JP3996657B2 - 新規ナフチリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なナフチリジン誘導体またはその酸付加塩及びそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
先進国における死因の上位を占める脳卒中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コレステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであることが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられているが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっていることが明らかとなって来た（Arteriosclerosis 10,164〜177, 1990)。また、動脈硬化病変部位の血管壁のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている（Biochem. Biophys. Acta 617, 458−471, 1980)。従って、コレステロールのエステル化酵素であるＡＣＡＴの阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することにより、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することができる。
【０００３】
一方、食物中のコレステロールは腸上皮細胞において遊離の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステル化されカイロミクロンの形で血液中に放出される。従って、ＡＣＡＴの阻害剤は、食物中コレステロールの腸管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレステロールの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低下させる（J. Lipid. Research, 34, 279−294, 1993)。
公開特許公報平成３年第181465号、公開特許公報平成３年第223254号および公表特許公報平成６年第501025号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のキノリン誘導体を、公開特許公報平成５年第32666 号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のチエノピリジン誘導体を開示しているが、いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なナフチリジン誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表される化合物及びその酸付加塩が強力なＡＣＡＴ阻害作用を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。本発明の化合物は、上記に開示されている公知の化合物とは構造を異にする新規化合物である。
【化９】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を表す。
Ｘは、式
【化１０】
（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、または置換シクロアルキル基を表す。）または式
【化１１】
[ 式中、Ｗは水素原子または式−ＯＲ1 （Ｒ1 はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、または置換アルキニル基を表す。）を表す。] で示される基を表す。
Ｚは結合手、−ＮＨ−、炭素原子数１もしくは２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
Ｙはアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基または置換芳香族基を表す。
Ｂはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。〕
で示されるナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
【０００６】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を表し、その窒素原子は縮合環の縮合位置を除くいずれの場所にあってもよい（縮合環の橋頭原子にならない）が、下記（ａ）（ｂ）（ｃ）で表されるものが好ましい。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
また、ピリジン環の置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。上記ピリジン環の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよい。
【０００７】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＹにおけるアルキル基、または置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜８個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、４−オクチル等が挙げられる。
Ｒ1 及びＲ2 におけるアルケニル基、または置換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜８個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロピニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。
Ｒ1 及びＲ2 におけるアルキニル基、または置換アルキニル基のアルキニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜８個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。
【０００８】
Ｂにおけるアルキル基または置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜２０個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２−テトラデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルケニル基または置換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えば１〜２個の二重結合を有する直鎖または分枝した炭素原子数３〜２０個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、２，２−ジメチル−９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル等が挙げられる。
【０００９】
シクロアルキル基または置換シクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、例えば炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
【００１０】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル等が挙げられる。
置換芳香族基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1 −Ｅ−Ｆ｛Ｄ1 は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3 −（Ｒ3 は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基もしくはフェニレン基を表し、Ｆは、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して、水素原子もしくは低級アルキル基を表すか、またはＲ4 およびＲ5 が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ8 −（Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を表す。）、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す。）を表す。｝で示される基が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、またはヘキサメチレン等のアルキレン鎖、プロペニレン等のアルケニレン鎖、プロピニレン等のアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｆにおけるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル等が挙げられる。これらのヘテロアリール基は低級アルキル基で一個または同一もしくは異なって複数個置換されていてもよい。ＮＲ4 Ｒ5 が形成する環状アミノ基としては、例えば４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル等の
【化１５】
（Ｒ8 は前記と同じ意味を表す。）で表される基、または１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニル、４−モルホリニル等が挙げられる。
【００１１】
置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環基または式−Ｄ2 −Ｅ−Ｆ｛Ｄ2 は、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3 −（Ｒ3 は前記の意味を表す。）を表し、ＥおよびＦは前記の意味を表す｝で示される基が挙げられる。ヘテロアリール基としては前記Ｆとと同様のヘテロアリール基が挙げられる。飽和ヘテロ環基としては、例えば１ーピペリジニル、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有する５〜８員環の基、窒素原子２個を有する６〜８員環の基、窒素原子１個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げられる。
また置換アルキル基としては、シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキルに置換された炭素原子１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基もしくは置換アラルキル基が挙げられる。
アラルキル基および置換アラルキル基としては前記アリール基、置換アリール基に置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。
【００１２】
Ｙにおける好ましい基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基もしくはピリジル基が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましい置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1 −Ｅ−Ｆ（Ｄ1 、ＥおよびＦは前記の意味を表す。）で示される基が挙げられる。Ｅにおける好ましい基としては、炭素原子数１〜６のアルキレン鎖が挙げられ、Ｆにおける好ましい基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す）で示される基が挙げられる。具体的には、ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）等が挙げられる。式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す）としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジニル等が挙げられる。
【００１３】
Ｂにおける好ましい基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基もしくはヘテロアリール基が挙げられる。更に好ましい基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基が１〜３個置換したフェニル基もしくはピリジル基が挙げられる。具体的には例えば２，６−ジイソプロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，６−ジメチルチオ−３−ピリジル、２，６−ジメチルチオ−４−メチル−３−ピリジル等が挙げられる。
【００１４】
Ｘの好ましい基としては、例えば以下の基が挙げられる。
【化１６】
Ｒ2 における好ましい基としては、例えば水素原子、アルキル基、置換アルキル基が挙げられる。置換アルキル基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環基等が挙げられる。更に好ましい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、２−ピリジル基、３−ピリジル、４ーピリジル基等が挙げられる。
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸または、例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物に不斉炭素原子が存在し、立体異性体が存在することがある。そのような場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物およびその酸付加塩は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
前記一般式（１）で表される化合物またはその酸付加塩は、これを前記の薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
本発明化合物の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、通常経口投与の場合成人１人当たり１〜５００mg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
【００１６】
本発明の有効成分であるナフチリジン誘導体は以下の方法で合成することができる。一般式（１）においてＺが−ＮＨ−である本発明化合物は、以下の方法で合成することができる。
【化１７】
（式中、環Ａ、Ｘ、Ｙ及びＢは前記の意味を表す。環Ａ1 は環Ａと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｘ1 はＸと同様な基を表すが、置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｙ1 はＹと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｂ1 はＢと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。）
一般式（２）で表されるイソシアネート誘導体と一般式（３）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を、通常は溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温〜１２０℃にて反応させ、必要に応じて脱保護を行うことによりより一般式（４）で表されるウレア誘導体を好適に得ることができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【００１７】
一般式（３）で表されるアミン誘導体を酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩することにより反応を好適に進行させることができる。この場合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等の芳香族アミン類が適当である。一方、一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩と一般式（６）で表されるイソシアネート誘導体を用いても前記と同様にしてウレア誘導体（４）を得ることができる。
アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY & SONS, INC.: New York に記載）。
【化１８】
（式中、環Ａ、Ｙ、Ｂ、環Ａ1 、Ｙ1 、Ｂ1 は前記の意味を表す。Ｒ21はＲ2 と同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｇは脱離基を表す。）
また、ウレア誘導体（４）の内、一般式（７）で表される誘導体は、一般式（８）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（９）で表されるウレア誘導体に導くことができる。アルキル化反応は溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。
【００１８】
一般式（１）においてＺが結合手、炭素原子数１または２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物は、以下の方法で合成することができる。
【化１９】
（式中、環Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｘ、環Ａ1 、Ｙ1 、Ｂ1 、Ｘ1 は前記の意味を表す。Ｚ1 は、結合手、炭素原子数１または２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。）
一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩と一般式（１０）で表されるカルボン酸誘導体を溶媒中、縮合剤を用いて０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃にて縮合させ、必要に応じて脱保護することにより一般式（１１）で表わされるアミド誘導体を得ることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が用いられる。また本反応は、一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等の芳香族アミン類が適当である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【００１９】
また一般式（１０）で表されるカルボン酸誘導体を一旦反応性誘導体に導いた後、溶媒中一般式（５）で表わされるアミン誘導体と、−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃にて反応させることにより一般式（１１）で表されるアミド誘導体を得ることもできる。（１０）の反応性誘導体としては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド、酸無水物、メチル炭酸、エチル炭酸等との混合酸無水物などが用いられ、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類などが用いられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
【００２０】
一般式（１１）で表されるアミド誘導体中Ｚ1 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −である化合物は、一般式（１０）で表されるアミド誘導体中Ｚ1 が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を還元することによっても得ることができる。還元は溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を0.５〜５モル当量、好ましくは0.５〜２モル当量用い、−５℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃にて行うことができる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒が用いられる。また本還元反応は接触還元反応によっても行うことができる。例えば、溶媒中パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を触媒として用い、常圧〜５気圧の水素雰囲気下０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃にて行うことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等が用いられる。
【００２１】
このようにして得られた一般式（４）で表されるウレア誘導体及び一般式（１１）で表されるアミド誘導体の環Ａ、Ｙ、ＸまたはＢが有している置換基は必要に応じてその変換を行うことができる。例えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより低級アルキルスルホニル基へ変換することができ、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することができ、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシル化することもできる。また、３−クロロプロポキシ基を３−（１−イミダゾリル）プロポキシ基に変換することもできる。このような置換基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施することができる。この様な置換基の変換のひとつとして下式に示したアルキル化反応を行うこともできる。
【化２０】
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ2 、環Ａ1 、Ｂ1 、Ｘ1 は前記の意味を表す。Ｆ1 はＦと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。）
一般式（１２）で表される化合物を溶媒中、一般式（１３）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。
【００２２】
本発明化合物（１）またはその酸付加塩を合成するための原料化合物（２）あるいは（５）は、例えば以下に示す方法もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
【化２１】
【化２２】
（式中、環Ａ1 、Ｙ1 、Ｒ21、Ｇは前記の意味を表す。Ｒ6 は低級アルキル基を表し、Ｘ2 は−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ21 −ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ21）−を表す。）
一般式（１５）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、J. Heterocyclic Chem., 26, 105〜112,1989) もしくはそれに準じた方法で合成することができる。Ｒ6 で表わされる低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のものが適している。
【００２３】
一般式（１５）で表されるアミノケトン誘導体を溶媒中、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃にて塩基の存在下一般式（１６）で表される酸クロライドと反応させることにより一般式（１７）で表されるアミド誘導体に導くことができる。溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が用いられる。得られたアミド誘導体（１７）を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１７０℃にて、0.１〜３モル当量、好ましくは0.１〜２モル当量の塩基を用いて閉環することにより化合物（１８）を得ることができる。塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）を用いることができる。また、化合物（１８）は、化合物（１５）と一般式（１９）で表されるマロン酸ジエステル誘導体とを通常無溶媒で、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等のアミン類、またはフッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等の存在下６０〜２００℃にて加熱することによっても得ることができる。
【００２４】
一方、化合物（１８）を溶媒中０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃にて塩基の存在下、一般式（８）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、Ｎ−アルキル体（２１）および／またはＯ−アルキル体（２２）を得ることができる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。本反応では通常化合物（２１）と化合物（２２）の混合物が生成するが、両者は再結晶あるいはクロマトグラフィーによりそれぞれ分離することができる。また、化合物（１８）の種類、溶媒の種類、塩基の種類、反応温度等を選択することによって化合物（２１）を優先的に得ることもできる。
【００２５】
化合物（１８）、（２１）および（２２）の加水分解は公知の方法に従って行なうことができる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行うことができる。一般式（２０）、（２３）および（２４）で表されるカルボン酸誘導体は公知の方法に従って一般式（２５）で表されるイソシアネート誘導体に導くことができ、更に必要に応じて化合物（２５）から一般式（２６）で表されるアミン誘導体に導くことができる。例えば、カルボン酸誘導体（２０）、（２３）および（２４）を、溶媒中トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、０℃〜１５０℃、好ましくは室温から１２０℃にて１〜３モル当量のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等のアジド化剤を用いて酸アジド体とし、次いで通常生成した酸アジド体を単離することなく反応液をそのまま２０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃に加熱することにより、化合物（２５）を得ることができる。更に、化合物（１８）、（２１）および（２２）の加水分解と同様にして、化合物（２５）を加水分解することにより化合物（２６）を得ることができる。
【００２６】
化合物（５）の一部の化合物は例えば以下に示す方法もしくは、それに準じた方法でも合成することができる。
【化２３】
（式中、環Ａ1 、Ｙ1 は前記の意味を表す。Ｒ7 はアルキル基を表す。）
Ｒ7 で表されるアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のものが適している。
一般式（１５）で表されるアミノケトン誘導体から、上記反応式で示されるとおりの薬学雑誌、93巻、1263頁（1973）に記載された方法またはそれに準じた方法に従って、一般式（３０）で表されるアミノナフチリジン誘導体を得ることができる。
【００２７】
本合成法で得られる本発明化合物及びその合成中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン類、ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等のなかから、化合物に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
上記製法により得られる本発明化合物としては以下のものが挙げられる。
Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００２９】
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−アセトキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３０】
Ｎ−（１−メチル−４−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−（１−メチル−４−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−フリル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−フリル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−カルボキシメチル−１，２−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３１】
Ｎ−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（４−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−エチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−シアノエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−プロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３２】
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アミノカルボニルプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アセチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３３】
Ｎ−〔１−（３−フタルイミドプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ピペリジノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−｛３−（１−イミダゾリル）プロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３４】
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（４−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３５】
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アセトキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−フタルイミドプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロピル）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエチルチオ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３６】
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（４−メチルペンチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ウレア。
【００３７】
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−エチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（８−キノリル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３８】
Ｎ−〔１−（３−メチル−２−ブテニル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ペンチニル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ベンジル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−シクロプロピルメチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
【００３９】
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン。
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン。
１−メチル−３−フェニルアセチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−（２，２−ジメチルラウロイルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
【００４０】
【実施例】
以下に参考例、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化２４】
３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン１６９mg（0.66mmol）及び２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート１０２mg（0.６６mmol）のテトラヒドロフラン５０ml溶液を８時間加熱還流した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製し、ヘキサンにて結晶化して、標題化合物９８mg（0.２４mmol）を無色粉末として得た。
ｍｐ ２１３−２１６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 10.52 （１Ｈ，ｂｒ）、8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、8.04−8.08（２Ｈ，ｍ）、7.59〜7.75（２Ｈ，ｍ）、7.17〜7.46（４Ｈ，ｍ）、6.91〜7.00（１Ｈ，ｍ）、6.67〜6.74（0.５Ｈ、ｍ）、6.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、6.30−6.36（0.５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1683，1596，1508，1400cm-1
【００４１】
実施例２
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化２５】
１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３１５mg（１mmol）、ジフェニルホスフォリルアジド３３０mg（1.２mmol）及びトリエチルアミン１０１mg（１mmol）のベンゼン４ml溶液を室温にて0.５時間攪拌後、0.５時間加熱還流した。放冷後２，４−ジフルオロアニリン１５２mg（1.２mmol）を加え室温にて0.５時間、還流下２時間攪拌した。放冷後、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をイソプロパノールで再結晶して、標題化合物を２８８mg（0.65mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ ２２５〜２２６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.61（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、7.66〜7.75（２Ｈ，ｍ）、7.38〜7.56（６Ｈ，ｍ）、7.16（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、6.67〜6.77（２Ｈ，ｍ）、4.00（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1715，1636，1613，1584，1584，1550，1500，1434cm-1
【００４２】
実施例３
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化２６】
実施例２と同様にして、１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，４，６−トリメチルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２５０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.37〜7.53（５Ｈ，ｍ）、7.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、6.91（２Ｈ，ｂｒｓ）、6.36（0.7 Ｈ，ｂｒ）、5.73（0.7 Ｈ，ｂｒ）、3.91（３Ｈ，ｓ）、2.27（６Ｈ，ｂｒｓ）、2.02（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3271，1658，1634，1554，1458，1118cm-1
実施例４
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化２７】
実施例２と同様にして、１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １９３〜１９６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.54（１Ｈ，ｂｒ）、7.53〜7.57（１Ｈ，ｍ）、7.03〜7.46（８Ｈ，ｍ）、6.47（0.7 Ｈ，ｂｒｓ）、5.65（0.7 Ｈ，ｂｒｓ）、3.88（３Ｈ，ｂｒｓ）、3.22（ｍ）と2.94（ｍ）（合わせて１Ｈ）、1.02−1.38（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3342，2963，1714，1629，1608，1581，1509，1461cm-1
【００４３】
実施例５
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化２８】
１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸３１５mg（１mmol）、ジフェニルホスフォリルアジド３３０mg（1.２mmol）及びトリエチルアミン１０１mg（１mmol）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ml溶液を室温にて0.５時間攪拌後、８０〜９０℃にて0.５時間加熱還流した。放冷後２，４，６−トリメチルアニリン１６２mg（1.２mmol）を加え室温にて0.５時間、８０〜９０℃にて２時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールで再結晶して、標題化合物を３５０mg（0.78mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ ２２２−２２４℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.83（１Ｈ，ｓ）、8.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、7.50〜7.54（１Ｈ，ｍ）、7.38〜7.43（３Ｈ，ｍ）、7.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、6.93（１Ｈ，ｂｒｓ）、6.62（0.5 Ｈ、ｂｒ）、5.68（0.5 Ｈ，ｂｒ）、3.86（３Ｈ，ｂｒｓ）、2.27（６Ｈ、ｂｒｓ）、2.05（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1658，1638，1545，1432cm-1
実施例６
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化２９】
実施例５と同様にして、１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １５３−１５４℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.83（１Ｈ，ｂｒ）、8.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.６Ｈｚ）、7.01〜7.61（７Ｈ，ｍ）、6.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.６Ｈｚ）、6.72（0.7 Ｈ，ｂｒ）、5.80（0.7 Ｈ，ｂｒ）、3.80（３Ｈ，ｓ）、3.21（１Ｈ，ｍ）、2.96（１Ｈ，ｍ）、1.03〜1.36（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 2963，1645，1591，1505cm-1
【００４４】
実施例７
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３０】
１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３１５mg（１mmol）、ジフェニルホスフォリルアジド３３０mg（1.２mmol）及びトリエチルアミン１０１mg（１mmol）のトルエン４ml溶液を室温にて0.５時間攪拌後、0.５時間加熱還流した。放冷後２，６ジイソプロピルアニリン２１６mg（1.２mmol）を加え室温にて0.５時間、還流下２時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して、標題化合物を３０２mg（0.62mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ １６９−１７０℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 7.64〜7.72（１Ｈ，ｍ）、6.85〜7.39（８Ｈ，ｍ）、6.11（0.5 Ｈ，ｂｒ）、5.90（0.5 Ｈ，ｂｒ）、3.92（ｓ）及び3.86（ｓ）（合わせて３Ｈ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、2.85〜3.15（２Ｈ，ｍ）、1.08〜1.29（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 2964，1716，1654，1509cm-1
実施例８
Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３１】
実施例７と同様にして、４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 11.45(1H,brs) ，8.58(1H,br) ，7.65(1H,br) ，6.96〜7.40（7H,m) ，6.03(1H,br) ，3.84(3H,s)，2.96(br)と3.18(br)（合せて2H），1.07〜1.20(12H,br)
【００４５】
実施例９
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３２】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １７９−１８２℃
実施例１０
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３３】
実施例７と同様にして、１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.58(1H,dd.J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.75（2H,br)，7.62(1H,dd,J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.40(1H,dd.J=7.9Hz, 7.9Hz)，7.24(1H,dd.J=7.9Hz ,4.6Hz)，7.13〜7.18(1H,m)，7.00〜7.05(3H,m)，6.91〜6.98(2H,m)，6.10(1H,br) ，3.77(3H,s)，2.86〜2.96（2H,m) ，1.63(6H,d.J=6.9Hz)，1.08(12H,br)
実施例１１
Ｎ−〔１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３４】
実施例７と同様にして、１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １６４−１６５℃
【００４６】
実施例１２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化３５】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，４−ジフルオロアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２０３−２０５℃
実施例１３
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化３６】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，４，６−トリメチルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ＞２３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 2956,1654,1585,1547,1460,1254cm -1
実施例１４
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの合成
【化３７】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−トリフルオロメチルアニリンから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.60(1H,dd.J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.78(1H,dd.J=8.3Hz.2.0Hz) ，7.70(1H,d.J=8.3Hz ) ，7.32〜7.54(4H,m)，7.12〜7.17(3H,m)，6.90〜6.98(3H,m)，3.85(3H,s)，3.80(3H,s)
【００４７】
実施例１５
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレアの合成
【化３８】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジクロロアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２０７−２０８℃
実施例１６
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジル）ウレアの合成
【化３９】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と３−アミノ−２−クロロピリジンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ＞２３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 1652,1587,1535,1459,1390,1260cm -1
実施例１７
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）ウレアの合成
【化４０】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−アミノ−３，５−ジクロロピリジンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ７８−７９℃
【００４８】
実施例１８
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（８−キノリル）ウレアの合成
【化４１】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と８−アミノ−キノリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 2924,1710,1661,1641,1545cm-1
実施例１９
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ウレアの合成
【化４２】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−メトキシ−４−ニトロアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 1715,1664,1645,1588,1550cm-1
実施例２０
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４３】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−イソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２０８−２０９℃
【００４９】
実施例２１
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−エチルフェニル）ウレアの合成
【化４４】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−エチルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２１２−２１２．５℃
実施例２２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレアの合成
【化４５】
実施例７と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２−イソプロピル−６−メチルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １９６−１９８℃
実施例２３
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化４６】
実施例１と同様にして、１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸とブチルアミンから表題化合物を合成した。
ｍｐ ２０８−２１０℃
実施例２４
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４７】
実施例５と同様にして、１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １７９−１８０℃
実施例２５
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４８】
実施例５と同様にして、１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １７９−１８２℃
【００５０】
実施例２６
Ｎ−〔１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４９】
実施例５と同様にして、１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １８９−１９０℃
実施例２７
Ｎ−〔１−（３−メチルブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５０】
実施例５と同様にして、１−（３−メチルブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １８９．５−１９１℃
実施例２８
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５１】
実施例５と同様にして、１−ブチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １７０−１７２℃
実施例２９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５２】
実施例５と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
ｍｐ １８７−１８８．５℃
実施例３０
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５３】
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア３５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液に、ギ酸アンモニウム１３５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇを加え、４時間加熱還流した。放冷後、セライト濾過し、減圧下濃縮した。希アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物を２４９ｍｇ（ｍｍｏｌ）無色粉末として得た。
ｍｐ １８８−１９０．５℃
【００５１】
実施例３１
Ｎ−（１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５４】
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１３１０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、０℃にて三臭化ホウ素１．７ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、塩化メチレンで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化して、標題化合物を８３０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）無色粉末として得た。
ｍｐ １５２−１５５℃
実施例３２
Ｎ−（１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５５】
実施例３１と同様にしてＮ−〔１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアから標題化合物を合成した。
ｍｐ １３６−１４０℃
実施例３３
Ｎ−（１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化５６】
実施例３１と同様にしてＮ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアから標題化合物を合成した。
ｍｐ １７８−１８０．５℃
実施例３４
Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５７】
Ｎ−（１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア３００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）２３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。酢酸２−ブロモエチル９８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃にて６時間撹拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製して、標題化合物を２０９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）無色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,br) ，7.65(1H,br) ，6.98〜7.44(9H,m)，6.27(0.5H,br) ，5.72(0.5H,br) ，4.53(2H,br) ，4.44(2H,m)，4.20(2H,m)，3.06(2H,br) ，2.11(3H,s)，1.72(2H,br) ，1.45(2H,m)，1.11〜1.24(12H,m) ，0.96(3H,t,J=7.3Hz)
【００５２】
実施例３５
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４ーフェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５８】
実施例３４と同様にしてＮ−｛１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと１−（３−クロロプロピル）−４ーフェニルピペラジンから標題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.54(1H,m)，7.65(1H,m)，6.83〜7.42(14H,m) ，6.10(0.5H,br) ，5.77(1H,br) ，4.09(2H,t,J=6.3Hz)，3.87(3H,br) ，3.22(4H,br) ，2.51〜3.10(2H,br) ，2.64(6H,br) ，2.05(2H,t,J=6.3Hz)，1.11〜1.25(12H,br)
実施例３６
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５９】
実施例３４と同様にしてＮ−｛１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと酢酸２−ブロモエチルから標題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,m)，7.62〜7.74(1H,m)，6.87〜7.40(9H,m)，6.13(0.5H,br) ，5.93(0.5H,br) ，4.43(2H,m)，4.20(2H,m)，3.93(3H,br) ，2.94〜3.21(2H,br) ，2.11(3H,s)，1.08〜1.26(12H,br)
実施例３７
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−フタルイミドプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６０】
実施例３４と同様にしてＮ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアとＮ−（３ーブロモプロピル）フタルイミドから標題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.52(1H,br) ，7.79〜7.82(2H,m)，7.64〜7.68(3H,m)，6.82〜7.36(9H,m)，6.21(0.5H,br) ，5.78(0.5H,br) ，4.54(2H,br) ，4.07(2H,t,J=5.9Hz)，3.91(2H,t,J=6.9Hz)，2.95〜3.20(2H,br) ，2.23(2H,m)，1.73(2H,m)，1.56(2H,m)，1.09〜1.9(12H,m)，0.97(3H,brt,J=7.3Hz)
【００５３】
実施例３８
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４ーフェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化６１】
実施例３４と同様にしてＮ−｛１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−ブチルウレアと１−（３−クロロプロピル）−４ーフェニルピペラジンから標題化合物を合成した。
ｍｐ １２０．５−１２１．５℃
実施例３９
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６２】
Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１０００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４６０ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム６７３ｍｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃にて６時間撹拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン５０：５０）で精製しヘキサンで結晶化して標題化合物を１０２０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）無色粉末として得た。
ｍｐ １３８−１４０℃
実施例４０
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６３】
実施例３９と同様にして、Ｎ−｛１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと１−ブロモ−３−クロロプロパンから標題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，7.07〜7.25(5H,m)，6.96(2H,br) ，4.78(2H,t,J=6.6Hz)，4.16(2H,t,J=6.6Hz)，3.75(2H,t,J=6.6Hz)，2.95〜3.05(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.2Hz)
【００５４】
実施例４１
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６４】
Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム５ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、室温にて３−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩６３ｍｇを加え、６０〜７０℃にて１０時間撹拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製して、標題化合物を８８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.59(1H,d,J=3.3Hz)，7.76(1H,s)，7.74(1H,s)，7.61(1H,d,J=6.6Hz)，7.38(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz,)，7.12〜7.26(2H,m)，6.98〜7.04(3H,m)，6.85〜6.91(2H,m)，4.52(2H,br) ，3.99(2H,brt,J=6.9Hz)，2.85〜2.95(2H,m)，2.38(2H,t,J=6.9Hz)，1.82〜1.91(2H,m)，1.65〜1.75(2H,m)，1.37〜1.47(2H,m)，0.95〜1.00(15H,m)
実施例４２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化６５】
実施例４１と同様にしてＮ−［１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−ブチルウレアとベンジルブロマイドから標題化合物を合成した。
ｍｐ １８３−１８４℃
実施例４３
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（４−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６６】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと４−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
ｍｐ １５７−１５８℃
【００５５】
実施例４４
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６７】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １４５−１４６℃
実施例４５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６８】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアとＮ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １４２−１４５℃
実施例４６
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６９】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １４１−１４４℃
実施例４７
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７０】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.59(1H,d,J=4.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.44(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，7.15〜7.22(3H,m)，7.07(2H,d,J=7.3Hz)，6.98(2H,m)，4.64(2H,t,J=7.6Hz)，4.15(2H,t,J=5.0Hz)，2.96(2H,sep,J=6.9Hz)，2.83(2H,t,J=5.0Hz)，1.70〜1.81(2H,m)，1.40〜1.55(2H,m)，1.10(12H,d,J=6.9Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)
【００５６】
実施例４８
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７１】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアとベンジル ３−ブロモプロピルエーテルから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,br) ，7.72(1H,d,J=8.3Hz)，7.39(1H,t,J=7.9Hz)，6.94〜7.29(12H,m) ，4.63(2H,t,J=7.6Hz)，4.12(2H,t,J=5.9Hz,) ，3.66(2H,t,J=5.9Hz)，2.90〜3.00(2H,m)，2.00〜2.10(2H,m)，1.73〜1.85(2H,m)，1.48〜1.56(2H,m)，1.10(12H,d,J=6.9Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)
実施例４９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７２】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと酢酸２−ブロモエチルから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=2.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.07〜7.25(5H,m)，6.98(2H,br) ，4.78(2H,t,J=6.9Hz,) ，4.38(2H,t,J=5.0Hz)，4.22(2H,t,J=5.0Hz)，2.86〜3.00(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.3Hz)，2.10〜2.22(2H,m)，2.05(3H,s)，1.11(12H,brd,J=5.9Hz) 実施例５０
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７３】
実施例４１と同様にして、Ｎ−｛１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz) ，7.70(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz) ，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.06〜7.22(5H,m)，6.96(2H,br) ，4.75(2H,t,J=6.9Hz)，4.14(2H,t,J=4Hz)，2.92〜3.04(4H,m)，2.69(4H,q,J=6.9Hz,) ，2.57(2H,t,J=6.9Hz)，2.12〜2.02(2H,m), 1.06〜1.12(18H,m)
【００５７】
実施例５１
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７４】
Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１９６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１１ｍｇを加え、室温にて４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、エーテル／ヘキサンで結晶化して表題化合物を１４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）得た。
ｍｐ １０６−１１０℃
実施例５２
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７５】
実施例５１と同様にして、Ｎ−［１−メチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,dd.J=3.6Hz )，7.42(1H,m)，6.89〜7.42(9H,m)，6.11(0.5H,br) ，5.86(0.5H,br) ，4.13(2H,br) ，3.96(3H,br) ，3.87(2H,br) ，2.90〜3.25(2H,br) ，1.09〜1.29(12H,m)
実施例５３
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７６】
実施例５１と同様にして、Ｎ−［１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.73(1H,d,J=6.3Hz)，7.45(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，7.07〜7.25(5H,m)，6.95〜6.98(2H,m)，4.78(2H,t,J=6.9Hz)，4.08(2H,t,J=4.9Hz)，3.87(2H,t,J=4.9Hz)，2.93〜3.04(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.3Hz)，1.12(12H,br)
【００５８】
実施例５４
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７７】
Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア３１６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液に、ギ酸アンモニウム９１ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、１０時間加熱還流した。放冷後、セライロ濾過し、減圧化濃縮した。酢酸エチルに溶解し水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／クロロホルム）で精製し、エーテル／ヘキサンで結晶化して表題化合物を８５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,dr) ，7.72(1H,d,J=8.3Hz)，7.42(1H,t,J=8.3Hz)，7.06〜7.20(5H,m)，6.95(2H,br) ，4.63(2H,t,J=7.3Hz)，4.10(2H,t,J=6.3Hz)，3.72(2H,t,J=5.9Hz)，2.96(2H,sep,J=6.6Hz)，1.99(2H,t,J=6.3Hz)，1.78(2H,br) ，1.47(2H,br) ，1.10(12H,d,J=6.6Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)実施例５５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７８】
Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（３−フタルイミドプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、ヒドラジン一水和物１００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、を加え、室温にて３時間撹拌した。沈殿を濾別後、減圧下濃縮した。塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製して表題化合物を５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）得た。
塩酸塩 ｍｐ １０６−１１０℃
【００５９】
実施例５６
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７９】
イミダゾール９７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２４６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム３５ｍｇのＤＭＦ２０ｍｌ懸濁液に、室温にてＮ−［１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア７００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃にて１０時間撹拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製して、標題化合物を２８６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.76(1H,s)，7.74(1H,s)，7.61(1H,d,J=7.0Hz)，7.60(1H,s)，7.40(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.12〜7.26(3H,m)，7.02〜7.05(3H,m)，6.86〜6.93(3H,m)，4.53(2H,br) ，4.08〜4.14(2H,m)，3.93(2H,t,J=5.6Hz)，2.85〜2.95(2H,m)，2.20(2H,br) ，1.72(2H,br) ，1.39〜1.47(2H,m)，0.97〜1.24(15H,m)
実施例５７
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８０】
実施例５６と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと１，２，４−トリアゾールから標題化合物を合成した。。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=3.0Hz)，8.43(1H,s)，7.96(1H,s)，7.71(1H,d,J=7.9Hz)，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.94〜7.23(7H,m)，4.64(2H,brt,J=4.6Hz)，4.44(2H,brt,J=4.4Hz)，4.03(2H,br) ，2.90〜3.05(2H,m)，2.37(2H,m)，1.75〜1.85(2H,m)，1.45〜1.56(2H,m)，0.99〜1.11(15H,m)
【００６０】
実施例５８
Ｎ−〔１−（３−フタルイミドプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８１】
Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１３３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１１４ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃にて１時間撹拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／クロロホルム）で精製しヘキサンで結晶化して標題化合物を２２９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78〜7.96(4H,m)，7.72(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz,)，7.04〜7.27(5H,m)，6.93〜7.02(2H,m)，4.66〜4.78(2H,m)，3.90(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.02(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.17〜2.35(2H,m)，1.13(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例５９
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８２】
実施例５５と同様にして、Ｎ−〔１−（フタルイミドプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78〜7.96(4H,m)，7.72(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz,)，7.04〜7.27(5H,m)，6.93〜7.02(2H,m)，4.66〜4.78(2H,m)，3.90(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.02(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.17〜2.35(2H,m)，1.13(12H,brd,J=6.6Hz)
【００６１】
実施例６０
Ｎ−〔１−（３−アセチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８３】
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍｌに溶解し、無水酢酸０．５ｍｌを加え、４０分間撹拌した。減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーにて精製して表題化合物を４９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=8.2Hz,8.2Hz,)，7.05〜7.36(5H,m)，6.95〜7.03(2H,m)，4.78(2H,t,J=6.6Hz)，3.88(3H,s)，3.04(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.79(2H,t,J=6.9Hz)，2.00〜2.18(2H,m)，1.15(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例６１
Ｎ−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８４】
実施例５と同様にして、１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.75(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz) ，7.03〜7.40(10H,m) ，6.90〜7.00(2H,m)，4.82(2H,t,J=7.3Hz)，4.52(2H,s)，3.87(3H,s)，3.71(2H,t,J=5.9Hz)，3.03(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.18(2H,m)，1.14(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例６２
Ｎ−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８５】
Ｎ−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１．３１ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のエタノール８０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素１５０ｍｇを加え水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。１２Ｎ塩酸１ｍｌを加え、更に２時間水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。セライロ濾過し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／クロロホルム）で精製して表題化合物を１．１２ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.79(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.2Hz,8.2Hz) ，7.05〜7.35(5H,m)，6.95〜7.04(2H,m)，4.79(2H,t,J=7.3Hz)，3.87(3H,s)，3.71(2H,t,J=6.3Hz)，3.03(2H,sept,J=6.3Hz) ，2.10(2H,m)，1.15(12H,brd,J=6.3Hz)
【００６２】
実施例６３
Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８６】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.59(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78(1H,dd,J=7.9Hz,1.9Hz) ，7.51(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，6.95〜7.35(7H,m)，5.32(2H,s)，3.88(3H,s)，2.93〜3.12(2H,m)，1.53(9H,s)，1.14(12H,d,J=6.6Hz)
実施例６４
Ｎ−［１−カルボキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８７】
Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。減圧下濃縮後、水で希釈し、４ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性となし、酢酸エチルで洗浄した。水層を２ＮＨＣｌ水溶液で酸性となし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を４１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.50〜8.65(1H,m)，7.78(1H,d,J=7.6Hz)，7.50(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.96〜7.38(7H,m)，5.40(2H,s)，3.88(3H,s)，2.92(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.3Hz)
実施例６５
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８８】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ブロモエタノールから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，6.95〜7.35(7H,m)，4.89(2H,t,J=6.3Hz)，3.98(2H,t,J=6.3Hz)，3.87(3H,s)，2.92〜3.13(2H,m)，1.15(12H,d,J=6.6Hz)
【００６３】
実施例６６
Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８９】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと４−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，8.40〜8.50(2H,m)，7.97(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.51(1H,dd,J=8.6Hz,7.9Hz) ，7.38〜7.48(2H,m)，6.99〜7.35(7H,m)，5.94(2H,s)，3.88(3H,s)，2.93〜3.13(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.3Hz)
実施例６７
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９０】
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に、３０％ＨＣｌ／エタノール溶液１ｍｌ、３７％ホルムアルデヒド水溶液４６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ソジウムボロハイドライド３６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３時間撹拌した。水に空け、濃アンモニア水で塩基性となし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を７９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.35(7H,m)，4.65〜4.78(2H,m)，3.87(3H,s)，2.95〜3.10(2H,m)，2.52〜2.68(2H,m)，2.37(6H,s)，2.00〜2.15(2H,m)，1.15(12H,d,J=6.6Hz)
実施例６８
Ｎ−〔１−（３−アミノカルボニルプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９１】
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメタノールアセトン３ｍｌ溶液に、１０％炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、３０％過酸化水素１ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を９６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.52〜8.68(1H,m)，7.68〜7.85(2H,m)，7.55〜7.68(1H,m)，6.60〜7.50(10H,m) ，4.40〜4.65(2H,m)，3.77(3H,s)，2.80〜3.00(2H,m)，2.10〜2.30(2H,m)，1.80〜2.07(2H,m)，1.03(brs,12H)
【００６４】
実施例６９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９２】
実施例４１と同様にして、Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １５１−１５４℃
実施例７０
Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９３】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.50(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，8.44(1H,m)，7.72〜7.83(2H,m)，7.52(1H,dd,J=8.3Hz,7.9Hz) ，7.00〜7.38(9H,m)，6.02(2H,s)，3.89(3H,s)，2.90〜3.13(2H,m)，1.12(12H,brs)
実施例７１
Ｎ−〔１−（３−ピペリジノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９４】
Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４２２ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、臭化ナトリウム３３０ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、約１２０℃にて１時間撹拌後、約２０℃に冷却した。Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を順次加え、約５０℃にて３時間撹拌した。臭化ナトリウム６６０ｍｇ（６．４０ｍｍｏｌ）を追加し、約８０℃にて４．５時間撹拌後、冷却し水に空けた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を７７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.3Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.30(7H,m)，4.71(2H,t,J=7.3Hz)，3.87(3H,s)，2.95〜3.12(2H,m)，2.40〜2.80(6H,m)，2.00〜2.20(2H,m)，1.40〜1.80(6H,m)，0.95〜1.30(12H,t,J=5.9Hz)
【００６５】
実施例７２
Ｎ−〔１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９５】
実施例７１と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと３−ジエチルアミノプロピルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，6.93〜7.33(7H,m)，4.71(2H,t,J=7.3Hz)，3.88(3H,s)，2.95〜3.10(2H,m)，2.85〜2.93(2H,m)，2.80(4H,q,J=7.3Hz)，2.00〜2.20(2H,m)，1.00〜1.30(18H,m)
実施例７３
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９６】
実施例４１と同様にして、Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと３−ジエチルアミノプロピルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.90(1H,brs)，8.50〜8.70(1H,m)，7.80(1H,brs)，7.50〜7.65(1H,m)，7.35〜7.45(1H,m)，6.72〜7.30(7H,m)，4.40〜4.62(2H,m)，3.92〜4.18(2H,m)，2.70〜3.22(8H,m)，2.00〜2.21(2H,m)，1.56〜1.83(2H,m)，1.30〜1.50(2H,m)，0.60〜1.30(21H,m)
実施例７４
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９７】
実施例４１と同様にして、Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−（１−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.55〜8.65(1H,m)，7.75〜7.90(1H,m)，7.55〜7.65(1H,m)，7.35〜7.48(1H,m)，6.85〜7.20(8H,m)，4.43〜4.60(2H,m)，4.25〜4.30(2H,m)，3.40〜3.65(4H,m)，2.75〜3.15(4H,m)，1.56〜2.10(6H,m)，1.25〜1.53(2H,m)，0.80〜1.20(15H,m)
【００６６】
実施例７５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９８】
実施例４１と同様にして、Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−ピペリジノエチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 ｍｐ １５４−１５６℃
実施例７６
Ｎ−〔１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９９】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルイオダイドから表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz) ，6.95〜7.35(7H,m)，4.74(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.20(2H,t,J=6.6Hz)，2.95〜3.10(2H,m)，1.90〜2.10(2H,m)，1.49(9H,s)，1.15(12H,brd,J=6.3)
実施例７７
Ｎ−〔１−｛３−（イミダゾール−１−イル）プロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化１００】
実施例５８と同様にして、Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと３−（イミダゾール−１−イル）プロピルブロマイド臭化水素酸塩から表題化合物を合成した。
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.20(1H,brs)，8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.3Hz) ，7.55〜8.00(6H,m)，7.37〜7.48(1H,m)，7.22〜7.32(1H,m)，7.11〜7.18(1H,m)，6.98〜7.09(3H,m)，6.86〜6.94(2H,m)，4.47〜4.62(2H,m)，4.20〜4.40(2H,m)，3.38(3H,s)，2.84〜2.98(2H,m)，2.25〜2.40(2H,m)，1.02(12H,d,J=5.9Hz)
【００６７】
実施例７８
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化１０１】
実施例４１と同様にして、Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアと２−モルホリノエチルクロライド塩酸塩から表題化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,d,J=4.6Hz,1.7Hz)，7.75(1H,d,J=7.9Hz,1.7Hz)，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.20(7H,m)，4.60〜4.70(2H,m)，4.21(2H,t,J=5.6Hz)，3.65〜3.80(4H,m)，2.94〜3.10(2H,m)，2.85(2H,t,J=5.6Hz)，2.52〜2.70(4H,m)，1.70〜1.93(2H,m)，1.43〜1.65(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.6Hz) ，1.06(3H,t,J=7.3Hz)
【００６８】
参考例１
３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジンの合成
【化１０２】
（ａ） ２−ヒドロキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジル）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミンの合成
３−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン5.65ｇ（２４mmol）、２−メチルイミダゾール塩酸塩4.７ｇ（４０mmol）及びエタノールアミン12.2ｇ（２００mmol）の混合物を約１３０℃にて５時間加熱溶融した。放冷後水を加え析出した結晶を濾取した。酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を6.28ｇ（２２mmol）淡黄色結晶として得た。
ｍｐ １７５−１７８℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.18（１Ｈ，ｓ）、7.47〜7.65（６Ｈ，ｍ）、7.24〜7.27（１Ｈ，ｍ）、6.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、4.73（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.６Ｈｚ，Ｄ2 Ｏ交換消失）、3.62〜3.68（２Ｈ，ｍ）、3.17〜3.30（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3387，1614，1434，1308，1239，1055cm-1
【００６９】
（ｂ） ２，２−ジエトキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジル）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミンの合成
２−ヒドロキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジル）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミン6.28ｇ（２２mmol）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール１０ｇ（75.1mmol）及び酢酸３mlのエタノール１５０ml溶液を３０時間加熱還流した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して、標題化合物を4.27ｇ（11.9mmol）淡黄色固体として得た。
ｍｐ ９４−９５℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.18（１Ｈ，ｓ）、7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.28）、7.35〜7.51（３Ｈ，ｍ）、7.07〜7.13（１Ｈ，ｍ）、6.64（２Ｈ，ｂｒｓ）、6.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、4.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.９Ｈｚ，5.３Ｈｚ）、3.33〜3.76（６Ｈ，ｍ）、1.21（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）、1.20（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3393，2978，1608，1594，1429，1236cm-1
（ｃ） ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジンの合成
２，２−ジエトキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジン）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミン4.00ｇ（11.17 mmol）を１０％塩化水素／エタノール溶液６０mlに溶解し５時間加熱還流した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：１９）で精製して標題化合物を0.99ｇ（3.87mmol）無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.30（１Ｈ，ｓ）、7.86（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ，0.７Ｈｚ）、7.27〜7.50（５Ｈ，ｍ）、6.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、6.28（２Ｈ，ｂｒ）
【００７０】
参考例２
４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０３】
（ａ） エチル ４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）ピリジン3.91ｇ（16.8mmol）、ジエチルマロネート4.04ｇ（25.2mmol）及びピリジン0.33ｇ（4.２mmol）の混合物を約１７０℃にて５時間加熱した。放冷後、析出した結晶をエタノールで再結晶して、標題化合物を4.73ｇ（14.4mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ ２１８−２２１℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 11.53 （１Ｈ、ｂｒｓ）、8.76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ，1.32Ｈｚ）、7.26〜7.57（５Ｈ，ｍ）、7.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，5.０Ｈｚ）、4.04−4.17（２Ｈ，ｍ）、0.97（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1739，1667，1613，1568，1466，1425，1375cm-1
（ｂ） エチル １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
エチル ４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート4.50（13.7mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５４７mg（13.7mg）を室温にて加え、0.５時間攪拌した。ヨウ化メチル1.９ｇ（13.7mmol）を０℃〜５℃にて加え、同温度で0.５時間、室温にて５時間攪拌後、水に空け酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下で濃縮して標題化合物を4.60ｇ（13.4mmol）得、精製することなく次反応に供した。
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、7.29〜7.56（５Ｈ，ｍ）、7.10〜7.15（１Ｈ，ｍ）、4.07〜4.13（２Ｈ，ｍ）、3.92（３Ｈ，ｓ）、0.98（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）
【００７１】
（ｃ） １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
エチル １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート4.６ｇ（13.4mmol）のエタノール２０ml溶液に水酸化ナトリウム2.１ｇ（52.5mmol）を加え0.５時間加熱還流した。水で希釈後、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４となし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を3.52ｇ（11.2mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ １７８−１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.39〜7.57（４Ｈ，ｍ）、7.24〜7.29（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、7.11（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、4.07（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1747，1612，1576，1472，1446，1342cm-1
【００７２】
参考例３
１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０４】
参考例２と同様にして合成した。
ｍｐ ２５０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.08（１Ｈ，ｓ）、8.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、7.50〜7.69（３Ｈ，ｍ）、7.40（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.３Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、6.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、3.82（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1722，1657，1434，1295，1251cm-1
参考例４
１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０５】
参考例２と同様にして合成した。
ｍｐ １９６−１９７℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.77（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.66（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.３，2.０Ｈｚ）、7.44（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.３Ｈｚ）、7.22〜7.25（１Ｈ，ｍ）、7.01〜7.05（１Ｈ，ｍ）、6.70〜6.78（２Ｈ，ｍ）、4.04（３Ｈ，ｓ）、3.83（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1734，1624，1604，1573，1462，1249cm-1
参考例５
４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.84(1H,d,J=3.0Hz)，7.69(1H,d,J=8.2Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.28〜7.33(1H,m)，7.05(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，6.73〜6.80(2H,m)，3.84(3H,s)
【００７３】
参考例６
１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.65(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz) ，6.70〜6.78(2H,m)，4.68〜4.74(2H,m)，3.82(3H,s)，1.77〜1.88(2H,m)，1.45〜1.59(2H,m)，1.03(3H,t,J=7.3Hz)
参考例７
１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.65(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.23(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.03(1H,dd,J=7.9Hz,2.6Hz) ，6.71〜6.79(2H,m)，4.99(2H,t,J=6.0Hz)，3.88(2H,t,J=6.0Hz)，3.83(3H,s)，3.42(3H,s)
参考例８
１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.73(1H,dd,J=4.6Hz,1.0Hz) ，7.64(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.21(1H,dd,J=7.9Hz) ，6.99〜7.04(1H,m)，6.70〜6.78(2H,m)，6.27(1H,br) ，3.82(3H,s)，1.73(6H,d,J=6.9Hz)
参考例９
１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.25(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.11(2H,d,J=8Hz)，7.05(2H,d,J=8.3Hz)，4.04(3H,s)，3.89(3H,s)
【００７４】
参考例１０
１−（３−シアノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.69(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.44(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.25〜7.29(1H,m)，7.03(1H,d,J=7.9Hz)，6.76(1H,d,J=7.9Hz)，6.71(1H,s)，4.86(2H,t,J=6.9Hz)，3.83(3H,s)，2.56(2H,t,J=6.9Hz)，2.29(2H,m)
参考例１１
１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.75(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.63(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，7.44〜7.51(1H,m)，7.23(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，6.98〜7.13(3H,m)，4.04(3H,s)，1.70(3H,s)
参考例１２
１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.64(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，7.42(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.9Hz,2.3Hz) ，6.73(1H,d,J=7.9Hz)，6.71(1H,s)，4.70(2H,t,J=7.6Hz)，1.84(2H,br) ，1.46(4H,br) ，0.95(3H,t,J=6.9Hz)
参考例１３
１−（３−メチルブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.64(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，7.42(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，6.76(1H,d,J=7.6Hz)，6.71(1H,d,J=2.0Hz)，4.73(2H,t,J=7.9Hz)，3.82(3H,s)，1.67〜1.84(3H,m)，1.06(6H,d,J=6.6Hz)
【００７５】
参考例１４
１−ブチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.80(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，8.45(1H,d,J=1.3Hz)，7.55〜7.59(2H,m)，7.45〜7.50(1H,m)，7.26(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，4.73(2H,t,J=7.6Hz)，1.78〜1.89(2H,m)，1.46〜1.59(2H,m)，1.07(3H,t,J=7.3Hz)
参考例１５
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.74(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.62(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.20〜7.37(5H,m)，7.21(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.9Hz,2.6Hz) ，6.60〜6.75(2H,m)，4.87(2H,t,J=7.3Hz)，4.51(2H,s)，3.82(3H,s)，3.69(2H,t,J=5.9Hz)，2.19(2H,dd,J=7.3Hz,5.9Hz)
【００７６】
【発明の効果】
本発明のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩はウサギ肝臓より調製した標品及び、ラット腹腔内由来マクロファージにおいてＡＣＡＴ活性を強力に阻害する。従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防、治療に有用である。
本発明化合物のＡＣＡＴ阻害活性の評価は以下の方法で実施される。
実験例
１．ウサギ肝臓より調製した標品におけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
酵素標本ＡＣＡＴは文献 (J. Lipid. Research, 30, 681−690, 1989)に記載の方法に従って、１カ月間１％コレステロール食を負荷したニュージーランド白ウサギの肝臓より調製した。ＡＣＡＴ活性は、文献 (J. Lipid. Research, 24, 1127-1134, 1983) に記載の方法に準じた方法に従って、放射活性体の〔１−14Ｃ〕オレオイル−ＣｏＡと肝臓ミクロソーム画分中に含まれる内因性のコレステロールを用いて、生成したラベル化コレステロールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得られた結果を表１に示す。
【表１】
【００７７】
２．ラット腹腔内由来マクロファージにおけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
ラット腹腔内由来マクロファージは文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載の方法に従って調製した。ＡＣＡＴ活性は、上記文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載された方法に準じた方法に従って、放射活性体の［９、１０−Ｈ］オレイン酸と文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127-134, 1994) に記載の方法に従って再構成したリポソーム中に含まれる外因性のコレステロールを用いて生成したラベル化コレステリルオリエイトの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果を表２に示す。
【表２】
【産業上の利用分野】
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なナフチリジン誘導体またはその酸付加塩及びそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
先進国における死因の上位を占める脳卒中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コレステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであることが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられているが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっていることが明らかとなって来た（Arteriosclerosis 10,164〜177, 1990)。また、動脈硬化病変部位の血管壁のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている（Biochem. Biophys. Acta 617, 458−471, 1980)。従って、コレステロールのエステル化酵素であるＡＣＡＴの阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することにより、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することができる。
【０００３】
一方、食物中のコレステロールは腸上皮細胞において遊離の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステル化されカイロミクロンの形で血液中に放出される。従って、ＡＣＡＴの阻害剤は、食物中コレステロールの腸管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレステロールの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低下させる（J. Lipid. Research, 34, 279−294, 1993)。
公開特許公報平成３年第181465号、公開特許公報平成３年第223254号および公表特許公報平成６年第501025号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のキノリン誘導体を、公開特許公報平成５年第32666 号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のチエノピリジン誘導体を開示しているが、いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なナフチリジン誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表される化合物及びその酸付加塩が強力なＡＣＡＴ阻害作用を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。本発明の化合物は、上記に開示されている公知の化合物とは構造を異にする新規化合物である。
【化９】
Ｘは、式
【化１０】
【化１１】
Ｚは結合手、−ＮＨ−、炭素原子数１もしくは２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
Ｙはアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基または置換芳香族基を表す。
Ｂはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。〕
で示されるナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
【０００６】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を表し、その窒素原子は縮合環の縮合位置を除くいずれの場所にあってもよい（縮合環の橋頭原子にならない）が、下記（ａ）（ｂ）（ｃ）で表されるものが好ましい。
【化１２】
【０００７】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＹにおけるアルキル基、または置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜８個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、４−オクチル等が挙げられる。
Ｒ1 及びＲ2 におけるアルケニル基、または置換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜８個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロピニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。
Ｒ1 及びＲ2 におけるアルキニル基、または置換アルキニル基のアルキニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜８個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。
【０００８】
Ｂにおけるアルキル基または置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜２０個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２−テトラデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルケニル基または置換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えば１〜２個の二重結合を有する直鎖または分枝した炭素原子数３〜２０個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、２，２−ジメチル−９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル等が挙げられる。
【０００９】
シクロアルキル基または置換シクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、例えば炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
【００１０】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル等が挙げられる。
置換芳香族基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1 −Ｅ−Ｆ｛Ｄ1 は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3 −（Ｒ3 は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基もしくはフェニレン基を表し、Ｆは、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して、水素原子もしくは低級アルキル基を表すか、またはＲ4 およびＲ5 が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ8 −（Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を表す。）、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す。）を表す。｝で示される基が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、またはヘキサメチレン等のアルキレン鎖、プロペニレン等のアルケニレン鎖、プロピニレン等のアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｆにおけるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル等が挙げられる。これらのヘテロアリール基は低級アルキル基で一個または同一もしくは異なって複数個置換されていてもよい。ＮＲ4 Ｒ5 が形成する環状アミノ基としては、例えば４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル等の
【化１５】
【００１１】
置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環基または式−Ｄ2 −Ｅ−Ｆ｛Ｄ2 は、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3 −（Ｒ3 は前記の意味を表す。）を表し、ＥおよびＦは前記の意味を表す｝で示される基が挙げられる。ヘテロアリール基としては前記Ｆとと同様のヘテロアリール基が挙げられる。飽和ヘテロ環基としては、例えば１ーピペリジニル、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有する５〜８員環の基、窒素原子２個を有する６〜８員環の基、窒素原子１個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げられる。
また置換アルキル基としては、シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキルに置換された炭素原子１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基もしくは置換アラルキル基が挙げられる。
アラルキル基および置換アラルキル基としては前記アリール基、置換アリール基に置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。
【００１２】
Ｙにおける好ましい基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基もしくはピリジル基が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましい置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1 −Ｅ−Ｆ（Ｄ1 、ＥおよびＦは前記の意味を表す。）で示される基が挙げられる。Ｅにおける好ましい基としては、炭素原子数１〜６のアルキレン鎖が挙げられ、Ｆにおける好ましい基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す）で示される基が挙げられる。具体的には、ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）等が挙げられる。式−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は前記の意味を表す）としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジニル等が挙げられる。
【００１３】
Ｂにおける好ましい基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基もしくはヘテロアリール基が挙げられる。更に好ましい基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基が１〜３個置換したフェニル基もしくはピリジル基が挙げられる。具体的には例えば２，６−ジイソプロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，６−ジメチルチオ−３−ピリジル、２，６−ジメチルチオ−４−メチル−３−ピリジル等が挙げられる。
【００１４】
Ｘの好ましい基としては、例えば以下の基が挙げられる。
【化１６】
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸または、例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物に不斉炭素原子が存在し、立体異性体が存在することがある。そのような場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物およびその酸付加塩は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
前記一般式（１）で表される化合物またはその酸付加塩は、これを前記の薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
本発明化合物の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、通常経口投与の場合成人１人当たり１〜５００mg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
【００１６】
本発明の有効成分であるナフチリジン誘導体は以下の方法で合成することができる。一般式（１）においてＺが−ＮＨ−である本発明化合物は、以下の方法で合成することができる。
【化１７】
一般式（２）で表されるイソシアネート誘導体と一般式（３）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を、通常は溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温〜１２０℃にて反応させ、必要に応じて脱保護を行うことによりより一般式（４）で表されるウレア誘導体を好適に得ることができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【００１７】
一般式（３）で表されるアミン誘導体を酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩することにより反応を好適に進行させることができる。この場合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等の芳香族アミン類が適当である。一方、一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩と一般式（６）で表されるイソシアネート誘導体を用いても前記と同様にしてウレア誘導体（４）を得ることができる。
アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY & SONS, INC.: New York に記載）。
【化１８】
また、ウレア誘導体（４）の内、一般式（７）で表される誘導体は、一般式（８）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（９）で表されるウレア誘導体に導くことができる。アルキル化反応は溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。
【００１８】
一般式（１）においてＺが結合手、炭素原子数１または２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物は、以下の方法で合成することができる。
【化１９】
一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩と一般式（１０）で表されるカルボン酸誘導体を溶媒中、縮合剤を用いて０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃にて縮合させ、必要に応じて脱保護することにより一般式（１１）で表わされるアミド誘導体を得ることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が用いられる。また本反応は、一般式（５）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等の芳香族アミン類が適当である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
【００１９】
また一般式（１０）で表されるカルボン酸誘導体を一旦反応性誘導体に導いた後、溶媒中一般式（５）で表わされるアミン誘導体と、−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃にて反応させることにより一般式（１１）で表されるアミド誘導体を得ることもできる。（１０）の反応性誘導体としては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド、酸無水物、メチル炭酸、エチル炭酸等との混合酸無水物などが用いられ、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類などが用いられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
【００２０】
一般式（１１）で表されるアミド誘導体中Ｚ1 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −である化合物は、一般式（１０）で表されるアミド誘導体中Ｚ1 が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を還元することによっても得ることができる。還元は溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を0.５〜５モル当量、好ましくは0.５〜２モル当量用い、−５℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃にて行うことができる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒が用いられる。また本還元反応は接触還元反応によっても行うことができる。例えば、溶媒中パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を触媒として用い、常圧〜５気圧の水素雰囲気下０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃にて行うことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等が用いられる。
【００２１】
このようにして得られた一般式（４）で表されるウレア誘導体及び一般式（１１）で表されるアミド誘導体の環Ａ、Ｙ、ＸまたはＢが有している置換基は必要に応じてその変換を行うことができる。例えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより低級アルキルスルホニル基へ変換することができ、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することができ、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシル化することもできる。また、３−クロロプロポキシ基を３−（１−イミダゾリル）プロポキシ基に変換することもできる。このような置換基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施することができる。この様な置換基の変換のひとつとして下式に示したアルキル化反応を行うこともできる。
【化２０】
一般式（１２）で表される化合物を溶媒中、一般式（１３）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。
【００２２】
本発明化合物（１）またはその酸付加塩を合成するための原料化合物（２）あるいは（５）は、例えば以下に示す方法もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
【化２１】
一般式（１５）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、J. Heterocyclic Chem., 26, 105〜112,1989) もしくはそれに準じた方法で合成することができる。Ｒ6 で表わされる低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のものが適している。
【００２３】
一般式（１５）で表されるアミノケトン誘導体を溶媒中、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃にて塩基の存在下一般式（１６）で表される酸クロライドと反応させることにより一般式（１７）で表されるアミド誘導体に導くことができる。溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が用いられる。得られたアミド誘導体（１７）を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１７０℃にて、0.１〜３モル当量、好ましくは0.１〜２モル当量の塩基を用いて閉環することにより化合物（１８）を得ることができる。塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）を用いることができる。また、化合物（１８）は、化合物（１５）と一般式（１９）で表されるマロン酸ジエステル誘導体とを通常無溶媒で、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等のアミン類、またはフッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等の存在下６０〜２００℃にて加熱することによっても得ることができる。
【００２４】
一方、化合物（１８）を溶媒中０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃にて塩基の存在下、一般式（８）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、Ｎ−アルキル体（２１）および／またはＯ−アルキル体（２２）を得ることができる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が用いられる。本反応では通常化合物（２１）と化合物（２２）の混合物が生成するが、両者は再結晶あるいはクロマトグラフィーによりそれぞれ分離することができる。また、化合物（１８）の種類、溶媒の種類、塩基の種類、反応温度等を選択することによって化合物（２１）を優先的に得ることもできる。
【００２５】
化合物（１８）、（２１）および（２２）の加水分解は公知の方法に従って行なうことができる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行うことができる。一般式（２０）、（２３）および（２４）で表されるカルボン酸誘導体は公知の方法に従って一般式（２５）で表されるイソシアネート誘導体に導くことができ、更に必要に応じて化合物（２５）から一般式（２６）で表されるアミン誘導体に導くことができる。例えば、カルボン酸誘導体（２０）、（２３）および（２４）を、溶媒中トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、０℃〜１５０℃、好ましくは室温から１２０℃にて１〜３モル当量のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等のアジド化剤を用いて酸アジド体とし、次いで通常生成した酸アジド体を単離することなく反応液をそのまま２０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃に加熱することにより、化合物（２５）を得ることができる。更に、化合物（１８）、（２１）および（２２）の加水分解と同様にして、化合物（２５）を加水分解することにより化合物（２６）を得ることができる。
【００２６】
化合物（５）の一部の化合物は例えば以下に示す方法もしくは、それに準じた方法でも合成することができる。
【化２３】
Ｒ7 で表されるアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のものが適している。
一般式（１５）で表されるアミノケトン誘導体から、上記反応式で示されるとおりの薬学雑誌、93巻、1263頁（1973）に記載された方法またはそれに準じた方法に従って、一般式（３０）で表されるアミノナフチリジン誘導体を得ることができる。
【００２７】
本合成法で得られる本発明化合物及びその合成中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン類、ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等のなかから、化合物に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
上記製法により得られる本発明化合物としては以下のものが挙げられる。
Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００２９】
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−アセトキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３０】
Ｎ−（１−メチル−４−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−（１−メチル−４−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−フリル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−フリル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−カルボキシメチル−１，２−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３１】
Ｎ−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（４−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−エチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−シアノエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−プロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３２】
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アミノカルボニルプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−アセチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３３】
Ｎ−〔１−（３−フタルイミドプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ピペリジノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−｛３−（１−イミダゾリル）プロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３４】
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（４−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３５】
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アセトキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−フタルイミドプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロピル）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエチルチオ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３６】
Ｎ−〔１−ブチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ブチル−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（４−メチルペンチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ウレア。
【００３７】
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−エチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（８−キノリル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
【００３８】
Ｎ−〔１−（３−メチル−２−ブテニル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−（３−ペンチニル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−ベンジル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔１−シクロプロピルメチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア。
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア。
【００３９】
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン。
１−メチル−３−ベンゾイルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン。
１−メチル−３−フェニルアセチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
１−メチル−３−（２，２−ジメチルラウロイルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン。
【００４０】
【実施例】
以下に参考例、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化２４】
ｍｐ ２１３−２１６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 10.52 （１Ｈ，ｂｒ）、8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、8.04−8.08（２Ｈ，ｍ）、7.59〜7.75（２Ｈ，ｍ）、7.17〜7.46（４Ｈ，ｍ）、6.91〜7.00（１Ｈ，ｍ）、6.67〜6.74（0.５Ｈ、ｍ）、6.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、6.30−6.36（0.５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1683，1596，1508，1400cm-1
【００４１】
実施例２
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化２５】
ｍｐ ２２５〜２２６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.61（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、7.66〜7.75（２Ｈ，ｍ）、7.38〜7.56（６Ｈ，ｍ）、7.16（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、6.67〜6.77（２Ｈ，ｍ）、4.00（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1715，1636，1613，1584，1584，1550，1500，1434cm-1
【００４２】
実施例３
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化２６】
ｍｐ ２５０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.37〜7.53（５Ｈ，ｍ）、7.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、6.91（２Ｈ，ｂｒｓ）、6.36（0.7 Ｈ，ｂｒ）、5.73（0.7 Ｈ，ｂｒ）、3.91（３Ｈ，ｓ）、2.27（６Ｈ，ｂｒｓ）、2.02（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3271，1658，1634，1554，1458，1118cm-1
実施例４
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化２７】
ｍｐ １９３〜１９６℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.54（１Ｈ，ｂｒ）、7.53〜7.57（１Ｈ，ｍ）、7.03〜7.46（８Ｈ，ｍ）、6.47（0.7 Ｈ，ｂｒｓ）、5.65（0.7 Ｈ，ｂｒｓ）、3.88（３Ｈ，ｂｒｓ）、3.22（ｍ）と2.94（ｍ）（合わせて１Ｈ）、1.02−1.38（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3342，2963，1714，1629，1608，1581，1509，1461cm-1
【００４３】
実施例５
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化２８】
ｍｐ ２２２−２２４℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.83（１Ｈ，ｓ）、8.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、7.50〜7.54（１Ｈ，ｍ）、7.38〜7.43（３Ｈ，ｍ）、7.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、6.93（１Ｈ，ｂｒｓ）、6.62（0.5 Ｈ、ｂｒ）、5.68（0.5 Ｈ，ｂｒ）、3.86（３Ｈ，ｂｒｓ）、2.27（６Ｈ、ｂｒｓ）、2.05（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1658，1638，1545，1432cm-1
実施例６
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化２９】
ｍｐ １５３−１５４℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.83（１Ｈ，ｂｒ）、8.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.６Ｈｚ）、7.01〜7.61（７Ｈ，ｍ）、6.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.６Ｈｚ）、6.72（0.7 Ｈ，ｂｒ）、5.80（0.7 Ｈ，ｂｒ）、3.80（３Ｈ，ｓ）、3.21（１Ｈ，ｍ）、2.96（１Ｈ，ｍ）、1.03〜1.36（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 2963，1645，1591，1505cm-1
【００４４】
実施例７
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３０】
ｍｐ １６９−１７０℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 7.64〜7.72（１Ｈ，ｍ）、6.85〜7.39（８Ｈ，ｍ）、6.11（0.5 Ｈ，ｂｒ）、5.90（0.5 Ｈ，ｂｒ）、3.92（ｓ）及び3.86（ｓ）（合わせて３Ｈ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、2.85〜3.15（２Ｈ，ｍ）、1.08〜1.29（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 2964，1716，1654，1509cm-1
実施例８
Ｎ−〔４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 11.45(1H,brs) ，8.58(1H,br) ，7.65(1H,br) ，6.96〜7.40（7H,m) ，6.03(1H,br) ，3.84(3H,s)，2.96(br)と3.18(br)（合せて2H），1.07〜1.20(12H,br)
【００４５】
実施例９
Ｎ−〔１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３２】
ｍｐ １７９−１８２℃
実施例１０
Ｎ−〔１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.58(1H,dd.J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.75（2H,br)，7.62(1H,dd,J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.40(1H,dd.J=7.9Hz, 7.9Hz)，7.24(1H,dd.J=7.9Hz ,4.6Hz)，7.13〜7.18(1H,m)，7.00〜7.05(3H,m)，6.91〜6.98(2H,m)，6.10(1H,br) ，3.77(3H,s)，2.86〜2.96（2H,m) ，1.63(6H,d.J=6.9Hz)，1.08(12H,br)
実施例１１
Ｎ−〔１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化３４】
ｍｐ １６４−１６５℃
【００４６】
実施例１２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレアの合成
【化３５】
ｍｐ ２０３−２０５℃
実施例１３
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレアの合成
【化３６】
ｍｐ ＞２３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 2956,1654,1585,1547,1460,1254cm -1
実施例１４
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの合成
【化３７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.60(1H,dd.J=4.6Hz ,2.0Hz)，7.78(1H,dd.J=8.3Hz.2.0Hz) ，7.70(1H,d.J=8.3Hz ) ，7.32〜7.54(4H,m)，7.12〜7.17(3H,m)，6.90〜6.98(3H,m)，3.85(3H,s)，3.80(3H,s)
【００４７】
実施例１５
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレアの合成
【化３８】
ｍｐ ２０７−２０８℃
実施例１６
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジル）ウレアの合成
【化３９】
ｍｐ ＞２３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 1652,1587,1535,1459,1390,1260cm -1
実施例１７
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）ウレアの合成
【化４０】
ｍｐ ７８−７９℃
【００４８】
実施例１８
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（８−キノリル）ウレアの合成
【化４１】
ｍｐ ＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 2924,1710,1661,1641,1545cm-1
実施例１９
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ウレアの合成
【化４２】
ｍｐ ＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 1715,1664,1645,1588,1550cm-1
実施例２０
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４３】
ｍｐ ２０８−２０９℃
【００４９】
実施例２１
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−エチルフェニル）ウレアの合成
【化４４】
ｍｐ ２１２−２１２．５℃
実施例２２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレアの合成
【化４５】
ｍｐ １９６−１９８℃
実施例２３
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化４６】
ｍｐ ２０８−２１０℃
実施例２４
Ｎ−〔１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４７】
ｍｐ １７９−１８０℃
実施例２５
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４８】
ｍｐ １７９−１８２℃
【００５０】
実施例２６
Ｎ−〔１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化４９】
ｍｐ １８９−１９０℃
実施例２７
Ｎ−〔１−（３−メチルブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５０】
ｍｐ １８９．５−１９１℃
実施例２８
Ｎ−〔１−ブチル−４−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５１】
塩酸塩 ｍｐ １７０−１７２℃
実施例２９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５２】
ｍｐ １８７−１８８．５℃
実施例３０
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５３】
ｍｐ １８８−１９０．５℃
【００５１】
実施例３１
Ｎ−（１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５４】
ｍｐ １５２−１５５℃
実施例３２
Ｎ−（１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５５】
ｍｐ １３６−１４０℃
実施例３３
Ｎ−（１−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化５６】
ｍｐ １７８−１８０．５℃
実施例３４
Ｎ−［１−ブチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,br) ，7.65(1H,br) ，6.98〜7.44(9H,m)，6.27(0.5H,br) ，5.72(0.5H,br) ，4.53(2H,br) ，4.44(2H,m)，4.20(2H,m)，3.06(2H,br) ，2.11(3H,s)，1.72(2H,br) ，1.45(2H,m)，1.11〜1.24(12H,m) ，0.96(3H,t,J=7.3Hz)
【００５２】
実施例３５
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４ーフェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５８】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.54(1H,m)，7.65(1H,m)，6.83〜7.42(14H,m) ，6.10(0.5H,br) ，5.77(1H,br) ，4.09(2H,t,J=6.3Hz)，3.87(3H,br) ，3.22(4H,br) ，2.51〜3.10(2H,br) ，2.64(6H,br) ，2.05(2H,t,J=6.3Hz)，1.11〜1.25(12H,br)
実施例３６
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化５９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,m)，7.62〜7.74(1H,m)，6.87〜7.40(9H,m)，6.13(0.5H,br) ，5.93(0.5H,br) ，4.43(2H,m)，4.20(2H,m)，3.93(3H,br) ，2.94〜3.21(2H,br) ，2.11(3H,s)，1.08〜1.26(12H,br)
実施例３７
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−フタルイミドプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６０】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.52(1H,br) ，7.79〜7.82(2H,m)，7.64〜7.68(3H,m)，6.82〜7.36(9H,m)，6.21(0.5H,br) ，5.78(0.5H,br) ，4.54(2H,br) ，4.07(2H,t,J=5.9Hz)，3.91(2H,t,J=6.9Hz)，2.95〜3.20(2H,br) ，2.23(2H,m)，1.73(2H,m)，1.56(2H,m)，1.09〜1.9(12H,m)，0.97(3H,brt,J=7.3Hz)
【００５３】
実施例３８
Ｎ−〔１−メチル−４−［３−｛３−（４ーフェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化６１】
ｍｐ １２０．５−１２１．５℃
実施例３９
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６２】
ｍｐ １３８−１４０℃
実施例４０
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（３−クロロプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，7.07〜7.25(5H,m)，6.96(2H,br) ，4.78(2H,t,J=6.6Hz)，4.16(2H,t,J=6.6Hz)，3.75(2H,t,J=6.6Hz)，2.95〜3.05(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.2Hz)
【００５４】
実施例４１
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６４】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.59(1H,d,J=3.3Hz)，7.76(1H,s)，7.74(1H,s)，7.61(1H,d,J=6.6Hz)，7.38(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz,)，7.12〜7.26(2H,m)，6.98〜7.04(3H,m)，6.85〜6.91(2H,m)，4.52(2H,br) ，3.99(2H,brt,J=6.9Hz)，2.85〜2.95(2H,m)，2.38(2H,t,J=6.9Hz)，1.82〜1.91(2H,m)，1.65〜1.75(2H,m)，1.37〜1.47(2H,m)，0.95〜1.00(15H,m)
実施例４２
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−ブチルウレアの合成
【化６５】
ｍｐ １８３−１８４℃
実施例４３
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（４−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６６】
ｍｐ １５７−１５８℃
【００５５】
実施例４４
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６７】
塩酸塩 ｍｐ １４５−１４６℃
実施例４５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６８】
塩酸塩 ｍｐ １４２−１４５℃
実施例４６
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化６９】
塩酸塩 ｍｐ １４１−１４４℃
実施例４７
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７０】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.59(1H,d,J=4.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.44(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，7.15〜7.22(3H,m)，7.07(2H,d,J=7.3Hz)，6.98(2H,m)，4.64(2H,t,J=7.6Hz)，4.15(2H,t,J=5.0Hz)，2.96(2H,sep,J=6.9Hz)，2.83(2H,t,J=5.0Hz)，1.70〜1.81(2H,m)，1.40〜1.55(2H,m)，1.10(12H,d,J=6.9Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)
【００５６】
実施例４８
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,br) ，7.72(1H,d,J=8.3Hz)，7.39(1H,t,J=7.9Hz)，6.94〜7.29(12H,m) ，4.63(2H,t,J=7.6Hz)，4.12(2H,t,J=5.9Hz,) ，3.66(2H,t,J=5.9Hz)，2.90〜3.00(2H,m)，2.00〜2.10(2H,m)，1.73〜1.85(2H,m)，1.48〜1.56(2H,m)，1.10(12H,d,J=6.9Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)
実施例４９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７２】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=2.6Hz)，7.72(1H,d,J=6.3Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.07〜7.25(5H,m)，6.98(2H,br) ，4.78(2H,t,J=6.9Hz,) ，4.38(2H,t,J=5.0Hz)，4.22(2H,t,J=5.0Hz)，2.86〜3.00(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.3Hz)，2.10〜2.22(2H,m)，2.05(3H,s)，1.11(12H,brd,J=5.9Hz) 実施例５０
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz) ，7.70(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz) ，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.06〜7.22(5H,m)，6.96(2H,br) ，4.75(2H,t,J=6.9Hz)，4.14(2H,t,J=4Hz)，2.92〜3.04(4H,m)，2.69(4H,q,J=6.9Hz,) ，2.57(2H,t,J=6.9Hz)，2.12〜2.02(2H,m), 1.06〜1.12(18H,m)
【００５７】
実施例５１
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７４】
ｍｐ １０６−１１０℃
実施例５２
Ｎ−〔１−メチル−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７５】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.53(1H,dd.J=3.6Hz )，7.42(1H,m)，6.89〜7.42(9H,m)，6.11(0.5H,br) ，5.86(0.5H,br) ，4.13(2H,br) ，3.96(3H,br) ，3.87(2H,br) ，2.90〜3.25(2H,br) ，1.09〜1.29(12H,m)
実施例５３
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７６】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.73(1H,d,J=6.3Hz)，7.45(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，7.07〜7.25(5H,m)，6.95〜6.98(2H,m)，4.78(2H,t,J=6.9Hz)，4.08(2H,t,J=4.9Hz)，3.87(2H,t,J=4.9Hz)，2.93〜3.04(2H,m)，2.60(2H,t,J=7.3Hz)，1.12(12H,br)
【００５８】
実施例５４
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.58(1H,dr) ，7.72(1H,d,J=8.3Hz)，7.42(1H,t,J=8.3Hz)，7.06〜7.20(5H,m)，6.95(2H,br) ，4.63(2H,t,J=7.3Hz)，4.10(2H,t,J=6.3Hz)，3.72(2H,t,J=5.9Hz)，2.96(2H,sep,J=6.6Hz)，1.99(2H,t,J=6.3Hz)，1.78(2H,br) ，1.47(2H,br) ，1.10(12H,d,J=6.6Hz) ，1.02(3H,t,J=7.3Hz)実施例５５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−アミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７８】
塩酸塩 ｍｐ １０６−１１０℃
【００５９】
実施例５６
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１−イミダゾリル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化７９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.60(1H,d,J=4.6Hz)，7.76(1H,s)，7.74(1H,s)，7.61(1H,d,J=7.0Hz)，7.60(1H,s)，7.40(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.12〜7.26(3H,m)，7.02〜7.05(3H,m)，6.86〜6.93(3H,m)，4.53(2H,br) ，4.08〜4.14(2H,m)，3.93(2H,t,J=5.6Hz)，2.85〜2.95(2H,m)，2.20(2H,br) ，1.72(2H,br) ，1.39〜1.47(2H,m)，0.97〜1.24(15H,m)
実施例５７
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８０】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.60(1H,d,J=3.0Hz)，8.43(1H,s)，7.96(1H,s)，7.71(1H,d,J=7.9Hz)，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.94〜7.23(7H,m)，4.64(2H,brt,J=4.6Hz)，4.44(2H,brt,J=4.4Hz)，4.03(2H,br) ，2.90〜3.05(2H,m)，2.37(2H,m)，1.75〜1.85(2H,m)，1.45〜1.56(2H,m)，0.99〜1.11(15H,m)
【００６０】
実施例５８
Ｎ−〔１−（３−フタルイミドプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78〜7.96(4H,m)，7.72(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz,)，7.04〜7.27(5H,m)，6.93〜7.02(2H,m)，4.66〜4.78(2H,m)，3.90(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.02(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.17〜2.35(2H,m)，1.13(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例５９
Ｎ−〔１−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８２】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78〜7.96(4H,m)，7.72(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz,)，7.04〜7.27(5H,m)，6.93〜7.02(2H,m)，4.66〜4.78(2H,m)，3.90(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.02(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.17〜2.35(2H,m)，1.13(12H,brd,J=6.6Hz)
【００６１】
実施例６０
Ｎ−〔１−（３−アセチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=8.2Hz,8.2Hz,)，7.05〜7.36(5H,m)，6.95〜7.03(2H,m)，4.78(2H,t,J=6.6Hz)，3.88(3H,s)，3.04(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.79(2H,t,J=6.9Hz)，2.00〜2.18(2H,m)，1.15(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例６１
Ｎ−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８４】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.75(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.48(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz) ，7.03〜7.40(10H,m) ，6.90〜7.00(2H,m)，4.82(2H,t,J=7.3Hz)，4.52(2H,s)，3.87(3H,s)，3.71(2H,t,J=5.9Hz)，3.03(2H,sept,J=6.6Hz) ，2.18(2H,m)，1.14(12H,brd,J=6.6Hz)
実施例６２
Ｎ−〔１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８５】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.79(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.2Hz,8.2Hz) ，7.05〜7.35(5H,m)，6.95〜7.04(2H,m)，4.79(2H,t,J=7.3Hz)，3.87(3H,s)，3.71(2H,t,J=6.3Hz)，3.03(2H,sept,J=6.3Hz) ，2.10(2H,m)，1.15(12H,brd,J=6.3Hz)
【００６２】
実施例６３
Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８６】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.59(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.78(1H,dd,J=7.9Hz,1.9Hz) ，7.51(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，6.95〜7.35(7H,m)，5.32(2H,s)，3.88(3H,s)，2.93〜3.12(2H,m)，1.53(9H,s)，1.14(12H,d,J=6.6Hz)
実施例６４
Ｎ−［１−カルボキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.50〜8.65(1H,m)，7.78(1H,d,J=7.6Hz)，7.50(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.96〜7.38(7H,m)，5.40(2H,s)，3.88(3H,s)，2.92(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.3Hz)
実施例６５
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８８】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz,)，6.95〜7.35(7H,m)，4.89(2H,t,J=6.3Hz)，3.98(2H,t,J=6.3Hz)，3.87(3H,s)，2.92〜3.13(2H,m)，1.15(12H,d,J=6.6Hz)
【００６３】
実施例６６
Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化８９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，8.40〜8.50(2H,m)，7.97(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.51(1H,dd,J=8.6Hz,7.9Hz) ，7.38〜7.48(2H,m)，6.99〜7.35(7H,m)，5.94(2H,s)，3.88(3H,s)，2.93〜3.13(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.3Hz)
実施例６７
Ｎ−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９０】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.65(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.35(7H,m)，4.65〜4.78(2H,m)，3.87(3H,s)，2.95〜3.10(2H,m)，2.52〜2.68(2H,m)，2.37(6H,s)，2.00〜2.15(2H,m)，1.15(12H,d,J=6.6Hz)
実施例６８
Ｎ−〔１−（３−アミノカルボニルプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.52〜8.68(1H,m)，7.68〜7.85(2H,m)，7.55〜7.68(1H,m)，6.60〜7.50(10H,m) ，4.40〜4.65(2H,m)，3.77(3H,s)，2.80〜3.00(2H,m)，2.10〜2.30(2H,m)，1.80〜2.07(2H,m)，1.03(brs,12H)
【００６４】
実施例６９
Ｎ−〔１−（３−シアノプロピル）−４−｛３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９２】
塩酸塩 ｍｐ １５１−１５４℃
実施例７０
Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.50(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，8.44(1H,m)，7.72〜7.83(2H,m)，7.52(1H,dd,J=8.3Hz,7.9Hz) ，7.00〜7.38(9H,m)，6.02(2H,s)，3.89(3H,s)，2.90〜3.13(2H,m)，1.12(12H,brs)
実施例７１
Ｎ−〔１−（３−ピペリジノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９４】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.63(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.3Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.30(7H,m)，4.71(2H,t,J=7.3Hz)，3.87(3H,s)，2.95〜3.12(2H,m)，2.40〜2.80(6H,m)，2.00〜2.20(2H,m)，1.40〜1.80(6H,m)，0.95〜1.30(12H,t,J=5.9Hz)
【００６５】
実施例７２
Ｎ−〔１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９５】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.76(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.50(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz) ，6.93〜7.33(7H,m)，4.71(2H,t,J=7.3Hz)，3.88(3H,s)，2.95〜3.10(2H,m)，2.85〜2.93(2H,m)，2.80(4H,q,J=7.3Hz)，2.00〜2.20(2H,m)，1.00〜1.30(18H,m)
実施例７３
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９６】
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.90(1H,brs)，8.50〜8.70(1H,m)，7.80(1H,brs)，7.50〜7.65(1H,m)，7.35〜7.45(1H,m)，6.72〜7.30(7H,m)，4.40〜4.62(2H,m)，3.92〜4.18(2H,m)，2.70〜3.22(8H,m)，2.00〜2.21(2H,m)，1.56〜1.83(2H,m)，1.30〜1.50(2H,m)，0.60〜1.30(21H,m)
実施例７４
Ｎ−〔１−ブチル−４−［３−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９７】
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.55〜8.65(1H,m)，7.75〜7.90(1H,m)，7.55〜7.65(1H,m)，7.35〜7.48(1H,m)，6.85〜7.20(8H,m)，4.43〜4.60(2H,m)，4.25〜4.30(2H,m)，3.40〜3.65(4H,m)，2.75〜3.15(4H,m)，1.56〜2.10(6H,m)，1.25〜1.53(2H,m)，0.80〜1.20(15H,m)
【００６６】
実施例７５
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９８】
塩酸塩 ｍｐ １５４−１５６℃
実施例７６
Ｎ−〔１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化９９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz) ，7.77(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，7.49(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz) ，6.95〜7.35(7H,m)，4.74(2H,t,J=6.9Hz)，3.87(3H,s)，3.20(2H,t,J=6.6Hz)，2.95〜3.10(2H,m)，1.90〜2.10(2H,m)，1.49(9H,s)，1.15(12H,brd,J=6.3)
実施例７７
Ｎ−〔１−｛３−（イミダゾール−１−イル）プロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化１００】
塩酸塩 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.20(1H,brs)，8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.3Hz) ，7.55〜8.00(6H,m)，7.37〜7.48(1H,m)，7.22〜7.32(1H,m)，7.11〜7.18(1H,m)，6.98〜7.09(3H,m)，6.86〜6.94(2H,m)，4.47〜4.62(2H,m)，4.20〜4.40(2H,m)，3.38(3H,s)，2.84〜2.98(2H,m)，2.25〜2.40(2H,m)，1.02(12H,d,J=5.9Hz)
【００６７】
実施例７８
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
【化１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ） 8.64(1H,d,J=4.6Hz,1.7Hz)，7.75(1H,d,J=7.9Hz,1.7Hz)，7.48(1H,dd,J=8.2Hz,7.9Hz) ，6.95〜7.20(7H,m)，4.60〜4.70(2H,m)，4.21(2H,t,J=5.6Hz)，3.65〜3.80(4H,m)，2.94〜3.10(2H,m)，2.85(2H,t,J=5.6Hz)，2.52〜2.70(4H,m)，1.70〜1.93(2H,m)，1.43〜1.65(2H,m)，1.14(12H,d,J=6.6Hz) ，1.06(3H,t,J=7.3Hz)
【００６８】
参考例１
３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジンの合成
【化１０２】
３−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン5.65ｇ（２４mmol）、２−メチルイミダゾール塩酸塩4.７ｇ（４０mmol）及びエタノールアミン12.2ｇ（２００mmol）の混合物を約１３０℃にて５時間加熱溶融した。放冷後水を加え析出した結晶を濾取した。酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を6.28ｇ（２２mmol）淡黄色結晶として得た。
ｍｐ １７５−１７８℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 8.18（１Ｈ，ｓ）、7.47〜7.65（６Ｈ，ｍ）、7.24〜7.27（１Ｈ，ｍ）、6.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、4.73（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.６Ｈｚ，Ｄ2 Ｏ交換消失）、3.62〜3.68（２Ｈ，ｍ）、3.17〜3.30（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3387，1614，1434，1308，1239，1055cm-1
【００６９】
（ｂ） ２，２−ジエトキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジル）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミンの合成
２−ヒドロキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジル）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミン6.28ｇ（２２mmol）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール１０ｇ（75.1mmol）及び酢酸３mlのエタノール１５０ml溶液を３０時間加熱還流した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して、標題化合物を4.27ｇ（11.9mmol）淡黄色固体として得た。
ｍｐ ９４−９５℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.18（１Ｈ，ｓ）、7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.28）、7.35〜7.51（３Ｈ，ｍ）、7.07〜7.13（１Ｈ，ｍ）、6.64（２Ｈ，ｂｒｓ）、6.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ）、4.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.９Ｈｚ，5.３Ｈｚ）、3.33〜3.76（６Ｈ，ｍ）、1.21（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）、1.20（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 3393，2978，1608，1594，1429，1236cm-1
（ｃ） ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジンの合成
２，２−ジエトキシ−Ｎ−〔α−（３−アミノ−４−ピリジン）−２−クロロベンジリデン〕エチルアミン4.00ｇ（11.17 mmol）を１０％塩化水素／エタノール溶液６０mlに溶解し５時間加熱還流した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：１９）で精製して標題化合物を0.99ｇ（3.87mmol）無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.30（１Ｈ，ｓ）、7.86（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ，0.７Ｈｚ）、7.27〜7.50（５Ｈ，ｍ）、6.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、6.28（２Ｈ，ｂｒ）
【００７０】
参考例２
４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０３】
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）ピリジン3.91ｇ（16.8mmol）、ジエチルマロネート4.04ｇ（25.2mmol）及びピリジン0.33ｇ（4.２mmol）の混合物を約１７０℃にて５時間加熱した。放冷後、析出した結晶をエタノールで再結晶して、標題化合物を4.73ｇ（14.4mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ ２１８−２２１℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 11.53 （１Ｈ、ｂｒｓ）、8.76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.０Ｈｚ，1.32Ｈｚ）、7.26〜7.57（５Ｈ，ｍ）、7.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，5.０Ｈｚ）、4.04−4.17（２Ｈ，ｍ）、0.97（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1739，1667，1613，1568，1466，1425，1375cm-1
（ｂ） エチル １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
エチル ４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート4.50（13.7mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５４７mg（13.7mg）を室温にて加え、0.５時間攪拌した。ヨウ化メチル1.９ｇ（13.7mmol）を０℃〜５℃にて加え、同温度で0.５時間、室温にて５時間攪拌後、水に空け酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下で濃縮して標題化合物を4.60ｇ（13.4mmol）得、精製することなく次反応に供した。
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、7.29〜7.56（５Ｈ，ｍ）、7.10〜7.15（１Ｈ，ｍ）、4.07〜4.13（２Ｈ，ｍ）、3.92（３Ｈ，ｓ）、0.98（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.０Ｈｚ）
【００７１】
（ｃ） １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
エチル １−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート4.６ｇ（13.4mmol）のエタノール２０ml溶液に水酸化ナトリウム2.１ｇ（52.5mmol）を加え0.５時間加熱還流した。水で希釈後、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４となし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を3.52ｇ（11.2mmol）無色結晶として得た。
ｍｐ １７８−１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.39〜7.57（４Ｈ，ｍ）、7.24〜7.29（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，4.６Ｈｚ）、7.11（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.９Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、4.07（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1747，1612，1576，1472，1446，1342cm-1
【００７２】
参考例３
１−メチル−４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０４】
ｍｐ ２５０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 9.08（１Ｈ，ｓ）、8.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、7.50〜7.69（３Ｈ，ｍ）、7.40（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.３Ｈｚ，1.７Ｈｚ）、6.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.３Ｈｚ）、3.82（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1722，1657，1434，1295，1251cm-1
参考例４
１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０５】
ｍｐ １９６−１９７℃
1Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ） 8.77（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.６Ｈｚ，2.０Ｈｚ）、7.66（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.３，2.０Ｈｚ）、7.44（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.３Ｈｚ）、7.22〜7.25（１Ｈ，ｍ）、7.01〜7.05（１Ｈ，ｍ）、6.70〜6.78（２Ｈ，ｍ）、4.04（３Ｈ，ｓ）、3.83（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ） 1734，1624，1604，1573，1462，1249cm-1
参考例５
４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.84(1H,d,J=3.0Hz)，7.69(1H,d,J=8.2Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.28〜7.33(1H,m)，7.05(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，6.73〜6.80(2H,m)，3.84(3H,s)
【００７３】
参考例６
１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.65(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz) ，6.70〜6.78(2H,m)，4.68〜4.74(2H,m)，3.82(3H,s)，1.77〜1.88(2H,m)，1.45〜1.59(2H,m)，1.03(3H,t,J=7.3Hz)
参考例７
１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.65(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.23(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.03(1H,dd,J=7.9Hz,2.6Hz) ，6.71〜6.79(2H,m)，4.99(2H,t,J=6.0Hz)，3.88(2H,t,J=6.0Hz)，3.83(3H,s)，3.42(3H,s)
参考例８
１−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.73(1H,dd,J=4.6Hz,1.0Hz) ，7.64(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.21(1H,dd,J=7.9Hz) ，6.99〜7.04(1H,m)，6.70〜6.78(2H,m)，6.27(1H,br) ，3.82(3H,s)，1.73(6H,d,J=6.9Hz)
参考例９
１−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.25(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.11(2H,d,J=8Hz)，7.05(2H,d,J=8.3Hz)，4.04(3H,s)，3.89(3H,s)
【００７４】
参考例１０
１−（３−シアノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.69(1H,dd,J=7.9Hz,2.0Hz) ，7.44(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.25〜7.29(1H,m)，7.03(1H,d,J=7.9Hz)，6.76(1H,d,J=7.9Hz)，6.71(1H,s)，4.86(2H,t,J=6.9Hz)，3.83(3H,s)，2.56(2H,t,J=6.9Hz)，2.29(2H,m)
参考例１１
１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.75(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.63(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，7.44〜7.51(1H,m)，7.23(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，6.98〜7.13(3H,m)，4.04(3H,s)，1.70(3H,s)
参考例１２
１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.64(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz) ，7.42(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.9Hz,2.3Hz) ，6.73(1H,d,J=7.9Hz)，6.71(1H,s)，4.70(2H,t,J=7.6Hz)，1.84(2H,br) ，1.46(4H,br) ，0.95(3H,t,J=6.9Hz)
参考例１３
１−（３−メチルブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，7.64(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，7.42(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.22(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz) ，6.76(1H,d,J=7.6Hz)，6.71(1H,d,J=2.0Hz)，4.73(2H,t,J=7.9Hz)，3.82(3H,s)，1.67〜1.84(3H,m)，1.06(6H,d,J=6.6Hz)
【００７５】
参考例１４
１−ブチル−４−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.80(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，8.76(1H,dd,J=4.6Hz,2.0Hz) ，8.45(1H,d,J=1.3Hz)，7.55〜7.59(2H,m)，7.45〜7.50(1H,m)，7.26(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，4.73(2H,t,J=7.6Hz)，1.78〜1.89(2H,m)，1.46〜1.59(2H,m)，1.07(3H,t,J=7.3Hz)
参考例１５
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
参考例２と同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 8.74(1H,dd,J=4.6Hz,1.7Hz) ，7.62(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz) ，7.43(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz) ，7.20〜7.37(5H,m)，7.21(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz) ，7.02(1H,dd,J=7.9Hz,2.6Hz) ，6.60〜6.75(2H,m)，4.87(2H,t,J=7.3Hz)，4.51(2H,s)，3.82(3H,s)，3.69(2H,t,J=5.9Hz)，2.19(2H,dd,J=7.3Hz,5.9Hz)
【００７６】
【発明の効果】
本発明のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩はウサギ肝臓より調製した標品及び、ラット腹腔内由来マクロファージにおいてＡＣＡＴ活性を強力に阻害する。従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防、治療に有用である。
本発明化合物のＡＣＡＴ阻害活性の評価は以下の方法で実施される。
実験例
１．ウサギ肝臓より調製した標品におけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
酵素標本ＡＣＡＴは文献 (J. Lipid. Research, 30, 681−690, 1989)に記載の方法に従って、１カ月間１％コレステロール食を負荷したニュージーランド白ウサギの肝臓より調製した。ＡＣＡＴ活性は、文献 (J. Lipid. Research, 24, 1127-1134, 1983) に記載の方法に準じた方法に従って、放射活性体の〔１−14Ｃ〕オレオイル−ＣｏＡと肝臓ミクロソーム画分中に含まれる内因性のコレステロールを用いて、生成したラベル化コレステロールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得られた結果を表１に示す。
【表１】
２．ラット腹腔内由来マクロファージにおけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
ラット腹腔内由来マクロファージは文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載の方法に従って調製した。ＡＣＡＴ活性は、上記文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載された方法に準じた方法に従って、放射活性体の［９、１０−Ｈ］オレイン酸と文献 (Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127-134, 1994) に記載の方法に従って再構成したリポソーム中に含まれる外因性のコレステロールを用いて生成したラベル化コレステリルオリエイトの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果を表２に示す。
【表２】
Claims (6)
- 一般式（１）
Ｘは、式
Ｚは、−ＮＨ−を表す。
Ｙは、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基を表す。
Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基を表す。
アリール基は、炭素原子数１０個以下のアリール基を表す。
ヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニルを表す。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基の置換基は、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1−Ｅ−Ｆ｛Ｄ1は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表し、Ｅは、炭素原子数１〜６のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖、もしくはフェニレン基を表し、Ｆは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ4およびＲ5が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ8−（Ｒ8は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子を１個含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を表す。）、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4、Ｒ5は前記の意味を表す。）を表す。｝を表す。
置換アルキル基、置換シクロアルキル基および置換アルケニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノアミノカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環基または式−Ｄ2−Ｅ−Ｆ｛Ｄ2は、酸素原子、硫黄原子もしくは−ＮＲ3−（Ｒ3は前記の意味を表す。）を表し、ＥおよびＦは前記の意味を表す｝を表す。
置換アルキル基には、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基もしくは置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基に置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基もしくは置換アラルキル基も含まれる。
アラルキル基および置換アラルキル基は、アリール基、置換アリール基により置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基を表す。〕
で示されるナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。 - ＹがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項１記載のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
- Ｙが置換されたフェニル基であって、該置換基が式−Ｄ1−Ｅ−Ｆ｛Ｄ1は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表し、Ｅは、炭素原子数１〜６のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖、もしくはフェニレン基を表し、Ｆは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ4およびＲ5が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ8−（Ｒ8は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を表す。）、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4、Ｒ5は前記の意味を表す。）を表す。｝で表される請求項１記載のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
- 環Ａが式（ａ）
Ｒ2がブチル基であり、
Ｂが置換フェニル基であって、該置換基が一個または同一もしくは異なって複数個存在し、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基または式−Ｄ1−Ｅ−Ｆ｛Ｄ1は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表し、Ｅは、炭素原子数１〜６のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖、もしくはフェニレン基を表し、Ｆは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、式−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ4およびＲ5が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ8−（Ｒ8は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。）を1個、または酸素原子1個を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を表す。）、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4、Ｒ5は前記の意味を表す。）を表す。｝で示される基であり、
Ｙが置換されたフェニル基であって、該置換基が式−Ｄ1−Ｅ−Ｆで表される基であり、ここでＤ1が、酸素原子であり、Ｅがトリメチレンであり、Ｆが水酸
基またはベンジルオキシ基である、請求項１記載のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。 - Ｄ1が酸素原子である請求項３記載のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
- Ｆが水酸基、ヘテロアリール基、もしくは式−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4およびＲ5は請求項３と同じ意味を表す。）である請求項５記載のナフチリジン誘導体またはその酸付加塩。
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