KR20000057268A - 나프티리딘 유도체 - Google Patents

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KR20000057268A
KR20000057268A KR1019990704661A KR19997004661A KR20000057268A KR 20000057268 A KR20000057268 A KR 20000057268A KR 1019990704661 A KR1019990704661 A KR 1019990704661A KR 19997004661 A KR19997004661 A KR 19997004661A KR 20000057268 A KR20000057268 A KR 20000057268A
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dihydro
urea
diisopropylphenyl
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KR1019990704661A
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무라오까마사미
이오리야가쓰히사
오하시나오히또
야기히데끼
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다께우찌 마사야쓰
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

아실 CoA : 콜레스테롤아실트랜스퍼라제 저해 활성을 가지며, 고지혈증, 동맥경화증 및 그 관련질환의 예방, 치료약으로 유용한 하기 화학식 1 의 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염:
[화학식 1]
[식중, 고리 A 는 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘고리, X 는 -N(R2)-CO- (R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기 등이다) 이고, Z 는 결합수, -NH-, 탄소원자수 1 또는 2 의 알킬렌기 또는 -CH=CH- 이고, Y 는 방향족기 또는 치환 방향족기 이다].

Description

나프티리딘 유도체 {NOVEL NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES}
선진국에서 사인의 상위를 차지하는 뇌졸중 등과 같은 뇌혈관 장해, 심근경색 등은 모두 동맥경화를 기초질환으로서 발병한다. 역학조사의 결과에서, 고콜레스테롤 혈증이 동맥경화의 위험인자의 하나임이 지적되며, 동질환의 예방·치료에는 현재 주로 혈중콜레스테롤을 저하시키는 항고지혈증약이 사용되고 있지만 효과면에서 결정적인 것은 아니다. 최근, 동맥경화증의 병소에 있어서 매크로퍼지로부터 유도된 세포가 콜레스테롤에스테르를 지방적으로서 세포내에 침적되고, 포말화되어 있는 것이 관찰되고, 병변의 진전에 깊게 관여하고 있음이 명백해지고 있다 (Arteriosclerosis 10, 164 내지 177, 1990). 또한 동맥경화 병변부위의 혈관벽의 ACAT 활성이 높아져서 혈관벽에 콜레스테롤에스테르가 축적되고 있음이 보고되어 있다 (Biochem. Biophys. Acta 617, 458 내지 471, 1980). 따라서, 콜레스테롤의 에스테르화 효소인 ACAT 의 저해제는 매크로퍼지의 포말화를 억제하고, 병변부위에서의 콜레스테롤에스테르의 축적을 억제함으로써, 동맥경화 병변의 형성 혹은 진전을 억제할 수 있다.
한편, 식물중의 콜레스테롤은 장 상피세포에 있어서 유리된 형태로 흡수된 후, ACAT 에 의해 에스테르화되어 카이로미크론 형태로 혈액중에 방출된다. 따라서, ACAT 의 저해제는 식물중 콜레스테롤의 장관흡수를 억제하고, 또한 장관으로 방출된 콜레스테롤의 재흡수도 억제하여 혈중콜레스테롤을 저하시킨다 (J. Lipid. Research, 34, 279 내지 294, 1993).
공개특허공보 평성 3 년 제 181465 호, 공개특허공보 평성 3 년 제 223254 호 및 공표특허공보 평성 6 년 제 501025 호, ACAT 저해활성이 있는 어떤 종류의 퀴놀린 유도체를 공개특허공보 평성 5 년 제 32666 호는 ACAT 저해활성이 있는 어떤 종류의 티에노피리딘 유도체를 개시하고 있지만 모두 본 발명의 화합물과는 그 화학구조가 다르다.
발명의 개시
본 발명의 과제는 ACAT 저해활성을 가지고, 고지혈증 치료약 및 동맥경화 치료약으로 유용한 나프티리딘 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 및 그 산 부가염이 강력한 ACAT 저해활성을 갖고 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명의 화합물은 상기 개시되어 있는 공지된 화합물과는 구조가 다른 신규화합물이다.
하기 화학식 1 의 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염:
[식중, 고리 A 는 치환기를 가질 수도 있는 피리딘 고리이고; X 는 식(식중, R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 또는 치환 시클로알킬기이다) 또는 식[식중, R 은 수소원자 또는 식 -OR1(R1은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 또는 치환 알키닐기이다) 이다] 으로 표시되는 기이고 ;
Z 는 결합수, -NH-, 탄소원자수 1 혹은 2 의 알킬렌기 또는 -CH＝CH- 이고;
Y 는 방향족기 또는 치환 방향족기이고;
L 은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 방향족기, 또는 치환 방향족기이다].
본 발명의 각종 기를 상세하게 설명하면 다음과 같다.
고리 A 는 치환기를 가질 수도 있는 피리딘고리이고, 그 질소원자는 축합고리의 축합위치를 제외한 어떤 장소에 있을 수도 (축합고리의 교두원자로 되지 않음) 있지만, 하기 (a) (b) (c) 로 표시되는 것이 바람직하다.
또한, 피리딘고리의 치환기로는 예로, 저급알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 저급이란 당해 기의 알킬부분이 저급알킬기임을 의미하고, 그와 같은 저급알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 탄소원자수가 1 내지 6 개인 저급알킬기를 들 수 있다. 할로겐원자로는 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다. 상기 피리딘고리의 치환기는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수도 있다.
R1, R2및 Y 에 있어서의 알킬기, 또는 치환 알킬기의 알킬기부분으로는 예컨대 직쇄 또는 분지된 탄소원자수 1 내지 15 개의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-펜틸, 3-메틸부틸, 헥실, 3-헥실, 4-메틸펜틸, 4-헵틸, 옥틸, 4-옥틸, 데실 등을 들 수 있다.
R1및 R2에 있어서의 알케닐기, 또는 치환 알케닐기의 알케닐기 부분으로는 예컨대 직쇄 또는 분지된 탄소원자수 2 내지 15 개의 알케닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐, 3-헥세닐, 3-에틸-2-펜테닐, 4-에틸-3-헥세닐 등을 들 수 있다.
R1및 R2에 있어서의 알키닐기, 또는 치환 알키닐기의 알키닐기 부분으로는 예컨대 직쇄 또는 분지된 탄소원자수 3 내지 15 개의 알키닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐, 6-메틸-4-헵티닐 등을 들 수 있다.
L 에 있어서의 알킬기 또는 치환 알킬기의 알킬기 부분으로는 예컨대 직쇄 또는 분지된 탄소원자수 1 내지 20 개의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 운데실, 데실, 헥사데실, 2,2-디메틸도데실, 2-테트라데실, n-옥타데실 등을 들 수 있다.
L 에 있어서의 알케닐기 또는 치환 알케닐기의 알케닐기 부분으로는 예컨대 1 내지 2 개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄소원자수 3 내지 20 개의 알케닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-9-옥타데세닐, 9,12-옥타데카디에닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬기 또는 치환 시클로알킬기의 시클로알킬기 부분으로는 예컨대 탄소원자수 3 내지 7 개의 시클로알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
방향족기로는 아릴기, 헤테로아릴기를 들 수 있다.
아릴기로는 예컨대 페닐기, 나프틸기 등과 같은 탄소원자수 10 개 이하의 아릴기를 들 수 있다.
헤테로아릴기 또는 헤테로아릴메틸기의 헤테로아릴로서는 예컨대 질소원자를 1 내지 2 개 함유하는 5 내지 6 원 단환식의 기, 질소원자를 1 내지 2 개와 산소원자를 1 개 혹은 황원자를 1 개 함유하는 5 내지 6 원 단환식의 기, 산소원자를 1 개 혹은 황원자를 1 개 함유하는 5 원 단환식의 기, 질소원자 1 내지 4 개를 함유하고, 6 원환과 5 또는 6 원환이 축합된 2 환식의 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-옥사디아졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 8-푸리닐 등을 들 수 있다.
치환 방향족기의 치환기로는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수도 있고, 예컨대 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 저급알카노일옥시기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 저급알킬아미노카르보닐기, 디저급알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알카노일아미노기, 저급알킬술폰아미도기 또는 식 -M1-E-Q [M1은 결합수, 산소원자, 황원자 혹은 식 -NR3- (R3은 수소원자 혹은 저급알킬기이다) 를 나타내고, E 는 불포화결합을 함유해도 되는 탄소원자수 1 내지 15 의 2 가의 탄화수소기 혹은 페닐렌기이고, Q 는 수소원자, 히드록시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 할로겐원자, 시아노기, 벤질옥시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 알킬치환 혹은 무치환의 벤젠술포닐옥시기 (예컨대 p-톨루엔술포닐옥시기), 저급알카노일아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기, 저급알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 헤테로아릴기, 치환헤테로아릴기, 식 -NR4R5(R4및 R5는 서로 독립하여 수소원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노치환저급알킬기, 저급알콕시기치환저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알콕시카르보닐기, 헤테로아릴메틸기, 혹은 아르알킬기이거나, 또는 R4및 R5가 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 고리 중에 -NR8- (R8은 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 저급알콕시카르보닐기, 또는 벤질기이다) 을 1 개, 또는 산소원자 1 개를 함유해도 되는, 고리를 구성하는 탄소원자수가 4 내지 8 개의 포화고리형 아미노기를 나타낸다), 혹은 식 -C(＝O)NR4R5(R4, R5는 상기와 동일한 의미를 갖는다) 를 나타낸다]로 표시되는 기를 들 수 있다.
불포화결합을 함유해도 되는 탄소원자수 1 내지 15 의 2 가의 탄화수소기로서는 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 또는 헥사메틸렌 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 알킬렌쇄, 프로페닐렌, 부테닐렌 등의 알케닐렌쇄, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 또는 식
(식중, R9및 R10은 서로 독립하여 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기이거나, 또는 서로 결합하여 3 내지 7 원환의 시클로알칸을 형성한다. m 은 0 내지 6 바람직하게는 0 또는 1 의 정수이고, p 는 0 내지 6 바람직하게는 0 또는 1 의 정수이다) 과 같은 알키닐렌 등의 알키닐렌쇄를 들 수 있고, 구체적으로는 다음의 것을 들 수 있다.
Q 에 있어서의 치환아릴기의 치환기로는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수도 있고, 예컨대 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 저급알카노일옥시기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 저급알킬아미노카르보닐기, 디저급알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알카노일아미노기, 또는 저급알킬술폰아미도기를 들 수 있다.
Q 에 있어서의 헤테로아릴기로는 예컨대 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 6 원환의 기, 산소원자를 1 개 혹은 황원자를 1 개 함유하는 5 원환의 기, 질소원자 1 내지 4 개를 함유하고, 6 원환과 5 또는 6 원환이 축합된 2 환식의 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-퀴놀릴 등을 들 수 있다. Q 에 있어서의 치환헤테로아릴기의 치환기로는 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자를 들 수 있고, 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개 치환될 수도 있다.
NR4R5가 형성하는 환상아미노기로는 예컨대 4-저급알킬-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 등과 같은(R8은 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 기, 또는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 4-모르폴리닐 등과 같은 단환인 기, 혹은 3-아자비시클로[3.2.2]노난 등과 같은 2 환식의 기를 들 수 있다.
치환 알킬기, 치환 시클로알킬기, 치환 알케닐기, 치환 알키닐기의 치환기는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수도 있고, 치환기로는 예컨대 할로겐원자, 시아노기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 저급알킬아미노카르보닐기, 디저급알킬아미노카르보닐기, 저급알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알카노일아미노기, 저급알킬술폰아미도기, 트리저급알킬실릴기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기, 포화헤테로환기 또는 식 -M2-E-Q ｛M2는 산소원자, 황원자 혹은 식 -NR3- (R3는 상기와 동일한 의미이다) 이고, E 및 Q 는 상기와 동일한 의미이다｝로 표시되는 기를 들 수 있다. 헤테로아릴기로는 상기 Q 와 동일한 헤테로아릴기를 들 수 있다. 포화헤테로환기로는 예컨대 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 등과 같은 질소원자 1 개를 갖는 5 내지 8 원환의 기, 질소원자 2 개를 갖는 6 내지 8 원환의 기, 질소원자 1 개 및 산소원자 1 개를 갖는 6 내지 8 원환의 기를 들 수 있다.
또한 치환 알킬기로는 시클로알킬기 혹은 치환 시클로알킬기로 치환된 탄소원자 1 내지 6 개의 알킬기, 또는 아르알킬기 혹은 치환아르알킬기도 들 수 있다.
아르알킬기 및 치환아르알킬기로는 상기 아릴기, 치환아릴기로 치환된 탄소원자수 1 내지 6 개의 알킬기를 들 수 있고, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 2-나프틸메틸 등을 들 수 있다.
Y 에 있어서의 바람직한 기로는 예컨대 치환기를 가질 수도 있는 페닐기 혹은 피리딜기를 들 수 있다. 치환기는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수도 있고, 바람직한 치환기로는 예컨대 불소, 염소 등과 같은 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 저급알킬아미노카르보닐기, 디저급알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알카노일아미노기, 저급알킬술폰아미도기 또는 식 -M1-E-Q (M1, E 및 Q 는 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 기를 들 수 있다. E 에 있어서의 바람직한 기로는 탄소원자수 1 내지 6 개의 직쇄인 알킬렌쇄, 알케닐렌쇄, 알키닐렌쇄를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3 개의 직쇄인 알킬렌쇄, 알킬렌쇄를 들 수 있다. Q 에 있어서의 바람직한 기로는 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알카노일아미노기, 저급알킬술폰아미도기, 헤테로아릴기, -NR4R5(R4, R5는 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-피리딜, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일 등과 같은 치환 혹은 무치환 헤테로아릴기, 혹은 식 -NR4R5(R4, R5는 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 기를 들 수 있다. 식 -NR4R5(R4, R5는 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 바람직한 기로는 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라디닐 등을 들 수 있다.
L 에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 들 수 있다. 더 바람직한 기로는, 예를 들면 불소, 염소 등의 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기가 1 ~ 3 개 치환된 페닐기 또는 피리딜기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 2,6-디이소프로필페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4-비스(메틸티오)피리딘-3-일, 2,4-비스(메틸티오)-6-메틸피리딘-3-일 등을 들 수 있다.
X 의 바람직한 기로는 예를 들면 이하의 기를 들 수 있다:
상기 식 중 R2에서의 바람직한 기로는 예를 들면 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기를 들 수 있다. 치환 알킬기 및 치환 알케닐기의 치환기로는 하나 또는 동일 또는 다른 복수 개가 있어도 되고, 바람직하게는 불소, 염소 등의 할로겐 원자, 시아노기, 벤질옥시기, 옥살산기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기, 저급알킬아미노카르보닐기, 디저급알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 아릴기, 저급알카노일아미노기, 저급알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기, 포화헤테로고리기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 치환기로는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르바모일기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등을 들 수 있다.
산부가염을 형성하는 산으로는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소화, 황산, 질산 등의 무기산 또는 예를 들면 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 부제 탄소 원자가 존재하고, 입체이성체가 존재하기도 한다. 이러한 경우, 본 발명 화합물은 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
본 발명 화합물 및 그의 산부가염은 이들 무수물 또는 수산물 등의 용매화물이어도 된다.
상기 일반 화학식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그의 산부가염은 그것을 상기 약제로서 이용할 때에 비경구적 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 즉 용액, 유제, 현탁액 등의 액제 형태로 한 것을 주사제로서 투여할 수 있고, 필요에 따라 완충액, 용해보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다. 좌제 형태로 직장투여할 수도 있다. 또, 통상 사용되는 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액 등의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 투여제 형태는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등과 유효성분을 배합함으로써 일반적 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량, 투여회수는 증상, 연령, 체중, 투여형태 등에 따라 다르지만, 통상 경구투여인 경우 성인 1 인당 1 ~ 500 ㎎, 바람직하게는 1 ~ 100 ㎎ 정도이고, 이것을 1 회에 또는 2 ~ 4 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 나프티리딘 유도체는 이하의 방법으로 합성할 수 있다. 일반 화학식 (1) 에서 Z 가 -NH- 인 본 발명 화합물은 이하의 방법으로 합성할 수 있다.
(식중, 고리 A, X, Y 및 L 은 상기 의미를 나타낸다. 고리 A1은 고리 A 와 동일한 기를 나타내지만, 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다. X1는 X 와 동일한 기를 나타내지만, 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다. Y1은 Y 와 동일한 기를 나타내지만, 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다. L1은 L 과 동일한 기를 나타내지만, 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다.)
일반 화학식 (2) 으로 나타내는 이소시아네이트 유도체와 일반 화학식 (3) 으로 나타내는 아미노 유도체 또는 그의 산부가염을 통상은 용매중에서 0 ℃ ~ 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온 ~ 120 ℃ 에서 반응시켜 필요에 따라 탈보호함으로써 일반 화학식 (4) 으로 나타내는 우레아 유도체를 더 바람직하게 얻을 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한 어떠한 용매이든 상관없으며, 예를 들면 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 이용된다.
일반 화학식 (3) 으로 나타내는 아민 유도체를 산부가염의 형태로 이용하는 경우에는 필요에 따라 탈염함으로써 반응을 적절하게 진행시킬 수 있다. 이 경우, 탈염제로는 트리에틸아민 등의 3 급아민류 또는 피리딘 등의 방향족아민류가 적당하다. 한편, 일반 화학식 (5) 으로 나타내는 아민 유도체 또는 그의 산부가염과 일반 화학식 (6) 으로 나타내는 이소시아네이트 유도체를 이용해도 상기와 마찬가지로 하여 우레아 유도체 (4) 를 얻을 수 있다.
아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 보호기로는 유기합성화학 분야에서 사용되는 통상의 일반적 보호기 (예를 들면 히드록시기의 보호기로는 벤질기, 아세틸기 등 ; 아미노기의 보호기로는 벤질기 등) 을 들 수 있고, 이들은 통상의 방법에 따라 도입, 제거할 수 있다 (예를 들면 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY ＆ SONS, INC. : New York 에 기재).
또, 우레아 유도체 (4) 중 일반 화학식 (7) 으로 나타내는 유도체는 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이 일반 화학식 (8) 으로 나타내는 알킬화 시제와 반응시켜 필요에 따라 탈보호함으로써 일반 화학식 (9) 으로 나타내는 우레아 유도체로 유도할 수 있다.
(식중, 고리 A, Y, L, 고리 A1, Y1, L1은 상기 의미를 나타낸다. R21은 R2와 동일한 기를 나타내지만, 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다. G 는 탈리기를 나타낸다).
상기 방법에 있어서, 알킬화 반응은 용매 중 0 ℃ ~ 100 ℃, 바람직하게는 실온 ~ 70 ℃ 에서 염기의 존재하에서 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 염기로는 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민 등을 이용할 수 있다. G 로 나타내는 탈리기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 이용된다.
일반 화학식 (1) 에 있어서 Z 가 결합수, 탄소 원자수가 1 또는 2 인 알킬렌기 또는 -CH=CH- 인 본 발명 화합물은, 이하의 방법으로 합성할 수 있다.
(식중, 고리 A, Y, L, X, 고리 A1, Y1, L1, X1은 상기 의미를 나타낸다. Z1은 결합수, 탄소 원자수가 1 또는 2 인 알킬렌기 또는 -CH=CH- 를 나타낸다).
일반 화학식 (5) 으로 나타내는 아민 유도체 또는 그의 산부가염과 일반 화학식 (10) 으로 나타내는 카르복시산 유도체를 용매 중, 축합제를 이용하여 0 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 축합시키고 필요에 따라 탈보호함으로써 일반 화학식 (11) 으로 나타내는 아미드 유도체를 얻을 수 있다. 축합제로는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 시아놀린산 디에틸 (DEPC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (WSC) 등이 이용된다. 또, 본 반응은 일반 화학식 (5) 으로 나타내는 아민 유도체 또는 그의 산부가염에 대하여 1 ∼ 5 몰당량, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰당량의 염기를 첨가함으로써 반응을 적절하게 할 수도 있다. 염기로는, 트리에틸아민 등의 3 급 아민류 또는 피리딘 등의 방향족 아민류가 적당하다. 용매로는 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 이용된다.
또 일반 화학식 (10) 으로 나타내는 카르복시산 유도체를 일단 반응성 유도체로 유도한 후, 용매 중 일반 화학식 (5) 으로 나타내는 아민 유도체와 -10 ℃ ∼ 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 반응시킴으로써 일반 화학식 (11) 으로 나타내는 아미드 유도체를 얻을 수도 있다. (10) 의 반응성 유도체로는 예를 들면 산클로라이드, 산브로마이드, 산무수물, 메틸탄산, 에틸탄산 등과의 혼합산 무수물 등이 이용되고, 1 ∼ 5 몰당량, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰당량의 염기를 첨가함으로써 반응을 적절하게 행할 수도 있다. 염기로는 트리에틸아민 등의 3 급 아민류, 피리딘 등의 방향족 아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염류, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염류 등이 이용된다. 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르 용매, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등이 이용된다.
일반 화학식 (11) 으로 나타내는 아미드 유도체 중 Z1이 -CH2CH2- 인 화합물은, 일반 화학식 (10) 으로 나타내는 아미드 유도체 중 Z1이 -CH=CH- 인 화합물을 환원함으로써도 얻을 수 있다. 환원은 용매 중, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬 등의 환원제를 0.5 ∼ 5 몰당량, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 몰당량 이용하고, -5 ℃ ∼ 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 80 ℃ 에서 행하는 것이 바람직하다. 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매가 이용된다. 또 본 환원 반응은 접촉 환원 반응에 의해 행할 수도 있다. 예를 들면 용매 중의 팔라듐 탄소, 산화백금, 라니-니켈 등을 촉매로 사용하고, 상압 ∼ 5 기압의 수소 분위기하 0 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 60 ℃ 에서 행할 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 포름산, 아세트산 등이 이용된다.
이렇게 하여 얻은 일반 화학식 (4) 으로 나타내는 우레아 유도체 및 일반 화학식 (11) 으로 나타내는 아미드 유도체의 고리 A, Y, X 또는 L 이 갖고 있는 치환기는 필요에 따라 그 변환을 행할 수 있다. 예를 들면 저급 알킬티오기를 산화함으로써 저급 알킬술포닐기로 변환할 수 있고, 니트로기를 환원하여 아미노기로 변환할 수 있으며, 아미노기를 알킬화함으로써 모노 또는 디알킬아미노기로 변환할 수도 있고, 또는 아미노기를 아실화할 수도 있다. 또, 3-클로로프로폭시기를 3-(1-이미다졸릴)프로폭시기로 변환할 수도 있다. 또, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 팔라듐 촉매를 이용하여 3 위에 수소기, 아미노기 등을 갖는 1-프로파르길기로 변환할 수도 있다. 또한, 그 프로파르길기를 수소첨가반응에 의해 프로필기로 변환할 수도 있다. 이러한 치환기의 변환 반응은, 유기 합성 화학 분야에서 통상 행해지지는 일반적 기술에 의해 실시할 수 있다. 이러한 치환기의 변환 중 하나로서 하기식에 나타낸 알킬화 반응을 행할 수도 있다.
(식중, 고리 A, L, X, Z, E, Q, G, M2, 고리 A1, L1, X1은 상기 의미를 나타낸다. Q1은 Q 와 동일한 기를 나타내지만 , 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성을 갖는 경우에는 이들은 보호되고 있는 것이다.)
일반 화학식 (12) 으로 나타내는 화합물을 용매 중, 일반 화학식 (13) 으로 나타내는 알킬화 시제와 반응시켜 필요에 따라 탈보호를 함으로써 일반 화학식 (14) 으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 통상 용매 중 0 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 70 ℃ 에서 염기의 존재하에 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤 용매, 디메틸포름아미드 등이 이용될 수 있고, 염기로는 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민 등을 이용할 수 있다. 탄산 칼륨, 탄산 나트륨을 이용하는 경우, 요오드 나트륨, 요오드 칼륨을 더함으로써 수율이 향상한다. G 로 나타내는 탈리기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 사용된다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그의 산부가염을 합성하기 위한 원료 화합물 (2) 또는 (5) 는, 예를 들면 이하에 나타내는 방법 또는 그에 준한 방법으로 합성할 수 있다.
(식중, 고리 A1, Y1, R21은 상기 의미를 나타내고, R6은 저급 알킬기를 나타내며, X2는 -NH-CO-, -NR21-CO-, 또는 -N=C(OR21)- 를 나타낸다.)
일반 화학식 (15) 로 나타내는 원료화합물은 문헌기재의 방법 (예를 들면 J. Heterocyclic Chem, 26, 105 ∼ 112, 1989) 또는 그에 준한 방법으로 합성할 수 있다. R6으로 나타내는 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 탄소 원자수가 1 ∼ 4 인 것이 적당하다.
일반 화학식 (15) 로 나타내는 아미노케톤 유도체를 용매 중, - 20 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 120 ℃ 에서 염기의 존재하 일반 화학식 (16) 으로 나타내는 산클로라이드와 반응시킴으로써 일반 화학식 (17) 로 나타내는 아미드 유도체로 도입할 수 있다. 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘, 디메틸포름아미드 등이 이용된다. 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등이 이용된다. 얻은 아미드 유도체 (17) 를 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 170 ℃ 에서 0.1 ∼ 3 몰당량, 바람직하게는 0.1 ∼ 2 몰당량의 염기를 이용하여 폐환함으로써 화합물 (18) 을 얻을 수 있다. 염기로는 칼륨 t-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 피페리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 을 이용할 수 있다. 또, 화합물 (18) 은 화합물 (15) 과 일반 화학식 (19) 으로 나타내는 말론산 디에스테르 유도체를 통상 무용매로 피페리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 피리딘, DBN, DBU, DABCO 등의 아민류, 또는 플루오르화칼륨, 플루오르화테트라부틸암모늄 등의 존재하 60 ∼ 200 ℃ 에서 가열함으로써 얻을 수도 있다.
한편, 화합물 (18) 을 용매 중 0 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 100 ℃ 에서 염기의 존재하, 일반 화학식 (8) 으로 나타내는 알킬화제와 반응시킴으로써 N-알킬체 (21) 및/또는 O-알킬체 (22) 를 얻을 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤 용매, 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등을 이용할 수 있다. G 로 나타내는 탈리기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 이용된다. 본 발명에서는 통상 화합물 (21) 과 화합물 (22) 의 혼합물이 생성되지만, 양자는 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 각각 분리할 수 있다. 또 화합물 (18) 의 종류, 용매의 종류, 염기의 종류, 반응온도 등을 선택함으로써 화합물 (21) 을 우선적으로 얻을 수도 있다.
화합물 (18), (21) 및 (22) 의 가수분해는 공지 방법을 따라서 행할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 알칼리 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물을 이용하여 행할 수 있다. 일반 화학식 (20), (23) 및 (24) 에 나타내는 카르복시산 유도체는 공지 방법을 따라서 일반 화학식 (25) 로 나타내는 이소시아네이트 유도체로 유도할 수 있고, 또 필요에 따라서 화합물 (25) 에서 일반 화학식 (26) 으로 나타내는 아민 유도체로 유도할 수 있다. 예를 들면 카르복시산 유도체 (20), (23) 및 (24) 를 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 염기의 존재하, 0 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 120 ℃ 에서 1 ∼ 3 몰당량의 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등의 아지드화제를 이용하여 산아지드체로 하고, 이어서 통상 생성된 산아지드체를 단리하지 않고 반응액을 그대로 20 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 30 ∼ 150 ℃ 로 가열함으로써 화합물 (25) 을 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (18), (21) 및 (22) 의 가수분해와 동일하게 하여 화합물 (25) 을 가수분해함으로써 화합물 (26) 을 얻을 수 있다.
화합물 (5) 의 일부 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법 또는 그에 준한 방법으로도 합성할 수 있다.
(식중, 고리 A1, Y1은 상기 의미를 나타낸다. R7은 알킬기를 나타낸다.)
R7로 나타내는 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 탄소 원자수가 1 ∼ 4 인 것이 적당하다.
일반 화학식 (15) 로 나타내는 아민케톤 유도체로부터 상기 반응식으로 나타내는 것과 같은 약학잡지, 93권, 1263 쪽 (1973) 에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법에 따라서 일반 화학식 (30) 으로 나타내는 아민나프티리딘 유도체를 얻을 수 있다.
본 합성법으로 얻을 수 있는 본 발명 화합물 및 그 합성 중간체는 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들면 칼럼크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다. 재결정 용매로는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜 용매, 디에틸에테르 등의 에테르 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매, 아세톤 등의 케톤류, 헥산 등의 탄화수소류 또는 이들 혼합용매 중에서 화합물에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 제법에 의해 얻을 수 있는 본 발명 화합물로는 이하의 것을 들 수 있다:
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N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜티닐)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-헥실-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-옥틸-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-데실-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-메틸-4-[3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아;
N-[1-벤질-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[2-(2-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[2-(3-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[2-(4-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[3-(4-피리딜)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-벤질-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-시클로헥실메틸-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-시클로헥실메틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-시클로헥실메틸-4-[3-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-[2-(3-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-페닐에틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에틸티오)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-프로필-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-프로필-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-프로필-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-메틸-2-프로페닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-메틸-2-프로페닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-메틸-2-프로페닐)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-이소부틸-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-이소부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-이소부틸-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-페닐프로필)-4-[3-(2-디에틸아미노에틸티오)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노프로폭시)페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-부테닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-부테닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-부테닐)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸-2-부테닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸-2-부테닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸-2-부테닐)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-디에틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에틸티오)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-디에틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에틸티오)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜티닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜티닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-펜티닐)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-[3-(4-피리딜)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-메틸-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(2-피리딜메틸)-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-피리딜메틸)-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(4-피리딜메틸)-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-에틸-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-프로필-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-이소부틸-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-펜틸-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아;
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아.
본 발명은 아실-CoA : 콜레스테롤아실트랜스퍼라아제 (ACAT) 저해작용을 갖고, 고지혈증 치료약 및 동맥경화 치료약으로 유용한 나프티리딘 유도체 또는 그 산 부가염 및 그들의 용도에 관한 것이다.
이하에 참고예, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠으나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
참고예 1
4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
(a) 에틸4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 합성
2-아미노-3-(2-클로로벤조일)피리딘 3.91 g (16.8 mmol), 디에틸말로네이트 4.04g (25.2 mmol) 및 피리딘 0.33g (4.2 mmol) 의 혼합물을 약 170 ℃ 에서 5 시간 가열한다. 방냉후, 석출한 결정을 에탄올로 재결정하여, 표제화합물을 4.73g (14.4 mmol) 무색결정으로 얻는다.
IR (KBr) 1739, 1667, 1613, 1568, 1466, 1425, 1375 cm-1
(b) 에틸 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 합성
에틸 4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 4.50 (13.7 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖ 용액에 수소화나트륨 (60% 유성) 547 ㎎ (13.7 ㎎) 을 실온에서 첨가하여 0.5 시간 교반한다. 요드화메틸 1.9g (13.7 mmol) 을 0 ℃∼5 ℃ 에서 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간, 실온에서 5 시간 교반후, 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출한다. 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨상에서 건조 후 감압하에서 농축하여 표제화합물을 4.60 g (13.4 mmol) 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 공급한다.
(c) 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
에틸 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 4.6g (13.4 mmol) 의 에탄올 20 ㎖ 용액에 수산화나트륨 2.1 g (52.5 mmol) 을 첨가하여 0.5 시간 가열환류한다. 물로 희석후, 2 N 염산수용액으로 pH 4 로 하여, 아세트산에틸로 추출한다. 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨상에서 건조 후, 감압하 농축한다. 석출한 결정을 아세트산에틸로 재결정하여, 표제화합물을 3.52g (11.2 mmol) 무색결정으로서 얻는다.
참고예 2
4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 3
1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 4
1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 5
1-(3-메틸부틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 6
1-(3-벤질옥시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 7
1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 8
1-부틸-4-(4-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
m.p. 158-160 ℃
참고예 9
1-부틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 1 과 동일한 방법으로 합성한다.
참고예 10
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아의 합성
1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 315 ㎎ (1 mmol), 디페닐포스포릴아지드 330 ㎎ (1.2 mmol) 및 트리에틸아민 101 ㎎ (1 mmol) 의 디메틸포름아미드 (DMF) 5 ㎖ 용액을 실온에서 0.5 시간 교반후, 80∼90 ℃ 에서 0.5 시간 교반한다. 방냉후 2,4,6-트리메틸아닐린 162 ㎎ (1.2 mmol) 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 80∼90 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 방냉후, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조후, 감압하 농축한다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정하여, 표제화합물을 350 ㎎ (0.78 mmol) 무색 결정으로서 얻는다.
m.p. 222∼224 ℃
참고예 11
N-(1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 1310 ㎎ (2.7 mmol)의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에, 0 ℃ 에서 삼브롬화붕소 1.7 g (6.75 mmol) 을 적하하고, 6 시간 교반한다. 포화탄산수소나트륨 수용액에 쏟아, 염화메틸렌으로 추출한다. 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 감축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 로 정제하고, 디에틸에테르/헥산으로 결정화하여, 표제화합물 830 ㎎ (1.76 mmol) 무색분말로서 얻는다.
m.p. 152-155 ℃
참고예 12
N-[1-부틸-4-[3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-1, 2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 200 ㎎ (0.4 mmol), 탄산칼륨 166 ㎎ (1.2 mmol), 요오드화나트륨 5㎎ 의 DMF 10 ㎖ 현탁액에, 실온에서 3-디메틸아미노프로필클로라이드 염산염 63 ㎎ 을 첨가하여 60∼70 ℃ 에서 10 시간 교반한다. 방냉후, 물에 쏟아, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 농축후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여, 표제화합물을 88 ㎎ (0.15 mmol) 얻는다.
참고예 13
N-[1-(3-프탈이미도프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 200 ㎎ (0.43 mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드 133 ㎎ (0.50 mmol)의 DMF 10 ㎖ 용액에 탄산칼륨 114 ㎎ (0.83 mmol) 을 첨가하여 50∼60 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 방냉 후, 물에 쏟아, 아세트산에틸로 추출하여, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 농축후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1∼3% 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여 헥산으로 결정화하여 표제화합물을 229 ㎎ (0.35 mmol) 얻는다.
참고예 14
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-(3-벤질옥시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 1.31g (2.12 mmol) 의 에탄올 80 ㎖ 용액에, 10 % 파라듐 탄소 150 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 3 시간 교반한다. 12N 염산 1 ㎖ 를 첨가하고, 또 2 시간 수소분위기하, 실온에서 3 시간 교반한다. 세라이트 여과하여, 감압하 농축후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)1∼3 % 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여 표제화합물을 1.12 g (2.12 mmol) 얻는다.
실시예 1
N-[1-(3-메틸부틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 11 과 동일한 방법으로, N-[1-(3-메틸부틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 2
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[1-(3-메틸부틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-디에틸아미노에틸클로라이드 염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 3
N-[1-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 100 ㎎ (0.21 mmol) 의 DMF 5 ㎖ 용액에 탄산칼륨 1.39 g (10.1 mmol), 요오드화칼륨 10 ㎎ (0.07 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판 58 ㎎ (0.43 mmol) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한다. 물에 쏟아, 아세트산에틸로 추출하여, 물로 세척, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 농축후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1∼3 % 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여 표제화합물을 71 ㎎ (0.13 mmol) 얻는다.
실시예 4
N-[1-(3-메틸-2-부테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로, N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-브로모-2-메틸-2-부텐으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 5
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로, N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모-4-메틸펜탄으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 6
N-[1-부틸-4-[3-[2-(1-피페라디닐)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
(a) N-[1-부틸-4-[3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라디닐)에톡시] 페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-클로로에틸)피페라딘으로부터 표제화합물을 합성한다.
(b) N-[1-부틸-4-[3-[2-(1-피페라디닐)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라디닐)에톡시] 페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 26 ㎎ (0.035 mmol) 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ (13 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 용매를 감압하 증류제거후, 잔류물에 5% 암모니아수 50 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 농축후, 박층 클로마토그래피 (20% 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여 표제화합물을 13 ㎎ (0.20 mmol) 얻는다.
실시예 7
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플로오로페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로, 1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,4,6-트리플루오로아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 189-190 ℃
실시예 8
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로, N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 5-브로모-1-펜텐으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 9
N-[1-(2-페녹시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 500 ㎎ (1.06 mmol)의 DMF 10 ㎖ 용액에, β-브로모페네톨 256 ㎎ (1.28 mmol), 탄산칼륨 441 ㎎ (3.19 mmol) 을 첨가하여 40∼50 ℃ 에서 10 시간 교반한다. 방냉후, 물에 쏟아, 아세트산에틸로 추출하여, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하 농축후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1∼3% 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여, 에테르로 결정화하여 표제화합물을 446 ㎎ (0.77 mmol) 무색결정으로 얻는다.
m.p. 168-169.5 ℃
실시예 10
N-[1-부틸-4-[3-(3-메틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
(a) N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노) 프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 (N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)프로필이오다이드로부터 표제화합물을 합성한다.
(b) N-[1-부틸-4-[3-(3-메틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 6-(b) 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 11
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아의 합성
참고예 11 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 12
N-[1-부틸-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아와 2-디에틸아미노에틸클로라이드 염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 132-135 ℃
실시예 13
N-[1-부틸-4-[3-(2-디이소프로필아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-디이소프로필아미노에틸클로라이드 염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 14
N-[1-(2-메틸-2-프로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 13 과 동일한 방법으로, N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-브로모-2메틸프로펜으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 15
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로, 1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 208-210 ℃
실시예 16
N-[1-시클로프로필메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 400 ㎎ (0.85 mmol) 의 DMF 10 ㎖ 용액에 탄산칼륨 141㎎ (1.02 mmol), 요오드화칼륨 28 ㎎ (0.17 mmol), (브로모메틸)시클로프로판 138 ㎎ (1.02 mmol) 을 첨가하여 40∼50 ℃ 에서 10 시간 교반한다. 방냉후, 물에 쏟아, 아세트산 에틸로 추출하여, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름) 로 정제후, 에테르로 결정화하여 표제화합물을 354 ㎎ (0.67 m㏖) 무색결정으로 얻는다.
m.p. 190-190.5 ℃
실시예 17
N-[1-부틸-4-[3-[2-(N-벤질-N-에틸아민)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 200 ㎎ (0.39 m㏖) 의 DMSO 8 ㎖ 용액에, 2-(N-벤질-N-에틸아민)에틸클로라이드염산염 182 ㎎ (0.78 m㏖), 칼륨 tert-부톡시드 132 ㎎ (1.17 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한다. 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸/1/1) 로 정제하여 표제화합물을 218 ㎎ (0.32 m㏖) 얻는다.
염산염:
실시예 18
N-[1-부틸-4-[3-(2-에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 129 ㎎ (0.191 m㏖) 의 에탄올 10 ㎖ 용액에 12N 염산수용액 1 ㎖, 10% 파라듐/탄소 210 ㎎ 을 더하고, 수소분위기하의 실온에서 5 시간 교반한다. 세라이트 여과후 여과액을 농축한다. 농축잔류물에 암모니아수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 박층 크로마트그래피 (10% 메탄올/클로로포름) 으로 정제하여 표제화합물을 63 ㎎ (0.10 m㏖) 을 얻는다.
염산염:
실시예 19
N-[1-부틸-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 575 ㎎ (1 m㏖), 프로파르길알코올 168 ㎎ (3 m㏖), 요드화구리 (I) 38 ㎎ (0.2 m㏖), 트리페닐포스핀 52 ㎎ (0.2 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)파라듐 (II) 클로라이드 14 ㎎ (0.02 m㏖), 트리에틸아민 5 ㎖, 아세토니트릴 5 ㎖ 의 혼합물을 5 시간 가열환류한다. 방냉후, 테트라히드로푸란과 아세트산에틸의 혼합용매로 희석하여 세라이트 여과한다. 여과액을 감압하 농축하여, 잔류물을 아세트산에틸에 용해한다. 0.1N 염산수용액으로 세척하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸/3 ∼ 5/5) 로 정제후, 다시, 박층 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸5/5) 로 정제하여 표제화합물을 16 ㎎ (0.03 m㏖) 얻는다.
실시예 20
N-[1-부틸-4-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 10 ㎎ (0.02 m㏖) 의 메탄올 3 ㎖ 용액에, 포름산암모늄 5 ㎎ (0.08 m㏖), 10% 파라듐/탄산 5 ㎎ 을 첨가하여 5 시간 가열환류한다. 방냉후, 세라이트 여과하여 여과액을 농축한다. 농축잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 박층 크로마트그래피 (헥산/아세트산에틸/5/5) 로 정제하여 표제화합물을 6 ㎎ (0.01 m㏖) 얻는다.
m.p. 188 - 189 ℃
실시예 21
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 4.6 ㎎ (8 m㏖), 3-디에틸아미노-1-프로핀 2.67 g (24 m㏖), 요드화구리 (I) 122㎎(0.64 m㏖), 트리페닐포스핀 335 ㎎(1.28 m㏖), 10% 파라듐/탄소 336 ㎎, 트리에틸아민 30 ㎖ , 아세토니트릴 30 ㎖ , DMF 30㎖ 의 혼합물을 6 시간 가열환류한다. 방냉후, 세라이트 여과하여 여과액을 감압하 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸 500 ㎖ 레 용해하고, 물로 세척, 0.5 N 염산수용액에 의한 세척, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (0 ∼ 4% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제화합물을 3.05g(5.0 m㏖) 얻는다.
실시예 22
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노프로필)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 20 과 동일하게 N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
이 때, N-[1-부틸-4-(3-프로피닐페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐) 우레아도 생성된다.
실시예 23
N-[1-(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일하게 하여 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-클로로-N,N-디에틸아세타미드으로부터 표제화합물을 합성한다.
IR(KBr) 2996, 1662, 1597, 1537, 1486 ㎝-1
실시예 24
N-[1-(2-메틸프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 11 과 동일한 방법으로 N-[1-(2-메틸프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 25
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 11 과 동일한 방법으로 N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 26
N-[1-(2-메틸프로필)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(2-메틸프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-디에틸아미노에틸클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 27
N-[1-(2-메틸프로필)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(2-메틸프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 28
N-[1-(4-메틸펜필)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 29
N-[1-(3-메틸부틸)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(3-메틸부틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 30
N-[1-프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 13 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-요드프로판으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 198.5 - 200 ℃
실시예 31
N-[1-헥실-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 13 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모헥산으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 163.5 - 165 ℃
실시예 32
N-[1-(3-페닐프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모-3-페닐프로판으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 166 - 167 ℃
실시예 33
N-[1-에틸-4-(3-메톡시페닐)--1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 13 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-요드에탄으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 194 - 195 ℃
실시예 34
N-[1-(2-페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모-2-페닐에탄으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 149 - 150 ℃
실시예 35
N-[1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 36
N-[1-시클로헥실메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 브로모메틸시클로헥산으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 209 - 210 ℃
실시예 37
N-[1-(4-메틸펜필)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-디에틸아미노에틸클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 38
N-[1-(2-프로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 알릴브로마이드으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 39
N-[1-(3-부테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-브로모-1-부텐으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 40
N-[1-부틸-4-[3-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 41
N-[1-데실-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모데칸으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 119 - 122 ℃
실시예 42
N-[1-부틸-4-[3-[3-(3-피리딜)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-요드-3-(3-피리딜)프로판으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 43
N-[1-부틸-4-(3-프로폭시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 300 ㎎ (0.58 m㏖), 탄산칼륨 96 ㎎ (0.7 m㏖), 요드화칼륨 19 ㎎의 DMF 5 ㎖ 현탁액에, 실온에서 1-요드프로판 99 ㎎ (0.58 m㏖) 을 첨가하여 40 ∼ 50 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 방냉후, 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척, 포화식염수로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (20% 아세트산에틸/헥산) 으로 정제하여, 에테르/헥산으로 결정화하여 표제호합물을 253 ㎎ (0.48 m㏖) 얻는다.
m.p. 154 - 155.5 ℃
실시예 44
N-[1-부틸-4-(3-헥실옥시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 43 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-요드헥산으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 115 - 117 ℃
실시예 45
N-[1-부틸-4-(3-벤질옥시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 벤질브로마이드으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 178 - 179 ℃
실시예 46
N-[1-부틸-4-(3-시클로헥실메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 브로모헥산으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 102-106 ℃
실시예 47
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 11 과 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 48
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(4-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 49
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-(N-벤질-N-에틸)에틸클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 50
N-[1-(4-(펜테닐)-4-[3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-디에틸아미노에틸클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 51
N-[1-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 214-215 ℃
실시예 52
N-[1-옥틸-4-(3-(메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 3 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 브로모옥탄으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 53
N-[1-부틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-(클로로메틸)퀴놀린염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 54
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 55
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 56
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 N-(3-클로로프로필)피페리딘염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 57
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-(2-에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 14 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-메틸펜틸)-4-[3-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 58
N-[1-부틸-4-[3-(2-메틸-3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-메틸-3-피콜릴클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 59
N-[1-부틸-4-[3-[3-(4-피리딜)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-(4-피리딜)프로필브로마이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 138-140 ℃
실시예 60
N-[1-부틸-4-[3-[2-(2-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 300 ㎎ (0.58 mmol), 2-피리딘에탄올 71 ㎎ (0.58 mmol) 의 THF 5 ㎖ 용액에 트리페닐포스핀 152 ㎎ (0.58 mmol) 디에틸아조디카르복실레이트 101 ㎎ (0.58 mmol) 을 첨가하여 실온에서 40 시간 교반한다. 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척, 포화식염수 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 5/5) 및 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 43 ㎎ (0.07 mmol) 얻는다.
실시예 61
N-[1-부틸-4-[3-[(2,4-디메틸피리딘-3-일)메톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-클로로메틸-2,4-디메틸피리딘염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 62
N-[1-부틸-4-[3-[2-(3-피리딜)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 60 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-피리딘에탄올로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 63
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-디메틸아미노프로필클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 64
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-(N-벤질-N-에틸아미노)에틸클로라이드염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 65
N-[1-(4-펜테닐)-4-[3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로 N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 N-(2-클로로에틸)피롤리딘염산염으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 66
N-[1-(4-펜티닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
(a) N-[1-(5-트리메틸실릴-4-펜티닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥 소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 16 과 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 5-(p-톨루엔술포닐옥시)-1-트리메틸실릴-1-펜틴으로부터 표제화합물을 합성한다.
(b) N-[1-(4-펜티닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 -3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-(5-트리메틸실릴-4-펜티닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 81 ㎎ (0.133 mmol) 의 DMF 4 ㎖ 용액에 플루오르화칼륨 138 ㎎ (2.38 mmol) 을 첨가하여 실온에서 7 시간 교반한다. 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수 세척한후, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하 농축후, 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 58 ㎎ (0.14 mmol) 얻는다.
실시예 67
N-[1-부틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 201-202 ℃
실시예 68
N-[1-부틸-4-[3-(3-디프로필아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-디프로필아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 201-202 ℃
실시예 69
N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-3-메틸-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-아미노-3-메틸-1-부틴으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 170-172 ℃
실시예 70
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 140-142 ℃
실시예 71
N-[1-부틸-4-[3-[2-(아미노시클로헥산-1-일)에티닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 171-172 ℃
실시예 72
N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-3-에틸-1-펜티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-아미노-3-에틸-1-펜틴으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 164-165 ℃
실시예 73
N-[1-부틸-4-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-프로필로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 74
N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 104 ㎎ (0.16 m㏖) 클로로포름 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 첨가한다. 실온까지 승온시킨 후, 1.5 시간을 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지에 5 % 의 식염수를 첨가하고, 암모니아수로 프리화한 후에 아세트산에틸로 추출한다. 오일층을 5 % 의 식염수로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 가압하에서 농축한 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (4 % 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 표제화합물을 64 ㎎ (0.12 m㏖) 얻는다.
염산염:
실시예 75
N-[1-부틸-4-[3-(3-에틸아미노-3-메틸-1-부틸)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-3-메틸-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 30 ㎎ (0.05 m㏖) 의 에탄올 1 ㎖ 용액에, 아세트알데히드 22 ㎎ (0.49 m㏖) 과 소듐시아노보로하이드라이드 9 ㎎ (0.147 m㏖) 을 첨가하고 2 시간 동안 교반한다. 얼음물을 넣어, 짙은 암모니아수로 염기성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세척한 후에 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 농축시켜 실리카겔칼럼크로마토그래피 (2 % 메탄올/클로로포름) 로 정제한 후, 염산염으로 만들어 표제화합물을 24 ㎎ (0.04 m㏖) 얻는다.
염산염:
실시예 76
N-[1-부틸-4-[3-(3-디메틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 75 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 포름알데히드에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 77
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-3-메틸-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-3-메틸-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 126 ㎎ (0.22 m㏖) 의 DMF 3 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 300 ㎎ (2.18 m㏖) 과, 요오드에탄 102 ㎎ (0.654 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 ℃ 까지 승온시키고 5 시간 동안 교반한다. 다시, 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물을 버리고 아세트산에틸로 추출한다. 5 % 의 탄산수소나트륨과 물, 그리고 5 % 의 식염수로 세척한 후, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔칼럼크로마토그래피 (1 % 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 표제화합물을 25 ㎎ (0.04 m㏖) 얻는다.
염산염: m.p. 144-146 ℃
실시예 78
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-3-에틸-1-펜티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 77 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-아미노-3-에틸-1-펜티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 요오드에탄에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 137-139 ℃
실시예 79
N-[1-부틸-4-[3-[2-(N,N-디에틸아미노시클로헥산-1-일)-에티닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 77 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-[2-(아미노시클로헥산-1-일-)에티닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 요오드에탄에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 208-212 ℃
실시예 80
N-[1-부틸-4-[3-(3-메틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-메틸아미노-1-프로핀에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 81
N-[1-부틸-4-[3-(4-클로로부톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-브로모-4-클로로부탄에서 표제화합물을 합성한다.
실시예 82
N-[1-부틸-4-[3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(4-클로로부톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 5.5 g (9.13 m㏖) 의 DMF 100 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 1.89 g (13.7 m㏖) 과, 요오드화 칼륨 0.30 g (1.83 m㏖), 1,2,4-트리아졸 0.94 g (13.7 m㏖) 을 첨가하여, 40 ~ 50 ℃ 에서 11 시간 동안 교반한다. 물을 버리고 아세트산에틸로 추출하고, 물과 포화식염수로 세척한 후에 감압하에서 농축시키고, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물의 프리체를 5.37 g (8.46 m㏖) 얻는다.
염산염:
실시예 83
N-[1-부틸-4-[3-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 2.02 g (3.63 m㏖) 의 THF 20 ㎖ 용액에, p-톨루엔술포닐클로라이드 0.69 g (3.63 m㏖), 트리에틸아민 0.40 g (3.99 m㏖) 을 첨가하여 40 ~ 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한다. 물을 버리고 아세트산에틸를 추출하고, 물과 포화식염수로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 농축시킨 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 1/1) 로 정제하여 표제화합물을 1.40 g (1.97 m㏖) 얻는다.
실시예 84
N-[1-부틸-4-[3-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 82 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-[2-p-톨루엔술포닐옥시)에톡시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1,2,4-트리아졸에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 85
N-[1-부틸-4-[3-(2-프로피닐옥시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 12 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 프로파르길브로마이드에서 표제화합물을 합성한다.
실시예 86
N-[1-부틸-4-[3-[(4-디에틸아미노-2-부티닐)옥시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(2-프로피닐옥시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 1.0 g (1.82 m㏖) 의 디옥산 10 ㎖ 용액에, 파라포름알데히드 0.37 g, 디에틸아민 0.26 g (3.63 m㏖), 요오드화 구리 (Ⅰ) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 에테르를 첨가한 후에 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔칼럼크로마토그래피 (2 % 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 표제화합물을 1.05 ㎎ (1.65 m㏖) 얻는다.
실시예 87
N-[1-부틸-4-[3-[(시스-디에틸아미노-2-부테닐)옥시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-[(4-디에틸아미노-2-부티닐)옥시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 300 ㎎ (0.45 m㏖), 린들러 촉매 (Lindlar catalyst: 시그마 아르도릿지 쟈판) 20 ㎎ 의 메탄올 20 ㎖ 의 현탁액을, 수소분위기하의 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 셀라이트로 여과한 후, 감압하에서 농축시킨다. 농축액을 클로로포름에 용해하고, 묽은 암모니아수와 물, 포화식염수로 세척한 후에 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔칼럼크로마토그래피 (3 ~ 8 % 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 표제화합물을 280 ㎎ (0.43 m㏖) 얻는다.
실시예 88
N-[1-부틸-4-[3-(시스-3-디에틸아미노-1-프로페닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 87 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-디에틸아미노-1-프로피닐페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아에서 표제화합물을 합성한다.
실시예 89
N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 90 ㎎ (0.16 m㏖) 의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액에, 4브롬화탄소 81 ㎎ (0.245 m㏖), 트리페닐포스핀 51 ㎎ (0.196 m㏖) 을 빙냉하에서 첨가하여, 30 분 동안 교반한다. 믈을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 포화식염수로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔칼럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 1/5) 로 정제하여 표제화합물을 53 ㎎ (0.86 m㏖) 얻는다.
실시예 90
N-[1-부틸-4-[3-[3-(1-피롤리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 400 ㎎ (0.65 m㏖) 의 THF 5 ㎖ 용액에, 피롤리딘 139 ㎎ (1.96 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물과 포화식염수로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 농축시킨 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여 표제화합물을 340 ㎎ (0.56 m㏖) 얻는다.
염산염:
실시예 91
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N,N-디헥실아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 디헥실아민에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 92
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-벤질-N-에틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 N-에틸벤질아민에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 93
N-[1-부틸-4-[3-[3-(1-피페리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 피페리딘에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 160-162 ℃
실시예 94
N-[1-부틸-4-[3-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 메틸피페라진에서 표제화합물을 합성한다.
염산염 m.p. 157-161 ℃
실시예 95
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N,N-디벤질아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 디벤질아민에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: IR(KBr) 2962, 2870, 1704, 1646, 1585, 1500, 1456 cm-1
실시예 96
N-[1-부틸-4-[3-[3-(1-호모피페리디닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 호모피페리딘에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 97
N-[1-부틸-4-[3-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 1-벤질피페라진에서 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 98
N-[1-부틸-4-[3-[3-(3-아자비시클로[3,3,2]노난-3-일)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-아자비시클로[3,3,2]노난에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 171-176 ℃
실시예 99
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-에틸-N-프로필아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 N-에틸프로필아민에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 163-166.5 ℃
실시예 100
N-[1-부틸-4-[3-[3-(디부틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 디부틸아민에서 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 138-141.5 ℃
실시예 101
N-[1-부틸-4-[3-[3-(디이소프로필아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 디이소프로필아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 152-154 ℃
실시예 102
N-[1-부틸-4-[3-[3-디(2-에톡시에틸)아미노-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 디(2-에톡시에틸)아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 103
N-[1-부틸-4-(4-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(4-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
m.p. 193-195 ℃
실시예 104
N-[1-부틸-4-[4-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(4-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-디에틸아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 208-210 ℃
실시예 105
N-[1-부틸-4-[3-[3-(모르폴린-4-일)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 모르폴린으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 212-214 ℃
실시예 106
N-[1-부틸-4-[3-(3-헥실아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 헥실아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 187-189 ℃
실시예 107
N-[1-부틸-4-[3-(4-프탈이미도-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-프탈이미도-4-부틴으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 108
N-[1-부틸-4-[3-(4-아미노-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
N-[1-부틸-4-[3-(4-프탈이미도-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 50 ㎎ (0.072 m㏖) 의 에탄올 1 ㎖ 용액에 30 ％ 메틸아민에탄올 용액 1.0 ㎖ 을 더하여, 실온에서 교반한다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (5 ％ 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 표제화합물을 33 ㎎ (0.058 m㏖) 얻는다.
실시예 109
N-[1-부틸-4-[3-(3-시클로헥실아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 시클로헥실아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 186-187 ℃
실시예 110
N-[1-부틸-4-[3-[3-(3-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 111
N-[1-부틸-4-[3-[3-(2-디에틸아미노에틸)아미노-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 N,N-디에틸에틸렌디아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 112
N-[1-부틸-4-[3-(3-에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 에틸아민으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p. 158-160 ℃
실시예 113
N-[1-부틸-4-[3-(4-디에틸아미노-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 77 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(4-아미노-1-부티닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 요오드화에틸로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 114
N-[1-부틸-4-[3-[3-(2-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 2-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 115
N-[1-부틸-4-[3-[3-(4-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 90 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-(3-브로모-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 4-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 116
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 75 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-[3-(3-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 포름알데히드로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 117
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 75 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-[3-(2-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 포름알데히드로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 118
N-[1-부틸-4-[3-[3-(N-(4-피리딜메틸)-N-메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 75 와 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-[3-[3-(4-피리딜메틸아미노)-1-프로피닐]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아와 포름알데히드로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염:
실시예 119
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-이소프로필페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-이소프로필페닐)우레아와 3-디에틸아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
염산염: m.p.38-140 ℃
실시예 120
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아와 3-디에틸아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 121
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아와 3-디에틸아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 122
N-[1-부틸-4-[3-(3-디에틸아미노-1-프로피닐)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아의 합성
실시예 21 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아와 3-디에틸아미노-1-프로핀으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 123
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-이소프로필페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2-이소프로필아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 124
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,4,6-트리메틸아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 125
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,4,6-트리플루오로아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
실시예 126
N-[1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아의 합성
참고예 10 과 동일한 방법으로 1-부틸-4-(3-브로모페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 2,4-디플루오로아닐린으로부터 표제화합물을 합성한다.
본 발명 화합물의 ACAT 저해 활성의 평가는 아래 방법으로 실시된다.
실험예
1. 토끼 간장에서 조제한 표품에서의 ACAT 저해 활성의 측정
효소 표본 ACAT 는 문헌 (J.Lipid.Research, 30, 681-690, 1989) 에 기재된 방법에 따라 1 개월간 1 ％ 콜레스테롤식을 부하한 뉴질랜드 흰토끼의 간장에서 조제하였다. ACAT 활성은 문헌 (J.Lipid.Research, 24, 1127-1134, 1983) 에 기재된 방법에 준한 방법에 따라 방사활성체의 [1-14C] 올레오일-CoA 와 간장 미크로솜 분획중에 포함되는 내인성 콜레스테롤을 사용하며 생성된 라벨화 콜레스테롤올리에이트의 방사활성에서 효소활성을 산출하였다. 얻은 결과를 표 1 에 나타낸다.
피험화합물(실시예 No.) ACAT 저해율 (％)10-7M
90 39
2. 쥐 복공내 유래 마크로파지에서의 ACAT 저해 활성의 측정
쥐 복공내 유래 마크로파지는 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) 에 기재된 방법에 따라 조제하였다. ACAT 활성은 상기 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) 에 기재된 방법에 준한 방법에 따라 방사활성체의 [9,10-H] 올레인산과 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127-134, 1994) 에 기재된 방법에 따라 재구성한 리포솜 안에 함유되는 외인성 콜레스테롤을 사용하여 생성한 라벨화 콜레스테릴올리에이트의 방사활성에 의해 효소활성을 산출하였다. 얻은 결과를 표 2 에 나타낸다.
피험화합물(실시예 No.) ACAT 저해율 (％)10-7M
90 96
본 발명의 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염은 토끼 간장에서 조제한 표품 및 쥐 복강내 유래 마크로파지에서 ACAT 활성을 강력히 저해한다. 따라서, 혈중 지질 저하제로서뿐아니라 동맥경화 그 자체 혹은 동맥경화에 관련된 모든 환자, 예컨대 뇌경색, 뇌혈전, 일과성뇌일혈, 협심증, 심근경색, 말초성혈전 및 폐색 등의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1 의 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염:
    [화학식 1]
    [식중, 고리 A 는 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘고리를 나타내고;
    X 는 식(식중, R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기 또는 치환 시클로알킬기를 나타낸다) 또는 식(식중, R 은 수소원자 또는 식 -OR1(R1은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기 또는 치환 알키닐기를 나타낸다) 를 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타내고;
    Z 는 결합수, -NH-, 탄소원자수 1 또는 2 의 알킬렌기 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
    Y 는 방향족기 또는 치환 방향족기를 나타내고;
    L 은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 방향족기 또는 치환 방향족기를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, Z 가 -NH- 인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 하기 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나로 표시되는 기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염:
  4. 제 3 항에 있어서, X 가 식(식중, R2는 제 1 항과 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  5. 제 4 항에 있어서, L 이 방향족기 또는 치환 방향족기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  6. 제 5 항에 있어서, R2가 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기 또는 치환 알케닐기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  7. 제 6 항에 있어서, Y 가 치환된 페닐기로, 이 치환기가 식 -M1-E-Q [M1은 결합수, 산소원자, 황원자 혹은 식 -NR3- (R3은 수소원자 혹은 저급알킬기이다) 를 나타내고, E 는 불포화결합을 함유하고 있어도 되는 탄소원자수 1 내지 15 의 2 가의 탄화수소기 혹은 페닐렌기를 나타내고, Q 는 수소원자, 히드록시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 할로겐원자, 시아노기, 벤질옥시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 알킬치환 혹은 무치환 벤젠술포닐옥시기, 저급알카노일아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기, 저급알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 헤테로아릴기, 치환헤테로아릴기, 식 -NR4R5(R4및 R5는 서로 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노치환저급알킬기, 저급알콕시기치환저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알콕시카르보닐기, 헤테로아릴메틸기, 혹은 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4및 R5가 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 고리 중에 추가로 -NR8- (R8은 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 저급알콕시카르보닐기, 또는 벤질기이다) 을 1 개, 또는 산소원자 1 개를 함유해도 되는, 고리를 구성하는 탄소원자수가 4 내지 8 개의 포화고리형 아미노기를 나타낸다), 혹은 식 -C(＝O)NR4R5(R4, R5는 상기와 동일한 의미를 갖는다) 를 나타낸다] 로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  8. 제 7 항에 있어서, M1이 산소원자인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  9. 제 8 항에 있어서, E 는 탄소원자수 1 ∼ 4 의 알킬렌이고, Q 가 치환 또는 무치환 피리딜기 또는 1,2,4-트리아졸릴기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  10. 제 7 항에 있어서, M1이 결합수인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  11. 제 10 항에 있어서, -E- 가 하기 식의 기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염:
    [식중, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 3 내지 7 원환의 시클로알칸을 형성하고, m 은 0 내지 6 의 정수를, p 는 0 내지 6 의 정수를 나타낸다].
  12. 제 11 항에 있어서, R9및 R10이 수소원자이고, m 이 0 내지 6 의 정수인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  13. 제 12 항에 있어서, m 이 0 또는 1 인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  14. 제 11 항에 있어서, R9및 R10이 서로 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 3 내지 7 원환의 시클로알칸을 형성하고, m 이 0 인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, Q 가 수소원자, 히드록시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질옥시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 저급알카노일아미노기, 헤테로아릴기, 치환헤테로아릴기 혹은 식 -NR4R5(R4및 R5은 제 7 항과 동일한 의미를 갖는다) 인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬기 또는 치환 알킬기인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  17. 제 7 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 무치환 피리딘고리인 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염을 함유하는 의약품.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하는 아실 CoA: 콜레스테롤아실트랜스퍼라제 (ACAT) 저해제.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 나프티리딘 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 및 동맥경화 치료제.
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