydroxybutanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 2), (4,3 g, 17,0 mmolu), triethylaminu (2,2 g, 21,4 mmolu), methanesuífonylchloridu (2,2 g, 19,6 mmolu) a ethyl-acetátu (40 ml) se míchá 30 minut pň 0 °C. K výsledné směsi se pňdá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (3,3 g,

21.4 mmolu) a tato směs se míchá pň 0 °C 30 minut. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml) a promyje se 6N kyselinou chlorovodíkovou (12 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (5 : 1)]. Získá se tak ethylester 4-(3-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny (4,3 g, 18,2 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý olej. IČ spektrum (v_max (KBr) cm'¹: 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,299 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,294 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,199 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,441 (1 H, dd, J = 5,6, 16,0 Hz), 6,572 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,482 (1 H, t, J = 8,2 Hz) a 7,66 až 8,23 (3 H, m).

··· ·♦ ·· ···· ·· ··

247

4) 10% Paladium na uhlí (0,4 g) se přidá k roztoku ethylesteru 4-(3-nitrofenyl)-2-butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 3), (4,0 g, 17,0 mmolu) v ethyl-acetátu (80 ml). Výsledná suspenze se katalyticky redukuje za teploty místnosti za normálního tlaku 8 hodin. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a k roztoku byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (6 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt diethyletherem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 4-(3-aminofenyl)butanové kyseliny (4,0 g, 16,4 mmolu, 90 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum (v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺), 1730 a 1714 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,245 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,930 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,311 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,665 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,118 (2 H, q, J = 7,0 Hz) a 7,20 až 7,37 (3 H, m). Pro C₁₂H₁₈NO₂CI vypočteno: 59,14 % C, 7,44 % H, 5,75 % N, nalezeno: 58,76 % C, 7,46 % H, 5,71 % N.

5) K roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,02 mi) v tetrahydrofuranu (10 mi) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 4-(3-aminofenyl)butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 4), (0,49 g, 2,01 mmolu), triethylaminu (0,5 g, 5,05 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byla přidána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 4-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydra-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanové kyseliny (0,81 g, 1,14 mmolu, 59 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -133,8° (c = 0,45, MeOH). IČ

248 spektrum (vmUKBr) cm’¹: 3327 (NH), 1732 a 1682 (C=0). Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,958 (3 H, s), 1,026 (3 H, s), 1,251 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 až 1,97 (2 H, m), 2,024 (3 H, s), 2,313 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,630 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,814 (1 H, dd, J = 5,8, 13,8 Hz), 2,990 (1 H, dd, J = 7,2, 13,8 Hz), 3,541 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,731 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,872 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,125 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,412 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,565 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,301 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,91 až 7,36 (9 H, m) a 7,793 (1 H, s). Pro C^H^OsCI vypočteno: 64,35 % C, 6,40 % H, 3,95 % N, nalezeno: 64,12 % C, 6,50 % H, 3,90 % N.

6) Směs ethylesteru 4-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 111 ad 5), (0,7 g, 0,987 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (7 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (vždy 50 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 4-[3-|CT(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyf]amino]fenyl]butanová kyselina (0,61 g, 0,954 mmolu, 97 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 119 až 122 °C, [ajo²² 149,7° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum (v„»c (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH), 1712 a 1658 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCb) 5: 0,652 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,91 až 2,05 (2 H, m), 2,354 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,652 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,827 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,912 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,110 (1 H, dd, J = 5,4, 15,0 Hz), 3,161 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,019 (1 H, dd, J = 7,6, 14,2 Hz), 3,175 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,382 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,580 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,439 (1 H, dd, J = 5,8, 7,6 Hz), 4,473 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,189 (1 H, s), 6,623 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 až 7,36 (9 H, m) a 7,82 až 7,90 (1 H, br). Pro C^NzOeCI 0,1 H₂O vypočteno: 63,71 % C, 6,16 % H, 4,37 % N, nalezeno: C, 63,44 % C, 6,28 % H, 4,36 % N.

249

Příklad 112

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftoová kyselina

1) Směs 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny (0,5 g, 2,26 mmolu), uhličitanu draselného (0,40 g, 2,92 mmolu), jodmethanu (0,35 g, 2,49 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak methylester 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny (0,55 g, 2,34 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý amorfní prášek. IČ spektrum (vmax(KBr) cm'¹: 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,80 až 1,87 (4 H, m), 2,88 až 2,95 (2 H, m), 3,12 až 3,18 (2 H,m), 3,931 (3 H, s), 8,073 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 8,503 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

2) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku methylesteru 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny, který byl získán v příkladu 112 ad 1), (0,55 g, 2,34 mmolu) v ethyl-acetátu (20 ml) a výsledná suspenze se katalyticky redukuje za teploty místnosti za normálního tlaku tři hodiny. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a k tomuto roztoku byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (7 ml). Následuje zahuštění za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyφ φφ . · · · · φφ ΦΦ·· • φ φ φ · φ φ · · · φ

250 seliny (0,48 g, 2,34 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý olej. IC spektrum (v™ (KBr) cm’¹: 3600 až 3200 (široký pás, NH₂) a 1714 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,58 až 1,66 (1 H, br), 1,71 až 1,77 (4 H, m), 2,68 až 2,75 (2 H, m), 2,88 až 2,94 (2 H, m), 3,52 až 3,60 (1 H, br), 3,847 (3 H, s), 6,577 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 7,026 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

3) Ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 1 ad 1), (1,1 g, 2,13 mmolu), N,N-dimethylformamidu (0,02 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Následovalo míchání po dobu jedné hodiny. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi methylesteru 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny, který byl získán v příkladu 112 ad 2,) (0,48 g, 2,34 mmolu), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se směs zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3 : 2)j. Získá se tak methylester 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny (1,11 g, 1,57 mmolu, 74 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -118,2° (c = 0,27, MeOH). IČ spektrum (ν^ (KBr) cm’¹: 3323 (NH), 1724 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,956 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,72 až 1,80 (4 H, m), 2,78 až 3,03 (6 H, m), 3,533 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,730 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,872 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,855 (3 H, s), 3,855 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,406 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,560 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,642 (1 H, dd, J = 2,2 Hz), 6,96 až 7,48 (6 H, m), 7,712 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 7,786 (1 H, br). Pro CseH^OgCI vypočteno: 64,54 % C, 6,13 % H, 3,96 % N, nalezeno: 64,32 % C, 5,94 % H, 3,84 5 N.

251

4) Směs methylesteru 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny, který byl získán v příkladu 112 ad 3), (1 g, 1,41 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C jednu hodinu. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (2 : 1). Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftoová kyselina (0,42 g, 0,645 mmolu, 46 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 178 až 179 °C, [ajo²² -125,4° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH) a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,652 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 1,70 až 1,80 (4 H, m), 2,72 až 2,89 (3 H, m), 2,97 až 3,08 (3 H, m), 3,189 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,386 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,634 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,42 až 4,52 (2 H, m), 6,192 (1 H, s), 6,617 (1 H, s), 6,96 až 7,34 (5 H, m), 7,601 (1 H, s), 7,742 (1 H, s) a 7,95 až 8,04 (1 H, br). Pro CasHaeNzOeCI H₂O vypočteno: 62,82 % C, 6,18 % H, 4,19 % N, nalezeno: 62,55 % C, 6,00 % H, 3,98 % N.

Příklad 113

4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2~oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]butanová kyselina

Cl

• · ·· · * ·· · ·· · • · ···· · · · • · · · · · · · · · • · ·«· · · · ·

252

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (2,0 g, 4,18 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 4-aminobutanové kyseliny (0,71 g, 4,60 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidá diethyl- kyanfosfát (0,82 g, 5,02 mmolu) a potom triethylamin (1,1 g, 10,5 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně (eluent: ethyl-acetát) a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydrcM, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]butanové kyseliny (1,59 g, 2,76 mmolu, 66 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 78 až 80 °C, [ajo²² 202,4° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm’¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1738 a 1651 (C=O). ’Η-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,637 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 1,839 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,357 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,630 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,829 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,139 (1 H, t, J = 10,8 Hz), 3,23 až 3,34 (2 H, m), 3,376 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,58 až 3,67 (1 H, br), 3,608 (3 H, s), 3,674 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,14 až 4,22 (1 H, br), 4,403 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,459 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,96 až 6,03 (1 H, br), 6,153 (1 H, s), 6,607 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,97 až 7,40 (5 H, m). Pro Ο^ΝζΟβΟ.Ο,δ H₂O vypočteno: 59,43 % C, 6,54 % H, 4,78 % N, nalezeno: 59,58 % C, 6,51 % H, 4,54 % N.

2) Směs methylesteru 4-í[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]butanové kyseliny, který byl získán v příkladu 113 ad 1), (1,49 g, 2,58 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut Tento roztok se zředí vodou (100 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 4-{[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxaze253 pin-3-yl]acetyl]amino]butanová kyselina (1,1 g, 1,95 mmolu, 76 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 111 až 113 °C, [a]_D ²² -203,1° (c = 0,11, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2200 (široký pás, COOH, OH a NH), 1716 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,643 (3 H, s), 1,038 (3 H, s), 1,835 (2 H, kvintet, J = 6,8 Hz), 2,372 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,647 (1 H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 2,841 (1 H, dd, J = 7,6,14,2 Hz), 3,158 (1 H, t, J = 10,8 Hz), 3,25 až 3,33 (2 H, m), 3,387 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,604 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,886 (3 H, s), 4,37 až 4,48 (2 H, m), 6,146 (1 H, s), 6,22 až 6,30 (1 H, br), 6,610 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,96 až 7,36 (5 H, m). Pro C₂₈H₃₅N₂O₈CI.0,5 H₂O vypočteno: 58,79 % C, 6,34 % H, 4,90 % N, nalezeno: 58,94 % C, 6,53 % H, 4,52 % N.

Příklad 114

4-[([(3R_J5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]butanová kyselina

Ke směsi 4-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminojbutanové kyseliny, která byla získána v příkladu 113 ad 2), (0,10 g, 0,178 mmolu), pyridinu (63 mg, 0,799 mmolu) a ethyl-acetátu (2 ml) byl přidán acetylchlorid (49 mg, 0,622 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a po přidání vody (2 ml) byla směs dále míchána za teploty místnosti dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[[[(3R,5S)-1·· ·· • · • · · · · · ···· ··· ·· ·· ···· ·· ··

254

-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]butanová kyselina (0,44 g, 0,608 mmolu, 86 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -196,Γ (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3400 až 2200 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1676 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,943 (3 H, s), 1,000 (3 H, s), 1,830 (2 H, kvintet, J = 6,8 Hz), 2,027 (3 H, s), 2,363 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,651 (1 H, dd, J = 5,6,14,4 Hz), 2,834 (1 H, dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 3,301 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 3,532 (1 H, t, J — 14,4 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,720 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,863 (1 H, d, J - 11,0 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,382 (1 H, dd, J = 5,6, 7,2 Hz), 4,532 (1 H, t, J = 14,4 Hz), 6,247 (1 H, s), 6,26 až 6,36 (1 H, br), 6,635 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,34 (5 H, m). Pro ΟΛΝζΟ^Ι vypočteno: 59,55 % C, 6,16 % H, 4,63 % N, nalezeno: 59,45 % C, 6,30 % H, 4,38 % N.

Příklad 115

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]pentanová kyselina

OMe

\.A\tfNH(CH₂)4COOH

O

OH

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (2,0 g, 4,18 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 5-aminopentanové kyseliny (0,77 g, 4,60 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,82 g, 5,02 mmolu) a potom triethylamin (1,1 g, 10,5 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydro• ·· · · · · toto to toto to • to · · to to to to ·· · • · · ··· to to to to ··· toto ·· ···· ·· «·

255 genuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]pentanové kyseliny (2,57 g, 4,35 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 84 až 85 °C, (ajo²² -190,6° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm*¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1738 a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,637 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 1,45 až 1,68 (4 H, m), 2,337 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,627 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 2,840 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,139 (1 H, t, J = 11,2 Hz), 3,237 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,379 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,610 (1 H, dd, J = 4,4, 11,2 Hz), 3,672 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,196 (1 H, dd, J = 4,4,11,2 Hz), 4,401 (1 H, dd, J = 5,6, 7,4 Hz), 4,459 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,88 až 5,94 (1 H, br), 6,151 (1 H, s), 6,601 (1 H, s) a 6,96 až 7,36 (5 H, m). Pro CsoH^OeCI.HzO vypočteno: 59,16 % C, 6,78 % H, 4,60 % N, nalezeno: 59,05 % C, 6,64 % H, 4,29 % N.

2) Směs methylesteru 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminqjpentanové kyseliny, který byl získán v příkladu 115 ad 1), (2,3 g, 3,89 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (100 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (vždy 100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino3pentanová kyselina (2,1 g, 3,69 mmolu, 95 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ocjo²² —191,3° (c = 0,24, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2200 (široký pás, COOH, OH a NH), 1714 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,641 (3 H, s), 1,035 (3 H, s), 1,45 až 1,75 (4 H, m), 2,359 (2 H, t, J - 7,0 Hz), 2,647 (1 H, dd, J = 5,6,14,4 Hz), 2,848 (1 H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,155 (1 H, t, J = 12,0 Hz), 3,23 až 3,28 (2 H, m), 3,382 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,603 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,400 (1 H, dd, J = 5,6, • 44 ·· ·· ·· · · · · · · © · © ····· ···· ·©··©· ·©·© © • · · ··· ···© ··· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ····

256

7,6 Hz), 4,446 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,02 až 6,14 (1 H, br), 6,143 (1 H, s), 6,603 (1 H, s) a 6,96 až 7,36 (5 H, m). Pro C29H37N2O8CI.H2O vypočteno: 58,53 % C, 6,61 % H, 4,71 % N, nalezeno: 58,77 % C, 6,71 % H, 4,36 % N.

Příklad 116

5-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-climethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dímethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]pentanová kyselina

Ke směsi 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]pentanové kyseliny, která byla získána v příkladu 115 ad 2), (0,43 g, 0,745 mmolu), pyridinu (0,27 g, 0,799 mmolu) a ethyl-acetátu (5 mi) byl přidán acetylchlorid (0,20 g, 2,61 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a po přidání vody (4 ml) byla dále míchána tři hodiny při 60 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2 -oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]pentanová kyselina (0,37 g, 0,598 mmolu, 80 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -183,0° (c = 0,17, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm⁴: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1678 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,936 (3 H, s), 1,006 (3 H, s), 1,45 až 1,75 (4 H, m), 2,026 (3 H, s), 2,354 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,627 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,838 (1 H, dd, J = 7,6, 14,2 Hz), 3,242 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,531 (1 H, t, J = 14,0 Hz), 3,605 (3 H, s), 3,717 (1 H, dd, J = 11,0 Hz), 3,863 (1 H, dd, J = 11,0 Hz), 3,887 (3 H, s), 4,383 (1 H, dd, J = 5,8, 7,6

4«

99 99 9900

9 9 9 9 9 9 ·· ·

9 9 9 9 0 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99

257

Hz), 4,527 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,12 až 6,22 (1 H, br) 6,244 (1 H, s), 6,625 (1 H, s) a 6,96 až 7,33 (5 H, m). Pro CsíH^OgCI vypočteno: 60,14 % C, 6,35 % H, 4,52 % N, nalezeno: 59,94 % C, 6,67 % H, 4,13 % N.

Příklad 117

6-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanová kyselina

1) K roztoku (3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyípropyl^-oxo-I^AS-tetrahydro^.l-benzoxazepin-S-octové kyseliny (2,0 g, 4,18 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 6-aminohexanové kyseliny (0,84 g, 4,60 mmolu) v N.N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,82 g, 5,02 mmolu) a potom triethylamin (1,1 g, 10,5 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 6)] a rekrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester 6-[[[(3R,5$)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethyIpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminojhexanové kyseliny (2,30 g, 3,80 mmolu, 91 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 131 až 132 °C, [a]_D ²² -200,7° (c = 0,26, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3500 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1738 a 1658 C=O). ¹H-NMR spek• A AAA · • · · · A A · A AA A

AAAAA AAAA

AAAAAA AAAA >

··· AA· AAAA

AAA AA AA AAAA AA ··

258 trum (CDCls) δ: 0,637 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 1,26 až 1,72 (6 H, m), 2,313 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,623 (1 H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz), 2,825 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,11 až 3,29 (3 H, m), 3,608 (3 H, s), 3,611 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,671 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,1 až 4,3 (1 H, br), 4,406 (1 H, dd, J = 6,0, 7,4 Hz), 4,457 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,82 až 5,88 (1 H, br), 6,153 (1 H, s), 6,605 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 6,97 až 7,36 (5 H, m). Pro C3iH₄₁N₂O₈CI vypočteno: 61,53 % C, 6,83 % H, 4,63 % N, nalezeno: 61,32 % C, 7,01 % H, 4,40 % N.

2) Směs methylesteru 6-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanové kyseliny, který byl získán v příkladu 117 ad 1), (2,2 g, 3,64 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (vždy 100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (2:1). Získá se tak 6-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanová kyselina (2,1 g, 3,49 mmolu, 96 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 96 až 98 °C, [a]_D ²² -182,4° (c = 0,19, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2200 (široký pás, COOH, OH a NH), 1720 a 1651 (C=O).¹ H-NMR spektrum (CDCl3) δ: 0,645 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 1,36 až 1,72 (6 H, m), 2,342 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,629 (1 H, dd, J = 5,8,14,2 Hz), 2,822 (1 H, dd, J = 7,6,

14,2 Hz), 3,168 (1 H, t, J = 12,2 Hz), 3,23 až 3,30 (2 H, m), 3,382 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,601 (3 H, s), 3,607 (1 H, dd, J = 12,2 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,400 (1 H, dd, J = 5,6, 7,6 Hz), 4,446 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,02 až 6,14 (1 H, br), 6,143 (1 H, s), 6,603 (1 H, s) a 6,96 až 7,36 (5 H, m). Pro CsoHsgNsOeCI.AcOEt0,5 H₂O vypočteno: 59,34 % C, 7,03 % H, 4,07 % N, nalezeno: 59,37 % C, 6,81 % H, 4,03 % N.

·· ·· ·· ·· ···· ····

259

Příklad 118

6-flI(3R.5S)-1-(3Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanová kyselina

Ke směsi 6-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanové kyseliny, která byla získána v příkladu 117 ad 2), (0,3 g, 0,508 mmolu), pyridinu (0,18 g, 2,28 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán acetylchlorid (0,14 g, 1,78 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a po přidání vody (4 ml) byla dále míchána při 60 °C tři hodiny. Organická vrstva se oddělí, potom byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak 6-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyřenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]hexanová kyselina (0,23 g, 0,363 mmolu, 72 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [0^.-194,4° (c = 0,22, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,943 (3 H, s), 1,007 (3 H, s), 1,26 až 1,72 (6 H, m), 2,027 (3 H, s), 2,330 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,628 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,816 (1 H, dd, J = 7,2, 14,2 Hz), 3,226 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,531 (1 H, t, J = 14,0 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,725 (1 H, dd, J = 11,4 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,384 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,536 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,02 až 6,08 (1 H, br), 6,251 (1 H, s), 6,627 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 6,96 až 7,37 (5 H, m). Pro CssH^NzOgCI vypočteno: 60,71 % C, 6,53 % H, 4,42 % N, nalezeno: 60,36 % C, 6,66 % H, 4,05 % N.

• ·· «· » · « · · · 4 « » · · ·!·«·« «4»·· 4 • β · ··· ··«· • · · · · ·» * ·«· 9 9 9 9

260

Příklad 119

2-[2-[[[(3S,5R)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina

1) K roztoku (3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla syntetizována stejným způsobem jako popisuje japonský patentový spis 09-136880 A, příklad 11 ad 4), (0,8 g, 1,67 mmolu) a hydrochloridu methylesteru 2-(2-aminoethyl)furan-3-karboxylové kyseliny (0,34 g, 1,76 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (8 ml) se přidá diethyl-kyanfosfát (0,30 g, 1,84 mmolu) a potom triethylamin (0,42 g, 4,18 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a nakonec zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak methylester 2-í2-[íí(3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyí)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino]ethyljfuran-3-karboxylové kyseliny (1,1 g, 1,75 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 82 až 85 °C, [a]_D ²² +173,7° (c - 0,12, MeOH). IČ spektrum VmaxCKBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH a NH), 1714 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDC!₃) δ: 0,637 (3 H, s), 1,046 (3 H, s), 2,585 (1 H, dd, J = 5,6, 14,4 Hz), 2,829 (1 H, dd, J = 7,8, 14,4 Hz), 3,10 až 3,23 (3 H, m), 3,344 (1 H, d, J • ·· 9· 9 9 • to · · ' · to· to to · · • ♦ · ·· · ··· • » · 9 · · ·<»·· · ··· ··· ···· ··· to* ·· to··· ·· ·· to 9 ··· ·

261

14,2 Hz), 3,51 až 3,63 (3 H, m), 3,597 (3 H, s), 3,837 (3 H, s), 3,889 (3 H, s), 4,380 (1 H, d, J = 5,6, 7,8 Hz), 4,409 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,127 (1 H, s), 6,30 až 6,38 (1 H, br), 6,594 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,656 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 6,96 až 7,35 (6 H, m). Pro CaHgzNzOeCI.O.e H₂O vypočteno: 59,73 % C, 6,05 % H, 4,35 % N, nalezeno: 59,72 % C, 6,13 % H, 4,25 % N.

2) Směs methylesteru 2-[2-[[[(3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethylJfuran-3-karboxylové kyseliny, který byl získán v příkladu 119 ad 1), (0,98 g, 1,56 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (100 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (vždy 100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (2 : 1). Získá se tak 2-[2-[[[(3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]ethyl]furan-3-karboxylová kyselina (0,47 g, 0,764 mmolu, 49 %) jako bezbarvý prášek, teplota tání: 123 až 126 °C, [ajo²² +190,4° (c = 0,26, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,628 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,590 (1 H, dd, J = 5,6, 14,8 Hz), 2,853 (1 H, dd, J = 8,0, 14,8 Hz), 3,13 až 3,25 (3 H, m), 3,351 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,52 až 3,63 (3 H, m), 3,585 (3 H, s), 3,879 (3 H, s), 4,375 (1 H, dd, J = 5,6, 8,0 Hz), 4,413 (1 H, d, J - 14,4 Hz), 6,118 (1 H, s), 6,42 až 6,54 (1 H, br), 6,581 (1 H, s), 6,690 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 6,94 až 7,33 (6 H, m). Pro C3,H35N₂O₉CI.H₂O vypočteno: 58,81 % C, 5,89 % H, 4,42 % N, nalezeno: 58,82 % C, 5,84 % H, 4,45 % N.

99 99 99

999« 9999 »9 9

9 9999

9 9 99 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

262

Příklad 120

3-[3-[[(3S,5R)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyljpropionová kyselina

1) Ke směsi (3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (3,0 g, 6,28 mmolu), pyridinu (2,2 g, 28,2 mmolu) a ethyl-acetátu (30 ml) byl přidán thionylchlorid (1,7 g, 22,0 mmolu). Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti byla ke směsi přidána voda (25 ml) a směs byla dál míchána tri hodiny za teploty místnosti. Organická vrstva se oddělí, byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2). Získá se tak (3S,5R)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (2,9 g, 5,54 mmolu, 88 %) jako bezbarvé hranolky, teplota tání: 185 až 187 °C, [aj₀ ²² +224,4° (c = 0,23, MeOH). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,943 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 2,029 (3 H, s), 2,821 (1 H, dd, J = 5,4, 16,8 Hz), 3,084 (1 H, dd, J = 7,8,16,8 Hz), 3,556 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,733 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,856 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,331 (1 H, dd, J = 5,4, 7,8 Hz), 4,580 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,259 (1 H, s), 6,645 (1 H, s) a 6,96 až 7,35 (5 H, m). Pro CaeHsoNOsCI vypočteno: 60,06 % C, 5,823 % H, 2,69 % N, nalezeno: 60,06 % C, 5,95 % H, 2,45 % N.

• ·· · · · · Μ ΦΦΦΦ • φ φ · φφφφ ΦΦ · • ΦΦΦΦ φ φ η » • Φ « · 9 9 9 9 9 Φ

999 9» ΦΦ ΦΦΦΦ φφ ΦΦ

263

2) Κ roztoku (3S,5R)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2roxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 120 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N, N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a byl přidán ke směsi ethylesteru 3-(3-aminofenyl)propionové kyseliny (0,46 g, 2,01 mmolu), triethylaminu (0,6 g, 5,94 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla pňdána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Odparek se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3S,5R)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminofenyljpropíonové kyseliny (0,97 g, 1,40 mmolu, 73 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² +136,7° (c = 0,21, MeOH). IČ spektrum Vmax(KBr) cm¹: 3333 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,958 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,236 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,024 (3 H, s), 2,603 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,812 (1 H, dd, J = 5,8, 14,0 Hz), 2,927 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,996 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,538 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,731 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,872 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,128 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,403 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,564 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,301 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 až 7,40 (9 H, m) a 7,801 (1 H, brs). Pro C^NaOsCI vypočteno: 63,92 % C, 6,23 % H, 4,03 % N, nalezeno: 63,80 % C, 6,27 % H, 4,04 % N.

3) Směs ethylesteru 3-[3-[[(3S,5R)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyljpropionové kyseliny, který byl získán v příkladu 120 ad 2), (0,87 g, 1,25 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá pň 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (vždy 50 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn

264

9 ·· 99 99 «999 • · 9999 «9 · • 9 99 9 l 9 · • · 999 999« * 9.9 99 999· 9 9 ·« rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[3-[[(3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]arpinofenyl]propionová kyselina (0,58 g, 0,929 mmolu, 74 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 137 až 139 °C, [<xj_D ²² +145,1° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum v^ (KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1714,1682 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,654 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 2,645 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,829 (1 H, dd, J = 5,8,14,2 Hz), 2,929 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,011 (1 H, dd, J = 7,2, 14,2 Hz), 3,186 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,388 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,624 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,433 (1 H, dd, J = 5,8,

7,2 Hz), 4,474 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,183 (1 H, s), 6,625 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 až 7,38 (9 H, m) a 7,973 (1 H, brs). Pro Ο^τ^ΟβΟ 0,5 H₂O vypočteno: 62,51 % C, 6,04 % H, 4,42 % N, nalezeno: 62,54 % C, 5,97 % H, 4,41 % N.

Příklad 121

3-[3-[[í(3S,5R)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino3-4-fluorfenyl]propionová kyselina

1) K roztoku (3S,5R)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, která byla získána v příkladu 120 ad 1), (1,0 g, 1,92 mmolu) a N, N-dimethylformamidu (0,02 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl pňdán thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání byla směs zahuštěna za sníženého tlaku.

• ·· ·· ff* ff····· ··· · · ·· · · · . ·

265

Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pňdán ke směsi ethylesteru 3-(3-amino-4-fluorfenyl)propionové kyseliny (0,43 g, 2,01 mmolu), 4-(N,N-dimethy1amino)pyridinu (0,28 g, 2,30 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byla pňdána voda a tetrahydrofuran byl oddestilován. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3S,5R)-1-(3-acetoxy· -2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyl]propionové kyseliny (0,71 g, 0,996 mmolu, 52 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² +129,9° (c = 0,25, MeOH). IČ spektrum vmax(KBr) cm'¹: 3331 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,955 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,226 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,024 (3 H, s), 2,577 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,849 (1 H, dd, J = 5,4, 14,6 Hz), 2,894 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 3,058 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,546 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,618 (3 H, s), 3,721 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,869(1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,889 (3 H, s), 4,112 (2 H, q, J - 7,4 Hz), 4,405 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,581 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,294 (1 H, s), 6,646 (1 H, s), 6,83 až 7,34 (7 H, m), 7,986 (1 H, brs) a 8,11 až 8,15 (1 H, m). Pro C_3FHdM₂O_eCIF vypočteno: 62,31 % C, 5,94 % H, 3,93 % N, nalezeno: 62,13 % C, 6,07 % H, 3,81 % N.

2) Směs ethylesteru 3-[3-[[[(3S,5R)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyljpropionové kyseliny, který byl získán v příkladu 121 ad 1), (0,61 g, 0,855 mmolu), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml) a po okyselení se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1 : 2). Získá se tak 3-[3-[[[(3S,5R)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy‘2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminoj-4-fluorfenyl]propionová kyselina (0,31 g, 0,482 mmolu, 56 ·· ·· ·· · · · ··» • · · φ · · · · • · · · · · · 4 · • · ·· 4 · · * φ · φ Φ

266

%) jako bezbarvé jehličky, teplota tání: 151 až 153 °C, [ajo²² +144,7° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1714, 1695, 1682, 1660 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,657 (3 H, s), 1,053 (3 H, s), 2,630 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,861 (1 H, dd, J = 6,8,15,0 Hz), 3,170 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,401 (1 H, d, J - 14,2 Hz), 3,616 (3 H, s), 3,617 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,431 (1 H, dd, J = 5,4, 6,8 Hz), 4,492 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,195 (1 H, s), 6,632 (1 H, s), 6,88 až 7,42 (7 H, m), 7,953 (1 H, brs) a 8,09 až 8,12 (1 H, m). Pro C^HaeNzOeCIF vypočteno: 61,63 % C, 5,64 % H, 4,36 % N, nalezeno: 61,61 % C, 5,75 % H, 4,25 % N.

Příklad 122

3-[4-Chlor-3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminojfenyl]propionová kyselina

1) Směs 3-(3-chlor-4-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (5 g, 22,0 mmolu), uhličitanu draselného (4,3 g, 31,1 mmolu), jodmethanu (3,9 g, 27,2 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak methylester 3-(4-chlor-3-nitrofenyf)-2-propenové kyseliny (4,6 g,

18,4 mmolu, 84 %) jako světlé žluté jehličky, t.t. 107 °C.

• 99 99 ·· • · · · 999· ·· ♦ ·· ··9 9 ··· ··· »9«

999 99 99 999· ·· ··

267

2) 10% Paladium na uhlí (0,5 g) se přidá k roztoku methylesteru 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (4,6 g, 18,4 mmolu), který byl získán v příkladu 122 ad 1), v ethyl-acetátu (100 ml) a katalyticky se redukuje za normálního tlaku za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml), přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (7 ml) a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 3-(3-amino-4-chlorfenyl)propionové kyseliny (4,3 g, 17,2 mmolu, 93 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 160 až 163 °C (rozkl.). IČ spektrum v_max (KBr) cm’¹: 3200 až 2200 (široký pás, NH3⁺) a 1734 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,402 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,631 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,314 (3 H, s), 6,95 až 7,11 (2 H, m) a 7,195 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

3) Thionylchlorid (1,4 g, 11,8 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyf)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (2,0 g, 3,84 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), N.N-dimethylformamidu (0,04 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Následovalo míchání po dobu jedné hodiny. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi methylesteru 3-(3-amino-4-chlorfenyl)propionové kyseliny (1,0 g, 4,02 mmolu), který byl získán v příkladu 122 ad 2), triethylaminu (1,0 g, 10,1 mmolu) a tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a potom se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1)]. Získá se tak methylester 3-[4-chlor-3-[fl(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyljaminojfenyljpropionové kyseliny (1,56 g, 2,18 mmolu, 57 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -148,7° (c = 0,18, MeOH). IČ spektrum v„« (KBr) cm’¹: 3333 (NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,952 (3 • 00 00 00 • 0« 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0

0 · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 0000

268

H, s), 1,026 (3 Η, s), 2,024 (3 Η, s), 2,608 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 2,846 (1 H, dd, J = 5,4,

14,2 Hz), 2,908 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 3,097 (1 H, dd, J = 6,6, 14,2 Hz), 3,551 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,661 (3 H, s), 3,719 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,868 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,405 (1 H, dd, J = 5,4, 6,6 Hz), 4,590 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,309 (1 H, s), 6,652 (1 H, s, 6,94 až 7,39 (8 H, m) a 8,231 (1 H, s). Pro CjeHJMaOeCI vypočteno: 60,42 % C, 5,63 % H, 3,91 % N, nalezeno: 60,63 % C, 5,80 % H, 3,89 % N.

4) Směs methylesteru 3-[4-chlor-3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljaminojfenyljpropionové kyseliny (1,4 g, 1,96 mmolu), který byl získán v příkladu 122-(3), 1N vodného hydroxidu sodného (4,5 ml) a ethanolu (15 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1 : 2). Získá se tak 3-[4-chlor-3-[[[(3R_!5S)-7-chlor-5-(2_l3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylprOpyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydrcM, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]propionová kyselina (1,0 g, 1,52 mmolu, 77 %) jako bezbarvý prášek, [a]_D ²² -162,9° (c = 0,28, MeOH). IČ spektrum Vma* (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1711 a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,654 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 2,630 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,847 (1 H, dd, J = 5,0, 15,0 Hz), 2,912 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,110 (1 H, dd, J = 5,4,15,0 Hz), 3,161 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,395 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,597 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,896 (3 H, s), 4,421 (1 H, dd, J = 5,0, 5,4 Hz), 4,486 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,205 (1 H, s), 6,648 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,86 až 7,42 (7 H, m) a 8,18 až 8,24 (2 H, m). Pro C^H^OgCb vypočteno: 60,09 % C, 5,50 % H, 4,25 % N, nalezeno: 60,48 % C, 5,46 % H, 4,04 % N.

269

• 00 0 0 0	·· • 0	• * 0 ·	00 0000 0 0 0
0 0 ·	• ·	•	• 0 0 ·
• · «9	00	0 0 0 0	•» 0 0

Příklad 123

3-[1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-4-chlor-3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]propionová kyselina

Acetylchlorid (83 mg, 1,06 mmolu) byl přidán ke směsi 3-[4-chior-3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy~2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyi]amino]fenyl]propionové kyseliny (0,2 g, 0,303 mmolu), která byla získána v příkladu 122 ad 4), pyridinu (0,11 g, 1,36 mmolu) a ethyl-acetátu (3 ml). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a k této směsi se přidá voda (3 ml). Následovalo míchání za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 3-[4-chlor-3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxO‘-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yllacetyl]amino]fenyl]propÍonová kyselina (0,12 g, 0,171 mmolu, 56 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -149,0° (c = 0,35, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,952 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), 2,643 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,851 (1 H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 2,903 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,099 (1 H, dd, J = 6,6, 14,2 Hz), 3,550 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,621 (3 H, s), 3,719 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,868 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,410 (1 H, dd, J = 5,2, 6,6 Hz), 4,589 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,309 (1 H, s), 6,656 (1 H, s), 6,85 až 7,38 (7 H, m) a 8,23 až 8,28 (2 H, m).

·* ·· ·* ····«· • » · · · · · · · • 9 · · · « « «

270

9 9 4 4 9 4 9 4 • ·· 99 9999 99 99

Příklad 124

3-[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionová kyselina

1) Směs 2-hydroxy-nitrobenzaldehydu (2 g, 12,0 mmolu), uhličitanu draselného (2,5 g, 18,0 mmolu), 1-brom-3-fenylpropanu (2,6 g, 13,2 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při 60 °C přes noc. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 3). 2íská se tak 2-(3-fenylpropyloxy)-5-nitrobenzaldehyd (2,6 g, 9,11 mmolu, 76 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 72 až 73 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹:1693 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 2,258 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,868 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,216 (2 H, t, J =

7,4 Hz), 7,041 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 až 7,36 (5 H, m), 8,398 (1 H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 8,704 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 10,406 (1 H, s). Pro C₁₆H₁₅NO₄ vypočteno: 67,36 % C, 5,30 % H, 4,91 % N, nalezeno: 67,32 % C, 5,15 % H, 4,64,

2) Roztok triethylfosfonooctové kyseliny (3,1 g, 8,83 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán ke směsi 2-(3-fenylpropyloxy)-5-nitrobenzaldehydu (2,4 g, 8,41 mmolu), hydridu sodného (0,21 g, 8,83 mmolu) a tetrahydrofuranu (25 mí) pň 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakce se zastaví 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým • ·

271 síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2). Získá se tak ethylester 3-[2-(3-fenylpropyloxy)-5-nitrofenyl]-2-propenové kyseliny (2,43 g, 6,84 mmolu, 81 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 117 až 118 °C. IČ spektrum v,^ (KBr) cm¹: 1712, 1699 (C=O) a 1635 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCh) δ: 1,361 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,17 až 2,31 (2 H, rn), 2,865 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,139 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,297 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,667 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,925 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 až 7,35 (5 H, m), 7,972 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,208 (1 H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz) a 8,426 (1 H, d, J = 2,6 Hz). Pro CaoH^NOs vypočteno: 67,59 % C, 5,96 % H, 3,94 % N, nalezeno: 67,55 % C, 6,01 % H, 3,82 % N.

(3) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (2 ml) se přidají k roztoku ethylesteru 3-[2-(3-fenylpropyloxy)-5-nitrofenyl]-2-propenové kyseliny (2,3 g, 6,47 mmolu), který byl získán v příkladu 124 ad 2), v ethanolu (50 ml). Tato směs byla katalyticky rědukována za normálního tlaku za teploty místnosti 4 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-[5-amino-2-(3-fenylpropyloxy)fenyl]-2-propionové kyseliny (2,1 g, 5,77 mmolu, 89 %) jako bezbarvý prášek, tt. 82 až 96 °C. IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹:3600 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (D2O) δ: 0,75 až 0,95 (3 H, m), 1,65 až 1,95 (2 H, m), 2,24 až 2,78 (6 H, m), 3,55 až 3,90 (4 H, m) a 6,90 až 7,08 (8 H, m). Pro C^HzeNChCI.O^ H₂O vypočteno: 65,37 % C, 7,24 % H, 3,81 % N, nalezeno: 65,27 % C, 7,06 % H, 3,89 % N.

4) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkládu 1 ad 1), N,N-dimethylformamidu (0,02 mi) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti a získaná směs se míchá. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-[5-amino-2-(3-fenylpropyloxy)fenyl]-2-propionové kyseliny

A A Α· ·· ·· ····

AAAAAA · · ·

272 • · A A · AAAA

AAA AAAAAA AA AA (0,73 g, 2,01 mmolu), který byl získán v příkladu 124 ad 3), triethylaminu (0,5 g, 5,05 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a zředí se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu {eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1)]. Získá se tak ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionové kyseliny (1,02 g, 1,23 mmolu, 64 %) jako hnědý olej. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3329 (NH), 1732 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,958 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,232 (3 H, t, J =

7,4 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,05 až 2,18 (2 H, m), 2,613 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,78 až 3,02 (6 H, m), 3,536 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,731 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,86 až 3,98 (3 H, m), 3,892 (3 H, s), 4,129 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,412 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,562 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,295 (1 H, s), 6,48 až 7,35 (14 H, m) a 7,652 (1 H, brs).

5) Směs ethylesteru 3-[5-[[[(3R,5S)-1-3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]~2-(3-fenylpropyloxy)fenyl3propionové kyseliny (0,9 g, 1,09 mmolu), který byl získán v příkladu 124 ad 4), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a ethanolu (9 ml) se míchá při 60 °C 30 minut Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 1). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yJ]acety0aminoJ-2-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionová kyselina (0,35 g, 0,461 mmolu, 42 %) jako bezbarvý prášek, tt 147 až 149 °C, [ajo²² -93,2° (c = 0,26, MeOH). IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1726 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,663 (3 H, s), 1,039 (3 H, s), 2,07 až 2,18 (2 H, m), 2,610 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 až 3,06 (6 H, m), 3,148 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,407 (1 H, d, J = 14,8 Hz), ·· ·· toto toto to to to to • to · · · ·· · ·· ··· ···· ··* ·· ···· ·· ··

273

3,597 (3 H, s), 3,606 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,896 (3 H, s), 3,938 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,44 až 4,51 (2 H, m), 6,182 (1 H, s), 6,609 (1 H, s), 6,69 až 7,42 (13 H, m) a 8,50 až 8,55 (1 H, br). Pro Ο^Η^Ο^ΙΌ,δ H₂O vypočteno: 65,66 % C, 6,30 % H, 3,65 % N, nalezeno: 65,29 % C, 6,27 % H, 3,62 % N.

Příklad 125

3-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,54etrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionová kyselina

Cl

COOH

1) Směs 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (2 g, 12,0 mmolu), uhličitanu draselného (2,5 g, 18,0 mmolu), 1-brom-3-fenylpropan (2,6 g, 13,2 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při 60 °C přes noc. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 4-(3-fenylpropyloxy)-3-nitrobenzaídehyd (2,54 g, 8,90 mmolu, 74 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 82,5 °C. IČ spektrum ν„^ (KBr) cm'¹: 1697 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) 5: 2,200 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,874 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,178 (2 H, t, J =

7,5 Hz), 7,13 až 7,33 (5 H, m), 8,094 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,350 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 9,931 (1 H, s). Pro C₁₆H₁₅NO₄ vypočteno: 67,36 % C, 5,30 % H, 4,91 % N, nalezeno: 67,30 % C, 5,10 % H, 4,72 % N.

·· *· ·· »· ··»· • · · · · · · · · • « · · · « · ·

274 • · ··· · · · · • ·· ·· ···· ·· ··

2) Roztok triethylfosfonoctové kyseliny (3,1 g, 8,83 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl pňdán ke směsi 4-(3-fenylpropyloxy)-3-nitrobenzaldehydu (2,4 g, 8,41 mmolu), který byl získán v příkladu 125 ad 1), hydridu sodného (0,21 g, 8,83 mmolu) a tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakce se zastaví 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2). Získá se tak ethylester 3-[4-(3-fenylpropyloxy)-3-nitrofenyl]-2-propenové kyseliny (2,2 g, 6,25 mmolu, 75 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 67 až 69 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1712 (C=O) a 1639 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCla) δ: 1,339 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,10 až 2,24 (2 H, m), 2,859 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,108 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,269 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,634 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) a 8,013 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₂oH₂₁N0₅ vypočteno: 67,59 % C, 5,96 % H, 3,94 % N, nalezeno: 67,61 % C, 5,84 % H, 3,73 % N.

3) 10% Paladium na uhlí (0,2g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (2 ml) se přidají k roztoku ethylesteru 3-[4-(3-fenylpropyloxy)-3-nitrofenylj-2-propenové kyseliny (2,1 g, 5,91 mmolu), který byl získán v příkladu 125 ad 2), v ethanolu (40 ml). Tato směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti 4 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-[3-amino-4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]-2-propionové kyseliny (2,1 g, 5,77 mmolu, 98 %) jako hnědý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,218 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,05 až 2,17 (2 H, m), 2,469 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,73 až 2,81 (4 H, m), 3,918 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,099 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,724 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 až 7,13 (6H,m) a 7,473(1 H, s).

4) Thionylchlorid (1,1 g, 9,03 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4_s 1 ·* » · · 4 ·· ··· ·

275

-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,6 g, 3,01 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), Ν,Ν-dimethylformamidu (0,03 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) za teploty místnosti a výsledná směs se míchá jednu hodinu. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-[3-amino-4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]-2-propionové kyseliny (2,2 g, 6,02 mmolu), který byl získán v příkladu 125-(3), triethylaminu (0,76 g, 7,53 mmolu) a tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a potom se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrhydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(3-feny!propyloxy)fenyl]propionové kyseliny (1,5 g, 1,81 mmolu, 60 %) jako hnědý olej. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3414, 3346 (NH), 1732 a 1682 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,918 (3 H, s), 0,984 (3 H, s), 1,229 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,002 (3 H, s), 2,05 až 2,15 (2 H, m), 2,575 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 až 2,91 (5 H, m), 3,070 (1 H, dd, J = 7,0, 13,8 Hz), 3,529 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,585 (3 H, s), 3,693 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,820 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,878 (3 H, s), 3,960 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,114 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,449 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 4,549 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,283 (1 H, s), 6,622 (1 H, s), 6,70 až 7,36 (12 H, m), 8,162 (1 H, brs) a 8,211 (1 H,d, J = 1,8Hz).

5) Směs ethylesteru 3-[3-[[[(3R,5S)-1-3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionové kyseliny (1,4 g, 1,69 mmolu), který byl získán v příkladu 125 ad 4), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3,7 mmolu) a ethanolu (15 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2• 44 44 ·» ·· 4·»4 • 4 4 4 · 4 4 4 4 4 ·

444 ·· 4 444

4444 »44 4 4

444 444 444»

444 »» 44 4444 44 44

276

-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]propionová kyselina (1,0 g, 1,32 mmolu, 78 %) jako bezbarvý prášek, tt 162 až 165 °C, [a]_D ²² -153,2° (c = 0,30, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm’ *¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, NH a OH), 1709 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (ČDCI3) δ: 0,637 (3 H, s), 1,029 (3 H, s), 2,02 až 2,15 (2 H, m), 2,620 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,72 až 2,90 (5 H, m), 3,079 (1 H, dd, J = 7,0, 14,4 Hz), 3,150 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,380 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,580 (3 H, s), 3,626 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,879 (3 H, s), 3,92 až 3,99 (2 H, m), 4,44 až 4,51 (2 H, m), 6,181 (1 H, s), 6,604 (1 H, d, J =

1,6 Hz), 6,70 až 7,36 (12 H, m), 8,100 (1 H, s) a 8,184 (1 H, d, J = 1,8 Hz). Pro C₄₂H₄₇N₂O₉CI.0,5H₂O vypočteno: 65,66 % C, 6,30 % H, 3,65 % N, nalezeno: 65,84 % C, 6,11 %H, 3,60 %N.

Příklad 126

3-[3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yljpropionová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (0,86 g, 5,32 mmolu) se přidá k roztoku 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoové kyseliny (1 g, 4,52 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Smés se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin a pak byl přidán monoethylester hořečnaté soli kyseliny malonové (0,76 g, 2,66 mmolu). Tato směs se míchá při 60 °C jednu hodinu, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem

277 sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1 : 1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-3-oxopropionové kyseliny (0,38 g, 1,30 mmolu, 29 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1741 a 1697 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,258 (3/5'3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,346 (2/5'3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 až 1,86 (4 H, m), 2,85 až 3,07 (4 H, m), 3,965 (3/5'2 H, s), 4,201 (3/5'2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,287 (2/5 ' 2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,298 (2/5'1 H, s) a 8,03 až 8,24 (2 H, m).

2) Tetrahydridoboritan sodný (98 mg, 2,59 mmolu) se pndá k roztoku ethylesteru 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-3-oxopropionové kyseliny (0,38 g, 1,30 mmolu), který byl získán v příkladu 126 ad 1), v methanolu (6 ml) při -20 °C, Směs se míchá 30 minut při -20 °C a pak se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml). Směs se zředí ethyl-acetátem (300 ml), promyje se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny (0,27 g, 0,921 mmolu, 71 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,302 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,75 až 1,95 (4 H, m), 2,58 až 2,75 (3 H, m), 2,85 až 2,96 (3 H, m), 3,484 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 4,234 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 až 5,40 (1 H, m), 7,883 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,239 (1 H, d, J = 2,2 Hz).

3) Směs ethylesteru 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny (0,27 g, 0,921 mmolu), který byl získán v příkladu 126 ad 2), triethylaminu (0,11 g, 1,11 mmolu), methanesuífonylchloridu (0,12 g, 1,01 mmolu) a ethyl-acetátu (5 ml) se míchá 30 minut při 0 °C. Přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0)-7-undecen (0,17 g, 1,11 mmolu) a směs se míchá 30 minut pň 0 °C. Tato směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za » · • · # ·· « · • to to··· • to • to

278 sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)]. Získá se tak ethylester 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-2-propénové kyseliny (0,26 g, 0,944 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek, t.t. 95 až 96 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1714 (C=O) a 1635 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,353 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,75 až 1,95 (4 H, m), 2,890 (4 H,t, J = 6,2 Hz), 4,289 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,445 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,932 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,953 (1 H, t, J = 2,2 Hz) a 8,182 (1 H, d, J = 2,2 Hz).

4) 10% paladium na uhlí (0,1 g) se pndá k roztoku ethylesteru 3-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-2-propenové kyseliny (0,26 g, 0,944 mmolu), který byl získán v příkladu 126 ad 3), v ethyl-acetátu (10 ml). Tato suspenze byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti dvě hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 3-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen~1-yl)propionové kyseliny (0,19 g, 0,768 mmolu, 81 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum \^!mx (KBr) cm'¹: 3435, 3366 (br, NH₂) a 1732 (C=O). HlMMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,260 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,66 až 1,85 (4 H, m), 2,49 až 2,86 (8 H, m), 3,4 až 3,5 (2 H, br), 4,146 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,323 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 6,382 (1 H, d, J = 2,2 Hz).

5) Thionylchlorid (0,25 g, 2,09 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,36 g, 0,698 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), a N.N-dimethylformamidu (0,01 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá jednu hodinu a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi ethylesteru 3-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)propionové kyseliny (0,19 g, 0,768 mmolu), který byl získán v příkladu 126 ad 4), 4-(dimethylamino)pyridinu (0,10 g, 0,838 mmolu) a tetrahydrofuranu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut a pak se zředí ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a

279 zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3 : 2)]. Získá se tak ethylester 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yljpropionové kyseliny (0,23 g, 0,307 mmolu, 44 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -123,8° (c = 0,21, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3331 (NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,956 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,258 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 až 1,84 (4 H, m), 2,028 (3 H, s), 2,50 až 3,03 (10 H, m), 3,532 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,729 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,868 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 6,292 (1 H, s), 6,637 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 až 7,37 (7 H, m) a 7,671 (1 H, brs). Pro C₄iH49N₂O₉CI vypočteno: 65,72 % C, 6,59 % H, 3,74 % N, nalezeno; 65,39 % C, 6,65 % H, 3,64 % N.

6) Směs ethylesteru 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-diiTiethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepín-3-yl]acetyl]amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)propionové kyseliny (0,15 g, 0,200 mmolu), který byl získán v příkladu 126 ad 5), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1 : 2). Získá se tak 3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yljacetyl]amino-5,6,7,e-tetrahydronaftalen-l-yljpropionové kyselina (0,11 g, 0,160 mmolu, 80 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 160 až 162 °C, [ab²² -124,3° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum Vm« (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH a OH), 1714 a 1657 (OO). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,654 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 0,70 až 1,95 (4 H, m), 2,56 až 3,04 (10 H, m), 3,188 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,384 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,626 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,39 až 4,51 (2 H, m), 6,174 (1 H, s), 6,622 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 až 7,40 (7 H, m) a 7,823 (1 H, brs). Pro

280

CszHazNsOsCI.HzO vypočteno: 63,74 % C, 6,51 % H, 4,02 % N, nalezeno: 63,78 % C 6,47 % H, 3,92 % N.

Příklad 127

64I(3R,5S>7-Chlor-5-(2,3-dimetho)^fenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-<lirnethylprOpyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoová kyselina

1) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku ethylesteru 6-nitro-1-naftoové kyseliny (1,0 g, 4,08 mmolu) v ethyl-acetátu (20 mi) a směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti tři hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml), k tomuto roztoku se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1,5 ml) a výsledná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 6-amino-1-naftoové kyseliny (0,82 g, 3,26 mmolu, 80 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 244 až 245 °C (rozkl.). IČ spektrum v_max (KBr) cm*¹: 3300 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,451 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,474 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,599 (1 H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,691 (1 H, m), 8,006 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,183 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,293 (1 H, d, J = 7,2 Hz) a 9,089 (1 H, d, J = 9,2 Hz). Pro C₁₃Hi₃NO₂.HCI vypočteno: 62,03 % C, 5,61 % H, 5,56 % N, nalezeno: 61,91 % C, 5,63 % H, 5,75 % N.

2) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropýl)-7-chlor-5-(2_l3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro• A

281

-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), N,N-dimethylformamidu (0,02 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti a získaná směs se míchá jednu hodinu. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok byl přidán ke směsi hydrochloridú ethylesteru 6-amino-1-naftoové kyseliny (0,53 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 127 ad 1), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a zředí se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3 : 2)]. Získá se tak ethylester 6-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminoj-l-naftoové kyseliny (0,17 g, 0,237 mmolu, 11 %) jako bezbarvý amorfní prášek. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3331 (NH), 1714 a 1682 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,967 (3 H, s), 1,029 (3 H, s), 1,460 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,026 (3 H, s), 2,900 (1 H, dd, J = 5,8, 13,8 Hz), 3,061 (1 H, dd, J = 7,0, 13,8 Hz), 3,547 (1 H, d, J - 14,2 Hz), 3,626 (3 H, s), 3,738 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,882 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,896 (3 H, s), 4,355 (1 H, dd, J = 5,8, 7,0 Hz), 4,468 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,584 (1 H, d, J - 14,2 Hz), 6,326 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,50 (7 H, m), 7,951 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 až 8,12 (2 H, m), 8,365 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,882 (1 H, d, J = 9,2 Hz).

3) Směs ethylesteru 6-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoové kyseliny (0,17 g, 0,237 mmolu), který byl získán v příkladu 127 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,6 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byt vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 6-[[[(3R,5S)-7-cblor-5-(2,3-dimethoxyfenyí)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpro* ··· ·

282 pyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-1 -naftoová kyselina (50 mg, 0,0790 mmolu, 33 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -98,7° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1658 (C-O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,672 (3 H, s), 1,058 (3 H, S), 2,925 (1 H, dd, J = 5,8, 14,0 Hz), 3,092 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,200 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,403 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,641 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,886 (3 H, s), 4,47 až 4,55 (2 H, m), 6,229 (1 H, s), 6,641 (1 H, s), 6,96 až 7,53 (7 H, m), 8,004 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,04 až 8,12 (1 H, m), 8,266 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,388 (1 H, s) a 9,001 (1 H, d, J = 9,2 Hz).

Příklad 128

3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-1 -naftoová kyselina

1) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku ethylesteru 3-nitro-1-naftoové kyseliny (1,0 g, 4,08 mmolu) v ethyl-acetátu (20 ml) a tato směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti tři hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml), přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1,5 ml) a výsledná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-amino-1-naftoové kyseliny (0,85 g, 3,38 mmolu, 83 %) jako bezbarvý prášek, tt. 185 až 190 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH3⁺), 1716 a 1705 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ; 1,467 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,508 (2 H, q, J = 7,0

283

Hz), 7,65 až 7,77 (2 H, m), 8,02 až 8,15 (3 H, m) a 8,89 až 8,92 (1 H, m). Pro C₁₃H₁₃NO₂.HCI vypočteno: 62,03 % C, 5,61 % H, 5,56 % N, nalezeno: 62,19 % C, 5,70 % H, 5,61 % N.

2) Thionylchlorid (0,7 g, 5,88 mmolu) byl přidán ke směsi (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), Ν,Ν-dimethylformamidu (0,02 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti a získaná směs se míchá jednu hodinu. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok byl pňdán ke směsi hydrochloridu ethylesteru 3-amino-1-naftoové kyseliny (0,53 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 128 ad 1), triethylaminu (0,48 g, 4,80 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, načež se zředí ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1-naftoové kyseliny (0,77 g, 1,07 mmolu, 56 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -91,9° (c = 0,16, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3327 (NH), 1714 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,967 (3 H, s), 1,029 (3 H, s), 1,452 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,022 (3 H, s), 2,908 (1 H, dd, J = 5,8,14,4 Hz), 3,060 (1 H, dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 3,549 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,624 (3 H, s), 3,738 (1 H, d, J =

10.8 Hz), 3,880 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,352 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,470 (2 H q, J = 7,2 Hz), 4,584 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,328 (1 H, s), 6,655 (1 H, d, J 1.8 Hz), 6,96 až 7,55 (7 H, m), 7,79 až 7,83 (1 H, m), 8,085 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 až 8,15 (1 H, br), 8,451 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,78 až 8,83 (1 H, m). Pro C₃₉H₄₁N₂O₉CI.0,5 H₂O vypočteno: 64,50 % 0, 5,83 % H, 3,86 % N, nalezeno: 64,67 % C, 5,87 % H, 3,63 % N.

• · · ·

284

3) Směs ethylesteru 3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoové kyseliny (0,67 g, 0,934 mmolu), který byl získán v příkladu 128 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethylpropy)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1-naftoové kyselina (50 mg, 0,774 mmolu, 83 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -77,2° (c = 0,33, MeOH). IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1657 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDsOD) δ: 0,882 (3 H, s), 0,970 (3 H, s), 2,992 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,217 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,443 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,590 (3 H, s), 3,691 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,876 (3 H, s), 4,43 až 4,58 (2 H, m), 6,240 (1 H, s), 6,552 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,07 až 7,20 (4 H, m), 7,48 až 7,66 (4 H, m), 7,81 až 7,86 (1 H, m), 8,284 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,372 (1 H, s) a 8,80 až 8,86 (1 H, m).

Příklad 129

5-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyI)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoová kyselina

1) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku ethylesteru 5-nitro-1-naftoové kyseliny (1,0 g, 4,08 mmolu) v ethyl-acetátu (20 ml) a získaná směs byla » · ··· . «,: : * ··· «» .* ·,«« ·,,♦

285 katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti přes noc. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml) a 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1,5 ml) a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí diethyletheru s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-amino-1-naftoové kyseliny (0,9 g, 3,58 mmolu, 88 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 220 až 231 °C (rozkl.). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3300 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1709 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,456 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,487 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,66 až 7,85 (3 H, m), 8,21 až 8,33 (2 H, m) a 8,93 až 9,02 (1 H, m). Pro C₁₃H₁₃NO₂.HCI vypočteno: 62,03 % C, 5,61 % H, 5,56 % N, nalezeno: 61,90 % C, 5,59 % H, 5,62 %

N.

2) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad

1), v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem a pod proudem dusíku byl k ní přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu). Získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Byl přidán hydrochlorid ethylesteru 5-amino-1-naftoové kyseliny (0,53 g, 2,11 mmolu), která byla získána v příkladu 129 ad 1), a potom byl přikapán pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs se míchá jednu hodinu. K reakčnímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (3,5 ml) a získaný roztok se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak ethylester 5-[[2-[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyi)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoové kyseliny (1,03 g, 1,44 mmolu, 75 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajD²² -156,3° (c =

O, 17, MeOH). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3258 (NH), 1714 a 1678 (C=O). ¹H-NMR • 0

286

Spektrum (CDCI3) δ: 0,974 (3 H, s), 1,040 (3 Η, s), 1,460 (3 Η, t, J = 7,2 Hz), 2,031 (3 H, s), 2,976 (1 H, dd, J - 5,2, 14,0 Hz), 3,187 (1 H, dd, J = 7,8, 14,0 Hz), 3,554 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,733 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,895 (3 H, s), 3,899 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,42 až 4,53 (3 H, m), 4,602 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,346 (1 H, s), 6,671 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,62 (7 H, m), 7,927 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,143 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 8,403 (1 H, s) a 8,716 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C^^OgCI vypočteno: 65,31 % C, 5,76 % H, 3,91 % N, nalezeno: 65,04 % C, 5,81 % H, 3,68 % N.

3) Směs ethylesteru 5-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -naftoové kyseliny (0,92 g, 1,28 mmolu), který byl získán v příkladu 129 ad 2), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (1:1)]. Získá se tak 5-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acety!]amino]-1 -naftoová kyselina (0,67 g, 1,04 mmolu, 81 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 171 až 174 °C, [a]_D ²²-158,5° (c = 0,29, MeOH). IČ spektrum Vm^ (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1684 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD₃OD) δ: 0,884 (3 H, s), 0,958 (3 H, s), 3,096 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,236 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,464 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,604 (3 H, s), 3,700 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,473 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,536 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 6,278 (1 H, s), 6,552 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,11 až 7,25 (3 H, m), 7,43 až 7,62 (5 H, m), 8,19 až 8,26 (2 H, m) a 8,81 až 8,86 (1 H, m). Pro Ο^ΝζΟβΟΙ,Ο,δ H₂O vypočteno: 64,07 % C, 5,53 % H, 4,27 % N, nalezeno: 63,98 % C, 5,52 % H, 4,01 % N.

9 *

« • »

9 • ΰ 4 • · · 9

4 9

287

Příklad 130

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin~3-yl]acetyl]arnino]-2-methylbenzoová kyselina

1) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad

1), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Tato směs byla ochlazena ledem a během 10 minut pod proudem dusíku byl k ní prikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu). Výsledná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Byl přidán hydrochlorid methylesteru 5-amino-2--methylbenzoové kyseliny (0,36 g, 2,11 mmolu) a k výslednému roztoku byl přikapán pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a tato směs se míchá jednu hodinu. K reakčnímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (3,5 ml) a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoové kyseliny (0,95 g, 1,42 mmolu, 74 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [alo²²-115,8° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3319 (NH), 1728 a 1682 (C=O). ^-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,956 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 2,022 (3 H, s), ·· ··· ·

288

2,546 (3 H, s), 2,830 (1 Η, dd, J = 6,0, 14,0 Hz), 2,992 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,731 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,870 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,879 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,418 (1 H, dd, J = 6,0, 7,4 Hz), 4,562 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,302 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,38 (6 H, m), 7,619 (1 H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,86 až 7,94 (1 H, br) a 7,970 (1 H, d, J = 2,4 Hz). Pro C35H39N2O9CI vypočteno: 63,01 % C, 5,89 % H, 4,20 % N, nalezeno: 63,09 % C, 6,01 % H, 4,05 % N.

2) Směs methylesteru 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoové kyseliny (0,8 g, 1,20 mmolu), který byl získán v příkladu 130 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s methanolem (10:1)]. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-methylbenzoová kyselina (0,24 g, 0,393 mmolu, 33 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [oc]d²² -136,0° (c = 0,29, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm*¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH) a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,654 (3 H, s), 1,048 (3 H, s), 2,571 (3 H, s), 2,862 (1 H, dd, J - 6,0, 14,4 Hz), 3,046 (1 H, dd, J = 7,4, 14,4 Hz), 3,196 (1 H, d, J = 11,6 HZ), 3,388 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,634 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,879 (3 H, s), 4,45 až 4,52 (2 H, m), 6,194 (1 H, s), 6,617 (1 H, s), 6,95 až 7,34 (6 H, m), 7,765 (1 H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,000 (1 H, s) a 8,06 až 8,18 (1 H, br). Pro C₃2H35N₂O₈CI.0,5 H₂O vypočteno: 61,98 % C, 5,85 % H, 4,52 % N, nalezeno: 62,18 % C, 6,20 % H, 4,19 % N.

···

289

Příklad 131

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-fluorbenzoová kyselina

1) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem a během 10 minut byl pod proudem dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu). Získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Byl přidán hydrochlorid 5-amino-2-fluorbenzoové kyseliny (0,36 g, 2,11 mmolu) a ke směsi byl přikapán pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs se míchá jednu hodinu. K reakčnímu roztoku se pňdá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a získaná směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-2-fluorbenzoové kyseliny (1,04 g, 1,55 mmolu, 81 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -129,2° (c = 0,32, MeOH). IČ spektrum (vmax (KBr) cm’¹: 3335 (NH), 1732 a 1674 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,962 (3 H, S), 1,018 (3 H, s), 2,018 (3 H, s), 2,844 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,999 (1 H, dd, J = • fr

290

7,2, 14,6 Hz), 3,546 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,736 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,875 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 3,925 (3 H, s), 4,414 (1 H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 4,567 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,306 (1 H, s), 6,653 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,39 (6 H, m), 7,75 až 7,83 (1 H, m), 7,9734 (1 H, dd, J = 2,6, 6,2 Hz), 8,06 až 8,16 (1 H, br). Pro C34H36N2O9CIF vypočteno: 60,85 % C, 5,41 % H, 4,17 % N, nalezeno: 60,68 % C, 5,55 % H, 3,99 % N.

2) Směs methylesteru 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-2-fluorbenzoové kyseliny (0,8 g, 1,19 mmolu), který byl získán v příkladu 131 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethanolu s hexanem (1:3). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyljaminoJ-2-fluorbenzoová kyselina (0,46 g, 0,748 mmolu, 63 %) jako bezbarvý prášek, [aje²² -147,1° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3400 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1685 a 1655 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,685 (3 H, s), 1,027 (3 H, s), 2,876 (1 H, dd, J = 6,2, 14,6 Hz), 3,030 (1 H, dd, J = 7,4, 14,6 Hz), 3,138 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,448 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,572 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,588 (3 H, s), 3,896 (3 H, s), 4,43 až 4,54 (2 H, m), 6,183 (1 H, s), 6,608 (1 H, s), 6,96 až 7,43 (6 H, m), 7,84 až 7,94 (1 H, m), 8,045 (1 H, dd, J = 2,6, 6,2 Hz) a 9,694 (1 H, s). Pro C₃₁H₃₂N₂O₈CIF vypočteno; 60,54 % C, 5,24 % H, 4,55 % N, nalezeno: 60,52 % C, 5,39 % H, 4,32 % N.

• · ♦ · • * · · 9 · 9 *· ♦··· v# 9 a

291

Příklad 132

2-[4-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctová kyselina

1) Směs 4-nitrofenolu (1 g, 7,19 mmolu), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (1,3 g, 8,63 mmolu), ethylesteru bromdifluoroctové kyseliny (1,75 g, 8,63 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá jednu hodinu při 60 °C. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)]. Získá se tak ethylester 2,2-difluor-2-(4-nitrofenyloxy)octové kyseliny (0,86 g, 3,29 mmolu, 46 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum Vm» (KBr) cm'¹: 1778 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,397 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,426 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,380 (2 H, d, J = 9,2 Hz) a 8,279 (2 H, d, J = 9,2 Hz).

2) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1 ml) se přidají k roztoku ethylesteru 2,2-difluor-2-(4-nítrofenyloxy)octové kyseliny (0,86 g, 3,29 mmolu), který byl získán v příkladu 132 ad 1), v ethanolu (20 ml) a směs byla dvě hodiny katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt hexanem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 2-(4-amino•0 0000

292 fenyloxy)-2,2-difluoroctové kyseliny (0,73 g, 2,73 mmolu, 83 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 193 až 199 °C (rozkl.). IČ spektrum v™* (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1774 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,335 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,386 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,28 až 7,51 (4 H, m). Pro CioHnN0₃F₂.HCI vypočteno: 44,87 % C, 4,52 % H, 5,23 % N, nalezeno: 44,49 % C, 4,30 % H, 5,32 % N.

3) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl pod proudem dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu) a získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Byl přidán hydrochlorid ethylesteru 2-(4-aminofenyloxy)-2,2-difluoroctové kyseliny (0,56 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 132 ad 2) a potom byl přikapán pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k tomuto reakčnímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 2-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctové kyseliny (1,1 g, 1,50 mmolu, 78 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -117,4° (c = 0,12, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm¹: 3341 (NH), 1778,1738 a 1682 (C=O). ’H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,956 (3 H, s), 1,016 (3 H, s), 1,375 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,018 (3 H, s), 2,825 (1 H, dd, J = 5,4, 13,8 Hz), 2,995 (1 H, dd, J = 7,6, 13,8 Hz), 3,535 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,615 (3 H, s), 3,728 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,33 až 4,40 (3 H, m), 4,555 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,297 (1 H, s), 6,644 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,52 (9 H, m) a • 9··

293

7,996 (1 H, brs). Pro CseH^OwCIFs vypočteno: 58,98 % C, 5,36 % H, 3,82 % N, nalezeno: 59,04 % C, 5,48 % H, 3,81 % N.

4) Směs ethylesteru 2-[44[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-dífluoroctové kyseliny (1 g, 1,36 mmolu), který byl získán v příkladu 132-(3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem · (1:1). Získá se tak 2-[4-[t[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctová kyselina (0,63 g, 0,950 mmolu, 70 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 149 až 150 °G, [a]_D ²² -123,6° (c = 0,21, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1768 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,650 (3 H, s), 1,037 (3 H, s), 2,848 (1 H, dd, J = 5,8, 13,8 Hz), 3,007 (1 H, dd, J = 7,8, 13,8 Hz), 3,245 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,391 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,591 (3 H, s), 3,626 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,885 (3 H, s), 4,39 až 4,46 (2 H, m), 6,156 (1 H, s), 6,626 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,51 (9 H, m) a 8,16 až 8,24 (1 H, br). Pro C₃₂H₃₃N₂O9CIF₂.0,3 AcOEt.H₂O vypočteno: 56,36 % C, 5,33 % H, 3,96 % N, nalezeno: 56,72 % C, 5,45 % H, 3,97 % N.

.: .··. .··. ,·\ .·· ···.

® · ·♦· · ··· a ·

·..··..·

294

Příklad 133

2-[3-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctová kyselina

1) Směs 3-nitrofenolu (1 g, 7,19 mmolu), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (1,3 g, 8,63 mmolu), ethylesteru bromdifluoroctové kyseliny (1,75 g, 8,63 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá jednu hodinu při 60 °C. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se (100 ml). Extrakt byl promyt 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)]. Získá se tak ethylester 2,2-difluor-2-(3-nitrofenyloxy)octové kyseliny (1,2 g, 4,59 mmolu, 64 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1778 (C=O). ¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,408 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,434 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,58 až 7,60 (2 H, m) a 8,12 až 8,19 (2 H, m).

2) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 2,2-difluor-2-(3-nitrofenyloxy)octové kyseliny (1,2 g, 4,59 mmolu), který byl získán v příkladu 133 ad 1), v ethanolu (20 ml) a směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti dvě hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním, byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (2 ml) a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak ·· ····

295 hydrochlorid ethylesteru 2-(3-aminofenyloxy)-2,2-difluoroctové kyseliny (1,1 g, 4,11 mmolu, 90 %) jako bezbarvý prášek, tt 176 až 179 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1770 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD30D) δ: 1,335 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,391 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,31 až 7,38 (3 H, m) a 7,57 až 7,66 (1 H, m). Pro C^HnNOaF^HCI vypočteno: 44,87 % C, 4,52 % H, 5,23 % N, nalezeno: 44,68 % C, 4,55 % H, 5,43 % N.

3) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl pod proudem dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu) a získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Pňdá se hydrochlorid ethylesteru 2-(3-aminofenyloxy)-2,2-difluoroctové kyseliny (0,56 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 133 ad 2), a přikape se pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakční směsi se pňdá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a získaný roztok se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eíuent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 2-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethóxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctové kyseliny (1,0 g, 1,38 mmolu, 72 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² = -101,1° (c = 0,11, MeOH). IČ spektrum Vrnax (KBr) cm'¹:3325 (NH), 1776,1738 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,958 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 1,368 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,018 (3 H, s), 2,828 (1 H, dd, J = 5,6, 14,0 Hz), 3,003 (1 H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 3,541 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,731 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,872 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,892 (3 H, s), 4,33 až 4,44 (3 H, m), 4,563 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,299 (1 H, s), 6,650 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 až 7,51 (9 H, m) á 8,049 (1 H, brs). Pro ·· ···· • · · · • · · ·· « • · · » · I » * · « ·· ··

296

CseHsgNsOwCIFs vypočteno: 58,98 % C, 5,36 % H, 3,82 % N, nalezeno: 58,80 % C, 5,46 % H, 3,69 % N.

4) Směs ethylesteru 2-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctové kyseliny (0,9 g, 1,23 mmolu), který byl získán v příkladu 133 ad 3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (9 ml) se míchá 30 minut pň 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 mi). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 2-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyloxy]-2,2-difluoroctové kyseliny (0,27 g, 0,407 mmolu, 33 %) jako bezbarvý prášek, tt. 119 až 121 °C, [a]_D ²² = -120,9° (c = 0,17, MeOH). IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1770 a 1651 (C=O).¹ H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,657 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 2,845 (1 H, dd, J ~ 4,8, 14,8 Hz), 3,015 (1 H, dd, J = 7,2, 14,8 Hz), 3,270 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,409 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,593 (3 H, s), 3,624 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,886 (3 H, s), 4,39 až 4,46 (2 H, m), 6,150 (1 H, s), 6,637 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 až 7,46 (9 H, m) a 8,341 (1 H, brs). Pro C₃2H₃₃N₂O₉CIF₂.AcOEt.H₂O vypočteno: 56,21 % C, 5,63 % H, 3,64 % N, nalezeno: 55,96 % C, 5,56 % H, 3,72 % N.

• 4 ·· ·Μ·

297 »· ·« » » · 4 » » 4 β· *··«

Příklad 134

3-[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2_!2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-fluorfenyl]propionová kyselina

1) Směs 2-chlor-5-nitroskořicové kyseliny (2 g, 8,79 mmolu), uhličitanu draselného (1,5 g, 10,5 mmolu), jodmethanu (1,4 g, 9,67 mmolu) a N.N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti tň hodiny. Tato směs se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:3). Získá se tak methylester 3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,4 g, 5,79 mmolu, 66 %) jako světlé žluté jehličky, t.t. 165 až 166 °C. IČ spektrum v,^ (KBr) cm'¹: 1714 (C=O) a 1601 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCh) δ: 3,861 (3 H, s), 6,586 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,619 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,057 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,171 (1 H, dd, J = 3,0, 8,8 Hz) a 8,489 (1 H, d, J = 3,0 Hz). Pro C₁₀H₈NO₄CI vypočteno: 49,71 % C, 3,34 % H, 5,80 % N, nalezeno: 49,66 % C, 3,18 % H, 5,81 % N.

2) Směs methylesteru 3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (1,3 g, 5,38 mmolu), který byl získán v příkladu 134 ad 1), fluoridu draselného (0,75 g, 12,9 mmolu) a dimethylsulfoxidu (6 ml) se míchá 10 hodin při 130 °C. Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se vodou, 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně ·· toto· ·

298 [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (10:1)] a překrystalováním ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak methylester 3-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (0,65 g, 2,89 mmolu, 54 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 134 až 135 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1720 (C=O), 1645 a 1622 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 3,852 (3 H, s), 6,668 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,289 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,808 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 8,264 (1 H, ď, J = 2,8, 4,2, 9,2 Hz) a 8,476 (1 H, dd, J = 2,8, 6,2 Hz). Pro CioH₈N0₄F vypočteno: 53,34 % C, 3,58 % H, 6,22 % N, nalezeno: 53,18 % C, 3,43 % H, 6,25 % N.

3) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) se přidá k roztoku 3-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny (0,5 g, 2,22 mmolu), která byla získána v příkladu 134 ad 2), v ethyl-acetátu (10 ml) a směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti 4 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tíaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (50 ml), byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1 ml) a získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid methylesteru 3-(5-amino-2-fluorfenyl)propionové kyseliny (0,5 g, 2,14 mmolu, 96 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 137 až 138 °C (za rozkladu). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3300 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1728 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 2,679 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,004 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,646 (3 H, s) a 7,19 až 7,36 (3 H, m). Pro C₁₀H₁₂NO₂F.HCI vypočteno: 51,40 % C, 5,61 % H, 5,99 % N, nalezeno: 51,30 % C, 5,52 % H, 6,00 % N.

4) Triethylamin (0,14 g, 1,39 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,7 g, 1,35 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v N,N-dimethylformamidu (4 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, v proudu dusíku byl přikapán během 10 minut isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,7 g, 1,35 mmolu) a získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Potom byl přidán methylester 3-(5-amino-2-fluorfenyl)propionové kyseliny (0,35 g, 1,48 mmolu), který byl získán v příkladu 134 ad 3), a nakonec se přidá pyridin (0,17 g, »» ·» 9· · · ··· · • * · ·· ·· ···· tt V 9

299

2,15 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakónímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy~2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-fluorfenyl]propionové kyseliny (0,74 g, 1,06 mmolu, 78 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [afo²² = -141,9° (c = 0,14, MeOH). IČ spektrum v™ (KBr) cm'¹: 3327 (NH), 1738 a 1678 (C=O). Ή-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,960 (3 H, s), 1,020 (3 H, s), 2,020 (3 H, s), 2,617 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 2,807 (1 H, dd, J = 5,8, 14,2 Hz), 2,90 až 3,04 (3 H, m), 3,542 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,617 (3 H, s), 3,678 (3 H, s), 3,732 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,896 (3 H, s), 4,406 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,558 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,297 (1 H, s), 6,645 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,90 až 7,39 (8 H, m) a 7,88 (1 H, brs). Pro CseH^NzOgCIF vypočteno: 61,84 % C, 5,77 % H, 4,01 % N, nalezeno: 61,93 % C, 6,05 % H, 3,84 % N.

5) Směs methylesteru 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-fluorfenyl]propionové kyseliny (0,64 g, 0,915 mmolu), který byl získán v příkladu 134 ad 4), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 mí) a ethanolu (6 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-fluorpheny]propionová kyselina (0,48 g, 0,746 mmolu, 82 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 123 až 125 °C, [ajo²² = -134,3° (c = 0,24, MeOH). IČ spektrum _Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký • · · · · · · ·· ···· • · · · · « · A · · 4

300 pás, COOH, OH a NH), 1718 a 1655 (C=O). 'H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,656 (3 H, s), 2,641 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,812 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,940 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,992 (1 H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 3,192 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,391 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,614 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,426 (1 H, dd, J = 5,8, 7,8 Hz), 4,466 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,174 (1 H, s), 6,627 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,90 až 7,41 (8 H, m) a 8,101 (1 H, s). Pro C^H^OsCIF,AcOEt vypočteno: 60,78 % C, 6,06 % H, 3,83 % N, nalezeno: 60,62 % C, 6,13 % H, 3,79 % N.

Příklad 135

5^3-Hl(3R,5S>7-Chlor-5-(2,3-dimethQxyfenyl>1-{3-hyclroxy-2,2-<iiniethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]pentanová kyselina

1) Karbonyldiimidazol (6,8 g, 41,7 mmolu) se přidá k roztoku 3-nitroskořicové kyseliny (5 g, 25,9 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a přidá se chlorid hořečnatý (2,5 g, 25,9 mmolu) a draselná sůl monoethylesteru malonové kyseliny (4,4 g, 25,9 mmolu). Tato směs se míchá jednu hodinu při 60 °C, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:1)] a překrystalováním ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:5). Získá se tak ethylester 5-(3-nitrofenyl)-3-oxo-4-pentenové kyseliny (4,3 g, 16,3 mmolu, 63 %) jako světlé žluté hranolky, t.t. 92 až 93 °C. IČ spektrum _Vmax (KBr) cm'¹: 1755, 1651 (C=O), 1614 a 1606 (C=C). ¹H-NMR

301 spektrum (CDCb) δ: 1,298 (2/7 χ 3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,333 (5/7 x 3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,722 (2/7 x 2 H, s), 4,242 (2/7 x2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,259 (5/7 x 2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,238 (5/7 x 1 H, s), 6,558 (5/7 x 1 H, dd, J = 1,4, 16,0 Hz), 6,943 (2/7 x 1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,42 až 7,89 (3 H, m) a 8,15 až 8,42 (2 H, m). Pro Ci₃H₁₃NO₅ vypočteno: 59,31 % C, 4,98 % H, 5,32 % N, nalezeno: 59,31 % C, 4,96 % H, 5,44 % N.

2) Tetrahydridoboritan sodný (0,72 g, 19,0 mmolu) se pňdá k roztoku ethylesteru 5-(3-nitrofenyl)-3-oxo-4-pentenové kyseliny (4,2 g, 15,8 mmolu), která byla získána v příkladu 135 ad 1), v methanolu (50 ml) pň teplotě -20 °C. Směs se míchá pň teplotě -20 °C 30 minut a pňdá se 1N kyselina chlorovodíková (20 ml). Tato směs se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1 )j. Získá se tak ethylester 3-hydroxy-5-(3-nitrofenyl)-4-pentenové kyseliny (3,7 g, 13,8 mmolu, 88 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3600 až 3200 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,293 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,609 (1 H, dd, J = 8,0, 16,4 Hz), 2,721 (1 H, dd, J = 4,4, 16,4 Hz), 3,291 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 4,212 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,71 až 4,82 (1 H, m), 6,374 (1 H, dd, J = 5,4, 16,0 Hz), 6,759 (1 H, dd, J = 1,4, 16,0 Hz), 7,491 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,66 až 7,70 (1 H, m) a 8,07 až 8,25 (2 H, m). Pro C₁₃H₁₅NO₅ vypočteno: 58,86 % C, 5,70 % H, 5,28 % N, nalezeno: 58,53 % C, 5,58 % H, 5,26 % N.

3) Směs ethylesteru 3-hydroxy-5-(3-nitrofenyl)-4-pentenové kyseliny (3,4 g,

12,8 mmolu), který byl získán v příkladu 135 ad 2), triethylaminu (1,6 g, 15,4 mmolu), methanesulfonylchloridu (1,6 g, 14,1 mmolu) a ethyl-acetátu (30 ml) se míchá pň 0 °C 30 minut. Potom byl podán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (2,3 g, 15,4 mmolu) a získaná směs se míchá při 0 °C 30 minut. Tato směs se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (35 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem • · · · · · · · · · • ff · ··· ·· ffff ff··· ·· ··

302 (10:1)] a překrystalováním z ethyl-acetátu s hexanem (1:5). Získá se tak ethylester 5-(3-nitrofenyI)-2,4-pentadienové kyseliny (2,3 g, 9,30 mmolu, 73 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 100 až 101 °C. IČ spektrum (KBr) cm'¹: 1705 (C=O), 1631 a 1614 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,332 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,251 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,090 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 6,916 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 7,035 (1 H, d, J = 14,6 HZ), 7,448 (1 H, ď, J = 1,4, 8,4, 15,4 Hz), 7,540 (1 H, t, J = 8,2 Hz) a 7,74 až 8,33 (3 H, m). Pro Ci₃H₁₃NO₄ vypočteno: 62,44 % C, 5,81 % H, 4,18 % N, nalezeno: 63,13 % C, 5,19 % H, 5,68 % N.

4) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) se přidá k roztoku ethylesteru 5-(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,2 g, 8,54 mmolu), který byl získán v příkladu 135 ad 3), v ethyl-acetátu (100 ml). Tato suspenze byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti přes noc. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl promyt hexanem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-(3-aminofenyl)pentanové kyseliny (2,4 g, 9,31 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek, t.t. 90 až 91 °C. IČ spektrum v,^ (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH₂) a 1732 (C=O). 'H-NMR spektrum (CD₃OD) δ: 1,227 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 až 1,75 (4 H, m), 2,345 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,707 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,100 (2 H, J = 7,2 Hz) a 7,19 až 7,49 (4 H, m). Pro C₁₃Hi₉NO₂.HCI vypočteno: 60,58 % C, 7,82 % H, 5,43 % N, nalezeno; 60,83 % C, 7,89 % H, 5,37 % N.

5) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad

1), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl pnkapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu) pod proudem dusíku a získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Byl pňdán hydrochlorid ethylesteru 5-(3-aminofenyl)pentanové kyseliny (0,54 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 135 ad 4), a potom byl pňkapán pyridin (0,24 g, • · • · · *

303

3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakčnímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-ehlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]pentanové kyseliny (1,05 g, 1,45 mmolu, 76 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [a]_D ²² -133,4° (c = 0,22, MeOH). IČ spektrum v_max (KBr) cm’¹: 3333 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,958 (3 H, s), 1,024 (3 H, s), 1,245 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 až 1,67 (4 H, m), 2,026 (3 H, s), 2,313 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,604 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,812 (1 H, dd, J = 5,8, 13,8 Hz), 2,995 (1 H, dd, J = 7,4, 13,8 Hz), 3,537 (1 H, d, J =

13,8 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,730 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,873 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,118 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,410 (1 H, dd, J = 5,8, 7,4 Hz), 4,562 (1 H, d, J =

13,8 Hz), 6,298 (1 H, s), 6,640 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 až 7,38 (9 H, m) a 7,791 (1 H, brs). Pro CssKr^OgCI vypočteno: 64,77 % C, 6,55 % H, 3,87 % N, nalezeno: 64,57 % C, 6,56 % H, 3,79 % N.

6) Směs ethylesteru 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyljpentanové kyseliny (0,9 g, 1,21 mmolu), který byl získán v příkladu 135 ad 5), ethanolu (10 ml) a 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) se míchá 30 minut pň 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizaci ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak 5-{3-[|I(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimetho)^fienyl)-t-(3-hyclróxy-2,2-dfmethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]fenyl]pentanová kyselina (0,79 g, 1,21 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek, t.t. 117 až 119 °C, • · · · · · ···· · · ··

304 {«Id²² -135,6° (c = 0,22, MeOH). IČ spektrum v^x (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1712 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,654 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,64 až 1,69 (4 H, m), 2,33 až 2,39 (2 H, m), 2,57 až 2,65 (2 H, m), 2,814 (1 H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,030 (1 H, dd, J = 7,8, 14,2 Hz), 3,183 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,380 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,629 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,40 až 4,51 (2 H, m), 6,181 (1 H, s), 6,620 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 až 7,40 (9 H, m) a 7,888 (1 H, brs). Pro CasH^NzOeCLAcOEt vypočteno: 63,19 % C, 6,66 % H, 3,78 % N, nalezeno: 63,10 % C, 6,59 % H, 3,63 % N.

Příklad 136

2-[4-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoJ-3-fluorfenyloxy]octová kyselina

1) Směs 3-fluor-4-nitrofenolu (1,5 g, 8,55 mmolu), uhličitanu draselného (1,5 g, 10,5 mmolu), methylesteru bromoctové kyseliny (1,8 g, 11,5 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak methylester 2-[(3-fluor-4-nitrofenyl)oxy]octové kyseliny (1,6 g, 7,16 mmolu, 75 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. tt. 93 až 94 °C. IČ spektrum v_max(KBr) cm’¹: 1761 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) & 3,839 (3 H, s), 4,729 (2 H, s), ·· ·· · · ·· • · · « · · • 0 · · · · ···· ··· ·· 0· ···· ·· ··

305

6,72 až 6,82 (2 Η, m) a 8,115 (1 H, dd, J = 8,4, 9,0 Hz). Pro C₉H₆NO₅F vypočteno: 47,17 % C, 3,52 % H, 6,11 % N, nalezeno: 47,13 % C, 3,30 % H, 6,09 % N.

2) 10% Paladium na uhlí (0,2 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1,5 ml) se přidají k roztoku methylesteru 2-[(3-fluor-4-nitrofenyl)oxy]octové kyseliny (1,3 g, 5,67 mmolu), který byl získán v příkladu 136 ad 1), v methanolu (26 ml) a získaná směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti dvě hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethanolu s hexanem (2:5). Získá se tak hydrochlorid methylesteru 2-[(4-amino-3-fluorfenyl)oxy]octové kyseliny (0,47 g, 1,99 mmolu, 35 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 179 až 183 °C (rozkl.). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, NH3⁺), 1768 a 1757 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD30D) δ: 3,784 (3 H, s), 4,806 (2 H, s), 6,87 až 6,94 (1 H, m), 7,029 (1 H, d, J = 3,0, 12,4 Hz) a 7,36 až 7,46 (1 H, m). Pro C₉H₁₀NO₃F.HCI vypočteno: 45,87 % C, 4,71 % H, 5,94 % N, nalezeno: 45,47 % C, 4,59 % H, 5,89 % N.

3) Triethylamin (0,10 g, 1,01 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (0,5 g, 0,962 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku (2,5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl pod proudem dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,16 g, 1,15 mmolu) a získaná smés se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se hydrochlorid methylesteru 2-[(4-amino-3-fluorfenyl)oxy]oC“ tové kyseliny (0,25 g, 1,06 mmolu), který byl získán v příkladu 136 ad 2), a přikape se pyridin (0,12 g, 1,54 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakční směsi se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a tato směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)]. Získá se tak methyiester 2-[4-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpiOpyl)-7-

306

-chlor-S^.S-dimethoxyfenyl^-oxo-I^.S.S-tetrahydro-^.l-benzQxazepin-S-yljacetyl]amino]-3-fluorfenyloxy]octové kyseliny (0,30 g, 0,428 mmolu, 44 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -133,4° (c = 0,25, MeOH). IČ spektrum v,^ (KBr) cm'¹: 3323 (NH), 1738 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, S), 1,022 (3 H, s), 2,028 (3 H, s), 2,839 (1 H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,042 (1 H, dd, J = 7,4, 14,2 Hz), 3,544 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,619 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,808 (3 H, s), 3,872 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,894 (3 H, s), 4,403 (1 H, dd, J = 5,4, 7,4 Hz), 4,577 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,601 (2 H, s), 6,293 (1 H, s), 6,63 až 6,74 (3 H, m), 6,96 až 7,38 (5 H, m), 7,885 (1 H, brs) a 8,087 (1 H, t, j = 9,0 Hz). Pro CssH^N^wClF vypočteno: 59,96 % C, 5,46 % H, 4,00 % N, nalezeno: 60,14 % C, 5,71 % H, 3,83 % N.

4) Směs methylesteru 2-[4-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-3-fluorfenyloxy]octové kyseliny (0,2 g, 0,285 mmolu), který byl získán v příkladu 136 ad 3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,7 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 2-[4-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-fluorfenyloxyjoctová kyselina (95 mg, 0,147 mmolu, 52 %) jako bezbarvé hranolky, tt. 192 až 193 °C (rozkl.), [ajo²² -143,0° (c = 0,23, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1739 a 1653 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,652 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 2,855 (1 H, dd, J = 4,8, 14,4 Hz), 3,068 (1 H, dd, J = 7,4,14,4 Hz), 3,204 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,391 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,614 (3 H, s), 3,620 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,39 až 4,50 (2 H, m), 4,594 (2 H, s), 6,178 (1 H, s), 6,629 (1 H, s), 6,67 až 6,72 (2 H, m), 6,97 až 7,35 (5 H, m) a 7,93 až 8,04 (2 H, m). Pro C^H^OgCIF vypočteno: 59,58 % C, 5,31 % H, 4,34 % N, nalezeno: 59,46 % C, 5,35 % H, 4,08 % N.

307

Příklad 137

2-[3-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3~dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenylj-2,2-dimethyloctová kyselina

1) Směs 2-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)octové kyseliny (3 g, 15,2 mmolu), hydridu sodného (1,6 g, 67,0 mmolu), jodmethanu (8,8 g, 62,0 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Extrakt byl promyt 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs ethyl-acetátu s hexanem (1:3)]. Získá se tak methylester 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (3,3 g, 12,9 mmolu, 85 %) jako světlý žlutý olej. IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,593 (6 H, s), 3,667 (3 H, s), 3,956 (3 H, s), 7,051 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,529 (1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz) a 7,860 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

2) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1 ml) se pndají k roztoku methylesteru 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (1 g, 3,95 mmolu), který byl získán v příkladu 137 ad 1), v methanolu (20 ml) a získaná směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti dvě hodiny. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1).

φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ ··

308

Získá se tak hydrochlorid methylesteru 2-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (1,0 g, 3,73 mmolu, 95 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 172 až 174 °C (rozkl.). IČ spektrum v,™ (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1738 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,564 (6 H, s), 3,643 (3 H, s), 3,969 (3 H, s), 7,185 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,386 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 7,459 (1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz). Pro C₁₂H₁₇NO₃.HCI.0,2 H₂O vypočteno: 54,73 % C, 7,04 % H, 5,32 % N, nalezeno: 54,66 % C, 6,92 % H, 5,23 % N.

3) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se pňdá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropy|)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 0,577 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v N,N-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl pod proudem dusíku pňkapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu) a získaná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se hydrochlorid methylesteru 2-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (0,55 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 137 ad 2), a pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakčnímu roztoku se pňdá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% roztokem hydrogensíranu draselného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byla výšušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)3 a překrystalováním z ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 2-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]-2,2-dirnethyloctové kyseliny (0,69 g, 0,951 mmolu, 50 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ccJd²² -164,8° (c = 0,13, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm‘¹: 3350 (NH), 1732 a 1680 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,954 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,553 (6 H, s), 2,027 (3 H, s), 2,845 (1 H, dd, J = 6,2, 14,6 Hz), 3,031 (1 H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 3,550 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,643 (3 H, s), 3,721 (1 H, d, J = 11,4 Hz), ·· 99 99 99 9999 • · 9 9 9 · ·· 9 ··· · 9 9 ·9·9

999 99 99 9999 9· 99

309

3,782 (3 Η, s), 3,873 (1 Η, d, J = 11,4 Hz), 3,890 (3 Η, s), 4,447 (1 Η, dd, J = 6,2, 6,6 Hz), 4,579 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,291 (1 H, s), 6,637 (1 H, s), 6,77 až 7,34 (7 H, m), 8,192 (1 H, brs) a 8,398 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro CaeHdWioCI vypočteno: 62,93 % C, 6,25 % H, 3,86 % N, nalezeno: 62,70 % C, 6,48 % H, 3,95 % N.

4) Směs methylesteru 2-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-4-methoxyfenyl]-2,2-dimethyloctové kyseliny (0,58 g, 0,800 mmolu), který byl získán v příkladu 137 ad 3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá při 60 °C 30 minut. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak 2-[3-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJamino]-4-methoxyfenyl]-2,2-dimethyloctová kyselina (73 mg, 0,109 mmolu, 14 %) jako bezbarvý prášek, tt. 225 až 226 °C (rozkl.), [ajo²² -169,8° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum v_max(KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1712, 1687 a 1651 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,665 (3 H, s), 1,044 (3 H, s), 1,555 (6 H, s), 2,844 (1 H, dd, J = 6,2, 15,4 Hz), 3,059 (1 H, dd, J = 6,6, 15,4 Hz), 3,147 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,414 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 3,606 (3 H, s), 3,608 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,806 (3 H, s), 3,894 (3 H, s), 4,41 až 4,51 (2 H, m), 6,187 (1 H, s), 6,603 (1 H, s), 6,614 (1 H, s), 6,79 až 7,38 (7 H, m), 8,209 (1 H, s) a 8,403 (1 H, s). Pro CssH^NzOgCI.HzO vypočteno: 61,18 % C, 6,31 % H, 4,08 % N, nalezeno: 60,97 % C, 6,04 % H, 3,95 % N.

• ·· ·· ·· ·♦ ···· • · · · ···· ·· « • · · · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

310

Příklad 138

4-[3-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]-4,4-dimethylbutanová kyselina

1) Směs methylesteru 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (2 g, 7,90 mmolu), který byl získán v příkladu 137 ad 1), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá dvě hodiny při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:3). Získá se tak 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2,2-dimethyloctová kyselina (1,7 g, 7,19 mmolu, 91 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 225 až 226 °C (rozkl.). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3500 až 2400 (COOH) a 1703 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,617 (6 H, s), 3,956 (3 H, s), 7,066 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,589 (1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz) a 7,902 (1 H, d, J = 2,6 Hz). Pro C«H₁₃NO₅ vypočteno: 55,23 % C, 5,48 % H, 5,86 % N, nalezeno: 55,29 % C, 5,35 % H, 5,60 % N.

2) Karbonyldiimidazol (1,2 g, 7,36 mmolu) se přidá k roztoku 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2,2-dimethyloctové kyseliny (1,6 g, 6,69 mmolu), která byla získána v příkladu 138 ad 1), v tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a k této směsi se přidá chlorid hořečnatý (0,64 g, 6,69 mmolu) a draselná sůl monoethylesteru kyseliny malonové (1,1 g, 6,69 mmolu). Tato směs se míchá pň 60 °C jednu hodinu, reakční roztok se zředí ethyl-acetátem (100

0 0 0 0 0	00 • 0	00 0 0	00 0000 • 0 0
0 0 0 • 00 0·	0 · • 0	• • 000	• 0 0 · ·· 00

311 ml), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný odparek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (2:1)]. Získá se tak ethylester 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethyl-3-oxobutanové kyseliny (1,7 g, 5,50 mmolu, 82 %) jako světlý žlutý olej. IČ spektrum Vm^ (KBr) cm'¹: 1745 a 1712 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,232 (9/10 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,304 (1/10 x 3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,533 (9/10 x 6 H, s), 1,544 (1/10 x 6 H, s), 3,293 (9/10 x 2 H, s), 3,954 (1/10 x 3 H, s), 3,972 (9/10 x 3 H, s), 4,125 (9/10 x 2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,210 (1/10 x 2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,108 (1/10 x 1 H, s), 7,045 (1/10 x 1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,099 (9/10 x 1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,421 (9/10 x 1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,53 (1/10 x 1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,816 (9/10 x 1 H, d, J = 2,6 Hz) a 7,845 (1/10 x 1 H, d, J = 2,6 Hz).

3) Tetrahydridoboritan sodný (0,20 g, 5,33 mmolu) se přidá k roztoku ethylesteru 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethyl-3-oxobutanové kyseliny (1,5 g, 4,85 mmolu), který byl získán v příkladu 138 ad 2), v methanolu (20 ml) při -20 °C. Po 30 minutách míchání při -20 °C se přidá IN kyselina chlorovodíková (6 ml). Tato směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se vodou, vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 3-hydroxy-4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethylbutanové kyseliny (1,5 g, 4,88 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý olej. IČ spektrum ν,^χ (KBr) cm'¹: 3600 až 3300 (široký pás, OH) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,240 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,370 (6 H, s), 2,157 (1 H, dd, J = 10,2, 16,4 Hz), 2,332 (1 H, dd, J = 2,6, 16,4 Hz), 3,078 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 3,954 (3 H, s), 4,02 až 4,09 (1 H, m), 4,123 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,048 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,615 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz) a 7,874 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

4) Směs ethylesteru 3-hydroxy-4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethylbutanové kyseliny (1,4 g, 4,50 mmolu), který byl získán v příkladu 138 ad 3), triethylaminu

AA A AAA

A A· A« ··

AAAA «ΑΑΑ «Α A

AAAAAA A A A · ·

AAA AAA AAAA

AAA AA *A AAAA AA AA

312 (0,55 g, 5,40 molu), methansulfonylchloridu (0,57 g, 4,95 mmolu) a ethyl-acetátu (15 ml) se míchá 30 minut pn 0 °C. Pňdá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (0,82 g, 5,40 mmolu) a získaná směs se míchá 30 minut při 0 °C. Tato směs se smíchá s ethyl-acetátem (50 ml) a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (11 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (7:3)]. Získá se tak ethylester 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethyl-2-butenové kyseliny (1,2 g, 3,92 mmolu, 79 %) jako bezbarvý olej. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1716 (C=O) a 1651 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 1,299 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,476 (6 H, s), 3,953 (3 H, s), 4,204 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 5,795 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,043 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,044 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,462 (1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz) a 7,787 (1 H, d, J = 2,6 Hz).

5) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethanolu (100 ml) se pňdají k roztoku ethylesteru 4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-4,4-dimethyl-2-butenové kyseliny (1 g, 3,41 mmolu), který byl získán v příkladu 138 ad 4), v ethanolu (100 ml). Tato suspenze byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti jednu hodinu. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt hexanem. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 4-(3-amino-4-methoxyfenyl)-4,4-dimethylbutanové kyseliny (1,1 g, 3,54 mmolu, kvantitativní výtěžek) jako hnědý olej. IČ spektrum Vmax (KBr) cm'¹: 3600 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1732 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,183 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,321 (6 H, s), 1,90 až 2,10 (4 H, m), 3,963 (3 H, s), 4,019 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,167 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,347 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,457 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz).

6) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se pňdá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, pod proudem dusíku se pňkape během 10 minut isobutylester kyseliny chlormravenčí

313 (0,31 g, 2,30 mmolu) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Pndá se hydrochlorid ethylesteru 4-(3-amino-4-methoxyfenyl)-4,4-dimethylbutanové kyseliny (0,64 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 138 ad 5), a přikape se pyridin (0,24 g, 3,07 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, k reakční směsi se přidá se voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 mt) a směs se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (1:1)] a překrystalováním ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak methylester 4-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]-4,4-dimethylbutanové kyseliny (1,08 g, 1,41 mmolu, 73 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 157 až 158 °C, [cx]_D ²² -161,3° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum vmax (KBr) cm’¹: 3335 (NH), 1732 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,956 (3 H, s), 1,026 (3 H, s), 1,198 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,291 (6 H< S), 1,89 až 2,09 (4 H, m), 2,029 (3 H, s), 2,853 (1 H, dd, J = 6,2, 14,8 Hz), 3,035 (1 H, dd, J = 6,6, 14,8 Hz), 3,555 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,612 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,782 (3 H, s), 3,873 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,888 (3 H, s), 4,046 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,460 (1 H, dd, J = 6,2, 6,6 Hz), 4,587 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,293 (1 H, s), 6,637 (1 H, s), 6,76 až 7,34 (7 H, m), 8,156 (1 H, brs) a 8,350 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C4iH₅iN₂OioCI vypočteno: 64,18 % C, 6,70 % H, 3,65 % N, nalezeno: 63,90 % C, 6,65 % H, 3,57 % N.

7) Směs methylesteru 4-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepín-3-yljacetyl]amino]-4-methoxyfenyl]-4,4-dimethylbutanové kyseliny (0,9 g, 1,17 mmolu), který byl získán v příkladu 138 ad 6), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem • · · ·

314 (1:1). Získá se tak 4-[3-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2_:3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]-4,4-dimethylbutanová kyselina (0,70 g, 1,00 mmolu, 86 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 173 až 174 °C, [a]_D ²² -171,4° (c = 0,15, MeOH). IČ spektrum Vm» (KBr) cm' •¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1709 a 1658 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,645 (3 H, s), 1,042 (3 H, s), 1,297 (6 H, s), 1,88 až 2,14 (4 H, m), 2,846 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,069 (1 H, dd, J = 6,8,14,6 Hz), 3,147 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,379 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 3,603 (3 H, s), 3,612 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 3,756 (3 H, s), 3,890 (3 H, s), 4,44 až 4,51 (2 H, m), 6,187 (1 H, s), 6,617 (1 H, s), 6,76 až 7,35 (7 H, m), 8,227 (1 H, brs) a 8,324 (1 H, d, J = 1,8 Hz). Pro C₃7H₄₅N₂O₉CI.0,3 H₂O vypočteno: 63,25 % C, 6,54 % H, 3,99 % N, nalezeno: 63,25 % C, 6,24 % H, 3,98 % N.

Příklad 139

5-[3-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-y,jacetyl3amino]-4-methoxyfenyl]pentanová kyselina

1) Roztok 4-methoxy-3-nitrobenzaldehydu (1 g, 5,52 mmolu) a triethyl-4-fosfonkrotonátu (1,4 g, 5,52 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přikapán ke směsi hydridu sodného (0,15 g, 6,07 mmolu) a tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut a reakce se zastaví vodou. Tento roztok se zředí ethyl-acetátem (50 ml), potom byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodr ·· ·· ·* ·· * ·· · • · · · · · · ® « · · ··· · ··· ··«>>· ♦· φ · · * ··· · · · ···· ·«· ·« ·* ···· «· ··

315 něho, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:2). Získá se tak ethylester 5-(4-methoxy-3-nitrofenyl)pentan-2,4-dienové kyseliny (1,12 g, 4,04 mmolu, 73 %) jako žluté hranolky, tt. 114 až 116 °C. IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 1699 (C=O) a 1608 (C=C). ¹H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,324 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,995 (3 H, s), 4,240 (2 H, q, J - 7,0 Hz), 6,020 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 6,822 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,086 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,420 (1 H, dt, J = 15,0, 5,4 Hz), 7,624 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) a 7,814 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C₁₄H₂iNO₃.HCI vypočteno: 60,64 % C, 5,45 % H, 5,05 % N, nalezeno: 60,62 % C, 5,40 % H, 4,97 % N.

2) 10% Paladium na uhlí (0,1 g) a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1 ml) se pňdají k roztoku ethylesteru 5-(4-methoxy-3-nitrofenyl)pentan-2,4-dienové kyseliny (0,9 g, 3,25 mmolu), který byl získán v příkladu 139 ad 1), v ethanolu (20 ml) a získaná směs byla katalyticky redukována za normálního tlaku za teploty místnosti. Katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-(3-amino-4-methoxyfenyl)pentanové kyseliny (0,87 g, 3,02 mmolu, 93 %) jako bezbarvý prášek, t.t. 157 až 158 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3200 až 2400 (široký pás, NH3⁺) a 1730 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,225 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,59 až 1,66 (4 H, m), 2,30 až 2,37 (2 H, m), 2,59 až 2,66 (2 H, m), 3,947 (3 H, s), 4,099 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,123 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,187 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,285 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz).

3) Triethylamin (0,20 g, 2,02 mmolu) se přidá k roztoku (3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-octové kyseliny (1 g, 1,92 mmolu), která bylá získána v příkladu 1 ad 1), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) za teploty místnosti. Směs byla ochlazena ledem, během 10 minut byl v proudu dusíku přikapán isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g, 2,30 mmolu) a výsledná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se hydrochlorid ethylesteru 5-(3-amino-4-methoxyfenyl)pentanové kyseliny (0,36 g, 2,11 mmolu), který byl získán v příkladu 139 ad 2), a přikape se pyridin (0,24 g, 3,07 •» · « · · 9 · · · ·

9 9 · · · 9 9 0

9 · 9 9 9 9 · 9 · · • 9» 999 9 · 9 9

444 49 49 4494 99 49

316 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu a k reakčnímu roztoku se přidá voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (4 ml). Výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Celá organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně [eluent: směs hexanu s ethyl-acetátem (3:2)]. Získá se tak ethylester 5-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]pentanové kyseliny (1,1 g, 1,47 mmolu, 77 %) jako bezbarvý amorfní prášek, [ajo²² -159,0° (c = 0,38, MeOH). IČ spektrum v_max (KBr) cm'¹: 3341 (NH), 1736 a 1682 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,954 (3 H, s), 1,022 (3 H, s), 1,238 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,56 až 1,68 (4 H, m), 2,028 (3 H, s), 2,26 až 2,33 (2 H, m), 2,52 až 2,59 (2 H, m), 2,853 (1 H, dd, J = 5,8, 14,6 Hz), 3,034 (1 H, dd, J = 6,6,14,6 Hz), 3,544 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,610 (3 H, s), 3,723 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,775 (3 H, s), 3,872 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,890 (3 H, s), 4,109 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,454 (1 H, dd, J = 5,8, 6,6 Hz), 4,580 (1 H, dd, J = 14,0 Hz), 6,293 (1 H, s), 6,638 (1 H, s), 6,76 až 7,33 (7 H, m) a 8,169 (2 H, brs). Pro C^H^NaOioCI vypočteno: 63,78 % C, 6,56 % H, 3,72 % N, nalezeno: 63,69 % C, 6,55 % H, 3,61 % N.

4) Směs ethylesteru 5-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]pentanové kyseliny (1 g, 1,33 mmolu), který byl získán v příkladu 139 ad 3), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 30 minut při 60 °C. Tento roztok se zředí vodou (50 ml), okyselí se a extrahuje se ethyt-acetátem (100 ml). Získaný roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethanolu s hexanem (1:1). Získá se tak 5-[3-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyl]pentanová kyselina (0,69 g, 1,01 mmolu, 76 %) jako bezbarvé jehličky, t.t. 136 až 138 °C, [α^²² 317

-178,5° (c = 0,25, MeOH). IČ spektrum (KBr) cm’¹: 3600 až 2400 (široký pás, COOH, OH a NH), 1705 a 1660 (C=O). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,652 (3 H, s), 1,051 (3 H, s), 1,61 až 1,68 (4 H, m), 2,32 až 2,36 (2 H, m), 2,54 až 2,58 (2 H, m), 2,858 (1 H, dd, J = 5,8, 15,0 Hz), 3,073 (1 H, dd, J = 6,6, 15,0 Hz), 3,160 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,390 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,608 (3 H, s), 3,628 (1 H, d, J = 12,6 Hz), 3,789 (3 H, s), 3,892 (3 H, s), 4,43 až 4,52 (2 H, m), 6,189 (1 H, s), 6,617 (1 H, s), 6,74 až 7,36 (7 H, m) a 8,15 až 8,18 (2 H, m). Pro Ο^Η^Ν^ΟΙ.Ο,δ H₂O vypočteno: 62,47 % C, 6,41 % H, 4,05 % N, nalezeno: 62,22 % C, 6,30 % H, 3,75 % N.

Příklad 140

6-[[[(3R,5S)-5-(2,3-Dimethoxyfenyl)-7-chlor-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-pyridinkarboxylová kyselina

1) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo^4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml), a k výslednímu roztoku byla pňdána jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za chlazení ledem byl přidán thionylchlorid (0,17 ml, 2,31 mmolu), teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs byla míchána tň hodiny, zahuštěna za sníženého tlaku a rozpuštěna v tetrahydrofuranu (9 ml). Ethylester 6-amihQ-2-pyridÍnkarboxylové kyseliny (0,32 g, 1,92 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a pňdá se triethylamin (0,29 ml, 2,12 mmolu). Shora vyrobený roztok chloridu kyseliny byl pnkapán za teploty místnosti a takto získaná směs se míchá 1,5 hodiny za stejné teploty. K reakčnímu roztoku se pňdá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje • · -» »» ♦ · »· · · · · • · · é · · · · ·· ·

318 vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 6-[[[(3R_;5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dímethylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chlor-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-pyridinkarboxylové kyseliny (0,8 g, výtěžek 63,6 %) jako bezbarvá pěna, [a]_D ²²= -159,9°(c = 0,40, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,03 (3 H, s), 2,90 (1 H, dd, J = 15,0, 7,0 Hz), 3,55 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,63 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,46 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,45 až 4,53 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,30 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,4, 2,2 Hz) a 8,57 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3268,2965, 2940,1734,1682,1578, 1537 a 1456 cm'¹. Pro C^HseNsOsCl.O.S H2O vypočteno: 60,31 % C, 5,81 % H, 6,21 % N, nalezeno: 60,39 % C, 5,78 % H, 6,09 % N.

2) Ethylester 6-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chlor-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-pyridinkarboxylové kyseliny (0,71 g, 1,09 mmolu), který byl získán v příkladu 140 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (2 ml), za teploty místnosti byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a tento roztok se míchá za stejné teploty 30 minut. Výsledný roztok se zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým chloridem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (10 % roztok methanolu v chloroformu). Získá se tak 6-n[(3R,5S)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chlor-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-5,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-2-pyridinkarboxylová kyselina (0,18 g, výtěžek 27,7 %) jako bílé krystaly, t.t. 265,0 až 270,0 °C (rozkl.), (ajo²² = -125,7° (c = 0,26, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CD₃OD) δ: 0,82 (3 H, s), 0,90 (3 H, s), 2,90 až 3,10 (2 H, m), 3,17 (1 H, d, J - 11,0 Hz), 3,39 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,56 (3 H, s), 3,63 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,26 až 4,40 (2 H, m), 6,14 (1 H, s), 6,46 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (3 H, s), 7,35 (1 H, brs), 7,74 až 7,59 (2 H, m) a 7,77 až 7,85 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 3600 až «* 9« 99 9» · ·»·· 99

9 · 9 9 9 9 • · · «99 · «99 9· · · 9999 99

319

2500, 1730 až 1600, 1481 a 1379 cm'¹. Pro C3oH32N₃08CI.1,8 H2O vypočteno: 57,15 % C, 5,69 % H, 6,66 % N, nalezeno: 57,10 % C, 5,40 % H, 6,45 % N.

Příklad 141

2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yI]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina

5>^C00H

1) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,21 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,28 ml, 2,22 mmolu) a směs se míchá 30 minut za stejné teploty. Přikape se roztok ethylesteru 2-amino-1,3-thiazol-5-karfooxylové kyseliny v N, N-dimethylformamidu (5 ml) a pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny a za teploty místnosti také dvě hodiny, k reakčnímu roztoku se přidá voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-ylJacetyl]amino]-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,81 g, výtěžek 62,1 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -77,6° (c = 0,26, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, • · · • *· • · » · ♦ · ·

320

CDCfe) δ: 0,95 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,02 (3 H, s), 3,00 (1 H, dd, J = 14,6, 6,0 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 14,6, 7,0 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,72 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,33 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,41 až 4,51 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,30 (1 H, s), 6,36 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 až 7,01 (1 H, m), 7,15 (1 H, s), 7/16 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,33 až 7,42 (2 H, m), 8,02 (1 H, brs) a 8,13 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3300 až 2700,1734, 1709, 1678, 1481 a 1287 cm'¹. Pro C3₂H₃₆N₃O₉CíS.0_!2 H₂O vypočteno: 56,71 % C, 5,41 % H, 6,20 % N, nalezeno: 56,61 % C, 5,35 % H, 6,29 % N.

2) Ethylester 5-fl[(3R,5S)-1 -(3-aceíoxy-2,2~dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,61 g, 0,90 mmolu), který byl získán v příkladu 141 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (4 ml) a za teploty místnosti byl k němu přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,69 ml). Výsledná směs se míchá při 40 °C dvě hodiny. Po ochlazení byla směs zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny a potom se přidá voda (3 ml). Následovalo míchání po dobu jedné hodiny. Krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:5) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-ýl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (0,48 g, výtěžek 87,6 %) jako bílé krystalky, t.t. 241,0 až 242,2 °C, [afc²² = -84,8° (c = 0,20, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,97 až 3,20 (4 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,69 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,28 až 4,43 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,10 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,00 až 7,05 (1 H, m), 7,10 až 7,20 (2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 8,05 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3439, 3300 až 2200, 1703, 1655 a 1481 cm'¹. Pro C28H3oN₃0₈SCI vypočteno: 54,06 % C, 5,18 % H, 6,75 % N, nalezeno: 54,17 % C, 5,10 % H, 6,72 % N.

321

Příklad 142

2-{[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2_I3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina

Cl

OH

1) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,5 g, 0,96 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,14 ml, 0,98 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,14 ml, 1,11 mmolu) a směs se míchá 30 minut za stejné teploty. Přikape se roztok ethylesteru 2-amino-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,17 g, 0,96 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) a potom se přikape pyridin (0,13 ml, 1,53 mmolu). Směs se míchá dvě hodiny za stejné teploty a dvě hodiny za teploty místnosti. Potom byla k reakčnímu roztoku přidána voda a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným, zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanem s ethyl-acetátem v poměru 1:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (84 mg, výtěžek 13,0 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -138,7° (c = 0,14, methanol). ’Η-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,94 (3 H s), 1,01 (3 H, s), 1,39 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,03 (3 H, s), 2,98 (1 H, dd, J = 15,4, 5,8 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 15,4, 6,8 Hz), 3,55 (1 H, d, J = 14,2 Hz), ·· ·· ·» ···· • · * · · · · • · · · · · «4» · · 9 · 9 ·

322

3,62 (3 H, s), 3,72 (1 Η, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,30 až 4,50 (3 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,29 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 až 7,01 (1 H, m), 7,10 až 7,21 (2 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m) a 7,81 (1 H, s), IČ spektrum (KBr): 3300 až 2600,1732,1682,1549 a 1481 cm'¹. Pro C₃₂H₃₆N₃O₉CIS.0,2 H₂O vypočteno: 56,71 % C, 5,41 % H, 6,20 % N, nalezeno: 56,64 % C, 5,48 % H, 6,21 % N.

2) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,16 g, 0,24 mmolu), který byl získán v příkladu 142 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (1 ml), za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,47 ml) a směs se míchá při 45 °C tři hodiny. Po ochlazení byla směs zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, načež se přidá voda (1 ml). Následovalo míchání po dobu jedné hodiny. Krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:2) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol~4-karboxylová kyselina (0,11 g, výtěžek 79,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 277,3 až 277,9 °C, [ajo²² - -155,8° (c = 0,10, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,76 (3 H, s), 0,85 (3 H, s), 2,90 až 3,01 (2 H, m), 3,03 až 3,20 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,32 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 4,39 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,56 (1 H, brs), 6,10 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,01 (1 H, m), 7,13 až 7,20 (2 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J =

8,8 Hz) a 7,96 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2200,1680,1549 a 1481 cm'¹. Pro C₂₈H3oN₃0₈CIS.O,2 H₂O vypočteno: 55,34 % C, 5,04 % H, 6,91 % N, nalezeno: 55,72 % C, 4,94 % H, 6,54 % N.

·· ·· ····

323

Příklad 143 [2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-yl]octová kyselina

1) Chlorid monoethyljantarové kyseliny (10 g, 60,76 mmolu) a 2,6-lutidin (7,08 ml, 60,76 mmolu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (200 ml). Atmosféra vzduchu byla zaměněna za dusíkovou. Bylo přidáno 10% paladium na uhlí (750 mg) a byl zaveden vodík (4,0 kg/cm²). Směs se míchá za teploty místnosti 3 dny. Katalyzátor a nerozpuštěné látky byly odfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak ethylester 4-oxobutanové kyseliny (2,84 g, výtěžek 35,9 %) jako bezbarvý olej. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCh) δ: 1,27 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 až 2,70 (2 H, m), 2,75 až 2,86 (2 H, m), 2,45 (2 H, q, J = 7,4 Hz) a 9,82 (1 H, t, J = 0,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 2984, 1734 a 1182 cm'¹. Pro C₆H₁₀O₃.0,2 H₂O vypočteno: 53,88 % C, 7,84 % N, nalezeno: 53,69 % C, 7,54 % N.

2) Ethylester 4-oxobutanové kyseliny (2,6 g, 19,98 mmolu), který byl získán v příkladu 143 ad 1), byl rozpuštěn v dioxanu (20 ml) a za teploty místnosti byl přikapán roztok bromu (1,02 ml, 19,98 mmolu) v dioxanu (20 ml) a diethylether (20 ml). Po 15 minutách míchání se přidá voda a diethylether, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak světlý hnědý olej (3,7 g). Potom se tento olej a thiomočovina (1,35 g, 17,70 mmolu) rozpustí v

324 ethanolu (30 ml). Roztok se míchá pň 80 °C jednu hodinu, zahustí se za sníženého tlaku, pňdá se voda a diethylether a vrstvy se rozdělí. K vodné vrstvě byl pňdán 25% vodný roztok amoniaku a výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a k tomuto roztoku byl pňkapán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (5 ml). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti byly krystaly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)octové kyseliny (3,22 g, výtěžek 72,4 % (2 stupně)) jako světlé žluté krystaly, t.t. 129,4 až 130,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2 H, s), 4,12 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,16 (1 H, s) a 9,30 (2 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2200, 1717, 1622 a 1190 cm’¹. Pro C7H_A1N₂O₂SCI.0,1 H₂O vypočteno: 37,45 % C, 5,03 % H, 12,48 % N, nalezeno: 37,35 % C, 5,18 % H, 12,57 % N.

(3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,5 g, 2,89 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se pňdá triethylamin (0,41 ml, 2,94 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,43 ml, 3,32 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Pnkape se hydrochlorid ethylesteru 2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)octové kyseliny (0,64 g, 2,89 mmolu), který byl získán v příkladu 143 ad 2), a pyridin (0,37 ml, 4,62 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny a míchá se za teploty místnosti 13 hodin. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a následuje extrakce ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:2). Získá se tak ethylester [2-[H(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-1,3-thiazol-5-yl]octové kyseliny (1,77 g, výtěžek 89,2 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -105,4° (c - 0,20, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz,

φ φ φ φφ φφφφ

325

CDCb) δ: 0,95 (3 Η, s), 1,01 (3 Η, s), 1,26 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,96 (1 Η, dd, J = 15,0, 5,8 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 15,0, 7,4 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,72 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,76 (2 H, s), 3,87 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,17 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 až 4,54 (1 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,29 (1 H, s), 6,64 (1 H, brs), 6,93 až 7,01 (1 H, m), 7,10 až 7,20 (2 H, m) a 7,27 až 7,40 (3 H, m). IČ spektrum (KBr): 2967, 1736, 1678 a 1481 cm’¹. Pro C^HssNsOgSCI.O^ H₂O vypočteno: 57,29 % C, 5,59 % H, 6,07 % N, nalezeno: 57,28 % C, 5,77 % H, 6,02 % N.

(4) Ethylester [2-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-yl]octové kyseliny (1,5 g, 2,18 mmolu), který byl získán v příkladu 143 ad 3), byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml). K tomuto roztoku byl přidán za teploty místnosti 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,3 ml). Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Byla přidána 1N kyselina chlorovodíková, aby se směs okyselila a výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem a tetrahydrofuranem. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla pak vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Surové krystaly byly suspendovány v ethanolu (25 ml) a vodě (10 ml) a byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml). Potom byla pro okyselení směsi přidána 1N kyselina chlorovodíková a směs se míchá za teploty místnosti 13 hodin. Krystaly byly odfiltrovány, promyty 50% vodným ethanolickým roztokem a vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak [2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-yl]octová kyselina (1,13 g, výtěžek 83,9 %) jako bílé krystaly, tt. 239,0 až 241,0 °C, {ajo²² = -112,3° (c = 0,07, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,75 (3 H, s), 0,85 (3 H, s), 2,89 až 3,00 (2 H, m), 3,01 až 3,21 (2 H, m), 3,68 (1 H, d, J =

13,8 Hz), 3,77 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,31 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,36 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,54 (1 H, brs), 6,09 (1 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,20 (3 H, m), 7,23 (1 H, s), 7,56 (1 H, dd, J - 8,8, 2,2 Hz) a 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3465, 3400 až 2500, 1655, 1481, 1292 a 1069 cm’¹. Pro CaHszNsOeSCI.O^ H₂O

• 0 ··

326 vypočteno: 56,03 % C, 5,25 % H, 6,76 % N, nalezeno: 55,85 % C, 5,54 % H, 6,67 % N.

Příklad 144

3-[2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1,3-thiazol-5-yl]propionová kyselina

1) Chlorid monoethylglutarové kyseliny (10 g, 55,99 mmolu) a 2,6-lutidín (6,52 ml, 55,99 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a atmosféra vzduchu se zamění za dusíkovou. Přidá se 10% paladium na uhlí (1,0 g) a zavede se vodík (4,0 kg/cm²). Směs se míchá 10 hodin při 35 °C. Katalyzátor a nerozpuštěné látky byly odfiltrovány a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 5:1). Získá se tak ethylester 5-oxopentanové kyseliny (4,8 g, výtěžek 59,5 %) jako bezbarvý olej. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,26 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,96 (2 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (2 H, dd, J = 7,2,1,5 Hz), 4,14 (2 H, q, J = 7,2 Hz) a 9,78 (1 H, t, J = 1,5 Hz). IČ spektrum (KBr): 2984,1732 a 1163 cm'¹.

2) Ethylester 5-oxopentanové kyseliny (3,0 g, 20,81 mmolu), který byl získán v příkladu 144 ad 1), byl rozpuštěn v dioxanu (20 ml). Za teploty místnosti byl přikapán roztok bromu (1,07 ml, 20,81 mmolu) v dioxanu (20 ml) a diethyletheru (20 ml). Směs se míchá 15 minut, přidá se voda a diethylether a vrstvy se oddělí. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým ·· ·

4 4· α ·

4 4 4 4 4 ·« 4 44 4 · · ····

327 síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak světlý hnědý olej (4,5 g). Potom se tento olej a thiomočovina (1,53 g, 20,17 mmolu) rozpustí v ethanolu (40 ml). Získaný roztok se míchá při 80 °C jednu hodinu, zahustí se za sníženého tlaku, přidá se voda a diethylether a vrstvy se oddělí. K vodné vrstvě se přidá 25% vodný roztok amoniaku a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom byla organická vrstva vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a k tomuto roztoku byl přikapán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (5 ml). Zahuštěním za sníženého tlaku se získá hydrochlorid ethylesteru 3-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)propionové kyseliny (4,11 g, výtěžek 83,4 % (2 stupně)) jako světlý žlutý olej. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,27 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,16 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,83 (1 H, s) a 9,07 (2 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300,1728,1628 a 1568 cm'¹.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,5 g, 2,89 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (15 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,41 ml, 2,94 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,43 ml, 3,32 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Přidá se hydrochlorid ethylesteru 3-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)propionové kyseliny (0,68 g, 2,89 mmolu), který byl získán v příkladu 144 ad 2), a přikape se pyridin (0,37 ml, 4,62 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny a za teploty místnosti tři hodiny. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:2). Získá se tak ethylester 3-[2-fl[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimefhylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino3-1,3-thiazoi-5-ylJpropionové kyseliny (1,65 g, výtěžek 81,5 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -102,0° (c = 0,15,

AA A A « A A A

A A A • AA

AA A A AAA • A A·· A

A A A

AAA

A A AAA AA

AAA »A AAAA

A A A A AA AA

328 methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,24 (3 H, t, J - 7,0 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,62 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 2,85 až 3,22 (4 H, m), 3,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,72 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,13 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,48 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 4,58 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,28 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,90 až 7,01 (1 H, m), 7,10 až 7,21 (3 H, m) a 7,32 až 7,40 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 2965, 1734, 1676 a 1481 cm'¹. Pro C^NaOsSCI vypočteno: 58,15 % C, 5,74 % H, 5,98 % N, nalezeno: 57,89 % C, 5,96 % H, 5,94 % N.

4) Ethylester 3-[2-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2~dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-1,3-thiazol-5-yl]propionové kyseliny (1,0 g, 1,42 mmolu), který byl získán v příkladu 144 ad 3), byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml). Byl přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (4,3 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 7 hodin. 1N kyselinou chlorovodíkovou se pH směsi upraví na kyselé a získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány a promyty 50% vodným ethanofickým roztokem. Vysušení za sníženého tlaku poskytlo 3-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-1,3-thiazol-5-yl]propionovou kyselinu (0,71 g, výtěžek 78,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 203,0 až 205,0 °C, ta]_D ²² = -117,9° (c = 0,12, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,75 (3 H, s), 0,85 (3 H, s), 2,55 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 až 3,00 (4 H, m), 3,01 až 3,20 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,83 (3 H, s), 4,26 až 4,40 (2 H, m), 4,54 (1 H, brs), 6,09 (1 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,06 (1 H, m), 7,07 až 7,23 (3 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz) a 7,76 (1 H, d, J =

8,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3528, 3400 až 2300, 1716, 1661, 1564 a 1481 cm¹. Pro CaoH^NsOeSCI.HzO vypočteno: 55,42 % C, 5,58 % H, 6,46 % N, nalezeno: 55,05 % C, 5,47 % H, 6,16 % N.

329

Příklad 145

2-[[[(3R, 5$)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina

1) řerc-Butylylester acetoctové kyseliny (10 g, 63,74 mmolu) byl rozpuštěn v aeetonitriu pod atmosférou argonu a za chlazení ledem se přidá bromid měďný (18,5 g, 82,86 mmolu) a [hydroxy(tosyloxy)jod]benzen (25 g, 63,74 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty 30 minut, přidá se voda (200 ml) a směs byla dále míchána 30 minut. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěna za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 20:1). Získá se tak žlutý olej (4,88 g). Část výsledného oleje (1,66 g, 7,00 mmolu) byla rozpuštěna v ethanolu (15 ml), přidá se thiomočovína (0,53 g, 7,00 mmolu) a hydrogenuhličitan sodný (1,18 g, 14,00 mmolu) a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po ochlazení se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a surové krystaly byly promyty směsí hexanu s diethyletherem (4:1). Získá se tak řerc-butylester 2-amino-4-methyl-1,3-thiazoi-5-karboxylové kyseliny (0,64 g, výtěžek 14 % (2 stupně)) jako světlé žluté krystaly, tt 167,0 až 170,0

330 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,53 (9 H, s) a 2,49 (3 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2600,1682 a 1507 cm’¹.

2) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se pňdá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,29 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Přikape se roztok ferc-butylesteru 2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,41 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 145 ad 1), a pyridinu (0,25 ml, 3,08 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu a za teploty místnosti tn hodiny. K reakčnímu roztoku byla pňdána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2) a výsledné surové krystaly byly promyty směsí hexanu s ethyl-acetátem (6:1). Vysušení za sníženého tlaku poskytlo ferc-butylester2-|í[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,5 g, výtěžek 36,3%) jako bílé krystaly, tt. 211,4 až 213,0 °C, [ajo²² = -71,4° (c = 0,10, methanol). ¹H-NMR spektrum (300 MHz, CDCb) δ: 0,95 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,54 (9 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 2,95 (1 H, dd, J = 14,7, 6,0 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 14,7, 6,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J =

14.1 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,43 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 6,30 (1 H, s), 6,66 (1 H, d, J =

2.1 Hz), 6,95 až 7,02 (1 H, m), 7,13 až 7,21 (2 H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz) a 9,63 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 2973, 1736, 1682, 1481 a 1283 cm’¹. Pro Ca^NaCbSCI vypočteno: 58,69 % C, 5,91 % H, 5,87 % N, nalezeno: 58,44 % C, 5,76 % H, 5,74 % N.

I

9 9 9 99 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99

331

3) Trifluoroctová kyselina (4 ml) byla přikapána k ferc-butylesteru 2-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino}-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,4 g, 0,56 mmolu), který byl získán v příkladu 145 ad 2), za chlazení ledem. Směs se míchá 1,5 hodiny za chlazení ledem, teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly rekrystalovány ze směsí ethyi-acetátu s hexanem. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminoH-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (337 mg, výtěžek 91,4 %) jako bílé krystaly, t.t. 195,0 až 197,0 °C, [ajo²² = -87,3° (c = 0,15, methanol). ¹ H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,95 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 2,03 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 2,97 až 3,15 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 16,4, 7,8 Hz), 3,53 až 3,65 (4 H, m), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,81 až 3,91 (4 H, m), 4,51 až 4,60 (2 H, m), 6,30 (1 H, s), 6,66 (1 H, s), 6,95 až 7,02 (1 H, m), 7,14 až 7,18 (2 H, m) a 7,37 (2 H, s). IČ spektrum (KBr): 3300 až 2200, 1738, 1682, 1481 a 1283 cm'¹. Pro C^H^NsOgSCI vypočteno: 56,40 % C, 5,19 % H, 6,37 % N, nalezeno: 56,52 % C, 5,38 % H, 6,38 % N.

4) 2-[[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (337 mg, 0,51 mmolu), která byla získána v příkladu 145 ad 3), byla rozpuštěna v methanolu (10 ml) a byl přidán uhličitan draselný (212 mg, 1,531 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin a potom se pro okyselení směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková. Získaná směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, krystaly byly odfiltrovány a prorriyty 50% vodným roztokem methanolu. Vysušení za sníženého tlaku poskytlo 2-[fl;(3R,5S)-7-ohlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylovou kyselinu (306 mg, výtěžek 97,0 %) jako bílé krystaly, tt 251,0 až 252,0 °C, [ajo²² = -90,1° (c = 0,13, methanol). ¹H-NMR • 9 • · · ·

332 spektrum (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,75 (3 H, s), 0,85 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 2,94 až 2,99 (2 H, m), 3,07 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,19 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,51 (3 H, m), 3,69 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,31 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,37 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,55 (1 H, brs), 6,10 (1 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,7 Hz) a 7,75 (1 H, d, J = 9,0 Hz). IČ spektrum (KBr): 3443, 3400 až 2300, 1703, 1651, 1483 a 1279 cm'¹. Pro C₂₉H₃₂N₃O₈SCIO,5 H₂O vypočteno: 55,54 % C, 5,30 % H, 6,70 % N, nalezeno: 55,34 % C, 5,39 % H, 6,48 % N.

Příklad 146

3-[2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1 ^.S.S-tetrahydro-^l-benzoxazepin-S-yOačetyljarninoH-fenyl-l ,3-thiazol-5-yl]propionová kyselina

1) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethyipropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N, N-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,29 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut Pňdá se methylester 2-amino-4-fenyl-1,3-thiazol-5-propionové kyseliny (0,5 g, 1,92 mmolu) a pňkape se pyridin (0,25, 3,08 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty, k reakčnímu roztoku byla pňdána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého

333 tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:2). Získá se tak methylester 3-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoH-fenyl-1,3-thiazol-5-yl]propionové kyseliny (0,34 g, výtěžek 52,9 %) jako žlutý amorfní prášek, tt. 167,5 až 168,5 °C, [ajo²² = -103,3° (c = 0,16, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,94 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 2,02 (3 H, s), 2,55 až 2,70 (3 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 15,0, 7,4 Hz), 3,21 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,71 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,38 (1 H, dd, J = 7,4, 5,8 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,25 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,90 až 7,03 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,27 až 7,50 (5 H, m), 7,56 (2 H, dd, J = 8,6,1,4 Hz) a 9,99 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3179,2953,1738,1682,1557,1481 a 1279 cm'¹. Pro Cs^^OgSCI vypočteno: 61,29 % C, 5,54 % H, 5,50 % N, nalezeno: 61,07 % C, 5,45 % H, 5,73 % N.

2) Methylester 3-[2-[[[(3R, 5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fenyl-1,3-thiazol-5-yl]propionové kyseliny (0,7 g, 0,92 mmolu), který byl získán v příkladu 146 ad 1), byl rozpuštěn v ethanolu (20 mí) a tetrahydrofuranu (10 ml) a za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,37 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 4 hodiny a při 50 °C 6 hodin. Potom se směs nechá ochladit, pro okyselí se přidá 1N kyselina chlorovodíková, směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta voda a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:2). Získá se tak 3-[2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydrcM, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fenyl-1,3-thiazol-5-yl]propionová kyselina (0,34 g, výtěžek 52,9 %) jako světlá pěna, [ajo²² = -102,5° (c = 0,14, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,64 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 2,02 (3 H, s), 2,57 až 2,70 (2 H, m), 2,85 (1 H, • · ··· ·

334 dd, J = 15,8, 5,2 Hz), 3,09 až 3,29 (3 H, m), 3,38 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,58 až 3,70 (5 H, m), 3,89 (3 H, s), 4,40 až 4,59 (2 H, m), 6,19 (1 H, s), 6,62 (1 H, s), 6,92 až 7,08 (1 H, m), 7,10 až 7,21 (2 H, m) a 7,26 až 7,50 (7 H, m). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1661, 1559, 1481 a 1281 cm'¹. Pro CseH^NsOsSCIO/ H₂O vypočteno: 60,29 % C, 5,48 % H, 5,86 % N, nalezeno: 60,51 % C, 5,77 % H, 5,76 % N.

Příklad 147

4-[2-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-yljbutanová kyselina

1) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,29 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut Přidá se ethylester 4-{2-amino-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]butanové kyseliny (0,78 g, 1,92 mmolu) a přikape se pyridin (0,25, 3,08 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty, k reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí • · · ·

335 hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 4-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]butanové kyseliny (0,48 g, výtěžek 30,2 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -111,7° (c = 0,15, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,95 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,21 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,98 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,33 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,70 až 3,06 (4 H, m), 3,54 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,72 (1 H, d, J - 11,4 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,08 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,36 až 4,45 (1 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,29 (1 H, s), 6,66 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 až 7,02 (1 H, m), 7,12 až 7,24 (2 H, m), 7,30 až 7,41 (4 H, m), 7,51 (2 H, d, J = 8,4 Hz) a 9,68 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 2973, 1732, 1680, 1553, 1481, 1281 a 1248 cm'¹. Pro C₄iH45N₃O₉SCI₂ vypočteno: 59,56 % C, 5,49 % H, 5,08, nalezeno: 59,33 % C, 5,46 % H, 5,25 % N.

2) Ethylester 4-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetylJamino]-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]butanové kyseliny (0,4 g, 0,48 mmolu), který byl získán v příkladu 147 ad 1), byl rozpuštěn v ethanolu (9 ml) a za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,73 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 22 hodiny a 7 hodin při 50 °C. Pro okyselení směsi byla přidána 1N kyselina chlorovodíková, byla přidána voda a směs se míchá jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak 4-[2-[II(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]butanová kyselina (0,3 g, výtěžek 54,6 %) jako bílé krystaly, [ajo²² = -97,9° (c = 0,06, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,76 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,75 až 1,90 (2 H, m), 2,29 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 až 3,00 (4 H, m), 3,01 až 3,21 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,69 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,25 až 4,42 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,10 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 až 7,23 (3 H, m), 7,45 až 7,70 (5 H, m) a 7,76 (1 H, d, J = 9,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1659, 1553, 1481 a 1281 cm'¹. Pro

336

C^H^NsOeCb.^O vypočteno: 57,36 % C, 5,33 % H, 5,42 % N, nalezeno: 57,32 % C, 5,35 % H, 5,17 % N.

Příklad 148

2-[[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2_í3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-1 H-benzimidazol-2-yl]sul-

N *>-S

N '-COOH

Π

1) 2-Merkaptobenzimidazol (5 g, 25,62 mmolu) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (85 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (3,65 g, 26,38 mmolu) a ethylester bromoctové kyseliny (2,9 ml, 26,13 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Získaná směs se zneutralizuje přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem, přidá se voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1) a vysušen za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 2-[(5-nitro-1 H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl)octové kyseliny (4,21 g, výtěžek 58,4 %) jako bílé krystaly, t.t 113,5 až 114,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCfe) 5:1,37 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,07 (2 H, s), 4,34 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz) a 8,34 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3460 až 3200,1732,1520 a 1339 cm’¹. Pro CuHuNsCUS vypočteno: 46,97 % C, 3,94 % H, 14,94 % N, nalezeno: 47,04 % C, 3,64 % H, 14,65 % N.

toto toto ·· · · to · ···· ·· · • to < · · · ·· ···· ·· ··

337

2) Ethylester 2-[(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl)octové kyseliny (1,5 g, 5,33 mmolu), který byl získán v příkladu 148 ad 1), byl rozpuštěn v octové kyselině (5 ml) a ke směsi se přidá zinek (4,17 g, 63,79 mmolu). Směs se míchá dvě hodiny při 50 °C. Reakční roztok se zahustí, výsledný zbytek se zředí ethyl-acetátem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (ethyl-acetát). Ethyl-acetát byl přidán k výsledným krystalům (0,94 g), přidá se 4N kyselina chlorovodíková v ethyl-acetátu (0,93 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tíaku poskytlo hydrochlorid ethylesteru 2-[(5-amino-1H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]octové kyseliny (výtěžek 50,1 %) jako šedivě-bílé krystaly, t.t 114,1 až 114,2 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,17 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,26 (2 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2500, 1726 a 1404 cm'¹. Pro CuHmNsQzSCI.HzO vypočteno: 45,07 % C, 5,02 % H, 14,33 % N, nalezeno: 45,01 % C, 4,92 % H, 14,21 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml) a k získanému roztoku byla přidána jedna kapka N.N-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,21 ml, 2,89 mmolu), směs se míchá 1,5 hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu [5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 2-[(5-amino-1 H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]octové kyseliny (0,55 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 148 ad 2), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá triethylamin (0,67 ml, 4,81 mmolu). Shora připravený roztok chloridu kyseliny byl přikapán za teploty místnosti a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu ·· ··· ·

338 s ethyl-acetátem v poměru 2:5) a vysušena za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 2-[[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7~chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 H-benzimidazol-2-yl]sulfanyl]octové kyseliny (964 mg, výtěžek 66,5 %) jako bezbarvá pěna, [ajo²² = -86,0° (c = 0,49, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,95 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 1,31 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,98 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 14,4, 5,8 Hz), 3,13 (1 H, dd, J = 14,4, 7,8 Hz), 3,52 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,83 až 3,96 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,09 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 4,27 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 až 4,56 (1 H, m), 4,59 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,64 (1 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,08 až 7,45 (6 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,42 (1 H, s) a 10,64 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3400 až 3100, 1736, 1661 a 1481 cm'¹. Pro CszH^hbOgCIS.^O vypočteno: 57,62 % C, 5,62 % H, 7,26 % N, nalezeno: 57,90 % C, 5,62 % H, 6,98 % N.

4) Ethylester 2-[[5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yi]acetyl]amino]-1 H-benzimidazol-2-yl]sulfanyl]octové kyseliny (0,5 g, 0,66 mmolu), který byl získán v příkladu 148 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (1,5 ml). 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,33 ml) byl přidán za teploty místnosti a směs se míchá za stejné teploty 1,5 hodiny. Směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, přidá se k ní ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s ethyl-acetátem a vysušen za sníženého tlaku. Získá se tak 2-[[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1H-benzimidazol-2-yl]sulfanyf]octová kyselina (356 mg, výtěžek 78,5 %) jako bílé krystaly, t.t. 187,9 až 188,9 °C, [a]_D ²² = -89,2’ (c = 0,44, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,83 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,00 až 3,25 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,12 (2 H, s), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05

99··

339 až 7,20 (4 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1 H, s) a 10,04 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2200, 1659, 1595 a 1481 cm’¹. Pro C^NrfOeCIS.I.Ž H₂O vypočteno: 56,24 % C, 5,35 % H, 7,95 % N, nalezeno: 56,23 % C, 5,51 % H, 8,05 % N.

Příklad 149

5-[[[(3R,5S)-5-(2,3-Dimethoxyfenyl)-7-chlor-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methoxy-1 -benzofran-2-karboxylová kyselina

1) 2-Hydroxy-5-nitro-m-anisaldehyd (7,0 g, 0,03 molu) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (140 ml) a přidá se ethylester bromoctové kyseliny (5,9 ml, 0,05 molu). K získanému roztoku se za teploty místnosti přidá uhličitan draselný (12,3 g, 0,09 molu) a směs se míchá při 70 °C 15 hodin. Přidá se uhličitan draselný (4,9 g, 0,04 molu) a ethylester bromoctové kyseliny (1,98 ml, 0,02 molu) a směs byla dál míchána při 70 °C 20 hodin. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a vrstvy se oddělí. K vodné vrstvě byl pňdán ethyl-acetát, směs byla extrahována, organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. K výsledným krystalům byl pňdán methanol (400 ml), směs byla zahřáta, aby se rozpustily, ponechána ochladit a krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 7-methoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (3,72 g, výtěžek 39,5 %) jako bílé krystaly, t.t. 164,8 až 164,9 °C. ¹H-NMR spektrum (200

9999

340

MHz, CDCb) δ: 1,44 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,11 (3 H, s), 4,77 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 8,26 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 1718, 1537, 1350 a 1327 cm’¹. Pro Ci₂HnNO₅ vypočteno: 54,34 % C, 4,18 % H, 5,28, Found: 54,40 % C, 4,23 % H, 5,06 % N.

2) Ethylester 7-methoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxyIové kyseliny (3,0 g, 0,01 molu), který byl získán v příkladu 149 ad 1), byl suspendován v ethyl-acetátu (90 ml). Atmosféra vzduchu byla nahražena atmosférou dusíku. Bylo přidáno 10% paladium na uhlí (0,6 g) a byl zaveden vodík. Směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethyl-acetát (30 ml) a 4N kyselina chlorovodíková v ethyl-acetátu (2,83 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a krystaly byly promyty ethyl-acetátem. Krystaly byly vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,77 g, výtěžek 90,1 %) jako bílé krystaly, t.t. 239,0 až 239,2 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,07 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3312, 2838, 2589, 1715,1597, 1586 a 1312 cm'¹. Pro C₁₂H₁₄NO₄CI vypočteno: 53,05 % C, 5,19 % H, 5,16 % N, nalezeno: 52,81 % C, 5,25 % H, 5,08 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina, která byla získána v příkladu 1 ad 1) (1,0 g, 1,92 mmolu), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za chlazení ledem byl přidán thionylchlorid (0,21 ml, 2,89 mmolu), teplota byla zvýšena na teplotu místnosti, směs se míchá jednu hodinu, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,52 g, 1,92 mmolu) se suspenduje v tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se triethylamin (0,67 ml, 4,81 mmolu). Za teploty místnosti se pndá shora připravený roztok chloridu kyseliny a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysu• ·© ·· ···· ·· « · »··» ·· · ····· ···· ····*· · · · » * ··· · · · · · · · *·· »· »· ··*· ·· ·*

341 šena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chlor-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-7-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,86 g, výtěžek 60,7 %) jako světlá hnědá pěna, [a]_D ²² = -95,7° (c = 0,40, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,95 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,98 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 14,8, 6,0 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 14,8, 7,6 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,88 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,40 až 4,60 (2 H, m), 6,30 (1 H, s), 6,64 (1 H, s), 6,97 (1

H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 až 7,22 (3 H, m), 7,33 (2 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J =

I, 4 Hz) a 8,55 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3337, 2965,1717,1651 a 1559 cm’¹. Pro C38H41N2O11CI.0.5 H₂O vypočteno: 61,16 % C, 5,67 % H, 3,75 % N, nalezeno: 61,22 % C, 5,64 % H, 3,36 % N.

4) Ethylester 5-[{[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chlor-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,75 g, 1,02 mmolu), který byl získán v příkladu 149 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (1 ml) a k tomuto roztoku byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml). Směs se míchá za stejné teploty. Směs se zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (ethyl-acetát). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-chJor-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyf)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,2 g, výtěžek 28,7 %) jako bílé krystaly, t.t. 175,4 až 175,5 °C, [a]_D ²² = -117,7° (c = 0,40, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,67 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J = 14,4,5,8 Hz), 3,06 (1 H, dd, J = 14,4, 7,6 Hz), 3,21 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,41 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,60 až 3,68 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 4,43 až 4,55 (2 H, m), 6,21 (1 H, s), 6,63 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,4, 2,6 Hz), 7,10 až 7,19 (3 H, m), 7,36 (2 H, s), 7,39 (1 H, dd, J =

342

8,8, 1,6 Hz), 7,49 (1 H, s) a 8,08 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2400, 1717, 1653 a 1481 cm'¹. Pro Ca^asNzOwCI.O.S H₂O vypočteno: 60,40 % C, 5,37 % H, 4,14 % N, nalezeno: 60,33 % C, 5,38 % H, 3,92 % N.

Příklad 150

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dirnethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Ethylester 7-methoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (16 g, 60,33 mmolu) byl suspendován v kyselině octové (80 ml) a k tomuto roztoku se přidá 48% kyselina bromovodíková (160 ml). Směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 4 dny. Výsledná směs se nechá ochladit, přidá se voda (100 ml) a směs se míchá jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylovou kyselinu (9,55 g, výtěžek 70,9 %) jako hnědé krystaly, t.t. 293,5 až 294,4 °C.¹ H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 7,71 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 11,4 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3648, 3400 až 2200, 1699 a 1524 cm'¹. Pro C9H₅N0₆.0,5 H₂O vypočteno: 46,56 % C, 2,61 % H, 6,03 % N, nalezeno: 46,72 % C, 2,76 % H, 5,84 % N.

2) 7-Hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (7,55 g, 33,84 mmolu), která byla získána v příkladu 150 ad 1), byla suspendována v methanolu (75,5 ml) a k suspenzi se přidá koncentrovaná kyselina sírová (3,8 ml). Směs se

343 míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 36 hodin. Potom se směs nechá ochladit, přidá se voda (76 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo methylester 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (7,30 g, výtěžek 91,0 %) jako hnědé krystaly, t.t. 251,5 až 252,7 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 3,93 (3 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1 H, s) a 8,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 3282, 1690, 1584, 1582 a 1331 cm'¹ Pro CioH7N0₆ vypočteno: 50,64 % C, 2,97 % H, 5,91 % N, nalezeno: 50,38 % C, 2,95 % H, 5,82 % N.

3) Methylester 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2~karboxyiové kyseliny (1,0 g,

4,22 mmolu), který byl získán v příkladu 150 ad 2), byl rozpuštěn v N,N-dimethylfomnamidu (20 ml). K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá uhličitan draselný (0,76 g, 5,48 mmolu) a jodmethan (0,4 ml, 5,06 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu 14 hodin se k reakčnímu roztoku přidá voda, ethyl-acetát a tetrahydrofuran a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly suspendovány ve směsi ethyl-acetátu (10 ml) s hexanem (10 ml) a tato suspenze se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány, promyty hexanem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,06 g, výtěžek 94,8 %) jako světlé hnědé krystaly, t.t. 223,8 až 224,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,58 (3

H, t, J = 7,4 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,36 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J =

I, 8 Hz) a 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 1746,1526,1346 a 1319 cm'¹. Pro C₁₂HnNO₆ vypočteno: 54,34 % C, 4,18 % H, 5,28, nalezeno: 54,13 % C, 4,31 % H, 4,99 % N.

4) Methylester 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,80 g, 3,02 mmolu), který byl získán v příkladu 150 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (16 ml) a atmosféra vzduchu byla zaměněna za dusík. K tomuto roztoku se přidá 10% paladium na uhlí (160 mg) a zavede se vodík. Po míchání za teploty místnosti po dobu 5 hodin byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K • ·· ·· »· · · ···· • · · · ♦ · · » · « ·

344 • · · · φ · φφφφ φφφ φφ «φ ···· ·· ·· výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,75 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-ethoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,75 g, výtěžek 91,5 %) jako bílé krystaly, t.t. 236,7 až 237,3 °C. Ή-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,24 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,84 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3200 až 2200, 1728, 1587, 1338 a 1308 cm'¹. Pro C₁₂H₁₄NO₄CI vypočteno: 53,05 % C, 5,19 % H, 5,16 % N, nalezeno: 52,85 % C, 5,31 % H, 5,00 % N.

5) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydrofuran-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu) byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,21 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,28 ml, 2,22 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Přidá se hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-ethoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,52 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 150 ad 4), a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po míchání za stejné teploty byla k reakčnímu roztoku přidána voda a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2), výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (20 ml) s hexanem (60 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl}amino]-7-ethoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,15 g, výtěžek 81,1 %) jako bílé krystaly, t.t. 139,5 až 141,0 °C, [ajo²² = -99,4° (c = 0,27, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,96 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,50 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 14,0, 5,8 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 14,0, 7,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 4,24 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,37 až 4,47 (1 H, m), 4,57 (1 H, • · · · · · ···«·· · · · · · • · · · 9 9 · · » · «·· ·* ·· ···· ·· ··

345 d, J = 14,2 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,05 až 7,21 (3 H, m), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1 H, s) a 7,92 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1736,1678,1665 a 1481 cm'¹. Prd C^iNaOnCI.O.S H₂0 vypočteno: 61,16 % C, 5,67 % H, 3,75 % N, nalezeno: 61,00 % C, 5,60 % H, 3,66 % N.

6) Methylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfěnyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,95 mmolu), který byl získán v příkladu 150 ad 5), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml) a ethanolu (3 ml) a k tomuto roztoku byl přidán za teploty místnosti 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,9 ml). Směs se míchá dvě hodiny pň 50 °C. Potom se reakční roztok nechá ochladit a směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, byl k ní pfídán ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta 0,4N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (35 ml) s hexanem (17,5 ml) a vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethoxy-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,35 g, výtěžek 54,1 %) jako bílé krystaly, tt. 181,0 až 181,5 °C, [ajo²² = -111,1° (c = 0,28, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,84 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,10 až 3,30 (2 H, m), 3,53 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,83 (3 H, s), 4,18 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,55 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 až 7,21 (4 H, m), 7,51 až 7,65 (3 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 10,1 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2300,1736,1692,1630, 1574,1472 a 1427 cm’¹. Pro Ο^Η^Ο-,οΟΙΌ,δ H₂O vypočteno: 60,91 % C, 5,55 % H, 4,06 % N, nalezeno: 60,70 % C, 5,74 % H, 3,81 % N.

• · · · · ·

346

Příklad 151

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-propoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Methylester 7-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g,

4,22 mmolu) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Za teploty místnosti se přidá uhličitan draselný (0,76 g, 5,48 mmolu) a jod-propan (0,49 ml, 5,0θ mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu 14 hodin byla k reakčnímu roztoku přidána voda (20 ml) a směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny. Krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí methanolu s vodou (4:1) a vodou a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 7-propoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,11 g, výtěžek 94,3 %). t.t. 157,0 až 157,2 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,12 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,98 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,24 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 8,69 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1730, 1586, 1526, 1356 a 1325 cm'¹. Pro Ci₃H₁₃NOe vypočteno: 55,91 % C, 4,69 % H, 5,02 % N, nalezeno: 55,83 % C, 4,68 % H, 5,25 % N.

2) Methylester 7-propoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,8 g, 2,87 mmolu), který byl získán v příkladu 151 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (16 ml). Atmosféra vzduchu byla zaměněna za dusík. K roztoku bylo přidáno 10% paladium na uhlí (160 mg) a do roztoku byl zaveden vodík. Po míchání za teploty místnosti po dobu 5 hodin byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytky byl přidán ethyl-acetát a 4N roztok kyseliny chlo• · · ·

347 rovodíkové v ethyl-acetátu (0,72 ml), získaná reakční směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,78 g, výtěžek 95,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 173,5 až 175,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,04 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,86 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,15 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 7,84 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3200 až 2350, 1736, 1725, 1588, 1337 a 1308 cm'¹. Pro C13H16NO4CI vypočteno: 54,65 % C, 5,64 % H, 4,90 % N, nalezeno: 54,55 % C, 5,79 % H, 4,83 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Aceíoxy-2,2-dimethyipropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)~1,2,3,5-tetrahydrofuran-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu) byla rozpuštěna v N.N-dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,21 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,28 ml, 2,22 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Přidá se hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,55 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 151 ad 2) a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu 2 hodin byla k reakčnímu roztoku přidána voda a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (20 ml) s hexanem (60 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-7-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,29 g, výtěžek 89,3 %) jako bílé krystaly, tt 146,1 až 147,1 °C, [a]^D22 = -99,3° (c = 0,29, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,80 až 1,98 (2 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,83 (1 H, dd, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 14,4, 7,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 4,12 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,43 (1 H, m),

348

4,57 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,8,2,2 Hz), 7,05 až 7,21 (3 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,41 až 7,47 (2 H, m) a 7,93 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1736, 1678 a 1481 cm'¹. Pro Ο^Η^Οι-ιΟΙΌ,δ H₂O vypočteno: 61,62 % C, 5,83 % H, 3,68 % N, nalezeno: 61,36 % C, 5,79 % H, 3,70 % N.

4) Methylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,93 mmolu), který byl získán v příkladu 151 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml) a ethanolu (3 ml). K tomuto roztoku byl přidán za teploty místnosti 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,86 ml) a směs se míchá dvě hodiny pň 50 °C. Směs se nechala ochladit, potom byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, byl přidán ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta 0,4N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (40 ml) s hexanem (20 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-propoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,3 g, výtěžek 46,0 %) jako bílé krystaly, tt. 174,8 až 176,8 °C, [a]^D22 = -110,9( (c = 0,47, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,77 až 1,92 (2 H, m), 2,85 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,04 až 3,21 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 76,6 Hz), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,07 až 7,16 (3 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,60 až 7,64 (2 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 10,13 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až2300,1728,1651,1607,1561,1481 a 1427 cm'¹. Pro C36H₃9N₂0₁oCI.O,5 H₂O vypočteno: 61,40 % C, 5,73 % H, 3,98 % N, nalezeno: 61,30 % C, 5,86 % H, 3,98 % N.

349

Příklad 152

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-[(1 -methylethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Methylester 7-hydroxy-5-nltro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g,

4,22 mmolu) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Za teploty místnosti se přidá uhličitan draselný (0,76 g, 5,48 mmolu) a 2-jodpropan (0,51 ml, 5,06 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu 14 hodin a míchání při 40 °C po dobu 4 hodin se reakční směs nechá ochladit. K reakčnímu roztoku se přidá voda (20 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí methanolu s vodou (4:1) a vodou a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 7-((1-methylethyl)oxy]-5-nitro-1-bezofuran-2-karboxylové kyseliny (1,05 g, výtěžek 89,2 %) jako světlé hnědé krystaly, t.t. 137,0 až 137,9 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCIg) δ: 1,49 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,91 (1 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 8,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 1725, 1586, 1530,1346, 1319 a 1306 cm'¹. Pro C₁₃H₁₃NO₆ vypočteno: 55,91 % C, 4,69 % H, 5,02 % N, nalezeno: 55,77 % C, 4,68 % H, 5,12 % N.

2) Methylester 7-((1-methylethyl)oxy]-5-nitro-1-bezofuran-2-karboxylové kyseliny (0,80 g, 2,87 mmolu), který byl získán v příkladu 152 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (16 ml). Atmosféra vzduchu byla zaměněna za dusík. K reakčnímu roztoku bylo přidáno 10% paladium na uhlí (160 mg) a do roztoku byl zaveden vodík. Po míchání za teploty místnosti po dobu 5 hodin byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát, 4N roztok ·»·· ·· »*

350 kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,72 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-[(1-methylethyl)oxy]-1-bezofuran-2-karboxylové kyseliny (0,76 g, výtěžek 92,8 %) jako bílé krystaly, tt. 221,4 až 222,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,40 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,79 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,82 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3250 až 2300, 1752, 1742, 1607 a 1561 cm¹. Pro C^eNC^CI' vypočteno: 54,65 % C, 5,64 % H, 4,90 % N, nalezeno: 54,49 % C, 5,81 % H, 4,86 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3₍5-tetrahydro-2-oxo~4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,21 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,28 ml, 2,22 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Přidá se hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-[(1-methylethyl)oxyJ-1-bezofuran-2-karboxylové kyseliny (0,55 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 152 ad 2), a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu dvou hodin byla k reakčnímu roztoku přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (15 ml) s hexanem (15 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak methylester 5-H[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethoxypropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyferiyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-7-[(1 -methylethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,84 g, výtěžek 58,1 %) jako bílé krystaly, t.t. 164,0 až 167,0 °C. [aj^D22 = -101,0( (c = 0,30, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCls) δ: 0,96 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,42 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 14,8, 6,6 Hz), 3,00 (1 H, dd, J - 14,8, 7,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 4,38 až 4,46 (1 H,

351

m), 4,57 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 4,79 (1 H, m), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 až 7,01 (1 H, m), 7,06 až 7,21 (3 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,41 až 7,46 (2 H, m) a 7,90 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1732, 1676 a 1481 cm'¹. Pro C39H43N₂OnCI.O,5 H₂O vypočteno: 61,62 % C, 5,83 % H, 3,68 % N, nalezeno: 61,41 % C, 5,71 % H, 3,55 % N.

4) Methylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino3-7-[(1 -methylethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,93 mmolu), který byl získán v příkladu 152 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml) a ethanolu (3 ml), za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,86 ml) a směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se za sníženého tlaku. Přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (40 ml) s hexanem (40 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyI)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyllaminoj-7-{(1 -methylethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,61 g, výtěžek 94,2 %) jako bílé krystaly, t.t. 188,6 až 189,7 °C, fot]⁰* = -106,7° (c = 0,30, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,37 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 2,84 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,04 až 3,20 (2 H, m), 3,68 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,98 (3 H, s), 4,28 až 4,40 (2 H, m), 4,57 (1 H, brs), 4,61 až 4,80 (1 H, m), 6,11 (1 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,07 až 7,24 (4 H, m), 7,51 až 7,68 (3 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 10,12 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1726,1694, 1572,1483 a 1426 cm'¹. Pro CseHesNzOioCI.O.S H2O vypočteno: 61,40 % C, 5,73 % H, 3,89 % N, nalezeno: 61,27 % C, 5,72 % H, 3,99 % N.

• «« ·· ·· ······ «··« · · · · · ♦ · ••β ··· ···· «·· ·· ·· ···· ·· ··

352

Příklad 153

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acety,]amino]-3-methoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

(1) 2-Hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina (15 g, 81,91 mmolu) byla rozpuštěna v ethanolu (150 ml). K získanému roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (3,0 ml). Směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 72 hodin. Potom se směs nechá ochladit, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a voda (50 ml). Po míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut byly krystaly odfiltrovány a promyty 50% vodným ethanolem a vodou. Tento roztok vysušením za sníženého tlaku (50 °C) poskytl ethylester 2-hydroxy-5-nitrobenzoové kyseliny (14,2 g, výtěžek 82,0 %) jako světlé žlutavé bílé krystaly, t.t. 99,6 až 99,8 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,47 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,34 (1 H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz) a 8,80 (1 H, d, J = 2,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 1682, 1626, 1586, 1478 a 1345 cm'¹. Pro C₉H₉NO₅ vypočteno: 51,19 % C, 4,30 % H, 6,63 % N, nalezeno: 51,13 % C, 4,31 % H, 6,50 % N.

2) Ethylester 2-hydroxy-5-nitrobenzoové kyseliny (13 g, 61,41 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 1), byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (195 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (15,35 g, 110,53 mmolu) a ethylester bromoctové kyseliny (8,9 ml, 79,83 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. K vodné vrstvě byl přidán ethyl-acetát a získaná směs byla extrahována. Organické vrstvy

99 ·9 ·· ·· 9999

9999 9999 99 9

999 99 9 999

999 9 999 9 9

999 999 9999

999 99 99 9999 99 99

353 byly spojeny, promyty vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru'2:1), výsledné první a druhá frakce byly překrystalovány z methanolu a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)oxy]-5-nitro-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,55 g, výtěžek 7,6 %) jako bílé krystaly a ethylester 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)oxy]-5-nitrobenzoové kyseliny (11,7 g, výtěžek 63,9 %) jako světlé žlutavě bílé krystaly. Ethylester 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)oxy]-5-nitro-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny: t.t 113,7 až 113,8 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,13 (2 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1 H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz) a 8,78 (1 H, d, J = 2,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 1752,1717,1537 a 1345 cm'¹. Pro Ci5H₁₅NO8 vypočteno: 53,42 % C, 4,48 % H, 4,15 % N, nalezeno: 53,39 % C, 4,36 % H, 4,18 % N. Ethylester 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)oxy]-5-nitrobenzoové kyseliny: t.t. 77,9 až 78,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3 H, t, J = 8,0 Hz), 4,29 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,41 (2 H, q, J = 8,0 Hz), 4,84 (2 H, s), 6,95 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,33 (1 H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz) a 8,71 (1 H, d, J = 3,0 Hz). IČ spektrum (KBr): 2986, 1732, 1713, 1614, 1588 a 1526 cm'¹. Pro C13H₁₅NO₇ vypočteno: 52,53 % C, 5,09 % H, 4,71 % N, nalezeno: 52,44 % C, 5,12 % H, 4,79 % N.

3) Ethylester 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)oxy]-5-nitrobenzoové kyseliny (8,0 g, 26,91 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 2), byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (80 ml). Za chlazení ledem byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (6,0 ml, 40,37 mmolu). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 5 hodin. Směs byla zneutralizována přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem, byl přidán ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly pňdány k diisopropyletheru (300 ml), překrystalovány a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 3• ·· ·· ·· ···· · · · ·· · ·· ···· ······ ···· · ··· · · · · · · · ··< ·· ·· »··· ·· ··

354

-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxy!ové kyseliny (4,55 g, výtěžek 67,3 %) jako bílé krystaly, t.t 186,1 až 186,3 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,48 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,52 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 8,40 (1 H, dd, J = 9,4, 2,6 Hz) a 8,71 (1 H, d, J = 2,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 3484, 3350, 1725,1611, 1534 a 1346 cm'¹. Pro CuHgNOe vypočteno: 52,60 % C, 3,61 % H, 5,58 % N, nalezeno: 52,50 % C, 3,73 % H, 5,47 % N.

4) Ethylester 3-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,98 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 3), byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidají 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (1,07 ml, 7,17 mmolu) a jodmethan (0,28 ml, 5,97 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu 4 hodin se pro zneutralizování přidá k reakční směsi 1N kyselina chlorovodíková. Pak se přidá voda a ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 3-methoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,85 g, výtěžek 80,5 %) jako bílé krystaly, tt. 90,0 až 90,4 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,32 (3 H, s), 4,48 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz) a 8,73 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1717, 1534 a 1345 cm'¹. Pro C,2HuNOe vypočteno: 54,34 % C, 4,18 % H, 5,28 % N, nalezeno: 54,20 % C, 4,36 % H, 5,45 % N.

5) Ethylester 3-methoxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,95 g, 3,58 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 4), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (10 ml). Vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. Přidá se 10% paladium na uhlí (95 mg) a zavede se vodík. Po míchání za teploty místnosti po dobu tří hodin byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1). K výsledným krystalům (375 mg) byl přidán ethyl-acetát, k tomuto roztoku se

• ··	·· ··	49 9·* ·
• · ·	9 9 9 4	9 4 4
• · ·	9 4 9	4 9 4 4
• · ··	49 9444	94 94

355 pak přidá 4N kyselina chlorovodíková v -ethyl-acetátu (0,40 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,27 g, výtěžek 27,8 %) jako bílé krystaly, tt. 267,4 až 267,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,01 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 7,43 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 3300 až 2700, 1713,1581 a 1547 cm'¹. Pro C12H₁₄NO₄CI vypočteno: 53,05 % C, 5,19 % H, 5,16 % N, nalezeno: 52,97 % C, 4,89 % H, 4,88 % N.

6) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,38 g, 0,74 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml), a k tomuto roztoku byla přidána jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,08 ml, 1,10 mmolu), směs se míchá 1,5 hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,2 g, 0,74 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 5), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a k získanému roztoku byl přidán triethylamin (0,26 ml, 1,84 mmolu). Shora připravený roztok chloridu kyseliny byl pnkapán za teploty místnosti a směs byla míchána za stejné teploty dvě hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta voda a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (475 mg, výtěžek 88,2 %) jako bezbarvá pěna, [α]°₂₂ = -90,4° (c = 0,39, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,96 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 14,0, 5,8 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 14,0, 7,4 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,62 • ·· • 0 0 0 • · 0 • · 0 0

0 0 ♦ 0» ·· • 0 0« < 0 0 0

0 0

0·0· «00 >000 »00 » « 0 «00 0 0 «

0 0 «

00

356 (3 Η, s), 3,73 (1 Η, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,22 (3 H, s), 4,37 až 4,52 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,2,1,8 Hz), 7,00 až 7,21 (2 H, m), 7,30 až 7,45 (4 H, m), 8,04 (1 H, s) a 8,17 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3337, 1750 až 1650 a 1481 cm'¹. Pro CseH^NsOnCI.O^ H₂O vypočteno: 61,61 % C, 5,63 % H, 3,78 % N, nalezeno: 61,60 % C, 5,40 % H, 3,54 % N.

7) Ethylester 5-[fl(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,4 g, 0,54 mmolu), který byl získán v příkladu 153 ad 6), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (1 ml), za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,81 ml) a směs se míchá za stejné teploty 17 hodin. Reakční směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, byl k ní pňdán ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-5-(2,3-dÍmethoxyfenyl)-7-chlor-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (281 mg, výtěžek 77,6 %) jako bílé krystaly, t.t. 175,4 až 176,3 °C, [a]⁰^ = -97,1° (c = 0,44, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,67 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 2,89 (1 H, dd, J = 14,2, 5,8 Hz), 3,05 (1 H, dd, J = 14,2, 7,4 Hz), 3,19 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,41 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,63 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,30 (3 H, s), 4,41 až 4,50 (1 H, m), 4,50 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,21 (1 H, s), 6,63 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 až 7,03 (1 H, m), 7,10 až 7,20 (2 H, m), 7,30 až 7,50 (4 H, m), 8,05 (1 H, s) a 8,26 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3500 až 2700, 1661, 1580 a 1481 cm'¹. Pro C34H35N₂O₁₀CI.H₂O vypočteno: 59,61 % C, 5,44 % H, 4,09 % N, nalezeno: 59,42 % C, 5,14 % H, 4,09 % N.

9 · ϋ · ·» • ř · 9 • 9 9 «

0 9 *99 *09 ·* 9999

0000

357

Příklad 154

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino3-3-propoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Ethylester 3-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g,

3.36 mmolu) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Za teploty mísnosti se k tomuto roztoku přidá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (1,07 ml, 7,17 mmolu) a jodpropan (0,58 ml, 5,97 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty 20 hodin, k reakčnímu roztoku se pro zneutralizování přidá 1N kyselina chlorovodíková, potom voda a ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 ’C). Získá se tak ethylester 5-nitro-3-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,96 g, výtěžek 82,2 %) jako světlé hnědé krystaly, t.t 107,0 až 107,1 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,11 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,81 až 1,99 (2 H, m), 4,40 až 4,53 (4 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 9,2 Hz),

8.36 (1 H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz) a 8,69 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1717, 1597, 1526 a 1343 cm'¹. Pro C₁₄H₁₅NO₆ vypočteno: 57,34 % C, 5,16 % H, 4,78 % N, nalezeno: 57,12 % C, 5,20 % H, 4,56 % N.

2) Ethylester 5-nitro-3-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,6 g, 2,05 mmolu), který byl získán v příkladu 154 ad 1), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (12 ml).

I

358

Vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. Přidá se 10% paladium na uhlí (60 mg) a zavede se vodík. Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1). K výsledným krystalům (565 mg) byl přidán ethyl-acetát, potom byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,54 ml), směs byla míchána 30 minut za teploty místnosti, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,57 g, výtěžek 92,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 183,0 až 183,3 °C. ’Η-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,65 až 1,86 (2 H, m), 4,34 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,45 (1 H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 9,2 Hz) a 7,77 (1 H, d, J = 1,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2600, 1726, 1584 a 1485 cm'¹. Pro Ci₄H₁₈N0₄CI vypočteno: 56,10 % C, 6,05 % H, 4,67 % N, nalezeno: 55,95 % C, 6,35 % H, 4,51 % N.

3) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,5 g, 0,96 mmolu) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a k tomuto roztoku byla přidána jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl pňdán thionylchlorid (0,11 ml, 1,44 mmolu), směs se míchá dvě hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,29 g, 0,96 mmolu), který byl získán v příkladu 154 ad 2), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a k získanému roztoku byl pňdán triethylamin (0,34 ml, 2,40 mmolu). Za teploty místnosti byl pnkapán shora pňpravený roztok chloridu kyseliny a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak

359 ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-A, 1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-propoxy-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (579 mg, výtěžek 78,7 %) jako bezbarvá pěna, [a]^D22 = -86,8° (c = 0,23, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,97 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 14,0, 5,6 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 14,0, 7,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,31 až 4,50 (5 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,2,1,8 Hz), 7,09 až 7,21 (2 H, m), 7,30 až 7,45 (4 H, m), 8,02 (1 H, s) a 8,11 (1 H, d, J = 1,4 Hz). IČ spektrum (KBr): 3324, 1750 až 1670 a 1481 cm'¹. Pro C40H45NOHCI vypočteno: 62,78 % C, 5,93 % H, 3,66 % N, nalezeno: 62,69 % C, 5,76 % H, 3,50 % N.

4) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo~1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-3-propoxy-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,45 g, 0,59 mmolu), který byl získán v příkladu 154 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (1 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,88 ml) a směs se míchá za stejné teploty 17 hodin. Směs byla zneutralizována IN kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, byl k ní přidán ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (ethyl-acetát). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-diméthoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-3-propoxy-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (148 mg, výtěžek 36,2 %) jako svělá žlutá pěna, [a]°22 = -107,2° (c = 0,14, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,67 (3 H, s), 1,00 až 1,10 (6 H, m), 1,78 až 1,91 (2 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 14,2, 5,8 Hz), 3,06 (1 H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,20 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,41 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,63 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,40 až 4,60 (4 H, m), 6,20 (1 H, s), 6,62 (1 H, s), 6,98 (1 H, dd, J = 6,8, 2,6 Hz), 7,05 až 7,21 (2 H, m), 7,31 až 7,43 (4 H, to .to • to to · to to to to

360

m), 8,18 (1 H, s) a 8,32 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2700, 1659, 1574 a 1481 cm'¹. Pro CaeHgeNaOwCI.O.Ž H₂O vypočteno: 62,20 % C, 5,65 % H, 4,03 % N, nalezeno: 61,60 % C, 5,75 % H, 3,77 % N.

Příklad 155

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 ~benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(karboxymethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Ethylester 3-[(karboxymethyl)oxy]-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,74 g, 2,23 mmolu) byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (12 ml) a vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. K tomuto roztoku se přidá 10% paladium na uhlí (74 mg) a zavede se vodík. Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny, katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát, byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,56 ml), získaná směs byla míchána za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a byly promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-E(karboxymethyl)oxyJ-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,53 g, výtěžek 69,3 %) jako bílé krystaly, tt. 152,7 až 154,6 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,20 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 4,36 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,16 (2 H, s), 7,52 (1 H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz) a 7,75 až 7,83 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 3250 až 2600,1767,1753,1732 a 1583 cm'¹. Pro CisHwNOeCI vypočteno: 52,41 % C, 5,28 % H, 4,07 % N, nalezeno: 52,23 % C, 5,28 % H, 3,98 % N.

• · · · · ·

• ft

361

2) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,6 g, 1,16 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (6 ml) a k tomuto roztoku byl přidán Ν,Ν-dimethylformamid. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,11 ml, 1,51 mmolu), směs se míchá dvě hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-[(karboxymethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,4 g, 1,16 mmolu), který byl získán v příkladu 155 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a k tomuto roztoku byl přidán triethylamin (0,41 ml, 2,91 mmolu). Za teploty místnosti byl přikapán předem připravený roztok chloridu kyseliny a získaná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta voda a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(karboxymethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (476 mg, výtěžek 51,0 %) jako bezbarvá pěna, [a]^D22 = -81,4° (c = 0,40, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,96 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,99 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 14,8, 5,0 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 14,8, 7,6 Hz), 3,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,78 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,24 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,39 až 4,51 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 až 7,24 (2 H, m), 7,27 až 7,45 (4 H, m), 8,05 (1 H, s) a 8,56 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3295, 1760 až 1650, 1559 a 1481 cm’¹. Pro C^H^NaOnCI vypočteno; 60,85 % C, 5,60 % H, 3,46 % N, nalezeno: 60,82 % C, 5,63 % H, 3,38 % N.

3) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dímethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepín-3-yl]acetyl]amino]-3-((karboxymethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,3 g, 0,37 mmolu), který byl získán ·· ··· ·

362 v příkladu 155 ad 2), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (1 ml), za teploty místnosti byl pňdán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,56 ml) a směs byla míchána za stejné teploty jednu hodinu. Získaná směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, byl k ní přidán ethyl-acetát a voda a vrstvy byly odděleny. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl překrystalován ze směsi methanolu s ethyl-acetátem a zahuštěn za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[fl(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(karboxymethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (190 mg, výtěžek 72,1 %) jako bílé krystaly, t.t. 193,0 až 195,5 °C, [α]°₂₂ = -98,6° (c = 0,28, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,76 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,80 až 2,91 (2 H, m), 3,05 až 3,20 (2 H, m), 3,70 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,28 až 4,41 (2 H, m), 4,59 (1 H, brs), 4,75 (2 H, s), 6,11 (1 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,10 až 7,20 (3 H, m), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,2 Hz) a 10,32 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3800 až 2600, 1750 až 1500 a 1481 cm¹. Pro C35H35N2Q12CI vypočteno: 59,12 % C, 4,96 % H, 3,94 % N, nalezeno: 59,23 % C, 5,23 % H, 3,78 % N.

Příklad 156

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(1 -methylethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina .OMe

Cl

COOH

OH • β ·

363

1) Ethylester 3-hydroxy-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,98 mmolu) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) a k tomuto roztoku byl za teploty místnosti přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (1,07 ml, 7,17 mmolu) a 2-jodpropan (0,58 ml, 5,97 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty 20 hodin, k reakčnímu roztoku se pro zneutralizování přidá 1N kyselina chlorovodíková, voda a potom ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 3-[(1-methylethyl)oxyj-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,76 g, výtěžek 65,1 %) jako bílé krystaly, t.t. 122,3 až 122,4 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (3 H, s), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (3 H, s), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (1 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,36 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz) a 8,63 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1717, 1574, 1532 a 1345 cm'¹. Pro C14H₁₅NO₆ vypočteno: 57,34 % C, 5,16 % H, 4,78 % N, nalezeno: 57,06 % C, 5,17 % H, 4,68 % N.

2) Ethylester 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,67 g, 2,28 mmolu), který byl získán v příkladu 156 ad 1), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (12 ml) a vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. Potom se přidá 10% paladium na uhlí (67 mg) a zavede se vodík. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1). K výslednému hnědému oleji byí přidán ethyl-acetát a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,57 ml), směs se míchá za teploty místnosti 30 minut, krystaly byly odfiltrovány, promyty ethyl-acetátem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-[(1-methylethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,53 g, výtěžek 79,4 %) jako bílé krystaly, t.t. 213,9 až 214,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33 (3 H, s), 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (3 H, s), 4,35 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (1 H, m), 7,53 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,8 Hz) a 7,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ • · · · · ·

364 spektrum (KBr): 3200 až 2600, 1719 a 1595 cm¹. Pro CuH^NC^CI vypočteno: 56,10 % C, 6,05 % H, 4,67 % N, nalezeno: 56,14 % C, 6,13 % H, 4,67 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyselina (0,5 g, 0,96 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a k získanému roztoku byla přidána jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,11 ml, 1,44 mmolu), směs se míchá dvě hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-[(1-methyléthyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylově kyseliny (0,29 g, 0,96 mmolu), který byl získán v příkladu 156 ad 2), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a k získanému roztoku byl přidán triethylamin (0,34 ml, 2,40 mmolu). Za teploty místnosti byl přikapán shora připravený roztok chloridu kyseliny a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. K tomuto reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(1 -methylethyl)oxy]-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (459 mg, výtěžek 62,4 %) jako bezbarvá pěna, [a]^D22 = -89,0° (c = 0,39, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,96 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,38 (3 H, s), 2,03 (3 H, s), 1,40 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 13,8, 5,8 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 13,8, 7,2 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,35 až 4,50 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 4,84 (1 H, m), 6,14 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,2,1,8 Hz), 7,10 až 7,21 (2 H, m), 7,30 az 7,46 (4 H, m) a 8,00 až 8,06 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 3330, 1750 až 1670 a 1481 cm¹. Pro C4oH«N20iiCI vypočteno: 62,78 % C, 5,93 % H, 3,66 % N, nalezeno: 62,60 % C, 6,14 % H, 3,50 %N.

• · · · · ·

365

4) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-[(1 -methylethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,35 g, 0,46 mmolu), který byl získán v příkladu 156 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3,5 ml) a ethanolu (1 ml). Za teploty místnosti byt přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,68 ml) a směs se míchá 3,5 hodiny při 40 °C. Tato směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, přidá se k ní ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl překrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljamino]-3-[(1-methylethyl)oxy]-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (183 mg, výtěžek 57,6 %) jako bílé krystaly, tt 174,2 až 174,9 °C, [α]^θ22 = -93,8° (c = 0,39, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,29 (3 H, s), 1,32 (3 H, s), 2,86 (2 H, d, J =6,6 Hz), 3,01 až 3,21 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,67 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,28 až 4,40 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 4,79 (1 H, m), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 až 7,61 (3 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,4 Hz) a 10,23 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1686, 1655, 1586,1551 a 1481 cm'¹. Pro CaeHaeNAoCI.O.I H2O vypočteno: 62,04 % C, 5,67 % H, 4,02 % N, nalezeno: 61,84 % C, 5,69 % H, 3,81 % N.

366

Příklad 157

M[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 H-indol-2-karboxylová kyselina

1) Ethylester 5-nitro-1 H-indol-2-karboxylové kyseliny (1,5 g, 6,41 mmolu) byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a vzduch byl zaměněn za dusík. K této směsi bylo přidáno 10% paladium na uhlí (300 mg) a byl zaveden vodík. Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-amino-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (865 mg, výtěžek 66,1 %) jako hnědé krystaly, t.t. 131,6 až 132,6 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 8,8,2,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,05 (1 H, m) a 7,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3400 až 3090, 1696, 1532 a 1235 ern¹. Pro CuHi2N₂O₂ vypočteno: 64,69 % C, 5,92 % H, 13,72 % N, nalezeno: 64,68 % C, 5,96 % H, 13,82 % N.

2) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml) a k tomuto roztoku byla přidána jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,21 ml, 2,89 mmolu), směs se míchá dvě hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Ethylester 5-amino-1H• · · ·« φ

367

-indol-2-karboxylové kyseliny (0,39 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 157 ad

1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a k tomuto roztoku byl přidá triethylamin (0,4 ml, 2,89 mmolu). Za teploty místnosti byl přikapán shora připravený roztok chloridu kyseliny a směs se míchá za stejné teploty tři hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1), výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminó]-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (860 mg, výtěžek 63,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 200,5 až 200,6 °C, [α]°22 = -90,9° (c = 0,32, methanol). Ή-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,96 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,42 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,03 (3 H, s), 2,85 (1 H, dd, J = 14,2, 5,8 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 14,2, 6,8 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,30 až 4,50 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,07 až 7,24 (3 H, m), 7,28 až 7,39 (4 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,96 (1 H, s) a 8,86 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3343, 1723, 1653 a 1481 cm'¹. Pro C₃₇H4oN₃O₉CI vypočteno: 62,93 % C, 5,71 % H, 5,95 % N, nalezeno: 62,98 % C, 5,54 % H, 5,65 % N.

3) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 H-indol-2-karboxylové kyseliny (0,5 g, 0,71 mmolu), který byl získán v příkladu 157 ad 2), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (1,5 ml), za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,06 ml) a směs se míchá při 45 °C po dobu 4 hodin. Tato směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl překry• · 9 « · · • · · • 9 · •9 9

368 statován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[jI(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 H-indol-2-karboxylová kyselina (860 mg, výtěžek 63,3 %) jako bílé krystaly, t.t. 200,5 až 200,6 °C, [α]^θ22 = -107,2° (c = 0,29, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,63 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 2,80 až 3,00 (1 H, m), 3,01 až 3,15 (1 H, m), 3,20 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,33 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,57 (3 H, s), 3,64 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,40 až 4,60 (2 H, m), 6,18 (1 H, s), 6,59 (1 H, s), 6,95 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 až 7,40 (6 H, m), 7,78 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brs) a 9,38 (1 H, brs). IČ spektrum (KBr): 3343, 1723, 1653 a 1481 cm'¹. Pro C^H^NaOsCL^O vypočteno: 60,60 % C, 5,55 % H, 6,42 % N, nalezeno: 60,54 % C, 5,51 % H, 6,18 % N.

Příklad 158

MK3R,5S)-7-Chtor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminoj-1 -benzothiofen-2-karboxylová kyselina

1) 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd (4,5 g, 26,61 mmolu) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (45 ml) a k tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (7,36 g, 53,22 mmolu). Za teploty místnosti byl přidán ethylester thioglykolové kyseliny (3,06 ml, 27,94 mmolu) a směs se míchá jednu hodinu. Směs byla zneutralizována 6N kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahována ethyl-acetátem. Organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuš• · · · · · ··

369 těna za sníženého tlaku. K výsledným surovým krystalům byl přidán methanol, směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny a krystaly se odfiltrují. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo ethylester 5-nitro-1-benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (6,36 g, výtěžek 95,1 %) jako bílé krystaly, tt. 168,6 až 168,7 °C. ¹ H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,44 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,31 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz) a 8,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1701, 1532, 1348 a 1304 cm'¹. Pro CnHoNCUS vypočteno: 52,58 % C, 3,61 % H, 5,57 % N, nalezeno: 52,33 % C, 3,53 % H, 5,58 % N.

2) Ethylester 5-nitro-1-benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (2,5 g, 9,95 mmolu), který byl získán v příkladu 158 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml). Vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. Přidá se 10% paladium na uhlí (1,0 g) a zavede se vodík. Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát a 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (4,29 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-1-benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (2,24 g, výtěžek 87,8 %) jako bílé krystaly, tt 205,0 až 251,1 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CD₃OD) δ: 1,41 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,6 Hz) a 8,17 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3250 až 2330, 1721, 1707, 1532, 1514 a 1294 cm'¹. Pro CuHraNOžSCI vypočteno: 51,26 % C, 4,69 % H, 5,43 % N, nalezeno: 51,28 % C, 4,77 % H, 5,51 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml). K tomuto roztoku byla přidána jedna kapka N.N-dimethylformamidu. Za teploty místnosti byl přidán thionylchlorid (0,21 ml, 2,89 mmolu), směs se míchá dvě hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a rozpustí se v tetrahydrofuranu (5 ml). Ethylester 5-amino-1-benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (0,5 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu ··· ·· · · · · • ·

370

158 ad 2), byl suspendován v tetrahydrofuranu (10 ml) a k této suspenzi byl přidán triethylamin (0,67 ml, 4,81 mmolu). Za teploty místnosti byl přikapán shora připravený roztok choridu kyseliny a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá voda a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získané surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu s hexanem a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yf]acetyl]amino]-1 -benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, výtěžek 71,9 %) jako bílé krystaly, [aJ^D22 = -79,6° (c = 0,43, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,97 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,42 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,88 (1 H, dd, J = 13,8, 5,4 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 13,8, 7,2 Hz), 3,55 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,41 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 až 4,50 (1 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,13 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,30 až 7,38 (2 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,76(1 H, d, J =8,8 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,11 (1 H, s) a 8,21 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 3328, 1750 až 1650, 1481, 1283 a 1246 cm*¹. Pro Ο^Η^Ο^Ι vypočteno: 61,45 % C, 5,44 % H, 3,87 % N, nalezeno: 61,15 % C, 5,64 % H, 3,91 % N.

4) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropy!)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-1 -benzothiofen-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,97 mmolu), který byl získán v příkladu 158 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml) a ethanolu (2 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,45 ml) a směs se míchá 4 hodiny při 40 °C. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se za sníženého tlaku, pndá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu ·· ····

371 sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (40 ml) s hexanem (20 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -benzothiofen-2-karboxylová kyselina (0,377 g, výtěžek 59,6 %) jako bílé krystaly, t.t. 180,0 až 181,0 °C, [α]°₂₂ = -91,7° (c = 0,30, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 0,67 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 14,6, 5,6 Hz), 3,10 (1 H, dd, J = 14,6, 8,0 Hz), 3,21 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 3,41 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,64 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,45 až 4,60 (2 H, m), 6,21 (1 H, s), 6,63 (1 H, s), 6,99 (1 H, dd, J = 7,4, 2,6 Hz), 7,10 až 7,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,10 (1 H, s) a 8,24 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2400, 1740 až 1600, 1524, 1481 a 1281 cm'¹. Pro CH₃₃N₂O₈CI.H₂O vypočteno: 59,06 % C, 5,26 % H, 4,17 % N, nalezeno: 59,27 % C, 5,24 % H, 3,99 % N.

Příklad 159

3-[5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1-benzofuran-2-yl]propanová kyselina

1) 5-Nitro-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (4,0 g, 19,31 mmolu) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (40 ml) a k tomuto roztoku se přidá N-methylmorfolin (2,55 ml, 23,17 mmolu). Za chlazení ledem byl přikapán ethylester chlóruhličité kyseliny (2,22 ml, 23,17 mmolu) a směs se míchá 30 minut. Při - 40 °C byl přikapán ··

372 roztok tetrahydridoboritanu sodného (2,19 g, 57,93 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) a směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. Byla pndána 1N kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak (5-nitro-1-benzofuran-2-yl)methanol (3,4 g, výtěžek 91,2 %) jako světlé žluté krystaly, tt 115,3 až 116,3 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 2,04 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,84 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz) a 8,50 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 3517,3108,1507 a 1352 cm'¹. Pro C9H₇NO₄ vypočteno: 55,96 % C, 3,65 % H, 7,25 % N, nalezeno: 55,72 % C, 3,49 % H, 7,35 % N.

2) (5-Nitro-1-benzofuran-2-yl)methanol (0,19 g, 0,98 mmolu), který byl získán v příkladu 159 ad 1), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml). Za teploty místnosti byl přidán oxid manganičitý (0,86 g, 9,84 mmolu) a směs se míchá při 60 °C po dobu 15 hodin. Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány Celitem, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 2-formyl-5-nitro-1-benzofuran (0,16 g, výtěžek 85,0 %) jako světlé žluté krystaly. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCl3) δ: 7,72 (1 H, s), 7,75 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 9,4, 2,2 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 9,97 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1696,1524 a 1350 cm'¹. Pro C9H₅NO₄ vypočteno: 56,55 % C, 2,64 % H, 7,33 % N, nalezeno: 56,58 % C, 2,82 % H, 7,51 % N.

3) 2-Formyl-5-nitro-1-benzofuran (0,3 g, 1,57 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (9 ml). Za teploty místnosti byl přidán (karboethoxymethylen)trifenylfosforan (0,57 g, 1,64 mmolu). Po míchání po dobu 1 hodiny byla pndána voda, směs se extrahuje ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena • · · • ♦ · · • · · ·· ····

373 bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1) a vysušen za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak ethylester (E)-3-(5-nitro-1-benzofuran-2-yl)-2-propenové kyseliny (388 mg, výtěžek 94,6 %) jako bílé krystaly. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,36 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,06 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,58 (1

H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz) a 8,53 (1 H, d, J = 2,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 1713, 1530 a 1348 cm'¹. Pro C₁₃HnNO₅ vypočteno: 59,77 % C, 4,24 % H, 5,36 % N, nalezeno: 59,82 % C, 4,08 % H, 5,38 % N.

4) Ethylester (E)-3-(5-nitro-1-benzofuran-2-yl)-2-propenové kyseliny (0,38 g,

I, 46 mmolu), který byl získán v příkladu 159 ad 3), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (8 ml). Vzduch se nahradí dusíkem a přidá se 10% paladium na uhlí (60 mg). Nad reakční směs se zavede vodík. Směs se míchá za teploty místnosti 4,5 hodiny, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). K výsledným krystalům (231 mg) se přidá ethyl-acetát, potom 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,28 ml), směs se míchá za teploty místnosti, krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-1-benzofuran-2-yl)propanové kyseliny (0,23 g, výtěžek 58,6 %) jako bílé krystaly, tt 183,1 až 185,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,70 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,06 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,08 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,71 (1 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,61 (1 H, d, J = 8,4 z). IČ spektrum (KBr): 3300 až 2300, 1738, 1582 a 1480 cm'¹. Pro C₁₃Hi₆NO₃CI vypočteno: 57,89 % C, 5,98 % H, 5,19 % N, nalezeno: 57,97 % C, 6,02 % H, 5,05 % N.

5) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,35 g, 0,67 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N, N-dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,1 ml, 0,69 mmolu) ·· ··©·

374 a isobutylester kyseliny chlomnravenčí (0,1 mí, 0,77 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Byl přidán hydrochlorid ethylesteru 3-(5-amino-1-benzofuran-2-yl)propanové kyseliny (0,18 g, 0,67 mmolu), který byl získán v příkladu 159 ad 4), a potom byl přikapán pyridin (0,087 ml, 1,08 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny, k reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2). Získá se tak ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro~4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1-benzofuran-2-yl]propanové kyseliny (0,45 g, výtěžek 90,9 %) jako bezbarvá pěna, [α]°22 = -111,2° (c = 0,24, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,96 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,03 (3 H, s), 2,74 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 14,4, 7,4 Hz), 3,10 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 4,16 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,37 až 4,48 (1 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,38 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,08 až 7,21 (3 H, m), 7,28 až 7,40 (3 H, m) a 7,75 až 7,82 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 1734, 1678, 1480, 1283 a 1242 cm'¹. Pro C^NzOioCI vypočteno: 63,71 % C, 5,90 % H, 3,81 % N, nalezeno: 63,57 % C, 5,70 % H, 3,51 % N.

6) Ethylester 3-[5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetóxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1 -benzofuran-2-yl]propanové kyseliny (0,24 g,0,33 mmolu), který byl získán v příkladu 159 ad

5), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (1,5 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,49 ml) a směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny. Směs byla zneutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěna za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného,

375 vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (25 ml) s hexanem (50 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 3-[5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-1-benzofuran-2-yl]propanová kyselina (0,17 g, výtěžek 78,8 %) jako bílé krystaly, t.t. 207,0 až 209,0 °C, [a]°22 = -123,6° (c = 0,24, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,76 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 2,98 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,03 až 3,21 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J =? 13,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,57 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,57 (1 H, s), 7,06 až 7,18 (3 H, s), 7,26 (1 H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 10,04 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3432, 3400 až 2500, 1740, 1690, 1651, 1530 a 1480 cm'¹. Pro C35H37N2O9CI vypočteno: 63,20 % C, 5,61 % H, 4,21 % N, nalezeno: 63,00 % C, 5,60 % H, 4,04 % N.

Příklad 160

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) p-Nitrofenol (9,0 g, 64,70 mmolu) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (45 ml). Za chlazení ledem byl přidán hydrid sodný (60%) (3,1 g, 77,64 mmolu). Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byl za teploty místnosti přidán methylester 2-chlor-3-oxobutanové kyseliny (9,35 ml, 77,64 mmolu) a směs se míchá 12 hodin. K ·· ····

376 reakčnímu roztoku byla přidána 1N kyselina chlorovodíková, směs se extrahuje ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (20 ml) s hexanem (50 ml). Získá se tak methylester 2-[(4-nitrofenyl)oxy]-3-oxobutanové kyseliny (5,49 g, výtěžek 33,5 %) jako bílé krystaly, tt. 87,5 až 88,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 2,00 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 7,01 (2 H, d, J = 9,6 Hz) a 8,22 (2 H, d, J = 9,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 1759, 1734, 1671,1593,1508,1350 a 1267 cm'¹. Pro CnHuNOe vypočteno: 52,18 % C, 4,38 % H, 5,53 % N, nalezeno: 52,25 % C, 4,33 % H, 5,46 % N.

2) Methylester 2-[(4-nítrofenyl)oxy]-3-oxobutanové kyseliny (1,0 g, 3,95 mmolu), který byl získán v příkladu 160 ad 1), byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (5 ml), tento roztok se míchá za teploty místnosti 12 hodin a 4 hodiny při 40 °C. Po ochlazení se reakční roztok nalije na směs ledu a vody a produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:1). Získá se tak methylester 3-methyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,48 g, výtěžek 52,0 %) jako světlé žlutavě bílé krystaly, tt. 156,0 až 156,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 2,66 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,38 (1 H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz) a 8,61 (1 H, d, 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1730, 1530 a 1343 cm'¹. Pro CnNgNO5 vypočteno: 56,17 % C, 3,86 % H, 5,96 % N, nalezeno: 56,16 % C, 3,72 % H, 6,03 % N.

3) Methylester 3-methyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,4 g, 1,70 mmolu), který byl získán v příkladu 160 ad 2), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml). Vzduch se nahradí za atmosféru dusíku. Přidá se 10% paladium na uhlí (40 mg) a zavede se vodík. Po jedné hodině míchání za teploty místnosti byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ·· ***·

377 ethyl-acetát, potom 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,43 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,39 g, výtěžek 95,1 %) jako bílé krystaly, tt. 253,0 až 254,0 °C.¹ H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 2,54 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 7,79 (1 H, d, J = 8,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3300 až 2300,1726,1709,1595,1526 a 1433 cm'¹. Pro CnH₁₂NO₃CI vypočteno: 54,67 % C, 5,00 % H, 5,80 % N, nalezeno: 54,53 % C, 5,00 % H, 5,92 % N.

4) (3R,5S)-1 -(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,65 g, 1,24 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (7 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,18 ml, 1,27 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,19 ml, 1,43 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Pňdá se hydrochlorid ethylesteru 5-amino-3-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,3 g, 1,24 mmolu), který byl získán v příkladu 160 ad 3), a pňkape se pyridin (0,16 ml, 1,99 mmolu). Po dvou hodinách míchání za stejné teploty byla k reakčnímu roztoku pňdána voda a získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyljamino]-3-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,84 g, výtěžek 94,6 %) jako bezbarvá pěna, [a]^D22 = -95,3° (c = 0,39, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCls) δ: 0,97 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 2,02 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 2,87 (1 H, dd, J = 14,2, 6,2 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 14,2, 7,2 Hz), 3,55 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,40 až 4,50 (1 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz),

378

6,98 (1 H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 až 7,23 (1 H, m), 7,27 až 7,40 (3 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,08 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3337, 2959, 1721, 1680 a 1481 cm'¹. Pro C^H^OíoCI.O^ H₂O vypočteno: 62,52 % C, 5,59 % H, 3,94 % N, nalezeno: 62,53 % C, 5,61 % H, 4,02 % N.

5) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,99 mmolu), který byl získán v příkladu 160 ad 4), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (7 ml) a ethanolu (3,5 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,48 ml) a směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (25 ml) s hexanem (10 ml), a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-3-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,49 g, výtěžek 76,6 %) jako bílé krystaly, t.t. 175,0 až 176,5 °C, [a]^ = -112,3° (c = 0,14, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,86 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,07 (1 H, d, J = 10,1 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 10,1 Hz), 3,45 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,29 až 4,40 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 až 7,20 (3 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 7,53 až 7,62 (2 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 10,20 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2400, 1705, 1690, 1659 a 1480 cm'¹. Pro C^Hss^OgCI.^O vypočteno: 61,03 % C, 5,57 % H, 4,19 % N, nalezeno: 61,02 % C, 5,39 % H, 4,25 % N.

• *9 • 9

379

Příklad 161

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) o-Kresol (10 g, 92,47 mmolu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml) pod atmosférou argonu. Za teploty místnosti byl přidán chlorid hořečnatý (13,2 g, 138,71 mmolu) a k výslednému roztoku byl přikapán triethylamin (48,3 ml, 346,77 mmolu). Potom byl přidán paraformaldehyd (20 g) a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Po ochlazení byla směs okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Získaná organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 8:1). Získá se tak 2-hydroxy-3-methylbenzaldehyd (6,08 g, výtěžek 48,3 %) jako světlý žlutý olej. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 2,27 (3 H, s), 6,93 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 9,88 (1 H, s) a 11,27 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 2600,1661 a 1644 cm'¹.

2) Dýmavá kyselina dusičná (d=1,52) (10 ml) byla ochlazena ledem. K ní byl přikapán 2-hydroxy-3-methylbenzaldehyd (5,5 g, 40,40 mmolu), který byl získán v příkladu 161 ad 1), a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Reakční roztok byl nalit do směsi ledu s vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným · · 9

380 nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly vyčištěny chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 4:1). Získá se tak 2-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyd (2,25 g, výtěžek 30,7 %) jako světlé žluté krystaly, tt 131,5 až 133,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 2,37 (3 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,88 (1 H, s) a 11,89 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2700, 1653, 1624, 1516 a 1352 cm'¹. Pro C8H₇7NO₄vypočteno: 53,04 % C, 3,89 % H, 7,73 % N, nalezeno: 53,19 % C, 3,65 % H, 7,75 % N.

3) 2-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyd (1,0 g, 5,52 mmolu), který byl získán v příkladu 161 ad 2), byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml). K tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (1,91 g, 13,80 mmolu). Za teploty místnosti byl přidán ethylester bromoctové kyseliny (0,73 ml, 6,62 mmolu) a směs se míchá jednu hodinu a 17 hodin pň 80 °C. Potom se směs nechá ochladit, byla přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získané organické vrstvy se spojí a promyjí se vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly vyčištěny chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 6:1). Získá se tak ethylester 7-methyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,21 g, výtěžek 15,0 %) jako světlé žlutavě bílé krystaly, t.t. 124,9 až 125,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,67 (3 H, s), 4,48 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 2,6 Hz) a 8,46 (1 H, d, J = 2,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 1732, 1717, 1526, 1348 a 1296 cm'¹. Pro Ο21Η_ηΝΟ₅vypočteno: 57,83 % C, 4,45 % H, 5,62 % N, nalezeno: 57,74 % C, 4,29 % H, 5,63 % N.

4) Ethylester 7-methyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,4 g, 1,61 mmolu), který byl získán v příkladu 161 ad 3), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (8 ml).

Vzduch byl nahražen za atmosféru dusíku, bylo přidáno 10% paladium na uhlí (40 mg) a byl zaveden vodík. Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, katalyzátor • ·* ·· ··

000 0 · · 0 0 • 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 «

0· 0 0 0 0 • 00 0* 04 000·»

381 byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát, potom 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,4 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,38 g, výtěžek 91,4 %) jako bílé krystaly, t.t. 256,0 až 258,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,34 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,54 (3 H, s), 4,38 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,84 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3200 až 2300,1742 a 1550 cm'¹. Pro C12H₁₄NO₃CI vypočteno: 56,37 % C, 5,52 % H, 5,48, nalezeno: 56,19 % C, 5,51 % H, 5,59 % N.

5) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,61 g, 1,17 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,17 ml, 1,20 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,18 ml, 1,139 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Byl přidán hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,3 g, 1,17 mmolu), který byl získán v příkladu 161 ad 4), a potom byl přikapán pyridin (0,15 ml, 1,88 mmolu). Po míchání za stejné teploty po dobu dvou hodin byla k reakčnímu roztoku přidána voda a výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl3acetyl]amino]-7-methyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,81 g, výtěžek 95,5 %) jako bezbarvá pěna, [a]^D22 = -101,1° (c = 0,31, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,97 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,03 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 2,85 (1 H, dd, J = 14,2,6,2 Hz), 3,01 (1 H, dd, J = 14,2, 7,0 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J * * · * · · · 00 0 · · · «

0

382 = 11,0 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,38 až 4,50 (2 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 až 7,25 (2 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,83 (1 H, s) a 7,91 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3335, 2967, 1732, 1680, 1481 a 1287 cm'¹. Pro CsaH^NsOioCI vypočteno: 63,29 % C, 5,73 % H, 3,88 % N, nalezeno: 63,20 % C, 5,66 % H, 3,76 % N.

6) Ethylester 5-[[f(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 0,97 mmolu), který byl získán v příkladu 161 ad 5), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3,5 ml) a ethanolu (3,5 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,46 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se za sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (25 ml) s hexanem (10 ml) a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-methyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,49 g, výtěžek 77,2 %) jako bílé krystaly, tt. 180,7 až 182,0 °C, [α]°₂₂ = -120,9° (c = 0,18, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,85 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,07 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,27 až 4,39 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,12 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 2,4 Hz) a 10,15 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1726, 1692, 1655, 1545 a 1480 cm'¹. Pro C34H35N2O9CI vypočteno: 62,72 % C, 5,42 % H, 4,30 % N, nalezeno: 62,77 % C, 5,67 % H, 4,02 % N.

• · ♦ ♦ ♦ • · · · ·« ·

• · « · · ·

383

Příklad 162

5-[[2-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) 2-Ethylfenol (10 g, 81,85 mmolu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml) pod atmosférou argonu. Za teploty místnosti byl přidán chlorid hořečnatý (11,7 g, 122,78 mmolu) a k této směsi byl pnkapán triethylamin (42,8 ml, 306,95 mmolu). Potom se přidá paraformaldehyd (9,49 g) a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem tři hodiny. Po ochlazení byla směs okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou, nerozpuštěné látky byl odfiltrovány na Celitu a směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Získaná organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak hnědý olej. Dýmavá kyselina dusičná (d=1,52) (3,39 mí, 81,85 mmolu) byla pňkapána k ledem ochlazenému anhydridu kyseliny octové (20 ml) a k tomuto roztoku se postupně pňkape shora získaný hnědý olej. Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány z methanolu. Získá se tak 3-ethyl-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (6,21 g, výtěžek 38,9 %) jako světlé žluté krystaly, t.t. 93,5 až 94,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,29 (3 H, t, J - 7,8 Hz), 2,78 (2 H, q, J ~ 7,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 9,99 (1 H, s) a 11,92 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2700, 1674, • · «·· ·

384

1618,1518,1451 a 1360 cm'¹. Pro CeHeNCU vypočteno: 55,39 % C, 4,65 % H, 7,18 % N, nalezeno: 55,28 % C, 4,44 % H, 7,26 % N.

2) 3-Ethyl-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (3,0 g, 15,37 mmolu), který byl získán v příkladu 162 ad 1), byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml). K tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (4,25 g, 30,74 mmolu). Za teploty místnosti byl přidán ethylester bromoctové kyseliny (1,97 ml, 18,45 mmolu), směs se míchá jednu hodinu a 12 hodin při 80 °C. Potom se směs nechá ochladit, přidá se voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získané organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány z methanolu. Získá se tak ethylester 7-ethyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,73 g, výtěžek 42,8 %) jako světle žlutavě bílé krystaly, t.t. 114,5 až 115,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCb) δ: 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,47 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1732,1532, 1348 a 1188 cm'¹. Pro C₁₃H₁₃NO₆ vypočteno: 59,31 % C, 4,98 % H, 5,32 % N, nalezeno: 59,31 % C, 4,92 % H, 5,35 % N.

3) Ethylester 7-ethyl-5-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,80 mmolu), který byl získán v příkladu 162 ad 2), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (10 ml). Vzduch byl zaměněn za atmosféru dusíku. K tomuto roztoku se pňdá 10% paladium na uhlí (100 mg) a zavede se vodík. Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl pňdán ethyl-acetát, potom 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,95 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-ethyi-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,93 g, výtěžek 90,8 %) jako bílé krystaly, t.t. 242,5 až 243,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,30 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,94 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a

• ·· * 9 9	9 · 9 9	• 9	« 9	9 9	9 9 .9 * 9	9 9 9 9 9 9	9 99 9 9 9
9 9	9	9		9	•	9 9	9 9
• 99	• 9		9 ·		9 9 9 9	9 *	9 9

385

7,83 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3200 až 2300, 1717, 1580 a 1308 cm'¹. Pro C₁₃H₁₆NO₃CI vypočteno: 57,89 % C, 5,98 % H, 5,19 % N, nalezeno: 58,04 % C, 5,97 % H, 5,25 % N.

4) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,27 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Byl přidán ethylester 5-amino-7-ethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,52 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 162 ad 3), a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po dvouhodinovém míchání za stejné teploty byla k reakčnímu roztoku přidána voda a produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropy!)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,32 g, výtěžek 93,4 %) jako bezbarvá pěna,[a]^D22 = -92,3° (c = 0,25, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,34 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,42 (3 H, t, J - 7,2 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,85 (1 H, dd, J = 14,2, 5,8 Hz), 2,96 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 3,02 (1 H, dd, J = 14,2, 7,4 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,34 až 4,90 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 až 7,22 (2 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,44 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J == 2,2 Hz) a 7,96 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 2971,1732,1680 a 1481 cm'¹. Pro C39H4₃N₂Oi₀CI vypočteno: 63,71 % C, 5,90 % H, 3,81 % N, nalezeno: 63,42 % C, 5,86 % H, 3,75 % N.

• · to · ·« toto · · ♦ » • · · · · to « ··· to· ·· «···

386

5) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethy,-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 1,36 mmolu), který byl získán v příkladu 162 ad 4), byl suspendován v ethanolu (20 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se směs nechá ochladit, přidá se 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a voda (12 ml) a směs se míchá za teploty místnosti tň hodiny. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[[-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-ethyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,85 g, výtěžek 93,4 %) jako bílé krystaly, tt 188,0 až 189,0 °C, [a]°22 = -116,9° (c = 0,13, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMS0-d6) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 až 2,91 (4 H, m), 3,07 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 až 7,19 (3 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 2,0 Hz) a 10,13 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2200, 1725, 1694, 1663, 1545 a 1478 cm'¹. Pro C35H37N₂O₉CI.H₂O vypočteno: 61,54 % C, 5,75 % H, 4,10 % N, nalezeno: 61,53 % C, 5,80 % H, 4,08 % N.

387

Příklad 163

54[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-propyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) 2-Propylfenol (10 g, 73,43 mmolu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml) pod atmosférou argonu. Za teploty místnosti byl přidán chlorid hořečnatý (10,5 g, 110,14 mmolu) a k této směsi byl přikapán triethylamin (38,4 ml, 275,35 mmolu). Potom byl přidán paraformaldehyd (8,5 g) a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po ochlazení byla směs okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou. Nerozpuštěné látky odfiltrovány na Celitu. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem, organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Získaná organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 9:1). Získá se tak 2-hydroxy-3-propylbenzaldehyd (10,13 g, výtěžek 84,0 %) jako žlutý olej. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) $: 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,56 až 1,78 (2 H, m), 2,65 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 6,95 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,34 až 7,45 (2 H, m), 9,88 (1 H, s) a 11,27 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2600,1653,1617 a 1447 cm'¹.

2) Dýmavá kyselina dusičná (d=1,52) (2,30 ml, 55,42 mmolu) byla přikapána k ledem ochlazenému anhydridu kyseliny octové (21 ml). Postupně se přikape 2-hydroxy-3-propylbenzaldehyd (7,0 g, 42,63 mmolu), který byl získán v příkladu 163 ad

1). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny, přidá se vodný roztok hydro« « » « · · · · * * · · · · * * · · * · » » · e » · · β » » • ·· 99 ·· ttll Λ» *·

388 genuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byta promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly vyčištěny chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 8:1 až 12:1). Získá se tak 2-hydroxy-5-nitro-3-propylbenzaldehyd (5,9 g, výtěžek 66,2 %) jaké světlé žluté krystaly, t.t. 69,5 až 70,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 až 1,80 (2 H, m), 2,73 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 9,99 (1 H, s) a 11,91 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2400,1661,1624,1537,1447 a 1345 cm'¹. Pro C10H11NO4 vypočteno: 57,41 % C, 5,30 % H, 6,70 % N, nalezeno: C: 57,46, H: 5,31, N: 6,78 % N.

3) 2-Hydroxy-5-nitro-3-propylbenzaldehyd (5,9 g, 28,20 mmolu), který byl získán v příkladu 163 ad 2), byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (60 ml). Přidá se uhličitan draselný (7,80 g, 56,41 mmolu). Za teploty místnosti byl přidán ethylester bromoctové kyseliny (3,75 ml, 33,84 mmolu), směs se míchá jednu hodinu a 12 hodin při teplotě 80 °C. Potom se směs nechá ochladit, přidá se voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získané organické vrstvy se spojí a promyjí se vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány z methanolu. Získá se tak ethylester 5-nitro-7-propyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,84 g, výtěžek 36,3 %) jako světlé žlutavě bílé krystaly, t.t. 110,6 až 111,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,84 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,47 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1738, 1530, 1343 a 1196 cm'¹. Pro C14H₁₅NO₅ vypočteno: 60,64 % C, 5,45 % H, 5,05 % N, nalezeno: 60,57 % C, 5,38 % H, 5,09 % N.

4) Ethylester 5-nitro-7-propyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,5 g, 5,41 mmolu), který byl získán v příkladu 163 ad 3), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (15 ml). Vzduch se zamění za atmosféru dusíku, přidá se 10% paladium na uhlí (150 mg) a ·· ··· ·

389 zavede se vodík. Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán ethyl-acetát, potom se přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (1,35 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid methylesteru 5-amino-7-propyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,5 g, výtěžek 97,7 %) jako bílé krystaly, t.t 200,5 až 201,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,73 (2 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 7,84 (1 H, s). IG spektrum (KBr): 3300 až 2400,1719,1574 a 1306 cm‘¹. Pro Ο₁₄Η₁₈ΝΟ₃α vypočteno: 59,26 % C, 6,39 % H, 4,49 % N, nalezeno: 59,23 % C, 6,27 % H, 4,92 % N.

5) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,27 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Přidá se hydrochlorid ethylesteru 5-amino-7-propyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,55 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 163 ad 4), a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po dvouhodinovém míchání za stejné teploty byla k reakčnímu roztoku přidána voda a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-7-propyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,33 g, výtěžek 92,3 %) jako bezbarvá pěna. [aj^D22 = -98,3° (c = 0,25, methanol).¹ H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,96 (3 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, s), 1,42 (3

390

H, t, J = 7,4 Hz), 1,77 (2 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,80 až 2,95 (3 H, m), 3,02 (1 H, dd, J = 14,2, 7,2 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,36 až 4,50 (3 H, m), 4,57 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 až 7,23 (2 H, m), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,44 (1 H, s), 7,86 (1 H, s, J = 2,2 Hz) a 7,95 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3335, 2967, 1732, 1680, 1481 a 1287 cm’¹. Pro CoHkNzOioCI vypočteno: 64,12 % C, 6,05 % H, 3,74 % N, nalezeno: 63,95 % C, 6,06 % H, 3,69 % N.

6) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoj-7-propyl-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 1,34 mmolu), který byl získán v příkladu 163 ad 5), byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodinu. Potom se směs nechá ochladit, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se sníženého tlaku, přidá se ethyl-acetát a voda a vrstvy se oddělí. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (60 ml) s hexanem (30 ml) a vysušeny 2a sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[H(3R.5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylprOpyI)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-7-propyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,79 g, výtěžek 87,5 %) jako bílé krystaly, tt. 198,5 až 199,5 °C, [α]°22 = -97,5° (c = 0,28, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 0,94 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,71 (2 H, m), 2,70 až 2,90 (4 H, m), 3,00 až 3,20 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,27 až 4,40 (2 H, m), 4,55 (1 H, brs), 6,11 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 až 7,20 (3 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 21,6 Hz) a 10,12 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2500, 1728, 1686, 1624, 1570 a 1483 cm'¹. Pro CssH^OgCI.O.S H2O vypočteno: 62,83 % C, 5,86 % H, 4,07 % N, nalezeno: 62,96 % C, 5,96 % H, 4,03 % N.

·4 •• 4 4 4 4 4 *· 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 * *4 *4*4 44 44

391 •4 4444

Příklad 164

5-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-4,6,7-trimethyl-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) 1,2,4-Trimethylfenol (10,0 g, 73,43 mmolu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml). Pod atmosférou argonu byl přidán za teploty místností chlorid hořečnatý (10,5 g, 110,14 mmolu) a potom byl přikapán triethylamin (38,4 ml, 275,35 mmolu). Potom se přidá paraformaldehyd (7,5 g) a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem dvě hodiny. Po ochlazení byla směs okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou. Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány na Celitu. Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem, organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Získaná organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 20:1). Získá se tak 2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyd (8,78 g, výtěžek 72,8 %) jako žluté krystaly, tt. 74,0 až 75,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 2,13 (3 H, s), 2,27 (3 H, s), 2,53 (3 H, s), 6,53 (1 H, s), 10,23 (1 H, s) a 12,30 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3400 až 2500,1634, 1400, 1350, 1306 a 1242 cm'¹. Pro C10H12O2 vypočteno: 73,15 % C, 7,37 % N, nalezeno: 73,22 %C, 7,26 % N,

2) Dýmavá kyselina dusičná (d=1,52) (2,12 ml, 51,16 mmolu) byla prikapána k ledem ochlazenému anhydridu kyseliny octové (21 ml). Postupně se přidá 2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyd (7,0 g, 42,63 mmolu), který byl získán v příkladu 164 ad

392

1). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny, potom byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly vyčištěny chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 10:1). Získá se tak 2-hydroxy-5-nitro-3,4,6-trimethylbenzaldehyd (3,18 g, výtěžek 35,7 %) jako světlé žluté krystaly, t.t. 161,5 až 163,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 2,21 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 2,49 (3 H, s) a 10,29 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1645, 1526, 1372 a 1298 cm’¹. Pro C,oHnN0₄vypočteno: 57,41 % C, 5,30 % H, 6,70 % N, nalezeno: 57,63 % C, 5,31 % H, 6,67 % N.

3) 2-Hydroxy-5-nitro-3,4,6-trimethylbenzaldehyd (3,18 g, 15,20 mmolu), který byl získán v příkladu 164 ad 2), byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (32 ml). K tomuto roztoku byl pňdán uhličitan draselný (4,2 g, 30,40 mmolu). Za teploty místnosti se přidá ethylester bromoctové kyseliny (2,02 ml, 18,24 mmolu) a směs se míchá pň 75 °C 12 hodin. Potom se směs nechá ochladit, přidá se voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získané organické vrstvy se spojí a promyjí se vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány z methanolu. Získá se tak ethylester 5-nitro-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,55 g, výtěžek 60,5 %) jako žlutavě bílé krystaly, t.t. 126,5 až 127,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (3 H, s), 2,45 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 4,45 (2 H, q, J - 7,0 Hz) a 7,56 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1732,1530 a 1200 cm'¹. Pro CuH15N0₅ vypočteno: 60,64 % C, 5,45 % H, 5,05 % N, nalezeno: 60,50 % C, 5,37 % H, 5,04 % N.

4) Ethylester 5-nitro-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylově kyseliny (1,55 g, 5,59 mmolu), který byl získán v příkladu 164 ad 3), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (25 ml). Vzduch se zamění za atmosféru dusíku, pňdá se 10% paladium na uhlí (300 mg) a zavede se vodík. Směs se míchá pň 45 °C po dobu 39 hodin, katalyzátor byl

393 zfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 2:1). Výsledné krystaly (0,92 g) byly rozpuštěny v ethyl-acetátu, byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu, směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly byly odfiltrovány a promyty ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 5-amino-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,86 g, výtěžek 54,1 %) jako bílé krystaly, tt. 265,0 až 268,0 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,38 (3 H, s), 2,43 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 4,37 (2 H, q, J = 7,0 Hz) a 7,90 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3200 až 2300, 1716, 1570, 1321, 1277 a 1208 cm'¹. Pro C14H₁₈NO₃CI vypočteno: 59,26 % C, 6,39 % H, 4,94 % N, nalezeno: 59,29 % C, 6,32 % H, 5,00 % N.

5) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (1,0 g, 1,92 mmolu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,27 ml, 1,96 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,27 ml, 2,21 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Přidá se hydrochlorid ethylesteru 5-amino-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,55 g, 1,92 mmolu), který byl získán v příkladu 164 ad 4), a přikape se pyridin (0,25 ml, 3,08 mmolu). Po dvouhodinovém míchání za stejné teploty byla k reakčnímu roztoku přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 1:1). Získá se tak ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,21 g, výtěžek 84,0 %) jako bezbarvá pěna, [α]°₂2 = -116,2° (c = 0,18 methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,97 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,43 (3 H, t, J - 7,2 Hz), 2,04 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 2,34 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,90 (1 H, dd, J = 14,2,4,8 Hz), ·· ·*9 · ·· · · · · · · * ··· · · · · · · ······ to 9 · · · • to · to to · to··· ··· ·· ·· ···· 99 99

394

3,16 (1 H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,63 (3 H, s), 3,73 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,35 až 4,62 (4 H, m), 6,32 (1 H, s), 6,67 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,10 až 7,24 (2 H, m), 7,30 až 7,39 (2 H, m) a 7,48 až 7,53 (2 H, m). IČ spektrum (KBr): 3227, 2965,1732,1678 a 1481 cm¹. Pro C40H45N2OWCI vypočteno: 64,12 % C, 6,05 % H, 3,74 % N, nalezeno: 63,88 % C, 6,07 % H, 3,82 % N.

6) Ethylester 5-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,9 g, 1,20 mmolu), který byl získán v příkladu 164 ad 5), byl suspendován v tetrahydrofuranu (4,5 mi) a ethanolu (4,5 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,8 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny. Potom se směs nechá ochladit, přidá se 1N kyselina chlorovodíková (3,6 ml) a voda (5,4 ml) a směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku (50 °C). Získá se tak 5-[[2-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminoH,6,7-trimethyl-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,72 g, výtěžek 87,6 %) jako bílé krystaly, tt. 246,0 až 248,0 °C, [aJ^D22 = -127,5° (c = 0,30, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,78 (3 H, s), 0,87 (3 H, s), 2,15 (3 H, s), 2,28 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,83 až 2,93 (2 H, m), 3,00 až 3,21 (2 H, m), 3,53 (3 H, s), 3,67 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,28 až 4,42 (2 H, m), 4,59 (1 H, brs), 6,13 (1 H, s), 6,40 (1 H, s), 7,10 až 7,27 (3 H, m), 7,45 až 7,60 (1 H, m), 7,63 až 7,75 (2 H, m) a 9,49 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3700 až 2300, 1719, 1647 a 1481 cm'¹. Pro CseHagNzOgCl.l.e H2O vypočteno: 61,07 % C, 6,01 % H, 3,96 % N, nalezeno: 60,67 % C, 5,98 % H, 4,36 % N.

·· ·· ··· ·

395

Příklad 165

7-[[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]aminoj-5-chlor-1 -benzofuran-2-karboxylová kyselina

1) Dýmavá kyselina dusičná (d=1,52) (5,4 ml, 124,55 mmolu) byla přikapána k anhydridu kyseliny octové (30 ml), který byl ochlazen na -10 °C. Postupně se přidá 5-chlorsalicylaldehyd (15 g, 95,80 mmolu). Po dvou hodinách míchání za stejné teploty byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek (12,9 g) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) pod atmosférou argonu. Byl přidán uhličitan draselný (17,7 g, 128,00 mmolu). Za teploty místnosti byl přidán ethylester bromoctové kyseliny (7,8 ml, 70,40 mmolu) a směs se míchá jednu hodinu a 17 hodin při 80 °C. Po ochlazení byla přidána voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické vrstvy se spojí a promyjí se vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly promyty methanolem a vysušeny za sníženého tlaku. Získá se tak ethylester 5-chlor-7-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,3 g, výtěžek 8,9 % (2 stupně)) jako světlé žlutavě bílé krystaly, t.t. 111,0 až 111,5 °C. ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 2,2 Hz) a 8,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1721, 1572, 1539, 1352, • a a**a - * * ** ····

396

1318 a 1190 cm'¹. Pro CnH₈NO₅CI vypočteno: 49,00 % C, 2,99 % H, 5,19 % N, nalezeno: 48,91 % C, 2,75 % H, 5,22 % N.

2) Ethylester 5-chlor-7-nitro-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,7 g, 2,60 mmolu), který byl získán v příkladu 165 ad 1), byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (10 ml). Vzduch se zamění za dusík, přidá se 10% paladium na uhlí (70 mg) a zavede se vodík. Směs se míchá 7 hodin za teploty místnosti, katalyzátor byl odfiltrován, byl přidán 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyl-acetátu (0,65 ml), směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, krystaly se odfiltrují a promyjí se ethyl-acetátem. Vysušení za sníženého tlaku (50 °C) poskytlo hydrochlorid ethylesteru 7-amino-5-chlor-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,58 g, výtěžek 80,8 %) jako bílé krystaly, t.t. 179,5 až 180,5 °C. Ή-NMR spektrum (200 MHz, DMS0-d₆) δ: 1,33 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,36 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 7,61 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3600 až 1900, 1721, 1705, 1574, 1304 a 1196 cm'¹. Pro CnHnNOsCb.O^ H₂O vypočteno: 46,63 % C, 4,20 % H, 4,94 % N, nalezeno: 46,91 % C, 4,29 % H, 4,97 % N.

3) (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethyfpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octová kyselina (0,85 g, 1,63 mmoíu), která byla získána v příkladu 1 ad 1), byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (8,5 mí) pod atmosférou argonu. Za chlazení ledem se přidá triethylamin (0,23 ml, 1,66 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,24 ml, 1,87 mmolu) a směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Byl přidán hydrochlorid ethylesteru 7-amino-5-chlor-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,45 g, 1,63 mmolu), který byl získán v příkladu 165 ad 2), a byl přikapán pyridin (0,21 ml, 2,61 mmolu). Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny, k reakčnímu roztoku byla přidána voda a tento roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem v poměru 3:2). Získá se tak ethylester 7-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dime397 thylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5-chlor-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,98 g, výtěžek 81,0 %) jako bezbarvá pěna, [cz]^D22 = -156,9° (c = 0,30, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 0,96 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,02 (3 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 14,6, 5,8 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 14,6, 7,6 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,89, (3 H, S), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 až 4,55 (1 H, m), 4,63 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,66 (1 H, s), 6,96 (1 H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,08 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,35 (3 H, brs), 7,44 (1 H, s) a 8,38 (2 H, s). IČ spektrum (KBr): 3299, 2969, 1738, 1669, 1481, 1244 a 1188 cm'¹. Pro CszHseNaOwCk vypočteno: 59,92 % C, 5,16 % H, 3,78, nalezeno: 59,65 % C, 5,02 % H, 3,66 % N.

4) Ethylester 7-[[[(3R, 5S)-1 -(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5-chlor-1 -benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,8 g, 1,08 mmolu), který byl získán v příkladu 165 ad 1), byl suspendován v ethanolu (16 ml). Za teploty místnosti byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,62 ml) a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Pro okyselení směsi se pňdá 1N kyselina chlorovodíková, směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné surové krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl-acetátu (20 ml) s hexanem (40 ml). Získá se tak 7-fl[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-5-chlor-1-benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,74 g, kvantitativní výtěžek) jako bílé krystaly, tt 179,2 až 180,2 °C, [α]^θ22 = -139,8° (c = 0,25, methanol). ¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,77 (3 H, s), 0,86 (3 H, s), 2,98 až 3,20 (4 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,69 (1 H, d, J - 14,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,29 až 4,41 (2 H, m), 4,56 (1 H, brs), 6,12 (1 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,16 (3 H, m), 7,50 až 7,60 (2 H, m), 7,65 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,8 Hz) a 10,60 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 2300, 1732, 1705, 1651, 1530, 1483 a 1291 cm'¹. Pro

·* 99

9 9 9

9 · • · ♦

9 9

9999 ·· 9990 » 9 9 ' «· »·

398

CaaHffiNaOgCbAcOEt vypočteno: 58,50 % C, 5,31 % H, 3,69 % N, nalezeno: 58,40 % C, 5,33 % H, 3,81 % N.

Preparační příklad

Činidlo pro lipidemii, které jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, se může vyrobit například podle následujícího předpisu.

1. Tobolka

1)	3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-di-
	methylpropyl)-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]ace-
	tyljaminofenylj-propionová kyselina	10 mg
2)	laktosa	90 mg
3)	mikrokrystalická celulosa	70 mg
4)	stearát hořečnatý	10 mg
	1 tobolka	180 mg

Složky ad 1), 2) a 3) a 1/2 složky 4) se prohnětou a potom se granulují. K této směsi se přidá zbývající část složky ad 4) a vše se zataví do želatinové tobolky.

·· ♦ φ • · · · · φ · • · · • ΦΦ ·*

Φ· ·· * φ> φ *

9 »

Φ · · • 99 •9 9999 ·· φ φφ φ

9 9

4 9 9

99

399

2. Tableta

1) 3-[3-[[(3R, 5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfeny 1)-1 -(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminofenylj-propionová kyselina 10 mg

2) laktosa 35 mg

3) kukuřičný škrob 150 mg

4) mikrokrystalická celulosa 30 mg

5) stearát hořečnatý 5 mg tableta 230 mg

Složky ad 1), 2), 3), 2/3 složky 4) a 1/2 složky ad 5) se prohnětou a potom se granulují. K této směsi se přidá zbývající část složky ad 4) a ad 5) a vše se tvarováním za tlaku převede na tablety.

3. Injektovatelný přípravek

1)	3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2_I2-di-
	-methylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-
	-yljacetyljaminofenylj-propionová kyselina	10 mg
2)	inositol	100 mg
3)	benzylalkohol	20 mg
	1 ampule	130 mg

»♦ «· ·» ·· ···· • · · · · · · · · « · ··«#·« « · · · ® • 9 · · · · ···· • ·· ·· Μ · · · · · · 9 9

400

Složky ad 1), 2) a 3) se rozpustí v destilované vodě pro injekce na celkový ob· jem 2 ml, který se zataví do ampulky. Všechny stupně se provádějí za sterilních pod mínek.

Testovací příklad 1

Aktivita inhibování synthasy skvalenu

Způsob testu

Aktivita inhibování synthasy skvalenu byla měřena použitím enzymového roztoku získaného podle způsobu přípravy popsaného níže:

Enzymový roztok (0,8 pg proteinu), připravený podle následujícího způsobu přípravy, byl přidán k roztoku obsahujícímu 5 μΜ [1-³H]-famesyldifosforečnanu (specifická aktivita 25 p(Ci/mol), 1 mM NADPH (redukovaný typ nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfátu), 5 mM MgCI_2l 6 mM glutathionu, 100 mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,4) a testované léčivo (přidáno jako vodný roztok nebo DMSO roztok) (celkové množství 50 μΙ), který se nechal reagovat 45 minut při 37 °C. Přidá se 150 μΙ roztoku směsi chloroformu a methanolu (1:2), aby se reakce zastavila. Potom se přidá 50 μΙ chloroformu a 50 μΙ 3N roztoku hydroxidu sodného. Smíchá se 50 μί chloroformové vrstvy (dolní vrstva) obsahující reakční produkt, jehož hlavní složkou je skvalen, a 3 ml toluenové řady kapalného scintilátoru. Jeho radioaktivita se změří kapalinovým scintilačním počítačem.

Aktivita inhibování synthasy skvalenu byla uvedena jako koncentrace, při které je 50 % radioaktivity obsaženo v chloroformové vrstvě (ICso, molámí koncentrace (M)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

····· ·«·· · ··« ······ ·» ··

401

Příprava lidského enzymového roztoku

Lidská hepatická rakovinová buňka HepG2 (asi 1.10⁹ buněk) byla nechána růst v Dulbeccem modifikovaném Eagleho mediu (37 °C, v přítomnosti 5 % CO₂) obsahujícím 10% hovězí plodové sérum. Výsledné buňky byly suspendovány v 10 ml ledem ochlazeného pufru [100mM pufr fosforečnanu draselného (pH 7,4), 30mM nikotinamid, 2,5mM MgCI₂] a rozbity působením ultrazvuku (30 vteřin, dvakrát). Výsledný sonikát byl odstřeďován pň 10 000 x g po dobu 20 minut (4 °C). Výsledný supernatant byl odstřeďován pň 105000 x g po dobu 90 minut (4 °C), potom byl sediment suspendován v ledem ochlazeném 100mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,4) a opět odstřeďován pň 105 000 x g po dobu 90 minut (4 °C). Tento roztok byl suspendován v ledem ochlazeném 100mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,4) (koncentrace proteinu asi 4 mg/ml), který byl použit jako enzymový roztok.

Tabulka 1 sloučenina č. (příklad č.) inhibiční aktivita (IC50,10°M)

2	54
18	10
23	99
24	170
26	25
30	9,
35	120
37	94
53	40
55	16
60	50
61	21
64	37

•· ·· ····

• · · A · «··· · · · β»

402

Jak je ze shora uvedených výsledků zřejmé, předložené sloučeniny mají vynikající aktivitu inhibovat synthasu skvalenu.

Předložené sloučeniny mají aktivitu inhibovat synthasu skvalenu, aktivitu snižovat cholesterol a aktivitu snižovat triglyceridy, jsou užitečné jako činidlo pro snižování lipidů pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie a jsou užitečné také pro předcházení a/nebo léčení aterosklerózy.

• ·· ·· ·· ······ • · · · ···· ·· · • · · · · · · · * · ··· ·· ·· ···· ·· «9 ?V Iooj-4151

403

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I

v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxyalkylovou skupinu s alkylovou skupinou s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo skupinu obecného vzorce -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH, v němž skupina X¹ i X⁴ znamená vazbu nebo popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina X² i X³ znamená vazbu, skupinu -0nebo -S- a Ar znamená popřípadě substituovanou dvojvaznou aromatickou skupinu s tím, že jestliže X¹ znamená vazbu, X² znamená vazbu, a jestliže X⁴znamená vazbu, X³ znamená vazbu, R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou a/nebo hydroxylovou skupinou, R³ znamená nižší alkylovou skupinu a W znamená atom halogenu s tím, že jestliže R¹ znamená popřípadě substituovanou 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, 4-karboxycyklohexylmethylovou skupinu nebo 4-karboxymethylfenylovou skupinu, R² znamená alkylovou skupinu se 3

Claims

až 6 atomy uhlíku, která má alkanoyloxyskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, v němž R¹ znamená 3-karboxypropylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkyl-sulfonylovou skupinu s alkylovou skupinou s přímým řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou (karboxy-cykloalkyl)-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, popřípadě substituovanou (karboxyfuryl)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxy-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině, (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině nebo (karboxy-alkyl)-aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 7 až 14 atomy uhlíku v aralkylové skupině.
3. Sloučenina podle nároku 1, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině.
4. Sloučenina podle nároku 1, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-arylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině.
5. Sloučenina podle nároku 1, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxy-alkyl)-fenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině.
6. Sloučenina podle nároku 1, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou (karboxyfuryl)-alkylovou skupinu.
7. Sloučenina podle nároku 1, v němž R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má alkanoyloxyskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu.

4 4 4 · · 4 4 · 4 · • •4 44 44 4444 44 4·

405
8. Sloučenina podle nároku 1, v němž R² znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z hydroxylové skupiny, acetoxyskupiny, propionyloxyskupiny, řerc-butoxykarbonyloxyskupinu a palmitoyloxyskupiny.
9. Sloučenina podle nároku 1, v němž R² znamená 2,2-dimethylpropylovou, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou nebo 3-acetoxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu.
10. Sloučenina podle nároku 1, v němž R³ znamená methylovou skupinu.
11. Sloučenina podle nároku 1, v němž W znamená atom chloru.
12. Sloučenina podle nároku 1, v němž poloha 3 má R-konfiguraci a poloha 5 má

S-konfiguraci.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

(3R,5S)-N-propansulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid nebo jeho sůl, (2R)-2-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminopropionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminofenyl]propionová kyselina nebo její sůl nebo • · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · ·

406

4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminobutanová kyselina nebo její sůl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

řrans-4-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylové kyselina nebo její sůl, tra/?s-4-[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl-1 -cyklohexankarboxylová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-ΟΧΟ-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyljaminoj-4-fluorfenyl]propionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin“3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyljpropionová kyselina nebo její sůl, ³43-[[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethyJpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dirnethoxyfenyl)-2-ΟΧΟ-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methylfenyljpropionová kyselina nebo její sůl,

3-[3-[[[(3R_f5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yIjacetylJaminomethyljfenyljpropionová kyselina nebo její sůl, • · » · · · · · » · ··· «· ·* ···* ·· ··

407

3-{3-Q(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dirnethylpnopyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyřenyl) -2-OXO-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminomethyl]fenylJpropionová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yljacetyl]amino]-4-methoxyfenyljpropionová kyselina nebo její sůl,

4- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dímethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxylfenyljbutanová kyselina nebo její sůl,

5- [3-[[[(3R,5$)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-methoxyfenyljpentanová kyselina nebo její sůl nebo

5-í3-[[[(3R,5S)-7-chior-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyljpentanová kyselina nebo její sůl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

2- [2-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxypropyl-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminojethyl]furan-3-karboxylová kyselina nebo její sůl,

3- [3-[[[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]amino]-4-fluorfenyljpropionová kyselina nebo její sůl nebo • · ·· · · ·· ···· • · · · · · · · · • · · · * · · · · • «· ·· · · · · · * ··

408

3-[3-[[(3R,5S)-7rchlor-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-(3~hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepin-3-yl]acetyl]aminofenyl]propionová kyselina nebo její sůl.
16. Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I přičemž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její soli.
17. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I v němž každý znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II

409 ·· ·· v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl nebo reaktivní derivát karboxylové skupiny se sloučeninou obecného vzorce

H₂N-R¹, v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, její sůl nebo její proléčivo.

99 99 ··

9 · · · · ·

9 · * · · • · · · · ·· ·· ···· ·· 9 99 9

410
19.

Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se t í m, že je inhibitorem synthasy skvalenu.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že je činidlem snižujícím triglyceridy.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se t í m, že je činidlem snižujícím lipidy.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že je činidlem pro předcházení a/nebo léčení hyperlípidemie.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že je činidlem zvyšujícím lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou.
24. Způsob inhibování synthasy skvalenu u savce, který to potřebuje, vyznačující se t í m, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
25. Způsob snižování triglyceridů u savce, který to potřebuje, vyznačující se t í m, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
26. Způsob snižování lipidu u savce, který to potřebuje, vyznačující se t í m, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
27. Způsob předcházení a/nebo léčení hyperlípidemie u savce, který to potřebuje, vyznačující se t í m, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.

49 94

4 4 4 ·· ····

9 4 4 4 4 4 4 4 9 · ·

4 4 4 4 4 4 9 9 4 9

444 44 44 4444 44 44

411
28. Způsob zvyšování lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčíva.
29. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu inhibitoru synthasy skvalenu.
30. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla snižujícího triglyceridy.
31. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla snižujícího lipid.
32. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení a/nebo léčení hyperlipidemie.
33. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla zvyšujícího lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou.

Zastupuje: