FI102896B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklise n yhdisteen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklise n yhdisteen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102896B
FI102896B FI896289A FI896289A FI102896B FI 102896 B FI102896 B FI 102896B FI 896289 A FI896289 A FI 896289A FI 896289 A FI896289 A FI 896289A FI 102896 B FI102896 B FI 102896B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
formula
reaction
ethyl
Prior art date
Application number
FI896289A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI896289A0 (fi
FI102896B1 (fi
Inventor
Masao Tsuda
Takashi Sohda
Iwao Yamazaki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI896289A0 publication Critical patent/FI896289A0/fi
Priority to FI990541A priority Critical patent/FI990541A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102896B publication Critical patent/FI102896B/fi
Publication of FI102896B1 publication Critical patent/FI102896B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Description

1 102896
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän hete-rosyklisen yhdisteen valmistamiseksi , Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva svavel- haltiga heterocycliska föreningar
Keksintö kohdistuu menetelmään rikkiä sisältävien heterosyklis-ten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia osteoporoosin eli luun huokos-tumisen hoidossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja suoloilla on luuresorptio-ta estävä vaikutus, ja ne estävät luun kvantitatiivista hävikkiä, joka johtuu kalsiumin vapautumisesta luista vereen.
Osteoporoosi tunnetaan sairautena, joka liittyy luun kalsiumin vapautumiseen vereen, mikä vuorostaan johtaa luumassan piene-miseen ja aiheuttaa luun haurastumista ja tekee luun alttiiksi murtumiselle.
Osteoporoosin pääasiallisia oireita ovat kyttyräselkäisyys sekä murtumat rintanikamassa, lannenikamassa, reisiluun päässä, värttinäluun ääreispäissä, kylkiluussa, olkaluun läheisissä päissä ja niin edelleen. Tällaisen sairauden syy vaihtelee umpierityshäiriöstä ravitsemushäiriöihin. Tällaisissa tapauk-. sissa käytettäviä terapeuttisia lääkkeitä ovat estrogeenit, kaisitoniini (kalsiumia säätelevä hormoni), D-vitamiini, kalsiumvalmisteet jne.
Nämä terapeuttiset toimenpiteet eivät ole kuitenkaan riittäviä, sillä käsiteltävät symptomit ovat rajotetut eikä kaikkia potilaita voida hoitaa. Lisäksi mainitut toimenpiteet eivät ole tehokkaita luumassan pienemisen estämiseksi tai parantamiseksi.
* I
2 102896
Siten keksintö kohdistuu menetelmään yleisen kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosykli-sen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi,
Uji sc=0)k' (!) -(
R
missä kaavassa rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavien substituenttien ryhmästä: halogeeni, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-io-alkyyliryhmä, Cs-T-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Ci-e-alkyy-lillä, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-10-alkoksiryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-10-alkyylitioryhmä, C3-5-alkyleeniryhmä ja Ci-3-alkyleenidioksiryhmä; R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-io-alkyyli-ryhmä tai Ce-i1-aryyliryhmä; B on karboksyyli, Ci-io-alkoksikarbonyyli tai kaavan -CONRiRa mukainen ryhmä, jossa kaavassa Ri ja Ra ovat kukin (1) vety, (2) Ce-i^-aryyli- tai Cv-ie-aralkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavien substituenttien ryhmästä: (i) halogeeni, (ii) Ci-e-alkyyli, (iii) Ci-e-alkoksi, (iv) Ci-s-alkyleenidioksi, (v) mono- tai di-Ci-e-alkoksifosforyy-li ja (vi) mono- tai di-Ci-e-alkoksifosforyyli-Ci-e-alkyyli, (3) (i) 5-7-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 rikin, typen ja hapen joukosta valittua heteroatomia ja joka voi olla substituoitu Ci-e-alkyylillä, fenyylillä tai mono-tai di-Ci-6-alkoksifenyylillä, tai (4) Cs-7-sykloalkyyli, tai 3 102896 vaihtoehtoisesti Ri ja Ra muodostavat yhdessä viereisen typpi-atomin kanssa tiatsolidiinin, joka voi olla substituoitu imino-, ryhmällä, tai piperatsinon, joka voi olla substituoitu halo geeni f enyylillä tai Ci-e-alkoksi-C-7-ie-aralkyylillä; X on -CH(OH)- tai -CO-; k on 0 tai 1; ja k' on 0, 1 tai 2.
Keksinnön mukaisesti yhdisteet valmistetaan siten, että (a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste B' ^v/CCH2)k-^ Γα | SC=0)k/ (II)
CH-COY
R
missä B' on esteröity karboksyyliryhmä, Y on hydroksiryhmä tai halogeeniatomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan syki is oi nti reaktioon ja, mikäli tarpeellista, edelleen hapetukseen ja/tai hydrolyysiin, hydro-lyysiin ja sitä seuraavaan amidointiin, tai hydrolyysiin ja sitä seuraavaan amidointiin ja hapetukseen, siten, että saadaan rikkiä sisältävä yleisen kaavan (Ia) mukainen heterosyk- • linen yhdiste 2) k 5C-°)k' (Ia)
II p o R
missä kaavassa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai 1 \ .
· » 4 102896 (b) edellä määritellyn yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste tai sen suola pelkistetään, jolloin saadaan rikkiä sisältävä yleisen kaavan (Ib) mukainen heterosyklinen yhdiste ^sXCHOk-^ kicH /sM)k'
OH R
missä kaavassa kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttiseen valmisteeseen käytettäväksi osteoporoosin hoidossa. Tällainen valmiste sisältää tehokkaan määrän anti-osteoporoottis-ta yhdistettä (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Yllämainitussa kaavassa (I) substituentti tai substituentit renkaassa A, toisin sanoen mahdollisesti substituoidussa bent-seenirenkaassa, käsittävät mm. halogeenit, jotka käsittävät fluorin, kloorin, bromin ja jodin. Substituoitujen alkyyliryh-mien alkyyliosat tai alkyyliryhmät ovat edullisesti suoraket-juisia tai haaroittuneita aikyyliryhmiä, joissa on 1. . . 10 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyy-li, dekyyli, jne., ja 3...7 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyy-liryhmiä, kuten syklopropyyli, syklobutyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, jne. ja nämä alkyyliryhmät voi olla substituoi-tu 1... 3:11a substituentti ryhmällä.
•
Edellämainittu alkoksiryhmä on edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut 1. . . 10 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, kuten * metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, tert-butoksi, pentyyliok- • * i 5 102896 si, heksyylioksi, heptyylioksi tai nonyylioksi. Nämä ryhmät voivat edelleen olla substituoituja 1. . . 3:11a substituentti-ryhmällä.
Alkyylitioryhmät ovat edullisesti suoraketjuisia tai haaroittuneita Ci-io-alkyylitioryhmiä, kuten metyylitio, etyylitio, propyylitio, butyylitio, pentyylitio, heksyylitio, heptyyli-tio, nonyylitio, jne. Nämä ryhmät voivat edelleen olla substituoituja 1. . . 3:11a subs ti tuentti ryhmällä.
Kun bentseenirengas substituoidaan kahdella aikyyliryhmällä, jotka ovat vierekkäisissä asemissa, nämä ryhmät voivat muodostaa kaavan -(CH2)m- mukaisen aikyyleeniryhmän, missä m on kokonaisluku 3...5 (kuten trimetyleeni, tetrametyleeni ja pentametyleeni) ja kun se substituoidaan kahdella alkoksiryh-mällä, jotka ovat vierekkäisissä asemissa, ne voivat muodostaa kaavan -O-(CH2)«-O- mukaisen aikyleenidioksiryhmän, missä n on kokonaisluku 1. . . 3 (kuten metyleenidioksi, etyleenidioksi ja trimetyleenidioksi). Sellaisissa tapauksissa muodostuu 5...7-jäseninen rengas bentseenirenkaan hiiliatomien kanssa.
Hiilivetyryhmien, joita R edustaa, hiilivedyt käsittävät mm. yllämainitut aikyyliryhmät (edullisesti Ci-io-alkyylit), aryy-liryhmät (edullisesti C6-ι-β-aryylit).
R: n edullisia esimerkkejä ovat substituoimattomat Ci-e-alkyy-liryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, neopen-tyyli, heksyyli ja niin edelleen.
Esteröity karboksyyli B käsittää mm. aikoksikarbonyyliryhmät, edullisesti Ci-io-alkoksikarbonyyliryhmät (kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, jne. ).
tll s 102896
Amidoitu karboksyyliryhmä B on edullisesti kaavan -CONRiRa mukainen karbamoyyliryhmä, missä Ri ja Ra kumpikin on vety-atomi, hiilivetyryhmä, joka voi olla substituoitu, tai 5- tai 7-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu.
Yllämainittujen hiilivetyryhmien Ra ja Ra, jotka voivat olla substituoituja, hiilivedyt käsittävät mm. aikyyliryhmät, edullisesti Ci-io-alkyyliryhmät, aikenyyliryhmät, edullisesti Ca-io-ryhmät, aryyliryhmät, edullisesti Ce-K-aryyliryhmät, ja aral kyyli ryhmät, edullisesti C-r-ie-aralkyyliryhmät ja nämä ryhmät voivat olla substituoituja 1. . . 3:11a substituenttiryhmällä, kuten esimerkiksi halogeeneilla (kuten fluori, kloori, bromi ja jodi), Ca-6-alkoksilla, mono- tai dialkoksifosforyy-lillä (kuten dimetoksifosforyyli jne. ).
Ri; nä ja Ra: na käytettyjen 5. . . 7-jäsenisten heterosyklisten ryhmien, jotka voivat olla substituoituja, 5. . . 7-jäseniset heterosyklit käsittävät muun muassa 5. . . 7-jäsenisiä heterosyk-lejä, jotka sisältävät yhden rikki-, typpi- tai happiatomin, 5- tai 6-jäsenisiä heterosyklejä, jotka sisältävät 2. . . 4 typpi -atomia, ja 5- tai 6-jäsenisiä heterosyklejä, jotka sisältävät 1. . . 2 typpiatomia ja yhden rikki- tai happiatomin, ja kukin näistä heterosykleistä voidaan fuusioida 6-jäseniseksi renkaaksi, joka sisältää korkeintaan 2 typpiatomia, bentseenirenkaak-. si tai 5-jäseniseksi renkaaksi, joka sisältää yhden rikkiato- min.
Mainittujen 5. . . 7-jäsenisten heterosyklisten ryhmien edullisia esimerkkejä ovat pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyri-datsinyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, oksatso-lyyli, pyrido[2, 3-d]pyrimidyyli, bentsopyranyyli, 1,8-naftyri- dinyyli, kinolyyli, tieno[2,3-b]pyridyyli, tetratsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, triatsinyyli, triatsolyyli, tienyyli, pyrrolyyli, pyrrolinyyli, furyyli, pyrrolidinyyli, bentsotienyyli, indolyyli, imidatsolidinyyli, piperidyyli, piperidino, piperatsinyyli, morfolinyyli, morfolino ja niin edelleen.
m
J
7 102896
Ri ja R* voivat yhdessä muodostaa 5. . . 7-jäsenisen renkaan . ryhmän
Ri /
-N
\
Ra tapaan, ja esimerkit tällaisesta renkaasta käsittävät morfo-liinin, piperidiinin, tiomorfoliinin, homopiperidiinin, pipe-ridiinin, pyrrolidiinin, tiatsolidiinin, atsepiinin ja niin edelleen.
Substituoitujen aikyyliryhmien, Ri tai Ra, erityiset esimerkit käsittävät trifluorimetyylin, trifluorietyylin, difluorimetyy-lin, tri kloori metyyli n, 2-hydroksietyylin, 2-metoksi etyylin, 2-etoksietyylin, 2, 2-dimetoksietyylin, 2, 2-dietoksietyylin, 2-pyridyylimetyylin, 3-pyridyylimetyylin, 4-pyridyylimetyylin, 2- (2-tienyyli)etyylin, 3-(3-furyyli)propyylin, 2-morfolinoetyy- lin, 3-pyrrolyylibutyylin, 2-piperidinoetyylin, 2-(N, N-dimetyy-liamino)etyylin, 2-(N-metyyli-N-etyyliamino)etyylin, 2-(N, N-di-isopropyyliamino)etyylin, 5- (N, N-dimetyyliamino)pentyylin, N, N-dimetyylikarbamoyylietyylin, N, N-dimetyylikarbamoyylipen-tyylin, etoksikarbonyylimetyylin, isopropoksikarbonyylietyylin, tert-butoksikarbonyylipropyylin, 2-dietoksifosforyylietyy-lin, 3-di-propoksifosforyylipropyylin, 4-dibutoksifosforyylibu-tyylin, etyleenidioksifosforyylimetyylin, 2-fosfonietyylin, 3- fosfonipropyylin, ja niin edelleen. Mainittujen substituoituj en aralkyylien, joita Ri tai Ra edustaa, erityiset esimerkit käsittävät 4-klooribentsyylin, 3-(2-fluorifenyyli)propyy-lin, 3-metoksibentsyylin, 3,4-dimetoksifenyylietyylin, 4-etyy-libentsyylin, 4-(3-trifluorifenyyli)butyylin, 4-asetyyliamino-bentsyylin, 4-dimetyyliaminofenyylietyylin, 4-dietoksyylifosfo-ryylibentsyylin, 2-(4-dipropoksifosforyylimetyylifenyyli)etyy-lin ja niin edelleen. Mainittujen substituoituj en aryylien, joita Ri tai Ra edustaa, erityiset esimerkit käsittävät 4-kloo- rifenyylin, 4-sykloheksyylifenyylin, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naf- 9 β 102896 tyylin, 3-tri fluori metyyli f enyyli n, 4-hydroksifenyylin, 3, 4, 5-trimetoksifenyylin, 6-metoksi-2-naftyylin, 4-(4-klooribentsyy-1 i oksi) f enyyli n, 3, 4-metyleenidioksifenyylin, 4-(2, 2, 2-trifluo-rietoksi)fenyylin, 4-propionyylifenyylin, 4-sykloheksaanikarbo-nyylifenyylin, 4-dimetyyliamino-fenyylin, 4-bentsoyyliamino-fenyylin, 4-dietoksikarbamoyylifenyylin, 4-tert-butoksikarbo-nyylifenyylin, 4-dietoksifosforyylifenyylin, 4-dietoksifosfo-ryylimetyylifenyylin, 4-(2-dietoksifosforyylietyyli)fenyylin, 2-di etoksi fosforyylimetyyli fenyylin, 3-dietoksifos foryylimetyy-lifenyylin, 4-dipropoksifosforyylifenyylin, 4-(2-f osioni etyyli) fenyylin, 4-fosfonimetyylifenyylin, 4-fosfonifenyylin ja niin edelleen. Mainittujen substituoitujen 5. . . 7-jäsenisten heterosyklisten ryhmien, joita Ri tai Ra edustaa, erityiset esimerkit käsittävät 5-kloori-2-pyridyylin, 3-metoksi-2-pyri-dyylin, 5-metyyli-2-bentsotiatsolyylin, 5-metyyli-4-fenyyli-2-tiatsolyylin, 3-fenyyli-5-iso-oksatsolyylin, 4-(4-kloorifenyyli ) -5-metyyli-2-oksatsolyylin, 3-fenyyli-l, 2, 4-tiadiatsol-5-yylin, 3-metyyli-l, 3, 4-tiadiatsol-2-yylin, 5-asetyyliamino-2-pyrimidyylin, 3-metyyli-2-tienyylin, 4, 5-dimetyyli-2-furanyy-lin, 4-metyyli-2-morfolinyylin ja niin edelleen. Yllä mainittujen yhdisteiden joukossa on A rengas mieluiten bentseeniren-gas, joka voi olla substituoitunut halogeenilla, alkyylillä ja/tai alkoksilla.
, · Substituenttiryhmä B on edullisesti aikoksikarbonyyliryhmä tai kaavan -CONRiRa mukainen ryhmä, missä Ri ja R2 ovat kumpikin vetyatomi, hiilivetyryhmä, joka voi olla substituoitu, tai 5. . . 7-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu.
Substituentti R on edullisesti vetyatomi, Ci_io-alkyyli tai fenyyliryhmä.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa sinänsä tavanomaisilla menetelmillä.
« * i s 102896
Esimerkiksi seuraavia menetelmiä (A-F) voidaan käyttää. Alla mainittujen yhdisteiden suolat ovat samanlaisia tai samoja kuin yhdisteen (I).
(I) Menetelmä A
Yleisen kaavan (Ia') mukainen yhdiste, A SOO)k' __/ (Ia·)
0 R
missä B1 on esteröity karboksyyliryhmä ja muut symbolit tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä, tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste täi sen suola syklisointireaktioon.
Esteröity karboksyyli ryhmä B1 voi olla sama kuin se, joka on määritelty B:lle. Siten B1 on edullisesti alkyyliesteri, erityisesti esteri, jossa on Ci-g-alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert-butyyli, pentyy-li, neopentyyli, heksyyli, jne., tai aralkyyliesteri, erityisesti esteri, jossa on C7_i9-aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, • fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli ja niin edelleen.
Tämä syklisointireaktio suoritetaan samaan tapaan kuin tavallinen Friedel-Crafts-reaktio.
Siten tämä syklisointireaktio voidaan suorittaa sellaisilla sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten niillä, joita esitetään esimerkiksi julkaisuissa Organic Reactions, Voi. 2, s. 114, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1962 ja Shin Jikken Kagaku Kötsa 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II) , Maruzen, 1977. Tarkasti ottaen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla.
N
ίο 102896 Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua, tai ilman liuotinta.
Edellä mainitun liuottimen esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., halogenoi-dut hiilivedyt kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloo-rietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, jne., eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, jne., nitro-bentseeni, nitrometaani ja hiilidisulfidi, kuten myös näiden sekoitukset.
Tämä reaktio suoritetaan Lewis-hapon läsnäollessa.
Esimerkkejä Lewis-hapoista ovat fluorivety, rikkihappo, fosfo-rihappo, fosforihappoanhydridi, alumiinikloridi, tinatetra-kloridi ja sinkkikloridi.
Tällaisen Lewis-hapon suhde on mieluiten 2...10 moolia yhdisteen (II) tai sen suolan yhtä moolia kohden. Joka tapauksessa reaktiolämpötila on n. -20 °C... n. 200 °C ja edullisesti n. 0 °C. . . n. 100 °C. Reaktioaika on yleensä n. 30 minuutista n. 100 tuntiin ja edullisesti n. 1...30 tuntia.
(2) Menetelmä B
Yleisen kaavan (Ia") mukainen yhdiste
/C00H
A S(=0)k' (Ia") n ^
0 R
missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ia1) tai sen suola hydrolyysireaktioon.
• · · . n - 11 102896 Tämä hydrolyysireaktio suoritetaan vesipitoisessa liuottimessa tai vedessä tavanomaisella tavalla.
Esimerkkejä tästä yllämainitusta vesipitoisesta liuottimesta ovat seokset, jotka sisältävät vettä ja alkoholia, kuten meta-nolia, etanolia, jne., eetteriä kuten tetrahydrofuraania, dioksaania, jne., amidia, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia jne., sulfoksidia, kuten dimetyylisulfoksidia jne., tai ketonia, kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja niin edelleen.
Tämä reaktio suoritetaan emäksen tai hapon läsnäolossa.
Yllä mainittu emäs voi olla epäorgaaninen emäs, josta esimerkkejä ovat alkalimetallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, jne., ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, jne., tai orgaaninen emäs, josta ovat esimerkkejä erilaiset alkoksi-dit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliumtert-butoksidi ja niin edelleen. Happo voi olla epäorgaaninen happo, kuten suolahappo, rikkihappo, bromivetyhappo jne., tai orgaaninen happo kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo ja niin edelleen. Happoa tai emästä käytetään edullisesti ylimäärin suhteessa yhdisteeseen (Ia')· Emäksen edullinen suhde on noin 1,2...6 ekvivalenttia verrattuna yhdisteeseen (Ia1).
* Hapon edullinen suhde on noin 2...50 ekvivalenttia’verrattuna yhdisteeseen (Ia').
Tämä reaktio suoritetaan yleensä noin -20 °C...150 °C:ssa ja edullisesti noin -10 °C...100 °C:ssa.
(3) Menetelmä C
Yleisen kaavan (Ie) mukainen yhdiste . (Ic) ! A i| S(=0)k' 8 102896 missä B" on amidoitu karboksyyliryhmä ja muut symbolit tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä, tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ia") tai sen suola amidointi-reaktioon.
Tämä reaktio suoritetaan antamalla yhdisteen (Ia") tai sen suolan reagoida amiiniyhdisteen kanssa.
Amiiniyhdiste on edullisesti seuraavan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste : NH (III) / *2 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä yhdisteen (Ia") tai sen suolan ja amiiniyhdisteen välinen reaktio suoritetaan samaan tapaan kuin peptidisynteesin alalla hyvin tunnettu kondensaatioreaktio.
Tämä reaktio voidaan siten suorittaa lukuisilla sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jotka esitetään esimerkiksi julkaisuissa M. Bodansky ja M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, * New York, 1966, F. N. Finn ja K. Hofmann: The Proteins, Vol.
" 2, toimittanut H. Nenrath & R.L. Hill, Academic Press New
York, 1976, ja Nobuo Itsumiya et al.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, 1985, nimittäin asyyliatsidi-menetelmällä, asyylikloridimenetelmällä, happoanhydridi-menetelmällä, seka-anhydridimenetelmällä, DCC-menetelmällä, aktivoitu esteri-' menetelmällä, Woodwardin reagenssi K-menetelmällä, karbonyyli- ! di-imidatsolimenetelmällä, redoksiprosessilla, DCC/HONB-mene- : telmällä ja niin edelleen.
Siten tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavissa ' olosuhteissa.
13 102896 Lähtöaineena toimivaa amiiniyhdistettä voidaan käyttää suhteessa noin 1...10 moolia yhdisteen (Ia") tai sen suolan yhtä moolia kohden.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat amidit, kuten dime-tyyliformamidi jne., sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi jne., pyridiinit kuten pyridiini, pikoliini, lutidiini, jne., halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, jne., eetterit, kuten tetrahydrofuraani jne. ja nitriilit, kuten asetoninitriili, jne., kuten myös sellaisten liuottimien sopivat sekoitukset. Näitä liuottimia voidaan käyttää vedettömissä tai vesipitoisissa olosuhteissa.
Reaktiolämpötila on yleensä noin -20 °C...50 °C ja edullisesti noin -10 °C... 30 °C. Reaktioaika on noin 1...100 tuntia ja edullisesti noin 2...40 tuntia.
(4) Menetelmä D
Yleisen kaavan (Id) mukainen yhdiste
ö R
missä k" on 1 tai 2 ja muut symbolit tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä, tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ia'), (Ia") tai (Ie), missä k' poikkeuksetta tarkoit- ’· taa nollaa (0), tai sen suola, hapetusreaktioon.
Tämä hapetusreaktio suoritetaan tavanomaisella hapetusmenetel-mällä käyttämällä hapettavaa ainetta.
14 102896 Tässä reaktiossa käytettävä hapettava aine on heikosti hapettava aine, joka ei olennaisesti vaikuta rikkiä sisältävien heterosyklisten yhdisteiden runkoon, kuten perbentsoehappo, m-klooriperbentsoehappo, vetyperoksidi, peresterit, natrium-metaperjodaatti, fenyylidikloorijodidi, otsoni, vetyperoksidi ja natriumhypokloriitti, eräitä edullisia esimerkkejä maini-takseen.
Tämä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka ei häiritse reaktio kulkua.
Yllä mainittuihin liuottimiin kuuluvat muun muassa aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, jne., eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, jne., ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, jne., mukaan luettuna erilaiset tällaisten liuottimien sekoitukset.
Yllä mainitun hapettavan aineen käyttö samanmoolisessa tai alempimoolisessa suhteessa yhdisteeseen (Ia'}, (Ia") tai (Ie) tai sen suolaan, missä k' on 0, johtaa edullisesti yhdisteen (Id) muodostumiseen, missä k" on 1. Yhdiste (Id), missä k" on ; \ 2, muodostuu kun hapettavaa ainetta on ylimäärin, jolloin yhdiste (Id), missä k" on 1, hapettuu edelleen.
Tämä reaktio etenee huoneenlämpötilassa (30-20°C) tai sitä alemmassa lämpötilassa. Edullisin reaktiolämpötila on noin - 50 °C...20°C.
* - Reaktioaika on noin 30 minuutista 10 tuntiin.
(5) Menetelmä E
Yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan .. tuottaa saattamalla yhdiste (Ia1), (Ia"), (Ie) tai (Id) tai jonkun näiden suola pelkistysreaktioon.
15 102896 Tämä reaktio on reaktio, joka alkaa yhdisteestä, joka on valmistettu jollakin menetelmistä A-D, jotta saataisiin yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, missä X on -CH(OH)-, siis yhdiste (Ib) tai sen suola.
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla pelkistysme-netelmällä, esimerkiksi menetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa Shin Jikken Kagaku Koza, 15 - Oxidation and Reduction [II], Maruzen, 1977.
Esimerkiksi tämä reaktio suoritetaan käsittelemällä yhdistettä (Ia'), (Ia"), (Ie) tai (Id), tai jonkun näiden suolaa pelkis tävällä aineella.
Pelkistävänä aineena voidaan käyttää hyväksi metalleja ja metallisuoloja, esimerkiksi metallivetykompleksiyhdisteitä, kuten alkalimetalliboorihydridejä, esim. natriumboorihydridiä, litiumboorihydridiä, jne., metallihydridejä, kuten natrium-hydridiä jne., orgaanista tinaa (esim. trifenyylitinahydridiä jne.), nikkeliä ja sinkkiyhdisteitä, ja katalyyttisiä pelkis-tysmenetelmiä, jotka käsittävät siirtymämetallikatalyyttejä, kuten palladiumia, platiniumia, rodiumia, jne. yhdessä vedyn . kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
Yllä mainittu liuotin käsittää mm. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloori- etaani, 1,1,2,2 -tetrakloorietaani, jne., eettereitä, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyleeni-glykolimonometyylieetteri, jne., alkoholeja, kuten metanoli, etanoli, propanoli, jne., ja amideja, kuten dimetyyliformamidi .. jne., ja näitä liuottimia käytetään valikoiden riippuen pel kistävästä aineesta.
16 102896
Reaktiolämpötila on 0 °C...130 °C ja edullisesti 10 °C...100 °C.
Reaktioaika vaihtelee suunnilleen 1...24 tuntiin.
(6) Menetelmä F
Tämä on menetelmä fosfonoryhmän sisältävän yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi monoalkoksi- tai dialkoksifosforyyli-ryhmän sisältävästä yhdisteestä, joka on menetelmissä A. . .E syntetisoitujen yhdisteiden joukossa.
Tämä reaktio suoritetaan epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jne., tai trialkyylisilyylihalogenidin kanssa liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
Kun epäorgaanista happoa, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa jne., käytetään, liuotin voi olla alkoholi kuten metanoli, etanoli, 2-metoksietanoli, etyleeniglykoli, propanoli, buta-noli, jne., tai vesi tai näiden sekoitus. Happoa käytetään yleensä runsaasti ylimäärin ja reaktiolämpötila on yleensä 10...150 °C ja edullisesti noin 30...100 °C. Reaktioaika on ; 1...50 tuntia.
Kun alkyylisilyylihalogenidia, kuten klooritrimetyylisilaania, bromitrimetyylisilaania, joditrimetyylisilaania, jne., käytetään, voi liuotin olla halogenoitu hiilivety kuten hiili-tetrakloridi, kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, jne., tai asetonitriili tai näiden sekoitus.
Alkyylisilyylihalogenidin suhde on yleensä 1...10 ekvivalenttia ja edullisesti 2...5 ekvivalenttia verrattuna monoalkoksi-tai dialkoksifosforyyliryhmän sisältävään yhdisteeseen. Reak-" tiolämpötila on yleensä -30 °C...100 °C ja edullisesti -10 °C...50 °C ja reaktioaika on 30...100 tuntia.
17 102896
Tuloksena oleva rikkipitoinen heterosyklinen yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla erotus- ja puhdistusmenetelmillä, kuten konsentraatiolla, konsentraatiolla alennetussa paineessa, liuotinuuttamalla, kiteyttämällä, uudelleenkiteyt-tämällä, uudelleenjakelemalla, kromatografiällä ja niin edelleen. Samat erotus- ja puhdistusmenetelmät ovat myös käyttökelpoisia alla esitetyn lähtöaineen valmistamisessa.
Keksinnön lähtöaine (II) voidaan valmistaa eräällä tunnetulla menetelmällä tai sen kanssa analogisella menetelmällä, esimerkiksi seuraavalla prosessilla.
,^CCH,)k-CH-B' f ,^jyCCHjJkY
0 I HS-CH-COOH 0 S-<jM-C00H
Reaktion 1. askel Oa) jj
Halogenointi_ B '
Reaktion 2. askel (Ib) 0 S-CH-COY7
Hapetus_^ ,
Reaktion 3. askel 0' l(=0)k' R-CH-COY'
Yllä olevissa kaavoissa Z on poistuva ryhmä; Y1 on halogeeni-’·,· atomi; ja muut symbolit tarkoittavat vastaavasti .samaa kuin edellä.
Reaktion 1. askel Tässä reaktiovaiheessa yhdiste (V) tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen (VI) tai sen suolan kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (Ha) tai sen suola.
Esimerkkejä mainitusta poistuvasta ryhmästä Z ovat halogeenit, edullisesti kloori, bromi ja jodi, ja esteröinnillä aktivoidut hydroksyyliryhmät kuten orgaaninen sulfonihappojäännös (esim. p-tolueenisulfonyylioksi) , C]__4-alkyylisulfonyylioksi (esim.
18 102896 metaanisulfonyylioksi) ja orgaaniset fosforihappojäännökset, kuten difenyylifosforyylioksi, dibentsyylifosforyylioksi, dimetyylifosforyylioksi ja niin edelleen.
Yhdisteen (V) tai sen suolan reaktio yhdisteen (VI) tai sen suolan kanssa suoritetaan liottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
Tällaisesta liuottimesta esimerkkejä .ovat aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, jne., alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, jne., esterit kuten etyyliasetaatti jne., nitriilit kuten asetonitriili jne., pyridiinit kuten pyridiini, lutidiini, jne., amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi jne., sulfoksidit kuten dimetyy-lisulfoksidi jne., halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaa- ni, jne., ja ketonit kuten asetoni, 2-butanoni, jne., kuten myös erilaiset näiden liuottimien sekoitukset.
Tämä reaktio suoritetaan epäorgaanisen emäksen kuten natrium-hydroksidin, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin jne. tai orgaanisen emäksen '· : kuten amiinien, esim. pyridiinin, trietyyliamiinin,f N,N-dime- tyylianiliinin jne. läsnäollessa.
Tällaisen emäksen edullinen suhde on noin 1...5 moolia yhdisteen (V) tai sen suolan yhtä moolia kohti.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä -20 °C...150 °C:ssa ja edullisesti -10 °C...100 °C:ssa.
Lähtöaine (V) tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi menetelmillä, jotka on esitetty julkaisuissa Chem. Pharm. Bull. 10, 3580 (1982) ja Chem. Pharm. Bull. 3JD, 3601 (1982).
Reaktion 2. askel 19 102896 Tässä vaiheessa yhdiste (Ha) tai sen suola halogenoidaan, jolloin saadaan yhdiste (Hb) tai sen suola.
Reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi julkaisussa Shin Tsikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds [II], Marutsen, 1977 esitetyillä menetelmillä.
Siten tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla yhdisteen (Ha) tai sen suolan reagoida halogenoivan aineen kuten klooraavan aineen (esim. fosforipentakloridi, tionyyli-kloridi, oksalyylikloridi jne.) kanssa.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua, tai ilman liuotinta.
Yllä mainitusta liuottimesta esimerkkejä ovat mm. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., eetterit kuten dioksaani, tetrahyrofuraani, dimetoksietaani, jne., nitriilit kuten asetonitriili, amidit kuten N,N-dimetyyliform-·,- amidi jne. ja halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, di- kloorimetaani, 1,2-dikloorietaani , 1,1,2,2-tetrakloorietaani , jne., kuten myös erilaiset näiden liuottimien sekoitukset. Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla (35 °C...120 °C). Reaktioaika vaihtelee suunnilleen 1...20 tuntiin.
Reaktion 3. askel Tässä vaiheessa yhdiste (Hb) tai sen suola saatetaan hape-tusreaktioon, jolloin saadaan yhdiste (Ile) tai sen suola.
Tämä reaktio suoritetaan samaan tapaan kuin menetelmä D.
102896 20
Yhdiste (Ha) voidaan myös syntetisoida seuraavalla menetelmällä .
^yCCHOkCH-B' R, C0SR
(w) lOj (V) Reaktion 1. askel (VIH)
-►. QJ SH
Reaktion 2. askel Z B'
r-ch-coob ¢/ S-CH-C00H
/ _ % AV
Reaktion 3. askel a
Yllä olevissa kaavoissa R' tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää ja kaikki muut symbolit tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä .
. . Reaktion 1. askel Tämä on reaktion vaihe, missä yhdiste (V) saatetaan reagoimaan yhdisteen (VII) tai sen suolan kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (VIII).
·. Esimerkkejä poistuvasta ryhmästä Z ovat jo aiemmin mainitut • · ’ ryhmät. Esimerkkejä alemmasta alkyyliryhmästä R' ovat C1_4~ alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli ja niin edelleen.
Yhdisteen (V) reaktio yhdisteen (VII) tai sen suolan kanssa suoritetaan liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
21 102896
Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, jne., esterit, kuten etyyliasetaatti jne., sulfoksidit, kuten di-metyylisulfoksidi jne., halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2,2-tetra- kloorietaani, jne. ja ketonit kuten asetoni, 2-butanoni, jne. ja näiden sopivat sekoitukset.
Tämä reaktio suoritetaan epäorgaanisen emäksen kuten natrium-hydroksidin, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natripm-vetykarbonaatin, jne., tai orgaanisen emäksen kuten pyridii-nin, trietyyliamiinin, N,N-dimetyylianiliinin jne. läsnäollessa .
Tällaisen emäksen suhde on edullisesti 1...5 moolia yhdisteen (V) yhtä moolia kohti.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä -20 °C...150 °C:ssa ja edullisesti noin -10 °C...100 °C:ssa. Reaktioaika on yleensä 30 minuutista 10 tuntiin.
Reaktion 2. askel * * » Tässä reaktion vaiheessa yhdiste (VIII) hydrolysoidaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (IX).
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua. Esimerkkejä tällaisesta liuottimesta ovat alkoho-lit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropyylialkoholi, 2-metoksietanoli, jne., ja veden ja tällaisten alkoholien sekoitukset, tetrahydrofuraani, asetoni, N,N-dimetyyliformami-di, dimetyylisulfoksidi ja niin edelleen.
Tämä reaktio suoritetaan epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-hydroksidin, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, jne., ammoniakin tai orgaanisen emäksen, kuten sekundääristen amiinien, 22 102896 esim. dimetyyliamiinin, dietyyliamiinin, morfoliinin, piperi-diinin, jne., ja niin edelleen kanssa.
Tällaisen emäksen edullinen suhde on 1...10 moolia yhdisteen (VIII) yhtä moolia kohti.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä -20 °C...150 °C:ssa ja edullisesti -10 °C...80 °C:ssa.
Reaktion 3. askel Tässä reaktiovaiheessa yhdiste (IX) tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen (X) tai sen suolan kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (Ha) tai sen suola.
Esimerkkejä poistuvasta ryhmästä Z ovat halogeenillä, edullisesti kloorilla, bromilla tai jodilla, aktivoidut hydroksyyli-ryhmät, tai esteröinnillä aktivoidut, kuten orgaanisen sulfo-nihapon jäännökset (esim. p-tolueenisulfonyylioksi), C1-4- alkyylisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi), ja orgaanisen fosforihapon jäännökset, kuten difenyylifosforyylioksi, dibentsyylifosforyylioksi, dimetyylifosforyylioksi ja niin edelleen.
• ·
Yhdisteen (IX) tai sen suolan reaktio yhdisteen (X) tai sen suolan kanssa suoritetaan liuottimessa, joka ei häiritse reaktion kulkua.
Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat aromaattiset hiili-vedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, jne., alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, jne., esterit, kuten etyyliasetaatti jne., nitriilit, kuten asetonitriili jne., pyridiinit, kuten pyridiini, lutidiini, jne., amidit, kuten N,N-dimetyyliformanidi jne., sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi jne., halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani , 1,1,2,2-tetrakloorietaa- it- 1 mmi n · 102896 23 ni, jne., ketonit, kuten asetoni, 2-butanoni, jne., ja näiden sopivat sekoitukset.
Tämä reaktio suoritetaan epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-hydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaatin, natrium-vetykarbonaatin, jne., tai orgaanisen emäksen kuten tertiääri-sen amiinin, esim. pyridiinin, trietyyliamiinin, N,N-dimetyy-lianiliinin ja niin edelleen läsnäollessa.
Tällaisen emäksen suhde on edullisesti 1...5 moolia yhdisteen (IX) yhtä moolia kohti.
Reaktio suoritetaan yleensä -20 °C...150 °C:ssa ja edullisesti -10 °C...100 °C:ssa.
Keksinnön mukaisen yhdisteen (I) suolana käytetään edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittää mm. suolat epäorgaanisten emästen kanssa, suolat orgaanisten emästen kanssa, suolat orgaanisten happojen kanssa ja suolat emäksisten tai happamien aminohappojen kanssa. Epäorgaaniset emäkset käsittävät mm. alkalimetal-lit (esim. natrium, kalium, jne.) ja maa-alkalimetallit (esim. kalsium, magnesium, jne.) ja orgaaniset emäkset käsittävät mm. .. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, N,N-dibentsyyli- etyleenidiamiinin, dietanoliamiinin ja niin edelleen. Yllämainitut epäorgaaniset hapot käsittävät mm. suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon, typpihapon, rikkihapon, jne. ja myös yllämainitut orgaaniset hapot käsittävät mm. muurahaishapon, etikkahapon, trifluori-etikkahapon, oksaalihapon, viinihapon, fumaarihapon, maleiini-hapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueeni-sulfonihapon, sitruunahapon ja niin edelleen. Emäksiset tai happamat aminohapot käsittävät arginiinin, lysiinin, aspara-giinihapon, glutamiinihapon, jne. muutamia mainitakseen.
Yllämainituista erityyppisistä suoloista suolat emästen kanssa tarkoittavat suoloja, jotka on muodostettu kun yhdiste (I) 102896 24 sisältää karboksyyliryhmän ryhmänä B ja/tai happaman ryhmän, kuten karboksyyyli- tai sulforyhmän renkaassa A tai substi-tuenttiryhmässä B tai R, ja suolat happojen kanssa tarkoittavat suoloja, jotka on muodostettu kun yhdiste (I) sisältää emäksisen ryhmän, kuten aminoryhmän renkaassa A tai substituent issa B tai R.
Yhdisteen (I) ja sen suolan toksisuus on hyvin alhainen. Esimerkiksi kun yhdisteitä, jotka syntetisoitiin Esimerkeissä 18 ja 22, annettiin hiirille suun kautta annoksena 300 mg/kg, yhtään kuolemaa ei tapahtunut. Keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) ja sen suolalla on erinomainen luuresorptiota estävä vaikutus. Siten niillä on luiden liukenemista ja vähenemistä kehossa estävä vaikutus. Sen lisäksi yhdisteellä (I) ja sen suoloilla on luunmuodostumista edistävä vaikutus.
Keksinnön mukaista yhdistettä (I) ja sen suoloja voidaan siksi turvallisesti käyttää lääkkeenä ihmiselle ja kotieläimille erilaisten luuresorptiosta johtuvien sairauksien, kuten osteoporoosin, ehkäisemiseen ja hoitoon.
Yhdistettä (I) ja sen suoloja voidaan antaa suun kautta tai muulla tavoin (esimerkiksi laskimoruiskeena tai ruiskeena lihakseen) .
Suun kautta annettavat tavalliset annosmuodot käsittävät kiinteät ja liuosmuodot, kuten tabletit (mukaanluettuna sokeri- ja kalvopäällysteiset tabletit), pillerit, rakeet, jauheet, kapselit (mukaanlukien pehmeät kapselit), siirapit, eliksiirit, emulsiot, suspensiot ja niin edelleen.
Nämä suun kautta annettavat annosmuodot voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä laimentamalla yhdistettä (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yleisesti lääketieteen alalla käytettyjen kantajien tai täyteaineiden kanssa.
Mainittujen kantajien tai täyteaineiden esimerkit käsittävät 25 102896 sideaineet, kuten siirappi, arabikumi, gelatiini, sorbitoli, tragakanttikumi, polyvinyylipyrrolidoni, jne. täyteaineet, kuten laktoosi, sukroosi ja muut sokerit, maissitärkkelys, kalsiumfosfaatti, glysiini, jne., voiteluaineet, kuten magne-siumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, silika, jne., hajottavat aineet, kuten perunatärkkelys, ja kosteutusaineet, kuten natriumlauryylisulfaatti ja niin edelleen.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliset annosmuodot käsittävät mm. erilaiset ruiskutettavat valmisteet (esim. ihonalaiset, ihon-sisäiset, lihaksensisäiset ja muut ruiskeet), peräpuikot ja niin edelleen.
Ruiskutettavat valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi suspendoimalla tai emulgoimalla yhdistettä (I) tai sen suolaa steriilissä vesi- tai öljypitoi-sessa välitysaineessa. Vesipitoiset välitysaineet ruiskeita varten käsittävät mm. fysiologisen suolaliuoksen ja erilaiset isotoniset liuokset ja mikäli tarpeellista, sopivia suspendoi-via aineita, kuten karboksimetyyliselluloosanatriumia tai ei-ionisia pinta-aktiivisia pesuaineita voidaan käyttää ruiskeiden valmistuksessa. Öljypitoinen välitysaine voi esimerkiksi olla sesamöljyä tai soijapapuöljyä, ja sen kanssa bentsyy-libentsoaattia, bentsyylialkoholia tai niiden kaltaisia voidaan käyttää lisäliuottimena. Näin valmistetut ruiskeet laitetaan yleensä sopiviin ampulleihin.
On myös mahdollista sisällyttää tällaiseen valmisteeseen erilaista aktiivista ainetta, jolla on luuresorptiota estävä vaikutus (esimerkiksi Ipriflavoni), jolloin saadaan tuote, jolla on yhä voimakkaampi luuresorptiota estävä vaikutus.
Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan käyttää profylaktisena ja terapeuttisena aineena luuresorptiosta johtuviin sairauksiin, kuten osteoporoosiin. Vaikka yhdisteen (I) tai sen suolan päivittäinen annos riippuukin potilaan tilasta ja kehonpainosta, annostavasta ja muista tekijöistä, suun kautta an 26 1 0 2 8 9 6 nettava annos aikuiselle ihmiselle (joka painaa noin 50 kg) on 1...500 mg, edullisesti 15...300 mg, aktiivisena aineena (yhdiste (I) tai sen suola) ja tämä annos annetaan yksittäisan-noksena tai jaettuna jopa kolmeen annokseen päivässä.
Keksinnön vaikutukset
Keksinnön mukaisesti saadulla yhdisteellä (I) tai sen suolalla on tehokas luun resorptiota estävä vaikutus, luun metaboliaa parantava vaikutus ja luun muodostumista edistävä vaikutus ja sitä käytetään ehkäisemään ja hoitamaan erilaisia sairauksia, jotka johtuvat luun resorptiosta, kuten osteoporoosia, ihmisissä ja eläimissä.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) tai sen suola on vain niukasti toksinen ja sitä voidaan käyttää turvallisesti.
Seuraavat kokeet, viite-esimerkit ja suoritusesimerkit ovat tarkoitettu esittämään keksintöä yksityiskohtaisemmin eivätkä ne mitenkään rajoita keksinnön piiriä.
Koe 1 Tutkimus luuresorption inhibitiosta . Luuresorptiota estävä vaikutus määritettiin Raisz'n menetelmän mukaan [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 44- 103-116 (1965)].
Sprague-Dawley-rotille, joiden raskaus oli kestänyt 19 päivää, annettiin ihonalaisesti 50 μ^ 45Ca (kalsiumin radioisotooppi I. CaCl2:ssa). Seuraavana päivänä eläinten vatsa avattiin ja sikiöt poistettiin aseptisesti. Kunkin rottasikiön oikean- ja vasemmanpuoleinen olkaluu (radii ja ulnae) poistettiin kehosta paloittelumikroskoopin avulla. Sidoskudos ja rustot poistettiin mahdollisimman hyvin luuviljelynäytteiden saamiseksi. Luupaloja inkuboitiin 0,6 ml Fitton-Jackson modifioidussa BGJ^-väliaineessa (yhtiön GIBCO Laboratories, U.S.A. omistama kauppanimi), joka sisälsi 2 mg/ml naudan seerumialbumiinia, 27 102896 lämpötilan ollessa 37 °c 24 tuntia. Tämän jälkeen jatkettiin inkubointia kaksi päivää edellämainitussa väliaineessa, johon koeyhdistettä oli lisätty siten, että sen loppukonsentraatio oli 10 μς/τηΐ. Viljelyväliaineissa ja luussa esiintyvä radioaktiivisuus johtuen 45Ca-ioneista määritettiin ja luusta väliaineeseen vapautunut määrä (%) 45Ca:ta laskettiin seuraavan kaavan mukaisesti.
A= B x 100
B + C
A = luusta väliaineeseen vapautuneen 4^Ca määrä (%) B = 45Ca luku väliaineessa C = 45Ca luku luussa
Samasta poikueesta olevien sikiöiden luut inkuboitiin samalla tavalla lisäämättä kuitenkaan koeyhdistettä. Inkubointi kesti kaksi päivää ja näytteitä käytettiin vertailuun.
Kunkin ryhmän viiden luun arvot esitettiin keskimääränä. Tämän arvon suhde (%) käsitellyn ryhmän ja kontrolliarvon välillä ; määritettiin. Tulokset on esitetty Taulukossa 1. 1 <
Taulukko l 28 102896
Esimerkki No. vapautunut 45Ca _(% kontrolliarvosta) 1 84 10 62 12 84 14 81 19 70 21 . 73 22 57 23 65 28 79 30 75 31 64 33 53 35 58 36 73 46 76 50 73 55 78 56 76 59 64 631) 79 632> 86 127 69 128 76 131 69 132 57 133 79 136 67 138 63 140 61 ’1 / 141 57 143 44 144 52 146 62 150 71 153 63 155 80 157 71 . 160 54 161 50 163 50 167 48 174 73 176 82 183 47 191 58 198 62 201 65
Huom. 1) 2-oksidi Huom. 2) 2,2-dioksidi 29 1 0 2 8 9 6
Taulukko 1 osoittaa että keksinnön mukainen yhdiste esti 45Ca :n vapautumisen 44-86 %:sesti verrattuna kontrolliin, täten tuottaen erinomaisen luuresorptiota estävän vaikutuksen.
Koe 2 Osteoporoosihoitotutkimus 10 viikon ikäisten Sprague-Dawley-rottien munasarjat poistettiin ja seuraavana päivänä rotille annettiin suun kautta koe-yhdistettä kuusi päivää viikossa kolmen viikon ajan eli yhteensä 18 päivää. Viimeistä annostusta seuraavana päivänä kunkin rotan oikeanpuoleinen reisiluu poistettiin ja se saatettiin pehmeään röntgenkuvaukseen käyttäen pehmeää röntgensäteilyä tuottavaa laitetta (Softex CSM, Softex). Käyttäen mikrodensitometriä (PDM-5, Konica Medical) pehmeän röntgen- ' kuvauksen filmissä ilmenevää reisiluun poikkileikkausta skan-nattiin kohdassa, joka oli viidenneksen etäisimmästä päästä (metaphysis), ja luun tiheys laskettiin tiheysaaltokuviosta mikrodensitometrimenetelmällä, jonka ovat selittäneet Inoue et ai. [Journal of Japanese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Ass.) .57, 1923 (1983)].
Pehmeän röntgenkuvauksen jälkeen reisiluusta poistettiin kol-masosa sen etäisimmästä osasta suorassa kulmassa sen pääakse-lin suhteen. Kun luuytimet oli pesty pois huuhtelupumpulla, leikattu reisiluun osa asetettiin posliinimaljaan, laitettiin uuniin ja kuivattiin 110 °C:ssa 24 tuntia. Tämän jälkeen sen kuivapaino määritettiin.
Luuta sisältävä posliinimal ja siirrettiin muhveliuuniin « (FP-41, Yamato Chemical) ja kuumennettiin 500 °C:ssa kolme tuntia ja 800 °C:ssa kaksi tuntia luun kalsinoimiseksi, minkä jälkeen tuhka punnittiin.
Kunkin ryhmän seitsemän rotan oikeanpuoleisista reisiluista määritettiin saatujen arvojen keskiarvot ± standardipoikkea-mat. Tulokset on esitetty taulukoissa 2-4.
Taulukko 2 30 102896 Päivittäinen Luun Kuivapaino Tuhka
Ryhmä annos (mg/kg) tiheys (mg) (mg) Näennäisleikkaus
Kontrolli 0 1,304 116,2 80,0 ±0,021** ±2,6 ±2,0
Munasarjan poisto
Kontrolli 0 '1,062 107,7 74,3 ±0,035 ±3,3 ±2,2
Yhdiste (Esim.no. 22) Käsitelty ryhmä 100 1,336 120,0 82,4 ±0,072** ±3,41 2 ±2,41 *p<0,05 **p<0,01 (verrattuna kontrolliin, jonka munasarjat oli poistettu)
Taulukko 3 Päivittäinen Kuivapaino Tuhka Ryhmä annos (mg/kg) (mg) (mg) Näennäisleikkaus
Kontrolli 0 130,4 88,3 ±4,41 ±2,5**
Munasarjan poisto
Kontrolli 0 112,3 74,3 ±3,7 ±2,5
Yhdiste (Esim.no. 146) Käsitelty ryhmä 100 128,21 84,1 ±5,0 ±3,5 p<0,05 2 p<0,01
31 1Ö2C9S
Taulukko 4 Päivittäinen Kuivapaino Tuhka Ryhmä annos (mg/kg) (mg) (mg) Näennäisleikkaus
Kontrolli 0 131,4 85,7 ±2,1** ±1,3**
Munasarjan poisto
Kontrolli 0 114,2 76,3 ±3,6 ±2,2
Yhdiste (Esim.no. 163) Käsitelty ryhmä 100 127,6* 82,3 ±3,7 ±2,1
Yhdiste (Esim.no. 161) Käsitelty ryhmä 100 127,5* 83,7 ±4,3 ±3,0 *p<0,05 **p<0,01
Taulukoista 2-4 ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat tehokkaasti luumassan vähenemisen estämiseksi sekä alentavat kalsiumin in vivo vapautumista luusta.
Seuraavissa viite- ja suoritusesimerkeissä käytetyillä symboleilla on seuraavat merkitykset: s:singletti, d.-dubletti, t:tripletti, q:kvartetti, d,d:kaksois-dubletti, m:multipletti, br:leveä, J:kytkentä-vakio, THF:tetrahydrofuraani, DMF:N,N-dimetyyliformamidi i
Viite-esimerkki l Jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli alumiinikloridia (48,Og) dikloorimetaanissa (500 ml), lisättiin tipoittain etyylioksalyylikloridia (48,0 g) ja fenyylisykloheksaania (48,0 g) tässä järjestyksessä, ja seosta sekoitettiin jäillä 32 1 0 2 8 9 6 jäähdyttäen 30 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kloroformilla ja uute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa. Orgaaninen liuos pestiin sitten vedellä, kuivattiin (MgS04) ja saatettiin tislaukseen vakuumissa, jolloin saatiin etyyli-4-sykloheksyylifenyyliglyoksylaattia (68,0 g, saanto 87 %). Kiehumispiste 163...165 °C/0,3 mmHg NMR (δ ppm, CDCl3): 1,40(3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (8H, m), 2,60 (1H, m), 4,43 (2Ks, q, J=7 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,96 (2H, d, J=7 Hz).
Viite-esimerkki 2
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 saatiin etyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliglyoksylaattia.
Saanto 80 %. kp. 152...154 °C/0,5 mmHg NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,8 (4H, m), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 7,18 (1H, q, J=9 Hz), 7,7 (2H, m) .
Viite-esimerkki 3
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 saatiin etyyli-3,4-dimetoksifenyyliglyoksylaattia.
Saanto 78%. kp. 158...160°C/0,1 mmHg NMR (δ ppm, CDCI3): 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, S), 4,41 (2H, q, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,5-7,7 (2H, m).
Viite-esimerkki 4 •
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä l saatiin etyyli-3,4-etyleenidioksifenyyliglyoksylaattia. Saanto 86%. kp. 172...175 °C/0,5 mmHg 33 102896
Viite-esimerkki 5
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 saatiin etyyli-4-heksyylifenyyliglyoksylaattia. Saanto 84%. kp. 160...162 °C/0,5 mmHg NMR (δ ppm, CDC13) : 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-1,8 (8H,m) , 2,67 (2H, t, £=7 Hz), 4,33 (2H, q, £=7 Hz) 7,28 (2H, d, £=9 Hz), 7,90 (2H, d, 9 Hz).
Viite-esimerkki 6
Liuosta, jossa oli natriumboorihydridiä (2,0 g) etanolissa (100 ml), lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli etyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliglyoksylaattia (34,5 g) etanolissa (200 ml). Kun tipoittainen lisäys oli saatu päätökseen lisättiin etikkahappoa (6 ml) ja reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla (MgSO,^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-2-hydroksi-2 -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)asetaattia (34,5 g, saanto 99%) öljynä.
NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,22 (3H, t, £-7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,32 (1H, d, J=6 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,1 (3H, m).
Viite-esimerkki 7
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 6 saatiin etyyli-2-hydroksi-2-(4-sykloheksyylifenyyli)asetaattia. Saanto 83%. kp. 85...86 °C (etanoli)
Alkuaineanalyysi: Ci6H22°3 Laskettu: C, 73,25; H, 8,45 Havaittu: C, 73,26; H, 8,46
Viite-esimerkki 8
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 6 saatiin etyyli-2- 34 102896 hydroksi-2-(3,4-dimetoksifenyyli)asetaattia öljynä. Saanto 82%. NMR (δ ppm, CDC13) : 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 3,10 (1H, d, J= 6
Hz), 3,87 (6H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 5,07 (1H, d, £=6 Hz), 6.7- 7,0 (3H, m).
Viite-esimerkki 9
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 6 saatiin etyyli-2-hydroksi-2-(3,4-etyleenidioksifenyyli) asetaattia öljynä.
Saanto 74%.
NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 3,41 (1H, d, J=6
Hz), 4,1-4,4 (2H,m), 4,26 (4H,s), 5,04 (1H, d, J=6 Hz), 6.8- 7,0 (3H, m).
Viite-esimerkki 10
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 6 saatiin etyyli-2-hydroksi-2-(4-heksyylifenyyli)asetaattia öljynä. Saanto 98%.
NMR (δ ppm, CDCI3) : 0,86 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7
Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 5,11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J=9 Hz).
Viite-esimerkki 11
Etyyli-2-hydroksi-2-(4-sykloheksyylifenyyli)asetaattiin (52 g) lisättiin tionyylikloridia (100 ml) ja seosta palautusjäähdy-tettiin tunnin ajan. Sitten reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännösöljy laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä, kuivattiin ·; magnesiumsulfaatilla (MgS04) ja saatettiin vakuumitislaukseen, jolloin saatiin etyyli-2-kloori-2-(4-sykloheksyylifenyyli)-asetaattia (50 g, saanto 89%). kp. 160...162 °C/0,5 mmHg NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,3 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz).
Viite-esimerkki 12 35 102896
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 11 saatiin etyyli-2- kloori-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)asetaattia öljynä. Saanto 89%. kp. 139...141 °C/0,5 mmHg NMR (δ ppm, CDC13) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,8 (4H, m), 2,7 (4H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,26 (1H, s), 7,0-7,2 (3H, m).
Viite-esimerkki 13
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 11 saatiin etyyli-2- kloori-2-(3,4-etyleenidioksifenyyli)asetaattia öljynä. Saanto 90%. kp. 165...167 °C/0,3 mmHg NMR (δ ppm, CDC13) : 1,27 (3H, t, *2=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,27 (4H, s), 5,25 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
Viite-esimerkki 14
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 11 saatiin etyyli-2- kloori-2-(4-heksyylifenyyli)asetaattia öljynä. kp. 152-155 °C/0,5 mmHg NMR (δ ppm, CDCI3) : 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7
Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 5,33 (1H, s), 7,19 (2H, d, £=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz).
1 4 *
Viite-esimerkki 15
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-hydroksi-2-(3,4-dimetoksifenyy-li)asetaattia (19,5 g) bentseenissä (200 ml), lisättiin fos-·: foritribromidia (8,18) tipoittain 50 °C:ssa ja seosta sekoi- T · tettiin 60 °C:ssa 1 tunti. Sitten reaktioseos pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla (MgSC^). Bentseeni tislattiin pois ja jäännös saatettiin silikageelikromatografiaan. Fraktiosta, joka eluoitiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:3, v/v), saatiin etyyli-2-bromi-2-(3,4-dimetoksifenyyli)asetaattia (18,5 g, saanto 75%) öljynä.
102896 NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 5,31 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8
Hz), 7,0-7,2 (2H, m).
Viite-esimerkki 16
Asetoniin (400 ml) liuotettiin 4-sykloheksyylianiliinia (50 g) , jota seurasi 47 % vesipitoisen bromivedyn HBr (147 g) lisäys. Sitten siihen lisättiin liuosta, jossa oli NaNC>2 (21,6 g) vedessä (30 ml), tipoittain 0^..5 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa edelleen 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos lämmitettiin 15 °C:een ja metyyliakrylaattia (147 g) lisättiin. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin Cu20:a (1 g) pieninä annoksina, mistä johtuen tapahtui eksoterminen reaktio, joka vapautti typpikaasua. Kun typpikaasun kehitys oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin edelleen kaksi tuntia ja sitten konsentroitiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattin magnesiumsulfaatilla (MgSO^j) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin metyyli-2-bromi-3-(4-sykloheksyyli-fenyyli)propionaattia raakaöljynä (91 g, saanto 98 %).
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-2,0 (10H, m), 2,5 (1H, m), 3,15 (1H, d.d, J=14 ja 7 Hz), 3,43 (1H, d.d, J=l4 ja 7 Hz), 3,70 (3H, • - s), 4,37 (1H, t, J=7 Hz), 7,10 (4H, s).
Viite-esimerkki 17
Liuosta, jossa oli etyyli-2-kloori-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)asetaattia (32 g) asetonissa (50 ml), lisättiin seok-·; seen, jossa oli tioglykolihappoa (14 g), K2CO3 (52,7 g) ja asetonia (250 ml). Tätä seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Vesikerros hapotettiin konsentroidulla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös saatettiin silikageelikro-matografiaan. Fraktiosta, joka eluoitiin kloroformi-etyyli- 37 102896 asetaatti-metanolilla (20:2:1, v/v), saatiin etoksikarbonyy-li(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)metyylitioetikkahappoa (31,8 g, saanto 81 %) öljynä.
NMR (δ ppm, CDC13) : 1,23 (3H, t, £=7 Hz), 1,8 (4H, m) , 2,7 (4H, m) , 3,07 (1H, d, £=15 Hz), 3,30 (1H, d, £=15 Hz), 4,18 (2H, q, £=7 Hz), 4,79 (1H, s), 6,9-7,2 (3H, m).
Viite-esimerkki 18
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 17 saatiin etoksi-karbonyyli(3,4-dimetoksifenyyli)metyylitioetikkahappoa öljynä (saanto 98 %) NMR (δ ppm, CDCI3): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 3,18 (2H, dd, £=21 ja 15 Hz), 3,87 (6H, s), 4,20 (2H, q, £=7 Hz), 4,81 (1H, s), 6,7-7,1 (3H, m), 9,40 (1H, broad).
Viite-esimerkki 19
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 17 saatiin etoksikar-bonyyli(4-sykloheksyylifenyyli)metyylitioetikkahappoa öljynä (saanto 85 %).
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,23 (3H, t, £=7 Hz), 1,2-2,0 (8H, m), 2,5 (1H, m), 3,18 (2H, dd, £=21 ja 15 Hz), 4,18 (2H, q, £=7 Hz), • 4,83 (1H, s), 7,17 (2H, d, £=9Hz), 7,38 (2H, d, J=9#Hz).
Viite-esimerkki 20
Trietyyliamiinia (46,5 g) lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli tioglykolihappoa (20,8 g), etyyli-2-kloori-2-(4-heksyyli-'] f enyyli) asetaattia (58 g) ja DMF:a (250 ml), jäillä jäähdyt täen. Kun tipoittainen lisäys oli lopetettu, seosta sekoitettiin edelleen yksi tunti jäillä jäähdyttäen ja tuloksena oleva seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Vesikerros hapotettiin konsentroidulla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla, Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin etoksikarbonyyli-(4-heksyylifenyyli)metyylitioetikkahappoa raakaöljynä (63,5 g, N .
38 102896 saanto 92 %).
NMR (δ ppm, CDC13) : 0,83 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,59 (2H, t, J-7 Hz), 3,11 (1H, d, J=15 Hz), 3,30 (1H, d, J=15 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=9 Hz) , 7.35 (2H, d, J=9 Hz).
Viite-esimerkki 21
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 20 saatiin metoksikar-bonyylifenyylimetyylitioetikkahappoa öljynä (saanto 98 %).
NMR (δ ppm, CDCI3): 3,11 (1H, d, J=15 Hz), 3,31 (1H, d, J=15
Hz), 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, s), 7,3-7,5 (5H, m).
Viite-esimerkki 22
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 20 saatiin metoksikar-bonyyli(4-kloorifenyyli)metyylitioetikkahappoa öljynä (saanto 87 %) .
NMR (δ ppm, CDCI3) : 3,03 (1H, d, J=15 Hz), 3,35 (1H, d, J=15
Hz), 3,67 (3H, s), 4,81 (1H, s), 7,1-7,5 (4H, m).
Viite-esimerkki 23 . Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 20 saatiin etoksikar- bonyyli(3,4-etyleenidioksifenyyli)metyylitioetikkahappoa öljynä (saanto 97 %).
NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 3,13 (1H, d, J=15
Hz), 3,30 (1H, d, J=15 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,26 (4H, s), 4,78 (1H, s), 6,8-7,1 (3H, m).
" Viite-esimerkki 24
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 20 saatiin 2-[etoksi- karbonyyli(4-sykloheksyylifenyyli)metyylitio]propionihappoa öljynä (saanto 89 %).
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,1-2,0 (16H, m), 2,5 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 4,88 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
Viite-esimerkki 25 39 1 0 2 8 9 6
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 20 saatiin metyyli- 2-karboksimetyylitio-3-(4-sykloheksyylifenyyli)propionaattia öljynä (saanto 84 %).
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2-1,9 (10H, m), 2,5 (1H, m), 2,96 (1H, d.d, J=l5 ja 7 Hz), 3,35 (1H, d, J=16 Hz), 3,49 (1H, d, J=16 Hz), 3,52 (1H, d.d, £=15 ja 7 Hz), 3,68 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 7,12 (4H, S).
Viite-esimerkit 26...41
Olennaisesti samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty Taulukossa 5.
• · 40 102896 TAULUKKO 5 •(cJ/-C0C00CzHs R2 3 2
Saanto s.p.
Uiite-esim. R1 , R;_(%) CC/mmHg) 26 H, 4-CHj 85 112-115/0.4 27 H. 4-(CH,),CH- 75 124-127/0.4 28 H, 4-(CH,),C- 82 140-142/0.7 29 H, 4-C,BsC(CH,)2- 75 145-148/0-4 30 H. 4-(08,),008,- 59 150-153/1.0 31 H, 4-[^\- 84 153-155/0.5 32 H, 4-(^)— 78 170-172/0-5 33 H. 4-[^VCHi 69 160-162/1.0 / 34 8, 4-<^]XCHl 75 172-174/0.8 35 2-CH,, 5-CH, 85 116-118/0.7 « 102896
Viite-esim. pi P* Saanto s.p.
No. ’ (%) (eC/mmHg) 36 2-CH,. 4-CH, 85 (uudelleenkUeytys __heksaanista)_ 37 3-CHj, 4-CHj 89 125-127/0.8 38 3-C2Hs, 4-C2Hs 90 133-135/2.0 39 2-(CHj)2CH-, 4-(CH,)2CH- 64 130-132/0.4 40 3. 4-(CH2)j- 75 138-141/0.3 41 3, 4-(CH2)s- 70 153-155/0.2
Viite-esimerkit. 4 2. . .57
Olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkiäsä 6 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty Taulukossa 6.
42 1 0 2 8 9 6
- I LO - LO
rs -h w coco r-N co en
C'- > CM · —i C'- · CM
Il , ^ CO II . CO
—> - C— » LO ·—51 - C— - r~\ - /-s r~N - - r~s r*\ *> co r~\ en w /~s —> C'- /s
rt - Il . CO H , »E - Il . E
<=a cc —> il. *->' as cc — o co - —,1 « en cc co * cc
O Mr Ό - Ό Mr CM Mr CT CM
0 LO * T3 » 05 —i « MT ^ CM CC «33 CM LO CM CC O' £ . —i CC CO ••/-s CM Ξ a —< Mr M/ —< ^ W —« Mr -·=Τ 5 a - o s,/ rr - i -ooi -* „ r~s o* co co o o S r^ co co «o . .—I . -rj* Γ-~ ro >v_r II CO C"- Il , v-/ II, ·—I -M* "> 01 ·—»I - LO * ·—»I * ·—>1 - ' 2 - « r-\ - /'-'n co - r-\ ^~s z T3 E en *J Ό . *j V) Ό
* - E H “O t'- » - O
CC DC - ^1 CC rt - CC CC rt co·—i en - co l, s~\ co co u r-\ ^ Mr '—r CM Ό Mr XJ W M* Mr χ) co I ,_i θ' «—« Mr » r— » * CD CO - * ω c cm en cc cm se cc co cm cc tn >, CD ...CM · —I —. · · —* ^ ^ π —h CM 'rt' w —I MT MT O ~-i mt w >. en
0) JX
4_i ω ~ ·Η o
u ^ I
O C -I
—’ <D CO C-.
. ω e o n .h I -t—. ^ . rH +j LO 4_1 '-t Ό (0 J) o 0) —I 1-(.-1 Ό d cd :o :ö :o n -m ^
D -H
O \o CO CO CO (M- « ^ on en en en dc c mt o 2 o ro o ^ o
DC DC
. ' Y“°
A CC I rN
«s O O
.O. “ = ö o g y^K s * = o " 'ei - ' o o « ce; ca ^ Mr mt cc
I I N
K ^ -^r co - - -n*
CC DC
’: dc • ε
i—I
n0 CO
ω
5 m CM CO ^ LO
^ 'C4 ^ O -H .
_1 >-i o
r3 > z I
<c t— 43 102896
CO II , I
* i m • "«a* n\ o tn · -rr ✓—s
CM · T3 E CM —i · M
- ^ » -rr w ns i ae ax * en /—\ ι aa
/O e— «O CM CO ns —ι CO O -TT
m II V_/ CO . v_y <si —^ o cm e» a -¾1 cg O * * ’—1 co - co O <-* o-\ · CM JS n\ en w /-\ 0 » *o f» i - in il . u c^~ ECO- ^ XX » —>' cm .o · E CO «3 /—S · .—I EC · - o, M^UMCn —ι W — Ό f—* 35 c/3 CX N ί - Il - f» - - .—i CM · K nl r\ M1 rt a w ac
· Cd .—I - N Ή (M -=r —I
w '—I —' ^—/ Ό il CO · ss II v_/ —'
01 * sn ,—i - ·—>| - LO —* —>1 CO CM X
rs ns '— se - ns - en « . .—, ^ z en · · cm *-> e ns . *j ns · _*
* CO LO - »EC» -ELT3+J
ac » » cm se se - « re - - ra CD ns ns en en SS ns en SS ns sn <n E w v_v cm en oo E _ o · * -h in v n en sn i oo x k cm en 'X* "-m cm ·—ι χ
en · CM CM ns .... · · CM
o ^ w en —i cm -rr ό .—ι cm w
>N
(U ^ 4-i Ti
•ri C
?] * ra « C Q 03 w « M® >, a) e ι
^ ,ί: en »J
^ ^ C-- -e .Q
. Q) o —I --1 ·° o. o s :o :o χ Ή
χ χ -H
° n\ \p e» co co en a oX en en en 05
CO
‘ S όύδ
^ Y III
^r O’ Ό* O' " re rc se se ε .-1 tn ω ι ω CO f— OO 05 o* ^ · *
H O
^ z: \ 44 102896 I s3* LO to - Ρ- co co sr —< co rr χ sr co • sr 33 ... · · cm · o —I I sT CM Tf N CM sr W CO·
- —> W -Il I LO -LO
As C— /—S CO CD As O CT) AS -
As N -¾1 Π V) CO·· CO /—s As
n II.-· - ST CO - rd* CO -EE
<=S —>' A> C^~ 33-- 33-- 33 * - o - L. CO /-N CO As As As CO 33 33
Q —> Xi As s_/ LO LO s_/ LO LO CT) W CO -TT
o - - CO CO II . Il . C— Il . Il . Il . CO ^ V_/ 33 33 CM *—>' —>· CM —>' -)1 —CM sr CM ^ g CO ·—I U ... .... . · · 3 a W .O CM Ό Ό CM Ό Ό Ό CM sr P"- 3 a CM LO - ... .... -Il
, CM sr 33 ASX A E K K As O O
*θ . . —· C— ·—' —· C"— —i —i CM t^-·· CO
s_y —i CO Μ>· Il V X N—✓ il t ' W Il sr Γ"» —>
Cd - sr ·—>1 CO f— —>1 —i CO C— ·—> I « - - .
rs As O —i · sr CM - sr CM ·—> - AN O
2: «E· *J.. -J · · · -4-i LO LO
--LO - CO LO - CO LO P— -Il II, 33 33 - 33 - - 33-- - 33 >1 —>1
CO O AS CO AS AS AS CO AS AS As CO
s_/ —i E s—' CO E E W (Λ E CD WOO
CO s—/ f"- - - - CO - - Il C— - · , — —< 33 —i 33 33 33 -h S K ^1 —> 33 33 m · CM As · M CM rr · CO CM · .—i ·—> ^ .—i CM S^ M .—i s_/ s_/ ,—i s ' s_v Ό .—i s_^ s^> 4-i >s Ä 0) u £ o ^ c
<D
• 0) C
Q_ >—* H
’ ’ä) "o >N ^ ^ «I -Q 3 ·—> ·—> -} —)
33 · Ή rH |—H
=2 —( :o :θ :o :o 0 c ^
JP o\ CO CO t>- LO
^ W CD CT> CD CD
o ·* V / 33 33 · 33
V V V
01 LO sT sT
• * m ·> n n n 33 33 33
Oi C_> O O
| CM CM CO
sr ·: e *
* H
" U) 0)
^ O ·—< CNJ CO
-*“* LO LO LO LO
•A| ·
O
> z 45 102896 » ι * ·
✓—s CD - * /"N /-N I OO
C- · CO /-S- /'-'.toto CO —i O
ii , E r-\ E n I n i ...
—- C— -E · ·“>' —i CM
* /-\ I CC- CC - - -
/-s —> U .—i —i CC /"N M Ό fl SS
n - ,Ο CM E W - - E CO CO
cy CC - C— —' Ό* EC CC -II. II.
O CO EC · f K · —i CC*-)1 2 3 4"-)1 0 W —« /*> CO · "^3* N W W CO - - c_) —v> « i -^r w iolo ' ·σ ό cm —> e— i co co oo o - - E > · CC · CD ... .pese
a -.00-1 cm · o- —i co LO
D, - - « ·>5* I ... - w , en <^~s - en /"-» ✓“n r— cc t^-r--o e^-n· c^- e— —\ θ'- ίο
V-f II II · - E CO II . II. Il , E II , · LO
CC '“il “il LO EC » · *—>l '“il —il - —i1 CO » -g --- in e o ---se - -/-n y -j cr o*s '—i CM w *» . -*j o’ co *j C"~
- - E v_y W - - - V-^ «EH
CC CC Ό* LO EC K K K 'f ΕΠ * —il ID ^ K O · · —« en CM CM · CO CC - /“n
V V CM e —H CO W W W W O* CT E
CO CO M-' - I I .—. f— CO CO I cz>
—« CO "d* EC -.-HO' —< OO —> —. CM en K B
. . · O- ... .... · · CM CO
—.CM^V-^ —< CO LO -I CM TT N —. CM M-' in
>N
4-1 >, ._ 0) oU -
O
“ C
<0 ^ C >s >, >- >- ,h1 "> ^
0.-¾ O'-1 “4—1 —I
. T3 o :o :o :o m en o ° _ 44 '5 4-1 C \o 4J e 00 e co °\ en rt en rt ,o > >
^ X X
Hl . CC » I .1 1 i ci I I « Hl n O CC EC r"s /">
Cd I O O »h N
-rr un CC EC
. ^-\ /~\ C_> O
. r? n V ' v—4
- Hl EC K I I
Q4 pc O O Tr ""5*
N W
o II
i cm o* co co co : e * i-t * U)
<D
45* LO CO Γ" 2
" LO LO LO LO
3 •rl · 4
•ri O
5 > z 46 102896
Viite-esimerkit 58...73
Olennaisesti samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 11 saatiin Taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
TAULUKKO 7 RS£V, R 3 2 Cfi
Viite-esim. pi p 2 Saanto s.p.
No. ’ (%) (°C/mmHg) ^ ^ kvant. Huora 1) 59 H, 4-(CH3)2CH- 82 116-118/0.5 60 H, 4-(CH3)3C- 91 135-138/0.5 61 H, 4-C2H5C(CH3)2- 92 135-138/0.5 62 H, 4-(CH3)3C*CH2- 99 138-140/1.5 63 H, 4-[^>- 89 152-154/0.6 64 H, 4-/)— 98 Huom 2) : 65 H. 4-[^^XCH' 91 158-160/1.0 66 H, 4-<^XCHj 85 163-165/0.7 67 2-CHj, 5-CHj 88 108-110/0.5 (jatkuu) 47 1 0 2 8 9 6
Viite-esim. Dl Saanto s.p.
No·_K ’ K_(%) CC/mmHg) 68 2-CHj, 4-CHj 93 115-118/0.5 69 3-CHj, 4-CH3 90 118-120/0.7 70 3-C2Hs, 4-C2H5 kvant . Huom 3) 71 2-(CH3)2CH-, 4-(CH3)2CH- 95 129-132/0.5 72 3. 4-(CH2)3- 92 128-132/0.3 73 3. 4-(CH2)6- 89 145-148/0.2
Huom 1) NMR(5ppii,C DCi,): 1. 26(3H, t, J = 7).
2. 36C3H, s), 4. 1-4. 3(2H, ), 5.32(lH,s), 7.1 9 (2H, d, J = 9), 7. 38 (2H, d, j = 9) • *
Huom 2) N M R (<5 ppm, C D C 03) : 1. 24 (3H, t, J = 7), 1. 3-2. 1(12H, ), 2. 7 ( 1H, m), 4. 20 (2H, q, J = 7), 5. 30(1H, s), 7. 18(2H, d, J = 9), 7. 40(2H, d, J = 9)
Huom 3) N M R (<5 ppm, C D C t3) : 1.20(6H,t,J = 7), 1. 26(3H, t, J = 7), 2.66 (4H, q, J = 7), 4.23(2H,q, J = 7), 5. 31 (1H, s), 7. 1-7. 3(3H, m)
Viite-esimerkit. 74...90
Olennaisesti samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 20 saatiin Taulukossa 8 esitetyt yhdisteet.
48 102896
Il i LO * -—I I - -EC
co te —> -*zr ec e-s .—i
• /-s —i -eP /-s, - CO CO W
T3 O* CO W - OO Ό /-s ,—I CO
- * Il I O O III - O- f ^ O) Il I OO
EC /-"M —> O (O “i EC 11 | Ό CM -> 1 .
' E · —' —( —» Λ · - -er e"S
W - T3 CM II I T3 W - O —I T3 * OO
en ec - - —> oo σ l - -/-su, O CM EC /-s -EC O - JO e“\ EC C''- —i /-s · W CM Γ-- T3 CM · EC - C-~ —· il .
« CO CO W II i * CO CM EC Il , W —s1 T3
es - CO ’—»1 EC ·—I - s_/ .—I —V LO
O 0^0 - —' CM /-SOW - O CT EC
Q W I · ~» W . « IM in *> · »CM
0 - —· t"~ - —> - · -er - co ec w
EC · EC CO EC · EC - CM CM
E co -er /-s co · /—\ en »en co e-\ w -*p O. W -CO W CO 00 W/-S - w c-~ en CL Ti /s II (D « · σι to O -ep II , "—I e— CO LO —CM /-s EC CM —· M CM —>' · * · CO ·—i · Il · - O* /—s
W CM II. Ό —* ·—I W i ·—i I EC ·—i CT - OO
01 - —>' * -il, co -ο* - - /-s π EE /-n - EC es ->i oo es /~s to w es K to oi EZ e— Ό CM C"- - · OO C— - CO E— CM·—i M , - W II , Ό TP II , Il . EC CO II . W II , Ό *—>1 EC O— —>I - - —>1 ·—>1 —-< · ·—»I - —>1
- - EC /“s » - W C"- -EC - EC
-JW · Ό ·—i E T3 -J -ep - *J CM Ό N
• CD N - W -COe-s - w s_/
EC CM - EC ·—i EC EC EC M EC "ep EC CO
CO · e-s CO ·—i CM CM COCO - CO CO —i CM
W CO M W 'W W W - EC · \_e •er - - CO CO CO CO -epe-s.—I CO —i CD C"~
CM O EC CM - · CO CM CO W CO -CO
• LO —I /-s "Tp · · .—I -er e“s · /-S
—i —i w .—i e i —i il co o in co in oes
-U SO O CD CO CO
e o\ en en oo σί COM-/
CO
en
^ § Oi EC EC EC EC
m O O O O EC O O-DS
g I
V-00 X l s-\ N^icsi n O O <·» jSr “ s 2 2 § ~ - - Λ ° o
Oi Cti ” ^ V-y ie
I I M
CC ^p ^ o
- - *eP
: EC EC
• E
H 33
CO
Q)
CD I
CU
5 tl . ^ LO CO Γ-— 3 -H O ^ ^ O- D ' > 2
“H
3
CD
h— 49 102896 • /--s co
• •^τ'ςτ —I - · σο - .—I
AD I CO - · a~s EX •«a1 II i EC · AD
(/) .—I· eg -c4 cn .—I . —> oo rj· O) . . c— — AD II I W4 AS - W - II .
3X -¾4 » w LO -V N CD Ό — AD —i1 cm - ad cn ·—I · .—1« . co
W AD OO · II . Ό CM II , Ed CM — CT
OO CO II I CM —> - —»'CM I II ,-
-C4 — —) - EG AD AD - W t31 ·—>' 3C
AD · Il I · AD Ό CM (/) E Ό LO As · 1 CM
o CM ·“>' T3 E - W - 1 .—i (/) ·—ι Ό W
CJ ... 1 EC CD e, CC EC --CD
O AD Ό Ed CC —I —I O CM —I C— C Λ K 1 Q C— 1 CM OO V · · ^ \^ · ^ (/) — O II , S V W O t"— EC W4 O AD - W Γ“- — —>' — CM —CO -—I — CO (/) EC ECCM 3 E - W —I · · AD W · · « — CO ΓΟ A 3 D. —> — · CMfOnro CMMSV> U « v a - co I - — I - — ίο co - ., ^ EC·1 A K · CO AD W OO CM - ΕΠ ra
CO CO A · LO — O · CO — · AD .—I
W W - (/) — — W — — — OOOO— COW '
Q£ CO AN - II , CM -II,·1 - — CO
3E CM CO EC AD —I OO AD AN —>1 Ό4 As AS II , CO A
2 · — —< t''' » · CT> C-— - - CD CD ·—>· · CD
— II , v-/ II . T3 TT II , II , O A II , II , - -¾4 II , - 1—5' LO > I 1 » ·—) I ·—>1 » C"“ —11 —, I ή - 1—11
As - CO As 1 EC A -Ed II - - - AD - (CO · CO 1» — Γ— Ό 1j .—I —>l Ό 1j K N Ό
- 1 Tj II - W II - - w - - - ·—I II
S X A Dl EC C— -11 EC EC LO CT EC EC w —>1 EC
CX> — E - COO -CM COO -CM COLO -CM
W W - TO W · CT W W -MW WO CT W
O CM EC - LOCO - OO CO CO CM (O CM -LO
CD — CM EC CM - EX CO CM - W CO CM CO X CO
• · W CM · AS CM · · A OO · As CM
O CO CO W — Ewe— — E — C^- — E W [— 0
AS
“so cn CO OO LO
os oo oo oo cn
CD
in
X X X X
n
I X
04 , O
:-1000
“ Y I I I
^ -^14 -¾4
EC ax EC EC
« ε •I—f U) to Q) OO CD ·—i OO oo -( rt o 1
Z
50 102896 cm as .
SC · ON - .—1 - Jx; o •'a* ε on os on oo co o' to as
•—1- - €0 —I C·— ¢/) —I CO N_/ .—I CO
ON as - CM - · CO II I N-y' .—I co ό as o' a: -a* n co o co • ·—I co - c— co - - ...
CM II I LD \S ON - v_/ ON on CM Ό C-» I o · CO CO On CO CO ε - . i co - co —I in co —< on as .—>
on · ό I n , - n , as .—I
«» ·—1 - —I CM —as CM —s1 CM II \~f
<sj - as --CM -- <—> CM
ο Λ -n N Λ TJ V ON Ό o ON -, CO ON
Q (Si - OT - CO (/) » · V) -j· . (/) c_> -COON -330 - 3S C'— -co- -- as co w ac —I as <— · u as - as a
ε CO · CO V N CO N—> on ,jQ CO ON —I S
o. w co as co - \s co oo - co n—/ _y
Q. LO - —I CTO CO On CO - as CO —* .—I -4-J
ft. CM ON W CM ‘ V) CM · S3 -h CM II . OO CD
•o -COCO · CO . CO —I W >1.
W ·—I —> CO CM - as On CM - W 05 .—I - o' On
02 II . - ON .—iCO - ON OO O - Ό - CO
3E On -)1 O' On CO V On CO O · On -On
2 0— - - C-- —I CO L. IN- —I · CD N K N L
II Ό ON II II O O II , II , LO —ι II , .—ι II JO
-“>1 · C~— —>1 *—>1 · . >—>1 *—)I - . -)1 n / —»I .
-as ii » - in as - - on on -oo - as -*-> —ι —si *-> Ό · ·—-t Ό C— OO <-> CO O' —· - - - on -- ii ii ...
as oo cr as as c-- o as as -si -si as co as r—
CO O - CO .—ι II -^T CO —ι « - CO On CM O
N_^ · as N_y w —si · N_y N—/ O' Ό c— N_^
CO CO CM CM O -Oi —«O - - 05 II CO OO
—ι - w cm —ι o* - cm —ι as as —> —s cm
• ON O · · - ON · CM —I · - ON
—ι ε cm —ι co as m —> co n_/ v_/ .—ι c* ε 0
ON
c \o CM CO c— o CD ON 05 05 05 05 CD ^
If) os as · as as as
PS
:,1 as o v/ OS Ο Ο Ϋ 1 1 J+.
- lo 'a* ^ 02 PS PS " ι as as * loo "
-a* 1 1 T
.· co ύ as* Ή cn ω
11 CM CO per LO
CO CO oo oo • Ή · ,
--1 O
> z: \, 51 102896 * SC ·—* /Λ * · EC - —< W * CO * CO -
CO V-' LO EC ·—i EC C- C'·' x /-N
w co 05 co rr iii co III ii ι s ίτ n
C^- —« '—« W —> S-J ·—>' *“>' <—I I
CM II i · CT) CO - Ό* - - .—I LO
* "V LO OO Ό *J *J 05 · \ .—s · - c-"- --.—I'srco
* υ CO N K I LO LO -X
/-\ - t>— II . - —' *—h \ \ CO O K
C— 33 11 I '—>1 0's CO CO * N rH
n II . - E N N X X /~\ II , ca —W - Ό -CO EC EC E ~V 05
O · CM σ 33 /~s CO CO - - CO
Q -J —I - EC CM CO OT V V K o' 0 . ec —1 w - . co-c-^r-xr —.
C CO CM O CO O K IN ^ V IO · D
ε co - r-* -co—I · · 0 \ 3 O. v-/ on co co cm —« '*-/ ·—I .—I · co in v a co e ·—< iii'-^j* -»cox» jj 00 - · Γ" 05 CO /-\ /-s I EC LO m *0 · 33 ^ - ... C" OO —< \ v-/ —< cm · r\ —1 *o 11,11,.^00 /7
01 -W^-NE . . . w —>1 CM CO X
EE Λ -H (D /-S3E/-S - - - LO EC
Z C"~ '—I EC C"'· —' O- l_ --J *J f~s . ,—I \
11 CO II , CM II , II O - - E CO 'w' E
—>1 I —>1 v_/ —>1 CM —>1 - LO LO - - 00
-C"~ -CM - —' - EC \ \ K o CO X
Ό · Ό —> CT — CM CM CM N - CO
-CM -O- -CO - W xxv^/||^r\_> 33 - EC I on EC - ECO EC EC CM —11 - tt CO On —' 05 CO CO O-N CM CO COCO · - ^~s w o- w w c- w · w ^ cm σ’ e t-"
-1 II O CO U O' II CO CO O' CO I « «I
CM —>1 'a* ~ J=> CM '-I CM - CM CO O LO 33 1—
. . . f~\ . - · . · · \ CM
*—1 T3 CO 00 EC —1 -» ·*3< E *—1 .—1 CM CM W
0 c ^ n\o 'T 'a* co
C\ CO 05 OO
TO w CO
CC EC EC K
0 fl ( * · * « I .
• 1 I
N II n «
Qi EC EC On
O CJ N N
. N N EC EC
/'N O C_> — r> n v_/ \_/
01 EC 33 I I
O O O' -vT
c_/
II
cm -ar co co * .
E
• rt
CO
<L· 0) 4-> co r— 00 • ^ . . 00 00 00 • 0 > z 52 102896 as (/) an x - as
C'- CC E ^ E
. U II I -h ^f·.
—. .O —> W V n E
- - - LO O CO CO
λ s σ co co —H w
C"-. O" · II , CO
ii I v in tt cm —> · LO \ - - C--~
An - C— CO AN AN Ό I
n mJ X (/) E - O
· CO 03 * * £ · O LO - >—I LO ΠΕ ·—I C*—
Q \ ,-n \ CO W
0 CM E OO CM V CO Λ X * LO X O CO V) a £θ CO Ξ As CM CO cc
Q. N_>> N_^ E I - —I
_ OO OO A CO ^ A W
CO S CO E · CO 05 · .—> n , -co —· —i r~- 01 *—· - —>1 -«3* - il , S · /A · · M A\ -il M1
2 an t— CT AN · C— - - AN
E II , - E O- Il , Ό A (/) - —>I LO * I —»I - C-.
CC - \ EC O -CC II U
CO —1 CM CM —1 —I -nI O
M/ - x v_/ C— - s_s
CO LO EC - E N σ E
• \ —i · A CO O - .—i
—cCON-^-^CO MV EC W
I X 05 I - ->cr CO CM o —I CC —' ·—ILO CM - W05 • CO · · \ · AN 05
-HC/CO^fOO -hE-iS
0 an ·*->
C \o CM C
ro «a c to ro ^ >
LD X
m
01 EC SC
O
• * n λ • ‘ Oi an an
CM CM
- CC cc o o ~ N_/ N_y
Oi I I
-m* -e* co co ε - ιΗ
<D
, CL) I +> en o ; -h . co en ' -M o > z i I · · I » !
Viite-esimerkki 91 53 102896
Kaliumtioasetaattia (CH3COSK, 8,31 g) lisättiin pieninä annoksina liuokseen, jossa oli etyyli-2-kloori-2-(3,4-dimetyyli-fenyyli)asetaattia (15 g) DMF:ssa (80 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, jonka ajan lopussa se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-2-asetyylitio-2-(3,4-dimetyylifenyyli)asetaattia (16,5 g, 94 %) öljynä.
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,21 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,0-4,35 (2H, m), 5,2 (1H, s), 7,05-7,2 (3H, m).
Viite-esimerkki 92
Morfoliinia (21,6 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli etyyli-2-asetyylitio-2-(3,4-dimetyylifenyyli)asetaattia (16,5 g) etanolissa (80 ml) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktio-seos kaadettiin veteen, hapotettiin 2N-HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO,}) ja liuotin tislattiin pois. Lopuksi jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan kloroformi-heksaa-nin (1:3, v/v) kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-tioT2-(3,4-di-metyylifenyyli)asetaattia (8,8 g, 63 %) öljynä.
NMR (δ ppm, CDCl3:ssa): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,23 (6H, broad s), 2,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,60 (1H, d, J=7,5 Hz) , 7,0-7,3 (3H, m) .
Viite-esimerkki 93
Seosta, jossa oli etyyli-2-tio-2-(3,4-dimetyylifenyyli)asetaattia (4,5 g), 2-bromivoihappoa (3,3 g), kaliumkarbonaattia (5,5 g) ja DMF:a (30 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, jonka jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin :· eetterillä. Vesikerros hapotettiin konsentroidulla suolahapol la ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä, 54 102896 kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 2-[etoksikarbonyyli(3,4-dimetyylifenyyli)metyylitio]voihappoa (5,5 g, 89 %) öljynä.
NMR (δ ppm, CDC13): 0,9-1,1 (3H, m), 1,1-1,3 (3H, m), 1,6-2,0 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,97 (1H x 1/2, t, J=7 Hz), 3,38 (1H x 1/2, t, J= 7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,78 (1H X 1/2, s), 4,80 (1H x 1/2, s) , 7,0-7,3 (3H, m) .
Viite-esimerkit 94...97
Olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 93 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 9, öljyinä.
55 1 0 2 8 9 6
Taulukko 9 CH3v CH3-<n^CH-C00C2H5
S-CHCOOH
R
es^®' R 5aant° NMR( S ppm,CDCfl3)
No________ 1.23(3H,t,J=7),2.25(6H,s),3.0 94 H 90 5(1H,d,J=16),3.29(1H,d,J=16), 4.18(2H,q,J=7),5.13(lH,s),7.0 -7.3(3H,m),9.98(lH,br s) 1.23(3Hx3/5.t,J=7),1.27(3Hx 2/5,t.J=7),1.37(3Hx3/5,t,J=7), 95 CH3 90 1.44(3Hx2/5,t,J=7),2.24(6H,s), 3.16(lHx2/5,q,J=7).3.59(lHx 3/5,q,J=7),4.1-4.3(2H,m),4.86 ____(lH,s),7.1-7.3(3H,m)_ 0.75-1.05(3H,m).l.15-1.30(3H, m),1.3-2.0(4H,m),2.24(6H,s),3.
96 C3H7 88 04(lHxl/2,t,J=7).3.48(lHxl/2, t.2=7),4.1-4.3(2H,m),4.79(lHx l/2,s),4.80(lHxl/2,s),7.05-7.3 (3H,m) L20(3Hxl/2>t(j=7)1 21(3Hxl/ 2,t,J=7),2.22(6Hxl/2,s),2.23 ·; 97 88 (6Hxl/2,s),4.0-4.3(2H,m),4.49 (1H,s),4.52(1Hx1/2,s),4.55(1H _____xl/2.s), 7.0-7.5(8H,m)_ 56 102896
Suoritusesimerkit Esimerkki 1
Tetrahydrofuraaniin (THF) (400 ml) liuotettiin metoksikarbo-nyyli(4-kloorifenyyli)metyylitioetikkahappoa (71 g), jota seurasi oksalyylikloridin (39 g) lisäys, ja sitten lisättiin DMF:a (5 tippaa). Seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli, se konsentroitiin ja jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin (100 ml). Liuos lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli alumiinikloridia (69 g) dikloorimetaanissa (400 ml), jäillä jäähdyttäen. Kun tipoittainen lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kloroformilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSOij) . Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin silika-geelikromatografiaan. Fraktiosta, joka eluoitiin eetteri-hek-saanilla (1:1, v/v), saatiin metyyli-6-kloori-3,4-dihydro-lH- 2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia kiteinä (27 g, saanto . 40 %) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä levyjä.
: sp. 118 . . . 119 °C
Alkuaineanalyysi: C12.H9O3SCI Laskettu: C, 51,47; H, 3,53 Havaittu: C, 51,40; H, 3,58
Metanoliin (100 ml) suspendoitiin metyyli-6-kloori- 3,4-di-.· hydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (21,5 g), jota seurasi 2N-KOH:n (70 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tuloksena oleva reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-kloori-3,4-dihydro-” lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (18,8 g, saanto 93 %) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja.
i i t 57 102896 sp. 220...221 °C Alkuaineanalyysi: Cioh7°3sc1 Laskettu: C, 49,49; H, 2,91 Havaittu: C, 49,51: H, 2,91
Esimerkki 2
Eetteriin (500 ml) liuotettiin etoksikarbonyyli(4-heksyyli-fenyyli)metyylitioetikkahappoa (63 g) , jota seurasi tionyyli-kloridin (33 g) ja sitten pyridiinin (5 tippaa) lisäys. Seosta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia ja sitten konsentroitiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) . Tämä liuos lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli alumiini-kloridia (50 g) dikloorimetaanissa (350 ml) , jäillä jäähdyttäen. Kun tipoittainen lisäys oli lopetettu, reaktioseosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen 3 tuntia ja sitten se kaadettiin jääveteen. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesi-kerros uutettiin kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin silikageelikromatogra-fiaan. Fraktiosta, joka eluoitiin eetteri-heksaanilla (1:2, v/v) , saatiin etyyli-6-heksyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotio-pyran-4-oni-l-karboksylaattia öljynä (42 g, saanto 70 %).
. NMR (δ ppm, CDC13) : 0,83 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-1,7 (8H, m), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 2,64 (2H, t, J=7 Hz), 3,27 (1H, d.d, J=16 ja 1 Hz), 4,24 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (1H, d.d, J=16 ja 1 Hz), 4,41 (1H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=2 Hz).
Metanoliin (150 ml) suspendoitiin etyyli-6-heksyyli-3,4-di-: hydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (41 g), jota seurasi 2N-K0H:n (150 ml) lisäys. Seosta sekoitetiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-heksyyli-3,4-dihydro-1H-2-;* bentsotiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (27,5 g, saanto 74 58 1 0 2 8 9 6 %) . Uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista tuotti värittömiä levyjä.
sp. 66...67 °C Alkuaineanalyysi: C]_gH2o03s Laskettu: C, 65,72; H, 6,89
Havaittu: C, 65,73; H, 6,90
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin etyyli-6-syklohek- syy1i-3,4 -dihydro-1H-2-bentsot iopyran-4-oni-l-karboksylaatt ia.
Saanto 69 %. Uudelleenkiteytys heksaanista tuotti värittömiä prismoj a.
sp. 51...52 °C
Alkuaineanalyysi: C1gH2203S
Laskettu: C, 67,89; H, 6,96
Havaittu: C, 68,08; H, 7,01
Metanoliin (200 ml) suspendoitiin etyyli-6-sykloheksyyli-3,4 -dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (52 g), jota seurasi 2N-K0H:n (100 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, se kaadettiin veteen, hapotet-tiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros . pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-sykloheksyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentso-tiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (33g, saanto 73 %) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä levyjä.
sp. 171...172 °C.
Alkuaineanalyysi: C15H18O3S - Laskettu: C, 66,18; H, 6,25
Havaittu: C, 66,16; H, 6,28 59 102896
Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin etyyli-3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-nafto[2,3-c]tiopyran-4-oni-l-karboksylaattia öljynä. Saanto 81 %.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,75 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,19 (1H, d, J=16 Hz), 4,18 (1H, d, J=16 Hz), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,31 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,81 (1H, s).
Metanoliin (20 ml) suspendoitiin etyyli-3,4,6,7,8,9-heksahyd-ro-lH-nafto[2,3-c]tiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (2,9 g), jota seurasi 2N-KOH:n (10 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-nafto[2,3-c] tiopyran- 4-oni-l-karboksyylihappoa (2,3 g, saanto 89 %) . Uudelleen-
kiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, s.p. 204.. .205 °C
Alkuaineanalyysi: C^4H1403S Laskettu: C, 64,10; H, 5,38 Havaittu: C, 64,38; H, 5,40
Esimerkki 5 • i
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin etyyli-6,7-etylee-nidioksi- 3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksylaat-tia öljynä. Saanto 73 %.
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 3,21 (1H, d.d, J=16 V ja 1 Hz), 4,15-4,35 (6H,m), 6,72 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Etanoliin (200 ml) suspendoitiin etyyli-6,7-etyleeni-dioksi- 3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksylaattia (55 g), jota seurasi 2N-NaOH:n (200 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin 102896 60 tislattiin pois, jolloin saatiin 6,7-etyleenidioksi-3,4-di-hydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (32,5 g, saanto 65 %) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, s.p. 207...208 °C.
Alkuaineanalyysi: C]_2Hio°5s Laskettu: C, 54,13; H, 3,79 Havaittu: C, 54,37; H, 3,82
Esimerkki 6
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin metyyli-3,4-dihyd-ro- lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia öljynä. Saanto 73 %.
NMR (δ ppm, CDC13): 3,25 (1H, d, J=24 Hz), 3,77 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=24 Hz), 4,47 (1H, s), 7,0-7,5 (5H, m), 7,9-8,1 (1H, m) .
Metanoliin (150 ml) suspendoitiin metyyli-3,4-di-hydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (32 g) , jota seurasi 2N-KOH:n (150 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa tunnin ajan, kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksyylihappoa (22 g, saanto 73 %). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, s.p. 124...125 °C. Alkuaineanalyysi: C10H5O3S Laskettu: C, 57,68; H, 3,87 Havaittu: C, 57,88; H, 3,90 ' ‘ Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin etyyli-6,7-dimetok-si-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-one-l-karboksylaattia. Saanto 69 %. Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä sauvoja, s.p. 82...83 °C.
102896 61
Alkuaineanalyysi: C14H15O5S Laskettu: C, 56,74; H, 5,44 Havaittu: C, 56,95; H, 5,44
Metanoliin (20 ml) suspendoitiin etyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksylaattia (6 g), jota seurasi 2N-K0H:n (15 ml) lisäys, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (4,4 g, saanto 82 %). Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä prismoja. s.p. 212...213 °C Alkuaineanalyysi: Ci2Hl2^5S Laskettu: C, 53,72; H, 4,51 Havaittu: C, 53,76; H, 4,61
Esimerkki 8
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin metyyli-7-syklo-heksyyli-1,2,4,5-tetrahydro-3-bentsotiepin-5-oni-2-karboksy-laattia. Saanto 76 %.
NMR (δ ppm, CDC13) : 1,2-2,0 (10 H, m), 2,55 (1H, m) ,, 3,21 (1H, d.d, J=l4 ja 5 Hz), 3,4 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=18 Hz), 3,63 (1H, d.d, J=l4 ja 5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, d, J=18 Hz), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, d.d., J=8 ja 2 Hz), 7,77 (1H, d, J=2 Hz).
Metanoliin (150 ml) suspendoitiin metyyli-7-sykloheksyyli- 1,2,4,5-tetrahydro-3-bentsotiepin-5-oni-2-karboksylaattia (40 g), jota seurasi 2N-KOH:n (100 ml) lisäys, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 7-sykloheksyyli-l,2,4,5-tet-rahydro-3-bentsotiepin-5-oni-2-karboksyylihappoa (27,5 g, 102896 saanto 72 %) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä levyjä, s.p. 210...211 °C Alkuaineanalyysi: C17H20O3S Laskettu: C, 67,08; H, 6,62 Havaittu: C, 67,25; H, 6,63
Esimerkki 9
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin etyyli-6-syklohek-syyli-t,-3 -metyyli-3,4-dihydro-1H-2 -bentsotiopyran-4 -oni-r-1-karboksylaattia. Saanto 80%.
NMR (δ ppm, CDCI3) : 1,32 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (3H, d, J>7 Hz), 1,2-1,9 (10H, m), 2,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,43 (1H, q, J=7 Hz), 4,43 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, d.d, J=8 ja 2 Hz), 7,91 (1H, d, J=2 Hz).
Metanoliin (50 ml) suspendoitiin etyyli-6-sykloheksyyli-3-metyyli-3,4 -dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksylaat-tia (11,5 g), jota seurasi 2N-KOH:n (40 ml) lisäys, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Sitten reaktio-seos kaadettiin veteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-syklo-heksyyli-t-3-metyyli-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-r- 1- karboksyylihappoa (7,4 g, saanto 70%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä levyjä.
sp. 185...186 °C Alkuaineanalyysi: Ci7H20°3s . Laskettu: C, 67,08; H, 6,62 "'· Havaittu: C, 67,33; H, 6,68
Esimerkki 10 DMF:iin (10 ml) liuotettiin 6-sykloheksyyli-3,4-dihydro-lH- 2- bentsotiopyran-4-oni-1-karboksyylihappoa (50 0 mg) , jota seurasi dietyylifosforisyanidaatin (85%, 365 mg) lisäys. Seos- 102896 63
ta sekoitettiin 30 minuuttia jäillä jäähdyttäen ja sitten siihen lisättiin 3-aminopyridiiniä (160 mg) ja trietyyliamii-nia (202 mg) . Reaktioseosta sekoitettiin edelleen yksi tunti jäillä jäähdyttäen ja kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-syklo-heksyyli-N-(3-pyridyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidia (490 mg, saanto 79%) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä levyjä, sp. 194...195 °C Alkuaineanalyysi: C21H22N2°2S
Laskettu: C, 68,82; H, 6,05; N, 7,64 Havaittu: C, 68,59; H, 5,90; N, 7,63
Esimerkit 11...55
Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 saatiin yhdisteet taulukossa 10.
» » · l i> • · 1 « «« 102896 T aulukko 10 R4 R1X8?0N\R5 jKVj r27VSAr3 i___R o __
Esim. R\ R2 R3 R4, R5 Saanto s Uudelleen- Ν°·___(¾) CC) 6-(h)- H -^Hj 8 7 181-182 1 2 H, H* c /"ΤΤλ. H N—π 7 0 255-256 Etyyliasetaat- 6~V_y fci 1 3 8* pj ΗΝγ-S^ 1 2 203-204 Etyyliasetaat-
6-(h)- J U
'"14 ^ H' H |Qf0CHl 4 9 220-221 ctyyiiaseuat - 6-(5)- J}lf^0CHj s 15 h
’ H H 5 9 290-291 EtyyliasetaatL
: 6 -(7>- H ti (jatkuu) 65 1 0 2 8 9 6
Rl Dl R 3 R * R S
Esim. rv. , x\ Λ. , lv. Saanto s.p. Uudelleen-
No. (%) (eC) kiteytys- _________liuotin_ 1 6 H, H, OCjHs Etyyli- ^ H Ά 5 2 117-118 “f38"1- 6-(h^ -O heksaam ____^OCxHj____ 17
H’ ' τι !_<0CH3 7 5 206-207 iKloroformi- I
-<Q)-OCH, metanoli 1 8 H, c / lt \ H . N-^^-F 7 8 250-251 Kloroformi- o VV" ^ metanoli 1 9 n H n * n Etyyli- H 8 2 183-184 aeetaatti- /—V —(OV-O heksaam 6-(h)- 20 H, 0CHj Y\ H CHi(KtÄi 6 0 208-209 etyyn- K/| asetaatti ____~CH,CH,_____ O 1 1 H, fl Etyyli — TT —^ asetaatti- 6-(hV- H -<g)-Ci2 6 0 176-177 jheksaani (jatkuu) 66 102896
Esim. R,R R 3 R * . R* Saantd s.p. Uudelleen-
No. (%) (*C) kiteytys- _______ liuotin 2 2 H H’ /—v H ^ S 6 171-172 Etanoli 6 VV · CH2P(0)(OC2IU)i ^8 H» Huom. 1) Metanoli 3H, φ 6 3 164-165 D VV CH,P(0)(0C,H,), 2 4 H, i Etyyl1' ’ φ 8 4 133-134 6-(h)- CH2P(0)(0C4II9)2 3 3 „ H» Etyyli- Λ 7 5 181-182 asetaatta- /—\ H IQJ heksaani 6 ”W~ CH*C11*P(0) COCsHO 2 2 6 H, CH,P(0)(0C,H,), _ . lin H, H V-\ 8 4 119-120 Etanoli ΛΛ ^ 6~(">_____ 27 H hSVcc 8 9 225-226 Sääui- ' 6. 7-(Cll2)4- ^—' heksaani (jatkuu) 67 102896
Esim. R1, R2 R3R‘, R* Saant,. S.p. Uudelleenko. (%) CC) kiteytys- -----------liuotin_ 2 8 6.7- (CH2)4- h !_^0CHs 7 7 229-230 xioroformi- 11 /—\ metanoli -<0>-och3 — ϋ; β 7 . -CHjCHj Ο,7-(0Η2)4- ± οηβ-0Π7 Kloroformipa (Q)^ ' 0 2UO 207 metanoli ____OCHj____ 3 0 6,7 (CH2)4 —Τ' 8 5 183-184 Metanoli
H xjKQrF
3 1 H, 6.7- (CH2),- h i 8 5 217-218 "etanoli Ρ(θΗοαι,), 3 2 H, 6.7- CCH,),- 8 8 199-200 Metanoli H CH:P(0)(0CH3)2 3 3 H, 6.7- (CH2)4- (q) 8 1 197-198 Etano11 : P(0)(0C2H,)2 (jatkuu) ^ 102896 R 1 P 1 P 3 P ‘ P 5
Esim. λ , Λ t\ Xv , K Saantc s.p. Uudelleen-
No. (%) (eC) kiteytys- _______liuotin_ 34 H, 6.7- (CH2)*- H 6 9 205-206 Etanoli P(0)(0C,H7)2 35 H, 6.7- (CH2)*- g i 177-178 Etanoli CH2P(0)(0C2Hs)2 3 6 H.
6.7- (CH2)«- ^ 8 9 132-133 Etanoli H CH2P(0)co1c 3 H 7)2 6.7- (01^- H λ 7 6 154-155 CH:P(0)(0C4H9)2 heksaam 3 8 H*
H, H ti (Q) 8 0 210-211 Etanoli I
H p(0)(0C2H5)2 3 9 H.
H. H (Q) 7 8 202-203 Etano11 CH2P(0)(0C2H5)2 (jatkuu) 69 102896
Esim. R1, R2 R3R*, R5 Saanto s.p. Uudelleen- NO. (%) (eC) kiteytys- _ ^ v ' liuotin 40 H.
H, H h ^ 7 6 168-169 Metano11 P(0)(0C,H7)2 41 H, H’ H H ^ 8 8 193-194 Etanoli CH2P(0)(0iCJH7): 4 2 H, H, 6-CiHu 6 8 0 123-124
n CH2P(0)(01CjH7)2 heksaani I
4 3 H, H, 6-C.H,, H6 8 2 139'14° P(0)(0C2Hs)2 4 4 H· (Q) 8 6 136-137 etanoli 6-C.Hu H CH2P(0)(0C2H5)2 4 5 H, H, . 6-ci h © 81 168-169 H p(0)(0CH3)2 asetaatti (jät kuu) 70 102896
Esim· R1, R2 R3 R\ R 5 ^ S'P' teytys-_
No- (%) (°C) liuotin 4 6 ^ ^ H, TT JL 81 184-185 Metanoil 6-Cfi H (Q) F(0)(0C2H5)2 4 7 H , H, 6-CC h (Q) 83 188-189 P(0X0C,H,)i 48 H, H, 1 Etyyli- 6-Cfi (Q) 77 166-167 asetaatti- H aijPCoxx,H,)i ’'eksas"‘ 4 9 H H, 6 - CC 75 193-194 0Η2Ρ(0Χ0*03Η7)2 5 0 6,7-0CCH2)20- h: (q) 80 175-176 Etanoli H p(o)(oc3h7)2 5 1 6,7-0(CH2)20- H, ·. (Q) 81 250-251 l\To\orm, CH2P(0)(0C2Hs)2 (jatkuu) 102896
Esim. R 1 , R 2 R 3 R 1 , R 5 Saanti) s. p. Uudelleen- ____c%) cc) 5 2 6.7-0(01,),0- H, HetanoU.
pp 88 223-224 kloroformi P(0)(0C2H5)2 5 3 6.7- (OCH3)2 „ 85 195-196 Metanoli n N—/ 5 4 0CH3 Huom 2) 6.7- (0CH3)2 3_CH2_^r°CH3 87 222-223 Metano11 H 0CH3 55 H CH3, 'n H /0CH3 53 93-94 o \Mr~ -ch2ch2^©-och3
Huom 1) 1,3-1 rans-isomeeri Huom 2) hydroklondi
Esimerkki 56 72 102896
Seosta, jossa oli 7-sykloheksyyli-l,2,4,5-tetrahydro-3-bentso-tiepin-5-oni-2-karboksyylihappoa (1,0 g) ja tionyylikloridia (2 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja siiten konsentroitiin. Jäännösöljy liuotettiin dikloorimetaa-niin (5 ml) . Tätä liuosta lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4-dietoksifosforyylianiliinia (757 mg) pyridiinissä (10 ml) huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämpötilassa reaktioseos’ konsentroitiin. Jäännös laimennettiin 1N-HC1:11a (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^ ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 7-sykloheksyyli-N-(4-dietoksifosforyylifenyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-3-bentsotie-pin-5-oni-2-karboksamidia (760 mg, saanto 45%). Uudelleen-kiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 222...223 °C Alkuaineanalyysi: C27H34NO5PS Laskettu: C, 62,90; H, 6,65; N, 2,72 Havaittu: C, 62,79; H, 6,55; N, 2,71
Esimerkit 57 ja 58 • Samalla tavalla kuin esimerkissä 56 saatiin yhdisteet taulu-kossa 11.
« 1 N. .
·
Taulukko 11 73 102896
b\ . xC0NC
)¾ β2κν>Λβ3
Esim R1,R2R3 R*, R5 Saant" S-P· Uudelleen- '____ (¾) CO l/uotinVS' 5 7 H, «· 7 /TV H (Θ) 77 235-236 «»tanon- 7~\ H/~ kloroformi CH2P(0)(0C2H5)2 5 8 h, H« 7-(η> H -<§>C£ 60 227-228
Esimerkki 59 74 102896
Natriumboorihydridiä (102 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 7-sykloheksyyli-N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidia (1,1 g) etanolissa (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Kun oli lisätty etikkahappoa (1 ml) , reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin vedellä, NaHCC>3:n kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 7-sykloheksyyli-N-(3,4-metyleenidioksifenyyli) -c-4-hydroksi-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-r-l-karboksamidia (0,97 g, saanto 88%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, sp. 208...209 °C Alkuaineanalyysi: C23H25NO4S Laskettu: C, 67,13; H, 6,12; N, 3,40 Havaittu: C, 66,91; H, 6,19; N, 3,15
Esimerkit 60...62 . Samalla tavalla kuin esimerkissä 59 saatiin yhdisteet taulu kossa 12.
s m 1
Taulukkol2 75 102896 pi CON\ ,
VjXC^ 1
R2 OH
] I Π 1
R1 p 2 D 4 D 5 XT
* K i\ , I\ 1\ Saanto s. p.
*>· (%) (-C) 60 H, H· Huom 1) 0_/pA— (Q) 0 82 88~8£ CH2P(0)(0C2H5)2
Huom 2 ) 6 1 H, 6.7-(CH2)(- (^] 0 85 70-71 CH2P(0)(0C2H5)2 6 2 H, H Hu°m 3) 7-®- fa 1 83 12°-122 CH2P(0)(0C2H5)2
Huom 1) Jauhe, 1,4-cis- ja trans-isomeerien 2:l-seos Huom 2) Jauhe, 1,4-cis- .ja trans-isomeerien 3:l-seos Huom 3) Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista, 2,5-cis- ja trans-isomeerien 2:l-seos · >
Esimerkki 63 76 102896
Liuosta, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (70%, 662 mg) kloroformissa (5 ml) , lisättiin liuokseen, jossa oli 7-syklo-heksyyli-N-(3,4-metyyleenidioksifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidia (1,1 g) kloroformissa (15 ml) , jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin yksi tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos pestiin peräkkäin vedellä, NaHCOjrn kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silika-geelikromatografiaan etyyliasetaatti-heksaanin (2:3, v/v) kanssa. Liuottimen poistaminen ensimmäisestä eluaatista tuotti 7-sykloheksyyli-N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidi-2,2-dioksidia (0,28 g, saanto 23%) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä neulasia, sp. 224...225 °C Alkuaineanalyysi: C23H23NO6S Laskettu: C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17 Havaittu: C, 62,41; H, 5,23; N, 3,21
Liuottimen poistaminen seuraavasta eluaatista tuotti 7-sykloheksyyli-N- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bent-sotiopyran-4-oni-l-karboksamidi-2-oksidia (0,58 g, saanto 53%) (1,2-cis ja -trans seos, 6:4). Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 208...209 °C Alkuaineanalyysi: C23H23NO5S L Laskettu: C, 64,92; H, 5,45; N, 3,29
Havaittu: C, 64,57; H, 5,28; N, 3,45
Esimerkit 64...67
Samalla tavalla kuin esimerkissä 63 saatiin yhdisteet taulukossa 13.
• ·
Taulukko 13 77 102896 R\ , H? p2^ 5 li K 0
Esim R 1 , R 2 R4f R5 kX Saanto s.p. Uudelleenko· (°C0 kiteytys- v J K liuotin 6 4 j| H, Huom 1) Etyyli- ’ 1 i JA i in asetaatti- (Q) 1 73 140-142 heksaani __^ CH2P(OXOC2H5)2_____
65|i· X
6“®>_ ch2p(o)(oc2h5)2 2 16 179-180 Etyyl1 CO „ Etyyli- ^ O H» Huom 2) asetaatti- 6.7- (CH2)4- |^j 1 11 145Ί47 heksaani ____PCOXOCjHs);_____ 07 H, Huom 3) Etyyli- : . JL _ asetaatti- 6.7- CCH,).- ® Z 11 128-130 heksaani 1_[ P(0)(0C;H,), I I I_I_
Huom 1) c i s - ja trans-isomeerien (noin) l:l-seos
Huom 2) Jauhe, c i s - ja t rans-isomeerien (noin) l:l-seos
Huom 3) Jauhe 78 102896
Esimerkki 68
Liuokseen, jossa oli 7-sykloheksyyli-N-(4-dietoksifosforyyli-metyylifenyyli)-1,2,5-tetrahydro-3-bentsotiepin-5-oni-2-kar-boksamidia (0,53 g) kloroformissa (10 ml), lisättiin tipoit-tain liuosta, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (80%, 0,6478) kloroformissa (10 ml) , ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten reaktioseos pestiin peräkkäin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgSC>4) . Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 7-sykloheksyyli-N-(4-dietoksifosforyylimetyylifenyyli)-1,2,4,5-t etrahydro-3-bentsotiepin-5-oni-2-karboksamidi-3,3-dioksidia (0,49 g, 87%). Uudelleenkiteytys kloroformi-etanolista tuotti värittömiä levymäisiä hiukkasia, jotka sulivat 237...238 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, C28H38NO7PS Laskettu: C, 59,88; H, 6,46; N, 2,49 Havaittu: C, 59,77; H, 6,53; N, 2,66
Esimerkit 69 ja 70
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 68 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 14.
• · '
Taulukko 14 COOC2H5 0
Esim Saanto S.p. Uudelleenkiteytys- *· no. R1 (%) (°C) liuotin 69 91 90...91 Etyyliasetaatti-heksaani 70 CH3 38 84...85 Etyyliasetaatti-heksaani j --- * x.
Esimerkki 71 79 102896
Seosta, jossa oli etyyli-6-metyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotio-pyran-4-oni-l-karboksylaatti-2,2-dioksidia (0,565 g), 2N-K0H:a (10 ml) ja metanolia (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se hapotettiin 2N-HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin tionyylikloridia (2 ml) ja seosta palautus-jäähdytettiin 30 minuuttia ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) ja liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli dietyyli-4-aminobentsyylifosfonaattia (0,487 mg) pyridiinissä (10 ml) huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin 2N-HCl:lla ja vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin N-(4-dietoksifosforyylimetyy-lifenyyli)-6-metyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni- 1- karboksamidi-2,2-dioksidia (0,32 g, 33%). Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä neulasia, jotka sulivat 212...213 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, C22H26N07PS Laskettu: C, 55,11; H, 5,47; N, 2,92
Havaittu: C, 55,37; H, 5,62; N, 2,89
Esimerkki 72
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 71 syntetisoitiin N-(dietoksifosforyylifenyyli)-6-metyyli-3,4-dihydro-lH-
2- bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidi-2,2-dioksidia. Saanto 55%. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 129...130 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C21H24NO7PS
Laskettu: C, 54,19; H, 5,20; N, 3,01
Havaittu: C, 54,14; H, 5,39; N, 2,92
Esimerkki 73 80 1 0 2 8 9 6
Eetteriin (300 ml) liuotettiin etoksikarbonyyli(3,4-dimetyyli-fenyyli)metyylitioetikkahappoa (66 g), jota seurasi tionyyli-kloridin (41,7 g) ja sitten pyridiinin (0,1 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten palautus jäähdytettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen se konsentroitiin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin dikloo-rimetaaniin (100 ml) ja liuos lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli alumiinikloridia (62,4 g) dikloorimetaanissa (300 ml), yhden tunnin aikana. Reaktioseos-ta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen (1 1) ja orgaaninen kerros
erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-6,7-dimetyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karbok-sylaattia (49,5 g, 80%). Uudelleenkiteytys heksaanista tuotti värittömiä levymäisiä hiukkasia, jotka sulivat 68...69 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C14H16O3S
Laskettu: C, 63,61; H, 6,10 Havaittu: C, 63,68; H, 6,15 Esimerkit 74...88
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 73 saatiin yh-' disteet, jotka on esitetty taulukossa 15.
102896 81 oc * · σ> » .—I T3 - /"s · Ό 04 04 -^ί* 04 Ό co 03 oo n - 04 —I n —i I rs . · as
. ·—>| - Ο— -*4* -r}* .—I
OO C- * "Π II - - v_^ \ - CM Ό —»I r~\ ss ·—1
<o / s · »03 - —I CO CO
Cs) W ^ 03 <—1*-> - —I
.. - - 04 W - CO II O» ^ K Λ V ΙΟ s -I >i| Q CO O'- 04 05 CO II - r-\ s~\ \_X II .—I . —11 Ό CO 04
r -v CO ·—>| · C— —* » » II II
^ CO O- CO Ό 03 —>l —51
• cr - · TO —I
- 04 - /~\ 04 < - V-' Ό Ό E « 03 W - - 030- O. /~\ 04 * CO Λ -i N E 03
Q. O-WOOIIO-'^ · 04 —I
_ II 04 —I ·~~> I II
> I 04 W —> I 04 » —I CO r? . w » · O T3 » · O'x —I O f5 *-> »q* »q1 Ό3 Ό CO Γ · · _χ
Wh — « « » »II O— CO -*-> «cr< B A . 03 K o -)| - « ® <3 COCO - .—I CO E · /~s /~\ /? *-r V_/ .—I V_/ » O' M 04 ^ 05 II CO —I CO 03 04 —>| —« CO 04 —π 03 03 00
. . || . · 4./ 04 —I II
, —Ό-ίΐο-'-'ΐην^'ν-'-ίΐ 05 5>s -l-> >> 05
+J
H
c
<D
<D C
.-Η H »—I 4-> CD O Ό D J ·Η =) Ή re “"θ' ^ ί;
x · o ’'“J
N CO W
8 S-/ )=o
\ / o ✓'-N CO O
>=< - ' «,/ ,v ” I- « ,4
CcL N
Oi 03
N O
rv- cm n /~\ 03 « O 03
- I O
Oä CO v_/ l ·; -co 03 £ _ « o o
5D
=! < « t- ^
>— UJ
102896 82 re cm - ιι ^ /-s.
—I Ό · Ί3 —»I · CM « W
\-/ « ✓-v 1—, - - c^~ ν / re - cm
CM EC CO -ΕΠΌ - · τΤ CM PB
CM —i II /""N —i * /~\ LO Mp· —i CO
• n_^ —»( S V B OO CM · "3· Il CO CO - Il CO —I II II CM CM CO —> |
- CM ·Ό —> I CM M-/ —>| —>| - -'T
n /—\ · - - · OO · - /''"N Ό O) W -M* PE *-> CO CM Ό Or-- - Ό* T3
...—i - - · - - Il /—N
^ PE /~\ W ΒΛ^ΕΒ^Ιή/λΒ
Qcrsr^LO CO r— - —i —i - - CO ·—i
v_/ n .—i n /~\ vp VP -p> CO <—I VP
.V .—i —> | C-- —j I C— C— O -1—i II O'
CO - C-~ - CM . || —h —i 35 || —> | CM
• CT - /'N · CT —>| · CO —>1 - —i - /—n CM —i - - C-~ OO VP T3 t-~- e - rc m - k σ · - οό ...
a /-N CM · OO Λ CM » P*\ CO Ό PC
o. c-M^reiir-''—/kotcm · - —< oo cm
II O —i —M II LO CM - - —i re MV II II
n| CM MP - -M CO W PE OO - < C'- *—»| —11
MP - · o T3 - · CM —I II Λ CM
-p -*J< Ό *J .—I CM cy —>| WC-- · Ό Ό K ... ....o - - CM 'SJ* - - 3
t-H s Λ rf B E /-N Ό PE · - PE PE O
<2 COCO - .—i CO CO - Ό O) ΟΟ,Λ -1 ^ 73 MP —l /-N MP MP - /-N-'e* - M/ - C-- MP VP e! /m <0 II CO CM C— EC CO - 33 —i P-s II OO CT> --j CO > | ·—< LO CO CO <—I PM —I CD 00 —j| -—i OO -— I - Il MP Il CO MP .....
co .—i Ό —>| C— O OO —>| ·—i CO O BE O' N N
>, -p >, <u
-P
•H
c <D C 0) · Ή -*-> , <—\ O a> d ·
Ό -H 3 —I
4p en vp o o :o
° /-N O "M* CO
c \o oo oo CO
CD «5s· • CD M·''
LO
N I
PM M
n pr i pr o «o o o
Qg· n " pm O ^ «n >n n rc pr ä . - o « o
·: etc vp o Y
cp CO CO
pe" « PC
o z
CO c- OO
en C-- O"
UJ
102896 83 * LO- - -/-N - - to cr - /-S · IE C/3 s~\ · CT - /~v
· Λ N IM C\J - CO c\] - CO
M B W · « W 33 · I K CO -
-CO - CO /''v O —< CO LO CO - CO
o vy B n e CO v_y n . v E n s —* —-h —»i - · en —> —< o —h ~-ii » CM v-' · 33 -*3* CO - - CM vy · /-N as · 05 T3 CO - Ό o · OO Ό m co "«o4 co ό >—i /—v -^r *σ n -¾1 co Ό QJ V_/ ... ' CO - » Il » · * ,v co/c^as —' —< /-N « -il o e
e—' .CO - '—· · Il CO —I -CO - —I
Qd—cm -il ή vy —> ·—i ^~n w
I Il CO ·—I I - Il .—i - Il CO CO
, co —>| ^ co co Ό —>1 co as —>| —< o· i~y . . il .... co - il —i T3 —>1 e- —I as Ό C- v_y T3 —> I e— f · » · A » · F i A * I ζΟ · * · · e /-NCCO^~s/c/cv_yas/^s^ccjasO^>/^N e: a e- —. - oo co r— co —i co Cv] · —· - ooco ^ O. II v_y S3 II II II CM V II II —I V X II II £ Ä —>i o —i -»i —j| —11 · co —>i —>i · in oi -ii +j
- C3 v-y - - - CO CO - - y"V CO v_y - - CD
v_y *J · co Ό Ό —1 - · TS Ό M · CO Ό Ό - CO CO - - - y~N - - * CO CM - - ^ K as · · as as as e - e e e - · e e
CO CV 4*34 —1 —< CO - yv —> —-< CO yv -434 —1'—I
<2; v_/E - v^v-yv-yast^v-y^v-zE -'v-yv.y
O - f~\ LO CO OO —I II COCO'—I - y-s CO CO
coasc^-—ncncviv-y—>i-^CT>cs3asc^-—ho « fH II AA· O A * · · OO II · ·
—1 V-/ *—i I r— C— '—< C— CT N N -H v —>| Γ"- CO
CO
>v 4-*
>S
to
-P
H
e 0) to e 1—H · M I-H 4-> a> o TJ D 3 -h 3 —< * /^N ^ ^ ap Z? ' ^ ^ ffl ^ :° s o o
C
co VO OO Is- -~?
ra o\ c~ 00 OO
. . ΙΛ ^ n
B
- I ^ , ; : ö o ö
40 *° CO
O * * * z £ r4 ui en o —4
Ld e— 00 co 84 102896
—· /-v - CO
• - CO /""N · ✓—N
(N as - M ' —I N M B
I CM 32 (M CO
co —i co . ac · cm w m c·— oo -^r —< n .—i CM O “» I II - - v_/ «su - -'cr «—>i o , λ /s ·*τ τι - r- c^- ^ r^· - -^r *σ —*ιι il c—
Ql I /~s - · —> | —> | · -il co o as as - - ΓΛ * —h co —< cocrorco ^ Il »'—4 A » « .-,n cm cm ars ars cc - B3 * —»I "3· CM CM —· E CO Ό · W V-/ V/ a w - o C'- —i c- -^r oo
a OO B · · · - CO CM CO
CM —i SzS s~s s~\ /"% · · · \_/ —4 OO OO C— CM -3* n-/ —I CO V-/ Il II II - _
-4 - CM CO —> I —) I —) I /~N · -J
w ^~s · CM * N CO CO O o —I CO CO Ό Ό *j II - -H 10 i «C - —, | n n - ti -r as o . k a: as - —»I —»i as ,® —* CO E \ '—I ·—I CO » » —I , V_y . \_y « Ό Ό co as il cm c— o as - - co —nca—>i—hcz> cm co ars as cd • i—( .ti · v_/ —4 I-H · , —i w σ c- cxa —·—<wv_/c— en >- +4 >,
CU
4-4
•-I I I
J* rt -rt C 4_» -rt 4-4 -rt
CU I 4-4 C I 4-4 C
CU C -rt CD CO -rt CO CO
1—li i—1 CO CD —I CO CD
'—14-4 >-4_<cn>-4_>cn o o >, <u j* >- ω ό a 44 n o -μ n ai
S3 rt LJ CD -C Ld CD -C
o —
«TO CD
O OO
s~\ ·—I
• r~\ >~ Il >4 o- o-' "2 CM CD 2 ^ :3 2 ^ 3
O
4- /—N ^ CO CT o
C VO OO e— CO CO
co o\ co . f ui m as „ o
CM \ / rt rt N
Oi >C as as o O ώ ώ : “ I « ^ aa : 00 So o
- I I I
as LO co to o z
,j= CM CO icr LO
tn CO CO CO OO
UJ
102896 85
CM
CD
—' oo
<N IN CO
• III
/—S
e - - (Λ - s~\ f~\
n Ed to C''- DC
CS CM —I II ’—·
, s V II 1| V
'-J CO —) - CD
Q* -O' or CM TD - r \ I - EC C—
O EC CM
< —H V_y ^~N
- CM '—' CM l/J
ε * CM CM
a /—n cm · ä 0. c~- · —1 II CO - V-/ —>1 « /s c— W « /~\ CO 0 W - II II t'- *5 EC —v| —s| CO * - /-s K-r W *-> T3 to 00---
CM EC S3 EC
. -<=r· .—1 .—I
—I v_^ W
to >.
>.
<L)
-* H C
C c to
•J . « CO
03 c £0 CO
-I -I CO V
mo m o)
OCX X
3 -*
X —I
-^r ero —h r— /'"Ν 1 ' o 1 >' 1
0 CO *—0 OO
• _/ —1 ( “ — :o 0 .--N CO CO ·—<
C vo LO OO OO
co o\
CO
' uo • 1 1 11 «» « EC EC ^ pj C_> O N ^
CH mm EC EC
/-'n /'"'Λ O O
» n n V___' \^/
EC EC I I
- Ο Ο t— C—
• CcJ W
·. I I - -
CO C"· CD CD
0 Z CO c— 00 . CO 00 00 e • -i
CO
LjJ
86 102896
Esimerkki 89
Eetteriin (300 ml) liuotettiin 2-[etoksikarbonyyli(3,4-di-metyylifenyyli)metyylitio]propionihappoa (40,5 g), jota seurasi tionyylikloridin (24,4 g) ja sitten pyridiinin (0,1 ml) lisäys. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin (80 ml). Tämä liuos lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli alumiinikloridia (38,4 g) dikloorimetaanissa (300 ml), yhden tunnin aikana. Reaktio-seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen puolitoista tuntia, ja sitten se kaadettiin jääveteen (1 1) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois. Öljymäinen jäännös liuotettiin nat-riumetoksidin etanoliliuokseen (valmistettu 0,315 g:sta natriumia ja 200 ml:sta etanolia) ja liuosta palautusjäähdytettiin 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veteen, hapotettiin lN-HCl:lla (100 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Lopuksi jäännös kromatografoitiin silikageelillä eet-teri-heksaanin kanssa (1:3), jolloin saatiin etyyli-6,7-di-metyyli-1 -3-metyyli-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-r-1-karboksylaattia (23,5 g, 62%). Uudelleenkiteytys heksaanista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 83...84 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C15H1QO3S Laskettu: C, 64,72; H, 6,52 Havaittu: C, 64,90; H, 6,55 .. Esimerkit 90...94
Olennaisesti samalla tavalla saatiin yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 16.
87 102896 co cg /~n cg ^
O- CN3 · /-N c- cg · /-S
π · m il · m
, I ^ . . —) I
f—\ - - r~s 95 * * S~\ S
tn +J r”*N C— <—i *-> /""N C~~ <—i ca » c/i li vj - wnv--' 33 - —>1 —«K - —>1 —«
W CO EC - OO CO DS -CO
Qv_/ CO CT · W CO —> .—I V_^ - C'- —t , CO CO K - CO OO 95 ^ · cg co s~\ - cg —i c-\ - .—I · v—' (A -—I · V) e - cg ^ - cg —h - o. /-s - cg s: r-s « co te O. Γ·— /-s —H ------ · .-1 n Ε-^ν-'ΐι ε·^τν-/
—>| - - CO —>| - - D''s—Τ — lpi-ΐ 0\ O? — nC f' S UJ
—> cg t'- · -*-> -rr ΟΙ·1-' -'—/Il co - w n co *=- 55 co *~> i - cc co —> i fC CO - r~N CO -
.—I *J CO v_y .—I CT CO
LO I - - I - - O (O K S CT Ä S3 • · f I » H · · CO f—i .—I —« V^/ W O —< V V-/ tn >s
-M
>s <u
-M I
•H Ή
V 4-> ·Η Ή -H
e i -p e e e
(D -r* CO CO CO CO
Q) C -H CO CtJ CO Cö -m >> 4-j tn en tn r-( 4-) >. 0) ^ 0) O 4-> (0 Q) <D 0)
Ό "3 LiJ CO _C X X
D -H
^ C"~ CO Γ'-
>—i e— CO
^~\ —I
άΡ ^ i; co e·'- co „ ^ 3 3 ·~1 f oo 33 co - » => —1
« CrL
o co-^f ^
R—/ \=c-> ° \0 —I CO O CO CO
^-5 \ / ° ^ OS LO LO CO "O1 ^3* >=/
/ \ CO
"W )¾1° 1/1 “ "’a K Sö [O] β β £V- N « s. O C_? O O }
n «n M 1 I
33 33 33 " * N O O O r~s c~s rv: I l I « m e-— e-- t>- —C —ί ο o ,, . . - s-/ v_/
» « en tn «» I I
“g g g ^ ^
l I I
r i—l CO CO CO CO
Ό r—| o · ύ ϊ cd —. cg co 'O*
D £ CT) CT) CD CD CT
O ^ Ξτ 05 pr uj 88 1 0 2 8 9 6
Esimerkki 95
Seosta, jossa oli etyyli-6,7-dimetyyli-£-3-metyyli-3,4-di-hydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-r-l-karboksylaattia (21 g), 2N-KOH: a (100 ml) ja metanolia (100 ml), sekoitettiin 50 °C:ssa 30 minuuttia, jonka ajan kuluttua se hapotettiin 1N-HC1:11a ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Menetelmä tuotti 6,7-dimetyy-li-t-3-metyyli-3,4-dihydro-lH- 2-bentsotiopyran-4-oni-r-l-kar-boksyylihappoa (16,5 g, 87%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 203...204 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, C13H14O3S Laskettu: C, 62,38; H, 5,64 Havaittu: C, 62,67; H, 5,67
Esimerkit 96...116
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 95 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 17.
89 102896 TAULUKKO 17
nI COOH
.¾¾
o R
Uudelleen-
Esim. R» f R* R Saanto s.p. kiteytys-
No· ’ (%) CC) liuotin 96 H,6-CH3 H ,79 185-168 Etyyliasetaatti- _heksgaru_
Etyyli- 97 H,6-CCH3)2CH- H 76 110-111 asetaatti- heksaani
Etyyli- 98 HXCHO.C- H 78 190-191 99 H,6-C:HSC(CH,):- H 73 158-159 heksaam
Etyyli- 100 H.6-(CH3)3OCHz- H 78 146-147 asetaatti- heksaani 101 H,6— [^\- H 88 124-125 asetaatti- ' heksaani
Etyyli- 102 H,6-O' H 68 166'167 "ksaS1' rji Etyyli- 103 H,6-fX 1 H 63 155-156 aaetaatti- heksaani ' /—v ΓΗ Etyyli- ' " 104 H.6-( X 1 H 49 165-166 asetaatti- \_/ x heksaani (jatkuu) 90 102896
Uudelleen-
Esim. R1 , R2 R Saanto s.p. ^iteytys-
No. (%) (°Q) liuotin 105 S-CH..8-CH, H 97 194-195 ~
Etyyli- 106 6-CHs ,8-CHj H 94 168-169 “kaaaii1' 107 6-CHi,7-CHa H 78 183-184 Etyyl1· ____ _asetaatti_
Etyyli— 108 6-CH3,7-CH3 C2H5 70 157-158 heksaani1"
Etyyli- 109 6-CH3,7-CH3 C3H7 76 167-168 asetaatti- heksaam /—> Etyyli- 110 6-CH3,7-CH3 -(Q) 30 179-180 asetaattl 111 6-C2H5,7-C2H5 H 75 189-190 Etyyli" _asetaatt1 6- (ch3)2ch-, Etyyli:,.
112 H 97 144-145 7- (CH3)2CH- heksaani U3 6.7-CCH,),- H 75 177-178 - 114 6,7-(CH2)j- CHj 71 192-193 asetaatti
Etyyli- 115 6,7-CCH2)4- CH3 78 185-186 asetaatti- heksaani 116 6.7-CCH,),- H 75 204-205 Elyyll~ _aser aat r 1_ ' ‘ ' Viite-esimerkit 117. . . 199
Olennaisesti samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 10 saatiin yhdisteet, jotka on esitetty Taulukossa 18.
91 102896 I I '2
Cl Ή E
Q) OJ Jj ·Η I-1 I H I f-ι '—' 05 >. C I 4J C -h HC ·ι-ιΟ 3 H *i Ή -rt (D H O f-iCD >—I <*- 3 H >,*J .—1 CO CO C 05 CO OO D£ 05 05 O >^4-> 05 CO Jj 05 C (-1 -4-i
Ό *J 3 >> J) I 4-) -U Di COO CO
3--1-1 05 05 05 050) 4-J --1 D ^ H U IB £ Σ. LiJ Γ. Ld Di —' -rr <o oo -^r ct> o oo m
/-N —I C-J CNJ
CL O ’ 1 1 1
o CO CT5 Γ-- CO
• v-/ σ> <35 oo lo 03 — —4 C4 _____ - C VO CO O’ CO —4 co ov OO CD OO 05 CO / cn_____ «4
« W
« /'-'v r-
oi /-s e» EC
33 « ac " ·» 33 - o 0 0 0-4 o o o o „ Ό W V_/ (V /”*N Oi / S /—\ ^ o o o o v_/ v_/ v_/ o- a- o. Q-.
N M N N
30 33 EC 33
&-« * - H H
\/ ^ z ,-^ O-/ / ° 33 EC 3C 33 wo( .Nm
·» EC EC 33 EC
-x ^ e „ Cd « 03_____ > · o
N
c4 33
Cti " O
ec <a - m
. O 33 EC
. I » O
- CO o o
03 33 II
- CO Γ'-
cd EC
_ 33 CO
·’ o -----
ZD E
—I H CO 05 O
33 mo,—,,—I —. CO
< Ld C —I -- --1 i 92 102896 C I Ή
flj ϋ) 4-> H H
03 >> C -ft I 4-j Ή Ή H Ή D
p—1 -*J> -H Ή Ή CD O Ή Ή O D
pH >>-U Ο Ή CD C O O C '
03 0) O C >n-H CD C C CD -H
Ό 3 CD >n Q) -*-) CD CD 4-) CD
3 Η Ή 4-) 4-) W 0) 4-) 4-) 03*^5 ILJ LJ CD e: lj lj ς: ·—
CO C-- —I CO LO O
OO O —c CD C^. CM
' Z~\ —> CM CM .—1 .—I CM
o 1 1 1 1 I I
• o CM CO CO LO CT>
« ^ CO O ^ CD f·- —I
—I CM CM I—i —i CM
° ^ c \o co cd 'a* r-~ ~-i -^v njo\co ίο r-- t"- r·— co CD My CD________
M
«* O» EC N N rt
^ M /~\ 3C
O «ft *- o o „ « =c as o
My n a; ίΠ Μ n * ο κ π υ o o /-n
Oi O o O ° o o o
My O I v_/ My My o- X X /~\ /s /-^ a, « y/Xi o o o n X K )\ My My vy as 0 Y 0-.0-,0-,0 S, φ S φ φ φ φ
in ^ S3 SC 03 BG
. " in as as as as as .
. Oi 1 ό ό ό ό ό
g cio cL cL <L· cL
ce; o . I - cm as as as an as co
.—I CM CO -q* LO CO
ε _ . CM CM CM CM CM CM
ω O ' '
Ui z 93 102896 I Ή
Cl +J ·Η (U tn t +J c -H -ri <U >- C H Ή CD CD r—| »—H v —4-UH -H '—( CD CD O 03
Tl ϊί'-ΰ 2 >-4-> tn c c o
0)4)0 C CD CO
"O -*-> D CD -4_>C0CU j-J 4_j <4«j
3 -1 H 4-1 U td £ LU LJ CO
3 J]C <-H LkJ ·—5
O LO CO LO
2 - ξ Ξ 12 ^ P o '^ cd o 4r LO 4r
W 3 '—1 0— 3 ' I —I OO LO
03 X O —i X O —< —I —4 ö
4-> /~N
C \o O O —4 0¾ CD —-t 2 cK co oo LO ·*3* C"- cd CD S__< LT)
N
O N
N ^ N
/'"“N ffi ΛΝ »« IO m (A M ,*Tl CC O n 33 o*\ « m -4 /~s n m L)
O O m O 33 O
o ^ cc o *» io ✓'"s N O /~\
Oi ^ o o o-s o O
o w O o v_^ W
O- v_y /-N CU
Cu CU O M
- « 33 O N 33
33 O w 33 O- O
i Öf 0 i § ό φ
' I 33 CC ' I
0 o 1 1 33 33" 33 33 33 33 . . n 33 33 33 33 33 33 . Oi ό ό ό ό ό ό - et et et et et et
Oi 33 cc 33 33 cc 33
. r-^ OO CT> <X> '—1 OJ
E C\J CUJ CSJ CO CO CO
en o uj z 94 102896
I I
Cl .M
QJ U) 1 Η 4-> -Μ Ή
0) >S C -I-I ·γΜ c I 4-> I -U C Η · H
H +J Ή ·—*. CD H (¾ Ή CO CD »—I
H >s+J O Q) CD * CO <—t CD CO O O
a) a) o c 4-1 cn >»-m co c cd
D +J D CD >s0) > 0) CD CD D
ZJ ri H 4-> (DO) 4J CO J-) CD Φ 4-> 4-> J* 3 -H Ld Ld .C Ld CD U CO £ LJ Ld 4->
CD
" ---------—---- ··—> LO O O LO C^- C\3 ' r^. co cj> co oo
o 1 ‘ 1 1 T T
^ o -^T CD CD O' CO .—I
CO -rr oo oo _____ c \o i_n -^r c- cm co co
CO o\ CO CD OO CD CD CO
to vv n
N N N
0\ Λ\ tn ui tn m EC m CC n ΕΠ o n o n o, m
tn O tn O tn Q
3= OKOKO
cm \_/ cm v_y cm yy tn O f~S O O O^t o; o o o o o o
Vw/ v_/ W v_/ v_/
f~\ CU / n CU CL
O «O N O M
- K W K 0C
O. O O- O CU o « φ φ φ φ φ Φ
K K K K K K
<-* K K K K K K
Di n n n rt
K K K K
o o o o Ö ö ö ö ό ό
- CO CO I I I I
Oi CO CO CO CO
KK....
;· K K K K
c co LO co co
^ . CO CO CO CO CO CO
eno" 1 ~~1 ' ' ^ ~ uj :z 95 102896
1 \ I
C I '»-1 Ή · pi Ή 0 W -4-J H >4 +J 4_> - H ^
<u >N C I 4-) C Ή I-»-) -H I +J l-UCD
r-j -4-) Ή ·<·*ΐ CO CO ·rl CO ·—{ H CO -H CD CO 3 >+J H CD CD O i—iCO O -^CO «—I CD CO v 0) 0) O >N-U CO C >>4-i C >n4-> >>4J to -a -u o >4 ra 3* ra >» ra ra >4 ra >. ra 3*: -44 3 ·η ·η 4J n ti *j -4—> co 4-) 44 m 4-> en ra ra 3 ^4 ui ra .c ui ui ra ui uira ui ra x: ό CO O O LO 05 -r?
CO Γ'» —| LO —1 CO
• /-N « —4 CM —4 OJ —4
Q- r-\ I I I I I I
• Γ'- en ai 00 co tn co co o 10 —1 co
•—4 —4 C\3 —4 CO —I
r \o *—i ui CO -~i OO ’—* ro ov en 00 co 05 00 ra w co_______
N
N N „
/•"Λ /"N K
« » N
«4 33 m 33 M O
/~\ N ON N /'"N O
IA O -° f 5 IA V 7 se O 33 O 33 ^
N ν_4- N VU- «4 O
» O C-S O ^ O w
34 000 OO CU
U- N_/- W V_4- C4 /~s CU CL, /—s 33
O M O N O O
. u- 33 w 33 W n
Cl O CU O Cu 33 s. φ φ φ φ φ Λ 33 as as 33 as as : n 33 se 33 M CC 33 • Oi
I I
33 33 I I
« C_> O O O
pv- N n n n
/"N /~\ /"N /"N
• 1-1 to n n -n *-i 33 33 U 33
- 33 33 O O O O
Oi O O u-
• I I I I I I
co CO CO CO CO CO
33* 33 33* 33’ 33 33 ' 05 o —1 esi co -*r = > co -«s· -^r -^r -^r '«a* en o ' 1 ' 1
Ui Z
96 102896 1 I II £ £ tn ε «J>,C -ij ·π 4-> i f-ι ^ JJ r-t -ri I 4-) C I 4-> C Ή -HO -H 3 >s 4d I—I Ή ID CD -cm CD CO '—I U— —I 3 <U O O ^ CD CO —I CD CO O OO O J* « *j D C >.4-> CD >> 4-> CD C C Cl Cm-)
^ H ^-i CD >m CD -¥ >. 0J -¥ CD CD O CO CD
3_^_l mj jj 0) 1) 4-1 (I) ai 4-) 4-> —I 4-> Ό UJ UJ UJ CD O UJ CD O Ul UJ Ul
CO CO CM CO CO CM
—· CO CT5 C— OO CM
• /-n CM —I —I —I CM CM
a ri I I I I I I
. r CM CM ^ CM CM —t
CD MJ —' CO CO C— CO CM
CM —I —I —I CM CM
— o---------
m VO ' — CO CO CO
s 0\ CO CO C'- OO LO
w> w
N N
✓"'S CM
10 in /—S
N 33 « 33 «M 10 /~\ cm S~\ cm jj;
in Q in Q m N
33 O 33 O 33 o n \_y cm vj « q in o /~n O /-s O w
Oi O O O O O /-n
W V_^ Q
O- C~N CL, /-~ί w 0 m O <m O Cu - v_y 33 33 W cm CU O Cu C_> Cu 33 i φ φ φ φ φ Φ 33 33 33 33 33 33 n 33 33 33 33 33 33
Oi ’. il
N CM I I
/—\ /~S CM CM
n r> 33 33 cm 33 33 O O ” ">
Oi O O CJ O 33 33
v_^ t__' tn tn CJ O
- CJ O /-N /"N I I
in in cn cn CO CO
- 33 33 33 33 fy* CM CM (_J CJ » * o O C_/ n tn 1 I I I 33 33
CO CO CO CO CJ CJ
. . . · - I I
33 33 33 33 LO LO
E LO CO C— OO CT) O
-cr ^ -^r LO
u z . ' ' 97 102896
I III
Cl ’-4 -I—I -4 -4 0) CD -1-1--1 4-1 --4 4-J -4 -t-> Q) > C --4 -4 I 4-1 C I 4-1 C I 4-1 C I 4-
I—I 4-1 Ή r—t ^-1 ·>—I CO CD ·ι·4 CD CO -4 CD CO ·4 (D
•—I >.41 O O <—I CD CO H CD CD >—ICOCO <—I CO
0)0)0 C C >*4 CD >4-> CD >i-W CD >.4-J ' T3+i : co co > o > <d dc > a) dc >o) □
3HH 4-1 4-1 4-i CD 0) 4-1 CD 0) 44 CD 0) 4-1C0 S
O --1 UJ LJ LJ CO -C LJ CD .C Ui ID Γ UJ CO
4-4 --------- π —« cm o co o lo Z?
CO 05 —1 <3> —4 CO
. /''v CM —4 CO CM CM CM
ao I I I I I I
To O —4 CD CM CD Ό*
u, W CO CD O <0> O CO
CM —4 CM CM CM CM
-C------ C vo CO OO CM CM CD O' ® o\ ao oo c-- co C"- oo CO ^
N
/-N
Λ
r« ZC
\n O
K o in O 'C' CS Cai ^ w O O ca f f H w « q 6 I I sc as .
S3 S3 S3 S3 n S3 S3 S3 S3 S3 S3
Oi _____ n n n « n n n
Qi S3 S3 S3 S3 S3 S3 o o o o c_> o
» I I I I I I
oooococ^-r^c^- DÄ · - - - - * m rj π π η π S3 S3 S3 S3 S3 S3 ο υ o o o o
I I I I I I
; co co co co co co
E .—I CM CO Ό" LO CO
-4 · LO LO LO LO LO LO
Ld Z
98 102896
1 III
£ I ·Η Ή Ή Ή n1 CO 44 44 'H 44 --4 44--4 --4 Q1 >s C 144 I44C 1 44 C I44C --4 Ή
44 --4 -4 CD -H <0 CD --4 CD CD --4 CD CD —( O
>S *4 —ICO —(COCO -4 (0 CO —tCDCD O C
ai cd o >.44 >44 tn >44 tn >.44 en e cd —-
-n 44 3 >. CD >, 0) 4* >. CU 4£ >. CD 4C CD 44 3J
T -4-—44CD 44UJ(D44CnCD 44 (O OJ 44 CD 3 -¾ --I UJ CD UI CO .C U CD £ UI CO £1 LJ Σ. 4* —' 44
- — ________CD
o CT —1 CO o o -O
CT CT —I 00 CNJ O
. OJ OJ 03 —I 03 CM
Q. O 1 1 1 1 1 1 , y en ct> <=» 01 ct» en 00 ^4 co —t en —σ_-------- 44 /-> e vo co 00 00 -*r 10 03 5 d\ 00 CO 00 CO CO CT» £ ^_____
M
/O
N -1 -4 / S 33
/~s «O
O en o 33 N v_>
« OO/O
cc: " OOO
ΞΠ \V VV v_/ S O tf- f. ^ /*~Ν O- - Ui? Il s. Y _ Y 9 9 9 33 33 33 33 33 33 . n 33 33 33 33 33 33 , "r Oi N n π λ n ** rv !T! 33 33 33 33 33 OOOOOO • lii··* C— C- Γ— O- O- C·'-
Oi n n n rt « w 33 33 33 33 33 33 .. 000000 • I 1 1 I I 1
co CO co CO CO CO
e r— 00 CT) CT —I 03
H · LO LO LO CO CO CO
Ui 2' 99 102896
' , Il II
C I ·Η ^ Ή · 'W
CO C 4_J (—i 4-< -<-i +J 4J -i 4-J '“t
® --t I 4-1 C I +4 C I 4-> I-I-IC I 4-> C
O rl CO CD H CO CD '^CO H CO ίΟ Ή CO CO
^ 27 „ I- -Hcoco if 0 ίο .—I cd —( co co h co co aa ao o J- >,4-1 co >%*-< co >n4J >n-u co ><4-> co a) >, U ^ >, 0) >-QJ^ >> CL· 3H·^ 4-) +4 cn <L· , 4-> CO 0) +4 (0 4-) CO QJ 4-) CO CD ^ —) -+ -H u U CO .C | UJ CC .C u co UJ CO Γ UJ CO Γ 3 in —1 co 00 to c·-- +j CD O O O ^ CD ^ CO (0 ^ ,—, —. —Η ΙΛ N <t Ift N ’Ί
i P 4r ό 0 £r § 21 o SS
. ό cd 0 0 2 0 2 CD 2 co CO —I —) —< χ C\] -£ x 04 R ^
ΐ VO —« CO CO -rr CO CO
n o\ cr> -^r cd cd in CO w in________ CM «Μ /~s S~\ to ** DC ac
N N N N
O ✓"s /"s O
ο ΙΟ 10 O
sn ^ Μ N Μ ςο ^ C“-a as Ο ο ο o 0 0
a- w t-y 1 a. -L
= S so = Ö i S o o . Φ
V g g = V
\_y v_y DC 3=
DC DC
' ——io
r> n DC
ry DC DC DC DC DC " . . cc 000 • t __»_ cs| η η η λ
CC DC DC DC DC DC DC
000000
. I 1 I I I I
p*» c^- r-~ c*- c^- fw n pi pi pi η Λ
DC DC DC DC DC DC
0 0 0 0 0 0
1 I I I I I
CO co CO CO co co co -*r tn co c— 00 e co co co co co <o ei 0 1 1 1 ‘ 1 1 UJ 2 \ .
loo 102896
I I
C I -Η Ή 03 tn 4-> ή jj Q3 ^ C I 4-> C I 4-> ^ 4-J H CD CD ·<-» CD /—s —1 >% 4-> H CO CD H CD —.
03 0) O >n-P ¢0 >14-> ^ “O D >(D -> 3 -H 4J (/) O) 4-- cn 33 ^ —i Ld CD .C Ld CD 4-1
_______— ______CD
- g Ξ - ^ ° ~ r~ 10 CT, co q-C1 ^ >. _ , ^ c >, e ^ ε ^ p e -> § ri. co 05 v_y O -“· 3 CO —< 3^ D-o -2 ·£ _3 :o x CM x a x -° x .o -5--- — ; -u c“\
C \o CO CD CT5 Γ'- —I
ra o\ Γ"· OO LO CM CM OO
CD w LO ^
N N
/-"N
to f- M 33 m n 33 (1 / N /Λ «
m O in in O
33 O 33 33 O
N \__I H N V /
in O co O O
Di O O r? O o o γ V_^ c-s Ou 1 /-s Ou O 1» fY\i O O « v_y 33 1()1 o v_^ 33 a, Ο CU CL o s, φ φ =. φ φ φ 331 33 33 33 33 IIJ rt N N N fr- n 33 33 33 33 33 33
rv1 n n n « « M
o o o o o o ------ - ' - 11 1 1 ‘ N to n n to n 1”»
Di 33 33 33 33 33 33
o c_> O O O O
. I I I l I I
c— c— r~- r^- t— c—
Di to n n tn n n 33 33 33 33 33 33
O O O O O O
III'1'
'. cO CO CO CO CO CO
] e en <x> —i cm co ! -ri . co t— C— E'— C— Γ~- UJ z 1 N .
· l01 102896 oi 1 1 1 ® I -H -ι-t -H -ft U 03 -t-> -Η 4-> Ή -U Λ-) -1-1 —I >, C I*JC I -U C l -t-> I *-> C ---1 ---1
4 -tJ -H —♦ CD CD -H CO CO -H CO Ή CD CO i—I -H
rt. 4_j r-( CO CO —H CO CO -U CD --1 CO CO o o
"(DO 03 >n-i-! 03 >>-U 03 C C
C-'+JD >, 0) ^ >n CD >.Q3 CD -Y CO CO
3 ·Η -M II) t) 4- in 1) *J03 4J II) 1) -d -M
ZD .Y —I LJC0JZ LJ CO -C LJ CO LJ CO .C LJ LJ ^ - 3 *r oo co co co z* -—ι o CX3 co co -*-> • /-n CO —I CO *-—i CO —< . «0 Q- ri 1 I I I I I J?
•o^CO C— LO LO CO UO
03 W ·—I 'ζΓ O CJ3 CO CO
CO —I CO —I CO —1
° /~S
cxooo "=r co o- o co (C o\ C- Γ>~ CO CD 05 CO w on_______
N N
/~s /"% » » «33 n 33
M N
« O in O
os o o: o n n ^ λ Ο o\ -λ Ο Oi
Oi o o O o o o
V V-J V
1 /"N CU 1 Oh (O 3 ac (O 3 m a, c_> o, o b. φ φ β. φ φ CC BC CC 35
Ss φ1 φ φ 35 = =
IA W) IA
35 35 35 n f> ia n n m n
05 35 35 35 O O O
O C_> C_> I I i -I I I C- C- C"- C- C- O-
» » n IA IA IA
n w n PC 0Ξ se w as an n n n o o o O o o i i i i i i
* CO CO CO CO CO CO
e LO CO Γ— CO CD CD
rl . o- r^- t>- e*- co en o —1 '—1 ' ' ’ '
Ui -Z' 102 102896 1 M 1 Γ I ·Η ·Η ε ‘Ή QJ (O 4-> +J I f* +i
0) >S c ·Μ Ή 1 4-5 I 4J ·Η Ο I -*-i C
H 4J Ή r—I Ρ—I Μ-* CD Ή CD ^ U- ·Η CO CD
,—I >s Ο Ο r—ι CD H (D ΟΟ 'Ή CD CD
a; a) o c c >>-p >»c {-· en q 4j 3 CD <0 >> CD >> <D CD O >> 0 3 ·Η -U -M -M CO 4-J en 4-> ^ -*j (/) 03
LlJ LlJ UJCD LJ CD LJ LJ CO .C
-------—--:--3 LO LO CO LO O CM 7$ . CO <—* OO *—' Cv] P3 n ys CV] CM CM < CM <—1—3 .OI ι I ι ι I w m r 'rr -^r cm en —<
m ·*3> CO O OO CD CM
CM CM CM —ι CM —ι __ ' : +j y\
C vo O Γ" —I CO —I •'T
O] ov LO f- C'- OO CO ·<3* <0 un _ _ ra ra ys r~s
IA IA
ra tC ra 35 ,—\ ra Oi ra ra ID O IA O ys as O H3 o « ra V_y ra My 33 ia O ys ca O /~S ra
OS O O o o ° O
uy v—' , My v_y O
S~s 0- 1 O ^
O ra r^Vl O M /~S
V-/ 35 KJJ My 33 O
Q, O CU O V-/ - Φ 9 a H ä v_y 35* 35* CC 35* 35 « 35 35 35 35 33 35
Oi
ra I I I I
fy» I I I I n n n n 35 5C 35 35 yv o o o 0000« « « «
N M N N SS iC W
— ys rs rv y\ O O O O
p·** onnA sy My vy My 35 35 35 35 I I I 1 OOOO C"~ tM C— . \_y v_y v_y vy I I I I - - _· *
' CO 00 CO OO CD CO CO CO
• * . __
I ε -- CM CO LO CO
•H · CO CO CO 00 CO CO
UJ z • * 102896 103
ill I
„ Q I Ή ·<"Ί --1 ·<"! fll CO 4-> ·Η 4-> ·Η 4-i ·+-> Ή
Qj >s C I -*-* C I 4-> C I *4-> ”“l 14-iC
4-J r- ^ CO CO 'rt (O (O H CO «—1 Ή CD CO ·—t
4-< H CD (0 CO CO --H CD O H CD CO O
Q) 0) Ο CO >s+J CO C CO c -Π 4-> 3 >> 03 J* X CD ^ >N 0) CO >. 0) CO ^ j Ή -n +J W ¢) -*J C/1 <U 4-»CO 4-J -U> CO (D -*-J 3 3 J H U CD r UJ CO .C LJ 03 UJ Ld CO £ Ld 3 — ~ " 1 * ~ —-—--'---— -w CD CO O OO LO CD .2,
. CxJ CD CO -*3* C'» TT
α o' T1 V Τ' V I V
CD LO CD C- CO CD
m W —i CD t^- C"~- CO
_ ! -u /^s
c No CO CD C- CO CO CO
™ o\ co c- co co -o* co
tD vv LD
M
S~\ N
>0 \ « EC «
N « EC
^—\ Λ (J M M
Ml EC o o ^ »T» cm \^/ ^ m
lit CM m O V«^ S
Oi O co o O r~\ *» o V W o o
\_/ i /~\ Cl, v__' O
f^"Vi O « Ou v-> * O KyJ v-' EC M <^\ - I , $ Φ <?<?! v-'
. EC EC EC EC
SC
n n pi
-i EC EC EC EC EC SC
Cd O O O
• ________________I- 1 (
M I 1 I I I I
fv* mi ο n n -» » r~\ r-s /"“s /—s
« N N N N N N
EC EC EC EC EC SC
0 o o o o o rv»
1 I I I I I
O- Γ-- C- C- C- C- * *»··*
_ co CO CO CO CD CO
* · · ε r^- oo cd o —I co
-Ί OO CO OO CD CD CD
UJ Z
104 102896
I I < I
C (/) ,r1 . ·Η ·Η <U H 4-1 4_> Ή .,-1 ι-ι-j 14-ic 0 h ^-‘-’c ^ajaj'^nj h a: to r a i—i >>H H (5 (B ID —| CO CO u c oj <u-u >-.>-> cn >n4J >+j en co m "O jj O >. J) >- <U >, (D 4-1 4-1 3.HD-‘-JC0¥-,Jcri 4-><ηω ui uj o^^ujcooljco lu ra o
LO CO 05 -rr CO
. ^ ~ 2 2 a q I I I
y -rr co ε 'n e co e '^> co cm tn W LO —i o '“i o O O ^ 05 oo
.—I CM 3 3 —i 3 LO —I ’—I
____x__x_x___
R /-N
c \o to O CO Ό* LO O O
CÖ o\ c— OO OO 05 05 05 co w LO_______________
H
in «
—T— O N
N " /'"S
( Ί N 33 «a O /-S « n N 33
« O /-N ^ N
/^i 33 O « m O
« O ” v_y 33 33 O - fV? vy ro CO N cm V-/ cu s <=> <=> y o -p
n T w V-/ O O O
—T— 1 Cu W
* Ο (7ΛΙ o " <C< /~s Ο ν I (JJ V-/ 33 O O ” _ CU C_> W 33 0 T I I CL CU o 1 $ .· ψ Φ g Φ $ 33 33 33 . 33 S3 33 n n n n n 0333333333333333 o o o o n I I I I I I > cv »*»·»» m ** /-~s /—s /'"s /~s /'’s /"> /—5 .«mnnnnn« 33 33 33 33 33 33 3= - o o o o o o o cv v_>> \_y V-^ v-^ M-/ 1 I ill I · o_ C'— c-- c·— t'— C"* ]. CO (LO CO CO CO CO oo S CO-^TLOCOC— CO 05 „ Q 05 05 05 05 05 0505
LJ C ·’ 1 ’ ' ^ ι^ι I
102896 105
Esimerkki 200
Liuokseen, jossa oli 6,7-dimetyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentso-tiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (0,945 g) THF:ssa (10 ml), lisättiin oksalyylikloridia (0,609 g) ja DMF:a (2 tippaa), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Toisaalta, seosta, jossa oli dietoksifosforyyliamiinia (4,9 g), natrium-hydridiä öljyssä (60%, 0,32 g) ja THF.-a (30 ml), sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten siihen lisättiin edellinen liuos. Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin N-dietoksifosforyyli-6,7-dimetyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboks-amidia (0,29 g, 19%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 192...193 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C16H22NO5PS Laskettu: C, 51,74; H, 5,97; N, 3,77 Havaittu: C, 51,71; H, 5,86; N, 3,74
Esimerkki 201
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 200 syntetisoi-tiin 6-sykloheksyyli-N-dietoksifosforyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidi. Saanto 36%. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä neulasia, jotka sulivat 163...164 °C:Ssa.
Alkuaineanalyysi, C2qH28n05PS Laskettu: C, 56,46; H, 6,63; N, 3,29 . Havaittu: C, 56,37; H, 6,65; N, 3,09 • ( .
Esimerkki 202 THF:iin (10 ml) liuotettiin 6,7-dimetyyli-3,4-dihydro-1H-2 -bentsotiopyran-4-oni-l-karboksyylihappoa (0,473 g), jota seu-·' rasi oksalyylikloridin (0,305 g) ja sitten DMF:n (1 tippa) lisäys. Seosta sekoitetiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Tämä 106 102896 reaktioseos lisättiin vesipitoiseen ammoniakin (20 ml) ja etyyliasetaatin (40 ml) seokseen ja koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6,7-dimetyyli-3,4-dihydro-1H-2 - bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidia (0,38 g, 81%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä levymäisiä hiukkasia, jotka sulivat 197...198 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C12H13NO2S Laskettu: C, 61,25; H, 5,57; N, 5,95 Havaittu: C, 61,20; H, 5,53; N, 6,00
Esimerkki 203
Seosta, jossa oli 6,7-dimetyyli-t-3-metyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-r-l-karboksyylihappoa (0,5 g) ja tio-nyylikloridia (2 ml) , palautusjäähdytettiin sekoittaen yksi tunti, minkä jälkeen seos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin (3 ml) . Liuos lisättiin vesipitoisen ammoniakin (20 ml) ja etyyliasetaatin (30 ml) seokseen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) . Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6,7-dimetyyli-t-3-metyyli-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-r-1-karboksami-- - · dia (0,305 g, 61%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä neulasia, jotka sulivat 190...191 °C:ssa. Alkuaineanalyysi, C13H15NO2S Laskettu: C, 62,62; H, 6,06; N, 5,06 Havaittu: C, 62,69; H, 6,12; N, 5,63
Esimerkki 204
Seokseen, jossa oli N- (4-dietoksifosforyylifenyyli)-6-syklo-heksyyli-3,4-dihydro-lH-2-bentsopyran-4-oni-l-karboksamidia ’ (1,8 g) ja hiilitetrakloridia (30 ml), lisättiin joditrimetyy- ' lisilaania (1,6 g) jäillä jäähdyttäen, jota seurasi sekoitta minen huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos konsen- « r x.
102896 107 troitiin, ja metanolia (30 ml) ja 2N-HCl:a (100 ml) lisättiin siihen tässä järjestyksessä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) . Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6-sykloheksyyli-N-(4-fosfonifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotio-pyran-4-oni-l-karboksamidia (0,92 g, 58%). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 232...233 °C:Ssa.
Alkuaineanalyysi, C22H24N05PS Laskettu: C, 59,32; H, 5,43; N, 3,14
Havaittu: C, 58,90; H, 5,31; N, 3,02
Esimerkki 205
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 204 saatiin 6,7-dimetyyli-N-(4-fosfonifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentso-tiopyran-4-oni-l-karboksamidia. Saanto 70%. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 262...264 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, CigHigNOgPS Laskettu: C, 55,25; H, 4,64; N, 3,58
Havaittu: C, 55,06; H, 4,72; N, 3,35 , . Esimerkki 206
Liuokseen, jossa oli 6-sykloheksyyli-N-(4-dietoksifosforyyli-metyylifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-kar-boksamidia (2,6 g) asetonitriilissä (50 ml), lisättiin bromi-trimetyylisilaania (3,1 g) ja seosta sekoitettiin huoneenläm- • · . .· pötilassa 12 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^ ja liuotin tislattiin pois. Menetelmä tuotti 6-sykloheksyyli-N-(4-fosfonimetyylifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidia (0,91 g, 40%) . Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 226...227 °C:ssa.
102896 108
Alkuaineanalyysi, C23H26NO5PS Laskettu: C, 60,12; H, 5,70; N, 3,05 Havaittu: C, 59,71; H, 5,59; N, 2,98
Esimerkki 207
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 206 syntetisoitiin 6,7-dimetyyli-N-(4-fosfonometyylifenyyli)-3,4-dihydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksamidia. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 244...245 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, C19H20NO5PS Laskettu: C, 56,29; H, 4,97; N, 3,45
Havaittu: C, 55,97; H, 4,87; N, 3,34
Esimerkki 208
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 59 saatiin N-(4-kloorifenyyli)-6,7-dimetyyli-c-4-hydroksi-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-r-l-karboksamidia. Saanto 78%. Uudelleenkiteytys etanoli-kloroformista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 244...245 °C:ssa.
Alkuaineanalyysi, Ci8Hi8N02scl Laskettu: C, 62,15; H, 5,22; N, 4,03
Havaittu: C, 62,02; H, 5,18; N, 4,06
Esimerkki 209
Olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 59 saatiin N-(4-dietoksifosforyylifenyyli)-6,7-dimetyyli-c-4-hydroksi-3,4-di-hydro-lH-2-bentsotiopyran-£-l-karboksamidia. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, jotka sulivat 162...163 °C:ssa.
' Alkuaineanalyysi, C23H30NO5PS
' Laskettu: C, 59,60; H, 6,52; N, 3,20
Havaittu: C, 59,07; H, 6,55; N, 2,99 1M 102896
Valmistusesimerkki 1_ Tabletit
Koostumus tablettia kohden (1) Yhdiste (esimerkissä 22 syntetisoitu yhdiste) 50 mg (2) Maissitärkkelys 30 mg (3) Laktoosi 113,4 mg (4) Hydroksipropyyliselluloosa 6 mg (5) Vesi 0,03 ml (6) Magnesiumstearaatti 0,6 mg
Ylläesitetyt komponentit (1), (2), (3) ja (4) sekoitettiin ja vaivattiin yhdessä komponentin (5) kanssa ja näin saatu, massa kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa 16 tuntia.
Massa jauhettiin pulveriksi ja seulottiin 16-mesh seulan läpi rakeiden saamiseksi. Rakeet sekoitettiin komponentin (6) kanssa ja koostumus puristusmuovattiin pyörivällä tabletinmuodos-tuskoneella (valmistaja Kikusui Seisakusho Co. Ltd.), jolloin saatiin 200 mg tabletteja.
Valmistusesimerkki 2_Enteerisesti päällystetyt tabletit (1) Yhdiste (yhdiste, joka syntetisoitiin esimerkissä 146) 50 mg (2) Maissitärkkelys 30 mg (3) Laktoosi 113,4 mg (4) Hydroksiselluloosa 6 mg (5) Vesi 0,03 ml (6) Magnesiumstearaatti 0,6 mg < < (7) Selluloosa-asetaattiftalaatti 10 mg (8) Asetoni 0,2 ml
Ylläesitettyjä komponentteja (l) , (2), (3), (4), (5) ja (6) käytettiin tablettien saamiseksi samalla tavalla kuin valmis-tusesimerkissä 1. Tabletit kalvopäällystettiin komponentin (7) ll0 102896 asetoniliuoksella käyttäen tankopäällystintä (valmistaja Freund), jolloin saatiin 210 mg enteerisiä tabletteja.
Valmistusesimerkki 3_Kapselit
T
(1) Yhdiste (yhdiste, joka syntetisoitiin esimerkissä 163) 30 mg (2) Maissitärkkelys 40 mg (3) Laktoosi 74 mg (4) Hydroksipropyyliselluloosa 6 mg (5) Vesi 0,02 ml
Ylläesitetyt komponentit (1), (2) , (3) ja (4) sekoitettiin ja vaivattiin yhdessä komponentin (5) kanssa ja näin saatu massa kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa 16 tuntia.
Kuivattu massa jauhettiin pulveriksi ja seulottiin 16-mesh seulan läpi rakeiden saamiseksi. Käyttäen kapselitäyttökonetta (Zanassi, Italia) rakeet täytettiin No. 3 gelatiinikapseleihin kapseleiden saamiseksi.
Valmistusesimerkki 4_Ruiske (1) Yhdiste (yhdiste, joka syntetisoitiin esimerkissä 23) 5 mg (2) Natriumsalisylaatti 50 mg (3) Natriumkloridi 180 mg (4) Natriummetabisulfiitti 20 mg (5) Metyyliparaben 36 mg (6) Propyyliparaben 4 mg ί ; (7) Tislattu vesi ruisketta varten 2 ml • Yllämainitut komponentit (2), (3), (4) , (5) ja (6) liuotettiin i puoleen määrään yllämainittua tislattua vettä ruisketta var-: ten, ja seosta sekoitettiin 80 °C. Näin saatu liuos jäähdytet tiin 40 °C:een, minkä jälkeen komponentti (l) liuotettiin ! liuokseen. Näin saatuun liuokseen lisättiin loppuosa tislattua 102896 111 vettä ruisketta varten esitetyn tilavuuden saamiseksi ja liuos suodatettiin aseptisesti sopivan suodatinpaperin läpi, jolloin ' saatiin steriili injektoitava liuos.
» t

Claims (8)

102896
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, /B Γα If S(=0)k' (I) R missä kaavassa rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavien substituenttien ryhmästä: halogeeni, suoraketjuinen tai haarautunut Ci_io_alkyyliryhmä, C3_7-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^.g-alkyy-lillä, suoraketjuinen tai haarautunut C^iq-alkoksiryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut Ci_io~alkyylitioryhmä, ¢3.5-alkyleeniryhmä ja Ci_3-alkyleenidioksiryhmä; R on vetyatomi, suoraket juinen tai haarautunut Ci_io-alkyyli-ryhmä tai Cg_i4-aryyliryhmä; B on karboksyyli, Ci_io-al^oksikarbonyyli tai kaavan -CONR1R2 mukainen ryhmä, jossa kaavassa R]_ ja R2 ovat kukin (1) vety, (2) Cg_]_4-aryyli- tai C7_ig-aralkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavien substituenttien ryhmästä: (i) halogeeni, (ii) Ci_g-alkyyli, (iii) Ci_g-alkoksi, (iv) '> C]__3-alkyleenidioksi, (v) mono- tai di-C]__g-alkoksifosforyy- li ja (vi) mono- tai di-Ci_g-alkoksifosforyyli-Ci_g-alkyyli, (3) (i) 5-7-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 rikin, typen ja hapen joukosta valittua heteroatomia ja joka voi olla substituoitu C]__g-alkyylillä, fenyylillä tai mono-tai di-Ci_g-alkoksifenyylillä, tai (4) C3_7-sykloalkyyli, tai \ , 102896 vaihtoehtoisesti ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpi-atomin kanssa tiatsolidiinin, joka voi olla substituoitu imino-ryhmällä, tai piperatsinon, joka voi olla substituoitu halo-geenifenyylillä tai C^_g-alkoksi-C7_i9-aralkyylillä; X on -CH(OH)- tai -CO-; k on 0 tai 1; ja k' on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että (a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste f^vcc"!)iKB (II, A H S(=0)k' CH-COY R missä B' on esteröity karboksyyliryhmä, Y on hydroksiryhmä tai halogeeniatomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan syklisointireaktioon ja, mikäli tarpeellista, edelleen hapetukseen ja/tai hydrolyysiin, hydro-lyysiin ja sitä seuraavaan amidointiin, tai hydrolyysiin ja sitä seuraavaan amidointiin ja hapetukseen, siten, että saadaan rikkiä sisältävä yleisen kaavan (Ia) mukainen hetero-syklinen yhdiste A jl S(=0)k' <Ia) 11 \
0 K missä kaavassa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (b) edellä määritellyn yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste tai sen suola pelkistetään, jolloin saadaan rikkiä sisältävä yleisen kaavan (Ib) mukainen heterosyklinen yhdiste 102896 I A I SOO)k' db) -( iH 4 missä kaavassa kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat samat tai erilaiset, jotka on valittu ryhmästä, joka koostuu halogeenista, CiL-xQ-alkyylistä, C^.g-alkoksista ja C1_3-alkyleenidioksista,
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rq_ on vetyatomi ja R2 on kaavan -CgH5(CH2)np(O) (OR1)2 mukainen ryhmä, missä n on 0 tai 1 ja R' on Ci_g-alkyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6-sykloheksyyli-N-(4-dietoksifosforyylimetyylifenyyli)-3,4-di-hydro-1H-2-bentsotiopyran-4-oni-1-karboksamidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6,7-dimetyyli-N-(4-dietoksifosforyylifenyyli)-3,4-dihydro-lH-2-bentsotiopyran-4-oni-l-karboksamidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 102896 6,7-dimetyyli-N-(4-dietoksifosforyylimetyylifenyyli)-3,4-dihydro -ΙΗ-2-bentsotiopyran- 4 -oni-l-karboksamidi .
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu • siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on N-(dietoksifosforyylimetyylifenyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-5-okso-3-bentsotiepiini-2-karboksami-di. « 102896
FI896289A 1988-12-28 1989-12-27 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklisen yhdisteen valmistamiseksi FI102896B1 (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI990541A FI990541A0 (fi) 1988-12-28 1999-03-11 Rikkiä sisältävät heterosykliset yhdisteet

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33524088 1988-12-28
JP33524088 1988-12-28
JP30360389 1989-11-21
JP30360389 1989-11-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI896289A0 FI896289A0 (fi) 1989-12-27
FI102896B true FI102896B (fi) 1999-03-15
FI102896B1 FI102896B1 (fi) 1999-03-15

Family

ID=26563567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI896289A FI102896B1 (fi) 1988-12-28 1989-12-27 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklisen yhdisteen valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5071841A (fi)
EP (1) EP0376197B1 (fi)
JP (1) JP2924033B2 (fi)
KR (1) KR0142429B1 (fi)
CN (1) CN1032470C (fi)
AT (1) ATE112770T1 (fi)
AU (1) AU623722B2 (fi)
CA (1) CA2006723C (fi)
DE (1) DE68918827T2 (fi)
DK (1) DK656789A (fi)
ES (1) ES2060735T3 (fi)
FI (1) FI102896B1 (fi)
HK (1) HK17396A (fi)
HU (1) HU209453B (fi)
NO (1) NO179977C (fi)
NZ (1) NZ231939A (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008517A2 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US5158943A (en) * 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
DE69132651T2 (de) * 1990-05-30 2001-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Schwefel enthaltende heterocyclische Verbindungen
CN1151744A (zh) * 1994-07-04 1997-06-11 武田药品工业株式会社 膦酸化合物及其制备和应用
TW403757B (en) 1994-12-28 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use
US5910492A (en) * 1995-06-05 1999-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Osteogenic promoting pharmaceutical composition
CA2226317A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of optically active benzothiepin salts
WO1998015263A2 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method for producing a microparticle
US6344209B1 (en) 1997-04-24 2002-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Apatite-coated solid composition
EP1087774A2 (en) * 1998-06-15 2001-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions for treating cartilage disease comprising certain sulfur-containing heterocyclic compounds
WO2000008018A1 (fr) * 1998-08-07 2000-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzothiepine, leur procede de preparation et leurs utilisations
TW557298B (en) * 2000-08-14 2003-10-11 Ciba Sc Holding Ag A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings
WO2002030888A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Calyx Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds and uses thereof
WO2007083643A1 (ja) 2006-01-18 2007-07-26 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University 骨形成促進物質とナノゲルを含有する骨形成用生体材料
NZ587261A (en) 2008-02-29 2012-05-25 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing thiophene compound and intermediate thereof
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
ES2864277T3 (es) 2014-09-26 2021-10-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Sal de compuestos de ácido dicarboxílico

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935685A1 (de) * 1969-07-10 1971-01-14 Schering Ag Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen
US3636049A (en) * 1969-11-26 1972-01-18 Pfizer Isothiochroman carboxamides
FR2621038B1 (fr) * 1987-09-28 1989-12-29 Rhone Poulenc Sante Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
NZ231939A (en) 1991-07-26
AU4732089A (en) 1990-07-19
NO895267L (no) 1990-06-29
EP0376197B1 (en) 1994-10-12
FI896289A0 (fi) 1989-12-27
HK17396A (en) 1996-02-09
US5071841A (en) 1991-12-10
CN1045106A (zh) 1990-09-05
JP2924033B2 (ja) 1999-07-26
HU896790D0 (en) 1990-03-28
KR900009624A (ko) 1990-07-05
ES2060735T3 (es) 1994-12-01
HU209453B (en) 1994-06-28
NO179977B (no) 1996-10-14
AU623722B2 (en) 1992-05-21
DE68918827T2 (de) 1995-02-16
CA2006723A1 (en) 1990-06-28
CA2006723C (en) 1998-08-25
EP0376197A1 (en) 1990-07-04
CN1032470C (zh) 1996-08-07
JPH03232880A (ja) 1991-10-16
NO179977C (no) 1997-01-22
DK656789A (da) 1990-06-29
DK656789D0 (da) 1989-12-21
DE68918827D1 (de) 1994-11-17
KR0142429B1 (ko) 1998-06-01
NO895267D0 (no) 1989-12-27
ATE112770T1 (de) 1994-10-15
FI102896B1 (fi) 1999-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102896B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, rikkiä sisältävän heterosyklise n yhdisteen valmistamiseksi
US6166006A (en) Anilide derivative, production and use thereof
US6268354B1 (en) Pharmaceutical composition for antagonizing CCR5 comprising anilide derivative
US5158943A (en) Sulfur-containing heterocyclic compounds
WO2019126099A1 (en) Isoxazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
WO2017187321A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
EP1258484A1 (en) Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
EP0525123A1 (en) 1-BENZOPYRAN-4-ONES AND 2-AMINO-1,3-BENZOXAZINE-4-ONES ANTIATHERO SCLEROTICS AND ANTITHROMBOTICS.
CA3085347A1 (en) Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
WO2000010965A2 (en) Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
CN103209962A (zh) 作为kcnq2/3调节剂的取代的6-氨基-烟酰胺
WO2019126103A1 (en) Cyclohexyl acid pyrazole azoles as lpa antagonists
AU630822B2 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
JP4416198B2 (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
JP2022516631A (ja) 転写因子ｅｂポリペプチドレベルを増加させるための方法および材料
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
JP2920385B2 (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
JPH09176154A (ja) 含硫黄複素環化合物、その製造法および用途
WO2006109729A1 (ja) ピリジルメチルスルホン誘導体
WO2001074823A2 (en) Fused heterocyclic derivatives, their production and use
CN101460493A (zh) 杂环g蛋白偶联受体激动剂
CA3181351A1 (en) Nampt modulators
KR20000057268A (ko) 나프티리딘 유도체
US6248743B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.